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WO2023208171A1 - PLpro蛋白抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

PLpro蛋白抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2023208171A1
WO2023208171A1 PCT/CN2023/091481 CN2023091481W WO2023208171A1 WO 2023208171 A1 WO2023208171 A1 WO 2023208171A1 CN 2023091481 W CN2023091481 W CN 2023091481W WO 2023208171 A1 WO2023208171 A1 WO 2023208171A1
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WO
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alkyl
compound
alkylene
add
heterocyclyl
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Application number
PCT/CN2023/091481
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何伟
吴彩
李彬
李昊翔
郑济青
宛世璋
徐立谦
王玫景
刘凯
徐晨淏
梁锷
刘磊
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清华大学
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    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Definitions

  • the invention relates to the field of medical technology, in particular to a PLPro protein inhibitor and its preparation method and application.
  • PLpro is one of the two key proteases that cleaves the polyproteins pp1a and pp1ab expressed through the host cell translation machinery (PLpro is responsible for cleaving nsp1, nsp2 and nsp3), and can cleave Lys48-linked polyubiquitin and ubiquitin with high activity Modification of the interferon-stimulated gene 15 (ISG15)-like molecule to achieve immune evasion. When PLpro is inhibited, reduction in viral load and restoration of the host's innate immune system can be achieved. Because of its multiple roles in viral replication and host cell control, PLpro is considered a potential antiviral target.
  • ISG15 interferon-stimulated gene 15
  • the present invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate and deuterated compound thereof, the compound having the following structure:
  • Ar 1 is a substituted naphthyl group or a substituted or unsubstituted non-naphthyl aromatic group
  • Ar 2 is aryl or heteroaryl
  • B is selected from: heterocyclyl, -S(O) t NR 15 , halogen, -NH 2 ;
  • W 1 selected from:
  • W 2 is selected from: C, N, O. When W 2 is N, R 1 ' does not exist. When W 2 is O, R 1 and R 1 ' do not exist;
  • W 4 does not exist or is selected from: C or S; when W 4 does not exist, R 1 and R 2 do not exist;
  • R 2 is selected from: H, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -(C 1 -C 6 alkylene)-COOR 21 , -(C 1 -C 6 alkylene)-OR 21 , - (C 1 -C 6 alkylene)- CONR 21 R 22 ;
  • R 3 is selected from: H or C 1 -C 6 alkyl
  • L 1 is absent or selected from: C 1 -C 6 alkylene, -CO-, -SO 2 -, or -N(R 3 )-;
  • L 3 and L 5 are absent or independently selected from: alkylene, heteroalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, and carbonyl, which may be optionally substituted;
  • L 4 is selected from: -NR 15 C(O)-, -NR 15 S(O) t -, -C(O)-, -C(O)O-, -NR 15 -, -C(O)NR 15 -, -S(O) t NR 15 -,
  • L 6 is absent or selected from: C 1 -C 6 alkylene, -SO 2 -, -NR 15 C(O)-, -NR 15 S(O) t -, -C(O)-, -C (O)O-, -NR 15 -, -C(O)NR 15 -, -S(O) t NR 15 -,
  • R 15 is selected from: H, D, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, hydroxyl, alkoxy; or, R 15 and The nitrogen atom to which it is attached together with L 3 or L 5 forms a heterocyclyl group, which may be optionally substituted;
  • t 1 or 2;
  • R 21 is H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 22 is H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 23 or R 23' is selected from H or C 1 -C 6 alkyl
  • X is selected from F, Cl, Br, I.
  • L 6 can be any organic compound
  • L 6 may be any organic compound
  • the substituted naphthyl group is selected from:
  • t 1 or 2;
  • R L is absent or selected from: C 1 -C 6 alkylene, C 3 -C 6 heteroalkylene, C 3 -C 6 cycloalkylene, C 3 -C 6 heterocyclylene, -NR 4 C(O)-, -NR 4 S(O) t -, -C(O)-, -C(O)O-, -NR 4 -, -C(O)NR 4 -, -S(O) tNR 4 -, which may be optionally substituted;
  • R′ and R′′ are independently selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl base, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, halogen, which may be optionally substituted;
  • R 4 is selected from: H, D, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, hydroxyl, alkoxy;
  • R L does not exist or is selected from, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 -;
  • R′ and R′′ are selected from H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 )CH 3 ;
  • R 4 is selected from H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 )CH 3 ;
  • R 41 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 and R 47 are independently selected from: H, D, -CH 3 , -X, -CH 2 F, -CHF 2 , - CF 3 , -OH , -CN , -OCH 3 , -OCH 2 Alkyl) (C 1 -C 6 alkyl), -NO 2 , -COO (C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CN, -Si(CH 3 ) 3 , -NHSO 2 (C 1 - C 6 alkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl)SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 N (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl)
  • substituted naphthyl group is selected from:
  • the R 42 , R 43 , R 45 and R 46 are independently selected from: H, -F, -D, -Br, -Cl, -I, -CH 3 , -CH 2 F, - CHF 2 , -CF 3 , -COOH, -CN, -COOCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NO 2 , -OCH 3 , -OH, -TMS, -SO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 .
  • the non-naphthalene aromatic group is selected from: phenyl, substituted phenyl,
  • L 2 does not exist or is selected from: -O-, C 1 -C 6 alkyl (including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), -CO-, - CONR 53 -, -NR 53 -, -NR 53 CO-, -(C 1 -C 6 alkylene)-O-, -(C 1 -C 6 alkylene)-CO-, -(C 1 - C 6 alkylene)-CONR 53 -, -(C 1 -C 6 alkylene)-NR 53 -, -(C 1 -C 6 alkylene)-NR 53 CO-;
  • R 53 is selected from H, D or C 1 -C 6 alkyl
  • t 1 or 2;
  • R L is absent or selected from: C 1 -C 6 alkylene, C 3 -C 6 heteroalkylene, C 3 -C 6 cycloalkylene, C 3 -C 6 heterocyclylene, -NR 4 C(O)-, -NR 4 S(O) t -, -C(O)-, -C(O)O-, -NR 4 -, -C(O)NR 4 -, -S(O) tNR 4 -, which may be optionally substituted;
  • R′ and R′′ are independently selected from: H, D, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, Aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, halogen, which may be optionally substituted;
  • R 51 is selected from: H, -D, -CH 3 , -X, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -OCH 2 X, -OCHX 2 , -OCX 3 , -NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl)(C 1 -C 6 alkyl), -NO 2 , -COO(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CN, -Si(CH 3 ) 3 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl)SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 N (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -
  • Ar 3 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted oxygen-containing five-membered or six-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing five-membered or six-membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted sulfur-containing five-membered or Six-membered heterocyclyl;
  • Ar 3 is selected from phenyl, C 1 -C 6 alkyl substituted phenyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, which can be Optionally substituted; more preferably, Ar 3 is selected from phenyl, tert-butylphenyl, thienyl, pyridyl, which can be optionally substituted;
  • W 3 is selected from N or CH
  • R 6 is selected from H, D, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -(C 1 -C 6 alkylene)-COOR 61 , -(C 1 -C 6 alkylene)-OR 61 , - (C 1 -C 6 alkylene)- CONR 61 ;
  • R 61 is H, D or C 1 -C 6 alkyl
  • W 3 is N;
  • R 6 is H,, D, CH 3 , -CH 2 COOH, -CH 2 COOCH 3 ;
  • T 1 , T 2 , T 3 , T 4 , T 5 , T 6 and T 7 are independently selected from O, CR 7 , or N;
  • X’ is N, O, S;
  • T 4 and T 5 together are -CONR 8 -;
  • T 6 and T 7 are independently selected from CR 7 or N;
  • T 6 and T 7 together are -CONR 8 -;
  • each R 7 can be independently selected from: H, O, -D, -CH 3 , -X, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -OCH 2 X , -OCHX 2 , -OCX 3 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl)(C 1 -C 6 alkyl), -NO 2 , -COO(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CN, -Si(CH 3 ) 3 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl)SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH (C 1 -C 6 alky
  • R 8 is selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, -(C 1 -C 6 alkylene)-COOR 61 , -(C 1 -C 6 alkylene)-OR 61 , -(C 1 -C 6 alkylene)-CONR 61 ;
  • S 3 is selected from: O, S, NR 91 , CR 92 R 93 ;
  • S 1 , S 2 , S 4 , S 5 , S 6 , S 7 are independently selected from: N, CR 94 ;
  • R 92 , R 93 and R 94 are independently selected from connecting bonds, H, D, -CH 3 , -F, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NH(C 1 - C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl)(C 1 -C 6 alkyl), -NO 2 , -COO(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CN, - Si(CH 3 ) 3 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH (C 1 -C 6 Alkyl), -SO 2 N(C 1 -C 6 alkyl)(C 1 -C 6 alkyl),
  • R 91 is selected from the group consisting of connecting bonds, H, -D, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -(C 1 -C 6 alkylene)-COOR 61 , -(C 1 -C 6 alkylene)- OR 61 , -(C 1 -C 6 alkylene)-CONR 61 ,
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , Y 7 are independently selected from N or CR 11 ;
  • R 11 is independently selected from connecting bonds, H, -D, -CH 3 , -F, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl) , -N(C 1 -C 6 alkyl)(C 1 -C 6 alkyl), -NO 2 , -COO(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CN, -Si(CH 3 ) 3.
  • R 7 2 and R 7 3 are independently selected from: H, -D, -CH 3 , -X, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl) , -N(C 1 -C 6 alkyl)(C 1 -C 6 alkyl), -N 3 , -B(OH) 2 , -NO 2 , -COO(C 1 -C 6 alkyl), - COOH, -CN, -Si(CH 3 ) 3 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl)SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 N (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -
  • R 31 is N or CR 36 ;
  • R 35 or R 37 are independently selected from H, -D, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -(C 1 -C 6 alkylene)-COOR 61 , -(C 1 -C 6 alkylene) )-OR 61 , -(C 1 -C 6 alkylene)-CONR 61 ;
  • R 33 , R 34 , R 36 and R 38 are independently selected from: H, -D, -CH 3 , -F, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl)(C 1 -C 6 alkyl), -NO 2 , -COO(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CN , -Si(CH 3 ) 3 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) Base)SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 N (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl) (C
  • R 24 does not exist or is selected from: CR 23 , NR 27 ;
  • R 25 is selected from: CR 28 , NR 29 ;
  • R 23 , R 26 and R 28 are independently selected from H, -D, -CH 3 , -F, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NH(C 1 -C 6 Alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl)(C 1 -C 6 alkyl), -NO 2 , -COO(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CN, -Si( CH 3 ) 3 , -NHSO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH 2 , -SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl)SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 NH (C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 N (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl);
  • R 27 and R 29 are independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, -OH, -(C 1 -C 6 alkylene)-COOR 61 , -(C 1 -C 6 alkylene)-OR 61 , -(C 1 -C 6 alkylene)-CONR 61 .
  • non-naphthalene aromatic group is
  • non-naphthalene aromatic group is
  • R 51 and R 52 are independently selected from H, D, -F, -Br, -Cl, -I, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -COOH, - CN, -COOCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NO 2 , -OCH 3 , -OH, -TMS, -SO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 .
  • the non-naphthalene aromatic group is More preferably, the non-naphthalene aromatic group is
  • R 61 and R 62 are independently selected from H, -D, -F, -Br, -Cl, -I, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -COOH, -CN, -COOCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NO 2 , -OCH 3 , -OH, -TMS, -SO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 .
  • non-naphthalene aromatic group is,
  • R 7 , R 7 ', R 7 '', R 7 '', R 7 ⁇ , R 7 ⁇ are independently selected from H, -D, -F, -Br, -Cl, -I, -CH 3 , -CH 2 F, - CHF 2 , -CF 3 , -COOH, -CN, -COOCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NO 2 , -OCH 3 , -OH, -TMS, -SO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , a substituted or unsubstituted morpholine ring, and an unsubstituted morpholine ring is particularly preferred.
  • R 8 ' is selected from H or methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • non-naphthalene aromatic group is
  • S 1 , S 2 , S 4 , S 5 and S 6 are CR 94 .
  • the R 9 4 is selected from H, -D, -F, -Br, -Cl, -I, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -COOH, - CN, -COOCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NO 2 , -OCH 3 , -OH, -TMS, -SO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 .
  • the non-naphthalene aromatic group is N-(2-aphthalene aromatic group
  • the non-naphthalene aromatic group is N-naphthalene aromatic group
  • the non-naphthalene aromatic group is N-(2-aphthalene aromatic group
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 and Y 6 are CR 11 .
  • the R 11 is selected from H, D, -F, -Br, -Cl, -I, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -COOH, -CN, -COOCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NO 2 , -OCH 3 , -OH, -TMS, -SO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 .
  • non-naphthalene aromatic group is
  • the R 72 and R 73 are selected from H, D, -F, -Br, -Cl, -I, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -COOH, -CN, -COOCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NO 2 , -OCH 3 , -OH, -TMS, -SO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 .
  • non-naphthalene aromatic group is
  • the R 33 is selected from: H, -D, -F, -Br, -Cl, -I, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -COOH, - CN, -COOCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NO 2 , -OCH 3 , -OH, -TMS, -SO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 .
  • the R 34 , R 35 and R 37 are selected from: H, D or methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • the non-naphthalene aromatic group is N-(2-aphthalene aromatic group
  • R 27 and R 29 are independently selected from: H, D or methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • the R 26 and R 28 are independently selected from: H, D, -F, -Br, -Cl, -I, -CH 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -COOH, -CN, -COOCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NO 2 , -OCH 3 , -OH, -TMS, -SO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 .
  • W 1 is C and W 2 is C; or, W 1 is C and W 2 is N; or, W 1 is C and W 2 is O.
  • Ar 2 has the following structure:
  • n 0 or 1
  • T 11 -T 16 are independently selected from: C, N, O, S;
  • t 1 or 2;
  • R L is selected from: single bond, alkylene, heteroalkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, -NR 4 C(O)-, -NR 4 S(O) t -, -C(O )-, -C(O)O-, -NR 4 -, -C(O)NR 4 -, -S(O) t NR 4 -, which may be optionally substituted;
  • R 4 is selected from: H, D, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, hydroxyl, alkoxy;
  • R′ and R′′ are independently selected from: H, D, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, halogen, which may be optionally Choose a place to replace.
  • Ar 2 is
  • the compound has the following structure:
  • the compound has the following structure:
  • L 6 is absent or selected from: single bond, -NH-, -N(CH 3 )-, -N(CH 3 )C(O)-, -NHC(O)-.
  • B has the following structure: -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 , -S(O) t NR 15 ,
  • t 1 or 2;
  • Z 2 -Z 6 are independently selected from: C, N, O, S;
  • Z 1 is selected from: C, N;
  • Z 7 does not exist or is selected from: connecting bond, C, N, O, S, C 1 -C 6 alkylene;
  • n1-m4 are independently selected from integers 0-5;
  • R′′′ is selected from: H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, halogen,
  • B has the following structure: -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 , -S(O) t NR 15 ,
  • Z 1 and Z 4 are independently selected from: C, N, O, S, and when Z4 is O or S, R 9 does not exist;
  • t 1 or 2;
  • Z 7 does not exist or is selected from: single bond, C, N, O, S, C 1 -C 3 alkylene;
  • n1 and m2 are independently selected from integers from 0 to 5;
  • R 13 is absent or R 13 is a carbonyl group and R 14 is a carbonyl group;
  • R′′′ is selected from: H, D, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, halogen,
  • Z 9 is selected from S, NR 85 , O;
  • n 5 is selected from 1, 2 or 3;
  • B has the following structure: -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 , -S(O) t NR 15 ,
  • t 1 or 2;
  • the B is
  • the B is selected from: -F, -Cl, -Br, -I, -NH 2 .
  • the B is
  • R 14 and R 14 ' are each independently H or C 1 -C 6 alkyl, D, amino,
  • the present invention also provides the following specific compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate and deuterated compound thereof, and one or more pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, esters, prodrugs, solvates and deuterated compounds. of excipients.
  • the pharmaceutical composition may also include one or more other active ingredients in combination.
  • the auxiliary materials can be carriers, diluents, adhesives, lubricants, wetting agents, etc.
  • the compounds of the present invention may be formulated into pharmaceutical compositions in the following forms: syrups, elixirs, suspensions, powders, granules, tablets, capsules, lozenges, solutions, creams, ointments, lotions, gels , emulsions, etc.
  • compositions are preferably in unit dosage form.
  • the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active ingredient.
  • Unit dosage forms may be packaged preparations containing discrete quantities of preparation, such as tablets, capsules, and powders packaged in vials or ampoules.
  • the amount of active ingredient in a unit dose formulation may vary or be adjusted from 0.001 mg to 1000 mg depending on the specific application and potency of the active ingredient.
  • the present invention also provides the above-mentioned compounds and their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, esters, prodrugs, solvates and deuterated compounds, and the application of the above-mentioned pharmaceutical compositions as PLpro inhibitors, for example, as antiviral drugs. .
  • the present invention also provides the above-mentioned compounds and their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, esters, prodrugs, solvates and deuterated compounds, and the application of the above-mentioned pharmaceutical compositions in drugs that reduce and/or inhibit coronavirus replication. .
  • the present invention also provides the above-mentioned compounds and their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, esters, prodrugs, solvates and deuterated compounds, and the use of the above-mentioned pharmaceutical compositions in the preparation of drugs for reducing and/or inhibiting coronavirus replication. application.
  • the present invention also provides the above-mentioned compounds and their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, esters, prodrugs, solvates and deuterated compounds.
  • the above-mentioned pharmaceutical compositions can be prepared to prevent and/or treat viral infections or viral infections. Use of medicines related to diseases or conditions.
  • the compounds and pharmaceutical compositions have the above-mentioned corresponding definitions of the present invention.
  • the above-mentioned virus is a coronavirus, such as HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, etc., especially SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2.
  • a coronavirus such as HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, etc., especially SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2.
  • the above-mentioned diseases or illnesses are those caused by or related to coronavirus infection, such as COVID-19, SARS, MERS, etc.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating diseases or conditions caused by viral infection or related to viral infection, which includes administering to a subject an effective amount of the above-mentioned compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or stereotaxic acid thereof.
  • the compound, pharmaceutical composition, disease or condition has the above corresponding definitions of the present invention.
  • the above-mentioned diseases or illnesses are those caused by or related to coronavirus infection, such as COVID-19, SARS, MERS, etc.
  • the above-mentioned subject is an animal; in one embodiment of the present invention, the above-mentioned subject is a mammal, such as a human, a monkey, a cat, a dog, a rat, a bat, etc.; in another embodiment of the present invention , the subjects mentioned above are birds.
  • Figure 1 shows the inhibition rate curve of compound C21.
  • Figure 2 shows the inhibition rate curve of compound C14.
  • Figure 3 shows the inhibition rate curve of compound C24.
  • Figure 4 shows the inhibition rate curve of compound C16.
  • Figure 5 shows the inhibition rate curve of compound C17.
  • Figure 6 shows the inhibition rate curve of compound C18.
  • Figure 7 shows the inhibition rate curve of compound C26.
  • Figure 8 shows the inhibition rate curve of compound C75.
  • Figure 9 shows the inhibition rate curve of compound C76.
  • alkyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain free radical that does not contain unsaturated bonds and is connected to other parts of the molecule by a single bond.
  • Typical alkyl groups contain 1 to 12 (such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl , isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, etc.
  • the corresponding "cycloalkylalkyl" free radical such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, etc. .
  • the corresponding radical is an "aralkyl” radical such as benzyl, benzyl, or phenethyl.
  • the corresponding radical is a "heterocyclylalkyl" radical.
  • Alkylene usually refers to an alkanediyl group with two free valence bonds. Typical alkylene groups contain 1 to 12 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene, butylene, etc.
  • alkoxy refers to a substituent formed by replacing the hydrogen in the hydroxyl group with an alkyl group.
  • Typical alkoxy groups contain 1 to 12 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12) carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated (especially saturated) monocyclic or polycyclic group, which may contain 1 to 4 monocyclic and/or fused rings and 3 to 18 carbon atoms, Preferred are 3-10 (eg 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or adamantyl, etc.
  • aryl refers to monocyclic or polycyclic radicals, including polycyclic radicals containing a monoaryl group and/or a fused aryl group, such as 1-3 monocyclic or fused rings and 6- 18 (such as 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18) carbon ring atoms.
  • Typical aryl groups are aryl groups containing 6-12 carbon ring atoms, such as phenyl, naphthyl, biphenyl, Indenyl et al.
  • “Arylene” refers to a divalent group derived from an aromatic hydrocarbon by removal of two hydrogen atoms.
  • heterocyclyl includes heteroaromatic and heteroalicyclic groups containing from 1 to 3 monocyclic and/or fused rings and from 3 to about 18 ring atoms.
  • Preferred heteroaromatic and heteroalicyclic groups contain from 5 to about 10 ring atoms.
  • Suitable heteroaryl groups in the compounds of the invention contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S atoms.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, coumarin, including 8-coumarin, quinolyl, including 8-quinolyl, isoquinolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, Pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazole base, indolizinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazinyl, pyridazinyl, triazinyl, cinnolinyl, benzimidazolyl, benzo Furyl, benzofurazine, benzothienyl, benzothiazolyl,
  • Suitable heteroalicyclic groups in the compounds of the invention contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S atoms.
  • heteroalicyclic groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuran, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, Oxithiranyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxetanyl, thietanyl, Azepine base, oxazepine base, diazepine base, triazepine base, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dio
  • Halogen means bromine, chlorine, iodine or fluorine.
  • Haloalkyl refers to a group in which the hydrogen atom on the alkyl group is replaced by a halogen atom (F, Cl, Br, I), such as -CH 2 Rh, -CHRh 2 , -CRh 3 , where Rh is F, Cl, Br or I; such as -CF 3 .
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that is theoretically non-toxic, irritating and allergic, and can achieve or provide clinically acceptable pharmacokinetic properties, absorption, distribution and metabolism properties of the drug molecule, which can achieve Acidic or basic salts for the intended purpose.
  • the salts described in the present invention include pharmaceutically acceptable acidic salts or basic salts of the acidic group, basic group or amphoteric group of the compound. A list of suitable salts can be found in S. M. Birge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
  • the pharmaceutically acceptable salts described in the present invention include acid addition salts and base addition salts.
  • the acid addition salts include, but are not limited to, salts from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and phosphonic acid, and from organic acids such as aliphatic monocarboxylic and dicarboxylic acids. , phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids and salts of aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • these salts include, but are not limited to, sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates Salt, hydrochloride, hydrobromide, iodate, acetate, propionate, octanoate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate , Sebacate, fumarate, maleate, amygdalate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, phthalic acid salts, benzenesulfonate, tosylate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate, tartrate and methanesulfonate, and also include salts of amino acids such as arginine salts, Gluconate, galacturonate,
  • Base addition salts refer to salts formed with metals or amines, such as hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals, or with organic amines.
  • metals used as cations include, but are not limited to, sodium, potassium, magnesium, and calcium.
  • suitable amines include, but are not limited to, N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine (ethane-1,2-diamine), N- Methylglucosamine and procaine.
  • Base addition salts may be prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner. The free acid form can be regenerated by contacting the salt form with an acid, and the free acid isolated in a conventional manner.
  • solvate is understood to mean any form of a compound according to the invention in which said compound is linked by a non-covalent bond to another molecule (usually a polar solvent), including in particular hydrates and alcoholates, e.g. Methanolates. Preferred solvates are hydrates.
  • prodrug is used in its broadest sense and encompasses derivatives which are converted in vivo to the compounds of the invention.
  • examples of prodrugs include, but are not limited to, derivatives and metabolites of the compounds, including biohydrolyzable moieties such as biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable Carbonate esters, biohydrolyzable ureeas, and biohydrolyzable phosphate ester analogs.
  • the prodrug having a carboxyl functional group is a lower alkyl ester of a carboxylic acid.
  • the carboxylic acid esters are readily esterified from any carboxylic acid moiety present in the molecule.
  • Prodrugs can generally be prepared by known methods, as described in Burger, “Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Edition (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)" and “Design and Methods described in “Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
  • absent indicates that the linking group is a linking bond, e.g.
  • the absence of L6 means that Ar 2 is directly connected to B.
  • any reference to a compound herein is intended to represent such specific compound or some variation or form thereof.
  • the compounds referred to here may have asymmetric centers and thus exist in different enantiomeric or diastereomeric forms.
  • any given compound referred to herein represents any one of the racemates, one or more enantiomeric forms, one or more diastereomeric forms, and mixtures thereof.
  • stereoisomers or geometric isomers of double bonds may also exist, whereby in some cases the molecule may exist as the (E)-isomer or the (Z)-isomer (trans and cis isomer).
  • each double bond will have its own stereoisomerism, which may or may not be the same as the stereoisomerism of the other double bonds of the molecule.
  • the compounds referred to herein may exist as atrop isomers. All stereoisomers of the compounds contemplated herein, including enantiomers, diastereoisomers, geometric isomers and atroisomers, and mixtures thereof, are within the scope of the present invention.
  • Figure 2 shows the inhibition rate curve of compound C14.
  • Figure 4 shows the inhibition rate curve of compound C16.
  • Figure 5 shows the inhibition rate curve of compound C17.
  • Figure 6 shows the inhibition rate curve of compound C18.
  • Figure 1 shows the inhibition rate curve of compound C21.
  • Figure 3 shows the inhibition rate curve of compound C24.
  • Figure 7 shows the inhibition rate curve of compound C26.
  • Figure 8 shows the inhibition rate curve of compound C75.
  • Figure 9 shows the inhibition rate curve of compound C76.
  • Example 7 there is Boc (tert-butoxycarbonyl) protection in amine compound 6, and the final product is obtained after the tert-butoxycarbonyl group of compound 18 is removed by hydrochloric acid.
  • step 1 of the branch route is as follows:
  • step 2 of the branch route is as follows:
  • step 3 of the branch route is as follows:
  • the preparation route for step 4 is as follows:
  • the preparation route for step 5 is as follows:
  • step 6 of the branch route is as follows:
  • the filtered solid still contains more product, dissolve the solid with methanol several times and suction-filter until the solid is completely insoluble (no fluorescence detected by spot plate UV lamp). The filtrate is collected and concentrated, and then recrystallized with dichloromethane to obtain the product intermediate 27-10a.
  • step 7 of the final product split route is as follows:
  • reaction solution was washed with water and ethyl acetate, the organic phase was retained, and spin-dried to obtain a crude product, which was then purified through column to obtain the final product FS46, which is the compound of Example 32.
  • intermediate product 60-16 (3mmol, 1.0e.q.) into a round-bottomed flask, dissolve it in 30mL DCM, add phosphorus oxychloride (3.6mmol, 1.2e.q.) dropwise while stirring in an ice bath, and then add DMF (1.5 mmol, 0.5e.q.). Stir at room temperature for 12 hours. After detecting that the reaction has been completely converted, add saturated sodium bicarbonate solution dropwise in an ice bath to adjust the pH of the solution to 8. Extract. Wash the organic phase twice with water and once with saturated brine. Collect the organic phase and spin dry. No need Purification gave intermediate product 60-17.
  • the intermediate product 60-17 (3 mmol, 1.0 e.q.) into a round-bottomed flask, dissolve it in 30 mL of anhydrous methanol, add sodium methoxide (5 M, 30 mmol, 10 e.q.), and stir under reflux at 70°C for 12 h. After detecting that the reaction has been completely converted, spin the solvent to dryness, add an appropriate amount of ethyl acetate and saturated ammonium chloride solution for extraction, and wash the organic phase once with saturated brine. Collect the organic phase and spin it to dryness to obtain the intermediate product 60-18 without purification. .
  • 2-Methyl-5-bromobenzoic acid methyl ester 63-36 (10mmol, 1.0eq), 4-piperidinone ethylene glycol (10mmol, 1.0eq) Pd 2 (dba) 3 (0.2mmol, 0.02eq) ), XPhos (0.8mmol, 0.08eq) and cesium carbonate (40mmol, 4.0eq) were dissolved in 50mL toluene, placed in a sealed tube, heated to 110°C under Ar protection, and reacted overnight. Water and ethyl acetate were added for washing, and the organic phase was retained. Column chromatography yielded product intermediate 63-37.
  • intermediate product 64-43 (10mmol, 1.0e.q.) into a round-bottomed flask, dissolve it in 30mL DCM, add phosphorus oxychloride (12mmol, 1.2e.q.) dropwise while stirring in an ice bath, and then add DMF (5mmol, 1.2e.q.) dropwise. 0.5e.q.). Stir at room temperature for 12 hours. After detecting that the reaction has been completely converted, add saturated sodium bicarbonate solution dropwise in an ice bath to adjust the pH of the solution to 8. Extract. Wash the organic phase twice with water and once with saturated brine. Collect the organic phase and spin dry. No need Purification gave intermediate product 64-44.
  • intermediate product 64-44 (10 mmol, 1.0 e.q.) into a round-bottomed flask, dissolve it in 30 mL of anhydrous methanol, add sodium methoxide (5 M, 100 mmol, 10 e.q.), and stir under reflux at 70°C for 12 h. After detecting that the reaction has been completely converted, spin the solvent dry, add an appropriate amount of ethyl acetate and saturated ammonium chloride solution for extraction, wash the organic phase once with saturated brine, collect the organic phase, spin it dry, and obtain intermediate product 64-45 without purification. .
  • the intermediate product 64-45 (10mmol, 1.0eq), 3-(dimethylamino)azetidine (10mmol, 1.0eq) Pd 2 (dba) 3 (0.2mmol, 0.02eq), XPhos (0.8mmol, 0.08eq) and cesium carbonate (40mmol, 4.0eq) were dissolved in 50mL toluene, placed in a sealed tube, heated to 110°C under Ar protection, and reacted overnight. Water and ethyl acetate were added for washing, and the organic phase was retained. Column chromatography gave product 64-46. The final product 64-46 is Example 64.
  • the intermediate product 65-13 (10mmol, 1.0eq), 2-(azetidin-3-yl)propan-2-ol (10mmol, 1.0eq) Pd 2 (dba) 3 (0.2mmol, 0.02eq) , XPhos (0.8mmol, 0.08eq) and cesium carbonate (40mmol, 4.0eq) were dissolved in 50mL toluene, placed in a sealed tube, heated to 110°C under Ar protection, and reacted for 6 hours. Water and ethyl acetate were added for washing, and the organic phase was retained. Column chromatography gave products 65-47. The final product 65-47 is the compound of Example 65.
  • step 2 of the branch route is as follows:
  • step 3 of the branch route is as follows:
  • the preparation route for step 4 is as follows:
  • step 7 of the final product split route is as follows:
  • step 4 is as follows:
  • step 5 The preparation route for step 5 is as follows:
  • step 6 of the branch route is as follows:
  • the filtered solid still contains more product, dissolve the solid with methanol several times and suction-filter until the solid is completely insoluble (no fluorescence detected by spot plate UV lamp). The filtrate is collected and concentrated, and then recrystallized with dichloromethane to obtain the product intermediate A-10a.
  • step 7 of the final product separation route is as follows:
  • step 8 of the branch route is as follows:
  • step 9 of the final product split route is as follows:
  • the preparation route for step 1 is as follows:
  • intermediate B-2b The preparation of intermediate B-2b is the same as that of intermediate B-2a.
  • the preparation route for step 2 is as follows:
  • example compound 84 namely XCH-210 (1 mmol, 1.0 eq), 244 mg of 3-(dimethylamino)azetidine dihydrochloride (1 mmol, 1.1 eq), 23 mg (0.025 mmol, 0.02 eq) Pd 2 (dba) 3 , 24 mg XPhos (0.05 mmol, 0.04 eq) and 1220 mg cesium carbonate (80 mmol, 3.0 eq) were dissolved in 10 mL toluene, placed in a sealed tube and heated to 110°C under Ar protection overnight. Water and ethyl acetate were added for washing, and the organic phase was retained.
  • the final product XCH-211 obtained by column chromatography is the compound of Example 85.
  • Reaction buffer 20mM HEPEs, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM TCEP
  • test compound test compound dry powder is dissolved in DMSO to 40mM; diluted to 400 ⁇ M with 50% DMSO; then diluted to 40 ⁇ M with reaction buffer);
  • Blank group Reaction buffer replaces PLpro
  • GRL0617 is the positive reference (Ghosh et al., 2009; Ghosh et al., 2010; Ratia et al., 2008).
  • the Calu-3 cell infection model of SARS-CoV-2 live virus was used to detect the anti-SARS-CoV-2 activity of the molecules of Example 26.
  • Example 26 Mix equal volumes of diluted Example 26 and 100 TCID50 of SARS-CoV-2, and add them to a culture plate containing 1 ⁇ 104/well Calu-3 cells. Add 100 ⁇ L of DMEM+2% FBS medium to each well of the cell culture plate, place it in a cell culture incubator and continue culturing for 48 hours, then collect the cell supernatant.
  • Viral RNA extraction and quantitative real-time PCR were performed using TRIzol LS reagent (Invitrogen) following the manufacturer's instructions. Viral RNA in cell supernatants. Detection was performed using One-Step PrimeScrip RT-PCR Kit (Takara, Japan, Cat. #RR064A) according to the manufacturer's instructions. The RT-PCR program is: Reverse transcription: 95°C 10s, 42°C 5min; PCR reaction: (95°C 5s, 56°C 30s, 72°C 30s)*40cycles. Detection was performed on a BioRad fluorescence quantitative PCR instrument.
  • the primer sequences are: SARS-CoV-2-NF (SEQ ID NO: 1): GGGGAACTTCTCCTGCTAGAAT, SARS-CoV-2-NR (SEQ ID NO: 2): CAGACATTTTG CTCTCAAGCTG, SARS-CoV-2-N-probe (5 '-FAM-SEQ ID NO: 3-TAMRA-3'): 5'-FAM-TTGCTGCTGCTTGACAGATT-TAMRA-3'.
  • the cell supernatant was collected, and the viral RNA copy number in the cell culture supernatant was evaluated by RT-qPCR, and the in vitro inhibitory potency of the drug to be tested against SARS-CoV-2 was calculated (EC 50 and EC 90 values were measured) .
  • Example 26 Pharmaceutically Acceptable Salt Crystal Form A against SARS-CoV-2 live virus (Delta strain) infection is as follows:
  • Example 26 can more efficiently inhibit SARS-CoV-2 live virus from infecting human cells in in vitro experiments.

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Abstract

本发明公开了PLPro蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用，其可与一种或多种药学上可接受的辅料或与一种或多种其它活性成分联用，作为PLpro抑制剂使用，治疗由病毒感染引起或病毒感染相关的疾病或病症。所述辅料可以是载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。所述的蛋白酶抑制剂抑制活性高，可用于广谱抗病毒，特别是冠状病毒，例如，HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2等，特别是SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2。

Description

PLpro蛋白抑制剂及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种PLPro蛋白抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
PLpro是剪切经宿主细胞翻译机制表达的多聚蛋白pp1a和pp1ab的两个关键蛋白酶之一(PLpro负责切割nsp1、nsp2和nsp3)，可以高活性地切割Lys48连接的多聚泛素和泛素样分子干扰素刺激基因15(ISG15)的修饰来实现免疫逃逸。当PLpro被抑制后，可以实现病毒载量的降低以及宿主先天免疫系统的恢复。因其在病毒复制和宿主细胞控制中的多重作用，PLpro被认为是一个潜在的抗病毒靶点。
发明内容
本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，所述化合物具有以下结构：
其中，
Ar1为取代萘基或取代或未取代的非萘芳香基；
Ar2为芳基或杂芳基；
B选自：杂环基、-S(O)tNR15、卤素、-NH2；
W1选自：
W2选自：C、N、O，当W2为N时，R1’不存在，当W2为O时，R1、R1’不存在；
W4不存在或选自：C或S；当W4不存在时，R1、R2不存在；
R1、R1’、R2、R2’独立地选自：H、D、(＝O)、-C1-C6烷基、-X、-CH2X、-CHX2、-CX3、-OH、-NH2、-COOH、-OC1-C6烷基；
R2”选自：H、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR21、-(C1-C6亚烷基)-OR21、-(C1-C6亚烷基)- CONR21R22；
R3选自：H或C1-C6烷基；
L1不存在或选自：C1-C6亚烷基、-CO-、-SO2-、或-N(R3)-；
L3、L5不存在或独立的选自：亚烷基、杂亚烷基、亚环烷基、亚杂环基、羰基其可被任选地取代；
L4选自：-NR15C(O)-、-NR15S(O)t-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR15-、-C(O)NR15-、-S(O)tNR15-、
L6不存在或选自：C1-C6亚烷基、-SO2-、-NR15C(O)-、-NR15S(O)t-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR15-、-C(O)NR15-、-S(O)tNR15-、
R15选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；或，R15和其所连接的氮原子与L3或L5一起形成杂环基，其可被任选地取代；
t为1或2；
R21为H或C1-C6烷基；
R22为H或C1-C6烷基；
R23或R23’选自H或C1-C6烷基；
X选自F、Cl、Br、I。
在本发明实施方式中，L6可以为
在本发明实施方式中，L6可以为
优选的，所述的取代萘基选自：
其中，R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47代表环上取代基，其独立的选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)、-NO2-RL- COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代，并且R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47不同时为H；
t为1或2；
RL不存在或选自：C1-C6亚烷基、C3-C6杂亚烷基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环基、-NR4C(O)-、-NR4S(O)t-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-C(O)NR4-、-S(O)tNR4-，其可被任选地取代；
R′和R″独立地选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素，其可被任选地取代；
R4选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；
更优选的，RL不存在或选自、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-；
更优选的，R′和R″选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH3；
更优选的，R4选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH3；
更优选的，R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47独立的选自：H、D、-CH3、-X、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-CN、-OCH3、-OCH2X、-OCHX2、-OCX3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，并且R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47不同时为H。
更优选的，所述的取代萘基选自：
更优选的，所述的R42、R43、R45、R46独立的选自：H、-F、-D、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-COOH、-CN、-COOCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NO2、-OCH3、-OH、-TMS、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2NH2。
优选的，所述的非萘芳香基选自：苯基、取代苯基、
其中，L2不存在或选自：-O-、C1-C6烷基(包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、-CO-、-CONR53-、-NR53-、-NR53CO-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-(C1-C6亚烷基)-CO-、-(C1-C6亚烷基)-CONR53-、-(C1-C6亚烷基)-NR53-、-(C1-C6亚烷基)-NR53CO-；
R53选自H、D或C1-C6烷基；
R51选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
t为1或2；
RL不存在或选自：C1-C6亚烷基、C3-C6杂亚烷基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环基、-NR4C(O)-、-NR4S(O)t-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-C(O)NR4-、-S(O)tNR4-，其可被任选地取代；
R′和R″独立地选自：H、D、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素，其可被任选地取代；
优选的，R51选自：H、-D、-CH3、-X、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2X、-OCHX2、-OCX3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
Ar3选自取代或未取代苯基、取代或未取代含氧五元或六元杂环基、取代或未取代含氮五元或六元杂环基、取代或未取代含硫五元或六元杂环基；
优选的，Ar3选自苯基、C1-C6烷基取代的苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基，其可被任选地取代；更优选的，Ar3选自苯基、叔丁基苯基、噻吩基、吡啶基，其可被任选地取代；
W3选自N或CH；
R6选自H、D、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)- CONR61；
R61为H、D或C1-C6烷基；
优选的，W3为N；R6为H、、D、CH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3；
R62选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)、-N3、-B(OH)2、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7独立的选自O、C-R7、或N；
X’为N、O、S；
在本发明一些实施例中，当T4和T5之间为单键时，T4和T5共同为-CONR8-；
T6、T7独立的选自C-R7或N；
在本发明一些实施例中，当T6和T7之间为单键时，T6和T7共同为-CONR8-；
T1-T7选自C-R7时，每个R7可独立的选自：H、O、-D、-CH3、-X、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2X、-OCHX2、-OCX3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-O(C1-C6烷基)NH(C1-C6烷基)、
R8选自：H、D、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)-CONR61；
S3选自：O、S、NR91、CR92R93；
S1、S2、S4、S5、S6、S7独立的选自：N、CR94；
其中R92、R93、R94独立的选自：连接键、H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″、其可被任选地取代；
优选的，R92、R93、R94独立的选自连接键、H、D、-CH3、-F、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6 烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、
R91选自连接键、H、-D、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)-CONR61、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7独立的选自N或CR11；
R11选自连接键、H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
优选的，R11独立的选自连接键、H、-D、-CH3、-F、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
R72、R73独立的选自：H、-D、-CH3、-X、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N3、-B(OH)2、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
R31为N或CR36；R32为NR37或-N＝CR38-
R35或R37独立的选自H、-D、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)-CONR61；
R33、R34、R36、R38独立的选自：H、-D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)3、-N3、-B(OH)2、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代：
优选的，R33、R34、R36、R38独立的选自：H、-D、-CH3、-F、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
R24不存在或选自：CR23、NR27；
R25选自：CR28、NR29；
R23、R26、R28独立的选自：H、-D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)3、-N3、-B(OH)2、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代：
优选的，R23、R26、R28独立的选自H、-D、-CH3、-F、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
R27、R29独立的选自H、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)-CONR61。
更优选的，所述的非萘芳香基为
更优选的，所述的非萘芳香基为
更优选的，R51、R52独立的选自H、D、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-COOH、-CN、-COOCH3、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OCH3、-OH、-TMS、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2NH2。
更优选的，所述的非萘芳香基为更优选的，所述的非萘芳香基为
更优选的，R61、R62独立的选自H、-D、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-COOH、 -CN、-COOCH3、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OCH3、-OH、-TMS、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2NH2。
更优选的，所述的非萘芳香基为、
更优选的，R7、R7’、R7”、R7”’、R7α、R7β独立的选自H、-D、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CH2F、- CHF2、-CF3、-COOH、-CN、-COOCH3、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OCH3、-OH、-TMS、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2NH2、取代或未取代的吗啉环，特别优选为未取代的吗啉环。
更优选的，R8’选自H或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
更优选的，所述的非萘芳香基为
更优选的，S1、S2、S4、S5、S6为CR94。
更优选的，所述的R94选自H、-D、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-COOH、-CN、-COOCH3、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OCH3、-OH、-TMS、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2NH2。
优选的，所述的非萘芳香基为
在本发明的实施方式中，所述的非萘芳香基为
优选的，所述的非萘芳香基为
更优选的，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6为CR11。
更优选的，所述的R11选自H、D、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-COOH、-CN、-COOCH3、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OCH3、-OH、-TMS、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2NH2。
更优选的，所述的非萘芳香基为
更优选的，所述的R72、R73选自H、D、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-COOH、-CN、-COOCH3、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OCH3、-OH、-TMS、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2NH2。
更优选的，所述的非萘芳香基为
更优选的，所述的R33选自：H、-D、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-COOH、-CN、-COOCH3、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OCH3、-OH、-TMS、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2NH2。
更优选的，所述的R34、R35、R37选自：H、D或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
优选的，所述的非萘芳香基为
更优选的，所述的R27、R29独立的选自：H、D或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
更优选的，所述的R26、R28独立的选自：H、D、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-COOH、-CN、-COOCH3、-NH2、-NHCH3、-NO2、-OCH3、-OH、-TMS、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2NH2。
优选的，W1为C，W2为C；或，W1为C，W2为N；或，W1为C，W2为O。
优选的，R1和R2独立地选自：H、(＝O)、C1-3烷基、-COOH、-CF3、羟基；优选的，R1和R2均为H。
优选的，为
优选的，为
优选的，Ar2具有如下结构：
其中，
n为0或1；
T11-T16独立地选自：C、N、O、S；
T17代表环上的一个或多个独立的取代基，其选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
t为1或2；
RL选自：单键、亚烷基、杂亚烷基、亚环烷基、亚杂环基、-NR4C(O)-、-NR4S(O)t-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-C(O)NR4-、-S(O)tNR4-，其可被任选地取代；
R4选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；
R′和R″独立地选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素，其可被任选地取代。
在本发明的一些实施例中，Ar2为
在本发明的具体实施例中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的具体实施例中，所述化合物具有如下结构：
L6不存在或选自：单键、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-NHC(O)-。
优选的，B具有如下结构：-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(O)tNR15、

t为1或2；
其中，Z2-Z6独立地选自：C、N、O、S；
Z1选自：C、N；
Z7不存在或选自：连接键、C、N、O、S、C1-C6亚烷基；
m1-m4独立地选自0-5的整数；
R12代表环上一个或多个独立的取代基，其选自：H、D、(＝O)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
R″′选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
R13和R13’各自独立地选自：H、D、(＝O)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-N3、-B(OH)2、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-RL-N(S(O)tR′)(S(O)tR″)、-NR′-RL-NR″R″′、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，-RL-R′R″其可被任选地取代；
R14和R14’分别代表环上一个或多个独立的取代基，其选自：H、D、(＝O)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL- NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
更优选的，B具有如下结构：-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(O)tNR15、
其中，Z1和Z4独立地选自：C、N、O、S，且当Z4为O或S时，R9不存在；
t为1或2；
Z7不存在或选自：单键、C、N、O、S、C1-C3亚烷基；
m1和m2独立地选自0-5的整数；
当Z4为S时，R13不存在或R13为羰基，R14为羰基；
R″′选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
R83、R84选自：H、D、(＝O)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、 卤素、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-RL-N(S(O)tR′)(S(O)tR″)、-NR′-RL-NR″R″′、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
或者，R83、R84与之间的N原子共同形成
Z9选自S、NR85、O；
m5选自1、2或3；
R85选自H、(＝O)、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-RL-N(S(O)tR′)(S(O)tR″)、-NR′-RL-NR″R″′、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代。
优选的，B具有如下结构：-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(O)tNR15、
t为1或2；
在本发明的一些实施例中，所述B为
在本发明的一些实施例中，所述B选自：-F、-Cl、-Br、-I、-NH2。
在本发明的一些实施例中，所述B为
更优选的，R14和R14’各自独立地为H或C1-C6烷基、D、氨基、
更优选的，R13和R13’各自独立地选自如下结构：-H、-D、(＝O)、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2D、-OH、-N3、-B(OH)2、
本发明还提供了如下的具体化合物：













本发明还提供一种药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
所述的药物组合物中还可以包括一种或多种其它活性成分联用。
例如，所述辅料可以是载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。
本发明的化合物可以配制为以下形式的药物组合物：糖浆剂，酏剂，悬浮剂，粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊，锭剂，溶液，霜剂，膏剂，洗液剂，凝胶剂，乳剂等。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当的量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，该包装含有离散的量的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。单位剂量制剂中活性组分的量可从0.001毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。
本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物、上述药物组合物作为PLpro抑制剂的应用，例如作为抗病毒药物的应用。
本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物、上述药物组合物在降低和/或抑制冠状病毒复制的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物、上述药物组合物在制备降低和/或抑制冠状病毒复制的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物、上述药物组合物在制备预防和/或治疗由病毒感染引起或病毒感染相关的疾病或病症的药物中的应用。
具体地，上述应用中，化合物、药物组合物具有本发明上述相应定义。
在本发明的一个实施方式中，上述病毒为冠状病毒，例如，HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2等，特别是SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2。
具体地，上述疾病或病症为冠状病毒感染引起或冠状病毒感染相关的疾病或病症，例如COVID-19、SARS、MERS等。
本发明还提供一种预防和/或治疗由病毒感染引起或病毒感染相关的疾病或病症的方法，其包括对受试者给予有效量的本发明上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氚代化合物，或本发明上述药物组合物的步骤。
具体地，上述方法中，化合物、药物组合物、疾病或病症具有本发明上述相应定义。
特别是，上述疾病或病症为冠状病毒感染引起或冠状病毒感染相关的疾病或病症，例如COVID-19、SARS、MERS等。
具体地，上述受试者为动物；在本发明的一个实施方式中，上述受试者为哺乳动物，如人类、猴、猫、狗、鼠、蝙蝠等；在本发明的另一个实施方式中，上述受试者为鸟类。
附图说明
图1所示为化合物C21的抑制率曲线。
图2所示为化合物C14的抑制率曲线。
图3所示为化合物C24的抑制率曲线。
图4所示为化合物C16的抑制率曲线。
图5所示为化合物C17的抑制率曲线。
图6所示为化合物C18的抑制率曲线。
图7所示为化合物C26的抑制率曲线。
图8所示为化合物C75的抑制率曲线。
图9所示为化合物C76的抑制率曲线。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
术语“烷基”是指直链或支链的且不含不饱和键的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烷基基团含有1至12(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。如果烷基被环烷基取代，其相应为“环烷基烷基”自由基，如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。如果烷基被芳基取代，那么其相应为“芳烷基”自由基，如苄基、二苯甲基或苯乙基。如果烷基被杂环基取代，那么其相应为“杂环基烷基”自由基。“亚烷基”通常是指具有两个自由价键的烷二基，典型的亚烷基含有1至12(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)个碳原子，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。
术语“烷氧基”是指羟基中的氢被烷基取代后形成的取代基，典型的烷氧基含有1至12(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)个碳原子，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的(特别是饱和的)单环或多环基团，其可以含1至4个单环和/或稠环、含3-18个碳原子，优选3-10(例如3、4、5、6、7、8、9、10)个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基等。
术语“芳基”是指单环或多环自由基，包括含单芳基基团和/或稠芳基基团的多环自由基，如包含1-3个单环或稠环及6-18(例如6、8、10、12、14、16、18)个碳环原子，典型的芳基为含有6-12个碳环原子的芳基，如苯基、萘基、联苯基、茚基等。“亚芳基”是指通过移除两个氢原子而衍生自芳族烃的二价基团。
术语“杂环基”包括含1至3个单环和/或稠环及3至约18个环原子的杂芳香族基团和杂脂环基团。优选的杂芳香族基团和杂脂环基团含5至约10个环原子。本发明的化合物中的合适的杂芳基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子。杂芳基的实例，例如，但不限于，香豆素，包括8-香豆素、喹啉基，包括8-喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋吖基、哒嗪基、三嗪基，噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基，等。本发明的化合物中的合适的杂脂环基团含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子。杂脂环基团的实例，例如，但不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、吖庚因基、氧氮杂环庚基基、二吖庚因基、三吖庚因基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基，二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡 喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基，等。
上述基团可以在一个或多个可用的位置被一个或多个合适的基团所取代，所述基团如：OR′、＝O、SR′、SOR′、SO2R′、OSO2R′、OSO3R′、NO2、NHR′、N(R′)2、＝N-R′、N(R′)COR′、N(COR′)2、N(R′)SO2R′、N(R′)C(＝NR′)N(R′)R′、N3、CN、卤素、COR′、COOR′、OCOR′、OCOOR′、OCONHR′、OCON(R′)2、CONHR′、CON(R′)2、CON(R′)OR′、CON(R′)SO2R′、PO(OR′)2、PO(OR′)R′、PO(OR′)(N(R′)R′)、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基和杂环基，其中每个R′基团各自独立地选自：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基和杂环基。其中，这些基团本身被取代，取代基可选自前述列表。
“卤素”是指溴、氯、碘或氟。卤代烷基是指烷基上的氢原子被卤素原子(F、Cl、Br、I)取代的基团，如-CH2Rh、-CHRh2、-CRh3，其中，Rh为F、Cl、Br或I；如-CF3。
术语“药学上可接受的盐”是指理论上无毒、刺激性及过敏反应的，并且能够实现或提供药物分子临床上可接受的药代动力学性质、吸收、分布及代谢性质，可达到预期目的的酸性盐或碱性盐。本发明所述的盐包括化合物的酸性基团、碱性基团或两性基团药学上可接受的酸性盐或碱性盐。适宜的盐的列表可参见S.M.Birge，et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
本发明所述的药学上可接受的盐中包括酸加成盐和碱加成盐。
所述的酸加成盐包括但不限于来自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸的盐，以及来自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐。因此，这些盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
本发明所述的碱加成盐是指与金属或者胺形成的盐，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但是不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1，2-二胺)、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸形式与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
术语“溶剂化物”应理解为是指本发明的化合物的任意形式，其中所述化合物通过非共价键与另一个分子相连(通常为极性溶剂)，特别是包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。优选的溶剂化物为水化物。
术语“前体药物”使用其广义含义，并涵盖在体内可转化成本发明化合物的衍生物。前体药物的例子包括但不限于化合物的衍生物和代谢物，包括可生物水解的部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的前体药物为羧酸的低级烷基酯。所述的羧酸酯易由存在于分子中的任何羧酸部分进行酯化得到。前体药物通常可由已知方法来制备，如在Burger“Medicinal Chemistry and Drug Discovery第六版(Donald J.Abraham ed.，2001，Wiley)和“Design and  Applications of Prodrugs”(H.Bundgaard ed.，1985，Harwood Academic Publishers)中描述的方法。
术语“不存在”表示该连接基团为连接键，比如结构中，L6不存在代表Ar2与B直接相连，再比如-RL-CH＝NR′中RL不存在表示该基团仅为-CH＝NR′。
本文所涉及的任何化合物均旨在代表这样的特定化合物及其某些变形或某些形式。特别地，在这里所涉及的化合物可能具有不对称中心，并因此存在不同的对映体或非对映体形式。由此，本文涉及的任何给定的化合物代表外消旋物的任意一种、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、及其混合物。同样地，也可能存在双键的立体异构体或几何异构体，由此在一些情况中，分子可能存在为(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)。如果分子包含多个双键，那么每个双键将具有其自身的立体异构现象，其可以与所述分子的其它双键的立体异构现象相同或不同。此外，本文中涉及的化合物可存在阿托异构体。本文涉及的化合物的所有立体异构体，包括对映体、非对映异构体、几何异构体和阿托异构体、及其混合物，都在本发明的范围内。
实施例1：
C1：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，9.07(s，1H)，8.74(dd，J＝9.4，5.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.3，2.7Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.56(d，J＝2.7Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.50(d，J＝12.2Hz，2H)，2.99(t，J＝10.3Hz，2H)，1.95(dd，J＝8.8，4.3Hz，2H)，1.89(d，J＝10.1Hz，5H)，1.36(d，J＝5.0Hz，2H)，1.19(d，J＝5.8Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.03，160.14(d，J＝243.6Hz)，147.99，138.34(d，J＝18.6Hz)，134.86，131.30，129.40，128.68(d，J＝8.6Hz)，128.34，127.64(d，J＝5.2Hz)，126.84，125.53，116.17，116.00，115.80，113.51，111.77(d，J＝20.0Hz)，54.19，51.08，34.58，25.82，18.27，14.59.MS(ESI，m/z)：C27H28FN3O，[M+H]+430.229.
实施例2：
C2：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.09-9.06(m，1H)，8.73(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，7.67(dt，J＝26.1，7.3Hz，2H)，7.29(dd，J＝10.6，7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，3.25(dt，J＝8.6，4.3Hz，4H)，3.16(dd，J＝8.8，4.6Hz，4H)，1.92(s，3H)，1.37(d，J＝5.8Hz，2H)，1.19(d，J＝5.6Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ169.93，157.71(d，J＝249.7Hz)，148.11，138.27，134.47，133.49，131.44，129.12(d，J＝8.3Hz)，127.36，126.68(d，J＝5.3Hz)，125.84，123.42(d，J＝16.2Hz)，120.85(d，J＝5.4Hz)，117.54，115.14，109.02(d，J＝19.2Hz)，46.17，43.01，34.14，18.40，14.58.MS(ESI，m/z)：C25H26FN3O，[M+H]+404.212.
实施例3：
C3：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.29(dd，J＝10.6，7.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.79-6.74(m，1H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.40(t，J＝10.2Hz，2H)，2.80(d，J＝11.6Hz，2H)，1.89(s，3H)，1.79(d，J＝14.5Hz，4H)，1.35(t，J＝3.3Hz，2H)，1.17(d，J＝5.8Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.17，157.70(d，J＝249.4Hz)，148.49，138.16，134.49，133.48，131.22，129.07(d，J＝8.3Hz)，127.33，126.67，125.84，123.43(d，J＝15.6Hz)，120.85，115.36，113.12，109.01(d，J＝19.1Hz)，54.13，52.57，34.14，27.18，18.26，14.52.MS(ESI，m/z)：C27H28FN3O，[M+H]+430.229.
实施例4：
C4：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝12.5，3.4Hz，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.11(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，6.90(d，J＝6.0Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.62(d，J＝12.2Hz，2H)，3.15(t，J＝10.6Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.05-1.90(m，4H)，1.32(s，2H)，1.31-1.29(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.34，148.14，144.99，137.92，133.87，131.56，129.50，128.96，126.09，125.89，124.06，123.92，123.19，122.63，115.99，113.68，54.17，51.10，34.59，25.90，18.84，18.79.MS(ESI，m/z)：C27H29N3OS，[M+H]+444.209.
实施例5：
C5：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.09(d，J＝15.0Hz，1H)，9.02(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.16(t，J＝4.4Hz，1H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝6.3Hz，2H)，4.06(t，J＝3.4Hz，2H)，3.69(dd，J＝12.7，2.7Hz，2H)，3.32(dd，J＝26.5，12.7Hz，2H)，2.74(d，J＝5.0Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.21(dd，J＝8.9，4.4Hz，2H)，1.98(t，J＝6.7Hz，2H)，1.32(s，2H)，1.30(s，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.32，147.80，144.99，144.08，137.97，133.86，131.55，129.50，128.96，126.12，125.89，124.06，123.90，123.17，122.63，116.02，113.73，62.39，51.63，38.65，34.58，23.97，18.83，18.80.MS(ESI，m/z)：C28H31N3OS，[M+H]+458.224.
实施例6：
C6：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，9.03(s，1H)，7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.13(m，2H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5 Hz，2H)，3.44-3.37(m，4H)，3.22(p，J＝4.6Hz，4H)，2.26(s，3H)，1.36-1.30(m，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.20，148.22，144.98，144.07，137.94，133.89，131.71，129.50，128.96，127.12，126.12，124.07，123.94，123.20，122.59，117.87，115.37，46.27，42.97，34.60，18.95，18.80.MS(ESI，m/z)：C25H27N3OS，[M+H]+418.193.
实施例7：
C7：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.92(s，1H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，6.92-6.85(m，2H)，4.14(s，2H)，3.61(dd，J＝12.7，2.8Hz，2H)，3.10(d，J＝12.0Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.99(dt，J＝12.5，5.3Hz，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.28(d，J＝1.9Hz，9H)，1.24(dd，J＝5.8，3.8Hz，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.16，150.54，148.08，143.49，138.03，131.54，128.30，125.92，122.88，122.10，121.67，115.97，113.71，54.22，51.13，34.72，31.67，25.88，18.78，18.72.MS(ESI，m/z)：C27H25N3O，[M+H]+418.284.
实施例8：
C8：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.94-8.90(m，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(dt，J＝6.9，1.8Hz，1H)，6.92-6.89(m，1H)，6.87(d，J＝2.7Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.68(d，J＝12.2Hz，2H)，3.34-3.24(m，2H)，2.75(dt，J＝8.1，3.6Hz，3H)，2.26-2.18(m，5H)，1.97(t，J＝6.9Hz，2H)，1.28(d，J＝1.2Hz，9H)，1.22-1.29(m，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.14，150.53，147.71，143.48，138.08，131.53，128.30，125.93，122.89，122.11，121.68，116.00，113.78，62.44，51.74，38.66，34.73，31.68，23.91，18.77，18.72.MS(ESI，m/z)：C28H37N3O，[M+H]+432.299.
实施例9：
C9：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.74(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.19(d，J＝2.6Hz，1H)，4.13(s，1H)，4.00(t，J＝7.9Hz，2H)，3.83(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，2.75(s，6H)，1.91(s，3H)，1.35(q，J＝4.3Hz，2H)，1.19(q，J＝4.6Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ169.93，160.15(d，J＝243.5Hz)，148.98，138.35(d，J＝11.8Hz)，134.85，131.23，129.41，128.67(d，J＝8.6Hz)，128.40，127.65(d，J＝5.1Hz)，126.85，124.40，116.12(d，J＝24.7Hz)，113.16，111.77(d，J＝19.7Hz)，110.79，55.57，54.46，34.52，18.41，14.65.MS(ESI，m/z)：C26H28FN3O，[M+H]+418.228.
实施例10：
C10：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.64(dd，J＝13.2，8.2Hz，1H)，8.02(dd，J＝11.7，8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(d，J＝7.1Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.12(d，J＝2.6Hz，1H)，3.82(t，J＝7.0Hz，2H)，3.42(d，J＝13.2Hz，2H)，3.13(s，1H)，2.08(s，6H)，1.91(s，3H)，1.36-1.30(m，2H)，1.18(q，J＝4.8Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.15，150.03，138.63-136.56(m)，131.18，129.44(d，J＝26.9Hz)，127.62(d，J＝4.6Hz)，126.27，123.19，114.92(d，J＝15.9Hz)，112.77，112.21(d，J＝17.4Hz)，110.39，56.29，41.94，34.50，18.33.MS(ESI，m/z)：C26H27F2N3O，[M+H]+436.219.
实施例11：
C11：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.77-8.72(m，1H)，8.26-8.20(m，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.19(d，J＝2.6Hz，1H)，4.15-4.09(m，1H)，4.00(t，J＝8.0Hz，2H)，3.79(td，J＝11.7，10.3，5.7Hz，3H)，2.76(s，6H)，1.91(s，3H)，1.40-1.33(m，2H)，1.21(d，J＝5.4Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.01，148.98，138.22，137.85，133.46，131.25，130.50，129.38，127.57，127.26，126.34，125.98，124.72，124.43，113.22，110.82，55.73，54.52，34.27，25.97，18.43，14.67.MS(ESI，m/z)：C26H28ClN3O，[M+H]+434.199.
实施例12：
C12：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.63(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(ddd，J＝8.3，6.7，1.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.3，6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，2H)，6.33(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.11(d，J＝2.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.80(t，J＝7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.5Hz，2H)，3.18-3.10(m，1H)，2.08(s，6H)，1.91(s，3H)，1.35-1.26(m，2H)，1.12(d，J＝5.4Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.00，154.62，149.98，138.22，133.06，131.08，129.32，125.53，125.22，123.26，122.35，112.63，110.47，103.71，56.68，56.27，56.00，46.02，41.92，34.12，18.44，14.62.MS(ESI，m/z)：C27H31N3O2，[M+H]+430.249.
实施例13：
C13：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.77-8.71(m，1H)，8.22-8.16(m，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72-7.67(m，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.11(d，J＝2.6Hz，1H)，3.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.42(s，2H)，3.15(s，1H)，2.25-2.02(m，6H)，1.89(s，3H)， 1.38-1.34(m，2H)，1.19(d，J＝5.7Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.22，149.98，138.57，137.94，133.60，131.72，131.13，129.80，129.71，127.80，127.43，127.21，126.41，123.24，121.77，112.75，110.43，56.65，56.27，41.91，34.33，18.41，14.59.MS(ESI，m/z)：C26H28BrN3O，[M+H]+478.149.
实施例14：
C14：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.72-8.66(m，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.31(dd，J＝7.2，1.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.11(d，J＝2.6Hz，1H)，3.80(t，J＝7.0Hz，2H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，3.15(s，1H)，2.64(s，3H)，2.10(s，6H)，1.91(s，3H)，1.33(q，J＝3.1Hz，2H)，1.14(q，J＝4.5Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.03，149.96，138.14，136.33，133.91，132.87，132.33，131.09，128.56，126.16，125.79，125.09，123.31，112.67，110.51，56.65，56.26，41.90，34.48，19.58，18.47，14.63.MS(ESI，m/z)：C27H31N3O，[M+H]+414.254.
图2所示为化合物C14的抑制率曲线。
实施例15：
C15：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.55-7.29(m，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.12(d，J＝2.5Hz，1H)，3.80(t，J＝7.0Hz，2H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.11(p，J＝6.3Hz，1H)，2.07(s，6H)，1.91(s，3H)，1.35(s，2H)，1.18-1.15(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.18，150.02，146.55，131.13，128.76，127.21，126.73，125.87，121.98，117.32(t，J＝257.8Hz)，112.65，110.44，56.75，56.30，41.98，14.58.MS(ESI，m/z)：C27H29F2N3O，[M+H]+466.230.
实施例16：
C16：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.72(d，J＝6.5Hz，1H)，8.07(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.67(t，J＝8.7Hz，2H)，7.28(t，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，3.79(s，2H)，3.10(s，1H)，2.06(s，6H)，1.87(s，3H)，1.33(s，2H)，1.23(s，2H)，1.16(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.69，153.27(d，JH-F＝245.2Hz)，149.57，137.55，132.64(d，JH-F＝23.8Hz)，130.65，129.11，128.66，128.57，125.41，126.87，126.21，125.40(d，JH-F＝15.2Hz)，122.73，112.24，109.94，56.30，55.84，41.53，33.64，17.93，14.08.MS(ESI，m/z)：C26H28FN3O，[M+H]+418.221.
图4所示为化合物C16的抑制率曲线。
实施例17：
C17：1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.61(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84-7.37(m，3H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.07(d，J＝8.4Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.33(s，6H)，2.82(s，3H)，1.98(s，2H)，1.48(s，2H).13C NMR(100MHz，Methanol-d4)δ168.39，147.15，134.48，133.47，133.09，132.97，132.49，132.11，130.49，127.97，126.87，125.47，125.09，125.04，123.29，116.05，112.55，61.03，49.74，42.05，35.70，20.80，18.80.MS(ESI，m/z)：C26H28ClN3O，[M+H]+434.191.
图5所示为化合物C17的抑制率曲线。
实施例18：
C18：1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝28.6，7.7Hz，2H)，7.65-7.44(m，2H)，7.23(t，J＝9.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.96(t，J＝7.3Hz，2H)，3.70-3.41(m，3H)，3.33(s，3H)，2.45(s，6H)，1.96(s，2H)，1.46(s，2H).13C NMR(100MHz，Methanol-d4)δ168.39，161.79，159.27，147.15，134.48，134.38，134.35，132.97，132.11，132.03，130.49，126.98，126.90，125.47，125.44，123.77，123.57，123.53，123.45，121.61，121.58，116.05，112.69，112.55，112.49，61.03，49.74，42.05，35.98，20.80，18.80.MS(ESI，m/z)：C26H28FN3O，[M+H]+418.223.
图6所示为化合物C18的抑制率曲线。
实施例19：
C19：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.79(s，2H)，3.47(s，1H)，2.20(s，3H)，1.24(s，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.20，143.96，137.91，131.41，128.85，128.50，126.83，126.01，125.11，124.57，113.17，110.89，55.97，54.13，52.84，34.63，19.58，18.92，18.67.MS(ESI，m/z)：C22H27N3O，[M+H]+350.222.
实施例20：
C20：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.27(d，J＝2.6Hz，1H)，4.18(d，J＝8.0Hz，1H)，4.01(t，J＝7.8Hz，2H)，3.91(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，2.71(s，6H)，2.51(d，J＝4.5Hz，3H)，1.98(s，3H)，1.21(d，J＝4.2Hz，2H)，1.18(d，J＝4.3Hz，2H).13C NMR(151 MHz，DMSO-d6)δ169.94，148.98，140.23，138.79，138.20，137.75，131.24，125.73，124.69，124.48，124.31，123.50，123.41，113.14，110.90，55.19，54.27，40.52，40.08，30.79，18.55，14.13.MS(ESI，m/z)：C24H27N3OS，[M+H]+406.194.
实施例21：
C21：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，7.40(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝14.7，7.9Hz，2H)，6.37(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.20(d，J＝2.5Hz，1H)，3.87(t，J＝7.1Hz，2H)，3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，3.23(s，1H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.74(t，J＝6.2Hz，2H)，2.15(s，6H)，2.03(s，3H)，1.75(ddt，J＝18.6，11.3，3.7Hz，4H)，1.12(q，J＝4.7，4.2Hz，2H)，1.01(t，J＝3.5Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ169.95，149.94，139.85，138.19，137.24，136.73，131.11，129.08，128.34，124.73，123.43，112.65，110.58，56.56，56.28，41.85，34.82，29.84，26.33，23.28，23.08，18.50，14.59.MS(ESI，m/z)：C26H33N3O，[M+H]+404.269.
图1所示为化合物C21的抑制率曲线。
实施例22：
C22：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.63-7.59(m，2H)，7.50-7.40(m，2H)，7.35(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝2.5Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，3.93(t，J＝7.0Hz，2H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(s，1H)，2.21(s，3H)，2.13(s，6H)，1.31-1.26(m，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.41，150.16，143.40，140.42，137.88，137.74，131.37，129.44，129.38，127.66，126.93，126.81，125.70，123.65，112.91，110.64，56.79，56.36，41.99，34.50，18.95，18.77.MS(ESI，m/z)：C28H31N3O，[M+H]+426.254.
实施例23：
C23：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.61-7.51(m，4H)，7.47-7.29(m，6H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55-6.40(m，3H)，3.96(t，J＝6.9Hz，2H)，3.70-3.62(m，2H)，3.28(q，J＝6.3Hz，1H)，3.10(q，J＝7.4Hz，22H)，2.32(s，3H)，2.23(s，6H)，1.39(s，4H).MS(ESI，m/z)：C28H31N3O，[M+H]+426.254.
实施例24：
C24：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.26(d，J＝2.6Hz，1H)，3.88(t，J＝7.1Hz，2H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)，2.88(s，1H)，2.17(s，6H)，2.02(s，3H)，1.23(q，J＝2.5Hz，4H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ170.05，154.97，149.94，145.67，137.98，136.48，131.20，126.61，124.13，123.48，122.29，112.78，110.52，110.26，106.70，56.27，41.83，34.48，18.55，16.96，15.04.MS(ESI，m/z)：C24H27N3O2，[M+H]+390.217.
图3所示为化合物C24的抑制率曲线。
实施例25：
C25：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(td，J＝7.2，2.2Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.26(t，J＝4.6Hz，1H)，6.10(d，J＝2.5Hz，1H)，3.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.42(t，J＝6.5Hz，2H)，3.17(s，1H)，2.65(t，J＝8.0Hz，2H)，2.22(td，J＝8.0，4.6Hz，2H)，2.11(s，6H)，1.92(s，3H)，1.08(q，J＝4.6Hz，2H)，0.95(q，J＝4.7Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ169.96，149.94，138.36，136.76，136.45，134.00，131.02，128.08，127.76，126.86，126.37，124.66，123.36，112.55，110.51，56.70，56.29，43.52，41.92，34.25，27.87，22.96，19.04，18.28，13.49.MS(ESI，m/z)：C26H31N3O，[M+H]+402.254..
实施例26：
C26：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.13(dt，J＝8.7，1.7Hz，1H)，9.05(s，1H)，8.98(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.12(d，J＝2.5Hz，1H)，3.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.40(dd，J＝7.4，5.7Hz，2H)，3.11(p，J＝6.1Hz，1H)，2.06(s，6H)，1.86(s，3H)，1.35(q，J＝4.7Hz，2H)，1.27-1.16(m，2H).19F NMR(376MHz，DMSO)δ-126.10.
MS(ESI，m/z)C25H27F4O[M+H]+419.217
图7所示为化合物C26的抑制率曲线。
实施例27：
C27：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.88(d，J＝4.4Hz，1H)，8.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝4.4Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.18(d，J＝2.6Hz，1H)，3.91(d，J＝7.0Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.07(dp，J＝7.7，4.0Hz，1H)，2.42(s，6H)，1.88(s，3H)，1.42-1.32(m，2H)，1.28-1.23(m，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.31，150.66，149.45，148.73，146.85，137.83，131.20，130.11，129.37，127.44，126.63，125.90，123.87，123.01，113.04， 110.63，55.72，55.39，45.95，40.96，40.53，33.94，18.38，14.07，8.98.MS(ESI，m/z)：C25H28N4O，[M+H]+401.234.
实施例28：
C28：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.88(d，J＝4.4Hz，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.74-7.64(m，2H)，6.98(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.42(dd，J＝7.9，2.5Hz，1H)，6.20(d，J＝2.5Hz，1H)，4.11(s，1H)，3.98(t，J＝7.5Hz，2H)，3.89-3.78(m，2H)，2.69(s，6H)，1.90(d，J＝2.5Hz，3H)，1.37(q，J＝5.0Hz，2H)，1.26(q，J＝5.1Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.24，150.67，149.08，148.72，146.83，137.94，131.25，130.11，129.40，127.44，126.67，125.88，123.06，113.24，110.78，54.54，33.94，18.39，14.11.MS(ESI，m/z)：C25H28N4O，[M+H]+401.233.
实施例29：
C29：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.16(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，9.11(d，J＝2.8Hz，1H)，9.05(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.16(d，J＝2.5Hz，1H)，3.91(t，J＝7.2Hz，2H)，3.64(s，2H)，2.51-2.38(m，6H)，1.88(s，3H)，1.39-1.33(m，2H)，1.22(q，J＝4.7Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.15，151.15，149.49，144.22，138.42，138.01，134.61，132.39，131.20，129.45，129.12，128.76，123.74，122.43，113.03，110.52，55.90，55.48，33.72，18.36，14.46，9.09.MS(ESI，m/z)：C25H27ClN4O，[M+H]+435.195.
实施例30：
C30：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.11(s，1H)，8.80(d，J＝4.3Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝4.3Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.15(d，J＝2.5Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.84(t，J＝7.2Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.24(s，1H)，2.18(s，6H)，1.88(s，3H)，1.34(t，J＝3.4Hz，2H)，1.22(q，J＝5.0Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.34，156.19，149.86，148.87，146.49，140.70，137.77，131.15，128.58，123.53，123.43，117.33，112.86，110.49，108.25，56.18，56.11，41.49，34.24，18.38， 14.11.MS(ESI，m/z)：C26H30N4O2，[M+H]+431.244.
实施例31：
C31：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.07(s，1H)，8.74(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，5.5Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.29(dd，J＝10.6，7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，3.82-3.76(m，1H)，3.46-3.41(m，1H)，3.22(s，1H)，2.82(d，J＝11.2Hz，1H)，2.73(s，6H)，2.60(t，J＝10.5Hz，1H)，2.06(s，1H)，1.93(s，3H)，1.83-1.77(m，1H)，1.55(h，J＝6.9Hz，2H)，1.37(q，J＝3.1Hz，2H)，1.18(d，J＝5.4Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.01，158.54，156.88，148.56，138.21，134.51(d，J＝4.0Hz)，133.52(d，J＝4.6Hz)，131.40，129.12(d，J＝8.3Hz)，127.36，126.69，126.11，125.85，123.42(d，J＝16.0Hz)，120.85(d，J＝5.3Hz)，117.95，115.71，109.08，108.96，60.98，49.72，49.55，34.14，24.55，23.25，18.42，14.59.MS(ESI，m/z)：C28H32FN3O，[M+H]+446.260.
实施例32：
C32：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.19(s，1H)，8.88(d，J＝4.4Hz，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(ddd，J＝8.4，6.7，1.4Hz，1H)，7.71(d，J＝4.4Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.3，6.7，1.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.67(d，J＝2.8Hz，1H)，3.75(d，J＝11.8Hz，1H)，3.44(d，J＝12.3Hz，1H)，3.24(s，1H)，2.83(t，J＝11.0Hz，2H)，2.76(s，6H)，2.63(t，J＝11.3Hz，2H)，2.07-2.03(m，1H)，1.92(s，3H)，1.81(dd，J＝10.3，6.0Hz，1H)，1.64-1.49(m，3H)，1.39(q，J＝4.0Hz，2H)，1.26(q，J＝4.3Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.26，150.67，148.74，148.59，146.84，137.94，131.44，130.14，129.37，127.45，126.64，126.17，125.87，123.04，118.09，115.73，61.08，49.72，49.55，40.53，33.99，24.54，23.17，18.39，14.09.MS(ESI，m/z)：C27H32N4O，[M+H]+429.265.
实施例33：
C33：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.17(s，1H)，8.88(d，J＝4.3Hz，1H)，8.66(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.7，1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝4.3Hz，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.68(d，J＝2.7Hz，1H)，3.70-3.65(m，4H)，3.10(dd，J＝6.7，3.7Hz，4H)，1.91(s，3H)，1.39(t，J＝3.5Hz，2H)，1.27(q，J＝4.4Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.12，150.65，148.73，146.85，145.69， 138.01，131.74，130.15，129.42，127.42，126.69，126.11，125.79，122.93，117.37，114.93，50.18，47.36，34.06，18.31，14.03.MS(ESI，m/z)：C24H25N3O3S，[M+H]+436.169.
实施例34：
C34：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.87(d，J＝4.4Hz，1H)，8.66(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.8，1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝4.4Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8.3，6.9，1.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.7Hz，1H)，3.61(d，J＝7.6Hz，1H)，3.47(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(s，1H)，3.01(s，1H)，2.69(d，J＝12.8Hz，1H)，2.00(d，J＝4.5Hz，1H)，1.92(s，1H)，1.87(s，3H)，1.79(s，1H)，1.72(s，1H)，1.53(s，1H)，1.35(s，2H)，1.25(s，2H)，1.23(dd，J＝7.2，4.6Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.62，150.65，148.73，146.87，145.39，138.20，131.33，130.10，129.37，127.46，126.70，125.88，123.01，122.20，113.49，111.69，53.25，47.69，46.22，45.71，40.53，33.85，23.90，22.62，18.24，17.81，14.11.MS(ESI，m/z)：C27H30N3O，[M+H]+427.249.
实施例35：
C35：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.04(s，1H)，8.71(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.79(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.4，6.8，1.4Hz，1H)，7.65(ddd，J＝8.1，6.8，1.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝10.7，7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，3.69-3.64(m，4H)，3.09(dd，J＝6.7，3.7Hz，4H)，1.92(s，3H)，1.36(t，J＝3.0Hz，2H)，1.19(q，J＝4.8Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ169.88，158.54，156.89，145.70，138.35，134.48，134.45，133.50，133.47，131.69，129.05(d，J＝8.4Hz)，127.40，126.72，126.10，125.76，123.44(d，J＝16.3Hz)，120.88(d，J＝5.4Hz)，117.26，114.97，109.01(d，J＝19.3Hz)，50.19，47.39，40.53，34.20，18.33，14.51.MS(ESI，m/z)：C25H25FN2O3S，[M+H]+453.164.
实施例36：
C36：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.16(s，1H)，8.87(d，J＝4.3Hz，1H)，8.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H)，7.71-7.63(m，2H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.37(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.16(d，J＝2.5Hz，1H)，3.59(q，J＝7.6Hz，4H)，3.16(s，3H)，2.69(s，1H)，1.88(s，3H)，1.44(s，3H)，1.37(q，J＝5.1Hz，2H)，1.25(q，J＝5.1Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.35，150.62，149.73，148.70，146.92，137.63，131.18，130.09，129.38，127.44，126.61，125.89，123.44，122.95，113.05，110.65，73.24，62.57，62.53，53.83，50.68，33.98，22.52，18.47，18.39，17.18，14.04.MS(ESI，m/z)：C25H27N3O2，[M+H]+402.218.
实施例37：
C37：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.15(s，1H)，8.87(d，J＝4.4Hz，1H)，8.66(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.3，6.7，1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝4.4Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.3，6.7，1.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.32(d，J＝2.6Hz，1H)，3.82(qd，J＝10.9，5.6Hz，2H)，3.31-3.27(m，1H)，3.16(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，1.86(s，3H)，1.35(t，J＝3.7Hz，2H)，1.24(q，J＝5.4Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.08，170.65，150.59，148.65，147.02，146.28，138.00，131.30，130.02，129.40，127.46，126.70，125.88，122.99，122.12，113.07，111.37，47.03，44.07，42.54，33.90，18.27，14.11.MS(ESI，m/z)：C24H23N3O3，[M+H]+402.177.
实施例38：
C38：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.14(dt，J＝8.7，1.5Hz，1H)，9.05(s，1H)，8.98(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.14(d，J＝2.6Hz，1H)，3.58(q，J＝7.7Hz，4H)，3.15(s，3H)，1.87(s，3H)，1.43(s，3H)，1.34(t，J＝3.2Hz，2H)，1.20(q，J＝4.8Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ173.08，170.65，150.59，148.65，147.02，146.28，138.00，131.30，130.02，129.40，127.46，126.70，125.88，122.99，122.12，113.07，111.37，47.03.13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.16，157.95，156.26，150.67，149.77，138.35，138.27，137.88，134.92，134.89，134.05，131.17，129.20，129.15，128.83，123.30，122.50，112.98，112.93，112.81，110.52，73.24，62.57，50.68，40.53，38.72，33.63，22.52，18.35，14.39.MS(ESI，m/z)：C25H26FN3O2，[M+H]+420.208.
实施例39：
C39：1H NMR(699MHz，dmso)δ9.11(d，J＝8.6Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.95(d，J＝4.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝10.6，7.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.21(d，J＝2.5Hz，1H)，3.21(s，1H)，3.03(t，J＝11.5Hz，1H)，2.70(s，1H)，2.58(s，1H)，2.31(d，J＝14.0Hz，1H)，1.88(d，J＝2.9Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.76-1.72(m，1H)，1.66(s，1H)，1.52(s，1H)，1.41(s，1H)，1.29(s，2H)，1.17(dd，J＝12.5，7.6Hz，4H).MS(ESI，m/z)：C27H29FN4O，[M+H]+445.240.
实施例40：
C40：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.17(dt，J＝8.6，1.6Hz，1H)，9.12(s，1H)，8.98(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝10.7，8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，3.79(d，J＝11.8Hz，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.06(s，1H)，2.79-2.70(m，2H)，2.65(s，6H)，2.58(ddd，J＝11.8，8.6，2.5Hz，2H)，2.06-2.02(m，1H)，1.91(s，3H)，1.79(dt，J＝9.4，3.3Hz，1H)，1.38(q，J＝3.7Hz，2H)，1.20(q，J＝4.3Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.07，157.96，156.27，150.66，148.68，138.36，138.28，138.03，134.93，134.89，134.07，131.42，129.23，129.18，128.85，125.83，122.52，117.86，115.49，112.93，112.81，60.84，50.10，49.53，33.66，24.88，23.40，18.38，14.41.MS(ESI，m/z)：C27H31FN4O，[M+H]+447.248.
实施例41：
C41：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.12(dt，J＝8.7，1.6Hz，1H)，9.07(s，1H)，8.98(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝10.7，8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.67(d，J＝2.8Hz，1H)，3.69-3.64(m，4H)，3.11-3.06(m，4H)，1.90(s，3H)，1.42-1.35(m，2H)，1.22(q，J＝4.9Hz，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ169.93，157.97，156.28，150.71，145.76，138.37，138.30，134.88，134.85，133.96，131.70，129.17，129.12，128.82，125.96，122.53，117.28，114.86，112.94，112.81，50.20，47.39，40.53，33.71，18.27，14.38.MS(ESI，m/z)：C24H24FN3O3S，[M+H]+454.153.
实施例42：
C42：1H NMR(699MHz，dmso)δ9.17(s，1H)，8.86(d，J＝4.3Hz，1H)，8.64(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝4.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64(s，1H)，3.72(d，J＝13.0Hz，3H)，3.46(d，J＝10.9Hz，4H)，3.08(d，J＝11.7Hz，1H)，2.86(d，J＝12.7Hz，1H)，1.90(s，3H)，1.35(s，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25-1.24(m，2H).MS(ESI，m/z)：C27H32N4O，[M+H]+429.265.
实施例43：
C43：1H NMR(699MHz，dmso)δ9.14(s，1H)，8.85(d，J＝4.3Hz，1H)，8.64(d，J＝8.4Hz，1H)， 8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝4.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82-6.80(m，1H)，6.57(s，1H)，2.94(s，3H)，2.60(s，3H)，1.87(s，3H)，1.61(s，1H)，1.35(q，J＝5.0Hz，3H)，1.23(s，3H)，0.41(s，2H)，0.31(s，2H).MS(ESI，m/z)：C27H30N4O，[M+H]+427.249.
实施例44：
C44：1H NMR(699MHz，dmso)δ9.78(s，1H)，9.11(d，J＝8.7Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.96(d，J＝4.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝10.6，7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，3.71(d，J＝12.9Hz，2H)，3.49(d，J＝9.8Hz，1H)，3.44(d，J＝12.0Hz，2H)，3.05(t，J＝10.9Hz，2H)，2.92(t，J＝12.5Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.33(d，J＝5.0Hz，2H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H)，1.19(s，2H).MS(ESI，m/z)：C27H31FN4O，[M+H]+447.256.
实施例45：
C45：1H NMR(699MHz，dmso)δ9.11(d，J＝8.6Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.95(d，J＝4.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝10.8，8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.56(d，J＝2.8Hz，1H)，2.95(d，J＝5.0Hz，4H)，2.60(d，J＝5.0Hz，4H)，1.85(s，3H)，1.60(s，1H)，1.33(s，2H)，1.18(d，J＝5.1Hz，2H)，0.41(d，J＝6.5Hz，2H)，0.30(s，2H).MS(ESI，m/z)：C27H29FN4O，[M+H]+445.239.
实施例46：
C46：1H NMR(699MHz，dmso)δ9.07(d，J＝8.5Hz，1H)，9.05(s，1H)，8.90(d，J＝4.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.1Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.56(s，1H)，2.94(s，3H)，2.60(s，2H)，1.87(s，4H)，1.60(s，1H)，1.34(s，3H)，1.18(s，3H)，0.41(s，2H)，0.30(s，2H).MS(ESI，m/z)：C27H30N4O，[M+H]+427.249.
实施例47：
C47：1H NMR(699MHz，dmso)δ8.98-8.93(m，1H)，7.82(h，J＝8.1Hz，2H)，7.75-7.70(m，1H)，7.44(dq，J＝17.2，8.1Hz，2H)，7.37(q，J＝8.4Hz，1H)，7.01(q，J＝8.1Hz，1H)，6.47-6.42(m，1H)，6.42-6.37(m，1H)，3.90(t，J＝8.5Hz，2H)，3.54(s，1H)，2.46(s，4H)，2.21-1.97(m，9H)，1.36-1.31(m，2H)，1.30-1.25(m，2H).MS(ESI，m/z)：C26H29N3O，[M+H]+400.238.
实施例48：
C48：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.08(d，J＝4.9Hz，1H)，8.72(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.30(dd，J＝10.6，7.9Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，6.66(d，J＝2.7Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.48(s，2H)，3.46(s，1H)，3.09(q，J＝10.6Hz，2H)，2.99(s，1H)，2.92(t，J＝12.4Hz，1H)，1.93(s，3H)，1.36(s，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H)，1.21-1.16(m，2H).MS(ESI，m/z)：C28H32FN3O，[M+H]+446.260.
实施例49：
C49：1H NMR(699MHz，dmso)δ9.00(d，J＝3.9Hz，1H)，8.71-8.67(m，1H)，8.04(dd，J＝8.5，3.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝10.1Hz，1H)，6.93-6.89(m，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(s，1H)，2.93(d，J＝6.3Hz，4H)，2.58(d，J＝5.5Hz，4H)，1.87(d，J＝3.8Hz，3H)，1.59(s，1H)，1.32(s，2H)，1.14(s，2H)，0.40(t，J＝5.3Hz，2H)，0.29(s，2H).MS(ESI，m/z)：C28H30FN3O，[M+H]+444.244
实施例50：
C50：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.04(d，J＝6.0Hz，1H)，8.72(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.69(q，J＝7.3Hz，2H)，7.67-7.61(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.29(d，J＝10.1Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.33(q，J＝6.0Hz，3H)，1.16(d，J＝6.3Hz，3H).MS(ESI，m/z)：C25H26FN3O，[M+H]+404.2138.
实施例51：
C51：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.13(dt，J＝8.7，1.6Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.98(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝10.7，8.0 Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.26(d，J＝2.5Hz，1H)，5.45(s，1H)，3.24(s，1H)，3.06(s，2H)，2.58(s，1H)，2.49(s，3H)，1.89(d，J＝12.4Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.47(s，1H)，1.32(q，J＝4.6Hz，2H)，1.19(q，J＝4.8Hz，2H).MS(ESI，m/z)：C26H29FN4O，[M+H]+433.232.
实施例52：
C52：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.16(d，J＝8.6Hz，1H)，9.07(s，1H)，8.98(t，J＝6.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，7.70(td，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79-6.74(m，1H)，6.46(d，J＝17.9Hz，1H)，3.78(d，J＝12.4Hz，1H)，3.25(d，J＝12.8Hz，2H)，2.87(t，J＝12.5Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.88(s，5H)，1.62(d，J＝13.1Hz，2H)，1.36(s，2H)，1.20(d，J＝6.1Hz，2H).MS(ESI，m/z)：C26H29FN4O，[M+H]+433.232.
实施例53：
C53：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.16(s，1H)，9.08(s，1H)，8.99(dt，J＝4.2，2.3Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.3，4.8，2.1Hz，1H)，7.74(dq，J＝7.6，4.1Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，6.93-6.86(m，2H)，6.52(s，1H)，6.30(s，1H)，1.87(s，3H)，1.34(t，J＝2.9Hz，3H)，1.20(dd，J＝6.9，4.8Hz，3H).MS(ESI，m/z)：C24H25FN4O，[M+H]+405.208.
实施例54：
C54：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.03(s，1H)，8.76-8.70(m，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(t，J＝6.7Hz，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.33-7.22(m，1H)，7.06(s，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77-6.73(m，1H)，6.44(d，J＝2.9Hz，1H)，3.02(s，3H)，2.73-2.65(m，3H)，2.14(d，J＝9.4Hz，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.90(s，3H)，1.35(s，2H)，1.17(s，2H).MS(ESI，1/z)：C28H32FN3O，[M+H]+446.767.
实施例55：
C55：1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.98(s，1H)，8.72(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.9，5.6Hz，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝10.6，7.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.24(d，J＝2.5Hz，1H)，5.33(d，J＝8.2Hz，1H)，2.98-2.92(m，2H)，2.54(d，J＝11.8Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.78(dd，J＝13.1，3.5Hz，2H)，1.32(s，2H)，1.15(d，J＝5.5Hz，2H)，0.89-0.80(m，2H).MS(ESI，m/z)：C26H28FN3O，[M+H]+418.222.
实施例56：
C56：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.13(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.98(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝10.7，8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.28(d，J＝8.2Hz，1H)，3.08(d，J＝9.4Hz，1H)，2.88(dt，J＝12.5，3.7Hz，2H)，2.46-2.40(m，2H)，1.84(s，3H)，1.74(dd，J＝13.0，3.6Hz，2H)，1.32(q，J＝4.5Hz，2H)，1.19(d，J＝5.4Hz，2H)，1.11(dd，J＝10.6，3.2Hz，2H).MS(ESI，m/z)：C25H27FN4O，[M+H]+419.217.
实施例57：
C57：1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.78(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.3，1.1Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.41(d，J＝2.5Hz，1H)，3.95(dd，J＝7.7，6.7Hz，2H)，3.59(dd，J＝7.6，5.8Hz，2H)，3.29(q，J＝6.2Hz，1H)，2.25(s，6H)，2.07(s，3H)，1.36(q，J＝2.4Hz，4H).13C NMR(101MHz，Methanol-d4)δ172.81，149.54，140.40，139.14，136.76，135.41，130.73，125.79，124.48，124.11，123.89，123.77，122.42，112.83，110.33，56.23，55.94，40.54，35.28，16.99，13.67.MS(ESI，m/z)：C24H27N3OS，[M+H]+406.1948.
实施例58：
C58：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，9.08(s，1H)，9.04(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.13(d，J＝2.5Hz，1H)，3.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.41(dd，J＝7.4，5.6Hz，2H)，3.11(p，J＝6.1Hz，1H)，2.07(s，6H)，1.86(s，3H)，1.37(q，J＝4.9，4.3Hz，2H)，1.25(t，J＝3.4Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.31，151.39，150.05，143.87，141.28，138.62，137.80，134.24，131.15，128.85，128.73，123.08，122.60，120.88，119.66，112.77，110.26，56.73，56.30，41.97，33.76，18.29，14.39.MS(ESI，m/z)：C26H27F3N4O2，[M+H]+485.2159.
实施例59：
C59：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(dt，J＝8.7，1.6Hz，1H)，9.11(s，1H)，8.97(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.37(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.15(d，J＝2.5Hz，1H)，4.39(p，J＝6.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝7.5，5.8Hz，2H)，3.80(t，J＝7.3Hz，2H)，2.87(s，6H)，1.86(s，3H)，1.35(q，J＝4.8，4.4Hz，2H)，1.19(q，J＝4.9Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.22，150.64，150.02，137.98，134.95，134.05，131.02，128.84，123.31，122.48，112.93，112.76，110.47，64.45，56.78，55.36，52.36，33.61，18.24，14.40.MS(ESI，m/z)：C25H27FN4O2，[M+H]+435.2191.
实施例60：
C60：1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.78(dd，J＝9.9，1.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4，5.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝10.7，8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝9.9Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.26(d，J＝2.5Hz，1H)，3.94(t，J＝7.1Hz，2H)，3.56(dd，J＝7.5，5.7Hz，2H)，3.26(p，J＝6.3Hz，1H)，2.22(s，6H)，2.03(s，3H)，1.45-1.39(m，2H)，1.29(t，J＝3.5Hz，2H).MS(ESI，m/z)：C25H27FN4O2，[M+H]+435.2191.
实施例61：
61：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，9.07(d，J＝8.5Hz，1H)，8.37(d，J＝7.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.05-7.94(m，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.14(d，J＝2.5Hz，1H)，3.82(t，J＝7.1Hz，2H)，3.43(t，J＝6.5Hz，2H)，3.18(d，J＝5.2Hz，1H)，2.11(s，6H)，1.89(s，3H)，1.44(q，J＝2.3Hz，2H)，1.24(q，J＝3.7，3.1Hz，2H).MS(ESI，m/z)：C27H26F6N4O，[M+H]+537.2084.
实施例62：
C62：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.04-7.91(m，2H)，7.68(dd，J＝10.7，8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝54.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.16(d，J＝2.5Hz，1H)，3.92(t，J＝7.3Hz，2H)，3.66(d，J＝7.0Hz，2H)，3.44(dt，J＝9.3，4.6Hz，1H)，2.49(s，6H)，1.88(s，3H)，1.37(q，J＝4.9，4.3Hz，2H)，1.25(t，J＝3.3Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.14，155.74，149.39，137.99，137.24，136.61，135.13，131.22，130.99，129.27，123.83，118.17，114.49，114.20，114.02，113.05，110.53，56.49，55.96，55.37，49.06，41.02，33.60，19.02，18.31，14.43.MS(ESI，m/z)：C26H27F3N4O，[M+H]+469.2210.
实施例63：
C63：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(dt，J＝8.7，1.6Hz，1H)，9.04(s，1H)，8.98(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.58(d，J＝2.6Hz，1H)，4.64(d，J＝4.2Hz，1H)，3.58(dq，J＝9.0，4.5Hz，1H)，3.48-3.34(m，2H)，2.72(ddd，J＝12.9，10.1，3.0Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.76(dd，J＝13.1，4.1Hz，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.36(q，J＝4.7Hz，2H)，1.20(q，J＝4.9Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.23，150.63，149.14，137.91，134.96，134.04，131.29，129.18，129.10，128.83，124.74，122.43，117.19，114.79，112.94，112.76，66.38，47.08，34.20，33.67，18.30，14.36.MS(ESI，m/z)：C25H26FN3O2，[M+H]+420.2082.
实施例64：
C64：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15-8.84(m，2H)，7.66(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.9，8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝9.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.12(d，J＝2.6Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.41(dd，J＝7.4，5.6Hz，2H)，3.11(p，J＝6.2Hz，1H)，2.06(s，6H)，1.88(s，3H)，1.32(q，J＝4.8，4.4Hz，2H)，1.22-1.07(m，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.11，162.14，157.09，154.60，150.06，137.98，137.52，136.14，136.02，134.93，134.88，131.13，126.82，126.74，125.86，125.83，123.08，113.89，113.67，113.49，112.71，110.25，56.77，56.30，53.80，41.98，33.73，18.33，14.45.MS(ESI，m/z)：C26H29FN4O2，[M+H]+449.2347.
实施例65：
C65：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(dt，J＝8.7，1.7Hz，1H)，9.06(s，1H)，8.97(dd，J＝4.1，1.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，5.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.08(d，J＝2.5Hz，1H)，4.34(s，1H)，3.66(t，J＝7.6Hz，2H)，3.55(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72-2.60(m，1H)，1.85(s，3H)，1.35(q，J＝4.7，4.3Hz，2H)，1.20(t，J＝3.2Hz，2H)，1.03(s，6H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.31，158.36，155.83，150.64，150.35，138.37，138.26，137.88，134.96，134.91，134.07，131.01，129.20，129.13，128.84，128.82，122.47，112.95，112.77，112.44，109.96，68.17，53.03，33.61，27.11，26.81，18.31，14.39.MS(ESI，m/z)：C26H28FN3O2，[M+H]+434.2238.
实施例66：
C66：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝8.7Hz，1H)，9.06(s，1H)，9.00(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.45(d，J＝4.7Hz，3H)，7.86(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.26(d，J＝2.6Hz，1H)，3.48(d，J＝9.5Hz，2H)，3.08(d，J＝9.1Hz，2H)，2.39-2.31(m，1H)，2.09(d，J＝2.8Hz，2H)，1.87(s，3H)，1.40(s，3H)，1.36(q，J＝5.0Hz，2H)，1.20(t，J＝3.4Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.26，150.45，145.85，137.99，131.31，122.74，122.51，113.97，111.49，66.82，49.57，33.63，31.48，26.81，21.65，18.27，14.41.MS(ESI，m/z)：C25H25FN4O，[M+H]+417.2085.
实施例67：
C67：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.16(s，1H)，8.93(d，J＝4.4Hz，1H)，8.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝4.4Hz，1H)，7.70-7.52(m，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.14(d，J＝2.5Hz，1H)，3.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.42(t，J＝6.4Hz，2H)，3.13(t，J＝6.4Hz，1H)，2.08(s，6H)，1.86(s，3H)，1.42-1.33(m，2H)，1.27(q，J＝5.7，5.1Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ170.45，159.56，157.03，150.87，150.01，147.02(d，J＝2.7Hz)，138.76(d，J＝11.3Hz)，137.61，131.16，129.27，126.53(d，J＝8.4Hz)，123.61(d，J＝81.9Hz)，121.89(d，J＝4.8Hz)，113.50(d，J＝18.4Hz)，112.82，110.37，56.68，56.29，41.94，34.16，18.31，14.09.MS(ESI，m/z)：C25H27FN4O，[M+H]+419.217.
实施例68：
C68：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s，1H)，8.72(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16-8.06(m，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.50(d，J＝74.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.11(d，J＝2.5Hz，1H)，3.80(t，J＝7.0Hz，2H)，3.40(t，J＝6.5Hz，2H)，3.11(p，J＝6.2Hz，1H)，2.06(s，6H)，1.90(s，3H)，1.35(t，J＝3.6Hz，2H)，1.17(d，J＝5.1Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ170.17，150.01，146.57(d，J＝3.0Hz)，137.99，135.39，133.33，131.12，128.75，127.19，126.71，126.18，125.88，123.22，121.98，119.88，117.32，112.69，110.44，56.72，56.30，41.96，34.18，18.42，14.58.MS(ESI，m/z)：C27H29F2N3O2，[M+H]+466.223.
实施例69：
C69：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，9.06(s，1H)，8.99(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.59(d，J＝42.5Hz，1H)，7.52-7.25(m，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.12(d，J＝2.5Hz，1H)，3.81(t，J＝7.0Hz，2H)，3.41(dd，J＝7.4，5.6Hz，2H)，3.11(p，J＝6.1Hz，1H)，2.07(s，6H)，1.88(s，3H)，1.36(q，J＝4.7，4.2Hz，2H)，1.20(q，J＝4.9Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ170.41，151.48，150.13，146.72，138.29，138.12，136.74，134.41，131.16，129.40，128.82，123.26，122.33，118.90，117.33，113.82，111.35，60.08，55.79，42.69，33.69，17.61，13.10.MS(ESI，m/z)：C26H28F2N4O2，[M+H]+467.218.
实施例70：
C70：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(s，1H)，8.86-8.76(m，1H)，8.20-8.09(m，2H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86-7.72(m，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.12(d，J＝2.6Hz，1H)，3.80(t，J＝7.0Hz，2H)，3.40(dd，J＝7.4，5.7Hz，2H)，3.11(p，J＝6.2Hz，1H)，2.07(s，6H)，1.86(s，3H)，1.40(q，J＝4.7，4.2Hz，2H)，1.25(q，J＝4.8Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ170.39，150.01，144.24，137.72，133.05，132.46，131.92，131.15，128.95，128.43，127.86，126.78，125.38，123.19，118.18，112.79，110.38，108.84，56.70，56.29，41.95，34.66，18.34，14.56.MS(ESI，m/z)：C27H28N4O，[M+H]+425.226
实施例71
C71：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.20(s，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，2H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，7.01(t，J＝7.3Hz，3H)，6.97-6.91(m，2H)，6.85-6.79(m，1H)，6.42(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，3.96-3.89(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.18-3.10(m，1H)，2.32(s，6H)，2.12(s，3H).MS(ESI，m/z)：C28H31N3O2，[M+H]+442.242.
实施例72
C72：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.13-8.06(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.41(m，3H)，7.22-7.16(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.43(s，2H)，3.94-3.89(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.21-3.16(m，1H)，2.19(s，3H)，2.11(s，6H)，1.32-1.29(m，2H)，1.25-1.22(m，2H).MS(ESI，m/z)：C29H32N4O，[M+H]+453.258.
实施例73
C73：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.88(s，1H)，8.38-8.17(m，2H)，7.84-7.71(m，1H)，7.58-7.46(m，1H)，7.39-7.29(m，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.41-6.28(m，1H)，6.20-6.09(m，1H)， 3.86-3.74(m，2H)，3.16-3.04(m，1H)，2.06(s，6H)，1.92(s，3H)，1.26-1.13(m，2H)，1.11-0.98(m，2H).MS(ESI，m/z)：C25H28N4O2，[M+H]+417.221.
实施例74
C74：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.59(d，J＝8.3Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.34(d，J＝7.8Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.05(s，3H)，3.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.20(s，1H)，3.03(dd，J＝14.3，7.1Hz，2H)，2.11(s，6H)，1.90(s，3H)，1.30(s，2H)，1.14(s，2H).MS(ESI，m/z)：C26H30N4O2，[M+H]+431.237.
实施例75
C75：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(d，J＝8.2Hz，1H)，9.06-8.99(m，1H)，8.98-8.92(m，1H)，7.75(d，J＝7.1Hz，1H)，7.67-7.54(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.34(d，J＝7.5Hz，1H)，6.11(s，1H)，3.80(t，J＝6.6Hz，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.11(s，1H)，2.70(s，3H)，2.06(s，5H)，1.89(s，3H)，1.38-1.29(m，2H)，1.20-1.12(m，2H).MS(ESI，m/z)：C26H30N4O，[M+H]+415.242.
图8所示为化合物C75的抑制率曲线。
实施例76
C76：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.85(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.11(d，J＝2.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.85-3.76(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，3.21-3.13(m，1H)，2.10(s，6H)，1.88(s，3H)，1.35-1.29(m，2H)，1.16-1.11(m，2H).MS(ESI，m/z)：C26H30N4O2，[M+H]+431.237.
图9所示为化合物C76的抑制率曲线。
实施例77
C77：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.02(dd，J＝6.0，3.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76-6.70(m，2H)，6.37(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，4.32-4.27(m，2H)，4.26-4.20(m，2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，3.21-3.13(m，1H)，2.11(s，6H)，2.08(s，3H)，1.08(d，J＝3.2Hz，4H).MS(ESI，m/z)：C24H29N3O3，[M+H]+408.221.
实施例78
C78：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，7.01(d，J＝8.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.4，1.9Hz，1H)，6.82-6.75(m，2H)，6.44-6.39(m，2H)，5.96(s，2H)，3.94-3.87(m，2H)，3.55-3.48(m，2H)，3.21-3.13(m，1H)，2.16(s，3H)，2.11(s，6H)，1.43-1.38(m，2H)，1.17-1.12(m，2H).MS(ESI，m/z)：C23H27N3O3，[M+H]+394.205.
实施例79
C79：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝4.0Hz，1H)，8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，1.93(s，3H)，1.83-1.75(m，2H)，1.49-1.41(m，2H).MS(ESI，m/z)：C20H16BrFN2，[M+H]+383.048.
实施例80
C80：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝4.0Hz，1H)，8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.70-7.60(m，3H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.40-6.35(m，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.16-3.10(m，1H)，2.08(s，6H)，1.83(s，3H)，1.66-1.62(m，2H)，1.45-1.40(m，2H).MS(ESI，m/z)：C25H27FN4，[M+H]+402.222.
实施例81
C81：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10-9.04(m，1H)，9.02(s，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.46-7.36(m，1H)，7.30(s，1H)，7.00-6.92(m，1H)，6.41-6.33(m，2H)，6.24-6.19(m，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，2.98-2.91(m，2H)，2.77-2.66(m，1H)，2.07(d，J＝4.7Hz，3H)，1.65-1.58(m，2H)，1.42-1.35(m，2H).MS(ESI，m/z)：C24H25FN4O，[M+H]+405.201.
实施例82
C82：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，J＝8.6Hz，1H)，8.93(d，J＝3.8Hz，1H)，7.87-7.77(m，1H)，7.64(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.54-7.42(m，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.45-6.37(m，1H)，6.31-6.27(m，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，1.88(s，3H)，1.75-1.67(m，1H)，1.26-1.20(m，2H)，1.12-1.07(m，2H)，1.06(s，3H)，0.93(s，3H).MS(ESI，m/z)：C26H29FN4O，[M+H]+432.233.
实施例83
C83：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(d，J＝8.6Hz，1H)，9.07(s，1H)，8.97(d，J＝3.3Hz，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.59-7.50(m，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.36-6.28(m，1H)，6.11(d，J＝2.1Hz，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.43-3.37(m，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.85(s，2H)，2.40(s，7H)，1.86(s，3H)，1.38-1.32(m，2H)，1.22-1.17(m，2H).MS(ESI，m/z)：C26H29FN4O，[M+H]+432.233.
实施例84
C84：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09-9.03(m，1H)，8.99-8.95(m，1H)，7.68(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.26(d，J＝1.9Hz，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，3.47(s，2H)，1.91(s，3H)，1.20-1.13(m，2H)，0.95-0.89(m，2H).MS(ESI，m/z)：C20H18BrFN2，[M+H]+385.064.
实施例85
C85：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(d，J＝8.6Hz，1H)，9.00-8.94(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18-6.10(m，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.41(s，2H)，3.11-3.04(m，1H)，2.06(s，6H)，1.81(s，3H)，1.19-1.13(m，2H)，0.94-0.88(m，2H).MS(ESI，m/z)：C25H29FN4，[M+H]+405.238.
实施例86
C86：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08-9.02(m，1H)，8.92-8.85(m，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.41-7.33(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，6.49-6.41(m，2H)，3.49(s，2H)，1.89(s，3H)，1.28-1.23(m，2H)，1.06-0.99(m，2H).MS(ESI，m/z)：C20H20FN3，[M+H]+322.164.
实施例87
C87：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25-9.12(m，1H)，9.10-8.95(m，2H)，7.94-7.84(m，1H)，7.78-7.67(m，1H)，7.61-7.49(m，1H)，7.24(s，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55-6.41(m，1H)，6.28(s，1H)，4.90(s，2H)，1.84(s，3H)，1.37-1.29(m，2H)，1.22-1.14(m，2H).MS(ESI，m/z)：C20H18FN3O，[M+H]+336.143.
实施例88：
C88：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，8.71-8.61(m，1H)，8.24-8.14(m，1H)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59-7.47(m，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.12(d，J＝2.4Hz，1H)，3.79(t，J＝7.0Hz，2H)，3.48-3.37(m，2H)，3.17-3.05(m，1H)，2.81(s，6H)，2.06(s，6H)，1.94(s，3H)，1.32(s，2H)，1.12(s，2H).13C NMR(151MHz，DMSO)δ170.00，150.41，149.98，138.13，133.45，132.62，131.09，129.06，128.77，126.11，125.84，125.01，124.72，123.26，113.53，112.61，110.51，56.72，56.30，45.37，41.96，34.33，18.49，14.70.MS(ESI，m/z)：C28H34N4O，[M+H]+443.273.
实施例89：
C89：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03-8.96(m，2H)，7.75(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.9，8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.13(d，J＝2.5Hz，1H)，3.86(d，J＝7.5Hz，2H)，3.52(d，J＝14.5Hz，2H)，2.69(s，4H)，2.29(s，6H)，1.87(s，3H)，1.32(q，J＝4.9Hz，2H)，1.16(td，J＝5.0，2.5Hz，2H).13C NMR(101MHz，MeOD)δ173.88，160.82，150.73，138.44，135.60，132.18，129.83，125.25，124.33，114.27，113.88，113.69，111.13，57.66，56.86，41.78，34.62，24.57，18.22，14.96.MS(ESI，m/z)：C26H29FN4O，[M+H]+433.240.
实施例90：
C90：1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ9.20(dt，J＝8.9，1.6Hz，1H)，8.93(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.78-7.67(m，1H)，7.49(dd，J＝10.6，8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.23(d，J＝2.5Hz，1H)，3.22(s，1H)，2.21(s，6H)，1.94(s，3H)，1.52-1.45(m，2H)，1.38-1.31(m，2H).13C NMR(101MHz，MeOD)δ173.98，159.65，157.11，151.12，151.07，146.30，139.25，139.14，138.26，135.70，135.44，133.94，132.12，130.82，130.74，130.27，126.34，124.90，123.39，120.09，114.24，113.92，113.73，111.10，57.19，42.02，34.58，18.22，14.94.MS(ESI，m/z)：C25H23D4FN4O，[M+H]+423.249.
实施例91：
C91：1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.30(t，J＝7.0Hz，2H)，7.20(d，J＝3.2Hz，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝3.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.36(d，J＝2.6Hz，1H)，4.14-4.01(m，2H)，3.83(s，5H)，3.37(s，1H)，2.85(s，6H)，2.09(s，3H)，1.36-1.26(m，4H).13C NMR(101MHz，MeOD)13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.19，148.54，137.97，136.63，134.07，130.77，128.83，127.08，124.15，120.43，118.59，112.59，110.57，108.48，99.98，55.33，54.92，54.20，34.39，32.56，18.21，14.30.MS(ESI，m/z)：C25H30N4O，[M+H]+403.249.
化合物制备：
(1)取代萘基-环丙基胺中间体(1-(取代萘-1-基)环丙胺)的制备，合成路线如下：
将取代萘甲腈(1，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得取代萘基-环丙基胺中间体2。
(2)实施例1-3的化合物的制备，合成路线如下：
将2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯(3，2mmol，1.0e.q.)置于50mL封管中，加入含氮氢的胺类化合物4(3mmol，1.5e.q.)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.04mmol，0.02e.q.)、X-PHOS配体(0.08mmol，0.04e.q.)和碳酸铯(4mmol，2.0e.q.)。随后加入甲苯溶剂(10mL)，将反应体系用氩气保护，封管加热到110℃搅拌反应过夜。点板检测底物转化完毕后，旋干有机溶剂并用柱层析分离纯化得到中间体5。
将中间体5(1.0e.q.)置于圆底烧瓶，加入四氢呋喃∶水＝2∶1作为溶剂，随后向反应体系中加入氢氧化锂(4.0e.q.)，60℃搅拌反应6小时后将反应体系用2N盐酸酸化，加入乙酸乙酯后既析出白色固体，抽滤出固体并干燥后既得到中间体6。
将6与先前得到的三元环胺中间体2按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物7。
当胺类化合物6中存在Boc(叔丁氧羰基)保护时，在最后将化合物7通过盐酸将叔丁氧羰基脱除后得到终产物。
(3)实施例4-6的化合物的制备，合成路线如下：
将1-(3-溴苯基)环丙烷胺(8，10mmol，1.0e.q.)置于100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷溶剂50mL，随后加入二碳酸二叔丁酯(40mmol，4.0e.q.)，常温下搅拌反应4小时后旋干有机溶剂并用柱层析分离纯化得到中间体9。
将中间体9(4mmol，1.0e.q.)50mL封管中，加入噻吩-2-硼酸频哪醇酯(6mmol，1.5e.q.)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.08mmol，0.02e.q.)、X-PHOS配体(0.16mmol，0.04e.q.)和磷酸钾(10mmol，2.5e.q.)。随后加入DMF∶乙醇∶水＝(10mL∶10mL∶5mL)作为溶剂，将反应体系用氩气保护，封管加热到95℃搅拌反应过夜。点板检测底物转化完毕后，旋干有机溶剂，用乙酸乙酯萃出有机相并用柱层析分离纯化得到中间体10。
将中间体10(4mmol，1.0e.q.)溶于二氯甲烷溶剂20mL中，加入4N浓度的盐酸-二氧六环溶液2mL，常温下搅拌反应2小时，析出白色固体，抽滤出固体并干燥后既得到中间体11。
将11与先前得到的羧酸中间体6按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物12。
当胺类化合物6中存在Boc(叔丁氧羰基)保护时，在最后将化合物7通过盐酸将叔丁氧羰基脱除后得到终产物。
(4)实施例7、8化合物的制备，合成路线如下：
将间叔丁基苯腈(16，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集 有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得间叔丁基苯基-环丙基胺中间体17。
将间叔丁基苯-环丙基胺中间体17与先前得到的羧酸中间体6按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物18。
在实施例7中，胺类化合物6中存在Boc(叔丁氧羰基)保护，在最后将化合物18通过盐酸将叔丁氧羰基脱除后得到终产物。
(5)实施例9-18化合物的制备，合成路线如下：
将2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯(3，10mmol，1.0e.q.)置于350mL封管中，加入3-二甲胺基吖丁啶(19，15mmol，1.5e.q.)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2mmol，0.02e.q.)、X-PHOS配体(0.4mmol，0.04e.q.)和碳酸铯(50mmol，5.0e.q.)。随后加入甲苯溶剂(60mL)，将反应体系用氩气保护，封管加热到110℃搅拌反应过夜。点板检测底物转化完毕后，旋干有机溶剂并用柱层析分离纯化得到中间体20。
将中间体20(1.0e.q.)置于圆底烧瓶，加入四氢呋喃∶水＝2∶1作为溶剂，随后向反应体系中加入氢氧化钾(4.0e.q.)，60℃搅拌反应6小时后，旋干有机溶剂，随后向剩余的水溶液中加入2N盐酸酸化，将调至pH＝1，随后将水溶液旋干，加入甲醇溶液萃出有机物，抽滤并将滤渣去除，收集滤液，旋干后得到白色固体既为中间体21。
将21与先前得到的三元环胺中间体2按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物22。终产物22即为相关实施例。
(6)实施例19化合物的制备，合成路线如下：
将苯甲腈(23，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三 氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得间叔丁基苯基-环丙基胺中间体24。
将环丙基胺中间体24与先前得到的羧酸中间体21按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物25。终产物25即为C19。
(7)实施例20化合物的制备，合成路线如下：
将苯并[B]噻吩-3-甲腈(26，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得间叔丁基苯基-环丙基胺中间体27。
将环丙基胺中间体27与先前得到的羧酸中间体21按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物28。终产物28即为C20。
(8)实施例21化合物的制备，合成路线如下：
将5，6，8，9-四氢-1-氰基萘(29，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得间叔丁基苯基-环丙基胺中间体30。
将环丙基胺中间体30与先前得到的羧酸中间体21按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物31。终产物31即为C21。
(9)实施例22化合物的制备，合成路线如下：
将4-氰基联苯(32，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得间叔丁基苯基-环丙基胺中间体33。
将环丙基胺中间体33与先前得到的羧酸中间体21按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物34。终产物34即为实施例C22。
(10)实施例23化合物的制备，合成路线如下：
将3-氰基联苯(35，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得间叔丁基苯基-环丙基胺中间体36。
将环丙基胺中间体36与先前得到的羧酸中间体21按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物37。终产物37即为C23。
(11)实施例24化合物的制备，合成路线如下：
将苯并呋喃-4-甲腈(38，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得间叔丁基苯基-环丙基胺中间体39。
将环丙基胺中间体39与先前得到的羧酸中间体21按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物40。终产物40即为C24。
(12)实施例25化合物的制备，合成路线如下：
将1-四氢萘酮(41，20mmol，1.0e.q.)、三甲基氰硅烷(24mmol，1.2e.q.)、碘化锌(0.5mmol，0.025e.q.)置于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯100mL作为溶剂，常温下搅拌反应八小时后点板检测反应完全，旋干有机溶剂后通过硅胶柱层析分离纯化，既可获得中间体42。将中间体42(15mmol，1.0e.q.)置于250mL圆底烧瓶中，加入吡啶50mL，随后常温下逐滴加入三氯氧磷(45mmol，3.0e.q.)，加完后升温至80℃反应8小时。反应结束后旋干有机溶剂，将反应体系调至中性后用乙酸乙酯萃出有机相，旋干有机相后通过硅胶柱层析分离纯化，既可获得中间体43。
将中间体43(10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得间叔丁基苯基-环丙基胺中间体44。
将环丙基胺中间体44与先前得到的羧酸中间体21按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物45。终产物45即为C25。
(13)实施例26化合物的制备，合成路线如下：
将8-氟喹啉-4-甲腈(71，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应三小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得8-氟喹啉基-环丙基胺中间体72。
将环丙基胺中间体72与先前得到的羧酸中间体21按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，70℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物73。终产物73即为C26。
(14)实施例27化合物的制备，合成总路线如下：
分路线step 1制备方式如下：
称取锌粉1.64g(25mmol，2.5eq.)，用2M盐酸洗涤3遍或0.5M盐酸搅拌洗涤5min后，无水乙醇和无水乙醚各洗涤3遍，用真空泵140℃油浴搅拌干燥2h。将活化锌粉置于三口烧瓶中，在Ar保护下加入超干四氢呋喃(5mL)，加入1，2-二溴乙烷173μL(2mmol， 0.2eq.)。回流加热至75℃，观察到产生大量气泡后继续反应30min；自然冷却至室温，缓慢加入三甲基氯硅烷255μL(2mmol，0.2eq)并观察到产生大量气泡后继续反应15min。加热至65℃，将1.04mL 1-溴环丙烷甲酸甲酯(10mmol，1.0eq)溶于15mL超干四氢呋喃中，缓慢滴加至反应体系中。保持65℃反应4h(投大量时可反应过夜以保证反应完全)，制得中间体27-2，无需后处理，直接取用投入step 2。
分路线step 2制备方式如下：
中间体27-4a的制备，合成路线如下：
称取5-溴喹啉27-3a 2080mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体27-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体27-4a。
中间体27-4b的制备，合成路线如下：
称取4-溴喹啉27-3b 2080mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体27-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体27-4b。
中间体27-4c的制备，合成路线如下：
称取4-溴-8-氯喹啉27-3c 2410mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体27-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体27-4c。
中间体27-4d的制备，合成路线如下：
称取4-溴-8-甲氧基喹啉27-3d 2370mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体27-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体27-4d。
中间体27-4e的制备，合成路线如下：
称取1-溴-4-氟萘27-3e 2239mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体27-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱 和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体27-4e。
中间体27-4f的制备，合成路线如下：
称取5-溴-8-氟喹啉27-3f 2249mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体27-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体27-4f。
中间体27-4g的制备，合成路线如下：
称取2-溴萘27-3g 2059mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体27-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体27-4g。
分路线step 3制备方式如下：

中间体27-5a的制备，合成路线如下：
称取中间体27-4a 2518mg(11.09mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，65mL)，加入2484mg氢氧化钾(44.37mmol，4.0eq)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，加入2N HCl溶液调节pH＝3，旋去全部溶剂后，加入25mL甲醇，过滤保留滤液，旋干滤液后，得到灰色固体，最后使用DCM/PE反复洗涤灰色固体，得到白色固体产物27-5a。
中间体27-5b至27-5g路线与中间体27-5a制备方法一致。
分路线step 4制备路线如下：
中间体27-6a的制备，合成路线如下：
称取中间体27-5a 426mg(2mmol，1.0eq)溶于25mL超干甲苯中，加入0.611mL三乙胺(4.4mmol，2.2eq)，在Ar保护下加入0.516mL DPPA(2.4mmol，1.2eq)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应4h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入过量盐酸(2M水溶液，＞4.0eq)，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，取有机相加入2.5ml HCl(4M HCl in Dioxane，10mmol，2.0eq)溶液，使用砂芯漏斗过滤，石油醚与乙酸乙酯多次洗涤，得到白色粉末产物27-6a。
中间体27-6b至27-6g路线与中间体27-6a制备方法一致。
分路线step 5制备路线如下：
中间体27-9a的制备，合成路线如下：
称取4580mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(20mmol，1.0eq)，3740mg 3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐27-7a(22mmol，1.1eq)，370mg(0.4mmol，0.02eq)Pd2(dba)3，760mg XPhos(1.6mmol，0.08eq)和26080mg碳酸铯(80mmol，4.0eq)溶于100mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9a。
中间体27-9b的制备，合成路线如下：
称取1700mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(7.4mmol，1.0eq)，1000mg 3-二甲氨基哌啶27-7b(7.8mmol，1.05eq)，204mg(0.22mmol，0.03eq)Pd2(dba)3，425mg XPhos(0.89mmol，0.12eq)和9600mg碳酸铯(29.72mmol，4.0eq)溶于45mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9b。
中间体27-9c的制备，合成路线如下：
称取2290mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(10mmol，1.0eq)，1480mg硫代吗啉-1，1-二氧化物27-7c(11mmol，1.1eq)，274.5mg(0.3mmol，0.03eq)Pd2(dba)3，572mg XPhos(1.2mmol，0.12eq)和1304mg碳酸铯(40mmol，4.0eq)溶于60mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9c。
中间体27-9d的制备，合成路线如下：
称取2290mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(10mmol，1.0eq)，2190mg 3-氨基奎宁环盐酸盐27-7d(11mmol，1.1eq)，92mg(0.1mmol，0.01eq)Pd2(dba)3，1431mg XPhos(0.3 mmol，0.03eq)和1304mg碳酸铯(40mmol，4.0eq)溶于60mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9d。
中间体27-9e的制备，合成路线如下：
称取1420mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(6.2mmol，1.0eq)，936mg 27-7e(11mmol，1.1eq)，56mg(0.1mmol，0.01eq)Pd2(dba)3，118mg XPhos(0.4mmol，0.04eq)和8300mg碳酸铯(40mmol，4.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9e。
中间体27-9f的制备，合成路线如下：
称取2290mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(10.0mmol，1.0eq)，1.5mL 27-7f(11mmol，1.1eq)，91.5mg(0.1mmol，0.01eq)Pd2(dba)3，190mg XPhos(0.4mmol，0.04eq)和16300mg碳酸铯(50mmol，5.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9f。
中间体27-9g的制备，合成路线如下：
称取2290mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(10.0mmol，1.0eq)，1388mg 27-7g(11 mmol，1.1eq)，91.5mg(0.1mmol，0.01eq)Pd2(dba)3，190mg XPhos(0.4mmol，0.04eq)和16300mg碳酸铯(50mmol，5.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9g。
中间体27-9h的制备，合成路线如下：
称取2290mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(10.0mmol，1.0eq)，2mL 27-7h(11mmol，1.1eq)，274mg(0.3mmol，0.03eq)Pd2(dba)3，571mg XPhos(1.2mmol，0.12eq)和13040mg碳酸铯(50mmol，5.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9h。
中间体27-9i的制备，合成路线如下：
称取2290mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(10.0mmol，1.0eq)，2mL27-7i(11mmol，1.1eq)，92mg(0.1mmol，0.01eq)Pd2(dba)3，190mg XPhos(0.4mmol，0.04eq)和13040mg碳酸铯(50mmol，5.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9i。
中间体27-9j的制备，合成路线如下：
称取2290mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(10.0mmol，1.0eq)，2350mg 27-7j(11 mmol，1.1eq)，92mg(0.1mmol，0.01eq)Pd2(dba)3，190mg XPhos(0.4mmol，0.04eq)和13040mg碳酸铯(50mmol，5.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9j。
称取2290mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯27-8(10.0mmol，1.0eq)，2200mg 27-7k(11mmol，1.1eq)，92mg(0.1mmol，0.01eq)Pd2(dba)3，190mg XPhos(0.4mmol，0.04eq)和13040mg碳酸铯(50mmol，5.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体27-9k。
分路线step 6制备方式如下：
中间体27-10a的制备，合成路线如下：
称取中间体27-9a(10mmol，1eq.)溶于25mL甲醇和25mL水的混合溶液中，加入氢氧化钾(40mmol，4eq.)，60℃加热搅拌过夜。反应结束后，加入过量盐酸调节反应液pH为酸性(不要过酸，产物有开环风险)，完全旋干溶剂(第一次旋干后可以多次加入少量甲醇旋干来尽量除水)，加入甲醇搅拌后抽滤，若滤出固体中还含有较多产物则用甲醇多次溶解固体并抽滤至固体完全不溶解(点板紫外灯检测没有荧光)为止。将滤液收集浓缩后，用二氯甲烷重结晶，即可得产物中间体27-10a。
中间体27-10b至27-10l路线与中间体27-10a制备方法一致。
最终产物分路线step 7制备方式如下：
实施例27化合物的制备，合成路线如下：
称取184mg胺中间体27-6a(1mmol，1.0eq)，234mg羧酸中间体27-10a(1mmol，1.0eq)和869μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于5mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS41即为实施例27化合物。
(15)实施例28化合物的制备，合成路线如下：
称取30mg胺中间体28-6b(0.154mmol，1.0eq)，36mg羧酸中间体28-10a(0.154mmol，1.0eq)和133μL DIPEA(0.77mmol，5.0eq)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入87mg HATU(0.231mmol，1.5eq)，室温反应4h。反待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS42即为实施例28化合物。
(16)实施例29化合物的制备，合成路线如下：
称取132mg胺中间体29-6c(0.58mmol，1.0eq)，135mg羧酸中间体29-10a(0.58mmol，1.0eq)和504μL DIPEA(2.9mmol，5.0eq)溶于5mL THF中，搅拌至完全溶解。加入330mg HATU(0.87mmol，1.5eq)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最 终产品FS43即为实施例29化合物。
(17)实施例30化合物的制备，合成路线如下：
称取85mg胺中间体30-6d(0.38mmol，1.0eq)，106mg羧酸中间体30-10a(0.45mmol，1.0eq)和330μL DIPEA(1.9mmol，5.0eq)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入216mg HATU(0.57mmol，1.5eq)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS44即为实施例30化合物。
(18)实施例31化合物的制备，合成路线如下：
称取118mg胺中间体31-6e(0.5mmol，1.0eq)，158mg羧酸中间体31-10b(0.6mmol，1.2eq)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq)溶于5mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq)，室温反应4h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS45即为实施例31化合物。
(19)实施例32化合物的制备，合成路线如下：
称取115mg胺中间体32-6b(0.5mmol，1.0eq)，157mg羧酸中间体32-10b(0.6mmol，1.2eq)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq)溶于5mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq)，室温反应4h。反待反应原料转化完全后，旋去THF， 之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS46即为实施例32化合物。
(20)实施例33化合物的制备，合成路线如下：
称取92mg胺中间体33-6b(0.5mmol，1.0eq)，161mg羧酸中间体33-10c(0.6mmol，1.2eq)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq)溶于5mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq)，室温反应4h。反待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS47即为实施例33化合物。
(21)实施例34化合物的制备，合成路线如下：
称取92mg胺中间体34-6b(0.5mmol，1.0eq)，143mg羧酸中间体34-10d(0.55mmol，1.1eq)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq)溶于5mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq)，室温反应4h。反待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS48即为实施例34化合物。
(22)实施例35化合物的制备，合成路线如下：
称取100.5mg胺中间体35-6e(0.5mmol，1.0eq)，134mg羧酸中间体35-10c(0.5 mmol，1.0eq)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq)溶于5mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq)，室温反应4h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS50即为实施例35化合物。
(23)实施例36化合物的制备，合成路线如下：
称取92mg胺中间体36-6a(0.5mmol，1.0eq)，129mg羧酸中间体36-10e(0.55mmol，1.1eq)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq)溶于5mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS52即为实施例36化合物。
(24)实施例37化合物的制备，合成路线如下：
称取4240mg中间体37-8(20mmol，1.0eq)，1920mg氢氧化锂(80mmol，4.0eq.)溶于H2O/MeOH/THF＝1/2/2(75mL)，50℃反应过夜，待反应结束，旋去甲醇与四氢呋喃，使用乙酸乙酯与水洗涤反应液，保留水相，之后加入2N HCl溶液调节水溶液的pH值至酸性，使用EA与水洗涤反应液，保留有机相，旋干得到中间体37-11。
称取276mg胺中间体37-6a(1.5mmol，1.0eq)，322mg羧酸中间体37-11(1.5mmol，1.0eq)和1304μL DIPEA(7.5mmol，5.0eq)溶于5mL THF中，搅拌至完全溶解。加入855mg HATU(2.25mmol，1.5eq)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到中间体37-12。
称取220mg中间体37-12(0.58mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)35.3mg(0.058mmol， 0.01eq)和Xphos 11mg(0.023mmol，0.01eq)和756mg碳酸铯(2.32mmol，4.0eq)溶于5mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，过夜。待反应液冷却至室温后，旋干甲苯，随后加入2N HCl溶液与乙酸乙酯洗涤反应液，保留水相，随后使用饱和碳酸氢钠水溶液调节水溶液的pH值为碱性，之后再加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。旋干有机相之后，柱层析得到产物FS53即为实施例37化合物。
(25)实施例38化合物的制备，合成路线如下：
称取113mg胺中间体38-6f(0.56mmol，1.4eq.)，94mg羧酸中间体38-10e(0.4mmol，1.0eq.)和139μL DIPEA(0.8mmol，2.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入182mg HATU(0.48mmol，1.2eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS54即为实施例38化合物。
(26)实施例39化合物的制备，合成路线如下：
称取101mg胺中间体39-6f(0.5mmol，1.0eq.)，143mg羧酸中间体39-10d(0.55mmol，1.0eq.)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS55即为实施例39化合物。
(27)实施例40化合物的制备，合成路线如下：
称取101mg胺中间体40-6f(0.5mmol，1.0eq.)，157mg羧酸中间体40-10b(0.6mmol，1.2eq.)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS56即为实施例40化合物。
(28)实施例41化合物的制备，合成路线如下：
称取101mg胺中间体41-6f(0.5mmol，1.0eq.)，148mg羧酸中间体41-10c(0.55mmol，1.1eq.)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS57即为实施例41化合物。
(29)实施例42化合物的制备，合成路线如下：
称取92mg胺中间体42-6a(0.5mmol，1.0eq.)，144mg羧酸中间体42-10f(0.55mmol，1.1eq.)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之 后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS59即为实施例42化合物。
(30)实施例43化合物的制备，合成路线如下：
称取92mg胺中间体43-6b(0.5mmol，1.0eq.)，143mg羧酸中间体43-10g(0.55mmol，1.1eq.)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS60即为实施例43化合物。
(31)实施例44化合物的制备，合成路线如下：
称取101mg胺中间体44-6f(0.5mmol，1.0eq.)，144mg羧酸中间体44-10f(0.55mmol，1.1eq.)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品F61即为实施例44化合物。
(32)实施例45化合物的制备，合成路线如下：
称取101mg胺中间体45-6f(0.5mmol，1.0eq.)，143mg羧酸中间体45-10g(0.55mmol，1.1eq.)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品F62即为实施例45化合物。
(33)实施例46化合物的制备，合成路线如下：
称取184mg胺中间体46-6a(1.0mmol，1.0eq.)，572mg羧酸中间体46-10g(1.1mmol，1.1eq.)和870μL DIPEA(5.0mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品F63即为实施例46化合物。
(34)实施例47化合物的制备，合成路线如下：
称取92mg胺中间体47-6g(0.5mmol，1.0eq.)，129mg羧酸中间体47-10a(0.55mmol，1.1eq.)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之 后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS64即为实施例47化合物。
(35)实施例48化合物的制备，合成路线如下：
称取201mg胺中间体48-6e(1.0mmol，1.0eq.)，288mg羧酸中间体48-10f(1.1mmol，1.1eq.)和870μL DIPEA(5.0mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS65即为实施例48化合物。
(36)实施例49化合物的制备，合成路线如下：
称取201mg胺中间体49-6e(1.0mmol，1.0eq.)，286mg羧酸中间体49-10g(1.1mmol，1.1eq.)和870μL DIPEA(5.0mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS66即为实施例49化合物。
(37)实施例50化合物的制备，合成路线如下：
称取201mg胺中间体50-6e(1.0mmol，1.0eq.)，321mg羧酸中间体50-10h(1.0mmol， 1.0eq.)和870μL DIPEA(5.0mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品FS69-Boc。随后将其溶解于2mLDCM中，搅拌至完全溶解。加入CF3COOH(10mmol，10eq.)，室温搅拌2h。反应结束之后，使用DCM/H2O洗涤反应液，保留水相，之后将水相的pH调至碱性，使用乙酸乙酯萃取，保留有机相，过柱纯化得到最终产品FS69即为实施例50化合物。
(38)实施例51化合物的制备，合成路线如下：
称取202mg胺中间体51-6f(1.0mmol，1.0eq.)，372mg羧酸中间体51-10i(1.5mmol，1.5eq.)和870μL DIPEA(5.0mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS70即为实施例51化合物。
(39)实施例52化合物的制备，合成路线如下：
称取202mg胺中间体52-6f(1.0mmol，1.0eq.)，522mg羧酸中间体52-10j(1.5mmol，1.5eq.)和870μL DIPEA(5.0mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品FS71-Boc。随后将其溶解于2mLDCM中，搅拌至完全溶解。加入CF3COOH(10mmol，10eq.)，室温搅拌2h。反应结束之后，使用DCM/H2O洗涤反应液，保留水相，之后将水相的pH调至碱性，使用乙酸乙酯萃取，保留有机相，过柱纯化得到最终产品FS71即为实施例52化合物。
(40)实施例53化合物的制备，合成路线如下：
称取303mg胺中间体53-6f(1.5mmol，1.0eq.)，481mg羧酸中间体53-10h(1.5mmol，1.0eq.)和1303μL DIPEA(7.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入855mg HATU(2.25mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品FS72-Boc。随后将其溶解于2mLDCM中，搅拌至完全溶解。加入CF3COOH(10mmol，10eq.)，室温搅拌2h。反应结束之后，使用DCM/H2O洗涤反应液，保留水相，之后将水相的pH调至碱性，使用乙酸乙酯萃取，保留有机相，过柱纯化得到最终产品FS72即为实施例53化合物。
(41)实施例54化合物的制备，合成路线如下：
称取202mg胺中间体54-6e(1.0mmol，1.0eq.)，370mg羧酸中间体54-10l(1.5mmol，1.5eq.)和870μL DIPEA(5.0mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品FS74即为实施例54化合物。
(42)实施例55化合物的制备，合成路线如下：
称取201mg胺中间体55-6e(1.0mmol，1.0eq.)，334mg羧酸中间体55-10k(1.0mmol，1.0eq.)和870μL DIPEA(5.0mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之 后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品FS76-Boc。随后将其溶解于2mLDCM中，搅拌至完全溶解。加入CF3COOH(10mmol，10eq.)，室温搅拌2h。反应结束之后，使用DCM/H2O洗涤反应液，保留水相，之后将水相的pH调至碱性，使用乙酸乙酯萃取，保留有机相，过柱纯化得到最终产品FS76即为实施例55化合物。
(43)实施例56化合物的制备，合成路线如下：
称取101mg胺中间体56-6f(0.5mmol，1.0eq.)，167mg羧酸中间体56-10k(0.5mmol，1.0eq.)和434μL DIPEA(2.5mmol，5.0eq.)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入285mg HATU(0.75mmol，1.5eq.)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品FS77-Boc。随后将其溶解于2mLDCM中，搅拌至完全溶解。加入CF3COOH(10mmol，10eq.)，室温搅拌2h。反应结束之后，使用DCM/H2O洗涤反应液，保留水相，之后将水相的pH调至碱性，使用乙酸乙酯萃取，保留有机相，过柱纯化得到最终产品FS77即为实施例56化合物。
(44)实施例57化合物的制备，合成路线如下：
将7-溴苯并[b]噻吩(57-3，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，溶于50mL干燥的DMF，随后加入亚铁氰化钾(5mmol，0.5e.q.)和Pd2(dba)3(0.5mmol，0.05e.q.)、碳酸铯(15mmol，1.5e.q.)，氩气保护，升温至120℃，搅拌12小时。反应结束后向反应体系中加入50mL水，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得苯并[b]噻吩-7-甲腈中间体57-4。
将苯并[b]噻吩-7-甲腈(2，10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入10mL干燥的四氢呋喃作为溶剂，随后加入钛酸四异丙酯(10mmol，1.1e.q.)，将反应体系降温至-78℃，然后向反应体系中缓慢滴加乙基格氏试剂(20mmol，2.0e.q.)。滴加完成后，将反应体系升温至室温反应1.5小时。随后向反应体系中滴加三氟化硼乙醚(20mmol，2.0e.q.)，滴加完成后常温下搅拌反应3小时。反应结束后向反应体系中滴加2N盐酸20mL，搅拌淬灭20分钟，随后加入过量的饱和氢氧化钠溶液。加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，即可获得中间体57-5。
将中间体57-5与先前得到的羧酸中间体57-6按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，50℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物57-7。终产物57-7即为实施例57化合物。
(45)实施例58化合物的制备，合成路线如下：
将5-溴-8-三氟甲氧基喹啉(58-8，10mmol，1.0e.q.)，Pd2(dba)3(0.1mmol，0.01e.q.)和QPhos 71mg(0.1mmol，0.01e.q.)置入圆底烧瓶中，用20mL无水四氢呋喃溶解。在氩气保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体58-2 Reformatsky Reagent(20mmol，1N，2.0e.q.)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体58-9。
将中间体58-9(10mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，50mL)，加入氢氧化钾(40mmol，4.0eq)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，加入2N HCl溶液调节pH＝3，旋去全部溶剂后，加入25mL甲醇，过滤保留滤液，旋干滤液后，得到淡黄色固体，最后使用DCM/PE反复洗涤淡黄色固体，得到白色固体产物58-10。
将中间体58-10(2mmol，1.0eq)溶于25mL超干甲苯中，加入三乙胺(4.4mmol，2.2eq)，在氩气保护下加入DPPA(2.4mmol，1.2eq)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应4h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入过量盐酸(2M水溶液，＞4.0eq)，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得中间体58-11。
将中间体58-11与先前得到的羧酸中间体58-6按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，50℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物58-12。终产物58-12即为实施例58化合物。
(46)实施例59化合物的制备，合成路线如下：
将先前得到的产物59-13(10mmol，1.0e.q.)和mCPBA(12mmol，1.2e.q.)置入圆底烧瓶中，用30mL DCM溶解。常温搅拌12h，检测反应已经完全转化后，加入三苯基膦(5mmol，0.5e.q.)，再常温搅拌4h。旋干溶剂，柱层析纯化得到产物59-14。终产物59-14即为实施例59化合物。
(47)实施例60化合物的制备，合成路线如下：
将先前得到的产物60-15(10mmol，1.0e.q.)和mCPBA(12mmol，1.2e.q.)置入圆底烧瓶中，用30mL DCM溶解。常温搅拌12h，检测反应已经完全转化后，加入三苯基膦(5mmol，0.5e.q.)，再常温搅拌4h。旋干溶剂，柱层析纯化得到中间产物60-16。
将中间产物60-16(3mmol，1.0e.q.)置入圆底烧瓶中，用30mL DCM溶解，在冰浴下边搅拌边滴加三氯氧磷(3.6mmol，1.2e.q.)，随后滴加DMF(1.5mmol，0.5e.q.)。常温搅拌12h，检测反应已经完全转化后，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液调溶液pH为8，萃取，有机相用水洗2次，饱和食盐水洗1次，收集有机相，旋干，无需纯化得到中间产物60-17。
将中间产物60-17(3mmol，1.0e.q.)置入圆底烧瓶中，用30mL无水甲醇溶解，加入甲醇钠(5M，30mmol，10e.q.)，70℃回流搅拌12h。检测反应已经完全转化后，旋干溶剂，加入适量乙酸乙酯、饱和氯化铵溶液萃取，有机相用饱和食盐水萃洗1次，收集有机相，旋干，无需纯化得到中间产物60-18。
将中间产物60-18(3mmol，1.0e.q.)溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，50mL)，加入氢氧化钾(12mmol，4.0eq)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，加入2N HCl溶液调节pH＝3，旋去全部溶剂后，加入25mL甲醇，过滤保留滤液，旋干滤液后，得到淡黄色固体，最后使用DCM/PE反复洗涤淡黄色固体，得到白色固体产物60-19。
将中间体60-19(2mmol，1.0eq)溶于25mL超干甲苯中，加入三乙胺(4.4mmol，2.2eq)，在氩气保护下加入DPPA(2.4mmol，1.2eq)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应4h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入过量盐酸(2M水溶液，＞4.0eq)，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得中间体60-20。
将中间体60-20与先前得到的羧酸中间体60-6按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5 e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，50℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物60-21。终产物60-21即为实施例60化合物。
(48)实施例61化合物的制备，合成路线如下：
将4-溴-2，8-二(三氟甲基)喹啉(61-22，10mmol，1.0e.q.)，Pd2(dba)3(0.1mmol，0.01e.q.)和QPhos71mg(0.1mmol，0.01e.q.)置入圆底烧瓶中，用20mL无水四氢呋喃溶解。在氩气保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体61-2 Reformatsky Reagent(20mmol，1N，2.0e.q.)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体61-23。
将中间体61-23(10mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，50mL)，加入氢氧化钾(40mmol，4.0eq)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，加入2N HCl溶液调节pH＝3，旋去全部溶剂后，加入25mL甲醇，过滤保留滤液，旋干滤液后，得到淡黄色固体，最后使用DCM/PE反复洗涤淡黄色固体，得到白色固体产物61-24。
将中间体61-24(2mmol，1.0eq)溶于25mL超干甲苯中，加入三乙胺(4.4mmol，2.2eq)，在氩气保护下加入DPPA(2.4mmol，1.2eq)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应4h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入过量盐酸(2M水溶液，＞4.0eq)，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得中间体61-25。
将中间体61-25与先前得到的羧酸中间体61-6按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，50℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物61-26。终产物61-26即为实施例61化合物。
(49)实施例62化合物的制备，合成路线如下：
将中间体62-16(4.4mmol，1.0e.q.)置入圆底烧瓶中，用40mLDCM溶解。在常温下边搅拌边滴加三氟甲烷磺酸甲酯(4.4mmol，1.0e.q.)，并常温搅拌1h。旋干溶剂，加入20mL无水乙腈溶解，干冰丙酮浴下搅拌，先后加入二氟溴甲基三甲基硅烷(19.8mmol，4.5e.q.)、三苯基膦(13.2mmol，3.0e.q.)，随后逐滴加入HMPA，搅拌3h，撤去冰浴，常温搅拌15min。再次于干冰丙酮浴下搅拌，依次加入三乙胺(22.0mmol，5.0e.q.)、水20mL，撤去冰浴，常温搅拌12h。检测反应已经完全转化后，加入适量水和MTBE萃取，饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体62-27。
将中间体62-27(10mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，50mL)，加入氢氧化钾(40mmol，4.0eq)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，加入2N HCl溶液调节pH＝3，旋去全部溶剂后，加入25mL甲醇，过滤保留滤液，旋干滤液后，得到淡黄色固体，最后使用DCM/PE反复洗涤淡黄色固体，得到白色固体产物62-28。
将中间体62-28(2mmol，1.0eq)溶于25mL超干甲苯中，加入三乙胺(4.4mmol，2.2eq)，在氩气保护下加入DPPA(2.4mmol，1.2eq)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应4h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入过量盐酸(2M水溶液，＞4.0eq)，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得中间体62-29。
将中间体62-29与先前得到的羧酸中间体6按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，50℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物62-30。终产物62-30即为实施例62化合物。
(50)实施例63化合物的制备，合成路线如下：
将2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯63-36(10mmol，1.0e.q.)，4-哌啶酮缩乙二醇(10mmol，1.0e.q.)Pd2(dba)3(0.2mmol，0.02eq)，XPhos(0.8mmol，0.08e.q.)和碳酸铯(40mmol，4.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体63-37。
将中间产物63-37(10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入30mL丙酮溶解，加入5N盐酸10mL，60℃加热回流搅拌4h，随后常温搅拌过夜。待反应结束后，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，保留有机相。柱层析得到产物中间体63-38。
将中间产物63-38(3.3mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入15mL无水甲醇溶解，冰浴下边搅拌加入硼氢化钠(3.7mmol，1.1e.q.)，随后撤去冰浴，常温搅拌6h。待反应结束后，旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，保留有机相。柱层析得到产物中间体63-39。
将中间体63-39(2.0mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，50mL)，加入氢氧化钾(8mmol，4.0eq)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，旋干溶剂，加入2N HCl溶液调节pH＝1，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水萃洗1次，收集有机相，旋干得到白色固体产物63-40。
将中间体63-40与先前得到的胺中间体63-41按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，50℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到产物63-42。终产物63-42即为实施例63化合物。
(51)实施例64化合物的制备，合成路线如下：
将先前得到的产物64-13(10mmol，1.0e.q.)和mCPBA(12mmol，1.2e.q.)置入圆底烧瓶中，用30mL DCM溶解。常温搅拌12h，检测反应已经完全转化后，加入三苯基膦(5mmol，0.5e.q.)，再常温搅拌4h。旋干溶剂，柱层析纯化得到中间产物64-43。
将中间产物64-43(10mmol，1.0e.q.)置入圆底烧瓶中，用30mL DCM溶解，在冰浴下边搅拌边滴加三氯氧磷(12mmol，1.2e.q.)，随后滴加DMF(5mmol，0.5e.q.)。常温搅拌12h，检测反应已经完全转化后，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液调溶液pH为8，萃取，有机相用水洗2次，饱和食盐水洗1次，收集有机相，旋干，无需纯化得到中间产物64-44。
将中间产物64-44(10mmol，1.0e.q.)置入圆底烧瓶中，用30mL无水甲醇溶解，加入甲醇钠(5M，100mmol，10e.q.)，70℃回流搅拌12h。检测反应已经完全转化后，旋干溶剂，加入适量乙酸乙酯、饱和氯化铵溶液萃取，有机相用饱和食盐水萃洗1次，收集有机相，旋干，无需纯化得到中间产物64-45。
将中间产物64-45(10mmol，1.0e.q.)，3-(二甲氨基)氮杂环丁烷(10mmol，1.0e.q.)Pd2(dba)3(0.2mmol，0.02eq)，XPhos(0.8mmol，0.08e.q.)和碳酸铯(40mmol，4.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物64-46。终产物64-46即为实施例64。
(52)实施例65化合物的制备，合成路线如下：
将中间产物65-13(10mmol，1.0e.q.)，2-(氮杂环丁烷-3-基)丙-2-醇(10mmol，1.0e.q.)Pd2(dba)3(0.2mmol，0.02eq)，XPhos(0.8mmol，0.08e.q.)和碳酸铯(40mmol，4.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应6h。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物65-47。终产物65-47即为实施例65化合物。
(53)实施例66化合物的制备，合成路线如下：
将中间产物66-13(10mmol，1.0e.q.)，(3-氮杂双环[3.1.0]-6-己基)-氨基甲酸叔丁酯(10mmol，1.0e.q.)Pd2(dba)3(0.2mmol，0.02eq)，XPhos(0.8mmol，0.08e.q.)和碳酸铯(40mmol，4.0eq)溶于50mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应6h。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到中间产物66-48。
将中间产物66-48(10mmol，1.0e.q.)置于圆底烧瓶中，加入DCM 50mL溶解，加入盐酸二氧六环 溶液(4.0M，40mmol，4.0e.q.)，常温搅拌过夜。待反应转化完全后，旋干溶剂，加入饱和碳酸钠溶液、DCM萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干溶剂后DCM/环己烷打浆得到黄色固体即为产物66-49。终产物66-49即为实施例66化合物。
分路线step 2制备方式如下：
中间体66-4i的制备，合成路线如下：
称取4-溴-8-氟喹啉66-3i 2260mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体66-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体66-4i。
中间体66-4j的制备，合成路线如下：
称取1-溴-4-(二氟甲氧基)萘66-3j 2730mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体66-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体66-4j。
中间体66-4k的制备，合成路线如下：
称取5-溴-8-(二氟甲氧基)喹啉66-3k 2740mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体66-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体66-4k。
中间体66-4l的制备，合成路线如下：
称取4-溴-1-萘甲腈66-3l 2320mg(10mmol，1.0eq.)，加入Pd2(dba)391.5mg(0.1mmol，0.01eq)和Qphos 71mg(0.1mmol，0.01eq)，用20mL无水四氢呋喃溶解。在Ar保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体66-2 Reformatsky试剂(20mmol，1N，2.0eq)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体66-4l。
分路线step 3制备方式如下：
中间体66-5i的制备，合成路线如下：
称取中间体66-4i 2450mg(10mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，65mL)，加入2240mg氢氧化钾(40mmol，4.0eq)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，加入2N HCl溶液调节pH＝3，旋去全部溶剂后，加入25mL甲醇，过滤保留滤液，旋干滤液后，得到灰色固体，最后使用DCM/PE反复洗涤灰色固体，得到白色固体产物66-5i。
中间体66-5j至66-5l路线与中间体66-5i制备方法一致。
分路线step 4制备路线如下：
中间体66-6i的制备，合成路线如下：
称取中间体66-5i 462mg(2mmol，1.0eq)溶于25mL超干甲苯中，加入0.611mL三乙胺(4.4mmol，2.2eq)，在Ar保护下加入0.516mL DPPA(2.4mmol，1.2eq)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应4h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入过量盐酸(2M水溶液，＞4.0eq)，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，取有机相加入2.5ml HCl(4M HCl in Dioxane，10mmol，2.0eq)溶液，使用砂芯漏斗过滤，石油醚与乙酸乙酯多次洗涤，得到白色粉末产物66-6i。
中间体66-6j至66-6l路线与中间体66-6a制备方法一致。
最终产物分路线step 7制备方式如下：
(54)实施例67化合物的制备，合成路线如下：
称取202mg胺中间体67-6i(1mmol，1.0eq)，234mg羧酸中间体67-10(1mmol，1.0eq)和890μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于5mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入570mg  HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品WSZ390即为实施例67化合物。
(55)实施例68化合物的制备，合成路线如下：
称取249mg胺中间体68-6j(1mmol，1.0eq)，234mg羧酸中间体68-10(1mmol，1.0eq)和890μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于5mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品WSZ334即为实施例68化合物。
(56)实施例69化合物的制备，合成路线如下：
称取250mg胺中间体69-6k(1mmol，1.0eq)，234mg羧酸中间体69-10(1mmol，1.0eq)和890μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于5mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品3W即为实施例69化合物。
(57)实施例70化合物的制备，合成路线如下：
称取208mg胺中间体70-6l(1mmol，1.0eq)，234mg羧酸中间体70-10(1mmol，1.0eq)和890μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于5mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入570mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品WSZ372即为实施例70化合物。
(58)实施例73、74、75、76、77、78、81、82与83化合物的制备，合成路线如下：
1、中间体A-5a的制备，合成路线如下：
称取中间体A-4a 2518mg(11.09mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，65mL)，加入2484mg氢氧化钾(44.37mmol，4.0eq)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，加入2N HCl溶液调节pH＝3，旋去全部溶剂后，加入25mL甲醇，过滤保留滤液，旋干滤液后，得到灰色固体，最后使用DCM/PE反复洗涤灰色固体，得到白色固体产物A-5a。
中间体A-5b至A-5f路线与中间体A-5a制备方法一致。
2、分路线step4制备路线如下：
3、中间体A-6a的制备，合成路线如下：
称取中间体A-5a 426mg(2mmol，1.0eq)溶于25mL超干甲苯中，加入0.611mL三乙胺(4.4mmol，2.2eq)，在Ar保护下加入0.516mL DPPA(2.4mmol，1.2eq)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应4h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入过量盐酸(2M水溶液，＞4.0eq)，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，柱层析，得到白色粉末产物A-6a。
4、中间体A-6b的制备，合成路线如下：
称取中间体A-5a 426mg(2mmol，1.0eq)溶于25mL超干甲苯中，加入0.611mL三乙胺(4.4mmol，2.2eq)，在Ar保护下加入0.516mL DPPA(2.4mmol，1.2eq)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应4h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入4M水，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，柱层析，得到灰色粉末产物A-6b。
中间体A-6c至A-6g路线与中间体A-6a制备方法一致。
5、分路线step 5制备路线如下：
6、中间体A-9a的制备，合成路线如下：
称取4580mg 2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯A-8(20mmol，1.0eq)，3740mg 3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐 酸盐A-7a(22mmol，1.1eq)，370mg(0.4mmol，0.02eq)Pd2(dba)3，760mg XPhos(1.6mmol，0.08eq)和26080mg碳酸铯(80mmol，4.0eq)溶于100mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体A-9a。
7、分路线step 6制备方式如下：
8、中间体A-10a的制备，合成路线如下：
称取中间体A-9a(10mmol，1eq.)溶于25mL甲醇和25mL水的混合溶液中，加入氢氧化钾(40mmol，4eq.)，60℃加热搅拌过夜。反应结束后，加入过量盐酸调节反应液pH为酸性(不要过酸，产物有开环风险)，完全旋干溶剂(第一次旋干后可以多次加入少量甲醇旋干来尽量除水)，加入甲醇搅拌后抽滤，若滤出固体中还含有较多产物则用甲醇多次溶解固体并抽滤至固体完全不溶解(点板紫外灯检测没有荧光)为止。将滤液收集浓缩后，用二氯甲烷重结晶，即可得产物中间体A-10a。
9、最终产物分路线step 7制备方式如下：
10、实施例74化合物的制备，合成路线如下：
称取214mg胺中间体74-6b(1mmol，1.0eq)，270mg羧酸中间体74-10a(1mmol，1.0eq)和1008μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于10mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入668mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品XCH-96即为实施例74化合物。
11、实施例73化合物的制备，合成路线如下：
称取200mg胺中间体73-6g(1mmol，1.0eq)，270mg羧酸中间体73-10a(1mmol，1.0eq)和1008μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于10mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入668mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品XCH-95即为实施例73化合物。
12、实施例75化合物的制备，合成路线如下：
称取198mg胺中间体75-6c(1mmol，1.0eq)，270mg羧酸中间体75-10a(1mmol，1.0eq)和1008μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于10mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入668mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品XCH-118即为实施例75化合物。
13、实施例76化合物的制备，合成路线如下：
称取214mg胺中间体76-6d(1mmol，1.0eq)，270mg羧酸中间体76-10a(1mmol，1.0eq)和1008μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于10mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入668mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品XCH-120即为实施例76化合物。
14、实施例77化合物的制备，合成路线如下：
称取191mg胺中间体77-6e(1mmol，1.0eq)，270mg羧酸中间体77-10a(1mmol，1.0eq)和1008μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于10mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入668mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品XCH-130即为实施例77。
15、实施例78化合物的制备，合成路线如下：
称取177mg胺中间体78-6f(1mmol，1.0eq)，270mg羧酸中间体78-10a(1mmol，1.0eq)和1008μL DIPEA(5mmol，5.0eq)溶于10mL DMF中，搅拌至完全溶解。加入668mg HATU(1.5mmol，1.5eq)，室温反应3h。反应原料转化完全后，用水和乙酸乙酯洗涤反应液除去DMF，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品XCH-136即为实施例78化合物。
分路线step 8制备方式如下：
将2-甲基-5-溴苯甲酸与先前得到的三元环胺中间体78-6a按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，25℃下反应3h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到中间体78-11。
最终产物分路线step 9制备方式如下：
16、实施例81中间体化合物XCH-200-Boc化合物的制备，合成路线如下：
称取399mg 81-11(1mmol，1.0eq)，222mg 3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐81-7a(1mmol，1.1eq)，23mg(0.025mmol，0.02eq)Pd2(dba)3，24mg XPhos(0.05mmol，0.04eq)和1220mg碳酸铯(80mmol，3.0eq)溶于10mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体XCH-200-Boc。
17、实施例81化合物的制备，合成路线如下：
称取252mgXCH-200-Boc(0.5mmol，1.0eq)，溶于3mL甲苯中，加入1mL三氟乙酸置于烧瓶中常温 搅拌，过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取，保留有机相。柱层析得到终产物XCH-200即为实施例81化合物。
18、实施例82中间体化合物XCH-205-Boc的制备，合成路线如下：
称取399mg 82-11(1mmol，1.0eq)，244mg 3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐82-7b(1mmol，1.1eq)，23mg(0.025mmol，0.02eq)Pd2(dba)3，24mg XPhos(0.05mmol，0.04eq)和1220mg碳酸铯(80mmol，3.0eq)溶于10mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体XCH-205-Boc。
19、实施例82化合物的制备，合成路线如下：
称取252mg XCH-205-Boc(0.5mmol，1.0eq)，溶于3mL甲苯中，加入1mL三氟乙酸置于烧瓶中常温搅拌，过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取，保留有机相。柱层析得到终产物XCH-205即为实施例82化合物。
20、实施例83化合物的制备，合成路线如下：
称取399mg 83-11(1mmol，1.0eq)，244mg 3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐83-7c(1mmol，1.1eq)，23mg(0.025mmol，0.02eq)Pd2(dba)3，24mg XPhos(0.05mmol，0.04eq)和1220mg碳酸铯(80mmol，3.0eq)溶于10mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到终产物XCH-208即为实施例83化合物。
(59)实施例79与80化合物的制备，合成路线如下：
实施例79化合物的制备，合成路线如下：
称取183mg 79-1x(1mmol，1.0eq)，122mg 79-2c(1mmol，1.0eq)，33μL(1mmol，1eq)AcOH，635mg NaBH(OAc)3(3mmol，3.0eq)溶于10mL THF中，置于烧瓶中在Ar保护下搅拌，过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到终产物XCH-193即为实施例79化合物。核磁质谱确认得到席夫碱产物。
实施例80化合物的制备，合成路线如下：
称取385mg实施例79化合物即XCH-193(1mmol，1.0eq)，244mg 3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐(1mmol，1.1eq)，23mg(0.025mmol，0.02eq)Pd2(dba)3，24mg XPhos(0.05mmol，0.04eq)和1220mg碳酸铯(80mmol，3.0eq)溶于10mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到终产物XCH-199即为实施例80化合物。
(60)实施例84、85与86化合物的制备，合成路线如下：
分路线step 1制备路线如下：
中间体B-2a的制备，合成路线如下：
称取中间体B-1a 1000mg(5mmol，1.0eq)溶于25mL二氯甲烷中，在冰浴下加入0.313mL PBr3(3.3mmol，0.6eq)。常温搅拌30min，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，柱层析，得到产物B-2a。
中间体B-2b的制备与中间体B-2a的制备相同。
分路线step 2制备路线如下：
实施例84化合物的制备，合成路线如下：
称取271mg 84-2(1mmol，1.0eq)，190mg三元环胺中间体(1mmol，1.0eq)，195mg K2CO3(1.5mmol，1.5eq)溶于10mL THF中，置于烧瓶中在Ar保护下常温搅拌，过夜。加入饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到终产物XCH-210即为实施例84化合物。
中间体84-3b的制备，合成路线如下：
称取271mg 84-2b(1mmol，1.0eq)，190mg三元环胺中间体(1mmol，1.0eq)，195mg K2CO3(1.5mmol，1.5eq)溶于10mL THF中，置于烧瓶中在Ar保护下常温搅拌，过夜。加入饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到中间体84-3b。
实施例86化合物的制备，合成路线如下：
称取351mg 84-3b(1mmol，1.0eq)，109mg氯化铵(2mmol，2.0eq)，558mg Fe(10mmol，10.0eq)溶于5mL THF：5mL EtOH：2.5mL H2O的混合溶剂中，置于烧瓶中在Ar保护下80℃搅拌，5h。硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取，保留有机相。柱层析得到终产物XCH-224即为实施例86化合物。
实施例85化合物的制备，合成路线如下：
称取385mg实施例化合物84即XCH-210(1mmol，1.0eq)，244mg 3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐(1mmol，1.1eq)，23mg(0.025mmol，0.02eq)Pd2(dba)3，24mg XPhos(0.05mmol，0.04eq)和1220mg碳酸铯(80mmol，3.0eq)溶于10mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到终产物XCH-211即为实施例85化合物。
(61)实施例C87化合物的制备，合成路线如下：
将2-甲基-5-硝基苯甲酸与三元环胺中间体87-1按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，25℃下反应3h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到中间体87-2。
称取365mg 87-2(1mmol，1.0eq)，109mg氯化铵(2mmol，2.0eq)，558mg Fe(10mmol，10.0eq)溶于5mL THF：5mL EtOH：2.5mL H2O的混合溶剂中，置于烧瓶中在Ar保护下80℃搅拌，5h。硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取，保留有机相。柱层析得到终产物XCH-226即为实施例87化合物。
(62)实施例88化合物的制备，合成路线如下：
称取86mg胺中间体88-6-lk401(0.38mmol，1.0eq)，106mg羧酸中间体88-10a(0.45mmol，1.0eq)和467μL DIPEA(1.9mmol，5.0eq)溶于3mL THF中，搅拌至完全溶解。加入216mg HATU(0.57mmol，1.5eq)，室温反应4h。待反应原料转化完全后，旋去THF，之后用水和乙酸乙酯洗涤反应液，保留有机相，旋干得到粗产品，过柱纯化得到最终产品lk401即为实施例88化合物。
(63)实施例89化合物的制备，合成路线如下：
将5-溴-8-氟喹啉89-3(40mmol，1.0e.q.)，Pd2(dba)3(0.4mmol，0.01e.q.)和QPhos 366.3mg(0.4mmol，0.01e.q.)置入圆底烧瓶中，用80mL无水四氢呋喃溶解。在氩气保护下加入溶于20mL四氢呋喃中的中间体2 Reformatsky Reagent(80mmol，1N，2.0e.q.)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间产物89-4。
将先前得到的中间体89-4(10mmol，1.0e.q.)和m-CPBA(12mmol，1.2e.q.)置入圆底烧瓶中，用30mL DCM溶解。常温搅拌12h，检测反应已经完全转化后，加入三苯基膦(5mmol，0.5e.q.)，再常温搅拌4h。旋干溶剂，柱层析纯化得到中间产物89-5。
将中间产物89-5(3mmol，1.0e.q.)置入圆底烧瓶中，用30mL DCM溶解，在冰浴下边搅拌边滴加三氯氧磷(3.6mmol，1.2e.q.)，随后滴加DMF(1.5mmol，0.5e.q.)。常温搅拌12h，检测反应已经完全转化后，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液调溶液pH为8，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗2次，饱和食盐水洗1次，收集有机相，旋干，无需纯化得到中间产物89-6。
将中间产物89-6(3mmol，1.0e.q.)，甲基硼酸(6.6mmol，2.2e.q.)，PdCl2(dppf)(0.3mmol，0.1e.q.)，K2CO3(9mmol，3.0e.q.)置入圆底烧瓶中，用10mL甲苯溶解。85℃下加热搅拌12h，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间体89-7。
将中间产物89-7(3mmol，1.0e.q.)溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，50mL)，加入氢氧化钾(12mmol，4.0e.q.)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，加入2N HCl溶液调节pH＝3，旋去全部溶剂后，加入25mL甲醇，过滤保留滤液，旋干滤液后，得到淡黄色固体，最后使用DCM/PE反复洗涤淡黄色固体，得到白色固体产物89-8。
将中间体89-8(2mmol，1.0e.q.)溶于25mL超干甲苯中，加入三乙胺(4.4mmol，2.2e.q.)，在氩气保护下加入DPPA(2.4mmol，1.2e.q.)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应4h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入过量盐酸(2M水溶液，＞4.0e.q.)，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得中间体89-9。
将中间体89-9与先前得到的羧酸中间体89-10按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，50℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到终产物XLQ-1170即为实施例89化合物。
(64)实施例90化合物的制备，合成路线如下：
将3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐90-11(6mmol，1.0e.q.)置入圆底烧瓶中，用2mL 2M盐酸溶解，室温搅拌，将亚硝酸钠(7.2mmol，1.2e.q.)溶于1mL水后滴入反应液中。常温搅拌1.5h，检测反应已经完全转化后，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间产物90-12。
将中间体90-12(3mmol，1.0e.q.)，甲醇钠(3mmol，3.0e.q.)置入圆底烧瓶中，氩气保护下，缓慢滴加重水1.5mL。80℃下加热搅拌10h，检测反应已经完全转化后，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间产物90-13。
将中间体90-13(2.59mmol，1.0e.q.)，甲醇钠(7.77mmol，3.0e.q.)置入圆底烧瓶中，氩气保护下，缓慢滴加重水2mL，以及氘代乙醇(C2H5OD)2mL。然后加热到70℃，反应24小时后停止加热，待冷却至室温，分批加入Al-Ni合金(810mg)，室温搅拌过夜。抽滤除去固体金属，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，有机相用4M HCl的二氧六环溶液酸化，旋干有机溶剂得到固体产物90-14。
将中间体90-14(3.84mmol，1.1e.q.)，2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯90-15(3.49mmol，1.0e.q.)，Pd2(dba)3(0.035mmol，0.01e.q.)，XPhos(0.14mmol，0.04e.q.)和碳酸铯(13.96mmol，4.0e.q.)溶于 20mL甲苯中，置于封管中在Ar保护下加热至110℃，反应过夜。加入水和乙酸乙酯洗涤，保留有机相。柱层析得到产物中间体90-16。
称取中间体90-16(0.44mmol，1e.q.)溶于1.1mL甲醇和1.1mL水的混合溶液中，加入氢氧化钾(1.76mmol，4e.q.)，60℃加热搅拌过夜。反应结束后，加入过量盐酸调节反应液pH为酸性(不要过酸，产物有开环风险)，完全旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到产物中间产物90-17。
将中间体90-17与先前得到的环丙基胺中间体90-18按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，50℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到终产物XLQ-1196即为实施例90化合物。
(65)实施例91化合物的制备，合成路线如下：
将4-溴吲哚91-19(10mmol，1.0e.q.)，碳酸二甲酯(29mmol，2.9e.q.)，碳酸钾(7mmol，0.7e.q.)，置入圆底烧瓶中，用13mL DMF溶解。140℃下加热搅拌4h，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间产物91-20。
将中间体91-20(2mmol，1.0e.q.)，Pd2(dba)3(0.02mmol，0.01e.q.)和QPhos 14.1mg(0.02mmol，0.01e.q.)置入圆底烧瓶中，用2mL无水四氢呋喃溶解。在氩气保护下加入溶于6mL四氢呋喃中的中间体91-2Reformatsky Reagent(4mmol，1N，2.0e.q.)。常温搅拌30min，检测反应已经完全转化后，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用饱和食盐水洗涤一次，保留有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得到产物中间产物91-21。
将中间产物91-21(1.88mmol，1.0e.q.)溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(3∶1∶1，2.16mL)，加入氢氧化钾(7.52mmol，4.0e.q.)。50℃反应8h。检测反应物已经完全转化后，加入2N HCl溶液调节pH＝3，旋去全部溶剂后，加入15mL甲醇，过滤保留滤液，旋干滤液后，得到淡黄色固体，最后使用DCM/PE反复洗涤淡黄色固体，得到白色固体产物91-22。
将中间体91-22(1.49mmol，1.0e.q.)溶于6.4mL超干甲苯中，加入三乙胺(3.27mmol，2.2e.q.)，在氩气保护下加入DPPA(1.64mmol，1.2e.q.)。常温搅拌30min至所有羧酸原料转化为酰基叠氮后，加热至75℃，反应8h至绝大部分酰基叠氮转化为异氰酸酯，加入过量盐酸(2M水溶液，＞4.0e.q.)，降温至60℃，反应过夜。加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性后加入乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干后通过硅胶柱层析分离，既可获得中间体91-23。
将中间体91-23与先前得到的羧酸中间体10按照一比一当量加入DMF溶剂，加入HATU(1.5e.q.)和DIPEA(2.0e.q.)，50℃下反应12h，乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，有机相旋干后，硅胶柱层析纯化得到终产物XLQ-1220即为实施例91化合物。
实验实施例1：检测上述实施例制备的化合物的PLpro抑制活性
生物测试条件：
1、反应缓冲液(Reaction buffer)：20mM HEPEs，pH 7.5，100mM NaCl，1mM TCEP
2、母液配制：
(1)20μM Ub-AMC(Ub-AMC干粉直接用reaction buffer溶解，离心去除沉淀后使用)；
(2)400nM PLpro(分子筛纯化后冻存至-80℃，用前冰上融化，用reaction buffer稀释)；
(3)40μM试验化合物(试验化合物干粉用DMSO溶解至40mM；用50％DMSO稀释至400μM；再用reaction buffer稀释至40μM)；
3、对于单点抑制试验反应体系：10μM Ub-AMC，100nM PLpro，1μM试验化合物，总体积20μL，384孔板内反应；
将5μL PLpro母液+5μL试验化合物母液，加入384孔板后，4℃孵育30min；
将10μL Ub-AMC母液加入384孔板，37℃反应30min后测AMC荧光强度(excitation：360nm；emission：460nm)；
4、对照组(+Control)：对应稀释倍数的DMSO代替试验化合物；
空白组(Blank)：Reaction buffer替代PLpro；
5、数据处理：将测得数值减去Blank值，以DMSO数值为基准做归一化；
6、IC50测定：
试验化合物浓度梯度(nM)：10000，5000，1000，500，250，125，62.5，31.25，15.625，10，5，2，1，0.5，0.1，0.01
反应15min测荧光值(15min左右酶反应速率处于线性区间，30min非线性区间)；
7、数据拟合：数据归一化后用Sigmaplot处理(拟合方程：Logistic，3 Parameter)。
结果如下表所示。
表1实验结果











其中GRL0617为阳性参照(Ghosh et al.，2009；Ghosh et al.，2010；Ratia et al.，2008)。
实施例26的化合物抑制新冠病毒感染细胞的活病毒实验：
为了验证实施例26的抗SARS-CoV-2活性，利用SARS-CoV-2活病毒的Calu-3细胞感染模型去检测实施例26分子的抗SARS-CoV-2活性。
将倍比稀释的实施例26与100TCID50的SARS-CoV-2等体积混合，加至在含有1×104/孔Calu-3细胞的培养板中。细胞培养板每孔补充DMEM+2％FBS培养基100μL，放置到细胞培养箱中继续培养48小时后，收取细胞上清。
病毒RNA提取和定量实时PCR(qRT-PCR)按照制造商的说明，使用TRIzol LS试剂(Invitrogen)提取 细胞上清液中的病毒RNA。根据制造商的说明使用One-Step PrimeScrip RT-PCR Kit(Takara，Japan，Cat.#RR064A)试剂盒进行检测。RT-PCR程序为：Reverse transcription：95℃ 10s，42℃ 5min；PCR reaction：(95℃ 5s，56℃ 30s，72℃ 30s)*40cycles。在BioRad荧光定量PCR仪进行检测。引物序列为：SARS-CoV-2-N-F(SEQ ID NO：1)：GGGGAACTTCTCCTGCTAGAAT，SARS-CoV-2-N-R(SEQ ID NO：2)：CAGACATTTTG CTCTCAAGCTG，SARS-CoV-2-N-probe(5′-FAM-SEQ ID NO：3-TAMRA-3′)：5′-FAM-TTGCTGCTGCTTGACAGATT-TAMRA-3′.
感染后48小时，收集细胞上清，通过RT-qPCR评价细胞培养上清液中量化病毒RNA拷贝数，计算待测药物对SARS-CoV-2的体外抑制效力(测定EC50及EC90数值)。
实施例26可药用盐晶型A对SARS-CoV-2活病毒(Delta毒株)感染的抑制率如下：
实验证明实施例26能够在体外实验中较高效地抑制SARS-CoV-2活病毒感染人源细胞。

Claims (19)

  1. 一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，所述化合物具有以下结构：
    其中，
    Ar1为取代萘基或取代或未取代的非萘芳香基；
    Ar2为芳基或杂芳基；
    B选自：杂环基、-S(O)tNR15、卤素、-NH2；
    W1选自：
    W2选自：C、N、O，当W2为N时，R1’不存在，当W2为O时，R1、R1’不存在；
    W4不存在或选自：C或S；当W4不存在时，R1、R2不存在；
    R1、R1’、R2、R2’独立地选自：H、D、(＝O)、-C1-C6烷基、-X、-CH2X、-CHX2、-CX3、-OH、-NH2、-COOH、-O(C1-C6烷基)；
    R2”选自：H、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR21、-(C1-C6亚烷基)-OR21、-(C1-C6亚烷基)-CONR21R22；
    R3选自：H或C1-C6烷基；
    L1不存在或选自：C1-C6亚烷基、-CO-、-SO2-、或-N(R3)-；
    L3、L5不存在或独立的选自：亚烷基、杂亚烷基、亚环烷基、亚杂环基、羰基其可被任选地取代；
    L4选自：C1-C6亚烷基、-SO2-、-NR15C(O)-、-NR15S(O)t-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR15-、-C(O)NR15-、-S(O)tNR15-、
    L6不存在或选自：C1-C6亚烷基、-SO2-、-NR15C(O)-、-NR15S(O)t-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR15-、-C(O)NR15-、-S(O)tNR15-、
    R15选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；或，R15和其所连接的氮原子与L3或L5一起形成杂环基，其可被任选地取代；
    t为1或2；
    R21为H或C1-C6烷基；
    R22为H或C1-C6烷基；
    R23或R23’选自H或C1-C6烷基；
    X选自F、Cl、Br、I。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，所述的取代萘基选自：
    其中，R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47代表环上取代基，其独立的选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)3、-NO2、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代，并且R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47不同时为H；
    t为1或2；
    RL不存在或选自：C1-C6亚烷基、C3-C6杂亚烷基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环基、-NR4C(O)-、-NR4S(O)t-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR4-、-C(O)NR4-、-S(O)tNR4-，其可被任选地取代；
    R′和R″独立地选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素，其可被任选地取代；
    R4选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；
    优选的，R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47独立的选自：H、-D、-CH3、-X、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-CN、-OCH3、-OCH2X、-OCHX2、-OCX3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，并且R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47不同时为H；
    更优选的，所述的取代萘基选自：
  3. 根据权利要求1所述的化合物，所述的非萘芳香基选自：苯基、取代苯基、
    其中，L2不存在或选自：-O-、C1-C6亚烷基、-CO-、-CONR53-、-NR53-、-NR53CO-、-(C1-C6亚烷基)-O-、-(C1-C6亚烷基)-CO-、-(C1-C6亚烷基)-CONR53-、-(C1-C6亚烷基)-NR53-、-(C1-C6亚烷基)-NR53CO-；
    R53选自H、D或C1-C6烷基；
    R51选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
    t为1或2；
    优选的，R51选自：H、-D、-CH3、-X、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2X、-OCHX2、-OCX3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    Ar3选自取代或未取代苯基、取代或未取代含氧五元或六元杂环基、取代或未取代含氮五元或六元杂环基、取代或未取代含硫五元或六元杂环基；
    优选的，Ar3选自苯基、C1-C6烷基取代的苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基，其可被任选地取代；更优选的，Ar3选自苯基、叔丁基苯基、噻吩基、吡啶基，其可被任选地取代；
    W3选自N或CH；
    R6选自H、D、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)-CONR61；
    R61为H、D或C1-C6烷基；
    优选的，W3为N；R6为H、D、CH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3；
    R62选自：H、-D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)、-N3、-B(OH)2、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t’-NR′R″、-RL-S(O)t’-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)t’R″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
    T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7独立的选自O、C-R7、或N；
    X’为N、O、S；
    T1-T7选自C-R7时，每个R7可独立的选自：H、-D、-CH3、-X、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH2X、-OCHX2、-OCX3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-O(C1-C6烷基)NH2、-O(C1-C6烷 基)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-O(C1-C6烷基)NH(C1-C6烷基)、
    R8选自：H、-D、C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)-CONR61；
    S3选自：O、S、NR91、CR92R93；
    S1、S2、S4、S5、S6、S7独立的选自：N、CR94；
    其中R92、R93、R94独立的选自：连接键、H、-D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
    优选的，R92、R93、R94独立的选自连接键、H、-D、-CH3、-F、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、
    R91选自连接键、H、-D、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)-CONR61、
    Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7独立的选自N或CR11；
    R11选自连接键、H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t’-NR′R″、-RL-S(O)t’-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)t’R″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
    优选的，R11独立的选自连接键、H、-D、-CH3、-F、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    R72、R73独立的选自：H、-D、-CH3、-X、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N3、-B(OH)2、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    R31为N或CR36；R32为NR37或-N＝CR38-
    R35或R37独立的选自H、-D、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)-CONR61；
    R33、R34、R36、R38独立的选自：H、-D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)3、-N3、-B(OH)2、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t’-NR′R″、-RL-S(O)t’-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)t’R″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
    优选的，R33、R34、R36、R38独立的选自：H、-CH3、-F、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    R24不存在或选自CR23、NR27；
    R25选自CR28、NR29；
    R23、R26、R28独立的选自H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-Si(C1-C6烷基)3、-N3、-B(OH)2、-NO2-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t’-NR′R″、-RL-S(O)t’-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)t’R″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
    优选的，R23、R26、R28独立的选自H、D、-CH3、-F、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NO2、-COO(C1-C6烷基)、-COOH、-CN、-Si(CH3)3、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    R27、R29独立的选自H、D、C1-C6烷基、-OH、-(C1-C6亚烷基)-COOR61、-(C1-C6亚烷基)-OR61、-(C1-C6亚烷基)-CONR61。
  4. 权利要求1所述的化合物，W1为C，W2为C；或，W1为C，W2为N；或，W1为C，W2为O。
  5. 权利要求1所述的化合物，R1和R2独立地选自：H、-D、O、C1-C3烷基、-COOH、-CF3、羟基；优选的，R1和R2均为H，和/或，R1和R2均为-D。
  6. 权利要求1所述的化合物，为
    为
  7. 权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar2具有如下结构：
    其中，
    n为0或1；
    T11-T16独立地选自：C、N、O、S；
    T17代表环上的一个或多个独立的取代基，其选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CH＝NR′、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代。
  8. 权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
    L6不存在或选自：-NH-、-NR15-、-NR15C(O)-、-C(O)NR15-、C1-C6亚烷基；
    R15选自：H、C1-C6的亚烷基；
    优选的，L6不存在或选自：-NH-、-N(CH3)-、-N(CH3)C(O)-、-NHC(O)-。
  9. 权利要求2所述的化合物，其中，B具有如下结构：-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(O)tNR15、
    其中，Z2-Z6独立地选自：C、N、O、S；
    Z1选自：C、N；
    Z7不存在或选自：连接键、C、N、O、S、C1-C6亚烷基；
    m1-m4独立地选自0-5的整数；
    R12代表环上一个或多个独立的取代基，其选自：H、D、(＝O)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR″、-RL-R′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
    R″′选自：H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
    R13和R13’各自独立地选自：H、D、(＝O)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-N3、-B(OH)2、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-RL-N(S(O)tR′)(S(O)tR″)、-NR′-RL-NR″R″′、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，-RL-R′R″其可被任选地取代；
    R14和R14’分别代表环上一个或多个独立的取代基，其选自：H、D、(＝O)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-NR′-RL-NR′R″、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代。
  10. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，B具有如下结构：-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、- S(O)tNR15、
    其中，Z1和Z4独立地选自：C、N、O、S，且当Z4为O时，R13不存在；
    Z7不存在或选自：连接键、C、N、O、S、C1-C3亚烷基；
    m1和m2独立地选自0-5的整数；
    当Z4为S时，R13不存在或R13为羰基，R14为羰基；
    R″′选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
    R83、R84选自：H、D、(＝O)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-RL-CR′R″、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL- OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-RL-N(S(O)tR′)(S(O)tR″)、-NR′-RL-NR″R″′、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代；
    或者R83、R84与之间的N原子共同形成
    Z9选自S、NR85、O；
    m5选自1、2或3
    R85选自H、D、(＝O)、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-RL-COR′、-RL-C(O)OR′、-RL-C(O)NR′R″、-RL-CN、-RL-OR′、-RL-OC(O)R′、-RL-S(O)t-NR′R″、-RL-S(O)t-R′、-RL-NR′R″、-RL-NR′C(O)R″、-RL-NR′S(O)tR″、-RL-N(S(O)tR′)(S(O)tR″)、-NR′-RL-NR″R″′、-RL-NO2、-RL-N＝CR′R″，其可被任选地取代。
  11. 如权利要求10所述的化合物，其特征在于，B具有如下结构：-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-S(O)tNR15、
  12. 如权利要求10或11所述的化合物，其特征在于，R14和R14’各自独立地为H、D、C1-C6烷基、氨基、-OCH3。
  13. 如权利要求10或11所述的化合物，其特征在于，R13和R13’各自独立地选自如下结构：-H、D、(＝O)、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2D、-OH、-N3、-B(OH)2、
  14. 一种药物组合物，其包含权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
  15. 权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，或权利要求14所述的药物组合物在制备预防和/或治疗由病毒感染引起或病毒感染相关的疾病或病症的药物中的应用。
  16. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述病毒为冠状病毒，例如，HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2。
  17. 如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症选自：COVID-19、SARS、MERS。
  18. 权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，或权利要求14所述的药物组合物在制备降低和/或抑制冠状病毒复制的药物中的应用。
  19. 一种预防和/或治疗由病毒感染引起或病毒感染相关的疾病或病症的方法，包括向患者施用权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，或权利要求14所述的药物组合物。
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