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WO2023116774A1 - 含二氮杂亚基磺酰结构的化合物及其在医药上的用途 - Google Patents

含二氮杂亚基磺酰结构的化合物及其在医药上的用途 Download PDF

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Publication number
WO2023116774A1
WO2023116774A1 PCT/CN2022/140731 CN2022140731W WO2023116774A1 WO 2023116774 A1 WO2023116774 A1 WO 2023116774A1 CN 2022140731 W CN2022140731 W CN 2022140731W WO 2023116774 A1 WO2023116774 A1 WO 2023116774A1
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WO
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compound
independently selected
alkyl
membered
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/140731
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English (en)
French (fr)
Inventor
李建宗
王早
赵树春
邵涛
周瑞捷
王静
胡晓
王叶叶
张晓东
唐军
唐元清
Original Assignee
赛诺哈勃药业（成都）有限公司
成都倍特药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 赛诺哈勃药业（成都）有限公司, 成都倍特药业股份有限公司 filed Critical 赛诺哈勃药业（成都）有限公司
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Priority to KR1020247022653A priority patent/KR20240124324A/ko
Priority to CN202280083589.9A priority patent/CN118510768A/zh
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and in particular relates to a compound containing a diazinesulfonyl structure and its application as a PKR agonist and/or USP9X inhibitor to treat related diseases.
  • Hemoglobin is the tetrameric protein that binds oxygen in red blood cells (RBC).
  • Fetal hemoglobin (HbF) is composed of two ⁇ -chains and two ⁇ -chains ( ⁇ 2 ⁇ 2), and is regulated by the developmental regulatory mechanism of globin switching at 6-12 months after birth to convert into ⁇ 2 ⁇ 2 hemoglobin (HbA). Mutations in the ⁇ - or ⁇ -chain genes may cause structural abnormalities in HbA, resulting in reduced HbA production or abnormal HbA formation, resulting in decreased oxygen-carrying capacity of RBCs. The diseases caused by these mutations are called hemoglobinopathy. Common hemoglobinopathies include beta-thalassemia and sickle cell disease (SCD) (Nat Genet 50, 478–480 (2018)).
  • SCD sickle cell disease
  • ⁇ -thalassemia is an autosomal recessive genetic disease. Due to the point mutation or deletion of ⁇ -chain gene, the synthesis of ⁇ -chain is partially or completely inhibited, the ratio of ⁇ -chain to ⁇ -chain is unbalanced, and ⁇ -chain aggregates.
  • RBC reactive oxygen species
  • ROS reactive oxygen species
  • RBCs in patients with ⁇ -thalassemia consume more ATP, which is a key factor for shortened RBC lifespan and increased hemolysis (Int J Mol Sci 22, 7229 (2021)).
  • the clinical manifestations of patients with ⁇ -thalassemia vary from asymptomatic, non-transfusion-dependent ⁇ -thalassemia (NTDT) to transfusion-dependent ⁇ -thalassemia (TDT), which is mainly related to the degree of ⁇ -chain deletion.
  • NTDT non-transfusion-dependent ⁇ -thalassemia
  • TDT transfusion-dependent ⁇ -thalassemia
  • HbS hemoglobin S
  • VOCs vaso-occlusive crises
  • SCD mutation genes are distributed around the world, including African Americans (approximately 7%-10%), sub-Saharan Africa (30%), Mediterranean countries (especially Greece), the Middle East (0.2%-27%), and India ( 13%) and other regions (J Neonatal Screen 4,31(2018)). Overall, the estimated global prevalence of SCD is approximately 300 million individuals (Engl J Med 375, 435–442 (2016)).
  • IE erythropoiesis
  • HSC hematopoietic stem cell transplantation
  • Supportive treatment includes blood transfusion, folic acid supplementation, splenectomy and administration of iron chelators to reduce iron overload, etc.
  • the treatments currently being studied include genes, proteins, and small molecule compounds Treat these three aspects.
  • Luspatercept The recombinant fusion protein Luspatercept (ACE-536) was approved for the treatment of adult patients with TDT in 2019. Luspatercept can bind to the transforming growth factor TGF ⁇ superfamily ligand, inhibit the SMAD2/3 pathway, promote RBC maturation, and reduce the number of blood transfusions for patients (J Cell Mol Med 24, 6162-6177 (2020)). Crizanlizumab, an FDA-approved monoclonal antibody against P-selectin, is used to reduce the frequency of VOCs by reducing the interaction between endothelial cells and circulating blood cells, but cannot alter HbS aggregation (J Pain Res 14, 849-856 (2021) ).
  • the Janus kinase 2 inhibitor Ruxolitinib can improve IE and reduce splenomegaly in the ⁇ -thalassemia mouse model (Blood 131, 263-265 (2016)).
  • Bitopertin RO-4917838
  • an orally available potent and highly selective inhibitor of glycine transporter 1 can improve anemia and hemolysis in patients with ⁇ -thalassemia, and increase the survival rate of RBC in vivo (Br J Haematol 194,474- 477(2021)).
  • VIT-2763 an orally active small molecule iron transporter inhibitor, blocks iron outflow by inhibiting the binding of hepcidin to iron transporter (J Clin Invest 130, 491-506(2020)).
  • Inducing the continuous production of HbF can alleviate the clinical symptoms of patients with ⁇ -chain abnormalities, such as hydroxyurea (HU), which is clinically used in the treatment of SCD, can stimulate HbF production and reduce HbS aggregation, but HU can inhibit bone marrow function.
  • HU hydroxyurea
  • IMR-687 a phosphodiesterase (PDE9) inhibitor
  • PDE9 phosphodiesterase
  • PK Pyruvate kinase
  • ATP adenosine triphosphate
  • R-type pyruvate kinase (PKR) is expressed in mature RBC, and the functional loss of PKR caused by gene mutation reduces the production of ATP, leading to hemolytic anemia, ⁇ -thalassemia, SCD and other hemoglobinopathies. Therefore, by stimulating PKR to increase ATP in red blood cells, it is expected to play an active role in the treatment of PKR-deficient ⁇ -thalassemia, SCD and other hemoglobinopathy patients.
  • Mitapivat (AG-348) is an oral small molecule allosteric agonist, which has shown efficacy and safety in clinical trials in patients with PKR deficiency (N Engl J Med 381, 933-944 (2019)).
  • FORMA Therapeutics Inc discloses a pyrrolopyrrole compound as a PKR agonist in WO2018175474 and WO2020061255.
  • Global Blood Therapeutics Inc disclosed a pyrrolidinopyrazole compound as a pyruvate kinase activator in WO2021202796.
  • the above compounds related to PKR are different from those in the present invention. Considering the current status of the treatment of hemoglobinopathies, in order to meet the urgent clinical needs, it is an urgent problem to provide more cost-effective treatment methods or clinical drug options that reduce the risk of complications or improve the quality of life of patients.
  • Ubiquitination is one of the ways of protein post-translational modification, which is dynamically regulated by ubiquitinases and deubiquitinases (DUBs), and is the basic mechanism for regulating protein turnover and stability in the body.
  • the basic role of DUBs is to specifically remove ubiquitin from ubiquitinated proteins, thereby controlling protein stability, interaction or cellular localization in cells (Biomark Res 9,66(2021)).
  • DUBs are involved in a variety of cellular life activities, including DNA methylation, DNA damage repair, survival, differentiation and apoptosis. Dysregulation of ubiquitin balance has been implicated in the pathogenesis of human diseases, especially cancer, infection, neurodegenerative diseases, and immune disorders, and thus DUBs have become attractive drug targets.
  • the human genome expresses nearly 100 DUBs, which are mainly divided into five families, namely the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase (UCH) family, the ubiquitin-specific protease (USP/UBP) family, the Otubaim (OTU) family, and Josephin domain protein family and the JAMM family.
  • USP is the largest subclass of DUBs with at least 54 members in humans. Most USPs have both tumorigenic and tumor suppressor effects, especially USP9X, USP10, USP18, USP22 and USP28.
  • Different DUBs play different roles in tumorigenesis, mainly by affecting the stability, enzyme activity or cellular localization of their substrate proteins.
  • the different roles of USP9X in human cancers depend on its different substrates (Cancer Med 8, 6730–6740 (2019)).
  • USP9X stabilizes the substrates of FBW7 (a tumor suppressor that targets ubiquitination of oncoproteins such as c-MYC), AMOT (a YAP1 inhibitor) and LATS2 (a kinase that inhibits the Hippo pathway). Molecules to inhibit colorectal cancer, kidney cancer and pancreatic cancer (Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1872, 188312(2019)). In the USP9X knockout colorectal cancer mouse model, USP9X has a significant tumor suppressor effect (J Clin Invest 128, 1326-1337 (2016)).
  • USP9X is overexpressed in various malignancies.
  • breast cancer lung cancer, melanoma, lymphoma, and glioblastoma
  • USP9X expression is upregulated, promotes tumorigenesis, and increases chemotherapeutic drug resistance.
  • USP9X can stabilize CEP131 (as a key protein for centrosome expansion, interfering with cell division and inducing tumorigenesis), SMURF1 (a key E3 ligase that regulates cell migration), and YAP1 (a downstream transcriptional regulator of the Hippo pathway) in breast cancer cells Factors), therefore, USP9X may induce malignant transformation of breast cancer, cancer cell survival, distant metastasis, and chemotherapy resistance by regulating these tumorigenic signaling pathways (Nat Commun 8, 14866 (2017)).
  • Degrasyn is a selective DUBs inhibitor that inhibits the DUBs activity of USP9X, USP5, USP14 and UCH37, leading to rapid accumulation of polyubiquitinated proteins in abnormal protein inclusion bodies and tumor cell apoptosis.
  • Compound EOAI3402143 can dose-dependently inhibit USP9X and USP24 activity, increase tumor cell apoptosis, and inhibit cancer progression in multiple myeloma (Blood 125, 3588-3597 (2015)).
  • the expression of USP9X in pancreatic cancer cells is positively correlated with gemcitabine resistance, and inhibition of USP9X sensitizes pancreatic cancer cells to gemcitabine (Cancer Lett 436, 129-138 (2016)).
  • USP9X is an unfavorable prognostic indicator in glioma, lymphoma, multiple myeloma, and esophageal cancer, while its expression status is associated with better prognosis in patients with colorectal cancer and pancreatic cancer (Diagn Pathol 8,177 (2013 ), Nature 486, 266-270 (2012)).
  • USP9X is a potential environment-dependent USP (context-dependent USP), which is regulated by various upstream molecules in tumor cells (Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1872, 188312 (2019)).
  • Protein ubiquitination downstream of immune signaling pathways is critical for the positive and negative regulation of almost all immune responses, especially T cell activation. Numerous studies have demonstrated that modulation of ubiquitin-dependent pathways can significantly alter T cell activation and enhance antitumor responses.
  • the deubiquitinases USP9X and USP12 actively regulate the NF- ⁇ B pathway by removing inhibitory ubiquitin chains from BCL10, thereby blocking the CBM signaling complex (which transmits signals from antigen receptors in T cells and B cells to NF- ⁇ B). plays a key role in ⁇ B) assembly. Consequently, T cells lacking USP9X exhibit lower levels of NF- ⁇ B activation upon T cell receptor activation (Am J Physiol Cell Physiol 317, C534-C543 (2019)).
  • T cell-centric immunotherapy is a current research hotspot.
  • the tumor level of PD-L1 is an important determinant of tumor immunity, and studies have shown that cancer cells use EGFR signaling to stabilize PD-L1 expression to evade T cell immunity (Nat Commun 12, 2346 (2021)).
  • PD-L1 can be stabilized by OTUB1, USP9X, and USP7. Inhibition or elimination of these DUBs can re-stimulate the anti-tumor response and enhance the sensitivity of cancer cells to T cell killing (Cancer Med 7, 4004-4011 (2016)).
  • Inhibitors targeting USP9X are likely to be an alternative to improve targeted tumor immunotherapy. (Int J MolSci 22, 10800(2021))
  • a typical small molecule inhibitor of USP9X is, for example, a pyrrolopyrrole or pyrazolopyrrolidine compound disclosed by FORMA Therapeutics Inc in WO2020061261 as a USP9X inhibitor.
  • the object of the present invention is to provide a new compound containing diazasulfonyl structure, as a PKR agonist and/or USP9X inhibitor, for the prevention and treatment of PKR and and/or USP9X-mediated related diseases such as sickle cell anemia, beta-thalassemia, colorectal cancer, renal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, melanoma, lymphoma, glioblastoma or Multiple myeloma, etc.
  • PKR agonist and/or USP9X inhibitor for the prevention and treatment of PKR and and/or USP9X-mediated related diseases such as sickle cell anemia, beta-thalassemia, colorectal cancer, renal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, melanoma, lymphoma, glioblastoma or Multiple myeloma, etc.
  • the present invention provides a compound of formula I or its isomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate:
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkene -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 -C 8 )cycloalkyl, -(C 4 -C 8 )cycloalkenyl, containing 1-4 independently selected from O, N and 3-14 membered heterocyclic group of S heteroatom, C 6 -C 14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, containing 0- 7-14 membered condensed ring groups with 4 heteroatoms independently selected from O, N and S, -OR b , -SR b , -NR c R d , -S(O) 2 R e , -S( O) 2
  • R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached optionally may combine to form a -(C 3 -C 8 )cycloalkyl, containing 1-4 A 3-14-membered heterocyclic group independently selected from O, N and S heteroatoms, -(C 5 -C 8 ) spirocyclic group, containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S 5 to 8-membered spiroheterocyclyl, 7-14 membered condensed rings containing 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, or 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and A 5-14 membered heteroaryl group of a heteroatom of S;
  • R 4 is -NH 2 , -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 -C 8 )cycloalkane radical, -(C 4 -C 8 )cycloalkenyl, 3-14 membered heterocyclyl containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, C 6 -C 14 aryl, containing 1 -4 5-14 membered heteroaryl groups independently selected from O, N and S heteroatoms, 7-14 membered fused ring groups containing 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S , -OR b , -SR b , -NR c R d , -S(O) 2 R e , -S(O) 2 NR c R d , -S(O)R e , -S(O)NR c
  • t 0, 1, 2 or 3;
  • R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , Rh and R i are independently at each occurrence -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, - NO 2 , -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 -C 8 )cycloalkyl, -( C 4 -C 8 )cycloalkenyl, 3-14 membered heterocyclyl containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, C 6 -C 14 aryl, containing 1-4 independently A 5-14 membered heteroaryl group independently selected from O, N and S heteroatoms, a 7-14 membered fused ring group containing 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, -SH, -
  • any two groups selected from R a , R b , R c , R d , Re , R f , R g , Rh and R i on adjacent atoms together with the atoms to which they are attached are either optionally combined to form a C 6 -C 14 aryl optionally substituted by one or more Ra , a 5-14 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S , (C 3 -C 8 )cycloalkyl, 3-14 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S.
  • the present invention provides specific isomeric compounds of formula I above, having formula I-1 or I-2,
  • R1 and R2 can be independently further selected as follows:
  • R 1 and R 2 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, - (C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 -C 8 )cycloalkyl, -(C 4 -C 8 )cycloalkenyl, containing 1-4 hetero Atomic 3-14 membered heterocyclic group, C 6 -C 14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, containing 0-4 independently A 7-14 membered fused ring group selected from heteroatoms of O, N and S, -OR b or -NR c R d , wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, Heterocycly
  • R 1 and R 2 together with the atoms to which they are attached, optionally may combine to form -(C 3 -C 8 )cycloalkyl or contain 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S The 3-14 membered heterocyclic group;
  • R a , R b , R c and R d independently at each occurrence are -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 )alkyl, - (C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 -C 8 )cycloalkyl, -(C 4 -C 8 )cycloalkenyl, containing 1-4 3-14 membered heterocyclic group independently selected from O, N and S heteroatoms, C 6 -C 14 aryl, 5-14 members containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S A membered heteroaryl group or a 7-14 membered fused ring group containing 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloal
  • R 1 and R 2 together with the atoms to which they are attached, optionally may combine to form -(C 3 -C 8 )cycloalkyl or contain 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S The 3-6 membered heterocyclic group;
  • R 1 and R 2 are independently -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 ) linear alkyl, -(C 1 -C 6 ) branched alkyl, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, C 6 -C 8 aryl, a 7-14 membered bicyclic or tricyclic condensed ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, -OR b or -NR c R d , wherein each Alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or fused ring optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -CN, -R
  • R 1 and R 2 together with the atoms to which they are attached, optionally may combine to form -(C 3 -C 8 )cycloalkyl or contain 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S The 3-6 membered heterocyclic group;
  • R a , R b , R c and R d independently at each occurrence are -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 - C 6 )alkyl, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, C 6 -C 8 aryl or a 5-8 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or fused
  • the ring group is optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 and -(C 1 -C 6 )alk base.
  • R 1 and R 2 are independently -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 ) linear alkyl, -(C 1 -C 6 ) branched chain alkyl group, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl group or 3-6 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein each Alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -CN, -R a , -OR b , -NR c R d ;
  • R 1 and R 2 together with the atoms to which they are attached, optionally may combine to form -(C 3 -C 8 )cycloalkyl or contain 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S The 3-6 membered heterocyclic group;
  • R a , R b , R c and R d independently at each occurrence are -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 - C 6 )alkyl, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein each alkyl, ring
  • the alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 and -(C 1 - C6 ) alkyl.
  • R is -H, -F, -Cl or -Br;
  • R 1 is -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -(CH 2 ) q CH 3 , -(CH 2 ) q OH, -CH(OH)(CH 2 ) q CH 3 , -C(OH)((CH 2 ) q CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) q NH 2 , -(CH 2 ) q NH(CH 2 ) q CH 3 , -(CH 2 ) q N((CH 2 ) q CH 3 ) 2 , 3- 6-membered heterocycloalkyl, -(C 1 -C 6 )alkyl substituted by 3-6-membered heterocycloalkyl containing 1 N atom;
  • q is independently 0, 1, 2, 3 or 4 at each occurrence
  • R and R along with the atoms to which they are attached, optionally may combine to form a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine, A dioxane or 2,3-dihydrobenzofuran ring; alternatively, R and R , along with the atoms to which they are attached, may optionally combine to form a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, Cyclohexane ring, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine, dioxane, 2,3-dihydrobenzofuran ring or tetrahydro-2H-pyran.
  • R is -H, -F, -Cl or -Br;
  • R 1 is -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 ,
  • R and R optionally with the atoms to which they are attached, may combine to form
  • R and R optionally with the atoms to which they are attached, may combine to form
  • R is -H, -F, -Cl or -Br;
  • R 1 is -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CH 3 , -CH(OH)CH 3 , -(CH 2 ) q CH 3 , -(CH 2 ) q OH , -CH(OH)(CH 2 ) q CH 3 , -C(OH)((CH 2 ) q CH 3 ) 2 , -C(OH)(CH 2 ) q CH 3 )(CH 3 ), -C (OH)(CH 3 ) 2 , -CH 2 F, -CHF 2 , -(CH 2 ) q CH 2 F, -(CH 2 ) q CHF 2 , -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -(CH 2 ) q CH 2 Cl, -(CH 2 ) q CHCl 2 , -(CH 2 ) q NH 2 , -NHCH 3 , -NH(
  • q is independently 1, 2, 3 or 4 at each occurrence
  • R and R along with the atoms to which they are attached, optionally may combine to form a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydro Pyran, morpholine, dioxane, 2,3-dihydrobenzofuran ring or tetrahydro-2H-pyran.
  • R is -H, -F, -Cl or -Br;
  • R 1 is -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 ,
  • R and R optionally with the atoms to which they are attached, may combine to form
  • R and R optionally with the atoms to which they are attached, may combine to form
  • R 1 and R 2 can be independently selected and combined at any of the aforementioned, and R 3 can be independently Further make the following selections:
  • R a , R b , R c and R d independently at each occurrence are -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 )alkyl, - (C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 -C 8 )cycloalkyl, -(C 4 -C 8 )cycloalkenyl, containing 1-4 3-14 membered heterocyclic group independently selected from O, N and S heteroatoms, C 6 -C 14 aryl, 5-14 members containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S A membered heteroaryl group or a 7-14 membered fused ring group containing 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloal
  • R 3 is -H, -F, -Cl, -Br, -(C 1 -C 6 ) alkyl, -(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C 6 -C 8 aryl, containing 1-4 A 5-8 membered heteroaryl group independently selected from O, N and S heteroatoms or a 7-14 membered bicyclic fused ring group containing 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S , wherein each alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or fused ring group is optionally substituted by one or more substituents selected from: -F, -Cl, -Br, -CN, - R a and -OR b ;
  • R a and R b are independently at each occurrence -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 3 -C 8 ) cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is optionally replaced by one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 and -(C 1 -C 6 )alkyl.
  • R 3 is -H, -F, -Cl, -Br, -(C 1 -C 6 ) alkyl, -(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, pyridyl, phenyl, benzothiazolyl, benzene morpholinyl or benzopyrrolidinyl, wherein pyridyl, phenyl, benzothiazolyl, benzomorpholinyl, benzopyrrolidinyl are optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of: -F, -Cl, -Br, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl, piperazinyl, piperazinyl substituted by any number of halogen or -(
  • R 3 is -H, -F, -Cl, -Br, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , pyridyl,
  • R 3 is -H, -F, -Cl, -Br, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl, pyridyl, phenyl, naphthyl, benzothiazole benzomorpholinyl, benzopyrrolidinyl or Among them, pyridyl, phenyl, benzothiazolyl, benzomorpholinyl, benzopyrrolidinyl, Optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -CN, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl , -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl, -(C 1 -C 6 )halogenated alkyl, -(C 3
  • ring It is a 3-6 membered saturated or unsaturated heterocyclic group connected through an N atom, and the heterocyclic group optionally contains 1-2 heteroatoms independently selected from O, N and S in addition to the N atom.
  • R 3 is -H, -F, -Cl, -Br, -CH 3 , -CH 2 CH 3 ,
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from any combination of the aforementioned, and R 4 You can further choose as follows:
  • X is a chemical bond, -(CR h R i ) t -, -NR c (CR h R i ) t - or -O-; wherein R c , Rh , R i and t are optionally as in any place in the present invention Defined;
  • Y1 is N, C or CH
  • Y2 and Y3 are each independently N, CH2 or CH, and Y2 and Y3 are not N at the same time;
  • Each R j is independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 1 -C 6 )alkoxy, -( C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 -C 8 )cycloalkyl, -(C 4 -C 8 )cycloalkenyl, containing 1-4 independent A 3-14-membered heterocyclic group selected from O, N and S heteroatoms, a C 6 -C 14 aryl group, a 5-14-membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S Heteroaryl, 7-14 membered fused ring group containing 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, -SH, -S(O) 2 H, -S(O) 2 NH
  • n is an integer selected from 0-6;
  • n 0, 1 or 2.
  • X is a chemical bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -NHCH 2 -, -NHCH 2 CH 2 - or -O-;
  • Y1 is N, C or CH
  • Y2 and Y3 are each independently N, CH2 or CH, and Y2 and Y3 are not N at the same time;
  • Each R j is independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 1 -C 6 )alkoxy, any number of halogen substituted- (C 1 -C 6 )alkyl or -(C 1 -C 6 )alkoxy, oxazolyl, thiazolyl and triazolyl;
  • n is an integer selected from 0-6;
  • n 0, 1 or 2.
  • X is a chemical bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -NHCH 2 -, -NHCH 2 CH 2 - or -O-;
  • Y1 is N, C or CH
  • Y2 and Y3 are each independently N, CH2 or CH, and Y2 and Y3 are not N at the same time;
  • Each R j is independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl, -(C 1 - C 6 )alkoxy, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl, -(C 1 -C 6 )alkyl substituted by any number of halogens, -(C 1 -C 6 ) substituted by any number of halogens Alkoxy, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl substituted by any number of halogens, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl substituted by any number of halogens, oxazolyl, thiazolyl and triazolyl ;
  • n is an integer selected from 0-6;
  • n 0, 1 or 2.
  • X is a chemical bond, -(CR h R i ) t -, -NR c (CR h R i ) t - or -O-; wherein R c , Rh , R i and t are optionally as in any place in the present invention Defined;
  • Y1 is N, C or CH
  • Y2 and Y3 are each independently N, CH2 or CH, and Y2 and Y3 are not N at the same time;
  • Each R j is independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 1 -C 6 )alkoxy, -( C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 -C 8 )cycloalkyl, -(C 4 -C 8 )cycloalkenyl, containing 1-4 independent A 3-14-membered heterocyclic group selected from O, N and S heteroatoms, a C 6 -C 14 aryl group, a 5-14-membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S Heteroaryl, 7-14 membered fused ring group containing 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, -SH, -S(O) 2 H, -S(O) 2 NH
  • n and p are independently integers selected from 0-6;
  • n 0, 1 or 2;
  • Ring A is (C 3 -C 8 )cycloalkyl, (C 4 -C 8 )cycloalkenyl, 3-14 membered heterocyclyl containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S , C 6 -C 14 aryl, 5-14 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, or 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S 7-14 membered fused ring groups of heteroatoms.
  • X is a chemical bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -NHCH 2 -, -NHCH 2 CH 2 - or -O-;
  • Y1 is N, C or CH
  • Y2 and Y3 are each independently N, CH2 or CH, and Y2 and Y3 are not N at the same time;
  • Each R j is independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 1 -C 6 )alkoxy, any number of halogen substituted- (C 1 -C 6 )alkyl or -(C 1 -C 6 )alkoxy, oxazolyl, thiazolyl or triazolyl;
  • n and p are independently integers selected from 0-6;
  • n 0, 1 or 2;
  • Ring A is furan, thiophene, oxazole, thiazole, triazole, piperidine, pyridine, pyran, thiopyran, morpholine, 1,4-dioxane, piperazine, pyrazine or triazine.
  • X is a chemical bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -NHCH 2 -, -NHCH 2 CH 2 - or -O-;
  • Y1 is N, C or CH
  • Y2 and Y3 are each independently N, CH2 or CH, and Y2 and Y3 are not N at the same time;
  • n and p are independently integers selected from 0-6;
  • n 0, 1 or 2;
  • Ring A is furan, thiophene, oxazole, thiazole, triazole, piperidine, pyridine, pyran, thiopyran, morpholine, 1,4-dioxane, piperazine, pyrazine, triazine, 4, 5-dihydro-1H-imidazole or 1,3-dioxolane.
  • R 4 can be further selected as
  • R 4 can be further selected as
  • the present invention provides compounds represented by formula I, formula I-1 or I-2 or their isomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates:
  • R 1 and R 2 are independently -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 -C 6 ) linear alkyl, -(C 1 -C 6 ) branched chain alkyl group, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl group or 3-6 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein each Alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -CN, -R a , -OR b , -NR c R d ;
  • R 1 and R 2 together with the atoms to which they are attached, optionally may combine to form -(C 3 -C 8 )cycloalkyl or contain 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S The 3-6 membered heterocyclic group;
  • R 3 is -H, -F, -Cl, -Br, -(C 1 -C 6 ) alkyl, -(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -(C 6 -C 8 ) aryl or contains 7-14 membered bicyclic fused ring groups with 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein each alkyl, cycloalkyl, aryl or fused ring group is optionally replaced by one or A plurality of substituents selected from the following substituents are substituted: -F, -Cl, -Br, -CN, -R a and -OR b ;
  • R a , R b , R c and R d independently at each occurrence are -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CN, -NO 2 , -(C 1 - C 6 ) alkyl, -(C 3 -C 8 ) cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein each alkyl, ring
  • the alkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO 2 , -NH 2 and -(C 1 - C 6 ) alkyl;
  • X is a chemical bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -NHCH 2 -, -NHCH 2 CH 2 - or -O-;
  • Y1 is N, C or CH
  • Y2 and Y3 are each independently N, CH2 or CH, and Y2 and Y3 are not N at the same time;
  • n and p are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1 or 2;
  • Ring A is furan, thiophene, oxazole, thiazole, triazole, piperidine, pyridine, pyran, thiopyran, morpholine, 1,4-dioxane, piperazine, pyrazine or triazine; or, Ring A is 4,5-dihydro-1H-imidazole or 1,3-dioxolane.
  • the present invention provides compounds represented by formula I, formula I-1 or I-2 or their isomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates:
  • R is -H, -F, -Cl or -Br;
  • R 1 is -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -(CH 2 ) q CH 3 , -(CH 2 ) q OH, -CH(OH)(CH 2 ) q CH 3 , -C(OH)((CH 2 ) q CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) q NH 2 , -(CH 2 ) q NH(CH 2 ) q CH 3 , -(CH 2 ) q N((CH 2 ) q CH 3 ) 2 , 3- 6-membered heterocycloalkyl, -(C 1 -C 6 )alkyl substituted by a 3-6-membered heterocycloalkyl containing 1 N atom; or, R 1 is -CH 2 F, -CHF 2 , -(CH 2 ) q CH 2 F, -(CH 2 ) q CHF 2 , -CH 2
  • q is independently 0, 1, 2, 3 or 4 at each occurrence
  • R and R along with the atoms to which they are attached, optionally may combine to form a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine, A dioxane or 2,3-dihydrobenzofuran ring; alternatively, R 1 and R 2 , along with the atoms to which they are attached, optionally can combine to form tetrahydro-2H-pyran or oxetane.
  • R 3 is -H, -F, -Cl, -Br, -(C 1 -C 6 ) alkyl, -(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, pyridyl, phenyl, benzothiazolyl, benzene morpholinyl or benzopyrrolidinyl, wherein pyridyl, phenyl, benzothiazolyl, benzomorpholinyl, benzopyrrolidinyl are optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of: -F, -Cl, -Br, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 3 -C 6 )cycloalkyl, -O-(C 1 -C 6 )alkyl, -O-(C 3 -C 6 )cycloalkyl, piperazinyl, piperazinyl substituted by any number of halogen or -(
  • X is a chemical bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -NHCH 2 -, -NHCH 2 CH 2 - or -O-;
  • Y1 is N, C or CH
  • Y2 and Y3 are each independently N, CH2 or CH, and Y2 and Y3 are not N at the same time;
  • n and p are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1 or 2;
  • Ring A is furan, thiophene, oxazole, thiazole, triazole, piperidine, pyridine, pyran, thiopyran, morpholine, 1,4-dioxane, piperazine, pyrazine or triazine; or, Ring A is 4,5-dihydro-1H-imidazole or 1,3-dioxolane.
  • the present invention provides compounds represented by formula I, formula I-1 or I-2 or their isomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates:
  • R is -H, -F, -Cl or -Br;
  • R 1 is -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , Alternatively, R1 is
  • R and R optionally with the atoms to which they are attached, may combine to form
  • R and R optionally with the atoms to which they are attached, may combine to form
  • R 3 is -H, -F, -Cl, -Br, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , pyridyl, or R3 for
  • R4 is or R4 for
  • the present invention provides compounds or their isomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates shown in the following table:
  • the present invention also provides compounds or their isomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates shown in the following table:
  • the present invention also provides compounds or their isomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates shown in the following table:
  • the present invention also provides the compound of the following formula II or its isomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate:
  • R 3 and R 4 are as defined above for any corresponding R 3 and R 4 in the compound of formula I, I-1 or I-2;
  • n is independently an integer selected from 0-6;
  • v 0 or 1
  • Ring B is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 4 -C 8 ) cycloalkenyl, 3-14 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S , C 6 -C 14 aryl, 5-14 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, or 0-4 heteroatoms independently selected from O, N and S 7-14 membered fused ring groups of heteroatoms.
  • Ring B is (C 3 -C 8 )cycloalkyl, 3-14 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S, C 6 -C 14 aryl, containing 1 -4 5-14 membered heteroaryls independently selected from O, N and S heteroatoms or 7-14 membered bicyclic or tricyclic rings containing 0-4 independently selected from O, N and S heteroatoms Ring fused ring group.
  • Ring B is a 3-7 membered oxacycloalkyl group or an 8-10 membered azabicyclic condensed heteroaryl group.
  • Ring B is oxepane, oxane, tetrahydrofuran, oxetane, oxirane, 1H-indole or isoindoline.
  • the present invention provides compounds or their isomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates shown in the following table:
  • the present invention also provides the aforementioned deuterated compound of formula I or II or its isomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R j , m, v and ring B are as any corresponding R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R j , m in the aforementioned compounds of formula I or II , v and the definitions involved in ring B;
  • R 1 , R 2 or R 3 is selected as H, it is independently optionally substituted by D.
  • the present invention provides compounds or their isomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates shown in the following table:
  • R 10 is -H or an amino protecting group
  • R 20 is -H, an amino protecting group or R 4 is as defined for any corresponding R 4 in the aforementioned compound of formula I or II;
  • R 10 is -H, an amino protecting group
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined in any corresponding R 1 , R 2 and R 3 in the aforementioned compound of formula I or II
  • m, v, R j and ring B are as in the aforementioned compound of formula I or II
  • R 20 is -H or amino protecting group
  • Each of the aforementioned amino protecting groups can independently be selected as -Cbz, -Boc, -Fmoc, -PMB, -Bn, -Trt, -Tos, -Pht or -Alloc.
  • the present invention provides intermediate compounds as shown in the following table:
  • the later technical solution when the later technical solution further defines the previous technical solution, it may only further limit some of the technical features. At this time, the unrestricted technical features may have the previous technical solution or appear arbitrarily in the present invention. premises definition.
  • the present invention provides a class of compounds with the structural characteristics of general formula I. It has been found through research that such compounds can effectively stimulate PKR and/or inhibit the activity of USP9X kinases, thereby preventing or treating PKR and/or USP9X and other kinases related diseases. Specifically, the compounds of the present invention have high PKR agonistic and/or USP9X inhibitory activity. Other experimental data show that the exposure of the compound of the present invention to rats can reach more than 1700h*ng/mL through oral administration.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising any of the aforementioned compounds of the present invention
  • the pharmaceutical composition also includes a pharmaceutically acceptable excipient
  • the pharmaceutical composition can be in any pharmaceutically acceptable
  • Dosage forms and routes of administration are presented in form.
  • Acceptable dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, granules, pills, pastes, powders, tinctures, films, patches, paints, implants, injections, lozenges, drops, sprays , aerosol, atomized inhalation, gel, suppository, ointment, etc.
  • Acceptable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, parenteral, topical, transdermal, ophthalmic, nasal, buccal or pulmonary (inhalation) administration and the like.
  • the present invention also provides the application of the aforementioned compound or pharmaceutical composition of the present invention for preventing or treating diseases.
  • the compound or pharmaceutical composition prevents or treats related diseases by activating PKR or inhibiting USP9X.
  • administering an effective dose of the compound of the present invention or a pharmaceutical composition to activate PKR helps to increase the lifespan of red blood cells in a patient, and helps to prevent or treat diseases with the following manifestations: hereditary non-spheroidal hemolytic anemia, Hemolytic anemia (eg, chronic hemolytic anemia caused by phosphoglycerate kinase deficiency), hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, abeta lipoproteinemia (or Baker syndrome), Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, acquired hemolytic anemia (eg, congenital anemia (eg, enzymopathies)), or anemia of chronic disease.
  • Hemolytic anemia eg, chronic hemolytic anemia caused by phosphoglycerate kinase deficiency
  • hereditary spherocytosis hereditary elliptocytosis
  • abeta lipoproteinemia or Baker syndrome
  • the disease or disorder is hereditary non-spheroidal hemolytic anemia.
  • the disease is hemolytic anemia (eg, in a patient diagnosed with PKD), SCD (eg, sickle cell anemia), or thalassemia (eg, beta-thalassemia).
  • USP9X inhibitor administering an effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutical composition to inhibit USP9X helps prevent or treat USP9X-mediated related diseases, such as cancer or tumor, including but not limited to colorectal cancer, kidney cancer, Pancreatic cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, melanoma, lymphoma, glioblastoma or multiple myeloma, etc.
  • USP9X-mediated related diseases such as cancer or tumor, including but not limited to colorectal cancer, kidney cancer, Pancreatic cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, melanoma, lymphoma, glioblastoma or multiple myeloma, etc.
  • the present invention Based on the corresponding application potential of the compounds or pharmaceutical compositions provided by the present invention as PKR agonists and/or USP9X inhibitors, the present invention also provides corresponding pharmaceutical applications, which can be applied to the preparation of drugs for treating corresponding diseases.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon group, means a saturated hydrocarbon group, which may be substituted or unsubstituted.
  • the alkyl moiety may be straight-chain or branched-chain.
  • -(C 1 -C 6 )alkyl refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example having 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 an alkyl group of carbon atoms.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, and the like.
  • the alkyl group may be unsubstituted or substituted with one or more substituents including, but not limited to, alkyl, alkoxy, cyano, hydroxyl, carbonyl, carboxy, aryl, heteroaryl, Amino, halogen, sulfonyl, sulfinyl, phosphono, etc.
  • Alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbon group containing carbon-carbon double bonds in its structure, which may be substituted or unsubstituted.
  • the alkenyl moiety may be straight chain alkenyl or branched chain alkenyl.
  • -(C 2 -C 6 )alkenyl means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example alkenyl having 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms base.
  • alkenyl examples include ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, n-hexenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be unsubstituted or substituted with one or more substituents including, but not limited to, alkyl, alkoxy, cyano, hydroxyl, carbonyl, carboxy, aryl, heteroaryl, Amino, halogen, sulfonyl, sulfinyl, phosphono, etc.
  • Alkynyl refers to an unsaturated hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond in its structure, which may be substituted or unsubstituted.
  • the alkynyl moiety may be a straight chain alkynyl or a branched chain alkynyl.
  • -(C 2 -C 6 )alkynyl means an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example an alkyne having 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms base.
  • alkynyl examples include ethynyl, n-propynyl, isopropynyl, n-butynyl, isobutynyl, n-hexynyl, and the like.
  • the alkynyl group may be unsubstituted or substituted with one or more substituents including, but not limited to, alkyl, alkoxy, cyano, hydroxyl, carbonyl, carboxy, aryl, heteroaryl, Amino, halogen, sulfonyl, sulfinyl, phosphono, etc.
  • Rings refers to any covalently closed structure, including, for example, carbocycle (such as aryl, cycloalkyl or cycloalkenyl), heterocyclyl (such as heteroaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl), Aryl (such as aryl or heteroaryl), non-aromatic (such as cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl), which may be substituted or unsubstituted. Rings may be optionally substituted and may be monocyclic or polycyclic. Typical polycyclic rings generally include bicyclic and tricyclic rings.
  • the ring of the present application usually has 3-20 ring atoms, such as 3 ring atoms, 4 ring atoms, 5 ring atoms, 6 ring atoms, 7 ring atoms, 8 ring atoms, 9 ring atoms, 10 ring atoms ring atoms, 11 ring atoms, 12 ring atoms, 13 ring atoms, 14 ring atoms, 15 ring atoms, 16 ring atoms, 17 ring atoms, 18 ring atoms, 19 ring atoms or 20 ring atoms.
  • 3-20 ring atoms such as 3 ring atoms, 4 ring atoms, 5 ring atoms, 6 ring atoms, 7 ring atoms, 8 ring atoms, 9 ring atoms, 10 ring atoms ring atoms, 11 ring atoms, 12 ring atoms, 13 ring atoms, 14 ring atoms, 15 ring
  • Element means the number of skeleton atoms constituting the ring.
  • Typical 5-membered rings include, for example, cyclopentyl, pyrrole, imidazole, thiazole, furan, and thiophene, etc.;
  • typical 6-membered rings include, for example, cyclohexyl, cyclohexenyl, pyridine, pyran, pyrazine, thiopyran, Pyridazine, pyrimidine, benzene, etc.
  • a ring containing heteroatoms among the skeleton atoms is a heterocycle.
  • Heteroatom means an atom other than carbon or hydrogen.
  • One or more heteroatoms in the heterocycle of the present application may be independently selected from O, S, N, Si and P, but are not limited thereto.
  • Aryl group refers to a cyclic group having a conjugated ⁇ -electron system, including an aryl group in which the skeleton atoms constituting the ring are all carbon atoms and a heteroaryl group in which the skeleton atoms constituting the ring contain heteroatoms.
  • Aryl preferably refers to a monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) group having 6 to 14 carbon atoms (6 to 14 members) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably Having 6 to 10 atoms, such as phenyl and naphthyl, which may be substituted or unsubstituted. Phenyl is more preferred.
  • Heteroaryl preferably means a group comprising 1 to 4 (eg 1, 2, 3 or 4) heteroatoms, 5 to 14 ring atoms (eg 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14) heteroaromatic systems wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen, which may be substituted or unsubstituted.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10 membered, containing 1 to 3 heteroatoms; more preferably 5 or 6 membered, containing 1 to 2 heteroatoms; preferred examples are imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyryl Azolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyryl, thiopyranyl, pyrimidyl, thiadiazole, pyrazinyl, triazinyl, etc., preferably imidazolyl, Thiazolyl, pyrazolyl or pyrimidinyl, thiazolyl; more preferably pyrazolyl such as 1H-pyrazol-4-yl or thiazolyl.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl ring or another heteroaryl to form a fused heteroaryl.
  • the fused heteroaryl is preferably 8-10 membered fused heteroaryl, including but not limited to: indolyl such as 1H-indol-5-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[ d] imidazolyl such as 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl, or 1H-benzo[d]imidazolyl such as 1H-benzo[d]imidazole- 6-base.
  • Non-aromatic group refers to a cyclic group that does not have a conjugated ⁇ -electron system, which is not aromatic, and is generally called an alicyclic group, that is, an alicyclic group, including the skeleton atoms that constitute the ring are all carbon atoms
  • the cycloalkyl group, cycloalkenyl group, and the heterocycloalkyl group and heterocycloalkenyl group in which the skeletal atoms constituting the ring contain heteroatoms.
  • “Fused” refers to rings that share adjacent pairs of carbon atoms, which are typically bicyclic or tricyclic.
  • “Fused ring group” includes “fused non-aromatic group”, “fused aromatic group”, “fused non-aromatic group” includes “fused cycloalkyl group”, “fused heterocycloalkyl group”, “fused “Cycloalkenyl” and “fused heterocycloalkenyl”, “fused aryl” includes “fused aryl” and “fused heteroaryl”, all of which may be substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon substituent containing 1 to 3 rings, including monocycloalkyl, bicycloalkyl and tricycloalkyl containing 3 to 20 carbon atoms capable of forming a ring , preferably 3-10 carbon atoms (that is, 3-10 membered cycloalkyl group, also known as -(C 3 -C 10 ) cycloalkyl group), such as 3 to 8, 3 to 7, 3 to 6 , 5 to 6 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group is selected from monovalent cycloalkyl groups derived from the following rings:
  • Cycloalkyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • cycloalkyl group when a cycloalkyl group is attached to two groups depending on the structure or context, the cycloalkyl group is a divalent group, ie, there are two attachment points. In this case, it may also be called a cycloalkylene group.
  • cycloalkylene groups include, but are not limited to, monocyclic structures such as cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene (e.g., cyclopent-1,2-diyl, cyclopent-1, 3-diyl), cyclohexylene (such as cyclohexane-1,2-diyl, cyclohexane-1,3-diyl, cyclohexane-1,4-diyl), cycloheptylene or Cyclooctylene, etc.
  • monocyclic structures such as cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene (e.g., cyclopent-1,2-diyl, cyclopent-1, 3-diyl), cyclohexylene (such as cyclohexane-1,2-diyl, cyclohexane-1,3-diyl, cyclohexane-1,
  • Heterocycloalkyl and “cycloheteroalkyl” are used interchangeably and refer to a saturated, nonaromatic, monocyclic ring containing one or more (eg, 1, 2, 3, or 4) heteroatoms , fused rings, bridged rings and spiro rings. Wherein said heteroatom can be N, O, S or N, O and/or S are preferred.
  • the heterocycloalkyl group can be 3-10-membered (for example, 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered, 10-membered, i.e. including 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9 or 10 ring atoms) monocyclic or bicyclic or tricyclic groups.
  • Typical heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, monovalent radicals derived from the following rings:
  • heterocycloalkyl groups can also be represented by commonly understood structural formulas, for example:
  • heterocycloalkyl group when a heterocycloalkyl group is attached to two groups depending on the structure or context, the heterocycloalkyl group is a divalent group, ie, there are two points of attachment. In this case, it may also be called a heterocycloalkylene group.
  • heterocycloalkylene examples include, but are not limited to, divalent groups formed from the above groups, such as:
  • Cycloalkenyl refers to a cyclic hydrocarbon substituent containing one or more double bonds, but none of its rings has a fully conjugated ⁇ -electron system, and contains 1 to 3 rings without aromaticity, including monocyclic Alkenyl, bicycloalkenyl and tricycloalkenyl, which contain 3-20 carbon atoms that can form a ring, preferably 3-10 carbon atoms (ie 3-10 membered cycloalkenyl, also known as -(C 3 -C 10 ) cycloalkenyl), eg 3 to 8, 3 to 7, 3 to 6, 5 to 6 carbon atoms.
  • the cycloalkenyl group is selected from monovalent cycloalkenyl groups derived from the following rings:
  • Cycloalkenyls may be substituted or unsubstituted. It should be understood that when a cycloalkenyl group is attached to two groups depending on the structure or context, the cycloalkenyl group is a divalent group, ie, there are two points of attachment. In this case, it may also be called a cycloalkenylene group.
  • Heterocycloalkenyl refers to unsaturated, non-aromatic, monocyclic, fused, bridged and spiro rings containing one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) heteroatoms. Wherein said heteroatom can be N, O, S or N, O and/or S are preferred.
  • the heterocycloalkenyl group can be 3-10-membered (for example, 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered, 10-membered, i.e. including 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9 or 10 ring atoms) monocyclic or bicyclic or tricyclic groups.
  • Typical heterocycloalkenyl groups include, but are not limited to, monovalent groups derived from the following rings:
  • heterocyclic alkenyl groups can also be represented by commonly understood structural formulas, for example: It should be understood that when a heterocycloalkenyl is attached to two groups, either by structure or context, the heterocycloalkenyl is divalent, ie, there are two sites of attachment. In this case, it may also be called a heterocycloalkenylene group.
  • Halogen or "halo" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group in which at least one hydrogen has been replaced by a halogen atom, such as CF 3 .
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5 (eg 1, 2, 3, 4, 5), more preferably 1 to 3 hydrogen atoms can be replaced independently of each other The number of substituents substituted. It goes without saying that substituents are only in their possible chemical positions and that a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated (eg, ethylenic) bond.
  • Inhibitor refers to a substance that reduces the activity of an enzyme.
  • Antist refers to a substance that increases the activity of an enzyme.
  • substituted or unsubstituted refers herein to any group being monosubstituted or polysubstituted by the specified substituent to the extent such monosubstitution or polysubstitution (including multiple substitutions on the same moiety) is chemically permissible, each Each substituent can be located at any available position on the group and can be attached via any available atom on said substituent. "Any available position” refers to any position on the group that is chemically accessible by methods known in the art or taught herein that do not result in an unduly unstable molecule. When there are two or more substituents on any group, each substituent is defined independently of any other substituent and thus may be the same or different.
  • the “stereoisomer” in the present invention means that when the compound of the present invention contains one or more asymmetric centers, it can be used as racemate and racemic mixture, single enantiomer They exist as enantiomers, mixtures of diastereomers and individual diastereomers.
  • the compounds of the present invention may have an asymmetric center and thus lead to the existence of two optical isomers.
  • the scope of the present invention includes all possible optical isomers and their mixtures. If the compounds of the present invention contain olefinic double bonds, unless otherwise specified, the scope of the present invention includes cis-isomers and trans-isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of tautomers (one of functional group isomers) having different points of attachment of hydrogens by displacement of one or more double bonds, for example, the ketone and his enol forms are Keto-enol tautomers.
  • the individual tautomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention.
  • Enantiomers of all compounds. Diastereoisomers, racemates, mesoisomers, cis-trans isomers, tautomers, geometric isomers, epimers and mixtures thereof, etc. are within the scope of the present invention .
  • compound of the present invention as used herein is intended to cover compounds of general formula (I) and (II) as defined herein or any preferred or specific embodiment thereof (including formula (I-1), (I- 2) and other compounds and example compounds), their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, tautomers or solvates.
  • the term "pharmaceutically acceptable” means approved or may be approved by the corresponding agency of each country, or listed in the generally accepted pharmacopoeia for use in animals, and more particularly in humans, or when administered in appropriate amounts to animals, such as humans. Molecular entities and compositions that do not produce adverse, allergic or other untoward reactions.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” means a salt of a compound of the present invention that is pharmaceutically acceptable and possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Specifically, such salts are non-toxic and may be inorganic acid addition salts or organic acid addition salts and base addition salts.
  • the term "individual” as used herein includes a human or a non-human animal.
  • exemplary human subjects include human subjects suffering from a disease (eg, a disease described herein) (referred to as a patient) or normal subjects.
  • Non-human animals in the present invention include all vertebrates, such as non-mammals (e.g., birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (e.g., sheep, dogs, , cats, cows, pigs, etc.).
  • composition refers to the compound containing one or more formula (I), formula (I-1), formula (I-2) or formula (II) or its stereoisomers, mutual Compositions of isomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates, and carriers or excipients generally accepted in the art for delivering biologically active compounds to an organism, such as a human.
  • the term "pharmaceutical combination" as used herein means that the compounds of the present invention may be combined with other active agents for the purposes of the present invention.
  • the other active agent may be one or more additional compounds of the invention, or may be a second or additional (e.g. a third) compound which is compatible with the compounds of the invention, i.e. does not adversely affect each other, or has complementary activities. ) compound.
  • Such active agents are suitably present in combination in amounts effective to achieve the intended purpose.
  • the other active agent may be co-administered with the compound of the present invention in a single pharmaceutical composition, or administered separately from the compound of the present invention in separate discrete units, either simultaneously or sequentially when administered separately. The sequential administration may be close or distant in time.
  • Grubb's 2 means Grubbs second-generation catalyst
  • DMF means N,N-dimethylformamide
  • DMSO means dimethyl sulfoxide
  • HATU means 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • Pd 2 (dba) 3 represents three (dibenzylidene acetone) dipalladium
  • Xantphos means 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene
  • -Cbz represents a benzyloxycarbonyl protecting group
  • -Boc represents a tert-butoxycarbonyl protecting group
  • -Fmoc represents a 9-fluorenylmethoxycarbonyl protecting group
  • -PMB represents a p-methoxybenzyl protecting group
  • -Bn represents a benzyl protecting group
  • -Trt represents a trityl protecting group
  • -Tos represents p-toluenesulfonyl protecting group
  • -Pht represents a phthaloyl protecting group
  • -Alloc represents an allyloxycarbonyl protecting group
  • Tris buffer means tris buffer.
  • -TBS represents tert-butyldimethylsilyl
  • -TBDPS represents t-butyldiphenylsilyl.
  • This patent also provides a synthesis method of the above-mentioned compound.
  • the synthesis method of the present invention is mainly related to the preparation method reported in the chemical literature or using commercially available chemical reagents as starting materials.
  • RA means wherein R 4 is as defined anywhere in the present invention
  • RC means Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R j , m, v and ring B are as defined when appearing anywhere in the present invention
  • RB refers to R C protected by a protecting group, and R B removes the protecting group Then becomes R C , and the protecting group includes but not limited to -TBS or -TBDPS.
  • the following steps relate to compound ZR A and compound ZR B , wherein "Z" is capable of condensation reaction with amino group to connect RA or RB to
  • the condensation reaction is preferably the condensation reaction between sulfonyl chloride and amino group or the condensation reaction between carboxyl group and amino group.
  • “Z” can be independently selected in different compounds.
  • the implementation group includes but is not limited to -Cl , -F, -Br, -OH, the compound ZR A is preferably Cl- RA , and the compound ZR B is preferably OH- RB .
  • step 1
  • Step 1 Preparation of 7-bromo-2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine (Compound 1A)
  • Step 2 Preparation of 7-(benzylthio)-2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine (compound 1B)
  • Step 3 Preparation of 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride (compound 1C)
  • Step 4 Preparation of (S)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid (compound 1D)
  • Step 7 Benzyl 1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazetidinylidene]-1(4H)-carboxylate (Compound 1G) preparation
  • Step 8 Benzyl 1'-((2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridin-7-yl)sulfonyl)-1',4'-dihydro Preparation of -2H,2'H-[3,3'-diazetidinylidene]-1(4H)-carboxylate (compound 1H)
  • Step 9 7-((1',4'-Dihydro-2H,2'-H-[3,3'-diazetidinylidene]-1(4H)-ylsulfonyl)- Preparation of 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2.3-b]pyridine) (compound 1I)
  • Step 10 (S)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-1-(1'-((2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2, 3-b]pyridin-7-yl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazetidinylidene]-1(4H)
  • Preparation of -yl)-2-phenylpropane-1-one (compound 1J)
  • Step 11 (S)-1-(1'-((2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridin-7-yl)sulfonyl)-1', 4'-dihydro-2H, 2'H-[3,3'-diazetidinylidene]-1(4H)-yl)-3-hydroxyl-2-phenylpropane-1-one ( Compound 1)
  • step 8 of Example 1 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[b][1,4]dioxin-6-sulfonyl chloride was used instead of 2,3-b] Pyridine-7-sulfonyl chloride, using the same preparation method as in Example 1 to obtain Compound 2 in Example 2.
  • step 8 of Example 1 replace 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride with pyridine-2-sulfonyl chloride, using the same method as in Example 1
  • Compound 4 of Example 4 was obtained by the same preparation method.
  • step 8 of Example 1 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride was replaced by p-methoxybenzenesulfonyl chloride, using the same method as in Example 1.
  • Compound 5 of Example 5 was obtained by the same preparation method.
  • Step 1 Preparation of 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid (compound 6A)
  • Step 2 Benzyl 1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazo Preparation of heterocyclobutaneylidene]-1(4H)-carboxylate (compound 6B)
  • Step 4 3-((tert-Butyldiphenylsilyl)oxy)-1-(1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'- Preparation of Dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-phenylpropan-1-one (Compound 6D)
  • Step 5 1-(1'-((4-(Difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'-H-[3,3'-di Preparation of diazetidinylidene]-1(4H)-yl)-3-hydroxy-2-phenylpropan-1-one (compound 6)
  • Step 4 of Example 6 (S)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid was used instead of 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy Base)-2-phenylpropionic acid, using the same preparation method as in Example 6 to obtain Compound 7 of Example 7.
  • Example 8 1-(1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-di Preparation of diazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-hydroxyl-2-phenylethan-1-one (compound 8):
  • step 4 of Example 6 2-hydroxy-2-phenylacetic acid is used to replace 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropionic acid and the same preparation method as in Example 6 is obtained Compound 8 of Example 8.
  • step 8 of Example 1 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride was replaced with 4-fluorobenzenesulfonyl chloride, using the same method as in Example 1 Compound 10 of Example 10 was obtained by the same preparation method.
  • Step 8 of Example 1 3-fluoro-4-difluoromethoxybenzenesulfonyl chloride was used instead of 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine-7- Sulfonyl chloride, the same preparation method as in Example 1 was used to obtain Compound 11 in Example 11.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 6-bromo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate (compound 12B)
  • tert-butyl 6-bromo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate 500mg, 1.59mmol
  • benzylthiol 236.8mg, 1.91mmol
  • 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene 92mg, 0.16mmol
  • tris(dibenzylideneacetone) dipalladium 73mg, 0.07mmol
  • N,N- Diisopropylethylamine (617mg, 4.77mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10mL), and the reaction system was stirred at 40°C for 16 hours.
  • reaction solution was poured into water, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (40 mL*3), the combined organic phases were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column to obtain compound 12C.
  • Step 3 Preparation of tert-butyl 6-(chlorosulfonyl)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate (compound 12D)
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate (60 mL*3), the combined organic phases were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was concentrated to dryness, and the residue was separated and purified by silica gel column to obtain compound 12D.
  • Step 8 of Example 1 tert-butyl 6-(chlorosulfonyl)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate was used instead of 2,3 -Dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride, using the same preparation method as in Example 1 to obtain Compound 12 in Example 12.
  • Example 13 1-(1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-di Diazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl)-2- Preparation of hydroxyethane-1-one (compound 13):
  • Step 1 tert-butyl 6-(2-ethoxy-2-oxoacetyl)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate ( Preparation of compound 13A)
  • reaction solution was poured into water, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (40 mL*3), the combined organic phases were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was concentrated to dryness and purified by silica gel column to obtain compound 13A.
  • tert-butyl 6-(2-ethoxy-2-oxoacetyl)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4-carboxylate (170mg, 0.50mmol) was added into tetrahydrofuran (8mL), and sodium borohydride (29mg, 0.76mmol) was added with stirring at 0°C. Then it was stirred at room temperature for 0.5 hours. After the reaction was complete, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate (30 mL*3), the combined organic phases were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column to obtain compound 13B.
  • step 4 of Example 6 2-(4-(tert-butoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl)-2- Glycolic acid was used instead of 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid, and the same preparation method as in Example 6 was used to obtain Compound 13 of Example 13.
  • Example 14 (1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazo Preparation of heterocyclobutanylidene]-1(4H-yl)(4-phenyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanone (compound 14):
  • step 4 of Example 6 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropionic acid was replaced with 4-phenyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid, using Compound 14 of Example 14 was obtained by the same preparation method as in Example 6.
  • Example 15 1-(1'-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H ,2'H-[3,3'-Diazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-(3-methoxyphenyl)-3-(methylamino)propane- Preparation of 1-ketone (compound 15):
  • Methyl 2-(3-methoxyphenyl)acrylate (2.02 g, 10.5 mmol) was added into methylammonium tetrahydrofuran solution (20.0 mL), and reacted at room temperature for 4 hours.
  • Compound 15C was obtained by separation and purification on a silica gel column.
  • Step 3 Preparation of methyl 3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(3-methoxyphenyl)propanoate (compound 15D)
  • Step 4 Preparation of 3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(3-methoxyphenyl)propanoic acid (compound 15E)
  • step 8 of Example 1 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[b][1,4]dioxin-6-sulfonyl chloride was used instead of 2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride, 3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(3-methoxyphenyl)propanoic acid was used instead of (S) in step 10 - 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid, using the same preparation method as in Example 1 to obtain Compound 15 in Example 15.
  • Example 16 1-(1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-di Preparation of diazetidinylidene]-1(4H-yl)-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropan-1-one (compound 16):
  • step 4 of Example 6 2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropionic acid is used to replace 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxygen)-2-phenylpropionic acid, using the same Compound 16 of Example 16 was obtained by the same preparation method as Example 6.
  • Example 17 1-(1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-di Preparation of diazetidinylidene]-1(4H-yl)-3-hydroxy-3-methyl-2-phenylbutan-1-one (compound 17):
  • step 4 of embodiment 6 replace 3-((tert-butyldiphenylsilyl) oxygen group)-2-phenylpropionic acid with 3-hydroxyl-3-methyl-2-phenylbutanoic acid, adopt and Compound 17 of Example 17 was obtained by the same preparation method as Example 6.
  • Example 18 1-(1'-((2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H ,2'H-[3,3'-bisazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropane-1-one (compound 18) Preparation:
  • Step 10 of Example 1 (S)-3-((tert-butyl Diphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid, the same preparation method as in Example 1 was used to obtain Compound 18 in Example 15.
  • Example 19 1-(1'-((2,3-dihydro-[1,4]dioxolane[2,3-b]pyridin-7-yl)sulfonyl)-1',4' -Dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropane- Preparation of 1-keto (compound 19):
  • step 10 of Example 1 2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropionic acid was used to replace 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxygen)-2-phenylpropionic acid, using the same Compound 19 of Example 19 was obtained by the same preparation method as Example 6.
  • Step 3 Preparation of 8-fluoro-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-sulfonyl chloride (compound 20D)
  • Step 8 of Example 1 8-fluoro-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-sulfonyl chloride was used instead of 2,3-dihydro-[1,4] Dioxo[2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride was prepared by the same preparation method as in Example 1 to obtain Compound 20 in Example 20.
  • Example 21 2-amino-1-(1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3, Preparation of 3'-bisazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-phenylethan-1-one (compound 21):
  • step 4 of Example 6 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylacetic acid was used instead of 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropionic acid, Compound 21 of Example 21 was obtained by the same preparation method as in Example 6.
  • Example 22 2-Amino-1-(1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3, Preparation of 3'-bisazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-(4-fluorophenyl)ethan-1-one (compound 22):
  • Example 23 2-Amino-1-(1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3, Preparation of 3'-bisazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-one (compound 23):
  • step 4 of Example 6 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid was used instead of 3-((tert-butyldiphenylsilyl) ) Oxygen)-2-phenylpropanoic acid, using the same preparation method as in Example 6 to obtain Compound 23 of Example 23.
  • Example 24 1-(1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-di Diazetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-hydroxy-2-(2-methylbenzo[d]thiazol-4-yl)ethan-1-one (compound 24) Preparation of:
  • oxalyl chloride 70 mg, 551.50 ⁇ mol was slowly added dropwise to a solution of dimethyl sulfoxide (65 mg, 831.91 ⁇ mol) in dichloromethane (3 mL), and the resulting mixture was stirred at -78°C for 0.5 Hour.
  • Step 4 of Example 6 2-hydroxy-2-(2-methylbenzo[d]thiazol-4-yl)acetic acid was used instead of 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)- 2-Phenylpropionic acid, the same preparation method as in Example 6 was used to obtain Compound 24 of Example 24.
  • Example 28 2-(3-chloro-4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(1'-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin -6-yl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazetidinylidene]-1(4H)-yl)-3 - Preparation of (methylamino)propan-1-one (compound 28):
  • Methyl 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acetate (900.0 mg, 4.54 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (100.0 mL), followed by the addition of potassium carbonate (1.57 g , 11.4mmol), paraformaldehyde (518.3mg, 5.76mmol), and tetrabutylammonium bromide (167.7mg, 0.45mmol) were stirred at 60°C for 1 hour. After the reaction was complete, compound 28C was obtained by separation and purification on a silica gel column.
  • Methyl 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acrylate (515.0 mg, 2.45 mmol) was dissolved in methylamine in tetrahydrofuran (20 mL), and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was complete, compound 28D was obtained by separation and purification on a silica gel column.
  • Step 4 Preparation of methyl 3-(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)propanoate (compound 28E):
  • Methyl 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(methylamino)propionate (406 mg, 1.68 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL), followed by the addition of triethylamine (340 mg , 3.37mmol), the reaction system was lowered to 0°C, di-tert-butyl dicarbonate (440mg, 2.02mmol) was slowly added to the system, and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 5 Preparation of methyl 3-(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(3-chloro-4-fluoro-2-methoxyphenyl)propanoate (compound 28F):
  • Step 6 Preparation of 3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(3-chloro-4-fluoro-2-methoxyphenyl)propanoic acid (compound 28G):
  • step 8 of Example 1 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[b][1,4]dioxin-6-sulfonyl chloride was used instead of 2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride, 3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(3-chloro-4-fluoro-2-methoxybenzene in step 10 (S)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid was replaced by (S)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid, and compound 28 of Example 28 was obtained by the same preparation method as in Example 1.
  • step 8 of Example 1 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[b][1,4]dioxin-6-sulfonyl chloride was used instead of 2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride, (S)-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropionic acid was used instead of (S)-3-((tert-butyldiphenyl (Silyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid, using the same preparation method as in Example 1 to obtain Compound 30 of Example 30.
  • step 8 of Example 1 2,3-dihydro-[1,4]dioxo[b][1,4]dioxin-6-sulfonyl chloride was used instead of 2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride, (R)-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropanoic acid was used instead of (S)-3-((tert-butyldiphenyl (silyl)oxy)-2-phenylpropanoic acid, the same preparation method as in Example 1 was used to obtain Compound 31 of Example 31.
  • Example 32 1-(1'-(Benzo[d]thiazol-6-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazapine Preparation of cyclobutanylidene]-1(4H-yl)-3-hydroxy-2-(naphthalen-2-yl)propan-1-one (compound 32):
  • Step 1 Preparation of methyl 3-hydroxy-2-(naphthalene-2-yl)propionate (compound 32B):
  • Example 33 1-(1'-(Benzo[d]thiazol-6-ylsulfonyl(-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazapine Preparation of cyclobutaneylidene]-1(4H-yl)-3-hydroxy-2-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)propan-1-one (compound 33) :
  • Methyl 2-(3-bromophenyl)acetate (5.0g, 21.83mmol), 1-methylpiperazine (3.3g, 32.74mmol), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-di Methylxanthene (1.3g, 2.18mmol) and cesium carbonate (10.7g, 32.74mmol) were dissolved in toluene (100.0mL), followed by the addition of tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (399.8mg, 0.44mmol ). After the addition was complete, the reaction system was raised to 110° C. under nitrogen protection and stirred for 16 hours.
  • Methyl 2-(4-bromophenyl)acetate (1.0g, 4.37mmol), (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)boronic acid (604.7mg, 4.80mmol) and potassium carbonate (1.2g , 8.74mmol) was dissolved in a mixed solution of dioxane and water (4:1, 20.0mL), followed by the addition of tetrakis(triphenylphosphine)palladium (504.5mg, 0.44mmol). After the addition was complete, the reaction system was raised to 80° C. under nitrogen protection and stirred for 16 hours.
  • step 10 substitute (S)-3-((tert-butyldiphenylsilyl) with 3-hydroxy-2-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)propionic acid ) Oxygen)-2-phenylpropionic acid, using the same preparation method as in Example 1 to obtain Compound 34 of Example 34.
  • 6-bromo-2-methylbenzo[d]thiazole 2.0g, 8.77mmol
  • benzylthiol 1.3g, 10.52mmol
  • 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethyl Oxanthene 0.5g, 0.88mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 3.4g, 26.30mmol
  • 1,4-dioxane 50.0mL
  • tri( Dibenzylideneacetone) dipalladium 401.4mg, 0.44mmol
  • Example 36 1-(1'-((2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxolan-5-yl)sulfonyl)-1',4'-dihydro- 2H, 2'H-[3,3'-bis-azetidinylidene]-1(4H)-yl)-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropane-1-one ( Compound 36) Preparation:
  • reaction solution is concentrated and used Adjust the pH value to 6-7 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extract the aqueous phase with ethyl acetate (30.0 mL*3), combine the organic phases, wash with saturated brine and dry over anhydrous sodium sulfate.
  • Compound 36C was obtained by separation and purification on a silica gel column.
  • Example 37 (1'-((4-(difluoromethoxy)phenyl)sulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazine Preparation of heterocyclobutanylidene]-1(4H)-yl)(3-phenyltetrahydrofuran-3-yl)methanone (compound 37):
  • Arylmagnesium bromide solution (2.8N, 12.86 mL, 36 mmol) was slowly added to a solution of tetrahydro-4H-pyran-4-one (3.0 g, 29.97 mmol) in tetrahydrofuran (300 mL) at -78 °C.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 2 hours.
  • Compound 37B was obtained by separation and purification on a silica gel column.
  • step 4 of Example 6 3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-phenylpropionic acid is replaced with 3-phenyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid, using the same method as in Example 6 Preparation Methods Compound 37 of Example 37 was obtained.
  • Example 38 1-(1'-(Benzo[d]thiazol-6-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazapine Preparation of cyclobutaneylidene]-1(4H-yl)-2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-(methylamino)propan-1-one (compound 38):
  • Methyl 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)acrylate (395.0 mg, 1.84 mmol) was dissolved in a solution of methylamine in tetrahydrofuran (8.0 mL). The reaction solution was reacted at room temperature for 16 hours. After the reaction was complete, compound 38C was obtained by separation and purification on a silica gel column.
  • Step 3 Preparation of methyl 3-(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(3-chloro-4-fluorophenyl)propanoate (Compound 38D)
  • Step 4 Preparation of 3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(3-chloro-4-fluorophenyl)propanoic acid (compound 38E)
  • Example 40 (S)-6-((1'-(3-hydroxy-2-phenylpropionyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-di Preparation of diazetidinylidene]-1(4H)-yl)sulfonyl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (compound 40):
  • Step 8 of Example 1 4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6-sulfonyl chloride was used instead of 2,3- Dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride was prepared by the same preparation method as in Example 1 to obtain Compound 41 in Example 41.
  • Example 42 1-(1'-(Benzo[d]thiazol-6-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazapine Preparation of cyclobutaneylidene]-1(4H-yl)-2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-(dimethylamino)propan-1-one (compound 42):
  • Step 1 Preparation of ethyl 3-amino-2-(3-chloro-4-fluorophenyl)propionate (compound 42B)
  • Step 2 Preparation of ethyl 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-(dimethylamino)propionate (compound 42C)
  • Example 43 1-(1'-(Benzo[d]thiazol-6-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazapine Preparation of cyclobutaneylidene]-1(4H-yl)-2-hydroxy-2-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)ethan-1-one (compound 43) :
  • 3-Bromobenzaldehyde (1.85g, 10.0mmol) was added in tetrahydrofuran (40mL), trimethylsilyl cyanide (1.1g, 11.0mmol) was added to the solution, and 1 drop of 1N tetrabutyl ammonium fluoride solution in tetrahydrofuran. After the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was removed by rotary evaporation under reduced pressure. A 6N aqueous hydrochloric acid solution (10 mL) was added to the residual oil, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 0°C and 10N sodium hydroxide solution was added dropwise to adjust the pH to 1.
  • Step 4 Preparation of methyl 2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)acetate (compound 43E)
  • Example 45 1-(1'-(Benzo[d]thiazol-6-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazapine Preparation of cyclobutanylidene]-1(4H)-yl)-3-hydroxy-2-(p-tolyl)propan-1-one (compound 45):
  • Example 46 1-(1'-(Benzo[d]thiazol-6-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazapine Preparation of cyclobutaneylidene]-1(4H-yl)-2-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypropan-1-one (compound 46):
  • Example 48 1-(1'-(Benzo[d]thiazol-6-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazapine Preparation of cyclobutaneylidene]-1(4H-yl)-3-hydroxy-2-(pyridin-3-yl)propan-1-one (compound 48):
  • step 8 of Example 1 replace 2,3- Dihydro-[1,4]dioxo[2,3-b]pyridine-7-sulfonyl chloride was prepared by the same preparation method as in Example 1 to obtain Compound 49 in Example 49.
  • Methyl 2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropionate (1.5 g, 7.47 mmol) was dissolved in a mixed solution of methanol (15.0 mL) and water (10.0 mL), and sodium hydroxide (597.4 mg, 14.94mmol). The reaction solution was reacted at 50° C. for 3 hours. TLC showed that the reaction was complete. The pH of the reaction solution was adjusted to acidity with 1N hydrochloric acid. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20mL*3). The combined organic phase was washed with saturated brine and dried with anhydrous sodium sulfate. The compound was separated and purified by silica gel column 50C.
  • Example 56 (1H-Indol-3-yl)(1'-(pyridin-2-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-di Preparation of diazetidinylidene]-1(4H)-yl)methanone (compound 56):
  • Example 57 3-Hydroxy-1-(1'-(pyridin-2-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazoheterocycle Preparation of butaneylidene]-1(4H-yl)-2-(p-tolyl)propan-1-one (compound 57):
  • Example 58 (4-Phenyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)(1'-(pyridin-2-ylsulfonyl-(1',4'-dihydro-2H,2'H- Preparation of [3,3'-biazetidinylidene]-1(4H)-yl)methanone (compound 58):
  • Step 1 Preparation of methyl 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-hydroxypropionate (compound 59B)
  • Example 60 3-Hydroxy-1-(1'-(pyridin-2-ylsulfonyl)-1',4'-dihydro-2H,2'H-[3,3'-diazoheterocycle Preparation of butaneylidene]-1(4H-yl)-2-(pyridin-3-yl)propan-1-one (compound 60):
  • Step 1 Preparation of methyl 2-(3,4-difluorophenyl)-3-hydroxypropionate (compound 61B)

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Abstract

一种作为PKR 激动剂和/或USP9X 抑制剂的含二氮杂亚基磺酰结构的式(I)化合物，其可用于治疗PKR和USP9X介导调节的相关疾病，包括但不限于镰刀形细胞贫血、β-地中海贫血、遗传性非球形细胞溶血性贫血、溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、无β脂蛋白血症、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血、先天性贫血、慢性病贫血、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤或多发性骨髓瘤。

Description

含二氮杂亚基磺酰结构的化合物及其在医药上的用途 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含二氮杂亚基磺酰结构的化合物以及其作为PKR激动剂和/或USP9X抑制剂治疗相关疾病的应用。
背景技术
血红蛋白(Hb)是红细胞(RBC)中结合氧的四聚体蛋白。胎儿血红蛋白(HbF)由两个α-链和两个γ-链(α2γ2)组成，出生后6-12个月受到珠蛋白转换(globin switching)发育调节机制调控，转变为α2β2血红蛋白(HbA)。β-或α-链基因突变可能引起HbA结构异常，产生的HbA量减少或形成异常的HbA，导致RBC的携氧能力下降，这些突变引起的疾病称为血红蛋白病(hemoglobinopathy)。常见的血红蛋白病包括β-地中海贫血(beta-thalassemia)、镰刀形细胞贫血(Sickle cell disease,SCD)(Nat Genet 50,478–480(2018))。
β-地中海贫血是一种常染色体隐性遗传疾病，由于β-链基因的点突变或缺失，β-链的合成受到部分或完全抑制，α-链与β-链比例失衡，α-链聚集在细胞膜附近形成不溶性半色素，导致RBC携氧总量减少，同时游离血红素和铁增多，使得活性氧(ROS)水平增加，氧化细胞膜蛋白和脂质，导致细胞溶解和过早凋亡，并抑制RBC分化和成熟阶段。因此，β-地中海贫血患者RBC消耗更多的ATP，这是RBC寿命缩短和溶血增加的关键因素(Int J Mol Sci 22,7229(2021))。β-地中海贫血患者临床表现各异，从无症状、非输血依赖型β-地中海贫血(NTDT)、到输血依赖型β-地中海贫血(TDT)，主要与β-链缺失程度有关，TDT患者几乎不产生HbA，通常在HbF转变为HbA后出现贫血。据估计，世界5％的人口有至少一个β-地中海贫血基因变异，全球约有300,000名β-地中海贫血患者，分布在地中海沿岸和整个东南亚地区(N Engl J Med 371,1908-1916(2014))，我国主要分布于长江以南地区。2017年，一项Meta分析结果显示，β-地中海贫血在中国内地发病率为2.21％(Sci Rep 7,920(2017))。
SCD是一种常染色体显性遗传血红蛋白病，由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白S(HbS)脱氧时易聚合形成镰刀形红细胞。临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致的器官组织损害、脾梗塞、易感染和血管闭塞危象(VOCs)(Lancet 376,2018-2031(2010))。SCD突变基因分布于世界各地，包括非裔美国人(约7％-10％)、撒哈拉以南非洲(30％)、地中海国家(尤其是希腊)、中东(0.2％-27％)和印度(13％)等地区(J Neonatal Screen 4,31(2018))。总体而言，估计SCD在全球流行率约为3亿人(Engl J Med 375,435–442(2016))。β-地中海贫血和SCD患者中，α-/非α-链比例失衡导致无效红细胞生成(ineffective erythropoiesis,IE)，引发红细胞前体凋亡，并伴有凋亡增加，导致贫血、脾肿大，同时肝铁调素(hepcidin)的产生减少，从而导致全身铁过载。IE是β-地中海贫血的主要发病机制和病理特征，在β-地中海贫血患者骨髓中，红细胞前体含量约为正常人的6倍，细胞凋亡率约为4倍(Int J Mol Sci 22,7229(2021))。此外，SCD患者循环红细胞的寿命缩短，体内也出现晚期成红血细胞死亡。
针对以上两种溶血性贫血疾病，造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)移植是目前唯一治愈性措施，但受到供体可用性和移植后免疫抑制需求、及相对较高治疗费用的限制，适合该疗法的患者占比很小。支持性治疗包括输血、补充叶酸、脾切除和施用铁螯合剂减少铁过载等，针对改善α-/非α-链比例失衡引起的IE，目前正在研究的治疗手段包括基因、蛋白、小分子化合物治疗这三方面。
在基因治疗方面，2018年报道了22例TDT患者使用编码T87Q变异型Lenti Globin BB305载体的自体HSC，临床获益显著，但达不到治愈性(N Engl J Med 378,1479-1493(2018))。另外，基于CRISPR-Cas9技术，用CTX001抑制BCL11A来诱导HbF，在严重SCD患者中可以减少其输血次数(N Engl J Med 384,252-260(2021))。
重组融合蛋白Luspatercept(ACE-536)，2019年获批用于TDT成人患者的治疗，Luspatercept能与转化生长因子TGFβ超家族配体结合，抑制SMAD2/3通路，促进RBC成熟，减少患者的输血次数(J Cell Mol Med 24,6162-6177(2020))。FDA已批准的针对P-选择素的单克隆抗体Crizanlizumab，用于通过减少内皮细胞和循环血细胞之间的相互作用来降低VOCs发生频率，但不能改变HbS聚合(J Pain Res 14,849-856(2021))。
尽管目前有以上多种治疗选择，但造血干细胞移植、基因治疗、重组融合蛋白治疗、输血配合铁螯合剂治疗，这些治疗方式普遍存在手术并发症风险、经济负担高、影响患者生活质量等不足，仍有大量需求未得到满足。相比较下，化学小分子药物治疗具有独特的临床优势。
小分子化合物中，Janus激酶2抑制剂Ruxolitinib在β-地中海贫血小鼠模型上可以改善IE、减小脾脏肿大(Blood 131,263-265(2018))。Bitopertin(RO-4917838)，是一种可口服的强效、高选择性的甘氨酸转运蛋白1抑制剂，能改善β-地中海贫血患者的贫血和溶血，提高RBC体内存活率(Br J Haematol 194,474-477(2021))。具有口服活性的小分子铁转运蛋白抑制剂VIT-2763，通过抑制hepcidin与铁转运蛋白结合，阻滞铁外流(J Clin Invest 130,491-506(2020))。诱导HbF的持续产生可以缓解β-链异常患者的临床症状，如羟基脲(HU)，临床上用于SCD治疗，能刺激HbF产生、减少HbS聚合，但HU会抑制骨髓功能。IMR-687，一种磷酸二酯酶(PDE9)抑制剂，通过抑制PDE9，增加细胞内cGMP水平并刺激HbF产生，在SCD临床前模型中疗效明显(Haematologica 105,623-631(2020))。
丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)是糖酵解的一个关键酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为烯醇式丙酮酸，并产生三磷酸腺苷(ATP)。R型丙酮酸激酶(PKR)在成熟RBC中表达，基因突变引起的PKR功能性缺失降低ATP的产生，导致溶血性贫血，发生β-地中海贫血、SCD等血红蛋白病。因此，通过激发PKR以增加红细胞中的ATP，有望在PKR缺乏的β-地中海贫血、SCD等血红蛋白病患者治疗中发挥积极作用。
目前以PKR为作用靶点的小分子药物研究文献相继被披露，但相比于其他热门靶点，其研究相对仍然较少，主要如下：
Mitapivat(AG-348)即是一种口服小分子变构激动剂，其在PKR缺乏患者的临床试验中显示出有效性和安全性(N Engl J Med 381,933-944(2019))。
FORMA Therapeutics Inc在WO2018175474、WO2020061255公开了一种作为PKR激动剂的吡咯并吡咯化合物。
Global Blood Therapeutics Inc在WO2021202796中公开了一种作为丙酮酸激酶激活剂的吡咯烷并吡唑化合物。
Agios Pharmaceuticals Inc在WO2012083246、WO2011002817、WO2012092442、WO2014139325等中公开的作为丙酮酸激酶调节剂的氮杂环丁烷芳基磺酰胺衍生物化合物。
以上PKR作用相关的化合物均与本发明中的不同。考虑到血红蛋白病的治疗现状，为满足迫切的临床需求，提供更经济有效、降低并发症风险或提升患者生活质量的更丰富的治疗方式或临床药物选择是亟待解决的问题。
泛素化是蛋白质翻译后修饰的方式之一，由泛素化酶和去泛素化酶(Deubiquitinases,DUBs)动态调节，是调节机体蛋白质周转和稳定性的基本机制。DUBs的基本作用是将泛素化蛋白特异性地去除泛素，从而控制细胞中蛋白质的稳定性、相互作用或细胞定位 (Biomark Res 9,66(2021))。DUBs参与多种细胞生命活动，包括DNA甲基化、DNA损伤修复、存活、分化和凋亡。泛素平衡的失调与人类疾病的发病机制有关，特别是癌症、感染、神经退行性疾病和免疫紊乱等，因此DUBs已成为具有吸引力的药物靶点。
人类基因组表达近100种DUBs，主要分为五个家族，分别是泛素羧基末端水解酶(UCH)家族，泛素特异性蛋白酶(USP/UBP)家族，Otubaim(OTU)家族，Josephin结构域蛋白家族及JAMM家族。USP是DUBs中最大的亚类，在人类中至少有54个成员。多数USP同时具有致瘤和抑癌作用，特别是USP9X、USP10、USP18、USP22和USP28。不同的DUBs在肿瘤发生中发挥着不同的作用，主要通过影响其底物蛋白的稳定性、酶活性或细胞定位来实现。USP9X在人类癌症中的不同作用取决于其不同的底物(Cancer Med 8,6730–6740(2019))。
在抗肿瘤作用方面，USP9X通过稳定FBW7(一种针对c-MYC等癌蛋白进行泛素化的肿瘤抑制因子)、AMOT(一种YAP1抑制剂)和LATS2(一种抑制Hippo通路的激酶)底物分子来抑制结直肠癌、肾癌和胰腺癌(Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1872,188312(2019))。在USP9X敲除的结直肠癌小鼠模型中，USP9X具有显著的抑癌作用(J Clin Invest 128,1326-1337(2018))。
另一方面，USP9X在多种恶性肿瘤中过度表达。在乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤中，USP9X表达上调，促进肿瘤发生，并增加化疗药物抗药性。例如，USP9X可以稳定乳腺癌细胞中的CEP131(作为中心体扩增的关键蛋白，干扰细胞分裂并诱导肿瘤发生)、SMURF1(调节细胞迁移的关键E3连接酶)和YAP1(Hippo通路的下游转录调节因子)，因此，USP9X可能通过调节这些致瘤信号通路，诱导乳腺癌的恶性转化、癌细胞存活、远处转移以及化疗耐药(Nat Commun 8,14866(2017))。Degrasyn(WP1130)是一种选择性DUBs抑制剂，抑制USP9X、USP5、USP14和UCH37的DUBs活性，导致多泛素化蛋白在异常蛋白包涵体中的快速积累和肿瘤细胞凋亡。化合物EOAI3402143能够剂量依赖性地抑制USP9X和USP24活性，增加肿瘤细胞凋亡，抑制多发性骨髓瘤中癌症进展(Blood 125,3588-3597(2015))。USP9X在胰腺癌细胞中的表达与吉西他滨耐药性呈正相关，抑制USP9X使胰腺癌细胞对吉西他滨敏感(Cancer Lett 436,129-138(2018))。肿瘤细胞中USP9X低表达可以降低MCL-1，从而增加伊马替尼(Biomark Res 9,66(2021))、顺铂、阿霉素(Cancers(Basel).11,344(2019))的敏感性。
研究发现，USP9X在胶质瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和食管癌中是一个不利的预后指标，而其表达状态与结直肠癌和胰腺癌患者的较好预后相关(Diagn Pathol 8,177(2013)，Nature 486,266-270(2012))。综上，更倾向于认为USP9X是一种潜在的环境依赖的USP(context-dependent USP)，在肿瘤细胞中受到多种上游分子的调控(Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1872,188312(2019))。
免疫信号通路下游的蛋白质泛素化对于几乎所有免疫反应，特别是T细胞激活的正调节和负调节至关重要。大量研究表明，对泛素依赖性通路的调节可以显著改变T细胞的活化并增强抗肿瘤反应。去泛素酶USP9X和USP12通过从BCL10中去除抑制性泛素链来积极调节NF-κB通路，从而阻断CBM信号复合物(将来自T细胞和B细胞中抗原受体的信号传导给NF-κB当中起关键作用)的组装。因此，缺乏USP9X的T细胞在T细胞受体激活时表现出较低水平的NF-κB激活(Am J Physiol Cell Physiol 317,C534-C543(2019))。
开发以T细胞为中心的免疫治疗是当前的研究热点。PD-L1的肿瘤水平是肿瘤免疫的重要决定因素，研究表明癌细胞利用EGFR信号稳定PD-L1表达以逃避T细胞免疫(Nat Commun 12,2346(2021))。PD-L1可以通过OTUB1、USP9X、USP7而稳定，抑制或清除这些DUBs可以重新激发抗肿瘤反应，并使癌细胞对T细胞杀伤敏感性增强(Cancer Med 7,4004-4011(2018))。靶向USP9X的抑制剂很可能成为改善靶向肿瘤免疫治疗的替代方案。(Int J MolSci 22,10800(2021))
靶向USP9X的癌症治疗药物正在积极开发中，在抑制肿瘤、参与化疗药物抗药性、参与T细胞激活、稳定PD-L1表达等方面，高特异性的USP9X小分子抑制剂表现出巨大的潜力。
典型的USP9X小分子抑制剂例如FORMA Therapeutics Inc在WO2020061261中公开的一种作为USP9X抑制剂的吡咯并吡咯或吡唑并吡咯烷化合物。
综上，为满足未满足的临床需求，需要设计新的具备潜在医疗价值的化合物。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种新的含二氮杂亚基磺酰结构的化合物，作为PKR激动剂和/或USP9X抑制剂，以用于预防和治疗PKR和/或USP9X介导的相关疾病，诸如镰刀形细胞贫血、β-地中海贫血、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤或多发性骨髓瘤等。
本发明的详述：
首先，本发明提供式Ⅰ的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000001
其中：
R 1、R 2和R 3独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b、-SR b、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f或-C(O)OR g，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-SR b、-NO 2、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f和-C(O)OR g；
或者，R 1和R 2、R 1和R 3或者R 2和R 3连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、-(C 5-C 8)螺环基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至8元螺杂环基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元的杂芳基；
R 4为-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b、-SR b、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f、-C(O)OR g或-NR c(CR hR i) t-R a，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-SR b、-NO 2、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f和-C(O)OR g；
t为0、1、2或3；
R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h和R i在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基，或者其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH或-NHS(O)OH；或者，R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h和R i在每次出现时独立地为-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH或-NHS(O)OH；
或者，在相邻原子上的任意两个选自R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h和R i的基团连同它们所附接的原子任选的可结合形成任选地被一个或多个R a取代的C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基。
在一些实施方案中，本发明提供上述式Ⅰ的特定异构体化合物，具有式Ⅰ-1或Ⅰ-2，
Figure PCTCN2022140731-appb-000002
在一些实施方案中，本发明所提供的前述式Ⅰ、式Ⅰ-1或Ⅰ-2所示的化合物中，R 1和R 2可独立的进一步作如下选择：
在一实施方案中，
R 1和R 2独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b或-NR cR d，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-NO 2、-NR cR d；
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基；
R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基。
在另一实施方案中，
R 1和R 2独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b或-NR cR d，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-NO 2、-NR cR d；
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基；
R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基。
在另一实施方案中，
R 1和R 2独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)直链烷基、-(C 1-C 6)支链烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元二环或三环稠合环基、-OR b或-NR cR d，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-R a、-OR b、-NR cR d；
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基；
R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2和-(C 1-C 6)烷基。
在另一实施方案中，
R 1和R 2独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)直链烷基、-(C 1-C 6)支链烷基、-(C 3-C 6)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基，其中各烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-R a、-OR b、-NR cR d；
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基；
R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基，其中各烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2和-(C 1-C 6)烷基。
在另一实施方案中，
R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qOH、-CH(OH)(CH 2) qCH 3、-C(OH)((CH 2) qCH 3) 2、
Figure PCTCN2022140731-appb-000003
-(CH 2) qNH 2、-(CH 2) qNH(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qN((CH 2) qCH 3) 2、 含有1个N原子的3-6元杂环烷基、被含有1个N原子的3-6元杂环烷基所取代的-(C 1-C 6)烷基；
q在每次出现时独立的为0、1、2、3或4；
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、二噁烷或2,3-二氢苯并呋喃环；或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、二噁烷、2,3-二氢苯并呋喃环或四氢-2H-吡喃。
在另一实施方案中，
R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、
Figure PCTCN2022140731-appb-000004
Figure PCTCN2022140731-appb-000005
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成
Figure PCTCN2022140731-appb-000006
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成
Figure PCTCN2022140731-appb-000007
在另一实施方案中，
R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CH 3、-CH(OH)CH 3、-(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qOH、-CH(OH)(CH 2) qCH 3、-C(OH)((CH 2) qCH 3) 2、-C(OH)(CH 2) qCH 3)(CH 3)、-C(OH)(CH 3) 2、
Figure PCTCN2022140731-appb-000008
Figure PCTCN2022140731-appb-000009
-CH 2F、-CHF 2、-(CH 2) qCH 2F、-(CH 2) qCHF 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-(CH 2) qCH 2Cl、-(CH 2) qCHCl 2、-(CH 2) qNH 2、-NHCH 3、-NH(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qNHCH 3、-(CH 2) qNH(CH 2) qCH 3、-N(CH 3) 2、-N((CH 2) qCH 3) 2、-(CH 2) qN(CH 3)((CH 2) qCH 3)、-(CH 2) q N(CH 3) 2、-(CH 2) qN((CH 2) qCH 3) 2、含有1个N原子的3-6元杂环烷基、被含有1个N原子的3-6元杂环烷基所取代的-(C 1-C 6)烷基；
q在每次出现时独立的为1、2、3或4；
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、二噁烷、2,3-二氢苯并呋喃环或四氢-2H-吡喃。
在另一实施方案中，
R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、
Figure PCTCN2022140731-appb-000010
Figure PCTCN2022140731-appb-000011
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成
Figure PCTCN2022140731-appb-000012
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成
Figure PCTCN2022140731-appb-000013
在一些实施方案中，本发明所提供的前述式Ⅰ、式Ⅰ-1或Ⅰ-2所示的化合物中，R 1和R 2独立的作前述任意选择组合的基础上，R 3可独立的进一步作如下选择：
在一实施方案中，
R 3为-H、卤素、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-NO 2、-NR cR d；
R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基。
在另一实施方案中，
R 3为-H、卤素、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元二环或三环稠合环基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-NO 2、-NR cR d；
R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基。
在另一实施方案中，
R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、C 6-C 8芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元二环稠合环基，其中各烷基、环烷基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-R a和-OR b；
R a和R b在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基，其中各烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2和-(C 1-C 6)烷基。
在另一实施方案中，
R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并吗啉基或苯并吡咯烷基，其中吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、苯并吡咯烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、哌嗪基、被任意数量卤素或-(C 1-C 6)烷基取代的哌嗪基。
在另一实施方案中，
R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、吡啶基、
Figure PCTCN2022140731-appb-000014
Figure PCTCN2022140731-appb-000015
在另一实施方案中，
R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、吡啶基、苯基、萘基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、苯并吡咯烷基或
Figure PCTCN2022140731-appb-000016
其中吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、苯并吡咯烷基、
Figure PCTCN2022140731-appb-000017
任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、-(C 1-C 6)卤代烷基、-(C 3-C 6)卤代环烷基、-O-(C 1-C 6)卤代烷基、-O-(C 3-C 6)卤代环烷基、吡唑基、被任意数量卤素或-(C 1-C 6)烷基取代的吡唑基、哌嗪基、被任意数量卤素或-(C 1-C 6)烷基取代的哌嗪基；
环
Figure PCTCN2022140731-appb-000018
为通过N原子连接的3-6元饱和或不饱和杂环基，所述杂环基除N原子外还任选地包含1-2个独立地选自O、N和S的杂原子。
在另一实施方案中，
R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、
Figure PCTCN2022140731-appb-000019
Figure PCTCN2022140731-appb-000020
Figure PCTCN2022140731-appb-000021
在一些实施方案中，本发明所提供的前述式Ⅰ、式Ⅰ-1或Ⅰ-2所示的化合物中，R 1、R 2和R 3独立的作前述任意选择组合的基础上，R 4可进一步作如下选择：
在第一类实施方案中：
R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000022
X为化学键、-(CR hR i) t-、-NR c(CR hR i) t-或-O-；其中R c、R h、R i和t任选如本发明中任意出现处所定义的；
Figure PCTCN2022140731-appb-000023
代表单键或双键；
Y 1为N、C或CH；
Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基，或者其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH或-NHS(O)OH；或者，各个R j独立的可选为-O-(C 3-C 6)环烷基、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH或-NHS(O)OH；
m为选自0-6的整数；
n为0、1或2。
在第一类的一些实施方案中，
R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000024
X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
Figure PCTCN2022140731-appb-000025
代表单键或双键；
Y 1为N、C或CH；
Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基或-(C 1-C 6)烷氧基、噁唑基、噻唑基和三唑基；
m为选自0-6的整数；
n为0、1或2。
在第一类的一些实施方案中，
R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000026
X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
Figure PCTCN2022140731-appb-000027
代表单键或双键；
Y 1为N、C或CH；
Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
各个R j各自独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-O-(C 3-C 6)环烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 3-C 6)环烷基、任意数量卤素取代的-O-(C 3-C 6)环烷基、噁唑基、噻唑基和三唑基；
m为选自0-6的整数；
n为0、1或2。
在第二类实施方案中，
R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000028
X为化学键、-(CR hR i) t-、-NR c(CR hR i) t-或-O-；其中R c、R h、R i和t任选如本发明中任意出现处所定义的；
Figure PCTCN2022140731-appb-000029
代表单键或双键；
Y 1为N、C或CH；
Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基，或者其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH或-NHS(O)OH；或者，各个R j独立的可选为＝O、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH或-NHS(O)OH；
m、p独立的为选自0-6的整数；
n为0、1或2；
环A为(C 3-C 8)环烷基、(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基。
在第二类的一些实施方案中，
R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000030
X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
Figure PCTCN2022140731-appb-000031
代表单键或双键；
Y 1为N、C或CH；
Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基或-(C 1-C 6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；
m、p独立的为选自0-6的整数；
n为0、1或2；
环A为呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、吗啉、1,4-二氧环己烷、哌嗪、吡嗪或三嗪。
在第二类的一些实施方案中，
R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000032
X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
Figure PCTCN2022140731-appb-000033
代表单键或双键；
Y 1为N、C或CH；
Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
各个R j各自独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；
m、p独立的为选自0-6的整数；
n为0、1或2；
环A为呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、吗啉、1,4-二氧环己烷、哌嗪、吡嗪、三嗪、4,5-二氢-1H-咪唑或1,3-二氧戊环。
在另一些具体实施方案中，R 4可进一步选择为
Figure PCTCN2022140731-appb-000034
Figure PCTCN2022140731-appb-000035
在另一些具体实施方案中，R 4可进一步选择为
Figure PCTCN2022140731-appb-000036
Figure PCTCN2022140731-appb-000037
作为优选之一，在一些实施方案中，本发明提供式Ⅰ、式Ⅰ-1或Ⅰ-2所示的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000038
其中，
R 1和R 2独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)直链烷基、-(C 1-C 6)支链烷基、-(C 3-C 6)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基，其中各烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-R a、-OR b、-NR cR d；
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基；
R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、-(C 6-C 8)芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元二环稠合环基，其中各烷基、环烷基、芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-R a和-OR b；
R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基，其中各烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2和-(C 1-C 6)烷基；
R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000039
X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
Figure PCTCN2022140731-appb-000040
代表单键或双键；
Y 1为N、C或CH；
Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-O-(C 1-C 6)烷基、噁唑基、噻唑基或三唑基；或者，各个R j还可以进一步独立地选自＝O、-(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、任意数量卤素取代的-(C 3-C 6)环烷基、任意数量卤素取代的-O-(C 3-C 6)环烷基；
m、p独立的为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1或2；
环A为呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、吗啉、1,4-二氧环己烷、哌嗪、吡嗪或三嗪；或者，环A为4,5-二氢-1H-咪唑或1，3-二氧戊环。
作为优选之二，在一些实施方案中，本发明提供式Ⅰ、式Ⅰ-1或Ⅰ-2所示的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000041
其中，
R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qOH、-CH(OH)(CH 2) qCH 3、-C(OH)((CH 2) qCH 3) 2、
Figure PCTCN2022140731-appb-000042
-(CH 2) qNH 2、-(CH 2) qNH(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qN((CH 2) qCH 3) 2、含有1个N原子的3-6元杂环烷基、被含有1个N原子的3-6元杂环烷基所取代的-(C 1-C 6)烷基；或者，R 1为
Figure PCTCN2022140731-appb-000043
-CH 2F、-CHF 2、-(CH 2) qCH 2F、-(CH 2) qCHF 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-(CH 2) qCH 2Cl或-(CH 2) qCHCl 2；
q在每次出现时独立的为0、1、2、3或4；
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、二噁烷或2,3-二氢苯并呋喃环；或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成四氢-2H-吡喃或氧杂环丁烷。
R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并吗啉基或苯并吡咯烷基，其中吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、苯并吡咯烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、哌嗪基、被任意数量卤素或-(C 1-C 6)烷基取代的哌嗪基；或者，R 3为
Figure PCTCN2022140731-appb-000044
其中环
Figure PCTCN2022140731-appb-000045
为通过N原子连接的3-6元饱和或不饱和含N杂环基，所述杂环基除N原子外还任选地包含1-2个独立地选自O、N和S的杂原子，并且
Figure PCTCN2022140731-appb-000046
任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、-(C 1-C 6)卤代烷基、-(C 3-C 6)卤代环烷基、-O-(C 1-C 6)卤代烷基、-O-(C 3-C 6)卤代环烷基、吡唑基、被任意数量卤素或-(C 1-C 6)烷基取代的吡唑基、哌嗪基、被任意数量卤素或-(C 1-C 6)烷基取代的哌嗪基。
R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000047
X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
Figure PCTCN2022140731-appb-000048
代表单键或双键；
Y 1为N、C或CH；
Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-O-(C 1-C 6)烷基、噁唑、噻唑和三唑；或者，各个R j还可以进一步独立地选自＝O、(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、任意数量卤素取代的-(C 3-C 6)环烷基或任意数量卤素取代的-O-(C 3-C 6)环烷基；
m、p独立的为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1或2；
环A为呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、吗啉、1,4-二氧环己烷、哌嗪、吡嗪或三嗪；或者，环A为4,5-二氢-1H-咪唑或1,3-二氧戊环。
作为优选之三，在一些实施方案中，本发明提供式Ⅰ、式Ⅰ-1或Ⅰ-2所示的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000049
其中，
R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、
Figure PCTCN2022140731-appb-000050
Figure PCTCN2022140731-appb-000051
或者，R 1为
Figure PCTCN2022140731-appb-000052
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成
Figure PCTCN2022140731-appb-000053
或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成
Figure PCTCN2022140731-appb-000054
R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、吡啶基、
Figure PCTCN2022140731-appb-000055
Figure PCTCN2022140731-appb-000056
Figure PCTCN2022140731-appb-000057
或者R 3为
Figure PCTCN2022140731-appb-000058
Figure PCTCN2022140731-appb-000059
R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000060
Figure PCTCN2022140731-appb-000061
Figure PCTCN2022140731-appb-000062
或者R 4为
Figure PCTCN2022140731-appb-000063
Figure PCTCN2022140731-appb-000064
作为优选，本发明提供如下表中所示的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000065
Figure PCTCN2022140731-appb-000066
Figure PCTCN2022140731-appb-000067
Figure PCTCN2022140731-appb-000068
作为优选，本发明还提供如下表中所示的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000069
作为优选，本发明还提供如下表中所示的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000070
Figure PCTCN2022140731-appb-000071
Figure PCTCN2022140731-appb-000072
Figure PCTCN2022140731-appb-000073
在以上的基础上，本发明还提供下式Ⅱ的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000074
式Ⅱ中：
R 3和R 4如前述式Ⅰ、Ⅰ-1或Ⅰ-2化合物中任一相应R 3和R 4所涉及的定义；
各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH或-NHS(O)OH、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、 -NHS(O)H、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH或-NHS(O)OH、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基；
m独立的为选自0-6的整数；
v为0或1；
环B为(C 3-C 8)环烷基、(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基。
在另一些具体实施方案中，
各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷氧基、噁唑基、噻唑基和三唑基；
环B为(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元二环或三环稠合环基。
在另一些具体实施方案中，
环B为3-7元氧杂环烷基或8-10元氮杂二环稠合杂芳基。或者，环B为氧杂环庚烷、氧杂环己烷、四氢呋喃、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、1H-吲哚或异吲哚啉。
在另一些具体实施方案中，
环B为
Figure PCTCN2022140731-appb-000075
作为优选，本发明提供如下表中所示的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000076
Figure PCTCN2022140731-appb-000077
在以上的基础上，本发明还提供前述式Ⅰ或Ⅱ的氘代化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000078
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R j、m、v和环B如前述式Ⅰ或Ⅱ化合物中任一相应R 1、R 2、R 3、R 4、R j、m、v和环B所涉及的定义；
式Ⅰ或Ⅱ的化合物中的任意1个以上的H被D所取代。
在另一些具体实施方案中，
式Ⅰ或Ⅱ的化合物中的结构
Figure PCTCN2022140731-appb-000079
中的任意1个以上的H被D所取代，或者R 4中的任意1个以上的H被D所取代。或者，式Ⅰ或Ⅱ的化合物中的结构
Figure PCTCN2022140731-appb-000080
中的所有H均被D所取代。
在另一些具体实施方案中，
R 1、R 2或R 3选择为H时，其独立的任选被D所取代。
作为优选，本发明提供如下表中所示的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000081
在以上的基础上，本发明还提供了制备前述式Ⅰ或Ⅱ化合物的关键中间体，如下式Ⅲ所示：
Figure PCTCN2022140731-appb-000082
其中，
R 10为-H或氨基保护基团，R 20为-H、氨基保护基团或
Figure PCTCN2022140731-appb-000083
R 4如前述式Ⅰ或Ⅱ化合物中任一相应R 4所涉及的定义；
或者，R 10为-H、氨基保护基团、
Figure PCTCN2022140731-appb-000084
其中R 1、R 2和R 3如前述式Ⅰ或Ⅱ化合物中任一相应R 1、R 2和R 3所涉及的定义，m、v、R j和环B如前述式Ⅰ或Ⅱ化合物中任一相应m、v、R j和环B所涉及的定义，R 20为-H或氨基保护基团；
在另一些具体实施方案中，
前述各氨基保护基团独立的选择为-Cbz、-Boc、-Fmoc、-PMB、-Bn、-Trt、-Tos、-Pht或-Alloc。
在另一些具体实施方案中，
式Ⅲ的化合物中的任意1个或以上的H被D所取代。
作为优选，本发明提供如下表中所示的中间体化合物：
Figure PCTCN2022140731-appb-000085
Figure PCTCN2022140731-appb-000086
本发明中，在后的技术方案对在前的技术方案进一步限定时，可能仅对部分技术特征进行了进一步限定，此时未限定的技术特征可选具有在前技术方案或者本发明中任意出现处所定义。
如前所述，本发明提供了一类具有通式Ⅰ结构特征的化合物，经研究发现，该类化合物可有效激动PKR和/或抑制USP9X激酶活性，从而预防或治疗PKR和/或USP9X等激酶相关疾病。具体的，本发明的化合物具有高的PKR激动和/或USP9X抑制活性。另一些实验数据显示，本发明的化合物在大鼠上通过口服给药暴露量能达到1700h*ng/mL以上。
其次，本发明还提供包含前述本发明任一述及的化合物的药物组合物，所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物可以以药学上任意可接受的剂型和给药途径形式呈现。可接受的剂型包括但不限制于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糊剂、散剂、酊剂、膜剂、贴剂、涂剂、植入剂、注射剂、锭剂、滴剂、喷雾剂、气雾剂、雾化吸入剂、凝胶剂、栓剂、膏剂等。可接受的给药途径包括但不限制于：口服、静脉内、直肠、肠胃外、局部、经皮、眼、鼻、颊或肺(吸入)给药等。
再次，本发明还提供前述本发明的化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病的应用，所述化合物或药物组合物通过激动PKR或者抑制USP9X来预防或治疗相关疾病。
作为PKR激动剂，给予有效量的本发明化合物或药物组合物活化PKR，有助于增加患者体内的红血球寿命，有助于预防或治疗有下列表现的病症：遗传性非球形细胞溶血性贫血、溶血性贫血(例如，由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血)、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、无β脂蛋白血症(或巴-科综合征)、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血(例如，先天性贫血(例如，酶病))或慢性病贫血。在一些实施方案中，疾病或障碍为遗传性非球形细胞溶血性贫血。在一些实施方案中，疾病为溶血性贫血(例如，在被诊断具有PKD的患者中)、SCD(例如，镰刀形细胞性贫血症)或地中海贫血(例如，β-地中海贫血)。
作为USP9X抑制剂，给予有效量的本发明化合物或药物组合物抑制USP9X，有助于预防或治疗USP9X介导的相关疾病，诸如癌症或肿瘤等，包括但不限制于结直肠癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤或多发性骨髓瘤等。
基于本发明所提供的化合物或药物组合物作为PKR激动剂和/或USP9X抑制剂的相应应用潜力，本发明还提供与之相应的药物应用，其可应用于制备治疗相应疾病的药物。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”是指脂肪族烃基团，指饱和烃基，其可以是取代或非取代的。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。例如，-(C 1-C 6)烷基或-(C 1-C 3)烷基。-(C 1-C 6)烷基指具有1至 6个碳原子的烷基，例如具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。所述烷基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基等。
“烯基”是指结构中含有碳碳双键的不饱和烃基，其可以是取代或非取代的。烯基部分可以是直链烯基，亦可以是支链烯基。例如，-(C 2-C 6)烯基或-(C 2-C 4)烯基。-(C 2-C 6)烯基指具有2至6个碳原子的烯基，例如具有2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、正己烯基等。所述烯基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基等。
“炔基”指结构中含有碳碳三键的不饱和烃基，其可以是取代或非取代的。炔基部分可以是直链炔基，亦可以是支链炔基。例如，-(C 2-C 6)炔基或-(C 2-C 4)炔基。-(C 2-C 6)炔基指具有2至6个碳原子的炔基，例如具有2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的炔基。炔基的非限制性实例包括乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、正己炔基等。所述炔基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基等。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基、环烷基或环烯基)、杂环基(例如杂芳基、杂环烷基或杂环烯基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基)，其可以是取代或非取代的。环可以是任选取代的，可以是单环或多环。典型的多环一般包括二环、三环。本申请的环通常具有3-20个环原子，例如3个环原子、4个环原子、5个环原子、6个环原子、7个环原子、8个环原子、9个环原子、10个环原子、11个环原子、12个环原子、13个环原子、14个环原子、15个环原子、16个环原子、17个环原子、18个环原子、19个环原子或20个环原子。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环包括例如环戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括例如环己烷基、环己烯基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有杂原子的环，即为杂环。
“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。本申请的杂环中的一个或多个杂原子可独立地选自O、S、N、Si和P，但不限于此。
“芳香基”指具有共轭的π电子体系的环状基团，包括构成环的骨架原子均为碳原子的芳基和构成环的骨架原子含有杂原子的杂芳基。“芳基”优选指具有共轭的π电子体系的具有6至14个碳原子(6至14元)的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选具有6至10个原子，例如苯基和萘基，其可以是取代或非取代的。更优选苯基。“杂芳基”优选指包含1至4个(例如1、2、3或4个)杂原子、5至14个环原子(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个)的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮，其可以是取代或非取代的。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、三嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选吡唑基例如1H-吡唑-4-基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基、环烷基环或另外的杂芳基上，从而形成稠杂芳基。稠杂芳基优选为8-10元稠杂芳基，包括但不限于：吲哚基例如1H-吲哚-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑基例如2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基、或1H-苯并[d]咪唑基例如1H-苯并[d]咪唑-6-基。
“非芳香基”指不具有共轭的π电子体系的环状基团，其不具有芳香性，一般也称为脂环族基团即脂环基，包括构成环的骨架原子均为碳原子的环烷基、环烯基和构成环的骨架原子含有杂原子的杂环烷基、杂环烯基。
“稠合”指共享毗邻碳原子对的环，其一般为二环稠合或三环稠合。
“稠合环基”包括“稠合非芳香基”、“稠合芳香基”，“稠合非芳香基”包括“稠合环烷基”、“稠合杂环烷基”、“稠合环烯基”和“稠合杂环烯基”，“稠合芳香基”包括“稠合芳基”和“稠合杂芳基”，其均可以是取代或非取代的。
“环烷基”是指饱和的包含1-3个环的环状烃取代基，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳原子，优选3-10个碳原子(即3-10元环烷基，也可称为-(C 3-C 10)环烷基)，例如3至8个，3至7个，3至6个，5至6个碳原子。优选地，环烷基选自由以下环得到的单价环烷基：
Figure PCTCN2022140731-appb-000087
优选环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基或环辛烷基。环烷基其可以是取代或非取代的。
应当理解，当根据结构或上下文，环烷基与两个基团进行连接时，该环烷基是二价基团，即有两个连接位点。此时，也可将其称为亚环烷基。优选的亚环烷基的实例包括但不限于单环结构，如亚环丙烷基、亚环丁烷基、亚环戊烷基(例如环戊-1,2-二基、环戊-1,3-二基)、亚环己烷基(例如环己-1,2-二基、环己-1,3-二基、环己-1,4-二基)、亚环庚烷基或亚环辛烷基等。
“杂环烷基”和“环杂烷基”可互换使用，指饱和的非芳香性的含一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)杂原子的单环、稠合环、桥环和螺环。其中所述杂原子可为N、O、S或
Figure PCTCN2022140731-appb-000088
优选N、O和/或S。杂环烷基可为3元至10元(例如，3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元，即包含3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个环原子)的单环或双环或三环基团。典型的杂环烷基包括但不限于由以下环得到的单价基团：
Figure PCTCN2022140731-appb-000089
这些杂环烷基也可用通常理解的结构式方式表示，例如：
Figure PCTCN2022140731-appb-000090
应当理解，当根据结构或上下文，杂环烷基与两个基团进行连接时，该杂环烷基是二价基团，即有两个连接位点。此时，也可将其称为亚杂环烷基。亚杂环烷基的实例包括但不限于由上述基团形成的二价基团，例如：
Figure PCTCN2022140731-appb-000091
“环烯基”指包含一个或多个双键，但其没有一个环具有完全共轭的π电子体系，不具有芳香性的包含1～3个环的环状烃取代基，其包括单环烯基、双环烯基以及三环烯基，其包含3-20个可形成环的碳原子，优选3-10个碳原子(即3-10元环烯基，也可称为-(C 3-C 10)环烯基)，例如3至8个，3至7个，3至6个，5至6个碳原子。优选地，环烯基选自由以下环得到的单价环烯基：
Figure PCTCN2022140731-appb-000092
优选环丙烯基、环戊烯基、环己烯基。环烯基其可以是取代或非取代的。应当理解，当根据结构或上下文，环烯基与两个基团进行连接时，该环烯基是二价基团，即有两个连接位点。此时，也可将其称为亚环烯基。
“杂环烯基”指不饱和的非芳香性的含一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)杂原子的单环、稠合环、桥环和螺环。其中所述杂原子可为N、O、S或
Figure PCTCN2022140731-appb-000093
优选N、O和/或S。杂环烯基可为3元至10元(例如，3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元，即包含3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个环原子)的单环或双环或三环基团。典型的杂环烯基包括但不限于由以下环得到的单价基团：
Figure PCTCN2022140731-appb-000094
这些杂环烯基也可用通常理解的结构式方式表示，例如：
Figure PCTCN2022140731-appb-000095
应当理解，当根据结构或上下文，杂环烯基与两个基团进行连接时，该杂环烯基是二价基团，即有两个连接位点。此时，也可将其称为亚杂环烯基。
“氧代”指碳上的氢被＝O取代。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指烷基中至少一个氢被卤素原子置换，例如CF 3。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个(例如1、2、3、4、5个)，更优选为1～3个氢原子可彼此独立地被相应数目的取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“抑制剂”，是指使酶活性下降的物质。
“激动剂”，是指使酶活性上升的物质。
“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必然发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生。
术语“取代或非取代的”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
“立体异构”本发明所述的“立体异构体”是指当本发明的化合物含有一个或者多个不对称中心时，其可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体的形式存在。本发明的化合物可具有不对称中心，并由此导致存在两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和他们的混合物。本发明的化合物若含有烯烃双键，则除非特别说明，本发明的范围包括顺式异构体和反式异构体。本发明的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移具有不同的氢的连接点，例如，酮和他的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都在本发明的范围内。所有化合物的对映异构体。非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等均在本发明的范围内。
本文所用的术语“本发明的化合物”意欲涵盖如本文所定义的通式(I)和(II)的化合物或其任一优选或具体的实施方案(包括式(I-1)、(I-2)等化合物及实施例化合物)、它们的立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂合物。
本文所用的术语“药学可接受的”意指由各个国家的相应机构批准的或可由其批准，或列于用于动物且更具体地人类的一般公认药典中，或当向动物例如人类适量施用时不会产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。
本文所用的术语“药学可接受的盐”意指药学上可接受且具有母体化合物所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体地，此类盐无毒，可为无机酸加成盐或有机酸加成盐及碱加成盐。
如本文所使用的术语“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明所述的“药物组合物”，指包含一种或多种式(I)、式(I-1)、式(I-2)或式(II)化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物和在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体或赋形剂的组合物。
本文所用的术语“药物组合”是指本发明化合物可与其它活性剂组合用于实现本发明的目的。所述其他活性剂可以是一种或多种另外的本发明化合物，或可以是与本发明化合物相容即不会相互不利影响、或具有互补活性的第二种或另外的(例如第三种)化合物。这类活性剂以达到预期目的的有效量适宜地组合存在。所述其他活性剂可以与本发明化合物在单一药物组合物中共同施用，或与本发明化合物处于不同的离散单元中分别施用，当分别施用时可以同时或相继进行。所述相继施用在时间上可以是接近或隔远的。
应当理解，本发明的化合物结构中各基团进行选择时，相互之间具有连接、配合或影响的基团应在符合化学价键规则的前提下进行相应选择。
根据本发明的内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的活性化合物及其制备方法和应用进行详细描述。
下面的缩写或术语具有如下所示的意义：
Grubb's 2表示Grubbs二代催化剂
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO表示二甲基亚砜；
HATU表示2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；
Pd 2(dba) 3表示三(二亚苄基丙酮)二钯；
Xantphos表示4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
-Cbz表示苄氧基羰基保护基；
-Boc表示叔丁氧羰基保护基；
-Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基保护基；
-PMB表示对甲氧基苄基保护基；
-Bn表示苄基保护基；
-Trt表示三苯甲基保护基；
-Tos表示对甲苯磺酰基保护基；
-Pht表示邻苯二甲酰基保护基；
-Alloc表示烯丙氧羰基保护基；
Tris缓冲液表示三羟甲基氨基甲烷缓冲液。
-TBS表示叔丁基二甲基硅基；
-TBDPS表示叔丁基二苯基硅基。
本专利还提供了上述化合物的合成方法，本发明的合成方法主要从化学文献中报道的制备方法或者以市售化学试剂为起始物料进行相关合成。
方法：
Figure PCTCN2022140731-appb-000096
上述反应式中，“R A”指
Figure PCTCN2022140731-appb-000097
其中R 4如本发明中任意一处出现时所定义；“R C”指
Figure PCTCN2022140731-appb-000098
其中R 1、R 2、R 3、R j、m、v和环B如本发明中任意一处出现时所定义；“R B”指由保护基保护的R C，R B脱去保护基后即成为R C，所述保护基包括但不限制于-TBS或-TBDPS。
下述步骤涉及化合物Z-R A、化合物Z-R B，其中“Z”为能够与氨基发生缩合反应，以将R A或R B连接在
Figure PCTCN2022140731-appb-000099
上的基团，所述缩合反应优选为磺酰氯与氨基发生的缩合反应或羧基与氨基发生的缩合反应，“Z”在不同的化合物中可独立的选择实施基团包括但不限制于-Cl、-F、-Br、-OH，化合物Z-R A优选为Cl-R A，化合物Z-R B优选为OH-R B。
步骤1：
化合物A溶于四氢呋喃溶液中，然后加入三乙胺和化合物Z-R A，反应在25℃下进行。反应完全后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过层析柱分离纯化得到化合物B。
步骤2：
化合物B溶于三氟乙酸中，反应在60℃下进行，反应完毕后，浓缩干后通过层析柱分离纯化得到化合物C。
步骤3：
化合物C溶于DMF溶液中，然后依次加入化合物Z-R B、HATU和DIPEA在25℃下进行缩合反应，反应完全后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后通过层析柱分离纯化得化合物D。
步骤4：
化合物D溶于四氢呋喃溶液中，然后加入四丁基氟化铵，进行脱掉保护反应最终得到化合物E。
实施例1：(S)-1-(1'-((2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物1)的制备合成步骤如下所示：
Figure PCTCN2022140731-appb-000100
步骤1：7-溴-2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶(化合物1A)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000101
将5-溴吡啶-2,3-二醇(13.0g,68.4mmol)溶于DMF(130mL)中，然后加入1,2-二溴乙烷(19.3g,102.6mmol)和碳酸钾(28.3g,205mmol)，反应体系在100℃下搅拌过夜，反应完全后。反应液减压浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物1A。
MS(ESI)m/z 216.0(M+H) +
步骤2：7-(苄硫基)-2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶(化合物1B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000102
在氩气保护下，将7-溴-2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶(1.0g,4.6mmol)溶于1,4-二氧六环溶液(20mL)中，随后加入苯甲硫醇(570mg,4.6mmol)、Pd 2(dba) 3(240mg,0.23mmol)、Xantphos(270mg,0.46mmol)和DIPEA(1190mg,9.3mmol)。反应体系在80℃下搅拌过夜。反应完全后，反应液减压浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物1B
MS(ESI)m/z 260.1(M+H) +。
步骤3：2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯(化合物1C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000103
将7-(苄硫基)-2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶(800mg,3mmol)，二氯海茵(820mg,6mmol)溶于乙腈(30mL),乙酸(0.75mL),水(0.5mL)的混合溶液中，反应体系在25℃下搅拌过夜。反应完全后，反应液减压浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物1C。
MS(ESI)m/z 236.0(M+H) +。
步骤4：(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸(化合物1D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000104
将(S)-3-羟基-2-苯丙酸(900mg,5.4mmol),4-二甲氨基吡啶(1.32g,10.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入叔丁基二苯基氯硅烷(1.64g,6mmol)，反应体系25℃下搅拌过夜，反应完全后，将反应液浓缩干，粗品经C-18柱分离纯化得化合物1D。
MS(ESI)m/z 405.2(M+H) +。
步骤5：3-亚甲基氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(化合物1E)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000105
将3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(86.6g,268mmol)和甲基三苯基溴化磷(50g,243.5mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，然后加入叔丁醇钾(40.9g,365.5mmol)，将混合物在25℃下搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物1E。
MS(ESI)m/z 204.1(M+H) +
步骤6：1-苄基1'-(叔丁基)2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1,1'(4H,4'H)-二羧酸酯(化合物1F)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000106
将3-亚甲基氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(39g,191.9mmol)、3-亚甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(32.47g,191.9mmol)溶于二氯乙烷(2000mL)中，然后加入Grubb's 2(16.29g,19.19mmol)，将混合物在50℃下搅拌48小时。反应完全后，将反应液浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物1F。
MS(ESI)m/z 345.2(M+H) +
步骤7：苄基1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-羧酸酯(化合物1G)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000107
将1-苄基1'-(叔丁基)2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1,1'(4H,4'H)-二羧酸酯(3.2g，9.29mmol)溶于乙酸乙酯(32mL)中，然后加入对甲苯磺酸(1.6g,9.29mmol)，反应体系在50℃下搅拌6小时。反应完全后，将反应液浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物1G。
MS(ESI)m/z 245.1(M+H) +
步骤8：苄基1'-((2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-羧酸酯(化合物1H)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000108
将苄基1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-羧酸酯(100mg,0.41mmol)和三乙胺(82.5mg,0.82mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，随后加入2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯(96.5mg,0.41mmol)将混合物在25℃下搅拌2小时。反应完全后，将反应液浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物1H。
MS(ESI)m/z 444.1(M+H) +
步骤9：7-((1',4'-二氢-2H,2'-H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基磺酰基)-2,3-二氢-[1,4]二噁并[2.3-b]吡啶)(化合物1I)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000109
将苄基1'-((2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-羧酸酯(120mg,0.27mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，反应体系在60℃下搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物1I。
MS(ESI)m/z 310.1(M+H) +
步骤10：(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-(1'-((2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(化合物1J)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000110
将(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸(80mg，0.2mmol)和7-((1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基磺酰基)-2,3-二氢-[1.4]二噁并[2.3-b]吡啶)(61mg,0.2mmol)溶DMF(5mL)中，再加入HATU(112mg,0.3mmol)和DIPEA(77mg,0.6mmol)，反应体系在25℃下搅拌3小时。反应完全后，将反应液浓缩干，通过反相高压液相制备得化合物1J。
MS(ESI)m/z 695.3(M+H) +
步骤11：(S)-1-(1'-((2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H，2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物1)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000111
将(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-(1'-((2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(50mg,0.087mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后加入四丁基氟化铵(45.5mg,0.17mmol)，反应体系在25℃搅拌3小时。反应完全后，将反应液浓缩干，通过反相高压液相制备得实施例1的化合物1。
MS(ESI)m/z 458.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.23(s,1H),7.71(s,1H),7.51-7.20(m,5H),4.87(s,1H),4.80-4.72(m,1H),4.60(s,2H),4.50-4.30(m,8H),4.30-4.20(m,1H),3.96(s,1H),3.75-3.55(m,2H).
实施例2：(S)-1-(1'-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物2)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000112
在实施例1的步骤8中用2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例2的化合物2。
MS(ESI)m/z 457.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.35-7.20(m,7H),7.13-7.11(m,1H),4.85-4.7(m,2H),4.40-4.20(m,11H),3.95-3.85(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.50-3.40(m,1H).
实施例3：(S)-1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物3)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000113
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例3的化合物3。
MS(ESI)m/z 456.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.64(s,1H),8.77(s,1H),8.35-8.24(m,1H),7.90(d,J＝9.4Hz,1H),7.21(d,J＝14.2Hz,5H),4.64(d,J＝12.5Hz,2H),4.34-4.10(m,7H),3.81(d,J＝10.0Hz,1H),3.61-3.50(m,1H),3.40(d,J＝7.1Hz,1H).
实施例4：(S)-3-羟基-2-苯基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3.3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物4)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000114
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例4的化合物4。
MS(ESI)m/z 400.0(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.76(s,1H),8.11(d,J＝11.6Hz,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.28-7.19(m,5H),4.68(d,J＝13.2Hz,1H),4.50(s,4H),4.37-4.23(m,2H),4.17(d,J＝14.6Hz,1H),3.85(q,J＝9.0Hz,1H),3.58(d,J＝10.4Hz,1H),3.50-3.40(m,2H)
实施例5：(S)-3-羟基-1-(1’-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(化合物5)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000115
在实施例1的步骤8中用对甲氧基苯磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例5的化合物5。
MS(ESI)m/z 429.5(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.80-7.65(m,2H),7.20(m,7H),4.83-4.60(m,2H),4.24(d,J＝30.9Hz,7H),3.82(s,4H),3.60-3.54(m,1H),3.41(d,J＝10.1Hz,1H).
实施例6：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物6)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000116
步骤1：3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸(化合物6A)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000117
将3-羟基-2-苯丙酸(1.0g,6.0mmol),4-二甲氨基吡啶(1.47g,12mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入叔丁基二苯基氯硅烷(1.54g,9mmol)，反应体系25℃下搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩干，通过硅胶柱分离纯化得化合物6A。
MS(ESI)m/z 405.2(M+H) +。
步骤2：苄基1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-羧酸酯(化合物6B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000118
将3-(氮杂环丁烷-3-亚基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(500mg,2.05mmol)和三乙胺(413mg,4.1mmol)溶于四氢呋喃溶液中(20mL)，随后加入4-(二氟甲氧基)苯磺酰氯(500mg,2.05mmol)，反应体系在25℃搅拌3小时。反应完全后，反应液减压浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物6B。
MS(ESI)m/z 451.1(M+H) +。
步骤3：1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1,1',4,4'-四氢-2H,2'H-3,3'-二联氮杂环丁烷亚基(化合物6C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000119
将苄基1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-羧酸酯(750mg,1.66mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，混合物在40℃搅拌16小时。反应完全后，反应液浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物6C。
MS(ESI)m/z 317.1(M+H) +
步骤4：3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(化合物6D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000120
将3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸(109mg，0.3mmol)，1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1,1',4,4'-四氢-2H,2'H-3,3'-二联氮杂环丁烷亚基(85mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)中，再加入HATU(157mg,0.4mmol)和DIPEA(104mg,0.8mmol)，反应体系在25℃下搅拌3小时。反应完全后，将反应液浓缩干，通过反相高压液相制备得化合物6D。
MS(ESI)m/z 703.2(M+H) +
步骤5：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'-H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物6)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000121
将3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(100mg,0.14mmol)，四丁基氟化铵(37mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，反应体系在25℃搅拌3小时。反应完全后，将反应液浓缩干，通过反相高压液相制备得实施例6的化合物6。
MS(ESI)m/z 465.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91-7.88(m,2H),7.45-7.43(m,2H),7.30-7.20(m,5H),4.72-4.69(m,1H),4.60(s,2H),4.36-4.15(m,7H),4.95-4.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.50-3.40(m,1H).
实施例7：(S)-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物7)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000122
在实施例6的步骤4中用(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例7的化合物7。
MS(ESI)m/z 465.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91-7.88(m,2H),7.45-7.43(m,2H),7.30-7.20(m,5H),6.06(s,1H),4.72-4.69(m,1H),4.36-4.15(m,7H),4.95-4.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.50-3.40(m,2H).
实施例8：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-羟基-2-苯基乙烷-1-酮(化合物8)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000123
在实施例6的步骤4中用2-羟基-2-苯乙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸采用与实施例6相同的制备方法得到实施例8的化合物8。
MS(ESI)m/z 451.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.47(s,1H),7.90(m,2H),7.45(s,2H),7.30(d,J＝21.5Hz,5H),5.85(s,1H),5.04(s,1H),4.65(d,J＝13.9Hz,1H),4.52(d,J＝14.1Hz,1H),4.29(s,6H).
实施例9：(S)-3-羟基-2-苯基-1-(1'-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物9)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000124
在实施例1的步骤8中用4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例9的化合物9。
MS(ESI)m/z 483.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.99-7.96(m,2H),7.67-7.65(d,J＝0.8Hz,2H),7.30-7.22(m,5H),4.81-4.69(m,2H),4.36-4.18(m,7H),3.90-3.86(t,J＝0.8Hz,1H),3.63-3.60(m,1H),3.47-3.43(m,1H).
实施例10：(S)-1-(1'-(4-氟苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物10)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000125
在实施例1的步骤8中用4-氟苯磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例10的化合物10。
MS(ESI)m/z 417.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.99-7.96(m,2H),7.67-7.65(d,J＝0.8Hz,2H),7.30-7.22(m,5H),4.81-4.69(m,2H),4.36-4.18(m,7H),3.90-3.86(t,J＝0.8Hz,1H),3.63-3.60(m,1H),3.47-3.43(m,1H).
实施例11：(S)-1-(1'-(3-氟-4-二氟甲氧基苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物11)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000126
在实施例1的步骤8中用3-氟-4-二氟甲氧基苯磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例11的化合物11。
MS(ESI)m/z 483.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.92-7.89(m,1H),7.89-7.62(m,2H),7.44-7.22(m,6H),4.82-4.79(m,1H),4.72-4.69(d,J＝28.0Hz,1H),4.34-4.20(m,7H),3.89-3.84(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.47-3.43(m,1H).
实施例12：(S)-1-(1'-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物12)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000127
步骤1：6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物12B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000128
将6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪(2g,9.34mmol),4-二甲氨基吡啶(114mg,0.93mmol)和三乙胺(1.42g,14mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(2g,9.34mmol)，反应体系40℃下搅拌16小时。反应完全后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤后通无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物12B。
MS(ESI)m/z 314.0(M+H) +。
步骤2：6-(苄基硫基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物12C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000129
将6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(500mg,1.59mmol)，苄硫醇(236.8mg,1.91mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(92mg,0.16mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(73mg,0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(617mg,4.77mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，将反应体系置于40℃搅拌16小时。反应完全后，将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩干后，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物12C。
MS(ESI)m/z 358.1(M+H) +。
步骤3：6-(氯磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物12D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000130
将6-(苄基硫基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(500mg,1.39mmol)溶于混合溶剂(乙腈:醋酸:水＝40:1.5:1,25mL)中，在0℃搅拌下加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(547.6mg,2.78mmol)。然后在室温下搅拌3小时。反应完全后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物12D。
在实施例1的步骤8中用6-(氯磺酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例12的化合物12。
MS(ESI)m/z 456.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.34-7.21(m,6H),7.0(s,1H),6.89-6.84(m,2H),6.33(s,1H),4.82-4.79(t,J＝0.8Hz,1H),4.73-4.70(d,J＝1.2Hz,1H),4.38-4.21(m,10H),3.91-3.85(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.47-3.43(m,1H).
实施例13：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-2-羟基乙烷-1-酮(化合物13)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000131
步骤1：6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物13A)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000132
将6-溴-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(500mg,1.59mmol)加入干燥的四氢呋喃(10mL)中，将反应体系置换氮气三次后保持氮气体系，降温至-78℃下，搅拌下缓慢滴加正丁基锂(122mg,1.91mmol)，完毕后-78℃搅拌0.5小时，将草酸二乙酯(256mg,1.75mmol)滴加至反应液中，滴加完毕后升温至室温搅拌1小时。反应完全后，将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩干后通过硅胶柱分离纯化得化合物13A。
MS(ESI)m/z 336.1(M+H) +。
步骤2：6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物13B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000133
将6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(170mg,0.50mmol)加入四氢呋喃(8mL)中，在0℃搅拌下，加入硼氢化钠(29mg,0.76mmol)。然后在室温下搅拌0.5小时。反应完全后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩干后，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物13B。
MS(ESI)m/z 338.1(M+H) +。
步骤3：2-(4-(叔丁氧羰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-2-羟基乙酸(化合物13C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000134
将6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(170mg,粗品)和氢氧化锂水合物(106mg,2.52mmol)加入四氢呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶液中，室温下搅拌16小时。反应完全后，反应液在冰浴下用2N盐酸溶液调pH至4-5，加水稀释后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物13C。
MS(ESI)m/z 310.1(M+H) +。
在实施例6的步骤4中用2-(4-(叔丁氧羰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-2-羟基乙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例13的化合物13。
MS(ESI)m/z 508.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.95-7.88(d,J＝8Hz,2H),7.49-7.43(d,J＝8Hz,3H),6.56-6.51(m,2H),6.41-6.39(m,1H),5.76(s,1H),5.49-5.48(d,J＝4Hz,1H),4.81-4.79(d,J＝8Hz,1H),4.61-4.57(d,J＝16Hz,1H),4.42-4.38(d,J＝16Hz,1H),4.27(s,6H),4.07-4.05(m,2H),3.22(s,2H).
实施例14：(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(化合物14)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000135
步骤1：4-苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(化合物14B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000136
将2-苯乙酸甲酯(2.0g,13.32mmol)溶于四氢呋喃(40.0mL)中，将反应体系温度降至0℃，随后分批慢慢加入氢化钠(1.06g,26.64mmol)。反应液在0℃搅拌30分钟之后滴加2-碘乙醚(3.47g,10.65mmol)。滴加完毕后反应体系在0℃下搅拌10分钟后缓慢升至室温。随后将反应体系升温至50℃下搅拌18小时。反应完全后加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物14B。
MS(ESI)m/z 221.1(M+H) +。
步骤2：4-苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸(化合物14C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000137
将4-苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(1.0g,4.54mmol)溶于甲醇(10.0mL)和水(10.0mL)中，随后加入氢氧化钠(544.8mg,13.62mmol)，反应液在50℃搅拌3小时。反应完全后，反应体系用1N盐酸调pH至2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩干后，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物14C。
MS(ESI)m/z 338.1(M+H) +。
在实施例6的步骤4中用4-苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例14的化合物14。
MS(ESI)m/z 505.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88-7.84(m,2H),7.46-7.23(m,8H),4.30-4.10(m,6H),3.97(s,2H),3.78-3.63(m,2H),3.52(t,J＝11.0Hz,2H),2.15(d,J＝13.5Hz,2H),1.91-1.72(m,2H).
实施例15：1-(1'-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-(甲氨基)丙烷-1-酮(化合物15)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000138
步骤1：2-(3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(化合物15B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000139
将2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(2.00g,11.10mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，随后依次加入碳酸钾(3.83g,27.75mmol)，三聚甲醛(1.19g,13.32mmol)以及四丁基碘化铵(410.0mg,1.11mmol)。反应液在80℃下反应半小时。反应完全后。通过硅胶柱分离纯化得化合物15B。
MS(ESI)m/z 193.1(M+H) +。
步骤2：2-(3-甲氧基苯基)-2-(甲氨基)乙酸甲酯(化合物15C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000140
将2-(3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(2.02g,10.5mmol)加入甲氨四氢呋喃溶液(20.0mL)中，室温下反应4小时。通过硅胶柱分离纯化得化合物15C。
MS(ESI)m/z 224.1(M+H) +。
步骤3：3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(化合物15D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000141
将2-(3-甲氧基苯基)-2-(甲氨基)乙酸甲酯(2.00g,8.96mmol)和4-二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷(10.0mL)中，加入三乙胺(1.81g,17.92mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.95g,8.96mmol)。常温下反应两小时，反应完全后，向反应体系中加水淬灭并用2N盐酸水溶液调节pH至5-6。然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取。合并有机层用饱和氯化钠(20.0mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩干后，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物15D。
MS(ESI)m/z 324.2(M+H) +。
步骤4：3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸(化合物15E)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000142
将3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(669.0mg,2.07mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)中，加入氢氧化锂(99.1mg,4.14mmol)。常温下反应16小时，反应完全反应后，有机相减压浓缩干后，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物15E。
MS(ESI)m/z 310.2(M+H) +。
在实施例1的步骤8中用2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例15的化合物15。
MS(ESI)m/z 500.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.28-7.22(m,3H),7.06-7.04(m,1H),6.85-6.81(m,3H),4.34-4.30(m,6H),4.10-3.81(m,9H),3.71(s,3H),3.15-3.04(m,1H),2.28(s,3H).
实施例16：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙烷-1-酮(化合物16)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000143
步骤1：2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物16B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000144
将4-氟苯基乙酸甲酯(1.0g,5.95mmol)和多聚甲醛(562.5mg,6.24mmol)溶于二甲基亚砜(40.0mL)，随后加入甲醇钠(16.1mg,0.30mmol)。反应液在室温下反应4小时。反应完全，向反应体系中加入水淬灭，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩干后，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物16B。
MS(ESI)m/z 199.1(M+H) +。
步骤2：2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸(化合物16C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000145
将2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(600.0mg,3.03mmol)溶于甲醇(9.0mL)和水(6.0mL)中，随后加入氢氧化钠(242.2mg,6.05mmol)，反应液在50℃搅拌3小时。反应完全后，反应液用1N的盐酸水溶液调pH＝2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩得白色固体化合物残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物16C。
MS(ESI)m/z 185.1(M+H) +。
在实施例6的步骤4中用2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例16的化合物16。
MS(ESI)m/z 483.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91-7.89(d,J＝7.7Hz,2H),7.63-7.29(m,5H),7.12-7.09(m,2H),4.85(s,1H),4.70(d,J＝12.7Hz,1H),4.39-4.22(m,7H),3.85-3.83(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.51-3.41(m,1H).
实施例17：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-3-甲基-2-苯基丁烷-1-酮(化合物17)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000146
步骤1：3-羟基-3-甲基-2-苯基丁酸(化合物17B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000147
将2-苯乙酸(0.7g,5.14mmol)溶于四氢呋喃(11.0mL)中，室温下滴加异丙基氯化镁(1.06g,10.28mmol,2M)，滴加完毕后将反应液在40℃下搅拌1小时。随后加入丙酮(328.5mg,5.66mmol)，反应液在40℃下继续搅拌1小时。用3N盐酸将反应液调至pH＝2，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩得白色固体化合物残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物17B。
MS(ESI)m/z 195.1(M+H) +。
在实施例6的步骤4中用3-羟基-3-甲基-2-苯基丁酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例17的化合物17。
MS(ESI)m/z 493.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.90-7.88(m,2H),7.63-7.19(m,8H),4.91(s,1H),4.75-4.72(d,J＝13.3Hz,1H),4.28-4.22(m,7H),3.50(s,1H),1.13(s,3H),0.98(s,3H).
实施例18：1-(1'-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙烷-1-酮(化合物18)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000148
在实施例1的步骤10中用3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例15的化合物18。
MS(ESI)m/z 475.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.34-7.24(m,4H),7.14-7.10(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.83-4.81(m,1H),4.31-4.30(m,5H),4.00-3.85(m,8H),3.52-3.39(m,2H).
实施例19：1-(1'-((2,3-二氢-[1,4]二氧戊环[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙烷-1-酮(化合物19)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000149
在实施例1的步骤10中用2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例19的化合物19。
MS(ESI)m/z 476.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.28(s,1H),7.66(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.17-7.10(m,2H),4.87-4.85(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.55-4.53(m,2H),4.40-4.21(m,9H),3.85-3.80(m,1H),3.70-3.55(m,2H).
实施例20：(S)-1-(1'-((8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物20)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000150
Figure PCTCN2022140731-appb-000151
步骤1：7-溴-5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英(化合物20B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000152
将5-溴-3-氟苯-1,2-二醇(500mg,2.42mmol)，1,2-二溴乙烷(680.67mg,3.62mmol)，碳酸钾(1.0g,7.25mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，最后将反应体系在100℃下搅拌16小时。反应完全后，将反应液减压浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物20B。
MS(ESI)m/z 233.0(M+H) +。
步骤2：7-(苄基硫基)-5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英(化合物20C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000153
将7-溴-5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英(330mg,1.42mmol)，苯甲硫醇(175.88mg,1.42mmol)，N,N-二异丙基乙胺(365.35mg,2.83mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(64.84mg,70.81μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(81.94mg,141.61μmol)加入到1,4-二氧六环(6mL)中，最后将反应体系置于80℃搅拌16小时。反应完全后，将反应液减压浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物20C。
MS(ESI)m/z 277.1(M+H) +。
步骤3：8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-磺酰氯(化合物20D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000154
将7-(苄基硫基)-5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英(200mg,723.78μmol)，二氯海茵(285.20mg,1.45mmol)加入到乙腈(7.5mL),乙酸(0.19mL)，水(0.13mL),加毕反应体系25℃下搅拌16小时，反应完全后。反应液减压浓缩干，残余物通过硅胶柱分离纯化得化合物20D。
MS(ESI)m/z 253.0(M+H) +。
在实施例1的步骤8中用8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例20的化合物20。
MS(ESI)m/z 475.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.31-7.15(m,7H),4.73-4.70(d,J＝13.0Hz,1H),4.42-4.30(m,12H),3.90-3.87(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.33-3.31(m,1H).
实施例21：2-氨基-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯基乙-1-酮(化合物21)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000155
在实施例6的步骤4中用2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例21的化合物21。
MS(ESI)m/z 450.1(M+H) +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91-7.89(m,2H),7.45-7.43(m,3H),7.32-7.22(m,5H),4.72-4.69(d,J＝10.4Hz,1H),4.37-4.19(m,8H),2.12(s,2H).
实施例22：2-氨基-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-酮(化合物22)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000156
在实施例6的步骤4中用2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例22的化合物22。
MS(ESI)m/z 468.1(M+H) +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91-7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.27(m,5H),7.14-7.10(m,2H),4.69(s,1H),4.40-4.22(m,8H),2.34-2.32(m,2H).
实施例23：2-氨基-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(化合物23)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000157
在实施例6的步骤4中用2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例23的化合物23。
MS(ESI)m/z 518.1(M+H) +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.92-7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.67-7.51(m,4H),7.46-7.44(d,J＝8.5Hz,2H),4.80-4.75(d,J＝13.7Hz,1H),4.53-4.21(m,8H),2.33-2.27(d,J＝24.7Hz,2H).
实施例24：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-羟基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙烷-1-酮(化合物24)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000158
步骤1：2-甲基-4-羟甲基苯并[d]噻唑(化合物24B)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000159
将4-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(200mg,876.77μmol)和三丁基甲锡甲醇(430mg,1.34mmol)溶入1,4-二氧六环(5mL)中，在室温下加入四(三苯基膦)钯(100mg,86.58μmol),所得混合物在氮气保护下在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物24B。
MS(ESI)m/z 180.0(M+H) +。
步骤2：2-甲基苯并[d]噻唑-4-甲醛(化合物24C)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000160
在-78℃下，向二甲基亚砜(65mg,831.91μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液缓慢滴加草酰氯(70mg,551.50μmol)，所得混合物在-78℃在氮气保护下搅拌0.5小时。随后在相同温度下加入2-甲基-4-羟甲基苯并[d]噻唑(50mg,278.96μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，并将所得混合物在此温度下搅拌1小时，随后加入三乙胺(0.3mL)并将所得混合物继续搅拌0.5小时后升到室温再搅拌0.5小时。反应完全后。用10mL盐水淬灭反应混合物。水相用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物24C。
MS(ESI)m/z 178.0(M+H) +
步骤3：2-羟基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙腈(化合物24D)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000161
将2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-甲醛(110mg,620.69μmol)溶入二氯甲烷(3mL)中，室温下加入三甲基氰硅烷(180mg,1.82mmol)和碘化锌(100mg,313.48μmol)。所得混合物在氮气保护下室温搅拌2小时。用10mL盐水淬灭反应混合物。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取,合并有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物24D。
MS(ESI)m/z 205.1(M+H) +
步骤4：2-羟基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙酸甲酯(化合物24E)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000162
将2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙腈(110mg,538.56μmol)溶于甲醇(3mL)中，随后滴加浓盐酸(3mL)，将所得混合物在氮气保护下60℃搅拌2小时。反应结束将反应混合物浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节至7-8。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物24E。
MS(ESI)m/z 238.0(M+H) +
步骤5：2-羟基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙酸(化合物24F)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000163
将2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸甲酯(125mg,526.82μmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶液中，随后加入氢氧化锂的一水合物(100mg,2.44mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并用2N稀盐酸将溶液的pH值调节至5-6。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物24F。
MS(ESI)m/z 224.1(M+H) +
在实施例6的步骤4中用2-羟基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例24的化合物24。
MS(ESI)m/z 522.1(M+H) +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.96-7.90(m,3H),7.65-7.29(m,5H),5.88-5.78(m,2H),4.85-4.59(m,2H),4.31-4.23(m,6H),2.77(s,3H).
实施例25：(S)-1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-酮(化合物25)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000164
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例25的化合物25。
MS(ESI)m/z 474.1(M+H) +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.69(s,1H),8.82(s,1H),8.35-8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.13-7.08(m,2H),4.82(s,1H),4.69-4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.35-4.16(m,8H),3.83(s,1H),3.64-3.61(m,1H)
实施例26：2-(3-氯苯基)-1-(1'-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-(甲氨基)丙-1-酮(化合物26)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000165
在实施例1的步骤10中用3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-氯苯基)丙酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例26的化合物26。
MS(ESI)m/z 504.1(M+H) +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.36-7.24(m,6H),7.07-7.05(d,J＝26.1,1H),4.40-4.30(m,4H),4.02-3.92(m,8H),3.34(s,5H),3.07-3.05(m,1H),1.23(s,1H)
实施例27：(S)-1-(1'-((3-氟-4-(恶唑-2-基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物27)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000166
步骤1：4-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物27B)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000167
将4-溴-2-氟-苯甲酸(3g,13.70mmol)溶于二氯甲烷(40mL)溶液中，随后添加加入N,N-二异丙基乙胺(3.53g,27.40mmol)、N,N-羰基二咪唑(2.17g,15.07mmol)。将反应在25℃搅拌30分钟。再向上述混合物中加入2,2-二甲氧基乙胺(1.58g,15.07mmol)并在25℃再搅拌4小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物27B。
MS(ESI)m/z 306.1(M+H) +
步骤2：2-(4-溴-2-氟苯基)恶唑(化合物27C)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000168
将4-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-氟-苯甲酰胺(2.1g,6.86mmol)加入多聚磷酸(20mL)中90℃反应5小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物27C。
MS(ESI)m/z 243.0(M+H) +
步骤3：2-(4-(苄硫基)-2-氟苯基)恶唑(化合物27D)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000169
向2-(4-溴-2-氟苯基)噁唑(0.8g,3.31mmol)的1,4-氧六环(10mL)溶液中加入苯甲硫醇(410.51mg,3.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.07g,8.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(342.09mg,330.52μmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(382.74mg,661.04μmol)并在氮气保护下于90℃下搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物27D。
MS(ESI)m/z 286.3(M+H) +
步骤4：3-氟-4-(恶唑-2-基)苯磺酰氯(化合物27E)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000170
将2-(4-苄基硫烷基-2-氟-苯基)噁唑(0.7g,2.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)溶液、水(176.63mg,9.81mmol)和冰醋酸(735.98mg,12.27mmol)的混合溶液中，然后在0℃滴加磺酰氯(1.32g，9.81mmol)。将所得混合体系在20℃搅拌5小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物27E。
MS(ESI)m/z 262.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用3-氟-4-(恶唑-2-基)苯磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例27的化合物27。
MS(ESI)m/z 484.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.41(s,1H),8.37-8.35(m,1H),8.02-8.01(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.53(s,1H),7.27-7.21(m,5H),4.81-4.79(t,J＝0.8Hz,1H),4.71-4.68(d,J＝1.2Hz,1H),4.35-4.21(m,7H),3.88-3.87(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.48-3.42(m,1H).
实施例28：2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1'-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-(甲氨基)丙-1-酮(化合物28)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000171
Figure PCTCN2022140731-appb-000172
步骤1：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合物28B)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000173
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(1.0g,5.43mmol)溶于无水甲醇(100mL)，随后缓慢加入氯化亚砜(1.29g,10.8mmol)。反应液在70℃下反应3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物28B。
MS(ESI)m/z 199.1(M+H) +
步骤2：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(化合物28C)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000174
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(900.0mg,4.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100.0mL)中，随后加入碳酸钾(1.57g,11.4mmol)，多聚甲醛(518.3mg,5.76mmol)，四丁基溴化铵(167.7mg,0.45mmol)反应液在60℃搅拌1小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物28C。
MS(ESI)m/z 211.1(M+H) +
步骤3：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(甲氨基)丙酸甲酯(化合物28D)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000175
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(515.0mg,2.45mmol)溶于甲胺的四氢呋喃溶液中(20mL)中，反应液在室温搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物28D。
MS(ESI)m/z 242.1(M+H) +
步骤4：3-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(化合物28E)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000176
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(甲氨基)丙酸甲酯(406mg,1.68mmol)溶于二氯甲烷中(50mL)，随后加入三乙胺(340mg,3.37mmol)，反应体系降至0℃，二碳酸二叔丁酯(440mg,2.02mmol)缓慢加入体系，反应液在室温搅拌16小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物28E。
MS(ESI)m/z 342.1(M+H) +
步骤5：3-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(化合物28F)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000177
将3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(393mg,1.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100.0mL)中，随后加入N-氯代丁二酰亚胺(461.3mg,3.45mmol)。，反应液室温下反应16小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物28F。
MS(ESI)m/z 376.1(M+H) +
步骤6：3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸(化合物28G)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000178
将3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(302mg,0.81mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和水(50mL)中，随后加入氢氧化锂(38.6g,1.61mmol)。反应 液在室温下反应16小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物28G。
MS(ESI)m/z 362.1(M+H) +
在实施例1的步骤8中用2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例28的化合物28。
MS(ESI)m/z 552.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.25-7.21(m,3H),7.13-7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.15(m,6H),3.98(s,6H),3.78(s,3H),2.96-2.94(d,J＝8.0Hz,1H),2.20(s,2H),1.41-0.82(m,4H)
实施例29：(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3.3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(化合物29)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000179
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用4-苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例29的化合物29。
MS(ESI)m/z 496.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.78-8.75(d,J＝1.9Hz,1H),8.32-8.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.28-7.19(m,3H),4.31-4.16(m,6H),3.97-3.87(m,2H),3.71-3.67(m,2H),3.56-3.44(m,2H),2.17-2.07(m,2H),1.83-1.76(m,2H).
实施例30：(S)-1-(1'-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-酮(化合物30)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000180
在实施例1的步骤8中用2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用(S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例30的化合物30。
MS(ESI)m/z 475.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.34-7.24(m,4H),7.14-7.10(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.83-4.81(m,1H),4.31-4.30(m,5H),4.00-3.85(m,8H),3.52-3.39(m,2H).
实施例31：(R)-1-(1'-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-酮(化合物31)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000181
在实施例1的步骤8中用2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用(R)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例31的化合物31。
MS(ESI)m/z 475.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.34-7.24(m,4H),7.14-7.10(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.83-4.81(m,1H),4.31-4.30(m,5H),4.00-3.85(m,8H),3.52-3.39(m,2H).
实施例32：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-(萘-2-基)丙-1-酮(化合物32)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000182
步骤1：3-羟基-2-(萘-2-基)丙酸甲酯(化合物32B)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000183
将2-(萘-2-基)乙酸甲酯(1.0g,4.99mmol)和多聚甲醛(449.9mg,4.99mmol)溶于二甲基亚砜(40.0mL)，随后加入甲醇钠(27.0mg,0.50mmol)。反应液在室温下反应4小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物32B。
MS(ESI)m/z 231.1(M+H) +
步骤2：3-羟基-2-(萘-2-基)丙酸(化合物32C)的制备:
Figure PCTCN2022140731-appb-000184
将3-羟基-2-(萘-2-基)丙酸甲酯(260.0mg,1.13mmol)溶于四氢呋喃(60.0mL)和水(40.0mL)的混合溶液中，随后加入氢氧化钠(45.2mg,1.13mmol)，反应液在室温搅拌5小时。反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩后直接用于下一步反应。
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(萘-2-基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例32的化合物32。
MS(ESI)m/z 506.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.64(s,1H),8.78-8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.31-8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.85-7.80(m,3H),7.72(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.40-7.33(m,1H),4.80-4.78(m,1H),4.72(s,1H),4.34-4.26(m,6H),4.19(s,1H),3.95-3.92(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.57-3.53(m,1H)
实施例33：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基(-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-1-酮(化合物33)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000185
步骤1：2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(化合物33B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000186
将2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(5.0g,21.83mmol)，1-甲基哌嗪(3.3g,32.74mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.3g,2.18mmol)和碳酸铯(10.7g,32.74mmol)溶于甲苯中(100.0mL)中，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(399.8mg,0.44mmol)。加料完成后将反应体系置于氮气保护环境下升至110℃搅拌16小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(150.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物33B。
MS(ESI)m/z 249.2(M+H) +
步骤2：3-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙酸甲酯(化合物33C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000187
将2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(1.8g,7.25mmol)和多聚甲醛(685.6mg,7.61mmol)溶于二甲基亚砜(90.0mL)，随后加入甲醇钠(39.2mg,0.72mmol)。反应液在50℃下反应4小时。反应液加水稀释，水相用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物33C。
MS(ESI)m/z 279.2(M+H) +
步骤2：3-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙酸(化合物33D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000188
将3-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙酸甲酯(90.0mg,0.32mmol)溶于甲醇(2.5mL)和水(2.5mL)中，随后加入氢氧化钠(25.9mg,0.64mmol)，反应液在室温搅拌3小时。反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，浓缩后直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 265.2(M+H) +
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例33的化合物33。
MS(ESI)m/z 554.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.81-8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.33-8.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.5-7.94(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.78-6.76(m,2H),6.64-6.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.71-4.63(m,2H),4.42-4.11(m,7H),3.88-3.81(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.17-2.97(m,4H),2.47-2.38(m,4H),2.21(s,3H).
实施例34：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙-1-酮(化合物34)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000189
步骤1：2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物34B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000190
将2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(1.0g,4.37mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(604.7mg,4.80mmol)和碳酸钾(1.2g,8.74mmol)溶于二氧六环和水的混合溶液中(4:1,20.0mL)中，随后加入四(三苯基膦)钯(504.5mg,0.44mmol)。加料完成后将反应体系置于氮气保护环境下升至80℃搅拌16小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物34B。
MS(ESI)m/z 231.2(M+H) +
步骤2：3-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸甲酯(化合物34C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000191
将2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酸甲酯(800.0mg,3.47mmol)和多聚甲醛(313.0mg,3.47mmol)溶于二甲基亚砜(50.0mL)，随后加入甲醇钠(62.6mg,0.35mmol)。反应液在室温下反应4小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物34C。
MS(ESI)m/z 261.2(M+H) +
步骤3：3-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸(化合物34D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000192
将3-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸甲酯(200.0mg,0.77mmol)溶于甲醇(6.0mL)和水(4.0mL)的混合溶液中，随后加入氢氧化钠(61.5mg,1.54mmol)，反应液在室温搅拌16小时。反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，浓缩后直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 267.1(M+H) +
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例34的化合物34。
MS(ESI)m/z 536.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67(s,1H),8.81-8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.32-8.31(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.95-7.92(d,J＝8.6,1H),7.79(s,1H),7.45-7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.20-7.18(d,J＝8.2Hz,2H),4.77-4.74(t,J＝5.3Hz,1H),4.68-4.65(m,1H),4.44-4.12(m,7H),3.90-3.81(m,4H),3.60-3.54(m,1H),3.49-3.40(m,1H).
实施例35：(S)-3-羟基-1-(1'-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯基丙烷-1-酮(化合物35)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000193
步骤1：6-(苄硫基)-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物35B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000194
将6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(2.0g,8.77mmol)，苄硫醇(1.3g,10.52mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.5g,0.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.4g,26.30mmol)溶于1,4-二氧六环中(50.0mL)中，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(401.4mg,0.44mmol)。加料完成后将反应体系置于氮气保护环境下升至100℃搅拌16小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(150.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物35B。
MS(ESI)m/z 272.1(M+H) +
步骤2：2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰氯(化合物35C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000195
将6-(苄硫基)-2-甲基苯并[d]噻唑(1.0g,3.68mmol)溶于乙腈(40.0mL)，醋酸(1.5mL)和水(1.0mL)的混合溶液中，随后反应体系在0℃下加入二氯海茵(1.5g,7.37mmol)。加毕反应液在室温下反应4小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物35C。
MS(ESI)m/z 248.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例35的化合物35。
MS(ESI)m/z 470.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66-8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.15-8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.89-7.86(d,J＝8.5,1H),7.29-7.19(m,5H),4.79-4.76(t,J＝5.2Hz,1H),4.69-4.65(m,1H),4.33-4.15(m,7H),3.90-3.84(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.87(s,3H)
实施例36：1-(1'-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙烷-1-酮(化合物36)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000196
步骤1：5-(苄硫基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环(化合物36B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000197
将5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环(400mg,1.69mmol)和苯甲硫醇(280mg,2.25mmol)溶于二氧六环(10mL)中,随后加入叔丁醇钠(400.00mg,4.16mmol)和醋酸钯(40.00mg,178.57μmol),1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(100mg,160.60μmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围100℃搅拌16小时，反应结束冷却至室温后，反应液用加水稀释，水相用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物36B。
MS(ESI)m/z 280.1(M+H) +
步骤2：2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-磺酰氯(化合物36C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000198
将2,2-二氟-5-苯硫基-1,3-苯并二氧戊环(270mg,963.29μmol)溶于乙腈(20mL),醋酸(0.75mL)和水(0.5mL)中，在0℃下加入5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(380mg,1.93mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围室温搅拌2小时,反应结束后，反应液浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至6-7，水相用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物36C。
MS(ESI)m/z 257.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例36的化合物36。
MS(ESI)m/z 497.1(M+H) +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.92(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),4.83-4.80(m,1H),4.70(d,J＝12.4Hz,1H),4.38-4.19(m,7H),3.87-3.81(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.47-3.42(m,1H)
实施例37：(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)(3-苯基四氢呋喃-3-基)甲酮(化合物37)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000199
步骤1：4-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃(化合物37B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000200
将芳基溴化镁溶液(2.8N,12.86mL,36mmol)在-78℃下缓慢添加到四氢-4H-吡喃-4-酮(3.0g,29.97mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中。将反应混合物在室温氮气氛围搅拌2小时。通过硅胶柱分离纯化得化合物37B。
MS(ESI)m/z 161.1(M+H) +。
步骤2：3-苯基四氢呋喃-3-甲醛(化合物37C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000201
将4-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃(1g,6.24mmol)和碳酸钠(1.7g,16.04mmol)溶入二氯甲烷(150mL)，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(2.4g,13.95mmol)，随后在室温氮气氛围下搅拌3小时。反应完全后。向体系中加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，加入乙酸乙酯(50mL*3)至将反应混合物和有机层分离。有机萃取液经无水硫酸镁干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物37C。
MS(ESI)m/z 177.1(M+H) +。
步骤3：3-苯基四氢呋喃-3-羧酸(化合物37D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000202
将3-苯基四氢呋喃-3-甲醛(250mg,1.42mmol)和2-甲基丁-2-烯(2.25mL)溶于正丁醇(45mL)和2-甲基丁-2-烯(2.25mL)中，室温下加入亚氯酸钠(520mg,4.62mmol)和磷酸二氢钾(440mg,3.24mmol)，所得混合物室温氮气氛围下搅拌0.5小时。反应完全后，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相。通过硅胶柱分离纯化得化合物37D。
MS(ESI)m/z 193.1(M+H) +。
在实施例6的步骤4中用3-苯基四氢呋喃-3-羧酸替代3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例6相同的制备方法得到实施例37的化合物37。
MS(ESI)m/z 491.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.88-7.84(m,2H),7.63-7.21(m,8H),4.27-4.17(m,7H),3.99(s,2H),3.83-3.77(m,3H),2.60-2.55(m,1H),2.23-2.16(m,1H)
实施例38：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(甲氨基)丙-1-酮(化合物38)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000203
步骤1：2-(3-氯-4-氟苯基)丙烯酸甲酯(化合物38B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000204
将(3-氯-4-氟苯基)硼酸(1.0g,5.74mmol)，2-溴丙烯酸甲酯(860.2mg,32.74mmol)，和磷酸钾(2.2g,10.43mmol)溶于二氧六环和水(4:1)的混合溶液中(25.0mL)中，随后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(378.5mg,0.52mmol)。加料完成后将反应体系置于氮气保护环境下升至80℃搅拌16小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(150.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物38B。
MS(ESI)m/z 215.2(M+H) +
步骤2：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(甲氨基)丙酸甲酯(化合物38C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000205
将2-(3-氯-4-氟苯基)丙烯酸甲酯(395.0mg,1.84mmol)溶于甲胺的四氢呋喃溶液(8.0mL)中。反应液在室温下反应16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物38C。
MS(ESI)m/z 246.1(M+H) +
步骤3：3-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸甲酯(化合物38D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000206
将2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(甲氨基)丙酸酯(276.0mg,1.12mmol)，N,N-二甲胺基吡啶(13.7mg,0.11mmol)，三乙胺(227.4mg,2.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，随后加入二碳酸二叔丁酯(244.9mg,1.12mmol)，反应液在室温搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物38D。
MS(ESI)m/z 346.1(M+H) +
步骤4：3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸(化合物38E)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000207
将3-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸甲酯(245.0mg,0.71mmol)溶于甲醇(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，随后加入一水合氢氧化锂(59.5mg,1.42mmol)。反应液在室温搅拌3小时，反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩得白色固体化合物直接用于下一步反应。
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例38的化合物38。
MS(ESI)m/z 521.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.69(s,1H),8.82(s,1H),8.37-8.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.98-7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.49-7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.37-7.21(m,2H),4.70-4.61(m,1H),4.43-4.13(m,7H),3.73-3.64(t,J＝7.0Hz,1H),3.00-2.89(m,1H),2.64-2.55(m,2H),2.21(s,3H).
实施例39：(S)-3-羟基-1-(1'-((4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯基丙-1-酮(化合物39)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000208
步骤1：6-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(化合物39B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000209
将6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.5g,2.34mmol)、多聚甲醛(140.3mg,4.67mmol)和氰基硼氢化钠(234.8mg,3.74mmol)溶于乙腈溶液(30mL)中，加料完成后将反应体系置于室温下搅拌0.5小时后，加入冰醋酸(0.5mL)。反应完全后，反应液加水稀释，水相 用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物39B。
MS(ESI)m/z 228.0(M+H) +
步骤2：6-(苄硫基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪(化合物39C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000210
将6-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.45g,1.77mmol)，苄硫醇(0.26g,3.54mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.09g,0.09mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1g,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(686mg,5.31mmol)溶于甲醇(7.0mL)和水(3.0mL)的混合溶液中，加毕反应体系置于室温下搅拌过夜。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物39C。
MS(ESI)m/z 272.3(M+H) +
步骤3：4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-磺酰氯(化合物39D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000211
将6-(苄硫基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(375mg,1.38mmol)加入混合溶剂(乙腈:醋酸:水＝40:1.5:1)(25mL)中，在0℃搅拌下，加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(545mg,2.76mmol)。然后在室温下搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物39D。
在实施例1的步骤8中用4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例39的化合物39。
MS(ESI)m/z 470.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.29-7.21(m,5H),7.01-6.99(m,1H),6.92-6.87(m,2H),4.79-4.76(t,J＝10.8Hz,1H),4.73-4.70(t,J＝13.2Hz,1H),4.31-4.24(m,9H),3.89-3.88(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.48-3.47(m,1H),3.28(s,2H),2.89(s,3H).
实施例40：(S)-6-((1'-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物40)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000212
在实施例1的步骤8中用3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例40的化合物40。
MS(ESI)m/z 470.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.92(s,1H),7.38-7.17(m,8H),4.81-4.79(m,1H),4.78-4.70(m,3H),4.29-4.26(m,7H),3.91-3.87(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.46-3.42(m,1H).
实施例41：(S)-6-((1'-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)磺酰基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(化合物41)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000213
在实施例1的步骤8中用4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例41的化合物41。
MS(ESI)m/z 484.2(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.48-7.46(d,2H),7.39(s,1H),7.30-7.23(m,6H),4.81-4.70(m,4H),4.31-4.19(m,8H),3.91-3.85(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.51-3.43(m,2H).
实施例42：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙-1-酮(化合物42)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000214
步骤1：3-氨基-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸乙酯(化合物42B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000215
将3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸乙酯(1g,2.89mmol)溶于盐酸-1,4-二氧六环(200mL)中，随后将反应体系置于氮气氛围室温搅拌6小时，反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物42B。
MS(ESI)m/z 246.1(M+H) +
步骤2：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)丙酸乙酯(化合物42C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000216
将3-氨基-2-(3-氯-4-氟-苯基)丙酸乙酯(801mg,3.26mmol)溶于甲醇(30mL)，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(842.74mg,6.52mmol)和多聚甲醛(587.39mg,6.52mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围25℃搅拌6小时,反应结束后，通过硅胶柱分离纯化得化合物42C。
MS(ESI)m/z 274.1(M+H) +
步骤3：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙酸(化合物42D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000217
将2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(二甲基氨基)丙酸乙酯(391mg，1.43mmol)溶于乙醇(7mL)和水(7mL)中，在室温下加入氢氧化锂(119.99mg，2.86mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围50℃搅拌16小时,反应结束后，通过硅胶柱分离纯化得化合物42D。
MS(ESI)m/z 246.2(M+H) +
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例42的化合物42。
MS(ESI)m/z 535.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.82(s,1H),8.35-8.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.49-7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),4.68-4.65(d,J＝13.2Hz,1H),4.48-4.15(m,7H),3.74-3.71(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.09(s,6H)
实施例43：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙-1-酮(化合物43)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000218
步骤1：2-(3-溴苯基)-2-羟基乙酸(化合物43B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000219
将3-溴苯甲醛(1.85g,10.0mmol)加入四氢呋喃(40mL)中，向溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.1g,11.0mmol)，并滴入1滴1N的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液。反应液在室温下搅拌1小时后，减压旋蒸除去溶剂。向残余油状物中加入6N盐酸水溶液(10mL)，加热回流3小时。将反应混合物冷却至0℃并滴加10N氢氧化钠溶液调节pH至1，反应完全后，用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物43B。
MS(ESI)m/z 230.1(M-H) +
步骤2：2-(3-溴苯基)-2-羟基乙酸甲酯(化合物43C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000220
将(3-溴苯基)羟基乙酸(500mg,2.16mmol)加入甲醇(10mL)中，在室温下将二氯亚砜(773mg,6.49mmol)滴加至反应液中，滴加完毕后将反应体系置于60℃搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物43C。
MS(ESI)m/z 268.1(M+Na) +
步骤3：2-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸甲酯(化合物43D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000221
将2-(3-溴苯基)-2-羟基乙酸甲酯(400mg,1.63mmol)，叔丁基氯代二苯基硅烷(539mg,1.96mmol)，咪唑(278mg,4.08mmol)加入四氢呋喃(8mL)中，在40℃搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物43D。
MS(ESI)m/z 507.2(M+Na) +
步骤4：2-((叔丁基二苯基甲硅基)氧基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(化合物43E)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000222
将2-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸甲酯(400mg,0.83mmol)，1-甲基哌嗪(124mg,1.24mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(48mg,0.08mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(43mg,0.04mmol)和碳酸铯(540mg,1.65mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)中，置换氮气三次后，100℃下搅拌过夜。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物43E。
MS(ESI)m/z 542.6(M+Na) +
步骤5：2-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(化合物43F)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000223
将2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(350mg,0.74mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(386mg,1.48mmol)并将反应体系置于50℃搅拌过夜。反应完全后，加入50mL水稀释后，用乙酸乙酯(50mL*3)与水萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱分离纯化得化合物43F。
MS(ESI)m/z 256.3(M+H)+
步骤6：2-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸(化合物43G)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000224
将2-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(150mg,0.56mmol)、氢氧化钠(45mg,1.12mmol)溶于甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶液中，随后将反应体系置于25℃下搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物43G。
MS(ESI)m/z 249.2(M-H) +
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例43的化合物43。
MS(ESI)m/z 540.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.80-8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.34-8.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.14-7.10(t,J＝15.6Hz,1H),6.86-6.69(m,3H),5.69-5.67(d,J＝5.2Hz,1H),4.93-4.92(d,J＝5.6Hz,1H),4.62-4.22(m,8H),3.09-3.06(t,J＝10Hz,4H),2.43-2.41(t,J＝9.6Hz,4H),2.21(s,3H).
实施例44：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物44)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000225
步骤1：3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(化合物44B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000226
将2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1.0g,5.55mmol)，多聚甲醛(524.4mg,5.83mmol)和甲醇钠(15mg,0.28mmol)溶于二甲基亚砜溶液(10mL)中，加料完成后将反应体系置于室温下搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物44B。
MS(ESI)m/z 211.0(M+H) +
步骤2：3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸(化合物44C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000227
将3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(0.49g,2.33mmol)和氢氧化锂一水合物(0.2g,4.66mmol)溶于甲醇(7.0mL)和水(3.0mL)的混合溶液中，加料完毕后反应体系置于室温下搅拌过夜。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物44C。
MS(ESI)m/z 197.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例44的化合物44。
MS(ESI)m/z 486.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67(s,1H),8.81-8.80(d,J＝2Hz,1H),8.34-8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.14-7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.83-6.81(d,J＝8.8Hz,2H),4.73-4.63(m,2H),4.34-4.23(m,6H),3.83-3.80(m,1H),3.69(s,3H),3.54-3.50(m,1H),3.41-3.37(m,2H).
实施例45：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-(对甲苯基)丙-1-酮(化合物45)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000228
步骤1：3-羟基-2-(对甲苯基)丙酸甲酯(化合物45B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000229
将2-(对甲苯基)乙酸甲酯(0.5g,3.05mmol)和多聚甲醛(287.8mg,3.20mmol)溶于二甲基亚砜(2.0mL)，随后加入甲醇钠(8.2mg,0.31mmol)。反应液在室温下反应4小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物45B。
MS(ESI)m/z 195.1(M+H) +
步骤2：3-羟基-2-(对甲苯基)丙酸(化合物45C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000230
将2-(对甲苯基)乙酸甲酯(380.0mg,1.96mmol)溶于甲醇(9.0mL)和水(6.0mL)的混合溶液中，随后加入氢氧化钠(156.5mg,3.91mmol)，反应液在25℃搅拌16小时。反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩直接用于下一步反应。
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(对甲苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例45的化合物45。
MS(ESI)m/z 470.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.81(s,1H),8.34-8.32(d,J＝9.1Hz,1H),7.95-7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.08(m,4H),4.73-4.60(m,2H),4.34-4.07(m,7H),3.85-3.84(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.40-3.38(m,1H),2.23(s,3H).
实施例46：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(3-氟苯基)-3-羟基丙烷-1-酮(化合物46)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000231
步骤1：2-(3-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物46B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000232
将2-(3-氟苯基)乙酸甲酯(1.0g,5.95mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中,随后室温下加入甲醇钠(100mg,1.85mmol)和多聚甲醛(535mg,5.94mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围室温搅拌3小时，反应液用加水稀释，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物46B。
MS(ESI)m/z 199.2(M+H) +
步骤2：2-(3-氟苯基)-3-羟基丙酸(化合物46C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000233
将2-(3-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(610mg,3.08mmol)溶于甲醇(6mL)和水(6mL)中，在室温下加入氢氧化锂(650mg,27.14mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围60℃搅拌3小时,反应结束后，反应液浓缩并用1N盐酸溶液调节pH值至3-4，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物46C。
MS(ESI)m/z 183.1(M-H) -
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(3-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例46的化合物46。
MS(ESI)m/z 474.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.34-8.32(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.09-7.03(m,3H),4.38-4.16(m,8H),3.86-3.81(m,1H),3.66-3.58(m,2H),3.51-3.44(m,1H)
实施例47：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯基乙-1-酮(化合物47)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000234
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用苯乙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例47的化合物47。
MS(ESI)m/z 426.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.69(s,1H),8.82(s,1H),8.35-8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.15(m,5H),4.54-4.22(m,8H),3.44(s,2H).
实施例48：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(化合物48)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000235
步骤1：3-羟基-2-(吡啶-3-基)丙酸甲酯(化合物48B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000236
将2-(3-吡啶基)乙酸甲酯(1.0g,6.62mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，随后室温下加入甲醇钠(120mg,666.67μmol)和多聚甲醛(600mg,6.67mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围室温搅拌3小时，反应液用加水稀释，水相用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物48B。
MS(ESI)m/z 182.1(M+H) +
步骤2：3-羟基-2-(吡啶-3-基)丙酸(化合物48C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000237
将3-羟基-2-(2-吡啶基)丙酸甲酯(140mg,772.68μmol)溶于甲醇(2mL)、水(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶液中，在室温下加入氢氧化锂(350mg,8.33mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围60℃搅拌3小时,反应结束后，反应液浓缩并用1N盐酸溶液调节pH至3-4，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物48C。
MS(ESI)m/z 168.1(M+H) +
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(吡啶-3-基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例48的化合物48。
MS(ESI)m/z 457.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67(s,1H),8.81-8.79(m,1H),8.43-8.42(m,2H),8.37-8.32(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.32-7.28(m,1H),4.91-4.88(m,1H),4.75-4.67(m,1H),4.44-4.17(m,7H),3.88-3.82(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.53-3.48(m,1H)
实施例49：(S)-1-(1'-((2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物49)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000238
在实施例1的步骤8中用2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-6-磺酰氯(合成方法同实施例20D)替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例49的化合物49。
MS(ESI)m/z 458.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.54-7.50(t,J＝1.6Hz,2H),7.32-7.21(m,5H),4.50-4.46(m,1H),4.37-4.30(m,11H),3.91-3.86(t,J＝1.0Hz,1H),3.64-3.61(m,2H),3.48-3.44(m,1H).
实施例50：(S)-1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙烷-1-酮(化合物50)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000239
步骤1：2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物50B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000240
将2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(2.0g,11.89mmol)溶于二甲基亚砜(20.0mL)，随后加入多聚甲醛(1.2g,12.49mmol)，后缓慢加入甲醇钠溶液(32.1mg,594.66μmol)。反应液在室温下反应4小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物50B。
MS(ESI)m/z 199.0(M+H) +
步骤2：2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸(化合物50C)的制备
将2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(1.5g,7.47mmol)溶于甲醇(15.0mL)和水(10.0mL)的混合溶液中，随后加入氢氧化钠(597.4mg,14.94mmol)。反应液在50℃下反应3小时。TLC显示反应完全，反应液用1N盐酸调节pH至酸性，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱分离纯化得化合物50C。
MS(ESI)m/z 185.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法后通过手性分离得到实施例50的化合物50。
MS(ESI)m/z 474.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.81-8.80(d,J＝4.0Hz,1H),8.34-8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.11-7.07(m,2H),4.68-4.65(m,1H),4.34-4.25(m,7H),3.82-3.79(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.44-3.40(m,2H).
实施例51：(R)-1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙烷-1-酮(化合物51)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000241
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法后通过手性分离得到实施例51的化合物51。
MS(ESI)m/z 474.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.81-8.80(d,J＝4.0Hz,1H),8.34-8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.11-7.07(m,2H),4.68-4.65(m,1H),4.34-4.25(m,7H),3.82-3.79(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.44-3.40(m,2H).
实施例52：(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(化合物52)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000242
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用1H-吲哚-3-羧酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例52的化合物52。
MS(ESI)m/z 451.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(s,1H),9.73-9.63(t,J＝4Hz,1H),8.85-8.84(d,J＝0.4Hz,1H),8.36-8.34(d,J＝0.8Hz,1H),8.05-8.03(d,J＝0.8Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.69-7.68(d,J＝0.4Hz,1H),7.42-7.40(d,J＝0.8Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),59-4.40(m,8H).
实施例53：3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物53)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000243
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例53的化合物53。
MS(ESI)m/z 430.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.79(m,1H),8.17-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.18-7.15(m,2H),6.87-6.83(m,2H),4.76-4.68(m,2H),4.53(s,4H),4.35-4.18(m,3H),3.89-3.81(m,1H),3.71(s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.42-3.37(m,1H).
实施例54：(S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物54)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000244
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法后用手性分离得到实施例54的化合物54。
MS(ESI)m/z 418.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.80(d,J＝4.7Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.14-7.09(m,2H),4.83-4.70(m,2H),4.54-4.19(m,7H),3.87-3.82(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.46-3.42(m,1H).
实施例55：(R)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物55)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000245
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法后用手性分离得到实施例55的化合物55。
MS(ESI)m/z 418.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.80(d,J＝4.7Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.14-7.09(m,2H),4.83-4.70(m,2H),4.54-4.19(m,7H),3.87-3.82(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.46-3.42(m,1H).
实施例56：(1H-吲哚-3-基)(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)甲酮(化合物56)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000246
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用1H-吲哚--3-羧酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例56的化合物56。
MS(ESI)m/z 395.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.71(s,1H),8.84(s,1H),8.19-8.16(t,J＝1.2Hz,1H),8.08-8.06(d,J＝0.8Hz,1H),8.02-8.00(d,J＝0.8Hz,1H),7.77-7.73(d,J＝1.6Hz,2H),7.43-7.41(d,J＝0.8Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),4.60(s,8H).
实施例57：3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(对甲苯基)丙-1-酮(化合物57)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000247
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(对甲苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例57的化合物57。
MS(ESI)m/z 414.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80-8.79(m,1H),8.17-8.13(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.14-7.08(m,4H),4.77-4.68(m,2H),4.53(s,4H),4.35-4.18(m,3H),3.89-3.83(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.25(s,3H).
实施例58：(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)(1'-(吡啶-2-基磺酰基-(1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)甲酮(化合物58)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000248
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用4-苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例58的化合物58。
MS(ESI)m/z 440.2(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78-8.76(m,1H),8.16-8.11(m,1H),7.95-7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.40-7.25(m,5H),4.46-3.99(m,8H),3.73-3.70(m,2H),3.56-3.51(m,2H),2.18-2.15(d,J＝13.5Hz,2H),1.85-1.78(m,2H).
实施例59：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物59)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000249
Figure PCTCN2022140731-appb-000250
步骤1：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物59B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000251
将2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(2.2g,10.61mmol)和多聚甲醛(477.9mg,5.31mmol)溶于二甲基亚砜(40.0mL)，随后加入甲醇钠(191.1mg,1.06mmol,30％)。反应液在室温下反应4小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物59B。
MS(ESI)m/z 233.0(M+H) +
步骤2：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基丙酸(化合物59C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000252
将2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(2.0g,8.60mmol)溶于四氢呋喃(60.0mL)和水(40.0mL)中，随后加入氢氧化钠(687.8mg,17.19mmol)，反应液在室温搅拌5小时。反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩得黄色油状化合物直接用于下一步反应。
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例59的化合物59。
MS(ESI)m/z 452.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.81(m,1H),8.19-8.14(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.37-7.31(m,2H),4.94-4.87(m,1H),4.78-4.40(m,6H),4.38-4.19(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.55-3.43(m,1H).
实施例60：3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-酮(化合物60)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000253
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(吡啶-3-基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例60的化合物60。
MS(ESI)m/z 401.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.79(m,1H),8.47-8.44(m,2H),8.18-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.34-7.31(m,1H),4.94-4.92(m,1H),4.76-4.73(d,J＝12.6Hz,1H),4.55-4.46(m,5H),4.35-4.21(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.70(m,1H),3.55-3.50(m,1H)
实施例61：2-(3,4-二氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物61)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000254
步骤1：2-(3,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物61B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000255
将2-(3,4-二氟苯基)乙酸甲酯(0.5g,2.69mmol)和多聚甲醛(241.9mg,2.69mmol)溶于二甲基亚砜(10.0mL)，随后加入甲醇钠(48.4mg,0.27mmol,30％)。反应液在室温下反应4小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物50C。
MS(ESI)m/z 217.2(M+H) +
步骤2：2-(3,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸(化合物61C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000256
将2-(3,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(320.0mg,1.48mmol)溶于甲醇(15.0mL)和水(10.0mL)中，随后加入氢氧化钠(118.4mg,2.96mmol)，反应液在50℃搅拌3小时。反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩后直接用于下一步反应。
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(3,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例61的化合物61。
MS(ESI)m/z 436.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.78(m,1H),8.18-8.14(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.15-7.11(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.55-4.44(m,5H),4.34-4.21(m,2H),3.85-3.80(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.50-3.45(m,1H).
实施例62：3-羟基-3-甲基-2-苯基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丁-1-酮(化合物62)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000257
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-3-甲基-2-苯基丁酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例62的化合物62。
MS(ESI)m/z 428.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79-8.77(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.98-7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.38-7.22(m,5H),4.89(brs,1H),4.77-4.73(m,1H),4.60-4.45(m,4H),4.35-4.19(m,3H),3.51(s,1H),1.15(s,3H),0.98(s,3H).
实施例63：(S)-3-羟基-1-(1'-((1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(化合物63)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000258
Figure PCTCN2022140731-appb-000259
步骤1：6-(苄硫基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物63B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000260
将6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1g，4.74mmol)溶于1,4-二氧六环溶液中，随后依次加入苄硫醇(588mg，4.74mmol)，DIPEA(1.22g，9.48mmol)，Pd 2(dba) 3CHCl 3(485mg，0.47mmol)和xantphos(548mg，0.95mmol)。加料完毕后反应在氮气环境下置换3次后升温至80℃下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物63B。
MS(ESI)m/z 255.1(M+H) +
步骤2：1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-磺酰氯(化合物63C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000261
将6-(苄硫基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(560mg,2.20mmol)溶于乙腈中。随后依次加入乙酸(661mg,11.01mmol)，水(397mg,22.02mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(868mg,4.40mmol)，加料完毕后反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物63C。
MS(ESI)m/z 231.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例63的化合物63。
MS(ESI)m/z 453.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),8.17–8.04(m,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.70–7.59(m,1H),7.25(dt,J＝13.8,7.2Hz,5H),4.77(t,J＝5.2Hz,1H),4.67(d,J＝12.5Hz,1H),4.28(d,J＝21.7Hz,6H),4.17(d,J＝14.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.86(td,J＝9.4,5.5Hz,1H),3.59(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),3.45(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H).
实施例64：(1'-(苯并噻唑-6-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)(异二氢吲哚-1-基)甲酮(化合物64)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000262
在实施例1的步骤8中用苯并[d]噻唑-6-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(叔丁氧基羰基)异二氢吲哚-1-羧酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例64的化合物64。
MS(ESI)m/z 453.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.69(s,1H),8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.27–7.17(m,4H),4.82(m,2H),4.49(m,1H),4.32(m,7H),4.20–4.04(m,2H).
实施例65：(S)-4-(1'-(3-羟基-2-苯丙酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基磺酰基)苯甲腈(化合物65)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000263
在实施例1的步骤8中用4-氰基苯磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例65的化合物65。
MS(ESI)m/z 424.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.19–8.13(m,2H),8.03–7.98(m,2H),7.32–7.18(m,5H),4.79(t,J＝5.3Hz,1H),4.70(d,J＝12.5Hz,1H),4.33(d,J＝15.0Hz,6H),4.19(d,J＝14.4Hz,1H),3.88(m,1H),3.61(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),3.45(m,1H).
实施例66：(S)-1-(1'-(5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯丙烷-1-酮(化合物66)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000264
在实施例1的步骤8中用5-氯吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例66的化合物66。
MS(ESI)m/z 434.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93–8.84(m,1H),8.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.31–7.23(m,5H),4.82–4.67(m,2H),4.54(d,J＝2.8Hz,4H),4.39–4.21(m,3H),3.89(m,1H),3.63(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),3.46(m,1H).
实施例67：(S)-3-羟基-1-(1'-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯基丙烷-1-酮(化合物67)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000265
步骤1：2-(苄基硫基)-5-甲氧基吡啶(化合物67B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000266
将2-溴-5-甲氧基吡啶(1g，5.32mmol)溶于1,4-二氧六环溶液中，随后依次加入苄硫醇(660mg，5.32mmol)，DIPEA(1.37g，10.64mmol)，Pd 2(dba) 3CHCl 3(544mg，0.53mmol)和xantphos(615mg，1.06mmol)。加料完毕后反应在氮气环境下置换3次后升温至80℃下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物67B。
MS(ESI)m/z 232.1(M+H) +
步骤2：5-甲氧基吡啶-2-磺酰氯(化合物67C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000267
将2-(苄基硫基)-5-甲氧基吡啶(1.3g,5.62mmol)溶于乙腈中。随后依次加入乙酸(1.69g,28.1mmol)，水(1.01g,56.2mmol)和NCS(1.5g,11.24mmol)，加料完毕后反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物67C。
MS(ESI)m/z 208.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用5-甲氧基吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例67的化合物67。
MS(ESI)m/z 430.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(d,J＝2.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(m,1H),7.33–7.20(m,5H),4.80(t,J＝5.3Hz,1H),4.72(d,J＝12.8Hz,1H),4.54–4.42(m,4H),4.41–4.27(m,2H),4.25–4.16(m,1H),3.93(s,4H),3.62(m,1H),3.46(m,1H).
实施例68：(S)-3-羟基-2-苯基-1-(1'-(吡啶-3-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物68)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000268
在实施例1的步骤8中用吡啶-3-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例68的化合物68。
MS(ESI)m/z 400.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.92(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.26(m,1H),7.72(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.33–7.18(m,5H),4.76–4.64(m,1H),4.44–4.25(m,6H),4.19(d,J＝13.4Hz,1H),3.88(t,J＝9.5Hz,1H),3.61(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),3.45(dd,J＝10.1,5.5Hz,2H).
实施例69：(S)-3-羟基-2-苯基-1-(1'-(喹啉-8-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物69)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000269
在实施例1的步骤8中用喹啉-8-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例69的化合物69。
MS(ESI)m/z 450.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.56(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.35(m,2H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.33–7.19(m,5H),4.92–4.59(m,6H),4.40–4.28(m,2H),4.22(m,1H),3.89(t,J＝9.5Hz,1H),3.62(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),3.46(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H).
实施例70：(S)-6-((1'-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)磺酰基)烟腈(化合物70)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000270
步骤1：6-(苄硫基)烟腈(化合物70B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000271
将2-溴-5-氰基吡啶(2g，14.44mmol)溶于DMF中，随后依次加入苄硫醇(1.79g，14.44mmol)和碳酸铯(5.65g，17.33mmol)。加料完毕后反应升温至60℃下搅拌6小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物70B。
MS(ESI)m/z 227.1(M+H) +
步骤2：5-氰基吡啶-2-磺酰氯(化合物70C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000272
将6-(苄硫基)烟腈(1g,4.42mmol)溶于二氯甲烷和水的混合溶液中。将反应体系降温至0℃后缓慢滴加浓盐酸，滴加完毕后反应在0℃下搅拌10分钟后缓慢滴加次氯酸钠水溶液。滴加完毕后保持反应体系在0℃下搅拌10分钟后快速的分液。有机相直接进行下一步反应。
在实施例1的步骤8中用5-氰基吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例70的化合物70。
MS(ESI)m/z 425.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.67(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.14(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.33–7.20(m,5H),4.80(t,J＝5.3Hz,1H),4.73(m,1H),4.63–4.52(m,4H),4.34(dd,J＝21.7,8.2Hz,2H),4.27–4.18(m,1H),3.90(m,1H),3.63(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),3.47(m,1H).
实施例71：2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物71)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000273
步骤1：2-(4-(二氟甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物71B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000274
向二氯甲烷(10.0mL)中的2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(2.0g，11.22mmol)溶液中添加二乙胺基三氟化硫(3.62g，22.45mmol)，将混合物在氮气保护下50℃搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物71B。
MS(ESI)m/z 201.0(M+H) +
步骤2：2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物71C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000275
将2-(4-(二氟甲基)苯基)乙酸甲酯(1.5g,7.49mmol)溶于二甲基亚砜(10.0mL)，随后加入多聚甲醛(681.13mg,7.57mmol)，后缓慢加入甲醇钠溶液(136.23mg,756.81μmol,30％纯度)。反应液在室温下反应3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物71C。
MS(ESI)m/z 231.0(M+H) +
步骤3：2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基丙酸(化合物71D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000276
将2-[4-(二氟甲基)苯基]-3-羟基-丙酸甲酯(300mg,1.30mmol)溶于水(3.0mL)、甲醇(3.0mL)和四氢呋喃(3.0mL)的混合溶液中，随后加入氢氧化锂(156.05mg,6.52mmol)。将混合物在50℃搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物71D。
MS(ESI)m/z 217.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例71的化合物71。
MS(ESI)m/z 450.0(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(s,1H),8.17-8.13(t,1H),7.98-7.97(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.51-7.49(d,J＝6.8Hz,2H),7.42-7.40(m,J＝6.8Hz,2H),7.113-6.85(t,1H),4.87(s,1H),4.75-4.72(d,J＝12.0Hz,1H),4.54(s,4H),4.40-4.19(m,3H),3.88(s,1H),3.71(s,1H),3.49(s,1H).
实施例72：(S)-1-(1'-((5-乙氧基吡啶-2-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物72)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000277
步骤1：2-(苄基硫基)-5-乙氧基吡啶(化合物72B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000278
将2-溴-5乙氧基吡啶(2g,9.9mmol)溶于1,4-二氧六环溶液中，随后依次加入苄硫醇(1.23g,9.9mmol)，DIPEA(3.28ml,19.8mmol)，Pd 2(dba) 3CHCl 3(1.02g,0.99mmol)和xantphos(1.15g,1.98mmol)。加料完毕后反应在氮气环境下置换3次后升温至80℃下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物72B。
MS(ESI)m/z 246.1(M+H) +
步骤2：5-乙氧基吡啶-2-磺酰氯(化合物72C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000279
将2-(苄基硫基)-5-乙氧基吡啶(2.3g,9.37mmol)溶于乙腈中。随后依次加入乙酸(2.81g,46.85mmol)，水(1.69g,93.7mmol)和1,3-二氯咪唑烷-2,4-二酮(3.69g,18.74mmol)，加料完毕后反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物72C。
MS(ESI)m/z 221.9(M+H) +
在实施例1的步骤8中用5-乙氧基吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例72的化合物72。
MS(ESI)m/z 444.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.39–7.11(m,5H),4.80(t,J＝5.3Hz,1H),4.72(d,J＝13.4Hz,1H),4.47(s,4H),4.40–4.26(m,2H),4.22(q,J＝7.0Hz,3H),3.89(m,1H),3.62(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),3.46(m,1H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例73：3-氟-2-苯基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物73)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000280
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-氟-2-苯基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例73的化合物73。
MS(ESI)m/z 402.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79-8.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),7.98-7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.37-7.33(m,2H),7.31-7.23(m,3H),4.89-4.72(m,2H),4.56-4.52(m,4H),4.44-4.21(m,4H),4.06-3.99(m,1H)
实施例74：2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物74)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000281
步骤1：2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物74B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000282
将2-(2,4-二氟苯基)乙酸甲酯(0.8g,4.30mmol)和多聚甲醛(387.1mg,4.30mmol)溶于二甲基亚砜(5.0mL)，随后加入甲醇钠(77.4mg,0.43mmol,30％)。反应液在室温下反应4小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物74B。
MS(ESI)m/z 217.2(M+H) +
步骤2：2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸(化合物74C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000283
将2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(440.0mg,2.04mmol)溶于甲醇(15.0mL)和水(10.0mL)中，随后加入氢氧化钠(162.8mg,4.07mmol)，反应液在50℃搅拌3小时。反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩后直接用于下一步反应。
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例74的化合物74。
MS(ESI)m/z 436.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.80(d,J＝3.8Hz,1H),8.18-8.13(t,J＝7.7Hz,1H),7.99-7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.74(t,J＝5.9Hz,1H),7.45-7.39(q,J＝7.7Hz,1H),7.23-7.17(t,J＝9.8Hz,1H),7.07-7.02(t,J＝8.4Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.60-4.48(m,4H),4.40-4.19(m,3H),3.92-3.82(m,2H),3.55-3.48(m,1H)
实施例75：2-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物75)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000284
步骤1：2-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物75B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000285
将2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(2.0g,10.83mmol)和多聚甲醛(975.9mg,10.83mmol)溶于二甲基亚砜(50.0mL)，随后加入甲醇钠(195.1mg,1.08mmol,30％)。反应液在室温下反应4小 时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物75B。
MS(ESI)m/z 215.1(M+H) +
步骤2：2-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸(化合物75C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000286
将2-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸甲酯(1.3g,6.06mmol)溶于甲醇(45.0mL)和水(30.0mL)中，随后加入氢氧化钠(484.5mg,12.11mmol)，反应液在50℃搅拌3小时。反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩后直接用于下一步反应。
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例75的化合物75。
MS(ESI)m/z 434.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.80(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.99-7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,2H),4.86-4.83(t,J＝5.2Hz,1H),4.73-4.20(m,8H),3.88-3.82(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.49-3.44(m,1H)
实施例76：(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物76)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000287
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法后用手性分离得到实施例76的化合物76。
MS(ESI)m/z 452.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.81(m,1H),8.19-8.14(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.37-7.31(m,2H),4.94-4.87(m,1H),4.78-4.40(m,6H),4.38-4.19(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.55-3.43(m,1H).
实施例77：(S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物77)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000288
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法后用手性分离得到实施例77的化合物77。
MS(ESI)m/z 452.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.81(m,1H),8.19-8.14(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.37-7.31(m,2H),4.94-4.87(m,1H),4.78-4.40(m,6H),4.38-4.19(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.55-3.43(m,1H).
实施例78：3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1'，4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(化合物78)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000289
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例78的化合物78。
MS(ESI)m/z 468.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.79(d,J＝4.7Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.67-7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.50(d,J＝8.2Hz,2H),4.76-4.73(d,J＝12.4Hz,1H),4.54(s,4H),4.43-4.39(d,J＝13.2Hz,1H),4.34-4.31(d,J＝13.7Hz,1H),4.24-4.21(d,J＝12.9Hz,1H),3.91-3.87(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.54-3.50(m,1H),2.67-2.65(d,J＝7.4Hz,1H)
实施例79：2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物79)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000290
Figure PCTCN2022140731-appb-000291
步骤1：2-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(化合物79B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000292
将2-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酸(5.0g,25.36mmol)溶于无水甲醇(100mL)，随后缓慢加入氯化亚砜(6.03g,50.72mmol)。反应液在室温下反应3小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物79B。
MS(ESI)m/z 212.1(M+H) +
步骤2：2-(3-氨基-4-羟基苯基)乙酸甲酯(化合物79C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000293
将2-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(4.7g,22.3mmol)溶于无水乙醇(100.0mL)中，随后加入钯碳(470mg,2.23mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物79C。
MS(ESI)m/z 182.1(M+H) +
步骤3：2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)乙酸甲酯(化合物79D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000294
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(3.5g,19.3mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中，随后加入碳酸钠(4.19g,38.6mmol)，2-氯乙酰氯(2.16g,19.3mmol)反应液在室温搅拌4小时。反应完全后，用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合并有机相，通过硅胶柱分离纯化得化合物79D。
MS(ESI)m/z 222.1(M+H) +
步骤4：2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)乙酸甲酯(化合物79E)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000295
将2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(2.4g,10.9mmol)溶于四氢呋喃(100.0mL)中，随后加入硼烷的四氢呋喃溶液(1.87g,21.7mmol)，反应液在60℃搅拌12小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物79E。
MS(ESI)m/z 208.1(M+H) +
步骤5：6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物79F)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000296
将2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(1.2g,5.45mmol)溶于二氯甲烷中(100mL)，随后加入三乙胺(1.18g,10.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(662.7mg,5.45mmol)，反应体系降至0℃，二碳酸二叔丁酯(1.77g,8.14mmol)缓慢加入体系，反应液在室温搅拌16小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物79F。
MS(ESI)m/z 308.1(M+H) +
步骤6：6-(3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物79G)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000297
将6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(576mg,1.87mmol)和多聚甲醛(168.9mg,1.87mmol)溶于二甲基亚砜(50.0mL)，随后加入甲醇钠(10.1mg,0.19mmol)。反应液在室温下反应4小时。反应完全后，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物79F。
MS(ESI)m/z 338.4(M+H) +
步骤7：2-(4-(叔丁氧羰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-羟基丙酸(化合物79H)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000298
将3-羟基-2-(萘-2-基)丙酸甲酯(235.0mg,0.69mmol)溶于无水甲醇(60.0mL)和水(40.0mL)中，随后加入氢氧化钠(27.8mg,0.69mmol)，反应液在室温搅拌5小时。反应完全后，反应液用1N盐酸调pH至2，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩得黄色油状化合物直接用于下一步反应。
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-(叔丁氧羰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例79的化合物79。
MS(ESI)m/z 457.2(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.81(m,1H),8.17-8.14(m,1H),8.00-7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),6.55-6.31(m,3H),5.75(s,1H),4.70-4.67(m,2H),4.55(s,4H),4.33-4.20(m,3H),4.08-4.06(m,2H),3.87-3.80(m,1H),3.41-3.38(m,2H),3.24(s,2H)
实施例80：(S)-1-(1'-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物80)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000299
步骤1：2-(苄硫基)-5-(二氟甲氧基)吡啶(化合物80B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000300
将2-溴-5-二氟甲氧基吡啶(2g，8.93mmol)溶于1,4-二氧六环溶液中，随后依次加入苄硫醇(1.11g，8.93mmol)，DIPEA(2.31g，17.86mmol)，Pd 2(dba) 3CHCl 3(913mg，0.89mmol)和xantphos(1.03g，1.79mmol)。加料完毕后反应在氮气环境下置换3次后升温至80℃下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物80B。
MS(ESI)m/z 268.1(M+H) +
步骤2：5-(二氟甲氧基)吡啶-2-磺酰氯(化合物80C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000301
将2-(苄基硫基)-5-二氟甲氧基吡啶(1.0g,3.74mmol)溶于乙腈中。随后依次加入乙酸(1.12g,18.71mmol)，水(674mg,37.41mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基海因(1.47g,7.48mmol)，加料完毕后反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物80C。
MS(ESI)m/z 244.0(M+H)+
在实施例1的步骤8中用5-(二氟甲氧基)吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例80的化合物80。
MS(ESI)m/z 466.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(d,J＝2.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.34–7.19(m,5H),4.80(t,J＝5.3Hz,1H),4.73(d,J＝13.3Hz,1H),4.53(s,4H),4.42–4.27(m,2H),4.22(d,J＝15.0Hz,1H),3.89(m,1H),3.63(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),3.46(m,1H).
实施例81：(S)-3-羟基-1-(1'-((5-异丙氧基吡啶-2-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯基丙烷-1-酮(化合物81)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000302
步骤1：2-(苄硫基)-5-异丙氧基吡啶(化合物81B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000303
将2-溴-5-异丙氧基吡啶(2g，9.26mmol)溶于1,4-二氧六环溶液中，随后依次加入苄硫醇(1.15g，9.26mmol)，DIPEA(2.39g，18.51mmol)，Pd 2(dba) 3CHCl 3(947mg，0.93mmol)和xantphos(1.07g，1.85mmol)。加料完毕后反应在氮气环境下置换3次后升温至80℃下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物81B。
MS(ESI)m/z 260.1(M+H) +
步骤2：5-异丙氧基吡啶-2-磺酰氯(化合物81C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000304
将2-(苄基硫基)-5-异丙氧基吡啶(1.0g,3.86mmol)溶于乙腈中。随后依次加入乙酸(1.16g,19.28mmol)，水(695mg,38.56mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基海因(1.52g,7.71mmol)，加料完毕后反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物81C。
MS(ESI)m/z 236.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用5-异丙氧基吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例81的化合物81。
MS(ESI)m/z 458.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.42(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.26(m,5H),4.82(m,2H),4.72(d,J＝13.3Hz,1H),4.47(s,4H),4.42–4.26(m,2H),4.21(d,J＝14.6Hz,1H),3.89(m,1H),3.62(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),3.46(m,1H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例82：(S)-1-(1'-((5-环丙氧基吡啶-2-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-3-羟基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物82)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000305
步骤1：2-(苄基硫基)-5-环丙氧基吡啶(化合物82B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000306
将2-溴-5-环丙氧基吡啶(3.98g，18.59mmol)溶于1,4-二氧六环溶液中，随后依次加入苄硫醇(2.31g，18.59mmol)，DIPEA(7.21g,55.77mmol)，Pd 2(dba) 3CHCl 3(1.92g，1.86mmol)和xantphos(2.15g，3.72mmol)。加料完毕后反应在氮气环境下置换3次后升温至80℃下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物82B。
MS(ESI)m/z 258.1(M+H) +
步骤2：5-环丙氧基吡啶-2-磺酰氯(化合物82C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000307
将2-(苄基硫基)-5-环丙氧基吡啶(2.0g,7.78mmol)溶于乙腈中。随后依次加入乙酸(2.33g,38.9mmol)，水(1.40g,77.8mmol)和1,3-二氯咪唑烷-2,4-二酮(3.06g,15.56mmol)，加料完毕后反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物82C。
MS(ESI)m/z 233.9(M+H) +
在实施例1的步骤8中用5-环丙氧基吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例82的化合物82。
MS(ESI)m/z 456.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.38–7.28(m,3H),7.25–7.19(m,2H),4.50(d,J＝29.8Hz,7H),4.19–3.92(m,2H),3.86(m,J＝6.4,2.9Hz,1H),3.71(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.65(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),0.97–0.79(m,4H).
实施例83：(S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物83)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000308
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法分离后通过手性分离得到实施例83的化合物83。
MS(ESI)m/z 436.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.80(d,J＝3.8Hz,1H),8.18-8.13(t,J＝7.7Hz,1H),7.99-7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.74(t,J＝5.9Hz,1H),7.45-7.39(q,J＝7.7Hz,1H), 7.23-7.17(t,J＝9.8Hz,1H),7.07-7.02(t,J＝8.4Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.60-4.48(m,4H),4.40-4.19(m,3H),3.92-3.82(m,2H),3.55-3.48(m,1H)
实施例84：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物84)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000309
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法分离后通过手性分离得到实施例84的化合物84。
MS(ESI)m/z 436.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.80(d,J＝3.8Hz,1H),8.18-8.13(t,J＝7.7Hz,1H),7.99-7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.74(t,J＝5.9Hz,1H),7.45-7.39(q,J＝7.7Hz,1H),7.23-7.17(t,J＝9.8Hz,1H),7.07-7.02(t,J＝8.4Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.60-4.48(m,4H),4.40-4.19(m,3H),3.92-3.82(m,2H),3.55-3.48(m,1H)
实施例85：4-(3-羟基-1-氧代-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-2-基)苯甲腈(化合物85)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000310
步骤1：2-(4-氰基苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物85B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000311
将2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯(1.0g,5.71mmol)，多聚甲醛(257mg,2.85mmol)和碳酸氢钠(14mg,0.17mmol)溶于二甲基亚砜溶液(10mL)中，加料完成后将反应体系置于室温下搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物85B。
MS(ESI)m/z 206.1(M+H) +
步骤2：2-(4-氰基苯基)-3-羟基丙酸(化合物85C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000312
将3-羟基-2-(4-氰基苯基)丙酸甲酯(0.2g,0.97mmol)和氢氧化锂一水合物(82mg,1.95mmol)溶于甲醇(3.0mL)和水(1mL)的混合溶液中，加毕反应体系置于室温下搅拌过夜。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物85C。
MS(ESI)m/z 192.2(M+H) +
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(4-氰基苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法分离得到实施例85的化合物85。
MS(ESI)m/z 425.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.81(m,1H),8.17-8.14(t,J＝1.2Hz,1H),8.00-7.98(d,J＝0.8Hz,1H),7.79-7.77(m,3H),7.51-7.48(d,J＝1.2Hz,2H),4.94-4.92(d,J＝0.8Hz,1H),4.75-4.72(d,J＝1.2Hz,1H),4.55-4.25(m,6H),3.91-3.81(m,1H),3.79-3.77(t,J＝0.8Hz,1H),3.56-3.38(m,2H).
实施例86：2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物86)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000313
步骤1：2-(3-氯-5-氟苯基)乙酸甲酯(化合物86B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000314
将2-(3-氯-5-氟苯基)乙酸(1g,5.30mmol)溶于甲醇(10mL)中,随后0℃下加入氯化亚砜(1.25g,10.59mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围60℃搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物86B。
MS(ESI)m/z 201.2(M-H) -
步骤2：2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物86C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000315
将2-(3-氯-5-氟苯基)乙酸甲酯(1.01g,4.98mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中,随后室温下加入甲醇钠(90mg,500.00μmol)和多聚甲醛(220mg,2.44mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围室温搅拌1小时，反应液用加水稀释，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物86C。
MS(ESI)m/z 233.1(M+H) +
步骤3：2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羟基丙酸(化合物86D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000316
将2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(200mg,859.71μmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，在室温下加入氢氧化锂(72mg,1.71mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围室温搅拌2小时,反应结束后，反应液浓缩并用1N盐酸溶液调节pH值至3-4，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物86D。
MS(ESI)m/z 217.1(M-H) -
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法分离得到实施例86的化合物86。
MS(ESI)m/z 452.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.81(m,1H),8.16-8.14(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.24(s,1H),7.17-7.14(m,1H),4.94(t,J＝5.2Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),4.55-4.50(m,5H),4.35-4.23(m,2H),3.86-3.80(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.54-3.49(m,1H).
实施例87：(S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-1-(1'-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H，2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物87)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000317
步骤1：2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物87B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000318
将2-(2,4-二氟苯基)乙酸甲酯(820mg,4.40mmol)溶于二甲基亚砜(8mL)中，随后室温下加入甲醇钠(80mg,444.44μmol,30％纯度)和多聚甲醛(200mg,2.22mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围室温搅拌3小时，反应完全后反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱分离纯化得化合物87B。
MS(ESI)m/z 217.1(M+H) +
步骤2：2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸(化合物87C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000319
将2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-丙酸甲酯(260mg,1.20mmol)溶于水(3mL)和四氢呋喃(3mL)中，在室温下加入氢氧化锂(100mg,2.38mmol),加料完成后将反应体系置于氮气氛围25℃搅拌2小时,反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物87C。
MS(ESI)m/z 201.0(M-H) -
在实施例1的步骤8中用5-甲氧基吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法分离得到实施例87的化合物87。
MS(ESI)m/z 466.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49-8.48(d,J＝2.7Hz,1H),7.96-7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07-7.04(m,1H),4.74-4.4.71(d,J＝12.9Hz,1H),4.48(s,4H),4.36-4.21(m,3H),3.94(s,3H),3.89-3.83(m,2H),3.55-3.48(m,1H).
实施例88：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-1-(1'-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H，2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物88)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000320
在实施例1的步骤8中用5-甲氧基吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法分离后通过手性分离得到实施例88的化合物88。
MS(ESI)m/z 466.1(M+H) +
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49-8.48(d,J＝2.7Hz,1H),7.96-7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07-7.04(m,1H),4.74-4.4.71(d,J＝12.9Hz,1H),4.48(s,4H),4.36-4.21(m,3H),3.94(s,3H),3.89-3.83(m,2H),3.55-3.48(m,1H).
实施例89：(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)甲酮(化合物89)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000321
步骤1：2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(化合物89B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000322
将2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯(5g，35.17mmol)溶于1,4-二氧六环中，随后依次加入氢氧化钾(2.57g，1.5N，45.72mmol)的水溶液，苯硼酸(6.43g，52.76mmol)和(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.73g，3.52mmol)。加料完毕后反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物89B。
MS(ESI)m/z 221.1(M+H) +
步骤2：2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)乙-1-醇(化合物89C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000323
将2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(3g，13.62mmol)溶于四氢呋喃溶液中，将反应体系降温至0℃，随后缓慢加入四氢铝锂(0.52g，13.62mmol)。加料完毕后反应自然升温至室温下搅拌2小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物89C。
MS(ESI)m/z 179.1(M+H) +
步骤3：2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)乙基甲磺酸酯(化合物89D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000324
将2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)乙-1-醇(2.43g,13.63mmol)溶于二氯甲烷中。将反应体系降温至0℃后加入三乙胺(2.48g,24.54mmol)，随后缓慢滴加甲基磺酰氯(2.81g,24.54mmol)，加料完毕后反应自然升至室温下搅拌2小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物89D。
步骤4：3-苯基-3-乙烯基氧杂环丁烷(化合物89E)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000325
将2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)乙基甲磺酸酯(3.4g,13.26mmol)溶于二甲亚砜中。随后分批加入叔丁醇钾(1.64g,14.59mmol)。加料完毕后将反应体系在室温下搅拌16小时。反应 完全后，向反应体系中加入饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相后通过硅胶柱分离纯化得化合物89E。
MS(ESI)m/z 161.1(M+H) +
步骤5：3-苯基氧杂环丁烷-3-羧酸(化合物89F)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000326
将3-苯基-3-乙烯基氧杂环丁烷(1.4g,8.74mmol)溶于乙酸乙酯，乙腈和水的混合溶液中。将反应体系降温至0℃下加入三氯化钌(91mg,0.43mmol)，加料完毕后反应在0℃下搅拌10分钟后缓慢分批加入高碘酸钠(7.17g,33.21mmol)。加料完毕后反应保持0℃下搅拌30分钟。反应完全后将反应体系通过硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取一次。水相缓慢滴加1N盐酸水溶液调节pH至1并旋干后得化合物89F。
在实施例1的步骤8中用吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，步骤10中用3-苯基氧杂环丁烷-3-羧酸替代(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-苯丙酸，采用与实施例1相同的制备方法分离后通过手性分离得到实施例89的化合物89。
MS(ESI)m/z 412.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(m,1H),8.14(m,1H),7.96(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.75(m,1H),7.43(dd,J＝8.2,6.8Hz,2H),7.35(m,3H),5.09(d,J＝6.2Hz,2H),4.69(d,J＝6.2Hz,2H),4.48(m,4H),4.41–4.33(m,2H),4.12–4.03(m,2H).
实施例90：2-环己基-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物90)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000327
步骤1：2-环己基丙二酸二甲酯(化合物90B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000328
将钠(1.6g,71.41mmol)在冰浴下分批缓慢加入到无水甲醇(100.0mL)中，待钠丝溶解完全后加入丙二酸二甲酯(6.3g,47.61mmol)和碘代环己烷(10.0g,47.61mmol)。反应液在70℃下反应18小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物90B。
MS(ESI)m/z 215.3(M+H) +
步骤2：2-环己基-3-甲氧基-3-氧代丙酸(化合物90C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000329
将2-环己基丙二酸二甲酯(100.0mg,0.47mmol)溶于甲醇(3.0mL)和水(1.0mL)中，随后加入氢氧化钾(26.2mg,0.47mmol)的水溶液(1.0mL)，反应液在室温搅拌3小时。LCMS显示反应基本完全，反应液用1N盐酸调pH至5，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩得黄色油状化合物直接用于下一步反应。
步骤3：2-环己基-3-氧代-3-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙酸甲酯(化合物90D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000330
将2-环己基-3-甲氧基-3-氧代丙酸(93.4mg,0.46mmol)，1-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-3,3'-二联氮杂环丁烷亚基(94.78mg,0.26mmol)，HATU(197.3mg,0.52mmol)和N,N-二异丙基乙胺(134.1mg,1.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，反应液在室温搅拌3小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物90D。
MS(ESI)m/z 434.2(M+H) +
步骤4：2-环己基-3-羟基-1-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物90)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000331
将2-环己基-3-氧代-3-(1'-(吡啶-2-基磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)丙酸甲酯(60.0mg,0.14mmol)溶于甲醇(6.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中，随后加入硼氢化钠(52.4mg,1.38mmol)，反应液在80℃搅拌72小时。反应完全后，通过反相高压液相制备分离纯化得化合物90。
MS(ESI)m/z 406.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83-8.82(d,J＝4.4Hz,1H),8.19-8.17(m,1H),8.00-7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),4.63-4.46(m,8H),4.30-4.25(m,2H),3.52-3.36(m,2H),2.16-2.14(m,1H),1.65-1.58(m,4H),1.52-1.32(m,2H),1.10-1.03(m,2H),1.00-0.81(m,2H)
实施例91：(S)-3-羟基-1-(1'-((5-(甲氧基-d 3)吡啶-2-基)磺酰基)-1',4'-二氢-2H,2'H-[3,3'-二联氮杂环丁烷亚基]-1(4H)-基)-2-苯基丙烷-1-酮(化合物91)的制备：
Figure PCTCN2022140731-appb-000332
步骤1：2-溴-5-(甲氧基-d 3)吡啶(化合物91B)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000333
将2-溴-5-羟基吡啶(3g，17.24mmol)溶于1,4-二氧六环溶液中，随后依次加入氘代甲醇(3.11g，86.20mmol)，三苯基膦(4.97g，18.96mmol)和DIAD(3.83g，18.96mmol)。加料完毕后反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物91B。
MS(ESI)m/z 191.0(M+H) +
步骤2：2-(苄硫基)-5-(甲氧基-d 3)吡啶(化合物91C)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000334
将2-溴-5-(甲氧基-d 3)吡啶(2.53g，13.24mmol)溶于1,4-二氧六环溶液中，随后依次加入苄硫醇(1.64g，13.24mmol)，DIPEA(3.42g，26.49mmol)，Pd 2(dba) 3CHCl 3(1.35g，1.32mmol)和xantphos(1.53g，2.65mmol)。加料完毕后反应在氮气环境下置换3次后升温至80℃下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物91C。
MS(ESI)m/z 235.1(M+H) +
步骤3：5-(甲氧基-d 3)吡啶-2-磺酰氯(化合物91D)的制备
Figure PCTCN2022140731-appb-000335
将2-(苄硫基)-5-(甲氧基-d3)吡啶(1.1g,4.69mmol)溶于乙腈中。随后依次加入乙酸(1.41g,23.47mmol)，水(846mg,46.94mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基海因(1.85g,9.39mmol)，加料完毕后反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，通过硅胶柱分离纯化得化合物91D。
MS(ESI)m/z 211.0(M+H) +
在实施例1的步骤8中用5-(甲氧基-d 3)吡啶-2-磺酰氯替代2,3-二氢-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯，采用与实施例1相同的制备方法分离得到实施例91的化合物91。
MS(ESI)m/z 433.2(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(d,J＝2.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.27(m,5H),4.80(t,J＝5.2Hz,1H),4.72(d,J＝13.4Hz,1H),4.48(s,4H),4.41–4.27(m,2H),4.21(d,J＝14.7Hz,1H),3.89(m,1H),3.62(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),3.46(m,1H).
生物测试数据
如无特别说明，以下活性实施例中所用的实验材料、试剂、操作和方法均可从市售渠道获得或基于现有技术容易地获知或制备。
试验例1：丙酮酸激酶(PKR)活性实验
试剂及耗材：
试剂名称 供货商 货号
PKLR Var2 active human Sigma-Aldrich 9001-59-6
DMSO 西亚试剂 20190701
Pyruvate Kinase Assay Kit Abcam ab83432
仪器：
Figure PCTCN2022140731-appb-000336
1.试验步骤：
1配置重组人PKR酶溶液，浓度为60ng/孔(20μL反应体系)，于黑色透明底384孔板中每孔加入5μL。
2配置不同浓度化合物溶液，终浓度为1000/300/100nM(含有1％DMSO)，于3.1孔板中加入5μL化合物，混匀。室温孵育10min。
3按照试剂盒说明书配置反应体系(如下表)，于384孔板中每孔加入10μL，与3.2中溶液混匀。
Item μL
OxiRed TM Probe 0.08
HRP Enzyme Mix(Lyophilized) 0.2
PK Substrate Mix(Lyophilized) 0.4
PK Assay Buffer 9.32
4将384孔板置于酶标仪检测荧光值，540/590nm处检测荧光，每2分钟读值一次，连续测定1小时。
5计算测定时间内的Slope值，以0.1％DMSO孔为对照孔，计算化合物激活率。
激活率％＝(化合物孔Slope/对照孔Slope)×100％
6拟合量效曲线
以化合物浓度的log值作为X轴，百分比激活率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(激动剂)vs.响应-可变斜率(Variable slope)拟合量效曲线，从而得出各个化合物对PKR活性的AC 50值。
计算公式：Y＝min+(max-min)/(1+10^((LogAC 50-X)×Hillslope))。
2.试验结果：
本发明化合物对PKR酶激活作用通过以上的试验进行测定，测得的AC 50值见如下(A表示0～100nM，B表示101～300nM，C表示300～1000nM)。
化合物 AC 50 化合物 AC 50 化合物 AC 50
1 C 32 A 63 B
2 A 33 C 64 C
3 A 34 C 65 B
4 B 35 A 66 B
5 A 36 C 67 A
6 A 37 A 68 C
7 B 38 C 69 A
8 C 39 A 70 C
9 B 40 B 71 A
10 B 41 C 72 A
11 B 42 C 73 B
12 A 43 C 74 A
13 A 44 A 75 B
14 B 45 A 76 C
15 C 46 A 77 A
16 B 47 C 78 C
17 C 48 B 79 A
18 A 49 A 80 A
19 B 50 A 81 B
20 B 51 C 82 A
21 C 52 C 83 A
22 C 53 C 84 C
23 C 54 A 85 C
24 C 55 C 86 C
25 A 56 C 87 A
26 A 57 B 88 C
27 C 58 B 89 B
28 C 59 B 90 B
29 A 60 C 91 A
30 A 61 C    
31 C 62 C    
试验例2：USP9X酶活性实验
试剂及耗材：
Figure PCTCN2022140731-appb-000337
仪器：
仪器名称 厂家 型号
多功能酶标仪 Molecular Devices SpectraMax Paradigm
1.试验步骤
1配置1×分析缓冲液，由改良的Tris缓冲液组成(pH 7.5)。
2配置不同浓度化合物溶液，终浓度为3000/1000/300/100/30/10/3/1nM(含有1％DMSO)，并加入到384孔板中。
3用1×分析缓冲液配置USP9X酶溶液。
4将10μL USP9X酶溶液加入到384孔板中，与化合物在室温下共孵育1h。
5在1×分析缓冲液中加入Rhodamine 110 Protein，配制底物工作液。
6在每个反应孔中加入10μL底物溶液，离心30s，混匀30s。
7将384孔板置于酶标仪检测，激发波长480nm，发射波长540nm。测试30min，收集数据。
8拟合量效曲线。
百分比抑制率Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100。
以化合物浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(抑制剂)vs.响应-可变斜率(Variable slope)拟合量效曲线，从而得出各个化合物对USP9X活性的IC 50值。
计算公式：Y＝min+(max-min)/(1+10^((LogIC 50-X)×Hillslope))。
2.试验结果
本发明化合物对USP9X酶抑制作用通过以上的实验进行测定，测得的IC 50值见如下(A表示0～100nM，B表示101～300nM，C表示300～1000nM)。
化合物 IC 50 化合物 IC 50
1 A 4 B
2 A 5 A
3 C 6 B
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。

Claims (51)

  1. 下式Ⅰ的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100001
    其中：
    R 1、R 2和R 3独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b、-SR b、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f或-C(O)OR g，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-SR b、-NO 2、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f和-C(O)OR g；
    或者，R 1和R 2、R 1和R 3或者R 2和R 3连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、-(C 5-C 8)螺环基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至8元螺杂环基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元的杂芳基；
    R 4为-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b、-SR b、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f、-C(O)OR g或-NR c(CR hR i) t-R a，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-SR b、-NO 2、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f和-C(O)OR g；
    t为0、1、2或3；
    R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h和R i在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基；
    或者，在相邻原子上的任意两个选自R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h和R i的基团连同它们所附接的原子任选的可结合形成任选地被一个或多个R a取代的C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基。
  2. 下式Ⅰ的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100002
    其中：
    R 1、R 2和R 3独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b、-SR b、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f或-C(O)OR g，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-SR b、-NO 2、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f和-C(O)OR g；
    或者，R 1和R 2、R 1和R 3或者R 2和R 3连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、-(C 5-C 8)螺环基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至8元螺杂环基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元的杂芳基；
    R 4为-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b、-SR b、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f、-C(O)OR g或-NR c(CR hR i) t-R a，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-SR b、-NO 2、-NR cR d、-S(O) 2R e、-S(O) 2NR cR d、-S(O)R e、-S(O)NR cR d、-NR cS(O) 2R e、-NR cS(O)R e、-C(O)R f和-C(O)OR g；
    t为0、1、2或3；
    R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h和R i在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH、-NHS(O)OH、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的 取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基；
    或者，在相邻原子上的任意两个选自R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h和R i的基团连同它们所附接的原子任选的可结合形成任选地被一个或多个R a取代的C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，所述化合物具有式Ⅰ-1或Ⅰ-2：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100003
  4. 根据权利要求1或3所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中
    R 1和R 2独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b或-NR cR d，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-NO 2、-NR cR d；
    或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基；
    R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中
    R 1和R 2独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-OR b或-NR cR d，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-NO 2、-NR cR d；
    或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基；
    R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基。
  6. 根据权利要求5所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中
    R 1和R 2独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)直链烷基、-(C 1-C 6)支链烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元二环或三环稠合环基、-OR b或-NR cR d，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-R a、-OR b、-NR cR d；
    或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基；
    R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2和-(C 1-C 6)烷基。
  7. 根据权利要求6所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中
    R 1和R 2独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)直链烷基、-(C 1-C 6)支链烷基、-(C 3-C 6)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基，其中各烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-R a、-OR b、-NR cR d；
    或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基；
    R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基，其中各烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2和-(C 1-C 6)烷基。
  8. 根据权利要求7所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中
    R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
    R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qOH、-CH(OH)(CH 2) qCH 3、-C(OH)((CH 2) qCH 3) 2、
    Figure PCTCN2022140731-appb-100004
    -(CH 2) qNH 2、-(CH 2) qNH(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qN((CH 2) qCH 3) 2、含有1个N原子的3-6元杂环烷基、被含有1个N原子的3-6元杂环烷基所取代的-(C 1-C 6)烷基；
    q在每次出现时独立的为0、1、2、3或4；
    或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、二噁烷、2,3-二氢苯并呋喃环或四氢-2H-吡喃。
  9. 根据权利要求4所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中
    R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
    R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、
    Figure PCTCN2022140731-appb-100005
    Figure PCTCN2022140731-appb-100006
    或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成
    Figure PCTCN2022140731-appb-100007
  10. 根据权利要求6所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中
    R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
    R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CH 3、-CH(OH)CH 3、-(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qOH、-CH(OH)(CH 2) qCH 3、-C(OH)((CH 2) qCH 3) 2、-C(OH)(CH 2) qCH 3)(CH 3)、-C(OH)(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2022140731-appb-100008
    Figure PCTCN2022140731-appb-100009
    -CH 2F、-CHF 2、-(CH 2) qCH 2F、-(CH 2) qCHF 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-(CH 2) qCH 2Cl、-(CH 2) qCHCl 2、-(CH 2) qNH 2、-NHCH 3、-NH(CH 2) qCH 3、-(CH 2) qNHCH 3、-(CH 2) qNH(CH 2) qCH 3、-N(CH 3) 2、-N((CH 2) qCH 3) 2、-(CH 2) qN(CH 3)((CH 2) qCH 3)、-(CH 2) qN(CH 3) 2、-(CH 2) qN((CH 2) qCH 3) 2、含有1个N原子的3-6元杂环烷基、被含有1个N原子的3-6元杂环烷基所取代的-(C 1-C 6)烷基；
    q在每次出现时独立的为1、2、3或4；
    或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、二噁烷、2,3-二氢苯并呋喃环或四氢-2H-吡喃。
  11. 根据权利要求4所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中
    R 2为-H、-F、-Cl或-Br；
    R 1为-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、
    Figure PCTCN2022140731-appb-100010
    Figure PCTCN2022140731-appb-100011
    或者，R 1和R 2连同它们所附接的原子任选的可结合以形成
    Figure PCTCN2022140731-appb-100012
  12. 根据权利要求1、3～9任一所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    R 3为-H、卤素、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-NO 2、-NR cR d；
    R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自 O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基。
  13. 根据权利要求12所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    R 3为-H、卤素、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元二环或三环稠合环基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-R a、-OR b、-NO 2、-NR cR d；
    R a、R b、R c和R d在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基、C 6-C 8芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-8元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基和含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基。
  14. 根据权利要求13所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、C 6-C 8芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元二环稠合环基，其中各烷基、环烷基、芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-R a和-OR b；
    R a和R b在每次出现时独立地为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 8)环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-6元杂环基，其中各烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO 2、-NH 2和-(C 1-C 6)烷基。
  15. 根据权利要求12所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并吗啉基或苯并吡咯烷基，其中吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、苯并吡咯烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、-(C 1-C 6)卤代烷基、-(C 3-C 6)卤代环烷基、-O-(C 1-C 6)卤代烷基、-O-(C 3-C 6)卤代环烷基、哌嗪基、被任意数量卤素或-(C 1-C 6)烷基取代的哌嗪基。
  16. 根据权利要求12所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、吡啶基、
    Figure PCTCN2022140731-appb-100013
    Figure PCTCN2022140731-appb-100014
    Figure PCTCN2022140731-appb-100015
  17. 根据权利要求12所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、吡啶基、苯基、萘基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、苯并吡咯烷基或
    Figure PCTCN2022140731-appb-100016
    其中吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、苯并吡咯烷基、
    Figure PCTCN2022140731-appb-100017
    任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、-O-(C 1-C 6)烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、-(C 1-C 6)卤代烷基、-(C 3-C 6)卤代环烷基、-O-(C 1-C 6)卤代烷基、-O-(C 3-C 6)卤代环烷基、吡唑基、被任意数量卤素或-(C 1-C 6)烷基取代的吡唑基、哌嗪基、被任意数量卤素或-(C 1-C 6)烷基取代的哌嗪基；
    环
    Figure PCTCN2022140731-appb-100018
    为通过N原子连接的3-6元饱和或不饱和含N杂环基，所述杂环基除N原子外还任选地包含1-2个独立地选自O、N和S的杂原子。
  18. 根据权利要求12所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    R 3为-H、-F、-Cl、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、
    Figure PCTCN2022140731-appb-100019
    Figure PCTCN2022140731-appb-100020
  19. 下式Ⅰ、Ⅰ-1或Ⅰ-2的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100021
    其中
    R 4为
    Figure PCTCN2022140731-appb-100022
    X为化学键、-(CR hR i) t-、-NR c(CR hR i) t-或-O-；
    Figure PCTCN2022140731-appb-100023
    代表单键或双键；
    Y 1为N、C或CH；
    Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
    各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基；
    m为选自0-6的整数；
    n为0、1或2，
    R 1、R 2、R 3、R c、R h、R i和t如权利要求1、3～9或12～16任一项中所定义。
  20. 根据权利要求19所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
    Figure PCTCN2022140731-appb-100024
    代表单键或双键；
    Y 1为N、C或CH；
    Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
    各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基或-(C 1-C 6)烷氧基、噁唑基、噻唑基和三唑基；
    m为选自0-6的整数；
    n为0、1或2。
  21. 下式Ⅰ、Ⅰ-1或Ⅰ-2的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100025
    其中
    R 4为
    Figure PCTCN2022140731-appb-100026
    X为化学键、-(CR hR i) t-、-NR c(CR hR i) t-或-O-；
    Figure PCTCN2022140731-appb-100027
    代表单键或双键；
    Y 1为N、C或CH；
    Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
    各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-O-(C 3-C 6)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH、-NHS(O)OH、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH、-NHS(O)OH、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基；
    m为选自0-6的整数；
    n为0、1或2，
    R 1、R 2、R 3、R c、R h、R i和t如权利要求1-18任一项中所定义。
  22. 根据权利要求21所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
    Figure PCTCN2022140731-appb-100028
    代表单键或双键；
    Y 1为N、C或CH；
    Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
    各个R j各自独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)环烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-O-(C 3-C 6)环烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 3-C 6)环烷基、任意数量卤素取代的-O-(C 3-C 6)环烷基、噁唑基、噻唑基和三唑基；
    m为选自0-6的整数；
    n为0、1或2。
  23. 下式Ⅰ、Ⅰ-1或Ⅰ-2的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100029
    Figure PCTCN2022140731-appb-100030
    其中
    R 4为
    Figure PCTCN2022140731-appb-100031
    X为化学键、-(CR hR i) t-、-NR c(CR hR i) t-或-O-；
    Figure PCTCN2022140731-appb-100032
    代表单键或双键；
    Y 1为N、C或CH；
    Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
    各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基；
    m、p独立的为选自0-6的整数；
    n为0、1或2；
    环A为(C 3-C 8)环烷基、(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基；
    R 1、R 2、R 3、R c、R h、R i和t如权利要求1、3～9或12～16任一项中所定义。
  24. 根据权利要求23所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
    Figure PCTCN2022140731-appb-100033
    代表单键或双键；
    Y 1为N、C或CH；
    Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
    各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基或-(C 1-C 6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；
    m、p独立的为选自0-6的整数；
    n为0、1或2；
    环A为呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、吗啉、1,4-二氧环己烷、哌嗪、吡嗪或三嗪。
  25. 下式Ⅰ、Ⅰ-1或Ⅰ-2的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100034
    其中
    R 4为
    Figure PCTCN2022140731-appb-100035
    X为化学键、-(CR hR i) t-、-NR c(CR hR i) t-或-O-；
    Figure PCTCN2022140731-appb-100036
    代表单键或双键；
    Y 1为N、C或CH；
    Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
    各个R j独立的为-H、卤素、-OH、＝O、-NH 2、-CN、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、 N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH、-NHS(O)OH、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基；
    m、p独立的为选自0-6的整数；
    n为0、1或2；
    环A为(C 3-C 8)环烷基、(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基；
    R 1、R 2、R 3、R c、R h、R i和t如权利要求1-18任一项中所定义。
  26. 根据权利要求25所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    X为化学键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-或-O-；
    Figure PCTCN2022140731-appb-100037
    代表单键或双键；
    Y 1为N、C或CH；
    Y 2和Y 3各自独立的为N、CH 2或CH，Y 2和Y 3不同时为N；
    各个R j各自独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；
    m、p独立的为选自0-6的整数；
    n为0、1或2；
    环A为呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、吗啉、1,4-二氧环己烷、哌嗪、吡嗪、三嗪、4,5-二氢-1H-咪唑或1,3-二氧戊环。
  27. 根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    Figure PCTCN2022140731-appb-100038
  28. 根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    Figure PCTCN2022140731-appb-100039
  29. 根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100040
    Figure PCTCN2022140731-appb-100041
    Figure PCTCN2022140731-appb-100042
  30. 根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100043
  31. 根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100044
    Figure PCTCN2022140731-appb-100045
    Figure PCTCN2022140731-appb-100046
    Figure PCTCN2022140731-appb-100047
  32. 下式Ⅱ的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100048
    其中
    R 3和R 4如权利要求1-28任一项中所定义；
    各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、-NO 2、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-(C 2-C 6)烯基、-(C 2-C 6)炔基、-(C 3-C 8)环烷基、-(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基、含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基、-SH、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH、-NHS(O)OH、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、＝O、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO 2、-NH 2、-S(O) 2H、-S(O) 2NH 2、-S(O)H、-S(O)NH 2、-NHS(O) 2H、-NHS(O)H、-S(O) 2OH、-S(O)OH、-NHS(O) 2OH、-NHS(O)OH、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基；
    m独立的为选自0-6的整数；
    v为0或1；
    环B为(C 3-C 8)环烷基、(C 4-C 8)环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元稠合环基。
  33. 根据权利要求32所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    各个R j独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、＝O、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷基、任意数量卤素取代的-(C 1-C 6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；
    环B为(C 3-C 8)环烷基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3-14元杂环基、C 6-C 14芳基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5-14元杂芳基或含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子的7-14元二环或三环稠合环基。
  34. 根据权利要求33所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    环B为3-7元氧杂环烷基或8-10元氮杂二环稠合杂芳基。
  35. 根据权利要求34所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    环B为氧杂环庚烷、氧杂环己烷、四氢呋喃、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、1H-吲哚或异吲哚啉。
  36. 根据权利要求35所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，
    环B为
    Figure PCTCN2022140731-appb-100049
  37. 根据权利要求32所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100050
  38. 下式Ⅰ或Ⅱ的氘代化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100051
    Figure PCTCN2022140731-appb-100052
    其中
    式Ⅰ化合物中的R 1、R 2、R 3和R 4如权利要求1-28任一项中所定义；
    式Ⅱ化合物中的R 3、R j、m、v、R 4和环B如权利要求32-36任一项中所定义；
    式Ⅰ或Ⅱ的化合物中的任意1个或以上的H被D所取代。
  39. 根据权利要求38所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中：
    式Ⅰ或Ⅱ的化合物中的结构
    Figure PCTCN2022140731-appb-100053
    中的任意1个或以上的H被D所取代，或者R 4中的任意1个或以上的H被D所取代。
  40. 根据权利要求39所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中：
    式Ⅰ或Ⅱ的化合物中的结构
    Figure PCTCN2022140731-appb-100054
    中的所有H均被D所取代。
  41. 根据权利要求38所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中：
    R 1、R 2或R 3选择为H时，其独立的任选被D所取代。
  42. 根据权利要求38所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物，其中，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100055
  43. 权利要求1-42任一所述的化合物作为PKR激动剂或USP9X抑制剂的用途。
  44. 权利要求1-42任一所述的化合物在制备治疗PKR或USP9X介导的疾病的药物中的用途。
  45. 根据权利要求44所述的用途，所述疾病为丙酮酸激酶缺乏症、血红蛋白病、癌症或肿瘤。
  46. 根据权利要求44所述的用途，所述疾病包括镰刀形细胞贫血、β-地中海贫血、遗传性非球形细胞溶血性贫血、溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、无β脂蛋白血症、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血、先天性贫血、慢性病贫血、结直肠癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤或多发性骨髓瘤。
  47. 下式Ⅲ所示的中间体化合物：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100056
    其中，R 10为-H或氨基保护基团，R 20为-H、氨基保护基团或
    Figure PCTCN2022140731-appb-100057
    R 4如权利要求1-28、32-36或38-41任一项中所定义；
    或者，R 10为-H、氨基保护基团、
    Figure PCTCN2022140731-appb-100058
    其中R 1、R 2和R 3如权利要求1-18或38-41任一项中所定义，m、v、R j和环B如权利要求32-36任一项中所定义，R 20为-H或氨基保护基团。
  48. 根据权利要求47所述的化合物，其中
    各氨基保护基团独立的选择为-Cbz、-Boc、-Fmoc、-PMB、-Bn、-Trt、-Tos、-Pht或-Alloc。
  49. 根据权利要求47所述的化合物，其中
    式Ⅲ的化合物中的任意1个或以上的H被D所取代。
  50. 根据权利要求47所述的化合物，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022140731-appb-100059
  51. 药物组合物，包含权利要求1-42任一所述的化合物或其异构体、药学上可接受盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
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