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WO2024057553A1 - 血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法及びプログラム - Google Patents

血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法及びプログラム Download PDF

Info

Publication number
WO2024057553A1
WO2024057553A1 PCT/JP2022/034859 JP2022034859W WO2024057553A1 WO 2024057553 A1 WO2024057553 A1 WO 2024057553A1 JP 2022034859 W JP2022034859 W JP 2022034859W WO 2024057553 A1 WO2024057553 A1 WO 2024057553A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
blood
substance
measurement
light
laser beam
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/034859
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
考一 山川
奏 小川
庸子 山川
Original Assignee
ライトタッチテクノロジー株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ライトタッチテクノロジー株式会社 filed Critical ライトタッチテクノロジー株式会社
Priority to EP22952143.0A priority Critical patent/EP4364660A1/en
Priority to PCT/JP2022/034859 priority patent/WO2024057553A1/ja
Publication of WO2024057553A1 publication Critical patent/WO2024057553A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4887—Locating particular structures in or on the body
    • A61B5/489—Blood vessels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/0233—Special features of optical sensors or probes classified in A61B5/00

Definitions

  • the present disclosure relates to an apparatus and method for measuring the concentration of a substance contained in blood flowing in a blood vessel of a living body using a non-invasive measurement method.
  • Patent Document 1 a non-invasive and simple method is disclosed in which high-intensity mid-infrared light is irradiated onto a living body through a waveguide, and the reflected light is guided to a photodetector through the waveguide.
  • a blood substance concentration measuring device for measuring blood glucose concentration with a configuration is disclosed.
  • the present disclosure has been made in view of the above-mentioned problems, and provides a blood substance concentration measuring device that can stably perform highly accurate measurements regardless of inter-individual variation in the depth of the measurement target part in the living body.
  • the purpose of this invention is to provide a blood substance concentration measurement method and program.
  • a blood substance concentration measuring device is a blood substance concentration measuring device that measures the concentration of a blood substance contained in the blood of a subject part of a living body. , a light irradiation unit that irradiates a region including the measurement target portion in the subject portion with laser light; and a photodetector that receives reflected light based on the irradiated laser light and detects the intensity of the reflected light. and a first lens disposed between the subject part and the photodetector at a position where the reflected light from a specific area in the subject part can be imaged onto the photodetector.
  • a first laser beam for target measurement that is absorbed by a first blood substance that is a reference substance and a second laser beam for reference measurement that is absorbed by a second blood substance that is a reference substance are selectively selected. It is characterized by being configured to be able to irradiate.
  • the blood substance concentration measuring device blood substance concentration measuring method, and program according to one aspect of the present disclosure, highly accurate measurements can be stably performed regardless of individual differences in the measurement target.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the configuration of a blood substance concentration measuring device 1 according to Embodiment 1.
  • FIG. (a) and (b) are enlarged sectional views of section A in FIG. 1.
  • 2 is a schematic diagram showing the configuration of a light irradiation section 20 in the blood substance concentration measuring device 1.
  • FIG. FIG. 2 is a diagram for explaining an outline of a light-receiving side optical path in the blood substance concentration measuring device 1.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing an overview of the optical path from a light irradiation unit 20 to a photodetector 30 in the blood substance concentration measuring device 1.
  • FIG. 3 is a schematic diagram for explaining an optical path length adjustment operation in a configuration of a blood substance concentration measuring device according to a comparative example conceived by the inventor.
  • FIG. 3 is a schematic diagram for explaining an operation of adjusting the optical path length from the measurement target portion Mp to the photodetector 30 by the blood substance concentration measuring device 1.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between the position of a photodetector and a measured value of hemoglobin concentration measured using an embodiment of the blood substance concentration measuring device 1.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between the position of a photodetector and the measured value of glucose concentration measured using the embodiment of the blood substance concentration measuring device 1.
  • FIG. 1 is a schematic diagram for explaining the outline of the optical path from the light irradiation unit 20 to the photodetector PD assuming the subject part Mp0 in the blood substance concentration measuring device 1
  • (b) is a diagram according to a comparative example. It is a diagram.
  • (a) is a diagram showing variations in the measurement results of blood substance concentration in the blood substance concentration measuring device 1
  • (b) is in the blood substance concentration measuring device according to a comparative example.
  • FIG. 2 is a diagram showing a laser beam irradiation position on the surface of a living body when measuring a blood substance concentration using the blood substance concentration measuring device 1.
  • FIG. 2 is a flowchart showing one aspect of blood substance measurement operation by the blood substance concentration measuring device 1.
  • FIG. 7 is a flowchart showing another aspect of the blood substance measuring operation by the blood substance concentration measuring device 1.
  • FIG. It is a flowchart which shows yet another aspect of the blood substance measuring operation by 1 A of blood substance concentration measuring apparatuses.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the configuration of a conventional blood substance concentration measuring device 1X.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the configuration of a conventional blood substance concentration measuring device 1X (hereinafter sometimes referred to as "device 1X") using the method.
  • the apparatus 1X includes an object placement section 10X on which a living body Ob to be examined is placed, a light irradiation section 20X that irradiates a pulsed laser beam L1 made of mid-infrared light, and a through hole.
  • a light guide section 90X includes an entrance waveguide 91X and an output waveguide 92X, a photodetector 30X that receives the reflected light LX2 from the living body Ob and detects its intensity, and a measurement control section 60X for these.
  • Patent Document 1 describes that according to the device 1X, blood glucose concentration can be measured non-invasively and with a simple configuration by irradiating high-intensity mid-infrared light.
  • the measured values fluctuate due to the condition of the skin surface of the living body being measured or slight changes in the conditions of the laser beam irradiated, and the measured values are not stable.
  • the inventors have developed a method for stably and highly accurate measurement, regardless of inter-individual variations in the depth of the measurement target in the living body or variations in laser light irradiation conditions.
  • a blood substance concentration measuring device is a blood substance concentration measuring device that measures the concentration of a blood substance contained in the blood of a subject part of a living body, a light irradiation unit that irradiates a region including the measurement target portion with laser light; a photodetector that receives reflected light based on the irradiated laser light and detects the intensity of the reflected light; and a photodetector that detects the intensity of the reflected light; and the photodetector, a first lens disposed at a position where the reflected light from the specific area in the subject part can be imaged onto the photodetector;
  • the light irradiation unit includes a measurement control unit that measures the concentration of the blood substance in the specific region based on the intensity as the concentration of the blood substance in the measurement target area, and the light irradiation unit
  • the device is configured to be able to selectively irradiate a
  • the absorption rate at which the second laser beam is absorbed by the second blood substance is the same as that of the first in the target measurement.
  • the laser beam may be configured to have a higher absorption rate than the absorption rate of the first blood substance.
  • the reference substance may have a higher concentration stability in blood than the measurement target substance.
  • the measurement accuracy of the measurement target can be improved by performing the reference measurement on the reference material and then performing the target measurement.
  • the measurement control unit determines a state in which the specific region is included in a blood vessel region in the subject part based on the irradiation with the second laser light. , the concentration of the first blood substance in the specific area is measured based on the irradiation of the first laser beam, and the concentration of the first blood substance in the measurement target area is determined based on the irradiation of the first laser beam.
  • the configuration may be such that the concentration of the substance in the blood can be measured.
  • the depth of the specific region in the living body is increased by moving the photodetector along the optical path from the subject part to the photodetector.
  • the optical path is configured to be changeable, and the position of the photodetector is adjusted based on the concentration of the second blood substance so that the specific region is included in the blood vessel region of the subject. It may be configured such that it can be adjusted along.
  • the first laser beam is irradiated from the light irradiation section at the position of the detector where the reflected light from the blood vessel is detected, and the reflected light from the specific area is received by the detector, thereby detecting the subject.
  • the concentration of the first blood substance can always be measured stably with high accuracy.
  • the light irradiation unit may be configured to modulate the wavelength of the laser light to vary the types of blood substances that can be detected.
  • the light irradiation unit may include a light transmitter that emits the first laser light and a light transmitter that emits the second laser light.
  • the blood substance is glucose
  • the wavelength of the laser beam is a predetermined wavelength selected from a range of 2.5 ⁇ m or more and 12 ⁇ m or less. good.
  • the wavelength of the first laser beam may be selected from a range of 6.0 ⁇ m or more and 12 ⁇ m or less.
  • the blood substance is hemoglobin
  • the wavelength of the laser beam is a predetermined wavelength selected from a range of 5.0 ⁇ m or more and 12 ⁇ m or less. good.
  • a second lens is provided in the optical path of the laser beam, which is located between the light irradiation section and the subject section and focuses the laser beam on the irradiation area. It may be configured to include a lens and an aperture located between the light irradiation section and the second lens.
  • the object placement part is provided with an object placement part that is brought into contact with the surface of the living body, and the object placement part penetrates into a region that is brought into contact with the surface of the living body.
  • a hole may be formed, the laser beam may be irradiated onto the surface of the living body through the through hole, and the reflected light may be received by the photodetector through the through hole.
  • the object placement section includes an object placement section that is brought into contact with the surface of the living body, and the object placement section has a recess in a region that the surface of the living body comes into contact with.
  • the laser beam is transmitted through the object placement section and irradiated onto the surface of the living body, and the reflected light is transmitted through the object placement section and received by the photodetector.
  • a configuration may also be used.
  • the measurement target part is a blood vessel region in the subject part located inward from the epidermis, and the first lens is arranged in the measurement target part.
  • a configuration may also be adopted in which the irradiation area of the laser beam is transferred onto the light receiving surface of the detector.
  • the absorption by glucose is greater than that of near-infrared light, and the transmittance is low, so only the epidermis can be observed, and the blood glucose concentration can be stably measured.
  • the blood substance is lactic acid
  • the wavelength of the laser beam is a predetermined wavelength selected from a range of 5.0 ⁇ m or more and 12 ⁇ m or less. good.
  • the wavelength of the first laser beam ranges from 5.77 ⁇ m, 6.87 ⁇ m, 7.27 ⁇ m, 8.23 ⁇ m, 8.87 ⁇ m, or 9.55 ⁇ m to ⁇ 0.05 ⁇ m or more and +0.05 ⁇ m or less.
  • a configuration may also be used.
  • the reflected light is reflected by the first beam.
  • the laser beam propagates in space except for the section where it passes through the lens, and in the section from the light irradiation section to the object mounting section in the optical path from the light irradiation section to the subject section, the laser beam It may be configured such that the light propagates in space except for the section where it passes through the lens.
  • the blood substance concentration measuring method is a blood substance concentration measuring method for measuring the concentration of a blood substance contained in the blood of a subject part of a living body, and includes: A first laser beam for measuring a target that is absorbed by a first blood substance, which is a substance to be measured, is irradiated onto an irradiation area including a measurement target part in the subject part, and the target part and a photodetector are connected to each other. The reflected light of the first laser beam reflected from the specific area in the subject part is imaged on the photodetector using a first lens located between the photodetector and the photodetector.
  • a second laser beam for reference measurement that is absorbed by a second blood substance that is a reference substance is irradiated from the light irradiation unit to the irradiation area. , using the first lens to form an image of the second laser beam reflected from the specific area on the photodetector; A reference measurement may be performed in which light is received and the concentration of the second blood substance based on the reflected light is measured as the concentration of the second blood substance in the measurement target area.
  • the absorption rate at which the second laser beam is absorbed by the second blood substance is the same as that of the first in the target measurement.
  • the laser beam may be configured to have a higher absorption rate than the absorption rate of the first blood substance.
  • the reference substance may have a higher concentration stability in blood than the measurement target substance.
  • the measurement accuracy of the measurement target can be improved by performing the reference measurement on a reference material with a relatively high absorption rate and then performing the target measurement.
  • the photodetector prior to detecting the concentration of the first blood substance, is further provided along the optical path from the subject part to the photodetector.
  • the position of the photodetector is adjusted so that the specific area is included in the blood vessel area in the subject part.
  • a configuration in which adjustment is performed along the optical path may also be used.
  • the first laser beam is irradiated from the light irradiation section at the position of the detector where the reflected light from the blood vessel is detected, and the reflected light from the specific area is received by the detector, thereby detecting the subject. It is possible to provide a method for constantly and stably measuring the concentration of the first blood substance regardless of individual differences in the position of blood vessels in the depth direction from the skin surface.
  • the first laser beam is located between the light irradiation part and the subject part on the optical path from the light irradiation part to the subject part. and a second lens that focuses the second laser beam on the irradiation area, and an aperture that is located between the light irradiation section and the second lens and narrows down the light irradiated from the light irradiation section.
  • the first laser beam and the second laser beam may be used to irradiate the irradiation area with the first laser beam and the second laser beam.
  • the surface of the living body is brought into contact with the object placement section, and the first laser beam and the second laser beam are directed to the object placement section.
  • the surface of the living body may be irradiated with the reflected light through the through-hole, and the reflected light may be received by the photodetector through the through-hole.
  • the laser light irradiated from the light irradiation section can be directly irradiated onto the surface of the living body, and the intensity of the laser light can be improved.
  • the program according to the present embodiment is a program that causes a computer to perform a blood substance concentration measurement process for measuring the concentration of a blood substance contained in the blood of a subject part of a living body, the program
  • the light irradiation unit irradiates an irradiation area including the measurement target part in the subject part with a first laser beam for measuring a target that is absorbed by a first blood substance that is a measurement target substance.
  • the reflected light of the first laser beam reflected from a specific area in the subject part is transmitted to the photodetector using a first lens located between the subject part and the photodetector.
  • the photodetector receives the reflected light of the first laser beam, and measures the concentration of the first blood substance based on the reflected light on the first blood substance in the measurement target area.
  • a reference measurement is carried out from the light irradiation part to the irradiation region, and is absorbed by a second blood substance that is a reference substance. irradiate with a second laser beam, and use the first lens to image the reflected light of the second laser beam reflected from the specific area on the photodetector, and perform the photodetection.
  • a reference for receiving reflected light of the second laser beam with a device and measuring the concentration of the second blood substance based on the reflected light as the concentration of the second blood substance in the measurement target area It may also be configured to perform measurements.
  • a blood substance concentration measuring device 1 will be explained using the drawings.
  • the positive direction in the height direction is sometimes referred to as the "up” direction
  • the negative direction is sometimes referred to as the "down” direction
  • the surface facing the positive direction in the height direction is referred to as the "front” surface
  • the negative direction is referred to as the "lower” direction.
  • the side facing the direction is sometimes referred to as the "back” side.
  • the scale of the members in each drawing is not necessarily the same as the actual one.
  • the symbol " ⁇ " used to indicate a numerical range includes the numerical values at both ends thereof.
  • the materials, numerical values, etc. described in this embodiment are merely exemplified as preferable ones, and the present invention is not limited thereto.
  • Blood substance concentration measuring device 1 irradiates a measurement target portion Mp of a living body Ob with a laser beam of a specific wavelength from a light source, and detects the reflection from the measurement target portion Mp.
  • This is a medical device that non-invasively measures the blood substance concentration of the living body Ob in the measurement target portion Mp by detecting the intensity of light.
  • Laser light uses light of a specific wavelength that can be absorbed by the substance to be measured.
  • the intensity of the reflected light from the measurement target portion Mp decreases due to absorption by the substance. It measures the concentration.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the configuration of a device 1 according to the first embodiment.
  • the apparatus 1 includes an object placement section 10, a light irradiation section 20, a photodetector 30, a condensing lens 50, an imaging lens 40, a measurement control section 60, a photodetection unit 70, and an aperture 80.
  • the object mounting section 10 moves the measurement target portion Mp included in the object part Mp0 of the living body Ob to a prescribed position and angle suitable for measurement by bringing the surface of the skin of the living body Ob into contact with the surface 10a.
  • This is a plate-shaped guide member for regulating.
  • the object mounting section 10 is made of a material that is transparent to mid-infrared light at a specific wavelength used for measurement, such as ZnSe, and may be provided with a non-reflective coating layer on its surface.
  • the measurement position is marked on the surface 10a of the object placement part 10, and with the living body Ob containing the measurement target part Mp aligned with the measurement position, the living body Ob is placed on the object placement part 10 with a predetermined pressure.
  • the measurement target portion Mp of the living body Ob which is a part of the living body located inward from the epidermis such as the dermis, is spaced a predetermined distance from the surface 10a of the object mounting section 10. can be held.
  • the object mounting section 10 is arranged so that the laser beam L1 irradiated from the light irradiation section 20 enters from the back surface 10d side, and the incident angle ⁇ of the optical axis L1 with the surface 10a on the incident side is set at a predetermined angle.
  • the relative angle with the light irradiation section 20 is regulated so that the angle is .
  • the incident angle ⁇ refers to the angle of the optical axis L1 with respect to the normal to the surface 10a of the object placement unit 10 on which the living body Ob is placed.
  • FIGS. 2(a) and 2(b) are enlarged sectional views showing aspects of section A in FIG. 1.
  • FIG. 2 is an enlarged view showing a portion of the subject part Mp0 of the living body Ob that comes into contact with the object placement part 10;
  • an opening 10b may be formed in the surface 10a of the object placement section 10 in a region that contacts the surface of the living body Ob.
  • the laser beam L1 irradiated from the light irradiation unit 20 is irradiated onto the surface of the living body Ob through the through hole 10b opened in the object placement unit 10.
  • an air layer can be formed between the surface 10a of the object placement part 10 and the living body Ob, and compared to the case where the surface 10a of the object placement part 10 contacts the living body Ob, Total reflection on the surface of Ob can be suppressed.
  • the structure can be made such that the living body Ob can more easily come into close contact with the surface 10a of the object mounting section 10 around the opening 10b of the surface 10a.
  • the thickness of the object mounting section 10 may be 500 ⁇ m
  • the width of the opening 10b may be 700 ⁇ m.
  • a recessed portion 10c may be formed on the surface 10a of the object placement portion 10 so as to form a gap with the living body Ob.
  • the laser beam L1 irradiated from the light irradiation section 20 passes through the bottom surface portion of the recessed portion 10c in the object placement section 10 and is irradiated onto the surface of the living body Ob. Since there is no opening in the object placement section 10, it is possible to prevent dirt, dust, water vapor, etc. from entering the atmosphere in which the optical system such as the light irradiation section 20 exists, and the object placement section 10 has a dustproof function. be able to.
  • the concave portion 10c an air layer is formed between the surface 10a of the object placement portion 10 and the living body Ob, as in the case where the opening 10b is provided. Compared to the case of contact, total reflection on the surface of the living body Ob can be suppressed.
  • the recessed portion 10c a structure can be created in which the living body Ob can more easily come into close contact with the surface 10a of the object placement portion 10 in areas other than the recessed portion.
  • the thickness of the object mounting portion 10 may be 500 ⁇ m
  • the width of the recessed portion 10c may be 700 ⁇ m
  • the depth d1 of the recessed portion 10c that is, the thickness of the air layer may be approximately 400 ⁇ m.
  • the light irradiation unit 20 is a light source that irradiates the living body with laser light of a specific wavelength toward the subject part Mp0 of the living body Ob.
  • the light irradiation unit 20 emits a laser beam for target measurement (hereinafter referred to as “first blood substance”) that oscillates at a wavelength that is absorbed by a first blood substance (hereinafter sometimes referred to as “first blood substance”) that is a measurement target substance. , sometimes referred to as "first laser light”).
  • the light irradiation unit 20 modulates the wavelength of the laser light and absorbs it into a second blood substance (hereinafter sometimes referred to as "second blood substance") that is a reference substance.
  • second blood substance a second blood substance
  • the laser beam for reference measurement (hereinafter sometimes referred to as “second laser beam”) that oscillates at the wavelength of the reference measurement can be selectively irradiated with the laser beam for target measurement. In this way, the types of blood substances that can be detected are varied.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the configuration of the light irradiation section 20 in the blood substance concentration measuring device 1.
  • the light irradiation unit 20 includes a light source 21 that oscillates pump light L0 having a shorter wavelength than the pulsed mid-infrared light, and a light source 21 that converts it to a longer wavelength, amplifies it, and emits it as laser light L1.
  • It has an optical parametric oscillator 22 (OPO: Optical Parametric Oscillator).
  • OPO Optical Parametric Oscillator
  • the idler light is outputted as laser light L1 to a subsequent stage and used for measuring the blood sugar level.
  • This optical parametric oscillator 22 may use a configuration described in a known document, for example, Japanese Patent Application Publication No. 2010-281891.
  • glucose can be used as the first blood substance that is the substance to be measured.
  • the irradiated laser light is light with a wavelength selected from mid-infrared light, and as a wavelength oscillated by optical parametric oscillation, absorption by glucose is greater than conventionally used near-infrared light.
  • Mid-infrared light may be used as the wavelength
  • the predetermined wavelength may be selected from the range of 2.5 ⁇ m or more and 12 ⁇ m or less. More preferably, the predetermined wavelength is selected from the range of 6.0 ⁇ m or more and 12 ⁇ m or less. Specifically, in this embodiment, the selected wavelength is 9.26 ⁇ m.
  • the wavelength is from 7.05 ⁇ m, 7.42 ⁇ m, 8.31 ⁇ m, 8.7 ⁇ m, 9.0 ⁇ m, 9.57 ⁇ m, 9.77 ⁇ m, 10.04 ⁇ m, or 10.92 ⁇ m to ⁇ 0.05 ⁇ m or more +0.
  • a range of 0.05 ⁇ m or less may be selected.
  • the glucose concentration in the subject's blood can be measured as a blood sugar level.
  • This mid-infrared light has a lower transmittance into the body than near-infrared light, which is conventionally used to measure blood sugar levels, so it is necessary to identify the location of blood vessels inside the skin and irradiate it with mid-infrared light. By doing so, it becomes possible to observe only the blood vessel portion, which has the effect of being less susceptible to the effects of other biological components present deep within the body. Further, by using mid-infrared light, there is less adverse effect on measurement due to overlapping of overtones and combination sounds of the reference vibration, and glucose can be measured more accurately than near-infrared light.
  • the reference substance (second blood substance) that is the target of the reference measurement has a higher laser light absorption rate than the measurement target substance, so the measurement sensitivity is high, the blood concentration is highly stable, and the measurement result is A blood substance with a small variation is selected.
  • the absorption rate at which the laser beam in reference measurement is absorbed by the reference substance (second blood substance) is the absorption rate at which the laser beam for target measurement in target measurement is absorbed by the measurement target substance (first blood substance). It is preferable that the absorption rate is larger than the absorption rate. And/or it is preferable that the reference substance (second blood substance) has higher concentration stability in blood than the measurement target substance (first blood substance).
  • the measurement accuracy of the measurement target can be improved.
  • hemoglobin can be selected as the reference substance (second blood substance), for example.
  • second blood substance By detecting hemoglobin in a blood vessel, the position of a capillary in a living body can be detected, and when measuring a substance to be measured (first blood substance), The optimal position of the measurement target portion Mp can be specified.
  • the laser light to be irradiated for measurement is light with a wavelength selected from mid-infrared light, and has a wavelength of 5.0 ⁇ m or more and 12 ⁇ m or less.
  • the wavelength is in the range of 5.26 ⁇ m or more and 6.76 ⁇ m or less, 7.17 ⁇ m to ⁇ 0.1 ⁇ m or more +0.1 ⁇ m or less, 7.58 ⁇ m to ⁇ 0.1 ⁇ m or more +0.1 ⁇ m or less, 7.
  • the range of 58 ⁇ m or more and 8.33 ⁇ m or less, or the range of 8.55 ⁇ m to ⁇ 0.1 ⁇ m or more +0.1 ⁇ m or less may be selected.
  • the light source 21 may include a Q-switched Nd:YAG laser (oscillation wavelength: 1.064 ⁇ m) or a Q-switched Yb:YAG laser (oscillation wavelength: 1.030 ⁇ m).
  • the pump light L0 having a shorter wavelength than the mid-infrared light can be oscillated in a pulsed manner.
  • the pump light L0 may have a pulse width of approximately 8 ns and a frequency of 10 Hz or more, for example.
  • the Q-switched Nd:YAG laser and Yb:YAG laser operate as a passive Q-switch that passively performs switching operations using a supersaturated absorber, the light source 21 can be simplified and miniaturized.
  • the optical parametric oscillator 22 is an optical resonator that includes an input side semi-transparent mirror 221, an output side semi-transparent mirror 222, and a nonlinear optical crystal 223, and the input side semi-transparent mirror 221 and the output side semi-transparent mirror 222 are opposed to each other.
  • a nonlinear optical crystal 223 is disposed inside.
  • the light L01 transmitted through the entrance side semi-transparent mirror 221 enters the nonlinear optical crystal 223, where it is converted into light with a wavelength determined by the nonlinear optical crystal 223. Parametric amplification is performed.
  • the amplified light passes through the exit-side semi-transparent mirror 222 and is output as laser light L1.
  • the nonlinear optical crystal 223 AgGaS suitable for wavelength conversion is used under phase matching conditions.
  • the wavelength of the emitted laser beam L1 can be adjusted.
  • GaSe, ZnGeP 2 , CdSiP 2 , LiInS 2 , LiGaSe 2 , LiInSe 2 , LiGaTe 2 or the like may be used for the nonlinear optical crystal.
  • the laser light L1 emitted from the optical parametric oscillator 22 has a repetition frequency corresponding to the pump light L0, for example, a pulse width of about 8 ns, and the short pulse width makes it possible to achieve high intensity with a peak output of 10 W to 1 kW.
  • the light irradiation unit 20 uses the light source 21 and the optical parametric oscillator 22, so it can emit light with a high intensity of about 10 3 to 10 5 times compared to a conventional light source such as a quantum cascade laser.
  • Laser light L1 can be obtained.
  • the oscillation wavelength of the optical parametric oscillator 22 of the light irradiation unit 20 is changed in a different manner, and the phase matching condition of the nonlinear crystal 223 in the optical parametric oscillator 22 is changed.
  • the device can be realized by changing the optical parametric oscillator 22 in which the phase matching conditions of the nonlinear crystal 223 are different.
  • the light irradiation unit 20 is electrically connected to a measurement control unit 60, which will be described later, and outputs the laser beam L1 based on a control signal from the measurement control unit 60.
  • Condensing lens 50 As shown in FIG. 1, in the optical path Op1 of the laser beam L1 from the light irradiation unit 20 to the subject part Mp0 of the living body Ob, the irradiation light is focused on a specific region (measurement target part Mp) in the subject part Mp0.
  • a condensing lens 50 (sometimes referred to as a "second lens” in this specification) is arranged to emit light.
  • the laser beam L1 is configured to propagate in a space such as a gas, for example, except for the section where it passes through the condenser lens 50.
  • the condensing lens 50 corresponds to a specific area where the laser beam L1 emitted from the light irradiation unit 20 corresponds to the measurement target portion Mp of the living body Ob, which is spaced a predetermined distance from the surface 10a of the object placement unit 10.
  • the optical design is such that the light is focused to a depth corresponding to a biological part located inward from the epidermis, such as the dermis.
  • the incident angle ⁇ of the laser beam L1 to the specific area that is the measurement target portion Mp is determined by the angle of the light irradiation unit 20 with respect to the surface 10a of the target placement unit 10 and the refraction angle of the laser beam L1 incident on the target placement unit 10. Determined by In this embodiment, the incident angle ⁇ may be, for example, 45 degrees or more, or may be 60 degrees or more and 70 degrees or less.
  • a beam splitter made up of a semi-transparent mirror is arranged between the light irradiation unit 20 and the condensing lens 50 to split a part of the laser beam L1 as a reference signal and use it for monitoring light detection.
  • a change in the intensity of the laser beam L1 may be detected using a detector (not shown) and used for normalization processing of the detection signal in the photodetector 30.
  • the output of the photodetector 30 can be compensated based on variations in the intensity of the laser light L1.
  • the laser beam L1 that has passed through the condensing lens 50 passes through the object mounting part 10 and enters the living body Ob, and passes through the epithelial interstitial tissue of the living body and is scattered or diffusely reflected as reflected light L2.
  • the light passes through the mounting section 10 and is emitted toward the photodetector 30.
  • a diaphragm 80 is disposed in a section between the light irradiation unit 20 and the condensing lens 50 on the optical path Op1 of the laser beam L1 from the light irradiation unit 20 to the subject part Mp0 of the living body Ob.
  • the diaphragm 80 is made of a plate-like member having a light-shielding property, and has an opening 80a (aperture) in the center.
  • FIG. 4 is a diagram for explaining the outline of the light receiving side optical path in the blood substance concentration measuring device 1, and is drawn in a cross-sectional view of the subject part Mp0 of the living body Ob and the screen 30a of the photodetector 30. It is a schematic diagram. As shown in FIGS. 1 and 4, the optical path Op2 of the reflected light L2 from the subject part Mp0 of the living body Ob to the photodetector 30 includes the reflected light L2 that has been diffusely reflected in a specific area in the subject part Mp0.
  • An imaging lens 40 (sometimes referred to as a "first lens” in this specification) is arranged to form an image on the photodetector 30.
  • the section from the surface of the living body Ob including the subject part Mp0 to the photodetector 30 in the case of adopting the configuration of FIG. In the section leading to (when adopting the configuration of FIG. 2(b) or (a)), the reflected light L2 is configured to propagate in space except for the section where it passes through the condenser lens 50.
  • the imaging lens 40 forms an image Im2 on the screen 30a of the photodetector 30 by the imaging lens 40 after an image Im1 in a specific region corresponding to the measurement target portion Mp in the subject part Mp0 is diffusely reflected and reflected as reflected light L2.
  • the optical design is such that
  • the distance Op21 between the center of the imaging lens 40 and the specific region of the living body Ob (measurement target portion Mp) and the distance Op22 between the screen 30a of the photodetector 30 and the center of the imaging lens 40 are equivalently length.
  • an image Im1 with a depth corresponding to a specific region (measurement target part Mp) in the subject part Mp0 irradiated with mid-infrared light is displayed as an image Im2 of equivalent size on the screen 30a of the photodetector 30. This creates a positional relationship that allows for transfer.
  • the specific region is preferably located in a part of the living body located inward from the epidermis, such as the dermis (hereinafter sometimes referred to as "inside the living part").
  • the focal length F is the focal length Fp of the imaging lens 40
  • both the distance Op21 and the distance Op22 may be 2F.
  • the lengths of the distance Op21 and the distance Op22 are not limited to the above, and the image Im1 of the object mounting section 10 irradiated with mid-infrared light can be placed within the screen 30a of the photodetector 30 without too much or too little.
  • the magnification of the distance Op21 and the distance Op22 may be set so that the distance Op21 and the distance Op22 are satisfied, and the imaging lens 40 may be set to achieve the magnification.
  • the angle of incidence of the reflected light L2 on the imaging lens 40 is determined by the angle of the imaging lens 40 with respect to the surface 10a of the object mounting section 10 and the refraction angle of the reflected light L2 emitted from the object mounting section 10.
  • the angle may be, for example, 0 degrees or more and 40 degrees or less, more preferably 20 degrees or more and 30 degrees or less.
  • the blood substance concentration measuring device 1 irradiates the detector 30 with the second laser beam for reference measurement from the light irradiation section 20 along the optical path Op2 from the subject part Mp0 to the photodetector 30.
  • a configuration is adopted in which the distance of the photodetector 30 from the imaging lens 40 is varied by moving the photodetector 30 . Therefore, the photodetection unit 70 includes a photodetector 30 and a movable mechanism 71, as shown in FIG. Each configuration will be explained below.
  • the photodetector 30 is a near-infrared and mid-infrared sensor that receives reflected light from a specific region (measurement target portion Mp) based on the irradiated laser beam L1 and detects the intensity of the reflected light.
  • the photodetector 30 outputs an electrical signal according to the intensity of the received reflected light.
  • the photodetector 30 may be, for example, an infrared sensor made of a single element that outputs the intensity of reflected light as a one-dimensional voltage value.
  • the light irradiation unit 20 increases the intensity of the irradiated laser light L1, and the imaging lens 40 focuses the reflected light from the measurement target portion Mp on the photodetector 30.
  • the photodetector 30 can receive reflected light with sufficiently high intensity compared to the background light, achieving a high S/N ratio and enabling highly accurate measurement.
  • the laser beam L1 and the reflected light L2 are monochromatic and have high intensity, the only processing necessary for the photodetector 30 is to detect the light intensity, and the wavelength There is no need to perform sweep-based spectrum analysis or multivariate analysis. Therefore, the accuracy required for detection is relaxed, and it is also possible to use an electronic cooling method, etc., which is easy to use.
  • the photodetector 30 may be, for example, an HgCdTe infrared detector cooled with liquid nitrogen. At this time, by cooling to about 77 K with liquid nitrogen, the light intensity of the reflected light L2 can be detected with a higher S/N ratio.
  • the photodetector 30 is electrically connected to a measurement control section 60 to be described later, and based on a control signal from the measurement control section 60, the intensity of the received reflected light is transmitted to the measurement control section 60 using a one-dimensional voltage value. Output.
  • the movable mechanism 71 is a linear transport mechanism that can reversibly move the detector 30 along the optical path Op2 from the subject part Mp0 to the photodetector 30.
  • a general-purpose linear conveyance mechanism such as a linear motor, a ball screw, a rack and pinion, etc. can be used.
  • the movable mechanism 71 is electrically connected to a measurement control section 60, which will be described later, and transports the detector 30 to a predetermined position based on a control signal supplied from the measurement control section 60.
  • the measurement control unit 60 is electrically connected to the light irradiation unit 20, the photodetector 30, and the movable mechanism 71, and drives the light source 21 of the light irradiation unit 20 to oscillate the pulsed pump light L0, and also performs photodetection.
  • the light intensity of the reflected light L2 is detected based on the output signal from the device 30, and the blood substance concentration in a specific region in the subject part Mp0 is calculated.
  • the measurement control unit 60 inputs the output of the monitoring photodetector, and as described above, even if the intensity of the laser beam L1 emitted from the light irradiation unit 20 fluctuates, the output of the monitoring photodetector may be changed.
  • the blood substance concentration may be calculated by compensating for the influence of the intensity fluctuation of the laser beam L1.
  • the measurement control unit 60 outputs a control signal to the movable mechanism 71 to drive the movable mechanism 71 to transport the detector 30 to a predetermined position along the optical path Op2.
  • the measurement control unit 60 performs the above-described operations such as transporting the detector 30, irradiating the laser beam L1 from the light irradiation unit 20, and calculating the blood substance concentration based on the signal from the photodetector 30 in a predetermined program. Based on this, blood substance concentration measurement processing, which will be described later, is carried out.
  • FIG. 5 is a schematic diagram showing an overview of the optical path from the light irradiation unit 20 to the photodetector 30 in the device 1.
  • the laser beam L1 irradiated from the light irradiation unit 20 hits the living body Ob at an incident angle ⁇ along an optical path toward a specific region (measurement target portion Mp) in the subject portion Mp0.
  • the reflected light component (Im11) from a specific area (measurement target area Mp) in the internal part of the body below the skin surface that is absorbed by substances in the blood the reflected light component from the skin surface (Im12) occurs.
  • the reflected light component (Im11) mainly from a specific region (measurement target part Mp) in the inside of the living body is detected by the imaging lens 40. It is configured to be imaged on the screen 30a of the photodetector 30.
  • the reflected light component (Im12) from the skin surface enters the imaging lens 40, but since the angle of incidence on the imaging lens 40 is different from that of the reflected light component (Im11) inside the living body, it cannot be detected by light. Even if the light is guided outside the range of the screen 30a of the photodetector 30, or even if the light is guided within the range of the screen 30a of the photodetector 30, it will not be imaged (blurred), so the amount of light will decrease and the light will not be detected. The signal strength detected by device 30 decreases.
  • a reflected light component (Im11) from a specific area (measurement target area Mp) in the inside of the body below the skin surface that is to be measured is imaged on the screen 30a of the photodetector 30. Since the measured value is reflected in the optical measurement by the photodetector 30, it is possible to obtain a measurement result that has a high correlation with the blood glucose level measurement result by SMBG (Self Monitoring of Blood Glucose) and has high reproducibility.
  • SMBG Self Monitoring of Blood Glucose
  • the device 1 can reduce false signal (noise) components caused by reflected light scattered on the skin surface, improving the S/N ratio in optical measurements.
  • FIG. 6 is a schematic diagram for explaining a similar optical path length adjustment operation in the configuration of a blood substance concentration measuring device according to a comparative example conceived by the inventor.
  • the blood substance concentration measuring device is configured to be able to be arranged so that the relative positional relationship with respect to the specific region that is to be the measurement target portion Mp is equivalent to that of the photodetector 30.
  • a configuration is adopted in which a two-dimensional imaging means 71A is provided which receives reflected light reflected from a specific area and detects whether or not an image is formed based on the reflected light.
  • the two-dimensional imaging means 71A is a two-dimensional infrared imaging element array in which a plurality of light receiving elements capable of detecting mid-infrared light are arranged in a matrix on the light receiving surface 71Aa. As shown in FIG. 6, the two-dimensional imaging means 71A is integrated with the photodetector 30 to form a photodetection unit 70A. It is configured to be slidable in a direction perpendicular to L2.
  • the relative positional relationship of the light-receiving surface 71Aa of the two-dimensional imaging means 71A to the specific area is determined by the relative position of the screen 30a of the photodetector 30 with respect to the specific area. They are arranged in such a way that they are equivalent to the same positional relationship.
  • the distance from the specific area to the photodetector 30 is such that the reflected light from the specific area, which is to be the measurement target portion Mp, is imaged on the photodetector 30.
  • the optical path length adjustment step can be performed by replacing the photodetector 30 with the two-dimensional imaging means 71A, and the optical path length can be easily adjusted.
  • FIG. 7 is a schematic diagram for explaining the adjustment operation of the optical path length from the specific region (measurement target portion Mp) to the photodetector 30 by the apparatus 1.
  • the movable mechanism 71 moves the detector 30 from the subject part Mp0 while the light irradiation part 20 is irradiating the reference measurement laser light (second laser light) L1.
  • a configuration is adopted in which the distance from the imaging lens 40 of the photodetector 30 is varied by moving along the optical path Op2 leading to the photodetector 30.
  • Such a configuration realizes a function of varying the position of a specific region in the subject part Mp0 where the reflected light that is imaged on the screen 30a of the detector 30 is generated.
  • the specific area is a focus area in the subject part Mp0 where the imaging lens 40 is focused.
  • the device 1 receives the reflected light L2 reflected from a specific area while being irradiated with the reference measurement laser light (second laser light) L1, and measures the measurement target substance (first blood substance). ) by measuring the concentration of a reference substance (second blood substance) that has a higher absorption rate of laser light and/or higher stability of blood concentration than the reference substance (second blood substance), which becomes the measurement target portion Mp. It is possible to stably measure whether or not the image Im11 based on the reflected light from the target blood vessel is formed on the photodetector 30.
  • the reflected light from the blood vessel can be detected based on the reflected light of the target measurement laser light (first laser light).
  • FIG. 8 is a diagram showing the relationship between the position of the photodetector and the measured value of hemoglobin concentration measured using the embodiment of the device 1. These are the experimental results under the condition that the reference measurement laser light (second laser light) was irradiated from the light irradiation section 20.
  • the horizontal axis is the depth from the skin surface of the living body Ob in a specific region
  • the vertical axis is the aperture of the laser beam L1 irradiated from the light irradiation unit 20, which corresponds to the intensity of the reflected light L2 received by the detector 30.
  • This is the ratio to the intensity after passing 80 (hereinafter sometimes referred to as "input/output ratio").
  • the input/output ratio shows a minimum value
  • the laser beam for reference measurement (second laser beam) is absorbed by hemoglobin. It can be seen that there is a blood vessel region exhibiting a high hemoglobin concentration at a depth of 1.5 mm where there is a high concentration of hemoglobin.
  • the light irradiation unit 20 irradiates the target measurement laser light (first laser light) at the position of the detector 30 where the reflected light from the blood vessel is detected, and the detector 30 detects the target from the specific area.
  • the concentration of the measurement target substance can be measured in a state where the specific region is included in the blood vessel region in the subject (see the annotation in Figure 8).
  • FIG. 9 is a diagram showing the relationship between the position of the photodetector (measured depth) and the measured value of glucose concentration measured using the embodiment of the device 1.
  • the horizontal axis is the depth from the skin surface of the living body Ob in a specific region
  • the vertical axis is the laser beam L1 (after passing through the aperture 80) of the intensity of the reflected light L2 received by the detector 30. ) is the input/output ratio of the intensity.
  • the numerical values shown in parentheses for each subject are the results of blood sugar measurement by SMBG (self blood sampling) performed simultaneously with the laser measurement.
  • results similar to the relationship between the photodetector position and hemoglobin concentration shown in FIG. 8 were obtained for glucose, which is the substance to be measured.
  • the input/output ratio showed a minimum value at a depth of 1.5 mm from the skin surface of the living body Ob.
  • the depth at which the input/output ratio showed a minimum value was 1.5 mm for all subjects.
  • the depth may vary depending on the puncture depth of the lancet and individual differences in the subject, such as infants and elderly people. Even in this case, it is necessary to search for the depth at which the input/output ratio shows the minimum value using reference measurement. Accordingly, blood vessel regions can be detected.
  • FIG. 10(a) is for explaining the outline of the optical path in the blood substance concentration measuring device 1
  • FIG. 10(b) is for explaining the outline of the optical path from the light irradiation unit 20 according to the comparative example to the photodetector PD assuming the subject part Mp0.
  • FIG. 10(a) is for explaining the outline of the optical path in the blood substance concentration measuring device 1
  • FIG. 10(b) is for explaining the outline of the optical path from the light irradiation unit 20 according to the comparative example to the photodetector PD assuming the subject part Mp0.
  • an aperture 80 is provided in the section between the light irradiation section 20 and the condenser lens 50 on the optical path of the laser beam L1 from the light irradiation section 20 to the photodetector PD. are arranged.
  • the beam diameter of the laser beam L1 is narrowed down to 1/3 by the aperture 80a, and the condenser lens 50 has a distance between the light irradiation unit 20 and the aperture 80, a focal length of the condenser lens 50, and
  • the apparatus 1 has a configuration in which the collimated laser beam L1 is focused on the photodetector PD by the condensing lens 50, as shown in FIG. 10(b).
  • FIG. 11(a) is a diagram showing variations in blood substance concentration measurement results in the blood substance concentration measuring device 1
  • FIG. 11(b) is a diagram showing variations in blood substance concentration measurement results in a blood substance concentration measuring device according to a comparative example.
  • the horizontal axis represents the division of measurement events performed at different times, and each plot in the figure represents measurement data obtained four times consecutively in each measurement event.
  • the vertical axis is a normalized value of the ratio of the intensity of the reflected light L1 received by the photodetector PD to the intensity of the laser light L1 irradiated from the light irradiation unit 20 after passing through the aperture 80.
  • the variation in measurement results within a measurement event decreased from 14% to 5.3% compared to the comparative example, and the variation in measurement results between measurement events decreased from 14% to 5.3%.
  • the maximum of 13% decreased to within 3%.
  • the reason for this is that by providing the aperture 80, the beam diameter is made uniform regardless of variations in the size of the emission part of the light irradiation part 20 of the laser light L1, and the center of the optical axis of the laser light L1 is focused. This is thought to be due to the fact that the optical axis of the lens 50 coincides with the optical axis of the lens 50.
  • FIG. 12 is a diagram showing the laser beam irradiation position on the living body surface when measuring the blood substance concentration using the device 1.
  • Measurement position 1 with the center line pointing toward the fingertip, the cutting line offset by ⁇ toward the fingertip from the base of the nail, and the measurement position offset by 3 mm above and below the page on the center line using the index finger with a biological object.
  • the reference substance concentration was measured at measurement positions 4 and 5, which were offset by 3 mm to the left and right of the paper on the cutting line.
  • FIG. 13(a) is a diagram showing variations in measurement results of reference substance concentration in Examples and FIG. 13(B) in Comparative Examples.
  • the numbers are the measurement positions shown in FIG. 12, and each plot in the figure is measurement data obtained four times consecutively at each measurement position.
  • the vertical axis is a normalized value of the ratio of the intensity of the reflected light L1 received by the photodetector PD to the intensity of the laser light L1 irradiated from the light irradiation section 20 after passing through the aperture 80.
  • the input/output ratio shows a small value at measurement positions 4 and 5, and the measurement position where the laser light is absorbed more by hemoglobin. 4 and 5, it can be seen that there are blood vessel regions exhibiting high hemoglobin concentrations.
  • the magnitude of the input/output ratio at the measurement position a remarkable tendency was observed in the variations in measurement results in the examples compared to the comparative examples.
  • the light irradiation section 20 irradiates the laser light (first laser light) for measuring the object, and the detector 30 detects the measurement position at the measurement position.
  • the concentration of the substance to be measured can be measured in a state where the measurement position in the planar direction is included in the blood vessel region in the subject.
  • FIG. 14 is a flowchart showing one aspect of the blood substance measurement operation by the apparatus 1.
  • steps S11 and S12 measure the concentration of a reference substance (second blood substance) in a specific region, and determine whether the specific region is included in a blood vessel region in the subject. This is the step of performing reference measurement.
  • Steps S21 and S22 are target measurement steps in which the concentration of the measurement target substance (first blood substance) is measured in a state where the specific region is included in the blood vessel region in the subject.
  • step S1 it is first determined whether or not to perform a reference measurement (step S1). This determination may be made based on operation input from the operator or identification information such as the subject's ID. For example, when repeatedly measuring the same subject every day, the results of the reference measurement that have already been obtained can be used, and the reference measurement can be omitted. As a result of the determination in step S1, if the reference determination is to be performed (step S1: Yes), the process proceeds to step S11, and if it is not to be performed (step S1: No), the process proceeds to step S21.
  • steps S11 and S12 reference measurements are performed.
  • the measurement control unit 50 irradiates a reference measurement laser beam (second laser beam) from the light irradiation unit 20 to a specific area based on a control signal (step S11), and uses the photodetector 30 to detect the specific area.
  • the concentration of the reference substance (second blood substance) is measured (step S12), and it is determined whether the measured concentration of the reference substance is equal to or higher than a reference value (step S12).
  • step S12 if the reference value is not greater than or equal to the reference value (step S12: No), the process is terminated, and if the reference value or greater is greater than or equal to the reference value (step S12: Yes), the specific region is included in the blood vessel region in the subject. Therefore, in steps S21 and S22, the concentration of the measurement target substance (first blood substance) is measured. Specifically, the light irradiation unit 20 irradiates a target measurement laser beam (first laser beam) onto a specific area (step S21), and the photodetector 30 measures the concentration of the measurement target substance in the specific area (step S21). target measurement) and outputs the measurement results (step S22), and the process ends. (Operation of adjusting the position of the photodetector along the optical path)
  • FIG. 15 is a flowchart showing another aspect of the blood substance measuring operation by the blood substance concentration measuring device 1.
  • steps S10 to S16 measure the concentration of a reference substance (second blood substance) in a specific area as a reference measurement, and based on the concentration of the reference substance in the specific area, the specific area is adjusting the position of the photodetector along the optical path so that the photodetector is included in the blood vessel region.
  • a reference substance second blood substance
  • Steps S21 and S22 are target measurement steps in which the concentration of the measurement target substance (first blood substance) is measured in a state where the specific region is included in the blood vessel region in the subject. Processes that are the same as those in FIG. 14 are labeled with the same numbers as in FIG. 14.
  • step S10 if reference determination is to be performed as a result of the determination in step S1 (step S1: Yes), reference measurement is performed in steps S10 to S16.
  • the measurement control unit 50 drives the movable mechanism 71 to move the photodetector 30 to the starting position based on a control signal (step S10), and irradiates a reference measurement laser beam (second laser beam) from the light irradiation unit 20 to a specific area. 2 laser beam) (step S11), and the concentration of the reference substance (second blood substance) in the specific area is measured using the photodetector 30 (reference measurement, step S12).
  • step S14 it is determined whether the photodetector 30 is at the end point position (step S14), and if it is not at the end point position (step S14: No), the position of the photodetector is gradually moved (step S15). ), the process returns to step S11, and if it is at the end point position (step S14: Yes), it is assumed that the measurement of the concentration of the reference substance in the specific area at all photodetector positions has been completed, and the process proceeds to step S16.
  • step S16 the photodetector is moved to the optimum position where the highest concentration of the reference substance is obtained based on the measurement results of the concentration of the reference substance in the specific area at all photodetector positions. At the optimal position, it is estimated that the specific region is included in the blood vessel region in the subject.
  • FIG. 16 is a flowchart showing yet another aspect of the blood substance measuring operation by the blood substance concentration measuring device 1.
  • steps S10A to S16A measure the concentration of a reference substance (second blood substance) in a specific area by changing the position in the plane direction of irradiating the laser beam L1 as a reference measurement, and measuring the concentration of a reference substance (second blood substance) in a specific area.
  • This step is a step of adjusting the irradiation position in the planar direction so that the irradiation position is included in the blood vessel region in the planar direction in the subject part based on the concentration of the reference substance in .
  • Steps S21 and S22 are target measurement steps in which the concentration of the measurement target substance (first blood substance) is measured in a state where the irradiation position is included in the blood vessel region in the plane direction of the subject part. .
  • step S1 if reference determination is to be performed as a result of the determination in step S1 (step S1: Yes), reference measurement is performed in steps S10A to S16A.
  • the measurement control unit 50 moves the position in the plane direction where the laser beam L1 is irradiated to the starting point position based on the control signal (step S1A), and injects the reference measurement laser beam (second laser beam) (step S11), and the concentration of the reference substance (second blood substance) in the specific area is measured using the photodetector 30 (step S12).
  • step S14 it is determined whether the irradiation position is at the end point position (step S14), and if it is not at the end point position (step S14: No), the irradiation position is changed (step S15A) and the process returns to step S11. , if it is at the end point position (step S14: Yes), it is assumed that the measurement of the concentration of the reference substance in the specific region at all irradiation positions has been completed, and the process proceeds to step S16A.
  • step S16A the irradiation position is changed to the optimal position where the highest concentration of the reference substance is obtained based on the measurement results of the blood substance concentration of the reference substance (second) in the specific area at all irradiation positions. .
  • the optimal position it is estimated that the irradiation position is included in the blood vessel area in the plane direction of the subject.
  • the concentration of the substance to be measured (first blood substance) is measured.
  • the light irradiation section 20 irradiates a target measurement laser beam (first laser beam) onto a specific area (step S21), and the photodetector 30 measures the concentration of the measurement target in the specific area. , outputs the result (object measurement, step S22), and ends the process.
  • the blood substance concentration measuring device 1 for measuring the concentration of blood substances is a blood substance concentration measuring device 1 that measures the blood substance concentration contained in the blood of the subject part Mp0 of the living body Ob.
  • the measurement control unit 60 measures the concentration of the blood substance in the specific region Mp as the concentration of the blood substance in the measurement target portion Pp based on the intensity of the reflected light L2.
  • the unit 20 emits a laser beam for target measurement absorbed by the measurement target substance (first blood substance) and a laser beam for reference measurement (second blood substance) absorbed by the reference substance (second blood substance). It is characterized by being configured to be able to selectively irradiate the laser beam (laser light).
  • the absorption rate at which the laser beam (second laser beam) is absorbed by the second blood substance in the reference measurement is the absorption rate at which the laser beam for target measurement is absorbed by the first blood substance in the target measurement. It is also possible to have a configuration where the absorption rate is higher than the absorption rate. Furthermore, the reference substance may have a configuration in which the concentration in blood is more stable than that of the measurement target substance.
  • the measurement control unit 60 controls the reference substance (second may be configured to be able to measure the concentration of the substance to be measured (first blood substance) in the specific region Mp based on irradiation with laser light for target measurement. .
  • the depth of the specific region Mp in the living body can be changed, and the reference material
  • the position of the photodetector 30 is configured to be adjustable along the optical path OP2 so that the specific region Mp is included in the blood vessel region in the subject part Mp0 based on the concentration of the blood substance (Blood substance No. 2). You can.
  • glucose is used as an example of the measurement target substance (first blood substance) to be detected by the blood substance concentration measuring device.
  • the blood components that can be detected by the blood substance concentration measuring device according to the present disclosure are not limited to the above, and the wavelength of the laser beam L1 emitted by the light irradiation unit 20 may be changed depending on the type of blood component. By making the difference, the device can be widely used for other detection targets.
  • the wavelength of the laser beam L1 emitted by the light irradiation unit 20 may be 8.23 ⁇ 0.05 ⁇ m (8.18 ⁇ m or more and 8.28 ⁇ m or less), and the blood component may be lactic acid.
  • the wavelength may range from 5.77 ⁇ m, 6.87 ⁇ m, 7.27 ⁇ m, 8.87 ⁇ m, or 9.55 ⁇ m to ⁇ 0.05 ⁇ m or more and +0.05 ⁇ m or less.
  • the inventors' experiments have confirmed that the lactic acid concentration measured by the photodetector when the wavelength of the light emitted by the light irradiation unit 20 is 8.23 ⁇ m is generally correlated with the lactic acid concentration measured by self-blood sampling. ing.
  • the embodiments have been described using hemoglobin as an example of the reference substance (second blood substance) to be detected in the reference measurement.
  • the reference substance according to the present disclosure is not limited to the above, and by changing the wavelength of the laser beam L1 emitted by the light irradiation unit 20 according to the type of blood component used as the reference substance, other substances can be used. It can also be used for reference substances.
  • the wavelength of the emitted laser light L1 can be switched and adjusted by adjusting the type and matching conditions of the nonlinear optical crystal 223 in the optical parametric oscillator 22.
  • the light irradiation unit 20 by making it possible to selectively use a plurality of optical parametric oscillators 22 and adopting a device configuration that can selectively irradiate laser beams L1 of a plurality of wavelengths, it is possible to detect a plurality of types of blood components. It may also be a device that can measure.
  • the light emitted from the light source 21 is switched and input to a plurality of optical parametric oscillators that emit light of different wavelengths, and the light of different wavelengths is selectively emitted from each optical parametric oscillator, and reference measurements and measurements are performed using each wavelength. It is also possible to adopt a mode in which the main measurement for the object can be performed selectively.
  • a configuration may be adopted in which a plurality of light irradiation units 20 that emit light of different wavelengths are used, and light from the two light irradiation units 20 is selectively emitted as laser light L1 using an optical coupler, a mirror, etc. .
  • the condenser lens 50, the object mounting section 10 the imaging An optical system consisting of a lens 40 and a photodetector 30 capable of detecting mid-infrared light can be shared.
  • the first laser beam for object measurement and the second laser beam for reference measurement have different wavelengths.
  • any configuration is sufficient as long as the first laser beam for target measurement is absorbed by the measurement target material and the second laser beam for reference measurement is absorbed by the reference material. It may be configured such that the irradiation conditions other than the wavelength are different from those of the laser beam.
  • the first laser beam and the second laser beam may have different intensities of light emitted from the irradiation section.
  • the measurement target substance and the reference substance are composed of different blood substances.
  • the reference measurement may be performed using the same substance as the measurement target substance.
  • the blood substance concentration measuring device is exemplified by an optical system including an imaging lens 40 between the measurement target portion Mp and the photodetector 30.
  • the blood substance concentration measuring device according to the present disclosure may be configured to form an image of the reflected light L2 reflected from the measurement target portion Mp of the living body Ob on the photodetector 30, and the light receiving side optical
  • the system may be changed to another mode as appropriate. For example, a configuration using a plurality of lenses or a configuration in which a mirror is placed in the middle of the optical path may be used.
  • the order in which the above method is executed is merely an example for specifically explaining the present invention, and an order other than the above may be used. Further, some of the above methods may be executed simultaneously (in parallel) with other methods.
  • a blood substance concentration measuring device and a blood substance concentration measuring method routinely measure blood substance states such as blood sugar levels and blood lipid levels in the prevention and treatment of lifestyle-related diseases. It can be widely used as a medical device.

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Abstract

被検体部Ｍｐ０中の計測対象部分Ｍｐを含む領域にレーザー光を照射する光照射部（２０）と、レーザー光Ｌ１に基づく反射光Ｌ２を受光して、当該反射光の強度を検出する光検出器（３０）と、被検体部と光検出器（３０）との間であって、被検体部中の特定領域Ｍｐからの反射光Ｌ２を光検出器（３０）上に結像可能な位置に配された第１のレンズ（４０）と、反射光Ｌ２の強度に基づき特定領域Ｍｐにおける血中物質の濃度を、計測対象部分Ｐｐにおける血中物質の濃度として測定する測定制御部（６０）を備え、光照射部（２０）は、計測対象物質である第１の血中物質に吸収される対象測定用の第１のレーザー光と、リファレンス物質である第２の血中物質に吸収されるリファレンス測定用の第２のレーザー光とを選択的に照射可能に構成されている。

Description

血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法及びプログラム
　本開示は、生体の血管内を流れる血液に含まれる物質の濃度を非侵襲式の測定方法により測定する装置及び方法に関する。
　生活習慣病の予防・治療において、日常的に血糖値、血中脂質値等の血中物質状態を調べることは重要である。なかでも、生活習慣病の一つである糖尿病の患者に対して、合併症を防止するために、血液中に含まれるグルコースの濃度を測定して日常的な血糖値の管理が要求されており、患者から採血を行い血液中の化学分析を行う侵襲法が従来から行われている。
　これに対し、近年、採血を伴わず体内の血液中の状態を光学的する簡便な非侵襲法が提案されている。例えば、特許文献１には、高強度の中赤外光を導波路を介して生体に照射し、その反射光を導波路を介して光検出器に導光することにより、非侵襲かつ単純な構成で血中グルコース濃度を測定する血中物質濃度測定装置が開示されている。
国際公開第２０１６／１１７５２０号
　ところが、特許文献１に記載の、導波路を用いた従来の血中物質濃度測定装置では、計測対象となる生体中における計測対象部分の深さの個体間の位置変動によって測定値が変動し、安定して正常な計測を行うことが難しいという課題があった。
　本開示は、上記課題に鑑みてなされたものであり、生体中における計測対象部分の深さの個体間変動にかかわらず、精度の高い計測を安定して行うことができる血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法及びプログラムを提供することを目的とする。
　上記目的を達成するため、本開示の一態様に係る血中物質濃度測定装置は、生体の被検体部の血液中に含まれる血中物質の濃度を測定する血中物質濃度測定装置であって、前記被検体部中の計測対象部分を含む領域にレーザー光を照射する光照射部と、照射された前記レーザー光に基づく反射光を受光して、当該反射光の強度を検出する光検出器と、前記被検体部と前記光検出器との間であって、前記被検体部中の特定領域からの前記反射光を光検出器上に結像可能な位置に配された第１のレンズと、前記反射光の強度に基づき前記特定領域における前記血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記血中物質の濃度として測定する測定制御部を備え、前記光照射部は、計測対象物質である第１の血中物質に吸収される対象測定用の第１のレーザー光と、リファレンス物質である第２の血中物質に吸収されるリファレンス測定用の第２のレーザー光とを選択的に照射可能に構成されていることを特徴とする。
　本開示の一態様に係る血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法及びプログラムによれば、計測対象の個体差にかかわらず、精度の高い計測を安定して行うことができる。
実施の形態１に係る血中物質濃度測定装置１の構成を示す模式図である。 （ａ）（ｂ）は、図１のＡ部の拡大断面図である。 血中物質濃度測定装置１における光照射部２０の構成を示す模式図である。 血中物質濃度測定装置１における受光側光路の概要を説明するための図である。 血中物質濃度測定装置１における光照射部２０から光検出器３０までの光路の概要を示す模式図である。 発明者が想起した比較例に係る血中物質濃度測定装置の構成における光路長の調整動作を説明するための模式図である。 血中物質濃度測定装置１による、計測対象部分Ｍｐから光検出器３０までの光路長の調整動作を説明するための模式図である。 血中物質濃度測定装置１の実施例を用いて測定した光検出器の位置とヘモグロビン濃度の測定値の関係を示す図である。 血中物質濃度測定装置１の実施例を用いて測定した光検出器の位置とグルコース濃度の測定値の関係を示す図である。 （ａ）は、血中物質濃度測定装置１における、（ｂ）は、比較例に係る光照射部２０から被検体部Ｍｐ０を想定した光検出器ＰＤまでの光路の概要を説明するための模式図である。 （ａ）は、血中物質濃度測定装置１における、（ｂ）は、比較例に係る血中物質濃度測定装置における血中物質濃度の測定結果のばらつきを示す図である。 血中物質濃度測定装置１による血中物質濃度の測定における、生体表面におけるレーザー光照射位置を示す図である。 （ａ）は、血中物質濃度測定装置１の実施例における、（ｂ）は、比較例における血中物質濃度の測定結果のばらつきを示す図である。 血中物質濃度測定装置１による血中物質測定動作の一態様を示すフローチャートである。 血中物質濃度測定装置１による血中物質測定動作の別の態様を示すフローチャートである。 血中物質濃度測定装置１Ａによる血中物質測定動作のさらに別の態様を示すフローチャートである。 従来の血中物質濃度測定装置１Ｘの構成を示す模式図である。
　≪発明を実施するための形態に至った経緯≫
　近年、糖尿病の患者に対する日常的な血糖値の管理等のために、採血を伴わない非侵襲血中物質濃度測定法が提案されており、図１７は、特許文献１に開示された、非侵襲法を用いた従来の血中物質濃度測定装置１Ｘ（以後、「装置１Ｘ」と記す場合がある）の構成を示す模式図である。
　図１７に示すように、装置１Ｘは、検査対象である生体Ｏｂが載設される対象載置部１０Ｘ、中赤外光からなるパルス状のレーザー光Ｌ１を照射する光照射部２０Ｘ、貫通孔からなる入射側導波路９１Ｘと出射側導波路９２Ｘが開設された導光部９０Ｘ、生体Ｏｂからの反射光ＬＸ２を受光して強度を検出する光検出器３０Ｘ、これらの測定制御部６０Ｘを備える。特許文献１には、装置１Ｘによれば、高強度の中赤外光を照射することにより、非侵襲かつ単純な構成で血中グルコース濃度を測定できることが記載されている。
　ところが、上述のとおり、非侵襲法を用いた装置１Ｘでは、計測対象となる生体の皮膚表面の状態や、照射されるレーザー光のわずかな条件の変化などによって測定値が変動し、安定して正常な計測を行うことが難しいことが、発明者らの実験により判明した。
　さらに、本来の測定対象である血糖が含まれる皮膚表面下方の生体内方部分の深度や位置が被験者によって異なることが、測定値変動の要因として考えられる。
　そして、これを解消するために、例えば、被験者の生体条件や測定条件に適合するように被験者や測定ごとに光学系を設定することが必要となる。
　しかしながら、生体ごとや測定のたびに光学系を適切に調整することは高度な技量を要し、患者自身が日常的に行う血糖値の測定において実施することは、非侵襲法による簡便性を大きく損ねるものとなる。
　そこで、発明者らは、非侵襲血中物質濃度測定法において、生体中における計測対象部分の深さの個体間変動やレーザー光の照射条件の変動にかかわらず、精度の高い計測を安定して実現することができる光学系の構成について鋭意検討を行い、以下の実施の形態に至ったものである。
　≪本発明を実施するための形態の概要≫
　本開示の実施の形態に係る血中物質濃度測定装置は、生体の被検体部の血液中に含まれる血中物質の濃度を測定する血中物質濃度測定装置であって、前記被検体部中の計測対象部分を含む領域にレーザー光を照射する光照射部と、照射された前記レーザー光に基づく反射光を受光して、当該反射光の強度を検出する光検出器と、前記被検体部と前記光検出器との間であって、前記被検体部中の特定領域からの前記反射光を光検出器上に結像可能な位置に配された第１のレンズと、前記反射光の強度に基づき前記特定領域における前記血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記血中物質の濃度として測定する測定制御部を備え、前記光照射部は、計測対象物質である第１の血中物質に吸収される対象測定用の第１のレーザー光と、リファレンス物質である第２の血中物質に吸収されるリファレンス測定用の第２のレーザー光とを選択的に照射可能に構成されていることを特徴とする。
　係る構成により、計測対象の個体差にかかわらず、精度の高い計測を安定して行うことができる。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記リファレンス測定において、前記第２のレーザー光が前記第２の血中物質に吸収される吸収率は、前記対象測定において、前記第１のレーザー光が前記第１の血中物質に吸収される吸収率よりも大きい構成としてもよい。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記リファレンス物質は、前記計測対象物質よりも血中における濃度の安定性が高い構成としてもよい。
　係る構成により、リファレンス物質についてリファレンス測定を行った後に対象測定を行うことで、計測対象の測定精度を向上できる。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記測定制御部は、前記第２のレーザー光の照射に基づいて、前記特定領域が前記被検体部中の血管領域に含まれている状態における、前記第２の血中物質の濃度を測定し、前記第１のレーザー光の照射に基づいて、前記特定領域における前記第１の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第１の血中物質の濃度として測定可能に構成されている構成としてもよい。
　係る構成により、特定領域が被検体部中の血管領域に含まれている状態において第１の血中物質の濃度を測定することができる。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記光検出器を、前記被検体部から前記光検出器までの光路に沿って移動させることにより、前記特定領域の前記生体における深さが変更可能に構成されており、前記第２の血中物質の濃度に基づき、前記特定領域が前記被検体部中の血管領域に含まれる状態になるように、前記光検出器の位置を前記光路に沿って調整可能に構成されている構成としてもよい。
　係る構成により、血管からの反射光が検出された検出器の位置で、光照射部から第１のレーザー光を照射して、検出器により特定領域からの反射光を受光することにより、被験者の皮膚表面からの深さ方向の血管位置の個体差によらず、第１の血中物質の濃度を常に確度の高い計測を安定して行うことができる。　
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記光照射部は、前記レーザー光の波長を変調して、検出可能な血中物質の種類を異ならせる構成としてもよい。あるいは、前記光照射部は、前記第１のレーザー光を出射する光発信器と、前記第２のレーザー光を照射する光発信器とを有する構成としてもよい。
　係る構成により、複数の種類の血中物質の測定を行うことができる。　
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記血中物質はグルコースであり、前記レーザー光の波長は、２．５μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長である構成としてもよい。このとき、前記第１のレーザー光の波長は、６．０μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される構成としてもよい。
　係る構成により、第１血中物質としてグルコースの濃度を測定することができる。　
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記血中物質はヘモグロビンであり、前記レーザー光の波長は、５．０μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長である構成としてもよい。
　係る構成により、生体の被検体部における血管領域を検出することができ、第１血中物質の計測対象部分となるべき特定領域が被検体部における血管領域に含まれるか否かを検出できる。　
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記レーザー光の光路における、前記光照射部と前記被検体部との間に位置し前記レーザー光を前記照射領域に集光させる第２のレンズと、前記光照射部と前記第２のレンズとの間に位置する絞りとを備えた構成としてもよい。
　係る構成により、測定ごとの血中物質濃度の測定結果のばらつきを減少できる。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記生体の表面が当接される対象載置部を備え、前記対象載置部は、前記生体の表面が当接される領域内に貫通孔が開設されており、前記レーザー光は、前記貫通孔を通して前記生体の表面に照射され、前記反射光は、前記貫通孔を通して前記光検出器に受光される構成としてもよい。
　係る構成により、生体Ｏｂの表面における全反射を抑制することができ、さらに、光照射部から照射されたレーザー光は、生体の表面に直接照射することができレーザー光の強度を向上できる。　
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記生体の表面が当接される対象載置部を備え、前記対象載置部は、前記生体の表面が当接される領域内に凹陥部が形成されており、前記レーザー光は、前記対象載置部を透過して前記生体の表面に照射され、前記反射光は、前記対象載置部を透過して前記光検出器に受光される構成としてもよい。
　係る構成により、生体の表面における全反射を抑制することができ、対象載置部に開口していないことにより、光照射部等の光学系が存する雰囲気に塵や埃、水蒸気等が侵入することを防止でき、対象載置部に防塵機能を持たせることができる。　
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記計測対象部分は、表皮より内方に位置する前記被検体部中の血管領域であり、前記第１のレンズは、前記計測対象部分における前記レーザー光の照射領域を検出器の受光面上に転送させる構成としてもよい。
　係る構成により、導波路を用いた従来の装置比較して、皮膚表面で散乱された反射光による偽信号（ノイズ）成分を減少することができ光計測におけるＳ／Ｎ比を向上できる。ことができる。　
　係る構成により、近赤外光に比べてグルコースによる吸収が大きく、透過率が低いために表皮部分のみを観測することができ、血中グルコース濃度を安定して計測することができる。　
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記血中物質は乳酸であり、前記レーザー光の波長は、５．０μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長である構成としてもよい。このとき、前記第１のレーザー光の波長は、５．７７μｍ、６．８７μｍ、７．２７μｍ、８．２３μｍ、８．８７μｍ、又は９．５５μｍから、－０．０５μｍ以上＋０．０５μｍ以下の範囲である構成としてもよい。
　係る構成により、血中乳酸濃度を計測することができる。また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記被検体部から前記光検出器までの光路における前記対象載置部から前記光検出器までの区間において、前記反射光は前記第１のレンズを通過する区間を除いて空間中を伝播し、前記光照射部から前記被検体部までの光路における前記光照射部から前記対象載置部までの区間において、前記レーザー光は前記第２のレンズを通過する区間を除いて空間中を伝播する構成としてもよい。
　係る構成により、導波路を用いた従来の装置比較して、皮膚表面で散乱された反射光による偽信号（ノイズ）成分を減少することができ光計測におけるＳ／Ｎ比を向上できる。ことができる。　
　また、本実施の形態に係る血中物質濃度測定方法は、生体の被検体部の血液中に含まれる血中物質の濃度を測定する血中物質濃度測定方法であって、光照射部から、前記被検体部中の計測対象部分を含む照射領域に計測対象物質である第１の血中物質に吸収される対象測定用の第１のレーザー光を照射し、前記被検体部と光検出器との間に位置する第１のレンズを用いて、前記被検体部中の特定領域から反射された前記第１のレーザー光の反射光を前記光検出器上に結像させ、前記光検出器により前記第１のレーザー光の反射光を受光して、当該反射光に基づく前記第１の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第１の血中物質の濃度として対象測定する血中物質濃度測定方法において、前記対象測定に先立って、前記光照射部から前記照射領域に、リファレンス物質である第２の血中物質に吸収されるリファレンス測定用の第２のレーザー光を照射し、前記第１のレンズを用いて、前記特定領域から反射された前記第２のレーザー光の反射光を前記光検出器上に結像させ、前記光検出器により前記第２のレーザー光の反射光を受光して、当該反射光に基づく前記第２の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第２の血中物質の濃度として測定するリファレンス測定を行う構成としてもよい。
　係る構成により、計測対象の個体差にかかわらず、精度の高い計測を安定して行うことができる血中物質濃度測定方法を提供できる。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記リファレンス測定において、前記第２のレーザー光が前記第２の血中物質に吸収される吸収率は、前記対象測定において、前記第１のレーザー光が前記第１の血中物質に吸収される吸収率よりも大きい構成としてもよい。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記リファレンス物質は、前記計測対象物質よりも血中における濃度の安定性が高い構成としてもよい。
　係る構成により、吸収率が相対的に高いリファレンス物質についてリファレンス測定を行った後に対象測定を行うことで、計測対象の測定精度を向上できる。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記第１の血中物質の濃度を検出に先立って、さらに、前記被検体部から前記光検出器までの光路に沿って前記光検出器の位置を異ならせて前記第２の血中物質の濃度を測定することにより、前記特定領域が前記被検体部中の血管領域に含まれる状態になるように、前記光検出器の位置を前記光路に沿って調整する構成としてもよい。
　係る構成により、血管からの反射光が検出された検出器の位置で、光照射部から第１のレーザー光を照射して、検出器により特定領域からの反射光を受光することにより、被験者の皮膚表面からの深さ方向の血管位置の個体差によらず、第１の血中物質の濃度を常に確度の高い計測を安定して行う方法を提供できる。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、前記光照射部から前記被検体部までの光路における、前記光照射部と前記被検体部との間に位置し、前記第１のレーザー光及び前記第２のレーザー光を前記照射領域に集光させる第２のレンズと、前記光照射部と前記第２のレンズとの間に位置し、前記光照射部から照査された光を絞る絞りとを用いて、前記第１のレーザー光及び前記第２のレーザー光を前記照射領域に照射する構成としてもよい。
　係る構成により、測定ごとの血中物質濃度の測定結果のばらつきを減少できる。
　また、別の態様では、上記何れかの態様において、対象載置部に前記生体の表面を当接し、前記第１のレーザー光及び前記第２のレーザー光を、前記対象載置部に開設された貫通孔を通して前記生体の表面に照射し、前記反射光は、前記貫通孔を通して前記光検出器により受光する構成としてもよい。
　係る構成により、光照射部から照射されたレーザー光は、生体の表面に直接照射することができレーザー光の強度を向上できる。　
　また、本実施の形態に係るプログラムは、コンピュータに生体の被検体部の血液中に含まれる血中物質の濃度を測定する血中物質濃度測定処理を行わせるプログラムであって、前記血中物質濃度測定処理は、光照射部から、前記被検体部中の計測対象部分を含む照射領域に計測対象物質である第１の血中物質に吸収される対象測定用の第１のレーザー光を照射し、前記被検体部と光検出器との間に位置する第１のレンズを用いて、前記被検体部中の特定領域から反射された前記第１のレーザー光の反射光を前記光検出器上に結像させ、前記光検出器により前記第１のレーザー光の反射光を受光して、当該反射光に基づく前記第１の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第１の血中物質の濃度として対象測定する血中物質濃度測定方法において、前記対象測定に先立って、前記光照射部から前記照射領域に、リファレンス物質である第２の血中物質に吸収されるリファレンス測定用の第２のレーザー光を照射し、前記第１のレンズを用いて、前記特定領域から反射された前記第２のレーザー光の反射光を前記光検出器上に結像させ、前記光検出器により前記第２のレーザー光の反射光を受光して、当該反射光に基づく前記第２の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第２の血中物質の濃度として測定するリファレンス測定を行う構成としてもよい。
　係る構成により、計測対象の個体差にかかわらず、精度の高い計測を安定して行うことができるプログラムを提供できる。
　≪実施の形態１≫
　本実施の形態に係る血中物質濃度測定装置１について、図面を用いて説明する。ここで、本明細書では、高さ方向の正方向を「上」方向、負方向を「下」方向とする場合があり、高さ方向の正方向に向いた面を「表」面、負方向に向いた面を「裏」面とする場合がある。また、各図面における部材の縮尺は必ずしも実際のものと同じであるとは限らない。また、本明細書において、数値範囲を示す際に用いる符号「～」は、その両端の数値を含む。また、本実施形態で記載している、材料、数値等は好ましいものを例示しているだけであり、それに限定されることはない。
　＜全体構成＞
　血中物質濃度測定装置１（以下、「装置１」と記す場合がある）は、光源から特定の波長のレーザー光を生体Ｏｂの計測対象部分Ｍｐに照射し、計測対象部分Ｍｐにからの反射光の強度を検出することにより、計測対象部分Ｍｐにおける生体Ｏｂの血中物質濃度を非侵襲に測定する医療機器である。レーザー光は、計測対象となる物質に吸収され得る特定の波長の光を用いる。血中物質濃度が高い場合には物質による吸収に伴い計測対象部分Ｍｐからの反射光の強度が低下するため、装置１は、光検出器により反射光の強度を測定することにより、血中物質濃度を計測するものである。
　図１は、実施の形態１に係る装置１の構成を示す模式図である。図１に示すように、装置１は、対象載置部１０、光照射部２０、光検出器３０、集光レンズ５０、結像レンズ４０、測定制御部６０、光検出ユニット７０、絞り８０を有する。
　以下、装置１の各部構成について説明する。
　＜各部構成＞
　（対象載置部１０）
　対象載置部１０は、表面１０ａに生体Ｏｂの皮膚の表面が当接されることにより、生体Ｏｂにおける被検体部Ｍｐ０に含まれる計測対象部分Ｍｐを、測定に適した規定の位置及び角度に規制するための板状ガイド部材である。対象載置部１０を光照射部２０等の光学系を筐体（不図示）によって覆い、対象載置部１０を筐体の外郭部分に設けることにより、対象載置部１０を内方からレーザー光Ｌ１が照射される照射窓（ウインドウ）として機能させることができる。
　対象載置部１０は、計測に用いる特定の波長として中赤外光に対して透明な材料、例えばＺｎＳｅ等で構成されており、表面に無反射コーティング層を備えていてもよい。対象載置部１０の表面１０ａには、計測位置がマーキングされており、計測対象部分Ｍｐを内包する生体Ｏｂを計測位置に合せた状態で、生体Ｏｂを所定の圧力で対象載置部１０の表面１０ａに接触させることにより、生体Ｏｂの、例えば、真皮などの表皮より内方に位置する生体の部分である計測対象部分Ｍｐを対象載置部１０の表面１０ａから所定の距離に離間した状態に保持することができる。
　また、対象載置部１０は、光照射部２０から照射されたレーザー光Ｌ１が裏面１０ｄ側から入光するように配されており、表面１０ａが入射側の光軸Ｌ１の入射角θが所定の角度となるように、光照射部２０との相対的な角度が規制されている。ここで、入射角θとは、対象載置部１０における生体Ｏｂが載置される表面１０ａに対する法線を基準とする光軸Ｌ１の角度を指す。
　図２（ａ）（ｂ）は、図１のＡ部の態様を示す拡大断面図である。生体Ｏｂの被検体部Ｍｐ０が対象載置部１０に当接される部分を示した拡大図である。図２（ａ）に示すように、対象載置部１０の表面１０ａには、生体Ｏｂの表面と接触する領域内に開口１０ｂを形成してもよい。開口１０ｂにより、光照射部２０から照射されたレーザー光Ｌ１は、対象載置部１０に開設された貫通孔１０ｂを通して生体Ｏｂの表面に照射される。また、開口１０ｂを設けたことにより、対象載置部１０の表面１０ａと生体Ｏｂと接する部分に空気層を形成することができ、対象載置部１０と接触させた場合と比較して、生体Ｏｂの表面における全反射を抑制することができる。また、開口１０ｂを設けることにより、表面１０ａの開口１０ｂの周囲において、生体Ｏｂを対象載置部１０の表面１０ａにより密着しやすい構成にできる。本形態では、一例として、対象載置部１０の厚さは５００μｍ、開口１０ｂの幅は７００μｍとしてもよい。
　あるいは、図２（ｂ）に示すように、対象載置部１０の表面１０ａには、生体Ｏｂとの間に空隙が形成されるような凹陥部１０ｃを形成してもよい。この場合、光照射部２０から照射されたレーザー光Ｌ１は、対象載置部１０における凹陥部１０ｃの底面部分を透過して生体Ｏｂの表面に照射される。対象載置部１０に開口していないことにより、光照射部２０等の光学系が存する雰囲気に塵や埃、水蒸気等が侵入することを防止でき、対象載置部１０に防塵機能を持たせることができる。
　この場合も、凹陥部１０ｃを設けたことにより、開口１０ｂを設けた場合と同様に、対象載置部１０の表面１０ａと生体Ｏｂとの間に空気層を形成し、対象載置部１０と接触させた場合と比較して、生体Ｏｂの表面における全反射を抑制することができる。また、凹陥部１０ｃを設けることにより、凹陥部を除く部分以外では、生体Ｏｂを対象載置部１０の表面１０ａにより密着しやすい構成にできる。本実施の形態では、一例として、対象載置部１０の厚さは５００μｍ、凹陥部１０ｃの幅は７００μｍ、凹陥部１０ｃの深さｄ１、すなわち、空気層の厚みは４００μｍ程度としてもよい。
　（光照射部２０）
　光照射部２０は、生体Ｏｂの被検体部Ｍｐ０に向けて特定の波長のレーザー光を生体に照射する光源である。光照射部２０は、計測対象物質である第１の血中物質（以後、「第１の血中物質」と記す場合がある）に吸収される波長に発振する対象測定用のレーザー光（以後、「第１のレーザー光」と記す場合がある）を照射可能に構成されている。
　さらに、装置１では、光照射部２０は、レーザー光の波長を変調して、リファレンス物質である第２の血中物質（以後、「第２の血中物質」と記す場合がある）に吸収される波長に発振するリファレンス測定用のレーザー光（以後、「第２のレーザー光」と記す場合がある）を、対象測定用のレーザー光と選択的に照射可能に構成されている。これにより、検出可能な血中物質の種類を異ならせる態様を採る。
　図２は、血中物質濃度測定装置１における光照射部２０の構成を示す模式図である。図２に示すように、光照射部２０は、パルス状の中赤外光よりも短波長のポンプ光Ｌ０を発振する光源２１と、長波長に変換するとともに増幅してレーザー光Ｌ１として出射する光パラメトリック発振器２２（ＯＰＯ：Optical Parametric Oscillator）を有する。光パラメトリック発振器２２では、内装する非線形光学結晶にポンプ光Ｌ０が入光されることにより、異なる２つの波長の光が発振され、短波長のシグナル光、長波長のアイドラー光が生成される。光照射部２０では、このうち、アイドラー光をレーザー光Ｌ１として後段に出力し血糖値の測定に用いる。この光パラメトリック発振器２２は、公知の文献、例えば、特開２０１０－２８１８９１号公報に記載の構成を用いてもよい。
　本実施の形態では、一例として、測定対象物質となる第１の血中物質として、例えば、グルコースを用いることができる。その場合、照射されるレーザー光は中赤外光から選択される波長の光であり、光パラメトリック発振によって発振される波長として、従来用いられていた近赤外光に比べてグルコースによる吸収が大きい波長として中赤外光を用い、２．５μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長としてもよい。より好ましくは、６．０μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長である。具体的には、本実施の形態では、選択される波長を９．２６μｍとしている。例えば、９．２６±０．０５μｍ（９．２１μｍ以上９．３１μｍ以下）としてもよい。あるいは、波長は、７．０５μｍ、７．４２μｍ、８．３１μｍ、８．７μｍ、９．０μｍ、９．５７μｍ、９．７７μｍ、１０．０４μｍ、又は１０．９２μｍから、－０．０５μｍ以上＋０．０５μｍ以下の範囲を選択してもよい。
　これより、被検体の血液中のグルコース濃度を血糖値として測定することができる。この場合、皮膚の内部の血管中のグルコース濃度を測定することが必要となり、体内の奥深くまで侵入しにくい中赤外光を皮膚内部の血管（毛細血管）に直接照射している。この中赤外光は従来、血糖値の測定に用いられていた近赤外光に比べて体内への透過率が低いために、皮膚内部の血管位置を特定して中赤外光を照射することによって、血管部分のみを観測することが可能になり、深部に存在する他の生体成分の影響を受けにくいという効果が得られる。また、中赤外光を用いることにより基準振動の倍音や結合音の重なりによる測定への悪影響が少なく、近赤外光よりもグルコースを正確に測定できるという効果も得られる。
　一方、リファレンス測定の対象となるリファレンス物質（第２の血中物質）は、計測対象物質よりもレーザー光の吸収率が高く、ゆえに測定の感度が高く、血中濃度の安定性が高く測定結果のばらつきが小さい血中物質が選択される。
　すなわち、リファレンス測定におけるレーザー光がリファレンス物質（第２の血中物質）に吸収される吸収率は、対象測定における対象測定用のレーザー光が計測対象物質（第１の血中物質）に吸収される吸収率よりも大きいことが好ましい。および／または、リファレンス物質（第２の血中物質）は、計測対象物質（第１の血中物質）よりも血中における濃度の安定性が高いことが好ましい。
　係る構成のリファレンス物質についてリファレンス測定を行った後に対象測定を行うことで、計測対象の測定精度を向上できる。
　本実施の形態では、リファレンス物質（第２の血中物質）として、一例として、ヘモグロビンを選択することができる。血管中のヘモグロビンを検出することにより、生体中における毛細血管の位置を検出することができ、計測対象物質（第１の血中物質）を測定する際の、生体Ｏｂにおける被検体部Ｍｐ０中の最適な計測対象部分Ｍｐの位置を特定することができる。
　第１の血中物質又は第２の血中物質をヘモグロビンとするとき、測定のために照射すべきレーザー光は中赤外光から選択される波長の光であり、５．０μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長である。具体的には、例えば、波長は、８．００±０．１μｍ（７．９μｍ以上８．１μｍ以下）としてもよい。あるいは、波長は、５．２６μｍ以上６．７６μｍ以下の範囲、７．１７μｍから－０．１μｍ以上＋０．１μｍ以下の範囲、７．５８μｍから－０．１μｍ以上＋０．１μｍ以下の範囲、７．５８μｍ以上８．３３μｍ以下の範囲、又は８．５５μｍから－０．１μｍ以上＋０．１μｍ以下の範囲を選択してもよい。
　光源２１には、ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザー（発振波長１．０６４μｍ）やＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザー（発振波長１．０３０μｍ）を備えていてもよい。これより、中赤外光よりも短波長のポンプ光Ｌ０をパルス状に発振することができる。ポンプ光Ｌ０は、例えば、パルス幅約８ｎｓ、周波数１０Ｈｚ以上としてもよい。また、ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザー、Ｙｂ：ＹＡＧレーザーによれば、過飽和吸収体を用いて受動的にスイッチング動作を行う受動Ｑスイッチとして動作するため、光源２１を簡易かつ小型化できる。
　光パラメトリック発振器２２は、図２に示すように入射側半透鏡２２１、出射側半透鏡２２２、非線形光学結晶２２３を備え、入射側半透鏡２２１と出射側半透鏡２２２とを対向させた光共振器の中に、非線形光学結晶２２３が配されている。入射側半透鏡２２１を透過した光Ｌ０１は、非線形光学結晶２２３に入射し、非線形光学結晶２２３で定まる波長の光に変換され、かつ入射側半透鏡２２１と出射側半透鏡２２２との間で光パラメトリック増幅がされる。増幅された光は出射側半透鏡２２２を透過してレーザー光Ｌ１として出力される。
　非線形光学結晶２２３では、波長変換に適したＡｇＧａＳが位相整合の条件で使用される。非線形光学結晶２２３の種類や整合条件を調整することによって、発振されるレーザー光Ｌ１の波長を調整できる。非線形光学結晶には、ＧａＳｅ、ＺｎＧｅＰ2、ＣｄＳｉＰ2、ＬｉＩｎＳ2、ＬｉＧａＳｅ2、ＬｉＩｎＳｅ2、ＬｉＧａＴｅ2等を用いてもよい。光パラメトリック発振器２２から発せられるレーザー光Ｌ１は、ポンプ光Ｌ０に対応した繰り返し周波数、例えば約８ｎｓのパルス幅となり、短いパルス幅により尖頭出力が１０Ｗ～１ｋＷと高強度を実現できる。
　このように、光照射部２０では、光源２１と光パラメトリック発振器２２を用いたことにより、例えば、量子カスケード型レーザー等、従来の光源と比較して、１０3～１０5倍程度の高強度のレーザー光Ｌ１を得ることができる。
　光照射部２０が発する光の波長を変更するためには、光照射部２０の光パラメトリック発振器２２の発振波長を異なる態様に変更して、光パラメトリック発振器２２における非線形結晶２２３の位相整合条件を変更する、あるいは、非線形結晶２２３の位相整合条件が異なる光パラメトリック発振器２２を変更することにより装置を実現することができる。
　係る構成により、体内への透過率が低い中赤外光による血糖測定が可能となる。
　光照射部２０は、後述する測定制御部６０と電気的に接続されており、測定制御部６０からの制御信号に基づきレーザー光Ｌ１を出力する。
　（集光レンズ５０）
　光照射部２０から、生体Ｏｂの被検体部Ｍｐ０に至るレーザー光Ｌ１の光路Ｏｐ１には、図１に示すように、照射光を被検体部Ｍｐ０中の特定領域（計測対象部分Ｍｐ）に集光させるための集光レンズ５０（本明細書において「第２のレンズ」と記す場合がある）が配されている。光路Ｏｐ１上における、光照射部２０から生体Ｏｂの表面に至る区間（図２（ａ）の構成を採る場合）、あるいは、光照射部２０から対象載置部１０の裏面１０ｄに至る区間（図２（ｂ）又は（ａ）の構成を採る場合）において、レーザー光Ｌ１は集光レンズ５０を通過する区間を除いて、例えば、気体中などの空間中を伝播するように構成されている。
　集光レンズ５０は、光照射部２０から出射されたレーザー光Ｌ１が、対象載置部１０の表面１０ａから所定の距離に離間した、生体Ｏｂの計測対象部分Ｍｐとなる特定領域に該当する、例えば、真皮などの表皮より内方に位置する生体部分に相当する深度に集光されるよう光学設計がされている。計測対象部分Ｍｐとなる特定領域へのレーザー光Ｌ１の入射角度θは、対象載置部１０の表面１０ａに対する光照射部２０の角度と、対象載置部１０に入射したレーザー光Ｌ１の屈折角により定まる。入射角度θは、本実施の形態では、例えば、４５度以上としてもよく、さらに、６０度以上７０度以下としてもよい。
　このとき、光照射部２０と集光レンズ５０との間には半透鏡で構成されたビームスプリッタ（不図示）を配してレーザー光Ｌ１の一部を基準信号として分岐し、モニタ用光検出器（不図示）を用いてレーザー光Ｌ１の強度変化を検出し、光検出器３０における検出信号の正規化処理に利用してもよい。レーザー光Ｌ１の強度の変動に基づき、光検出器３０の出力を補償することができる。
　集光レンズ５０を通過したレーザー光Ｌ１は、対象載置部１０を通過して生体Ｏｂに入射し、生体の上皮間質組織を通過して散乱あるいは拡散反射され反射光Ｌ２として、再び対象載置部１０を通過し光検出器３０に向けて放射される。
　（絞り８０）
　光照射部２０から生体Ｏｂの被検体部Ｍｐ０に至るレーザー光Ｌ１の光路Ｏｐ１における、光照射部２０と集光レンズ５０との間の区間に、絞り８０が配されている。絞り８０は、遮光性を有する板状部材から構成されており、中心部に開口８０ａ（アパーチャー）が開設されている。
　開口８０ａの中心はレーザー光Ｌ１の光軸と一致する。また、開口８０ａによりレーザー光Ｌ１のビーム径は、例えば、１／３程度に絞られる構成としてもよい。また、集光レンズ５０は、光照射部２０と絞り８０との間の距離を、集光レンズ５０の焦点距離をｆ、１／ｆ＝１／ａ＋１／ｂとしたとき、ａ：ｂに内分する位置に配される構成してもよい。
　このように、光路Ｏｐ１における、光照射部２０と集光レンズ５０との間に絞り８０を設けることにより、生体Ｏｂに照射されるレーザー光Ｌ１の照射位置のばらつきを低減することができる。
　（結像レンズ４０）
　図４は、血中物質濃度測定装置１における受光側光路の概要を説明するための図であって、生体Ｏｂの被検体部Ｍｐ０及び光検出器３０のスクリーン３０ａを断面視した状態で描いた模式図である。図１及び図４に示すように、生体Ｏｂの被検体部Ｍｐ０から光検出器３０に至る反射光Ｌ２の光路Ｏｐ２には、被検体部Ｍｐ０中の特定領域において拡散反射された反射光Ｌ２を光検出器３０上に結像させるための結像レンズ４０（本明細書において「第１のレンズ」と記す場合がある）が配されている。光路Ｏｐ２における、被検体部Ｍｐ０を含む生体Ｏｂの表面から光検出器３０に至る区間（図２（ａ）の構成を採る場合）、あるいは、対象載置部１０の裏面１０ｄから光検出器３０に至る区間（図２（ｂ）又は（ａ）の構成を採る場合）において、反射光Ｌ２は集光レンズ５０を通過する区間を除いて空間中を伝播するように構成されている。
　結像レンズ４０は、被検体部Ｍｐ０中の計測対象部分Ｍｐに相当する特定領域における像Ｉｍ１が、拡散反射され反射光Ｌ２として結像レンズ４０によって光検出器３０のスクリーン３０ａ上に結像Ｉｍ２されるよう光学設計がされている。
　本実施の形態では、結像レンズ４０の中心と生体Ｏｂの特定領域（計測対象部分Ｍｐ）の距離Ｏｐ２１と、光検出器３０のスクリーン３０ａと結像レンズ４０の中心との距離Ｏｐ２２を等価な長さとする。これにより、中赤外光が照射された被検体部Ｍｐ０中の特定領域（計測対象部分Ｍｐ）に相当する深度の像Ｉｍ１が光検出器３０のスクリーン３０ａ上に等価な大きさの像Ｉｍ２として転送されるような位置関係を実現している。
　ここで、特定領域（計測対象部分Ｍｐ）は、例えば、真皮などの表皮より内方に位置する生体の部分（以下「生体内方部分」と記す場合がある）に位置することが好ましい。このとき、結像レンズ４０の焦点Ｆｐに対し焦点距離をＦとしたとき、距離Ｏｐ２１、距離Ｏｐ２２は、共に２Ｆとしてもよい。
　しかしながら、距離Ｏｐ２１、距離Ｏｐ２２の長さは上記に限定されるものではなく、中赤外光が照射された対象載置部１０の像Ｉｍ１が、光検出器３０のスクリーン３０ａ内に過不足なく収まるように、距離Ｏｐ２１、距離Ｏｐ２２の倍率を設定し、その倍率を達成するような結像レンズ４０を設定してもよい。
　結像レンズ４０への反射光Ｌ２の入射角度は、対象載置部１０の表面１０ａに対する結像レンズ４０の角度と、対象載置部１０から出射される反射光Ｌ２の屈折角により定まる。本実施の形態では、例えば、０度以上４０度以下、より好ましくは、２０度以上３０度以下としてもよい。
　（光検出ユニット７０）
　血中物質濃度測定装置１は、光照射部２０からリファレンス測定用の第２のレーザー光を照射した状態で、検出器３０を、被検体部Ｍｐ０から光検出器３０に至る光路Ｏｐ２に沿って移動させて、光検出器３０の結像レンズ４０からの距離を異ならせる構成を採る。そのため、光検出ユニット７０は、図１に示すように、光検出器３０と可動機構７１を備える。以下、それぞれの構成について説明する。
　［光検出器３０］
　光検出器３０は、照射されたレーザー光Ｌ１に基づく特定領域（計測対象部分Ｍｐ）からの反射光を受光して、反射光の強度を検出する近赤外線及び中赤外線センサである。光検出器３０は、受光した反射光の強度に応じた電気信号を出力する。光検出器３０には、反射光の強度を１次元の電圧値により出力する、例えば、単素子からなる赤外線センサを用いてもよい。
　血中物質濃度測定装置１では、光照射部２０により、照射されたレーザー光Ｌ１の強度を高めるとともに、結像レンズ４０により計測対象部分Ｍｐから反射された反射光を光検出器３０上において結像させることにより、光検出器３０は、背景光に対し十分に高い強度の反射光を受光することができ、高いＳ／Ｎ比を実現し、高精度の測定が可能となる。このように、レーザー光Ｌ１及び反射光Ｌ２は単色かつ高強度であるため、光検出器３０に必要な処理は光強度の検出のみとなり、量子カスケードレーザを用いた光音響光学法のように波長掃引に基づくスペクトルの分析や多変量解析等を行う必要がない。そのため、検出に求められる精度が緩和され、簡便に使用できる電子冷却方式等を用いることもできる。
　なお、光検出器３０には、例えば液体窒素で冷却したＨｇＣｄＴｅ赤外線検出器を用いてもよい。この際、液体窒素で７７Ｋ程度まで冷却することによって、より高いＳ／Ｎ比で反射光Ｌ２の光強度を検出することができる。
　光検出器３０は、後述する測定制御部６０と電気的に接続されており、測定制御部６０からの制御信号に基づき、受光した反射光の強度を１次元の電圧値により測定制御部６０に出力する。
　［可動機構７１］
　可動機構７１は、検出器３０を、被検体部Ｍｐ０から光検出器３０に至る光路Ｏｐ２に沿って可逆的に移動可能な直線搬送機構である。可動機構７１には、リニアモータ、ボールねじ、ラックアンドピニオン等の汎用の直線搬送機構を用いることができる。可動機構７１は、後述する測定制御部６０と電気的に接続されており、測定制御部６０から供給される制御信号に基づき検出器３０を所定の位置に搬送する。
　（測定制御部６０）
　測定制御部６０は、光照射部２０、光検出器３０及び可動機構７１と電気的に接続され、光照射部２０の光源２１を駆動してパルス状のポンプ光Ｌ０を発振させるとともに、光検出器３０からの出力信号に基づき反射光Ｌ２の光強度を検出して、被検体部Ｍｐ０中の特定領域における血中物質濃度を算出する。
　あるいは、測定制御部６０は、モニタ用光検出器の出力を入力し、上述のとおり、仮に光照射部２０から出射されるレーザー光Ｌ１の強度が変動した場合でも、モニタ用光検出器の出力を用いて光検出器３０の出力を正規化することにより、レーザー光Ｌ１の強度変動の影響を補償して血中物質濃度を算出してもよい。
　さらに、測定制御部６０は、制御信号を可動機構７１に出力して、可動機構７１を駆動して検出器３０を光路Ｏｐ２に沿って所定の位置に搬送する。
　測定制御部６０は、上記した、検出器３０の搬送、光照射部２０からのレーザー光Ｌ１の照射、光検出器３０からの信号に基づき血中物質濃度の算出といった動作を、既定のプログラムに基づいて、後述する血中物質濃度測定処理を実施する。
　＜血中物質濃度測定装置１による効果について＞
　（Ｓ／Ｎ比の向上について）
　装置１の光学系による計測時のＳ／Ｎ比の向上について説明する。
　図５は、装置１における光照射部２０から光検出器３０までの光路の概要を示す模式図である。図５に示すように、装置１では、光照射部２０から照射されたレーザー光Ｌ１は、被検体部Ｍｐ０中の特定領域（計測対象部分Ｍｐ）に向かう光路に沿って生体Ｏｂに入射角θで入光し、血中物質によって吸収され皮膚表面下方の生体内方部分における特定領域（計測対象部分Ｍｐ）からの反射光成分（Ｉｍ１１）に加えて、皮膚表面からの反射光成分（Ｉｍ１２）が発生する。
　しかしながら、装置１では、結像レンズ４０によって、これらの反射光成分（Ｉｍ１１、Ｉｍ１２）のうち、主に生体内方部分における特定領域（計測対象部分Ｍｐ）からの反射光成分（Ｉｍ１１）が、光検出器３０のスクリーン３０ａに結像されるように構成される。
　皮膚表面からの反射光成分（Ｉｍ１２）は結像レンズ４０に入光されるが、結像レンズ４０への入射角が生体内方部分における反射光成分（Ｉｍ１１）とは異なるために、光検出器３０のスクリーン３０ａの範囲以外に導光されるか、あるいは、光検出器３０のスクリーン３０ａの範囲内に導光されたとしても結像しない（ボケる）ことから光量が低下し、光検出器３０によって検出される信号強度が低下する。
　その結果、ノイズとして検出される皮膚表面からの反射光成分（Ｉｍ１２）の光計測への影響度は小さなものとなる。
　すなわち、装置１では、主に計測対象となるべき皮膚表面下方の生体内方部分における特定領域（計測対象部分Ｍｐ）からの反射光成分（Ｉｍ１１）が、光検出器３０のスクリーン３０ａに結像されて光検出器３０による光計測に反映されることから、ＳＭＢＧ（ＳＭＢＧ：Self Monitoring of Blood Glucose）による血糖値の測定結果と相関性が高く、再現性が高い計測結果が得られる。
　このように、装置１では、導波路を用いた従来の装置１Ｘと比較して、皮膚表面で散乱された反射光による偽信号（ノイズ）成分を減少することができ光計測におけるＳ／Ｎ比を向上できる。
　（被検体部Ｍｐ０中の血管領域の検出について）
　装置１の光学系による被検体部Ｍｐ０中の血管領域の検出に基づく測定精度の向上について説明する。
　図６は、発明者が想起した比較例に係る血中物質濃度測定装置の構成における、同様の光路長の調整動作を説明するための模式図である。
　図６に示すように、比較例に係る血中物質濃度測定装置では、計測対象部分Ｍｐとなるべき特定領域に対する相対的な位置関係が、光検出器３０と等価になるように配置可能に構成され、特定領域から反射された反射光を受光して、当該反射光に基づく像が結像しているか否かを検出する２次元撮像手段７１Ａを備えた構成を採る。
　２次元撮像手段７１Ａは、受光面７１Ａａ上に中赤外光を検出可能な受光素子がマトリックス状に複数配された２次元赤外線撮像素子アレイである。図６に示すように、２次元撮像手段７１Ａは、光検出器３０と一体化されて光検出ユニット７０Ａを構成されており、光検出ユニット７０Ａを被検体部Ｍｐ０から結像レンズ４０に至る光路Ｌ２と垂直な方向にスライド可能に構成されている。そして、２次元撮像手段７１Ａが光路Ｌ２上に位置するときに、２次元撮像手段７１Ａの受光面７１Ａａの特定領域に対する相対的な位置関係が、特定領域に対する光検出器３０のスクリーン３０ａの相対的な位置関係と等価となるように配置されている。
　係る構成により、比較例に係る血中物質濃度測定装置では、計測対象部分Ｍｐとなるべき特定領域からの反射光を光検出器３０上に結像させるための、特定領域から光検出器３０までの光路長の調整工程を、光検出器３０を２次元撮像手段７１Ａに置き換えて行うことが可能となり、光路長の調整を容易に行うことができる。
　一方、図７は、装置１による、特定領域（計測対象部分Ｍｐ）から光検出器３０までの光路長の調整動作を説明するための模式図である。
　図７に示すように、装置１は、光照射部２０からリファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）Ｌ１を照射した状態で、可動機構７１によって検出器３０を、被検体部Ｍｐ０から光検出器３０に至る光路Ｏｐ２に沿って移動させて、光検出器３０の結像レンズ４０からの距離を異ならせる構成を採る。
　係る構成により、検出器３０のスクリーン３０ａ上に結像される反射光が発生られる被検体部Ｍｐ０中の特定領域の位置を異ならせる機能を実現する。ここで、特定領域とは、結像レンズ４０の焦点が合った被検体部Ｍｐ０中のフォーカス領域である。この機能により、計測対象物質（第１の血中物質）の測定に係る光検出器３０の位置を、生体中における毛細血管の位置にフォーカスが合った状態に調整することができる。
　すなわち、装置１は、リファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）Ｌ１を照射した状態で、特定領域から反射された反射光Ｌ２を受光して、計測対象物質（第１の血中物質）よりもレーザー光の吸収率が高い、および／または、血中濃度の安定性が高い特性を有するリファレンス物質（第２の血中物質）の濃度を測定することにより、計測対象部分Ｍｐとなるべき血管からの反射光に基づく像Ｉｍ１１が光検出器３０に結像しているか否かを安定して計測できる。
　したがって、検出器３０を漸動させながら、対象測定用のレーザー光（第１のレーザー光）の反射光に基づき血管からの反射光が検出することができる。
　図８は、装置１の実施例を用いて測定した光検出器の位置とヘモグロビン濃度の測定値の関係を示す図である。光照射部２０からリファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）を照射した条件での実験結果である。図８において、横軸は特定領域の生体Ｏｂの皮膚表面からの深度であり、縦軸は検出器３０が受光する反射光Ｌ２の強度の、光照射部２０から照射されるレーザー光Ｌ１の絞り８０通過後の強度に対する比率（以後、「入出力比」と記す場合がある）である。
　図８に示すように、特定領域の生体Ｏｂの皮膚表面からの深度が１．５ｍｍにおいて、入出力比は極小値を示し、リファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）のヘモグロビンによる吸収が多い深度１．５ｍｍに、ヘモグロビン濃度が高い値を呈する血管領域が存在していることがわかる。
　このように、血管からの反射光が検出された検出器３０の位置で、光照射部２０から対象測定用のレーザー光（第１のレーザー光）を照射して、検出器３０により特定領域からの反射光を受光することにより、特定領域が被検体部中の血管領域に含まれている状態において計測対象物質（第１の血中物質）の濃度を測定できる（図８中の注釈を参照のこと）。
　次に、検証実験として、装置１の実施例を用いて計測対象物質となるグルコースの血中濃度を測定した。図９は、装置１の実施例を用いて測定した光検出器の位置（測定深度）とグルコース濃度の測定値の関係を示す図である。図９において、図８と同様に、横軸は特定領域の生体Ｏｂの皮膚表面からの深度であり、縦軸は検出器３０が受光する反射光Ｌ２の強度のレーザー光Ｌ１（絞り８０通過後）の強度に対する入出力比である。各被験者に対しカッコ内に示した数値は、レーザー計測と同時に行ったＳＭＢＧ（自己採血計測）による血糖計測の結果である。
　図９に示すように、計測対象物質であるグルコースにおいても、図８に示した光検出器の位置とヘモグロビン濃度との関係と同様の結果が得られ、本試験では、グルコースにおいても、特定領域の生体Ｏｂの皮膚表面からの深度が１．５ｍｍにおいて入出力比は極小値を示した。すなわち、本試験の結果によれば、ヘモグロビンにおいてリファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）の吸収が高い値を示した深度１．５ｍｍに、グルコース濃度が高い値を呈する血管領域が存在しており、入出力比が極小値を示す深度は被験者によらず深度１．５ｍｍで一定であることが見て取れる。
　なお、図９に示す結果では、入出力比が極小値を示す深度は何れの被験者においても深度１．５ｍｍを示した。しかしながら、当該深度はランセットの穿刺深さや、例えば、幼児や高齢者といった被検体の個体差によって異なる可能性があり、その場合でもリファレンス測定によって、入出力比が極小値を示す深度を探索することにより、血管領域を検出することができる。
　また、被験者ごとのＳＭＢＧの測定結果とレーザー計測結果とから、ＳＭＢＧによる血糖測定値が大きい被験者ほど、レーザー強度の入出力比の測定深度に対する変化量が大きく表れており、血糖値の値とレーザー受光強度の変化の大きさとの間に依存関係があることがわかる。
　その結果、被験者や測定ごとに変動する皮膚表面の状態や、皮膚表面からの深さ方向の血管位置の個体差によらず、常に確度の高い計測を安定して行うことが可能となる。さらに、光検出器の位置調整により受光側の光路長Ｌを変えて、皮膚の厚みが大きい測定対象にも対応することができるといった効果を得ることができる。
　（絞り８０による測定ばらつきの低減について）
　装置１の光学系による血中物質濃度の測定結果のばらつきの向上について検証した。
　図１０（ａ）は、血中物質濃度測定装置１における、（ｂ）は、比較例に係る光照射部２０から被検体部Ｍｐ０を想定した光検出器ＰＤまでの光路の概要を説明するための模式図である。
　装置１では、図１０（ａ）に示すように、光照射部２０から光検出器ＰＤに至るレーザー光Ｌ１の光路における、光照射部２０と集光レンズ５０との間の区間に、絞り８０が配されている。開口８０ａによりレーザー光Ｌ１のビーム径は、１／３に絞られる構成とし、集光レンズ５０は、光照射部２０と絞り８０との間の距離を、集光レンズ５０の焦点距離をｆ、１／ｆ＝１／ａ＋１／ｂとしたとき、ａ：ｂに内分する位置に配される構成とした。
　他方、装置１では、図１０（ｂ）に示すように、コリメートされたレーザー光Ｌ１が集光レンズ５０によって光検出器ＰＤに集光される構成とした。
　図１１（ａ）は、血中物質濃度測定装置１における、（ｂ）は、比較例に係る血中物質濃度測定装置における血中物質濃度の測定結果のばらつきを示す図である。図１０（ａ）（ｂ）において、横軸は時刻を異ならせて行った測定イベントの区分であり、図中の各プロットは各測定イベントにおいて連続して４回行った測定データである。縦軸は光検出器ＰＤが受光する反射光Ｌ１の強度の、光照射部２０から照射されるレーザー光Ｌ１の絞り８０通過後の強度に対する比率を正規化した数値である。
　図１１（ａ）（ｂ）に示すように、装置１では、比較例に比べて測定イベント内の計測結果のばらつきにおいて、１４％から５．３％に減少し、測定イベント間の計測結果のばらつきにおいて、最大１３％あったものがすべて３％以内に減少した。
　すなわち、光照射部２０から光検出器ＰＤに至る光路に絞り８０を設けた装置１では、設けない比較例に比べて、測定イベント内、イベント間の両方において顕著な改善が見て取れた。
　その理由は、絞り８０を設けたことにより、レーザー光Ｌ１の光照射部２０の出射部のサイズのばらつきによらずビーム径が均一化されたこと、レーザー光Ｌ１の光軸の中心が集光レンズ５０の光軸と一致したことによるものと考えられる。
　（生体Ｏｂの皮膚内部の計測による測定ばらつきの低減について）
　装置１の光学系による生体Ｏｂの皮膚内部の計測による測定ばらつきの低減について検証した。
　装置１を用いて、特定領域を生体Ｏｂの皮膚表面に設定されるように光検出器３０の位置を調整した実施例と、生体Ｏｂの皮膚内部に設定されるように光検出器３０の位置を調整した比較例において、光検出器３０におけるリファレンス物質（第２の血中物質）濃度を測定した。
　図１２は、装置１による血中物質濃度の測定の際の、生体表面におけるレーザー光照射位置を示す図である。生体Ｏｂをして人差し指を用い、指先に向けた中心線、爪の根本からδだけ指元方向にずれた切断線及との測定位置１、中心線上で紙面上下に３ｍｍずつオフセットされた測定位置２、３、切断線上で紙面左右に３ｍｍずつオフセットされた測定位置４、５において、リファレンス物質濃度を測定した。
　図１３（ａ）は、実施例における、（ｂ）は、比較例におけるリファレンス物質濃度の測定結果のばらつきを示す図である。図１３（ａ）（ｂ）において、図１２に示す測定位置の番号であり、図中の各プロットは各測定位置おいて連続して４回行った測定データである。縦軸は光検出器ＰＤが受光する反射光Ｌ１の強度の、光照射部２０から照射されるレーザー光Ｌ１の絞り８０通過後の強度に対する比率を正規化した数値である。
　図１３（ａ）（ｂ）に示すように、実施例では、比較例に比べて測定イベント内の計測結果のばらつきにおいて、平均で４０％であったものが、平均で９％、約３２％に減少した。
　また、図１３（ａ）（ｂ）に示すように、実施例、比較例の両方において、測定位置４、５において、入出力比は小さい値を示し、レーザー光のヘモグロビンによる吸収が多い測定位置４、５に、ヘモグロビン濃度が高い値を呈する血管領域が存在していることがわかる。特に測定位置の入出力比の大小については、計測結果のばらつき実施例において比較例に比べて顕著な傾向が見て取れた。
　また、血管領域を示す反射光が検出される平面方向の測定位置において、光照射部２０から対象測定用のレーザー光（第１のレーザー光）を照射して、検出器３０によりその測定位置における反射光を受光することにより、平面方向の測定位置が被検体部中の血管領域に含まれている状態において計測対象物質の濃度を測定できる。
　その結果、被験者や測定ごとの平面方向の血管の位置の個体差によらず、常に確度の高い計測を安定して行うことが可能となる。
　＜血中物質濃度測定装置１の動作＞
　次に、図１４、１４、１５を用いて、血中物質濃度測定装置１の動作の概要を説明する。
　（特定領域が被検体部中の血管領域に属しているか否かを判定する動作）
　図１４は、装置１による血中物質測定動作の一態様を示すフローチャートである。
　図１４において、ステップＳ１１～ステップＳ１２は、特定領域のリファレンス物質（第２の血中物質）の濃度を計測し、特定領域が被検体部中の血管領域に含まれているか否かを判定するリファレンス測定を行うステップである。
　ステップＳ２１～ステップＳ２２は、特定領域が被検体部中の血管領域に含まれている状態において、計測対象物質（第１の血中物質）の濃度を計測する対象測定のステップである。
　図１４において、最初にリファレンス測定を実施するか否かを判定する（ステップＳ１）。この判定は、操作者からの操作入力や、被験者のＩＤなどの識別情報により行ってもよい。例えば、同じ被験者を日々繰り返し測定する場合などは、既に取得したリファレンス測定の結果を利用することができ、リファレンス測定を省略することができる。ステップＳ１の判定の結果、リファレンス判定を実施する場合（ステップＳ１：Ｙｅｓ）にはステップＳ１１に進み、実施しない場合（ステップＳ１：Ｎｏ）には、ステップＳ２１に進む。
　次に、ステップＳ１１～ステップＳ１２において、リファレンス測定を行う。先ず、測定制御部５０は制御信号に基づき、光照射部２０から特定領域にリファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）を照射して（ステップＳ１１）、光検出器３０により特定領域のリファレンス物質（第２の血中物質）の濃度測定を行い（ステップＳ１２）、測定されたリファレンス物質の濃度が基準値以上であるか否かを判定する（ステップＳ１２）。
　ステップＳ１２において、基準値以上でない場合（ステップＳ１２：Ｎｏ）には処理を終了し、基準値以上ある場合（ステップＳ１２：Ｙｅｓ）には、特定領域が被検体部中の血管領域に含まれていると判定されるため、ステップＳ２１～ステップＳ２２において、計測対象物質（第１の血中物質）の濃度を計測する。具体的には、光照射部２０から特定領域に対象測定用のレーザー光（第１のレーザー光）を照射して（ステップＳ２１）、光検出器３０により特定領域における計測対象物質の濃度測定（対象測定）を行い測定結果を出力して（ステップＳ２２）、処理を終了する。
（光検出器の位置を前記光路に沿って調整する動作）
　図１５は、血中物質濃度測定装置１による血中物質測定動作の別の態様を示すフローチャートである。
　図１５において、ステップＳ１０～ステップＳ１６は、リファレンス測定として特定領域のリファレンス物質（第２の血中物質）の濃度を計測し、特定領域におけるリファレンス物質の濃度に基づき、特定領域が被検体部中の血管領域に含まれる状態になるように、光検出器の位置を前記光路に沿って調整するステップである。
　ステップＳ２１～ステップＳ２２は、特定領域が被検体部中の血管領域に含まれている状態において、計測対象物質（第１の血中物質）の濃度を計測する対象測定のステップである。図１４と同じ処理には図１４と同一の番号を付して表示する。
　図１５において、ステップＳ１の判定の結果、リファレンス判定を実施する場合（ステップＳ１：Ｙｅｓ）には、ステップＳ１０～ステップＳ１６において、リファレンス測定を行う。先ず、測定制御部５０は制御信号に基づき、可動機構７１を駆動して光検出器３０を始点位置に移動し（ステップＳ１０）、光照射部２０から特定領域にリファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）を照射して（ステップＳ１１）、光検出器３０により特定領域のリファレンス物質（第２の血中物質）の濃度測定を行う（リファレンス測定、ステップＳ１２）。
　次に、光検出器３０は終点位置にあるか否かを判定し（ステップＳ１４）、終点位置にない場合には（ステップＳ１４：Ｎｏ）、光検出器の位置を漸動させて（ステップＳ１５）、ステップＳ１１に戻り、終点位置にある場合には（ステップＳ１４：Ｙｅｓ）、すべての光検出器の位置において特定領域におけるリファレンス物質の濃度測定が完了したものとして、ステップＳ１６に進む。
　ステップＳ１６では、すべての光検出器の位置における特定領域のリファレンス物質の濃度測定結果に基づき光検出器を、リファレンス物質の濃度が最も高い結果が得られたに最適位置に移動する。最適位置では特定領域が被検体部中の血管領域に含まれていると推定される。
　次に、ステップＳ２１～ステップＳ２２において、計測対象物質（第１の血中物質）の濃度を計測する。具体的には、光照射部２０から特定領域に対象測定用のレーザー光（第１のレーザー光）を照射して（ステップＳ２１）、光検出器３０により特定領域の計測対象の濃度測定を行い、結果を出力して（対象測定、ステップＳ２２）、処理を終了する。
（レーザー光Ｌ１の平面方向における照射位置を調整する動作）
　図１６は、血中物質濃度測定装置１による血中物質測定動作のさらに別の態様を示すフローチャートである。
　図１６において、ステップＳ１０Ａ～ステップＳ１６Ａは、リファレンス測定としてレーザー光Ｌ１を照射する平面方向の位置を異ならせて特定領域のリファレンス物質（第２の血中物質）の濃度を計測し、異なる照射位置におけるリファレンス物質の濃度に基づき、照射位置が被検体部中の平面方向における血管領域に含まれる状態になるように、平面方向の照射位置を調整するステップである。
　ステップＳ２１～ステップＳ２２は、照射位置が被検体部中の平面方向における血管領域に含まれている状態において、計測対象物質（第１の血中物質）の濃度を計測する対象測定のステップである。
　図１４、１５と同じ処理には同一の番号を付して表示する。
　図１６において、ステップＳ１の判定の結果、リファレンス判定を実施する場合（ステップＳ１：Ｙｅｓ）には、ステップＳ１０Ａ～ステップＳ１６Ａにおいて、リファレンス測定を行う。先ず、測定制御部５０は制御信号に基づき、レーザー光Ｌ１を照射する平面方向の位置を始点位置に移動し（ステップＳ１Ａ）、光照射部２０から特定領域にリファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）を照射して（ステップＳ１１）、光検出器３０により特定領域のリファレンス物質（第２の血中物質）の濃度測定を行う（ステップＳ１２）。
　次に、照射位置が終点位置にあるか否かを判定し（ステップＳ１４）、終点位置にない場合には（ステップＳ１４：Ｎｏ）、照射位置を変更して（ステップＳ１５Ａ）、ステップＳ１１に戻り、終点位置にある場合には（ステップＳ１４：Ｙｅｓ）、すべての照射位置において特定領域におけるリファレンス物質の濃度測定が完了したものとして、ステップＳ１６Ａに進む。
　ステップＳ１６Ａでは、すべての照射位置における特定領域のリファレンス物質（第２）の血中物質の濃度測定結果に基づき、照射位置をリファレンス物質の濃度が最も高い結果が得られたに最適位置に変更する。最適位置では照射位置が被検体部の平面方向の血管領域に含まれていると推定される。
　次に、ステップＳ２１～ステップＳ２２において、計測対象物質（第１の血中物質）の濃度を計測する。具体的には、光照射部２０から特定領域に対象計測用のレーザー光（第１のレーザー光）を照射して（ステップＳ２１）、光検出器３０により特定領域の計測対象の濃度測定を行い、結果を出力して（対象計測、ステップＳ２２）、処理を終了する。
　＜まとめ＞
　以上、説明したように、実施の形態に係る血中物質の濃度を測定する血中物質濃度測定装置１は、生体Ｏｂの被検体部Ｍｐ０の血液中に含まれる血中物質濃度測定装置１であって、被検体部中の計測対象部分Ｍｐを含む領域にレーザー光を照射する光照射部２０と、照射されたレーザー光Ｌ１に基づく反射光Ｌ２を受光して、当該反射光の強度を検出する光検出器３０と、被検体部Ｍｐ０と光検出器３０との間であって、被検体部Ｍｐ０中の特定領域Ｍｐからの反射光Ｌ２を光検出器３０上に結像可能な位置に配された第１のレンズ４０と、反射光Ｌ２の強度に基づき特定領域Ｍｐにおける血中物質の濃度を、計測対象部分Ｐｐにおける血中物質の濃度として測定する測定制御部６０を備え、光照射部２０は、計測対象物質（第１の血中物質）に吸収される対象測定用のレーザー光と、リファレンス物質（第２の血中物質）に吸収されるリファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）とを選択的に照射可能に構成されていることを特徴とする。
　また、リファレンス測定におけるレーザー光（第２のレーザー光）が第２の血中物質に吸収される吸収率は、対象測定において、対象測定用のレーザー光が第１の血中物質に吸収される吸収率よりも大きい構成としてもよい。さらに、リファレンス物質は、計測対象物質よりも血中における濃度の安定性が高い構成としてもよい。
　また、測定制御部は６０、リファレンス測定用のレーザー光（第２のレーザー光）の照射に基づいて、特定領域Ｍｐが被検体部中の血管領域に含まれている状態におけるリファレンス物質（第２の血中物質）の濃度を測定し、対象測定用のレーザー光の照射に基づいて、特定領域Ｍｐにおける計測対象物質（第１の血中物質）の濃度を測定可能に構成されていてもよい。
　また、光検出器３０を、被検体部Ｍｐ０から光検出器３０までの光路Ｏｐ２に沿って移動させることにより、特定領域Ｍｐの生体における深さが変更可能に構成されており、リファレンス物質（第２の血中物質）の濃度に基づき、特定領域Ｍｐが被検体部Ｍｐ０中の血管領域に含まれる状態になるように、光検出器３０の位置を光路ＯＰ２に沿って調整可能に構成されていてもよい。
　係る構成により、生体中における計測対象部分の深さの個体間変動やレーザー光の照射条件の変動にかかわらず、精度の高い計測を安定して行うことができる。その結果、患者自身が日常的に行う血糖値の測定において、生体ごとや測定のたびに光学系を適切に調整するといった作業を排し、非侵襲かつ簡便な計測法を実現できる。
　≪変形例≫
　以上、本開示の具体的な構成について、実施形態を例に説明したが、本開示は、その本質的な特徴的構成要素を除き、以上の実施の形態に何ら限定を受けるものではない。例えば、実施の形態に対して各種変形を施して得られる形態や、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で各実施の形態における構成要素及び機能を任意に組み合わせることで実現される形態も本開示に含まれる。
　（１）上記実施の形態では、血中物質濃度測定装置の検出対象となる計測対象物質（第１の血中物質）として、グルコースを例に、実施の形態を示した。しかしながら、本開示に係る血中物質濃度測定装置の検出可能な血中成分は、上記に限定されるものではなく、血中成分の種類に応じて光照射部２０が発するレーザー光Ｌ１の波長を異ならせることにより、他の検出対象に対しても広く装置を活用することができる。
　例えば、光照射部２０が発するレーザー光Ｌ１の波長は８．２３±０．０５μｍ（８．１８μｍ以上８．２８μｍ以下）としてもよく、血中成分は乳酸である構成としてもよい。あるいは、波長は、５．７７μｍ、６．８７μｍ、７．２７μｍ、８．８７μｍ、又は９．５５μｍから、－０．０５μｍ以上＋０．０５μｍ以下の範囲としてもよい。光照射部２０が発する光の波長を８．２３μｍとしたときの光検出器による乳酸濃度の測定値は、自己採血による乳酸値の測定結果と概ね相関することが発明者らの実験により確認されている。
　（２）上記実施の形態では、リファレンス測定の検出対象となるリファレンス物質（第２の血中物質）として、ヘモグロビンを例に、実施の形態を示した。しかしながら、本開示に係るリファレンス物質は、上記に限定されるものではなく、リファレンス物質に用いる血中成分の種類に応じて光照射部２０が発するレーザー光Ｌ１の波長を異ならせることにより、他のリファレンス物質に対しても活用することができる。
　（３）上記実施の形態では、光パラメトリック発振器２２における、非線形光学結晶２２３の種類や整合条件を調整することによって、発振されるレーザー光Ｌ１の波長を切り替えて調整できる構成としている。
　しかしながら、光照射部２０において、複数の光パラメトリック発振器２２を選択的に利用可能として、複数の波長のレーザー光Ｌ１を選択的に照射可能な装置構成を採ることにより、複数の種類の血中成分を計測可能な装置としてもよい。異なる波長の光を発する複数の光パラメトリック発振器に対し光源２１からの出射光を切り替えて入光させ、それぞれ光パラメトリック発振器から異なる波長の光を選択的に出射させ、それぞれの波長によりリファレンス測定と計測対象に対する本測定とを選択的に行える態様としてもよい。
　あるいは、異なる波長の光を発する複数の光照射部２０を用い、光結合器、ミラー等を用いて２台の光照射部２０からの光をレーザー光Ｌ１として選択的に出射させる構成としてもよい。このとき、光の波長によって光路の幅や厚み等が異なる光学系を採用する構成とは異なり、例えば、複数の血中成分に対する光学系において、集光レンズ５０、対象載置部１０、結像レンズ４０、中赤外光を検出可能な光検出器３０からなる光学系を共用することができる。
　（４）上記実施の形態では、光照射部２０では、対象測定用の第１のレーザー光とリファレンス測定用の第２のレーザー光は、波長が異なる構成とした。しかしながら、対象測定用の第１のレーザー光が計測対象物質に吸収され、リファレンス測定用の第２のレーザー光がリファレンス物質に吸収される構成であればよく、第１のレーザー光と第２のレーザー光とは波長以外の照射条件を異ならせた構成としてもよい。例えば、第１のレーザー光と第２のレーザー光とで、照射部から出射される光の強度を異ならせた態様としてもよい。
　（５）上記実施の形態では、計測対象物質とリファレンス物質とは異なる血中物質からなる構成とした。しかしながら、計測対象物質と同じ物質を用いてリファレンス測定を行う態様としてもよい。
　（６）上記実施の形態では、血中物質濃度測定装置は、計測対象部分Ｍｐと光検出器３０との間に結像レンズ４０を備えた光学系を例に、実施の形態を示した。しかしながら、本開示に係る血中物質濃度測定装置は、生体Ｏｂの測対象部分Ｍｐから反射された反射光Ｌ２を光検出器３０上において結像させる結像させる構成であればよく、受光側光学系として別の態様に適宜、変更してもよい。例えば、複数のレンズを用いた構成や光路の途中にミラーを配した構成としてもよい。
　（７）実施の形態におけるステップが実行される順序は、本発明を具体的に説明するために例示するためのものであり、上記以外の順序であってもよい。また、上記ステップの一部が、他のステップと同時（並列）に実行されてもよい。
　また、各実施の形態、及びその変形例の機能のうち少なくとも一部を組み合わせてもよい。
　≪補足≫
　以上で説明した実施の形態は、いずれも本発明の好ましい一具体例を示すものである。実施の形態で示される数値、形状、材料、構成要素、構成要素の配置位置及び接続形態、工程、工程の順序などは一例であり、本発明を限定する主旨ではない。また、実施の形態における構成要素のうち、本発明の最上位概念を示す独立請求項に記載されていないものについては、より好ましい形態を構成する任意の構成要素として説明される。
　また、上記の方法が実行される順序は、本発明を具体的に説明するために例示するためのものであり、上記以外の順序であってもよい。また、上記方法の一部が、他の方法と同時（並列）に実行されてもよい。
　また、発明の理解の容易のため、上記各実施の形態で挙げた各図の構成要素の縮尺は実際のものと異なる場合がある。また本発明は上記各実施の形態の記載によって限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において適宜変更可能である。
　また、上記で用いた数字は、全て本発明を具体的に説明するために例示するものであり、本発明は例示された数字に制限されない。
　本開示の一態様に係る血中物質濃度測定装置及び血中物質濃度測定方法は、生活習慣病の予防・治療において、日常的に血糖値、血中脂質値等の血中物質状態を測定する医療機器として広く利用することができる。
　１　血中物質濃度測定装置
　１０、１０Ｘ　対象載置部
　２０、２０Ｘ　光照射部
　　２１　光源
　　２２　光パラメトリック発振器
　　　２２１　入射側半透鏡
　　　２２２　出射側半透鏡
　　　２２３　非線形光学結晶
　３０　光検出器
　４０　結像レンズ（第１のレンズ）
　５０　集光レンズ（第２のレンズ）
　６０　測定制御部
　７０、７０Ａ　光検出ユニット
　　７１　　可動機構
　　７１Ａ　２次元撮像手段
　８０　絞り
　　８０ａ　開口

Claims (24)

  1. 　生体の被検体部の血液中に含まれる血中物質の濃度を測定する血中物質濃度測定装置であって、
    　前記被検体部中の計測対象部分を含む領域にレーザー光を照射する光照射部と、
    　照射された前記レーザー光に基づく反射光を受光して、当該反射光の強度を検出する光検出器と、
    　前記被検体部と前記光検出器との間であって、前記被検体部中の特定領域からの前記反射光を光検出器上に結像可能な位置に配された第１のレンズと、
    　前記反射光の強度に基づき前記特定領域における前記血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記血中物質の濃度として測定する測定制御部を備え、
    　前記光照射部は、計測対象物質である第１の血中物質に吸収される対象測定用の第１のレーザー光と、リファレンス物質である第２の血中物質に吸収されるリファレンス測定用の第２のレーザー光とを選択的に照射可能に構成されている
    　血中物質濃度測定装置。
  2. 　前記リファレンス測定における、前記第２のレーザー光が前記第２の血中物質に吸収される吸収率は、前記対象測定において、前記第１のレーザー光が前記第１の血中物質に吸収される吸収率よりも大きい
    　請求項１に記載の血中物質濃度測定装置。
  3. 　前記リファレンス物質は、前記計測対象物質よりも血中における濃度の安定性が高い
    　請求項１又は２に記載の血中物質濃度測定装置。
  4. 　前記測定制御部は、前記第２のレーザー光の照射に基づいて、前記特定領域が前記被検体部中の血管領域に含まれている状態における、前記第２の血中物質の濃度を測定し、
    　前記第１のレーザー光の照射に基づいて、前記特定領域における前記第１の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第１の血中物質の濃度として測定可能に構成されている
    　請求項１から３の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  5. 　前記光検出器を、前記被検体部から前記光検出器までの光路に沿って移動させることにより、前記特定領域の前記生体における深さが変更可能に構成されており、
    　前記第２の血中物質の濃度に基づき、前記特定領域が前記被検体部中の血管領域に含まれる状態になるように、前記光検出器の位置を前記光路に沿って調整可能に構成されている
    　請求項１から４の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  6. 　前記光照射部は、前記レーザー光の波長を変調して、検出可能な血中物質の種類を異ならせる
    　請求項１から５の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  7. 　前記光照射部は、前記第１のレーザー光を出射する光発信器と、前記第２のレーザー光を照射する光発信器とを有する
    　請求項１から６の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  8. 　前記血中物質はグルコースであり、前記レーザー光の波長は、２．５μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長である
    　請求項１から７の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  9. 　前記血中物質はヘモグロビンであり、前記レーザー光の波長は、５．０μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長である
    　請求項１から８の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  10. 　前記レーザー光の光路における、前記光照射部と前記被検体部との間に位置し前記レーザー光を前記照射領域に集光させる第２のレンズと、前記光照射部と前記第２のレンズとの間に位置する絞りとを備えた
    　請求項１から９の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  11. 　前記生体の表面が当接される対象載置部を備え、
    　前記対象載置部は、前記生体の表面が当接される領域内に貫通孔が開設されており、
    　前記レーザー光は、前記貫通孔を通して前記生体の表面に照射され、
    　前記反射光は、前記貫通孔を通して前記光検出器に受光される
    　請求項１から１０の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  12. 　前記生体の表面が当接される対象載置部を備え、
    　前記対象載置部は、前記生体の表面が当接される領域内に凹陥部が形成されており、
    　前記レーザー光は、前記対象載置部を透過して前記生体の表面に照射され、
    　前記反射光は、前記対象載置部を透過して前記光検出器に受光される
    　請求項１から１０の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  13. 　前記計測対象部分は、表皮より内方に位置する前記被検体部中の血管領域であり、
    　前記第１のレンズは、前記計測対象部分における前記レーザー光の照射領域を検出器の受光面上に転送させる
    　請求項１から１２の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  14. 　前記レーザー光の波長は、６．０μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長である
    　請求項８に記載の血中物質濃度測定装置。
  15. 　前記血中物質は乳酸であり、前記レーザー光の波長は、５．０μｍ以上１２μｍ以下の範囲から選択される所定の波長である
    　請求項１から７の何れか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
  16. 　前記被検体部から前記光検出器までの光路における前記対象載置部から前記光検出器までの区間において、前記反射光は前記第１のレンズを通過する区間を除いて空間中を伝播し、
    　前記光照射部から前記被検体部までの光路における前記光照射部から前記対象載置部までの区間において、前記レーザー光は前記第２のレンズを通過する区間を除いて空間中を伝播する
    　請求項１１又は１２に記載の血中物質濃度測定装置。
  17. 　生体の被検体部の血液中に含まれる血中物質の濃度を測定する血中物質濃度測定方法であって、
    　光照射部から、前記被検体部中の計測対象部分を含む照射領域に計測対象物質である第１の血中物質に吸収される対象測定用の第１のレーザー光を照射し、
    　前記被検体部と光検出器との間に位置する第１のレンズを用いて、前記被検体部中の特定領域から反射された前記第１のレーザー光の反射光を前記光検出器上に結像させ、
    　前記光検出器により前記第１のレーザー光の反射光を受光して、当該反射光に基づく前記第１の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第１の血中物質の濃度として対象測定する血中物質濃度測定方法において、
    　前記対象測定に先立って、
    　前記光照射部から前記照射領域に、リファレンス物質である第２の血中物質に吸収されるリファレンス測定用の第２のレーザー光を照射し、
    　前記第１のレンズを用いて、前記特定領域から反射された前記第２のレーザー光の反射光を前記光検出器上に結像させ、
    　前記光検出器により前記第２のレーザー光の反射光を受光して、当該反射光に基づく前記第２の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第２の血中物質の濃度として測定するリファレンス測定を行う
    　血中物質濃度測定方法。
  18. 　前記リファレンス測定において、前記第２のレーザー光が前記第２の血中物質に吸収される吸収率は、前記対象測定において、前記第１のレーザー光が前記第１の血中物質に吸収される吸収率よりも大きい
    　請求項１７に記載の血中物質濃度測定方法。
  19. 　前記リファレンス物質は、前記計測対象物質よりも血中における濃度の安定性が高い
    　請求項１７又は１８に記載の血中物質濃度測定方法。
  20. 　前記リファレンス測定では、
    　前記被検体部から前記光検出器までの光路に沿って前記光検出器の位置を異ならせて前記第２の血中物質の濃度を測定することにより、前記特定領域が前記被検体部中の血管領域に含まれる状態になるように、前記光検出器の位置を前記光路に沿って調整する
    　請求項１７から１９の何れか１項に記載の血中物質濃度測定方法。
  21. 　前記光照射部から前記被検体部までの光路における、前記光照射部と前記被検体部との間に位置し、前記第１のレーザー光及び前記第２のレーザー光を前記照射領域に集光させる第２のレンズと、前記光照射部と前記第２のレンズとの間に位置し、前記光照射部から照査された光を絞る絞りとを用いて、前記第１のレーザー光及び前記第２のレーザー光を前記照射領域に照射する
    　請求項１７から２０の何れか１項に記載の血中物質濃度測定方法。
  22. 　対象載置部に前記生体の表面を当接し、
    　前記第１のレーザー光及び前記第２のレーザー光を、前記対象載置部に開設された貫通孔を通して前記生体の表面に照射し、
    　前記反射光は、前記貫通孔を通して前記光検出器により受光する
    　請求項１７から２１の何れか１項に記載の血中物質濃度測定方法。
  23. 　コンピュータに生体の被検体部の血液中に含まれる血中物質の濃度を測定する血中物質濃度測定処理を行わせるプログラムであって、
    　前記血中物質濃度測定処理は、
    　光照射部から、前記被検体部中の計測対象部分を含む照射領域に計測対象物質である第１の血中物質に吸収される対象測定用の第１のレーザー光を照射し、
    　前記被検体部と光検出器との間に位置する第１のレンズを用いて、前記被検体部中の特定領域から反射された前記第１のレーザー光の反射光を前記光検出器上に結像させ、
    　前記光検出器により前記第１のレーザー光の反射光を受光して、当該反射光に基づく前記第１の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第１の血中物質の濃度として対象測定する血中物質濃度測定方法において、
    　前記対象測定に先立って、
    　前記光照射部から前記照射領域に、リファレンス物質である第２の血中物質に吸収されるリファレンス測定用の第２のレーザー光を照射し、
    　前記第１のレンズを用いて、前記特定領域から反射された前記第２のレーザー光の反射光を前記光検出器上に結像させ、
    　前記光検出器により前記第２のレーザー光の反射光を受光して、当該反射光に基づく前記第２の血中物質の濃度を、前記計測対象部分における前記第２の血中物質の濃度として測定するリファレンス測定を行う
    　プログラム。
  24. 　前記リファレンス測定では、
    　さらに、前記被検体部から前記光検出器までの光路に沿って前記光検出器の位置を異ならせて前記第２の血中物質の濃度を測定することにより、前記特定領域が前記被検体部中の血管領域に含まれる状態になるように、前記光検出器の位置を前記光路に沿って調整する
    　請求項２３に記載のプログラム。
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