WO2023198915A1 - Hydrogels pour le comblement des tissus mous - Google Patents
Hydrogels pour le comblement des tissus mous Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023198915A1 WO2023198915A1 PCT/EP2023/059829 EP2023059829W WO2023198915A1 WO 2023198915 A1 WO2023198915 A1 WO 2023198915A1 EP 2023059829 W EP2023059829 W EP 2023059829W WO 2023198915 A1 WO2023198915 A1 WO 2023198915A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- polysaccharide
- hydrogel
- reaction medium
- crosslinking
- less
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 188
- 238000011049 filling Methods 0.000 title description 13
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 title description 8
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 154
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 154
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 64
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 59
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 47
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 26
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 25
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- -1 poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 claims description 15
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 14
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 14
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 12
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 8
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 claims description 5
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 claims description 3
- LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 1,2:7,8-diepoxyoctane Chemical compound C1OC1CCCCC1CO1 LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJDZTJMYDRDQMG-UHFFFAOYSA-N O(N)N=C=N Chemical compound O(N)N=C=N BJDZTJMYDRDQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 20
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 14
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 8
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical class CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003341 Bronsted base Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 229910002808 Si–O–Si Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 4
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 4
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910008051 Si-OH Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910006358 Si—OH Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- BPSIOYPQMFLKFR-UHFFFAOYSA-N trimethoxy-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCOCC1CO1 BPSIOYPQMFLKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 102100030089 ATP-dependent RNA helicase DHX8 Human genes 0.000 description 2
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101000864666 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DHX8 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- OTARVPUIYXHRRB-UHFFFAOYSA-N diethoxy-methyl-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical compound CCO[Si](C)(OCC)CCCOCC1CO1 OTARVPUIYXHRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- NMNIYWVCJLLETC-UHFFFAOYSA-N ethoxy-dimethoxy-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical compound CCO[Si](OC)(OC)CCCOCC1CO1 NMNIYWVCJLLETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBFQYHKHPBMJJV-UHFFFAOYSA-N risocaine Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 NBFQYHKHPBMJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- JXUKBNICSRJFAP-UHFFFAOYSA-N triethoxy-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCOCC1CO1 JXUKBNICSRJFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AROAGUCPXICSGW-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) 4-(butylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(NCCCC)=CC=C1C(=O)OC1CCN(C)CC1 AROAGUCPXICSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N (2r)-2-[(4r)-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan-4-yl]piperidine Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- HZRUTVAFDWTKGD-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O HZRUTVAFDWTKGD-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-[6-(3-methylbutoxy)quinolin-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(OCCC(C)C)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALJMIOMYHUNJQX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenoxy)-3-(2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1C(C)(C)CCC1(C)C ALJMIOMYHUNJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCZIHSQOICDAY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethoxy]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CCN(CC)CCOCC(O)COC1=CC=CC=C1OC DHCZIHSQOICDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-propoxybenzoyl)oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCOC1=CC=C(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C=C1N BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHSCYMOJHVOGDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1O GHSCYMOJHVOGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFFJSWQOUVZCY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl-ethylamino]ethyl 4-aminobenzoate Chemical compound CCN(CC)CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GFFFJSWQOUVZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYCYZUNVTJSIML-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2-phenylbutanoyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl 2-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)OCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 XYCYZUNVTJSIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTCXIMECHPBJX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylphenyl)-2-(propylamino)propanamide Chemical compound CCCNC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C PTTCXIMECHPBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPCQURAUSZVBZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-1-ylethyl n-(2-heptoxyphenyl)carbamate;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCOC1=CC=CC=C1NC(=O)OCC[NH+]1CCCCC1 FPPCQURAUSZVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLIXBRUSBYXEV-ZBFHGGJFSA-N 3-[(4ar,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydrocyclopenta[b]pyridin-1-yl]-n-(2-chloro-6-methylphenyl)propanamide Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)CCN1[C@H]2CCC[C@@H]2CCC1 ICLIXBRUSBYXEV-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N N-phenylcarbamic acid [2-[anilino(oxo)methoxy]-3-(1-piperidinyl)propyl] ester Chemical compound C1CCCCN1CC(OC(=O)NC=1C=CC=CC=1)COC(=O)NC1=CC=CC=C1 YUGZHQHSNYIFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N Propoxycaine Chemical compound CCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGZIMYAPNIRHS-FRRDWIJNSA-N [(1r,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] 2-ethoxyacetate Chemical compound CCOCC(=O)O[C@@H]1C[C@H](C)CC[C@H]1C(C)C DXGZIMYAPNIRHS-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 1
- VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-1-phenylpropyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008211 ambucaine Drugs 0.000 description 1
- 229950004281 amoxecaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010659 aptocaine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- VXJABHHJLXLNMP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid [2-methyl-2-(propylamino)propyl] ester Chemical compound CCCNC(C)(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 VXJABHHJLXLNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N betoxycaine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)C=C1N CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005028 betoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QPUYBEKIHDOPRG-UHFFFAOYSA-N bis[[dimethyl-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silyl]oxy]-dimethylsilane Chemical compound C1OC1COCCC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCCOCC1CO1 QPUYBEKIHDOPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- 229960001290 butanilicaine Drugs 0.000 description 1
- VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N butanilicaine Chemical compound CCCCNCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N carbodiimide group Chemical group N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003477 clodacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950002551 cryofluorane Drugs 0.000 description 1
- YLRNESBGEGGQBK-UHFFFAOYSA-N cyclomethycaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1CCCCC1 YLRNESBGEGGQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004741 cyclomethycaine Drugs 0.000 description 1
- AZSFNUJOCKMOGB-UHFFFAOYSA-K cyclotriphosphate(3-) Chemical compound [O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 AZSFNUJOCKMOGB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950003099 dexivacaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229950005813 diamocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- WHGNXNCOTZPEEK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-methyl-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical compound CO[Si](C)(OC)CCCOCC1CO1 WHGNXNCOTZPEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002228 diperodon Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 229960000385 dyclonine Drugs 0.000 description 1
- BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N dyclonine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- HHBOIIOOTUCYQD-UHFFFAOYSA-N ethoxy-dimethyl-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical compound CCO[Si](C)(C)CCCOCC1CO1 HHBOIIOOTUCYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229950002622 febuverine Drugs 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- CVHGCWVMTZWGAY-UHFFFAOYSA-N fomocaine Chemical compound C=1C=C(COC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CCCN1CCOCC1 CVHGCWVMTZWGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003051 fomocaine Drugs 0.000 description 1
- 229950000937 guafecainol Drugs 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000998 hydroxyprocaine Drugs 0.000 description 1
- DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N hydroxytetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C(O)=C1 DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000638 hydroxytetracaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229950008706 isobutamben Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- MLHBDHJHNDJBLI-UHFFFAOYSA-N leucinocaine Chemical compound CCN(CC)C(CC(C)C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MLHBDHJHNDJBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006997 leucinocaine Drugs 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229950003548 levoxadrol Drugs 0.000 description 1
- RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N lidamidine Chemical compound CN=C(N)NC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005045 lidamidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229950006533 lotucaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 229950007195 menglytate Drugs 0.000 description 1
- 229950007594 meprylcaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000739 myrtecaine Drugs 0.000 description 1
- BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N myrtecaine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- MLUILGIMZAVBDU-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-2-[2-(diethylamino)ethyl-ethylamino]acetamide Chemical compound CCN(CC)CCN(CC)CC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl MLUILGIMZAVBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOQWLQQCYYQBE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-2-pyrrolidin-1-ylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C(C)N1CCCC1 WJOQWLQQCYYQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSELIWGNAHBPAE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-4-phenylpiperidin-1-yl]ethyl]aniline Chemical compound C1CC(OCCN(CC)CC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCNC1=CC=CC=C1 JSELIWGNAHBPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- HKOURKRGAFKVFP-UHFFFAOYSA-N octacaine Chemical compound CCN(CC)C(C)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HKOURKRGAFKVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009333 octacaine Drugs 0.000 description 1
- QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N octodrine Chemical compound CC(C)CCCC(C)N QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001465 octodrine Drugs 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229960000986 oxetacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N parethoxycaine Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003899 parethoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 229950008368 paridocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- BMIJYAZXNZEMLI-UHFFFAOYSA-N piridocaine Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)OCCC1NCCCC1 BMIJYAZXNZEMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001038 piridocaine Drugs 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008865 propanocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N propipocaine Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011219 propipocaine Drugs 0.000 description 1
- 229950003255 propoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N pyrrocaine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCCC1 OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000332 pyrrocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229950001375 quatacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960005038 quinisocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 229950003447 risocaine Drugs 0.000 description 1
- 229950009666 rodocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K sodium trimetaphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014620 theaflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N tolycaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C(=O)OC UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006609 tolycaine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QPLUUBGVWZCEER-UHFFFAOYSA-H tricalcium 2,4,6-trioxido-1,3,5,2lambda5,4lambda5,6lambda5-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound [Ca++].[Ca++].[Ca++].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1.[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 QPLUUBGVWZCEER-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011746 zinc citrate Substances 0.000 description 1
- 235000006076 zinc citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068475 zinc citrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/042—Gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2203/00—Investigating strength properties of solid materials by application of mechanical stress
- G01N2203/0001—Type of application of the stress
- G01N2203/0005—Repeated or cyclic
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2203/00—Investigating strength properties of solid materials by application of mechanical stress
- G01N2203/0058—Kind of property studied
- G01N2203/0092—Visco-elasticity, solidification, curing, cross-linking degree, vulcanisation or strength properties of semi-solid materials
- G01N2203/0094—Visco-elasticity
Definitions
- TITLE HYDROGELS FOR SOFT TISSUE FILLING
- the present invention relates to filler gels, in particular based on crosslinked polysaccharides, used in the aesthetic and/or medical field to fill wrinkles and/or give more relief to certain areas of the face.
- Filler gels are, for example, hydrogels based on polysaccharides, in particular hyaluronic acid (HA), and are injected under the skin using a syringe.
- Hydrogels suitable for filling soft tissues are typically crosslinked hydrogels, i.e., the polysaccharide is crosslinked using one or more crosslinking agent(s). This crosslinking makes it possible to obtain a hydrogel with desirable mechanical properties for filling soft tissues.
- hydrogels with varying rheological properties depending on the hydrogel injection site. For example, when injected into the superficial layers of the skin, the hydrogels must lightly fill in fine lines and wrinkles and be able to easily follow facial movements. While hydrogels intended for deep implantation, in particular intended for filling more severe folds and wrinkles and/or creating volume, must advantageously have an intrinsic capacity to sustainably maintain their thickness in the layers of the skin, including under the constraint of facial movements. For intermediate applications, for example for injections into the middle layers of the skin, gels having intermediate properties are chosen, i.e. properties between properties of gels intended for deep applications and properties of gels intended for superficial applications.
- hydrogels intended for the creation of so-called “volumizing” volume are crosslinked hydrogels, prepared with significant quantities of crosslinking agent.
- Cross-linked hydrogels may present biocompatibility issues.
- one of the solutions consists of reducing the degree of modification of the polysaccharide necessary to obtain the gel in order to be as close as possible to the natural polysaccharide or to opt for alternative crosslinking methods, such as crosslinking by sol-gel reaction.
- the hydrogels prepared may not present the mechanical properties suitable for use as volumizers, in particular these hydrogels are likely to be less crosslinked, may have a reduced G' modulus and a low capacity of maintaining their thickness in the tissues.
- hydrogels in particular volumizing hydrogels, having a minimal degree of modification of the polysaccharide nevertheless presenting mechanical properties adapted to the creation of volume and sustainably maintaining their thickness in the layers of the skin , including under the constraint of facial movements.
- the present invention thus aims to provide hydrogels based on crosslinked polysaccharides which have a volumizing capacity, in particular suitable for the creation of moderate/subtle volume, while being highly biocompatible, that is to say also natural and also little modified. as possible.
- the invention proposes hydrogels based on crosslinked polysaccharide having a modification rate less than or equal to 1% and having a projection index PIdx ranging from 50% to less than 80%, the projection index being determined according to the method described below in detail.
- the invention also relates to a hydrogel based on crosslinked polysaccharide having a modification rate less than or equal to 1% and having a projection index PIdx ranging from 50% to less than 80%, prepared by a process comprising the following steps: a) provide at least one polysaccharide or a salt thereof; b) providing at least one crosslinking agent or a salt thereof; c) prepare a crosslinking reaction medium comprising the polysaccharide(s), the crosslinking agent(s) and a solvent, the total quantity of crosslinking agent ranging from 0.001 to 0.01 mole per 1 mole of repeating unit of the polysaccharide, preferably the duration of the reaction medium preparation step not exceeding 5 hours; and d) placing the reaction medium obtained at the end of step c), at a pressure P less than or equal to atmospheric pressure and at a temperature T greater than the temperature of the eutectic point of the reaction medium as measured at the pressure P and lower than the freezing point temperature of the reaction medium as measured at
- P preferably for a period ranging from 1 week to 17 weeks.
- the invention also relates to a hydrogel based on crosslinked polysaccharide having a modification rate less than or equal to 1% and having a projection index PIdx ranging from 50% to less than 80%, prepared by a process comprising the following steps: a) provide at least one polysaccharide or a salt thereof; b) providing at least one functionalization agent or a salt thereof as described below; c) prepare a crosslinking reaction medium comprising the polysaccharide(s), the functionalization agent(s) and a solvent, the total quantity of functionalization agent ranging from 0.001 to 0.01 mole per 1 mole of unit of repetition of the polysaccharide, preferably the duration of the reaction medium preparation step not exceeding 5 hours; and d) placing the reaction medium obtained at the end of step c), at a pressure P less than or equal to atmospheric pressure and at a temperature T greater than the temperature of the eutectic point of the reaction medium as measured at the pressure P and lower than the freezing point temperature of the reaction medium as measured at
- the invention also relates to the use of the hydrogels of the invention to prevent and/or treat alterations in the viscoelastic or biomechanical properties of the skin; to fill in wrinkles, fine lines and scars; to reduce nasolabial folds and bitter folds; to increase the volume of the cheekbones, chin or lips or to reduce the appearance of fine lines and wrinkles.
- gel refers to a network of polymers which is expanded throughout its volume by a fluid. This means that a gel is made up of two media, one “solid” and the other “liquid”, dispersed one inside the other.
- the so-called “solid” medium is made up of long polymer molecules connected together by weak bonds (for example hydrogen bonds) or by covalent bonds (crosslinking).
- the liquid medium consists of a solvent.
- a gel generally corresponds to a product which has a phase angle 5 less than or equal to 45° at 1 Hz for a deformation of 0.1% or a pressure of 1 Pa, advantageously a phase angle 5 ranging from 2° to 45 ° or ranging from 20° to 45°.
- hydrogel designates a gel as defined above in which the solvent constituting the liquid medium is mainly water (for example at least 90%, in particular at least 95%, in particular at least 97%, in particular at least 98% by weight of the liquid medium).
- the liquid medium comprises, in particular consists of, a buffer solution, advantageously allowing a pH of the liquid medium of between 6.8 and 7.8, in particular a saline phosphate buffer.
- injectable gel designates a gel which can flow and be injected manually using a syringe fitted with a needle with a diameter ranging from 0.1 to 0.5 mm, for example a hypodermic needle of 32G, 30 G, 27 G, 26 G, 25 G.
- an “injectable gel” is a gel having an average extrusion force less than or equal to 25N, preferably ranging from 5 to 25 N, more preferably ranging from 8 to 15 N, when measured with a dynamometer, at a fixed speed of approximately 12.5 mm/min, in syringes with an external diameter greater than or equal to 6.3 mm, with a needle of external diameter less than or equal to 0.4 mm (27 G) and 1” in length, at room temperature.
- a “superficial application” means the administration, for example by mesotherapy, of a composition superficially into the skin, or on the skin, for the treatment of the superficial layers of the skin, the epidermis and the most superficial parts of the skin. dermis, to reduce superficial wrinkles and/or improve the quality of the skin (such as its radiance, density or structure) and/or rejuvenate the skin.
- “Midline application” means administering a composition to the midsection of the skin to treat the middle layers of the skin, as well as to reduce midline wrinkles.
- “Deep application” refers to the administration of a hydrogel into the deepest layers of the skin, the hypodermis and the deepest part of the dermis, and/or under the skin (above the periosteum) to “ volumize » soft tissues, such as for filling wrinkles the deepest and/or partially atrophied regions of the contour of the face and/or body. So-called “volumizing” hydrogels can typically be administered for deep application.
- a “cross-linked polysaccharide” means a polysaccharide modified during a cross-linking reaction.
- Crosslinking can be carried out using a crosslinking agent or result from a sol-gel reaction.
- the crosslinking reaction is a sol-gel reaction
- the polysaccharide is modified with a functionalizing agent.
- a “non-crosslinked polysaccharide” designates a polysaccharide that is not modified with a crosslinking agent and/or functionalization agent and which therefore has not undergone a crosslinking reaction.
- crosslinking agent designates any compound capable of introducing crosslinking between different polysaccharide chains.
- the term “functionalizing agent” refers to any compound capable of reacting with a functional group of the polysaccharide and reacting via a sol-gel reaction.
- the “molar crosslinking rate” (TR), expressed in%, designates the molar ratio of the quantity of crosslinking agent relative to the quantity of repeating unit of the polysaccharide introduced into the crosslinking reaction medium expressed per 100 moles of repeating units of the polysaccharide in the crosslinking medium.
- the “molar functionalization rate”, expressed in%, designates the molar ratio of the quantity of functionalization agent relative to the quantity of repeating unit of the polysaccharide introduced into the crosslinking reaction medium expressed per 100 moles of units. repetition of the polysaccharide in the functionalization medium.
- repeating unit of a polysaccharide refers to a structural unit consisting of one or more (usually 1 or 2) monosaccharides, the repetition of which produces the complete polysaccharide chain.
- the “modification degree” (MOD) of a polysaccharide corresponds to the molar quantity of cross-linking agent linked to the polysaccharide and/or functionalization agent linked to the polysaccharide, by one or more of its ends, expressed per 100 moles of repeating units of the polysaccharide. It can be determined by methods known to those skilled in the art such as Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy (see experimental section).
- NMR Nuclear Magnetic Resonance
- polysaccharide designates a polymer composed of monosaccharides (preferably D enantiomers) joined together by glycosidic bonds.
- room temperature is meant a temperature ranging from 20 to 25°C, more particularly 25°C.
- the hydrogels based on crosslinked polysaccharide proposed are characterized by a modification rate less than or equal to 1% and a projection index Pldx ranging from 50 to less than 80%, preferably ranging from 60 to less than 80%, the index projection being determined as described in detail below.
- the projection index reflects the rheological behavior of hydrogels under force over time. In other words, such hydrogels have the capacity to maintain a thickness greater than or equal to 50% and less than 80% of their initial thickness over time.
- Hydrogels with a Pidx projection index varying from 50 to less than 80% have the ability to create moderate/subtle volumes that are maintained over time.
- the projection index therefore makes it possible to discriminate between hydrogels, to select the one or those having the most interesting properties for the desired result, in particular when seeking to obtain hydrogels intended for the creation of so-called “volumizing” volumes. , particularly “volumizing” hydrogels useful for creating moderate/subtle volume.
- hydrogels of the present invention due to this projection index ranging from 50% to less than 80%, prove to be good versatile filling gels, that is to say useful for the correction of moderate defects.
- the projection index is determined by a method comprising the following steps:
- Equation 1 Equation 1 where d ⁇ is the limiting thickness obtained at equilibrium, A, a constant, Ti a relaxation parameter, the number of members i of the equation being equal to 2;
- the limiting thickness obtained at equilibrium (d ⁇ ) designates the thickness obtained after an infinite time for the compressive force F applied.
- the applied compression force F (2N) is preferably included in the range of linear viscoelastic deformation of the hydrogel, that is to say that the applied compression force F advantageously translates into a pressure included in the range of Linear viscoelasticity of the hydrogel.
- Such value strength is suitable for so-called volumizing filler gels.
- the linear viscoelastic region corresponds to the range of deformations of the hydrogel going from an initial value of elastic modulus E' to the value of the elastic modulus E' reduced by 10% of its value initial.
- the method for determining the projection index can thus initially include a step for determining the linear viscoelastic deformation domain of the hydrogel.
- This step ensures that the compressive force F applied is well within the range of linear viscoelastic deformation of the gel.
- this step consists of an oscillatory constraint scanning measurement in compression mode at a given oscillation frequency to determine the linear viscoelastic region and frame the applied normal force. This measurement is applied over a range of stress determined under conditions identical to the conditions for measuring the projection index.
- the stress range covers from 10 Pa to 10000 Pa at 1 Hz at 25°C, geometry of parallel flat plates (diameter 40mm anodized aluminum, TA instruments®), distance between the base plate and the pressure plate is equal to 700 pm.
- the projection index PIdx is a direct measure of their ability to maintain their initial thickness under a given compressive stress.
- the projection index thus reflects the behavior of the hydrogel within the tissues.
- the projection index PIdx gives an indication of their ability to keep their thickness over a certain period; in theory, in an unconfined geometry, these hydrogels would continue to creep, but in reality, the surrounding tissues provide a certain confinement blocking the creep of the gel and thus PIdx remains information of interest for predicting the behavior of the gel in vivo.
- the measurement of the projection index is carried out using a DHR2 rheometer equipped with a geometry of parallel flat plates (diameter 40mm anodized aluminum, TA instruments®) associated with the TRIOS software (TA Instruments®) .
- the determination of the projection index can be carried out in the following manner. A bolus (sample) of 1 gram of hydrogel is placed on a base plate of the rheometer. A pressure plate with a diameter of 40 mm applies a force on the sample until its thickness, given by the distance between the base plate and the pressure plate, is equal to 700 pm (do).
- the resistance force of the hydrogel is less than or equal to the value of the force F to be applied
- a fixed and constant compression force F of 2N Newton
- the evolution of the variation in the thickness of the hydrogel is acquired. Acquisition begins by taking this moment as the origin of the times of acquisition. This acquisition is carried out for 1 hour at 25°C.
- the parameter d ⁇ is calculated using OriginPro® software version 9.6.0.172.
- This software is used to apply a mathematical model in order to have the best fit of the model with the evolution of the observed thickness.
- d ⁇ corresponds to the thickness at equilibrium after an infinite time
- A a constant
- Ti a relaxation parameter, the number of members i of the equation being equal to 2.
- the OriginPro® software makes it possible to calculate/determine by iteration the values of the parameters A, and Ti.
- A, and Ti reflect a physical phenomenon of relaxation of a hydrogel. These are positive values.
- A, (equivalent to a thickness) is greater than 0 and less than or equal to 700 p.m.
- Ti is less than 24 hours, preferably less than 2 hours, more preferably less than 1 hour.
- the iteration is stopped when R 2 >0.99.
- the projection index values are subsequently calculated as follows:
- the do corresponds to the initial thickness between the plates before application of force.
- the parameters set for the application of the method for determining the projection index to characterize the hydrogel according to the invention allow easier discrimination of the projection index values while applying a compressive force included in the LVER of the so-called “volumizing” hydrogels.
- the crosslinked polysaccharide-based hydrogels of the present invention have a modification rate of less than or equal to 1% and a projection index ranging from 50 to less than 80%, preferably ranging from 60 to less than 80%.
- the projection index is determined by the method detailed above.
- Hydrogels with a projection index ranging from 50 to less than 80% have the capacity to volumize tissues and sustainably maintain their thickness in the layers of the skin, including under the stress of facial movements. Such hydrogels are particularly useful as multipurpose filling gels, that is to say useful for the correction of moderate defects.
- hydrogels with a modification rate of less than or equal to 1% are highly biocompatible.
- the hydrogels according to the invention are based on crosslinked polysaccharide.
- the hydrogels according to the present invention therefore comprise one or more crosslinked polysaccharides.
- Crosslinking makes it possible to obtain a hydrogel with desirable mechanical properties for filling soft tissues.
- the polysaccharide can be any polymer composed of monosaccharides joined together by glycosidic bonds or their mixtures.
- the polysaccharide is chosen from pectin and pectic substances; chitosan; chitin; cellulose and its derivatives; agarose; glycosaminoglycans such as hyaluronic acid, heparosan, dermatan sulfate, keratan sulfate, chondroitin and chondroitin sulfate; and their mixtures.
- the polysaccharide is chosen from hyaluronic acid, heparosan, chondroitin and their mixtures, even more preferably the polysaccharide is hyaluronic acid or one of its salts, in particular a physiologically acceptable salt such as the salt of sodium, potassium salt, zinc salt, calcium salt, magnesium salt, silver salt, calcium salt and mixtures thereof. More particularly, hyaluronic acid is in its acid form or in the form of sodium salt (NaHA).
- the hydrogel can thus be a hydrogel based on hyaluronic acid and/or one of its salts.
- the polysaccharide generally has a weight average molecular mass ranging from 0.03 to 10MDa.
- the polysaccharide is hyaluronic acid or one of its salts, it has a weight average molecular mass (Mw) ranging from 0.05 to 10 MDa, preferably ranging from 0.5 to 5 MDa, for example ranging from 0.07 to 10 MDa or from 0.07 to 5 MDa, or from 0.5 to 5 MDa or from 1 to 5 MDa or from 2 to 4 MDa.
- Mw weight average molecular mass
- the polysaccharide can be crosslinked by means of a crosslinking agent, preferably chosen from bi- or multi-functional epoxy or non-epoxy crosslinking agents, that is to say prepared by reaction of the polysaccharide with a crosslinking agent as described .
- a crosslinking agent preferably chosen from bi- or multi-functional epoxy or non-epoxy crosslinking agents, that is to say prepared by reaction of the polysaccharide with a crosslinking agent as described .
- the epoxy agents may be cited 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE), 1,2,7,8-diepoxy-octane, 1,2-bis(2,3-epoxypropyl)-2,3- ethane (EGDGE), poly(ethylene glycol)-diglycidyl ether (PEGDG), and mixtures thereof.
- non-epoxy agents may be mentioned endogenous polyamines such as spermine, spermidine and putrescine, aldehydes such as glutaraldehyde, carbodiimides and divinylsulfone, hydrazide derivatives such as adipic acid dihydrazide, bisalkoxyamines. , dithiols such as polyethylene glycol dithiol and their mixtures.
- non-epoxy agents may be cited amino acids such as cysteine, lysine; peptides or proteins containing amino acids such as cysteine, lysine; trimetaphosphates, such as for example sodium trimetaphosphate, calcium trimetaphosphate, or even barium trimetaphosphate.
- the crosslinking agent is an epoxy agent, preferably 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) or polyethylene glycol diglycidyl ether.
- BDDE 1,4-butanediol diglycidyl ether
- BDDE 1,4-butanediol diglycidyl ether
- the crosslinking agent is a non-epoxy agent, preferably chosen from endogenous polyamines, aldehydes, carbodiimides, divinylsulfone, amino acids, peptides and mixtures thereof.
- the hydrogel according to the present invention is preferably based on a crosslinked polysaccharide whose molar crosslinking rate is less than or equal to 1%, more preferably less than or equal to 0.8% or 0.5%, in particular ranging from 0.1% to 0.8% or from 0.1% to 0.5% (number of moles of crosslinking agent(s) per 100 moles of repeating unit of the polysaccharide(s).
- the polysaccharide can be crosslinked using a functionalizing agent.
- the functionalization agent allows crosslinking of the polysaccharide by sol-gel reaction.
- the functionalization agent typically comprises a single function capable of reacting with a functional group of the polysaccharide and comprises a silylated group capable of reacting with another silylated group via a sol-gel reaction so as to allow the crosslinking of the polysaccharide and form a hydrogel.
- the functionalization agent is typically a molecule of formula Chem. It as presented below:
- T represents an isocyanate, amino, epoxide, carboxyl, N-succinimidyloxycarbonyl, N-sulfosuccinimidyloxycarbonyl, halocarbonyl, isothiocyanate, vinyl, formyl, hydroxyl, sulfhydryl, hydrazino, acylhydrazino, aminoxy, carbodiimide group, or an acid anhydride residue;
- A represents a chemical bond or a spacer group
- R5 and R6, identical or different, represent a hydrogen atom; a halogen atom; an -OR4 group with R4 representing a hydrogen atom, an aryl group or an aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms; an aryl; or an aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by one or more group(s) chosen from a halogen atom, an aryl and a hydroxyl;
- R10 represents a hydrogen atom, an aryl group or an aliphatic hydrocarbon group containing 1 to 6 carbon atoms.
- T represents an isocyanate, sulfhydryl, amino, epoxy, vinyl, formyl, or carbodiimide group, more preferably, T represents an epoxide or amino group, even more advantageously T represents an epoxide group.
- A represents a spacer group, more preferably a divalent aliphatic hydrocarbon chain, in particular linear or branched and saturated, comprising from 1 to 12 carbon atoms:
- said chain being unsubstituted or substituted by one or more monovalent groups chosen from a halogen atom, a hydroxyl, an aryl-(C1-C6)alkyl.
- A is an aliphatic hydrocarbon divalent chain, in particular linear or branched and saturated, in which are optionally intercalated, between two carbon atoms of said chain, one or more divalent units -O-, more advantageously from 1 to 4 divalent units - O-, even more advantageously a divalent O motif.
- A is a (C1-C12)alkylene chain in which are optionally intercalated, between two carbon atoms of said chain, one or more divalent -O- units, more preferably from 1 to 4 divalent -O- units, again more preferably a divalent -O- motif.
- A represents a divalent chain -(C1-C6)alkylene-O-(C1-C6)alkylene-, in particular -(C1-C4)alkylene-O-(C1-C4)alkylene-, more particularly a divalent chain -CH2-O-(CH2)3-, the CH2 group being linked to T and the (CH2)3 group being linked to Si in the molecule of formula Chem. II.
- the spacer group will also make it possible to avoid steric hindrance between the silylated group and the T group of the molecule of formula Chem. It, while ensuring a stable connection between these two groups.
- R5 and R6, identical or different represent an -OR4 group with R4 representing a hydrogen atom, an aryl group or an aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms; or an aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by one or more groups chosen from a halogen atom, an aryl and a hydroxyl.
- R5 and R6, identical or different represent an -OR4 group with R4 representing a (C1-C6)alkyl group; or a (C1-C6)alkyl group.
- R5 and R6 identical or different, represent an -OR4 group with R4 representing a hydrogen atom, an aryl group or an aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms, preferably with R4 representing an aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms, such as a (C1-C6) alkyl group.
- R10 represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms such as a (C1-C6) alkyl group, more advantageously R10 represents an aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms such as a (C1-C6)alkyl group.
- - T is as defined above and advantageously represents an amino or epoxide group, preferably an epoxide group;
- - A is a divalent chain -(C1 -C6)alkylene-O-((C1 -C6)alkylene-, in particular -(C1 -C4)alkylene- O-(C1-C4)alkylene-, such as -CH2-O -(CH2)3-, the CH2 group preferably being linked to T and the (CH2)3 group being linked to Si in the molecule of formula Chem.II;
- R5 and R6 identical or different, are each an -OR4 group with R4 representing a (C1-C6)alkyl group, preferably a methyl or an ethyl; or a (C1-C6)alkyl group, preferably methyl or ethyl;
- R10 is a (C1-C6)alkyl group, preferably methyl or ethyl; the groups R5, R6 and OR10 may be identical.
- the molecule of formula Chem. It is chosen from (3-aminopropyl)triethoxysilane (APTES), (3-glycidyloxypropyl)trimethoxysilane (GPTMS), 3-Glycidoxypropyldimethoxymethylsilane, 3-Glycidoxypropyldimethylethoxysilane, (3-glycidyloxypropyl)ethoxydimethoxysilane, (3-glycidyloxypropyl) triethoxysilane, diethoxy(3-glycidyloxypropyl)methylsilane, and mixtures thereof; preferably from (3-glycidyloxypropyl)trimethoxysilane (GPTMS), (3-glycidyloxypropyl)ethoxydimethoxysilane, (3-glycidyloxypropyl)triethoxysilane, diethoxy(3-glycidyloxypropyl)methylsilane, and mixtures
- the hydrogel according to the present invention is preferably based on a crosslinked polysaccharide whose molar functionalization rate is less than or equal to 1%. More preferably, the hydrogel according to the present invention is based on a crosslinked polysaccharide whose rate of molar functionalization ranges from 0.1 to 1% (number of moles of functionalization agent(s) per 100 moles of repeating unit of the polysaccharide(s).
- the hydrogel according to the present invention is based on a crosslinked polysaccharide having a degree of modification (MOD) less than or equal to 1%.
- the hydrogel according to the present invention advantageously has a degree of modification (MOD) / PIdx ratio less than or equal to 0.020, preferably less than or equal to 0.017, more preferably less than or equal to 0.015.
- MOD degree of modification
- the hydrogel according to the present invention may comprise from 0.1 to 5% by weight, preferably from
- the hydrogel may further comprise a polysaccharide in non-crosslinked form.
- the content of non-crosslinked polysaccharide can vary from 0.5 to 40% by weight, preferably from 1 to 40% by weight, more preferably from
- polysaccharide for example hyaluronic acid
- the total polysaccharide concentration in the hydrogel advantageously varies from 1 mg/g to 50 mg/g of hydrogel, more advantageously from 5 mg/g to 35 mg/g of hydrogel, even more advantageously from 10 mg/g to 30 mg/g of hydrogel.
- this polysaccharide is hyaluronic acid, even more preferably sodium hyaluronate.
- the hydrogel according to the present invention is preferably a sterile hydrogel, in particular sterilized by heat, typically at a plate temperature of 121 ° C to 135 ° C, preferably for a plate time ranging from 1 minute to 20 minutes with F0 > 15.
- the sterilizing value F0 corresponds to the time necessary, in minutes, at 121°C, to inactivate 90% of the population of microorganisms present in the product to be sterilized.
- sterilization can be carried out by gamma, UV or ethylene oxide radiation.
- the hydrogel has a physiological pH, i.e., ranging from 6.8 to 7.8.
- the pH of the hydrogel according to the present invention is preferably greater than or equal to 6.9 and less than or equal to 7.4; 7.3; 7.2; 7.1 or 7.
- the hydrogel according to the present invention is preferably an injectable hydrogel, that is to say one which can flow and be injected manually using a syringe provided with a needle with a diameter ranging from 0.1 to 0. .5 mm, for example a hypodermic needle of 32G, 30 G, 27 G, 26 G, 25 G. Additional components
- the hydrogel of the present invention further comprises an additional component chosen from the group consisting of anesthetic agents, antioxidants, amino acids, peptides, proteins such as elastin, vitamins, minerals, nucleic acids, nucleotides, nucleosides, co-enzymes, adrenergic derivatives, sodium dihydrogen phosphate monohydrate and/or dihydrate, sodium chloride and one of their mixtures.
- anesthetic agents antioxidants, amino acids, peptides, proteins such as elastin
- Non-crosslinked polysaccharides in particular non-crosslinked hyaluronic acid, non-crosslinked heparosan or their mixture, can be cited as an example of a lubricating agent.
- anesthetics include, but are not limited to, Ambucaine, Amoxecaine, Amylein, Aprindine, Aptocaine, Articaine, Benzocaine, Betoxycaine, Bupivacaine, Butacaine, Butamben, Butanilicaine, Chlorobutanol, Chloroprocaine, Cinchocaine, Clodacaine, Cocaine, Cryofluorane, Cyclomethycaine, Dexivacaine, Diamocaine, Diperodon, Dyclonine, Etidocaine, Euprocine, Febuverine, Fomocaine, Guafecainol, Heptacaine, Hexylcaine, Hydroxy procaine, Hydroxytetracaine, Isobutamben, Leucinocaine, Levobupivacaine, Levoxadrol, Lidamidine, Lidocaine, Lotucaine, Menglytate, Mepivacaine, Meprylcaine,
- the hydrogel according to the invention comprises an anesthetic agent as defined above and in particular lidocaine, mepivacaine or one of their salts such as hydrochloride.
- the hydrogel according to the invention comprises an anesthetic agent, in particular mepivacaine, lidocaine or one of their salts; more particularly a hydrochloride salt; preferably in quantities ranging from 0.1 to 30 mg/ml, for example from 0.5 to 10 mg/ml or more preferably from 2 to 5 mg/ml.
- antioxidants include, but are not limited to, glutathione, reduced glutathione, ellagic acid, spermine, resveratrol, retinol, L-carnitine, polyols, polyphenols, flavonols, theaflavins, catechins , caffeine, ubiquinol, ubiquinone, alpha-lipoic acid and their derivatives, and a mixture thereof.
- amino acids include, but are not limited to, arginine (eg, L-arginine), isoleucine (eg, L-isoleucine), leucine (eg, L-leucine), lysine (eg, L- lysine or L-lysine monohydrate), glycine, valine (eg, L-valine), threonine (eg, L-threonine), proline (eg, L-proline), methionine, histidine, phenylalanine, tryptophan, cysteine, their derivatives (eg, N-acetylated derivatives such as N-acetyl-L-cysteine) and a mixture thereof.
- arginine eg, L-arginine
- isoleucine eg, L-isoleucine
- leucine eg, L-leucine
- lysine eg, L- lysine or L-lysine monohydrate
- vitamins and their salts include, without limitation, vitamins E, A, C, B, especially vitamins B6, B8, B4, B5, B9, B7, B12, and better still pyridoxine and its derivatives and/or salts, preferably pyridoxine hydrochloride.
- Examples of minerals include, but are not limited to, zinc salts (e.g., zinc acetate, especially dehydrated, zinc citrate), magnesium salts, calcium salts (e.g., hydroxyapatite, especially in ball form) , potassium salts, manganese salts, sodium salts, copper salts (e.g., copper sulfate, in particular pentahydrate), optionally in a hydrated form, and mixtures thereof.
- zinc salts e.g., zinc acetate, especially dehydrated, zinc citrate
- magnesium salts e.g., calcium salts (e.g., hydroxyapatite, especially in ball form)
- potassium salts e.g., manganese salts
- sodium salts e.g., copper sulfate, in particular pentahydrate
- copper salts e.g., copper sulfate, in particular pentahydrate
- nucleic acids examples include, but are not limited to, adenosine, cytidine, guanosine, thymidine, cytodine, derivatives thereof, and a mixture thereof.
- coenzymes coenzyme Q10, CoA, NAD, NADP, and mixtures thereof may be mentioned.
- adrenaline derivatives adrenaline, norepinephrine and a mixture thereof can be cited.
- the hydrogel according to the invention is typically prepared by a process comprising the following steps: a) providing at least one polysaccharide or a salt thereof; b) providing at least one crosslinking agent or a salt thereof; c) prepare a crosslinking reaction medium comprising the polysaccharide(s), the crosslinking agent(s) and a solvent, the total quantity of crosslinking agent ranging from 0.001 to 0.01 mole per 1 mole of unit repetition of the polysaccharide, preferably the duration of the reaction medium preparation step not exceeding 5 hours; and d) crosslinking reaction: place the reaction medium obtained at the end of step c) under conditions allowing crosslinking of the polysaccharide by reaction of the polysaccharide with the crosslinking agent(s), namely at a pressure P less than or equal to atmospheric pressure and at a temperature T greater than the temperature of the eutectic point of the reaction medium as measured at pressure P and less than the freezing point temperature of the reaction medium as measured at pressure P, preferably for
- the crosslinking agent is replaced by a functionalization agent.
- the crosslinking reaction d) is carried out by sol-gel reaction of the functionalized polysaccharide, the functionalized polysaccharide being obtained by reaction of the polysaccharide with the functionalization agent(s); the crosslinking reaction d) is carried out at a pressure P less than or equal to atmospheric pressure and at a temperature T greater than the temperature of the eutectic point of the reaction medium as measured at pressure P and less than the freezing point temperature of the reaction medium as measured at pressure P, preferably for a period ranging from 1 week to 17 weeks or from 2 to 17 weeks.
- step b) comprises the supply of at least one functionalization agent and step c) comprises the preparation of a reaction medium comprising the or the polysaccharide(s), the functionalizing agent(s) and a solvent, the total quantity of functionalizing agent typically ranging from 0.001 to 0.01, preferably from 0.001 to 0.005 mole for 1 mole of repeating unit polysaccharide.
- the total quantity of functionalization agent in the reaction medium of step c) typically varies from 0.001 to 0.01 mole per 1 mole of unit. repeat of the polysaccharide.
- Cross-linked polysaccharide-based hydrogels prepared by the methods described above are highly biocompatible. Indeed, such hydrogels are prepared with low quantities of crosslinking agent. They nevertheless have mechanical properties adapted to the creation of volume.
- Provision of at least one polysaccharide or a salt thereof (step a))
- Step a) of the process for preparing the hydrogel according to the invention comprises the supply of at least one polysaccharide or a salt thereof, in particular a physiologically acceptable salt thereof.
- the polysaccharide is as described above.
- the polysaccharide is hyaluronic acid or a salt of hyaluronic acid, preferably a sodium salt.
- the polysaccharide may be supplied in hydrated form, completely or partially, or in dry form, such as powder or fiber. More particularly, in step a), the polysaccharide is supplied in dry form such as powder or fiber. When the polysaccharide is supplied in hydrated form, it is in the form of a non-cross-linked gel or a solution. In particular, when the polysaccharide is in hydrated form, it is an aqueous non-crosslinked gel or an aqueous solution. More particularly, the polysaccharide is mixed with water, optionally added with a phosphate buffer or a supplemented phosphate buffer, that is to say possibly comprising additional components as defined above. It should therefore be understood that the aqueous non-crosslinked gel or aqueous polysaccharide solution does not include sodium hydroxide.
- Step b) of the process for preparing the hydrogel according to the invention comprises the supply of at least one crosslinking agent or a salt thereof and/or at least one functionalization agent, the functionalization allowing crosslinking of the polysaccharide by sol-gel reaction.
- the crosslinking agent and the functionalization agent are as described above.
- Step c) of the process for preparing the hydrogel according to the invention comprises the preparation of a crosslinking reaction medium.
- the reaction medium comprises the polysaccharide(s), the crosslinking agent(s) and/or functionalization agent(s) and a solvent.
- the solvent is typically water or a mixture comprising water and an organic solvent (typically a mixture comprising at least 90% by weight of water, or at least 95% or at least 98% by weight of water relative to the total weight of the solvent).
- an organic solvent such as an alcohol, in particular ethanol, or DMSO, can be used to solubilize the crosslinking agent, for example when it is poly (dimethylsiloxane) terminated at each end with a diglycidyl ether (CAS number: 130167-23-6), before its addition to the aqueous reaction medium.
- the reaction medium may further comprise salts, pH adjusters, for example a Bronsted base, more preferably a hydroxide salt, such as sodium or potassium hydroxide, additional components as described above. and their mixtures.
- a Bronsted base may be particularly necessary when the functional groups of the crosslinking agent have an epoxy group or a vinyl group.
- the crosslinking takes place at a pH greater than or equal to 10, more preferably greater than or equal to 12, which requires the addition of a Bronsted base to the reaction medium (for example sodium hydroxide), typically at a concentration between 0.10M and 0.30M.
- the total quantity of crosslinking agent in the reaction medium varies from 0.001 to 0.01 mole per 1 mole of repeating unit of the polysaccharide, even more preferably from 0.001 to 0.008 or from 0.001 to 0.005 mole per 1 mole of repeating unit of the polysaccharide.
- the repeating unit is a disaccharide unit.
- the total quantity of functionalizing agent in the reaction medium typically varies from 0.001 to 0.01 mole or from 0.001 to 0.005 mole per 1 mole of repeating unit of the polysaccharide.
- the total amount of Chem formula. It or a salt thereof in the reaction medium typically varies from 0.001 to 0.01, preferably from 0.001 to 0.005 mole for 1 mole of repeating unit of the polysaccharide.
- the higher the weight average molecular mass Mw of the polysaccharide the lower the functionalization rate will be with a view to obtaining a hydrogel having equivalent mechanical properties, in particular similar viscoelastic properties (in particular elastic modulus G', stress at crossing of G' and G” and/or phase angle 5).
- the functionalization of the polysaccharide is typically carried out in an aqueous reaction medium.
- the mass concentration of polysaccharide or polysaccharide salt in the reaction medium advantageously varies from 50 to 300 mg/g of solvent, preferably from 100 to 200 mg/g.
- Step c) of the process typically comprises a step of homogenization of the reaction medium. Homogenization is generally achieved by three-dimensional stirring, stirring with a mixer, stirring with paddles or stirring with a spatula.
- the reaction medium is typically prepared from the polysaccharide or polysaccharides in a dry form.
- the reaction medium is prepared from the polysaccharide or polysaccharides in a hydrated form, the aqueous non-crosslinked gel or the aqueous polysaccharide solution used for the preparation of the reaction medium does not include sodium hydroxide.
- Step c) is typically carried out at a temperature ranging from 4 to 35°C, preferably 15°C to 25°C.
- the duration of step c) does not exceed 5 hours. It generally varies from 15 minutes to 4 hours, preferably from 30 min to 2 hours.
- the maximum contact time of the polysaccharide with sodium hydroxide before engaging in step d), whether the polysaccharide is supplied in dry or hydrated form is generally 5 hours, or 15 minutes to 4 hours or 30 min to 2 hours.
- reaction medium obtained at the end of step c) is advantageously directly placed in the conditions of step d) according to the invention.
- Crosslinking step d) of the processes described above consists of crosslinking the polysaccharide(s). It consists of reacting the reaction medium to obtain a hydrogel based on crosslinked polysaccharide.
- Crosslinking can be carried out by reaction of the polysaccharide(s) with the crosslinking agent (or by sol-gel reaction of the functionalized polysaccharide by reaction of the polysaccharide with the functionalization agent).
- the crosslinking is carried out by placing the reaction medium obtained at the end of step c) under conditions allowing the crosslinking of the polysaccharide, namely at a pressure P less than or equal to atmospheric pressure and at a temperature T greater than the temperature of the eutectic point of the reaction medium as measured at pressure P and lower than the freezing point temperature of the reaction medium as measured at pressure P, preferably for a period ranging from 1 week to 17 weeks or 2 weeks at 17 weeks.
- the pressure P is advantageously equal to atmospheric pressure or less than atmospheric pressure.
- the freezing point temperature of the reaction medium designates the temperature at which the mixture of components of the reaction medium, on a macroscopic scale, solidifies, that is to say it becomes non-fluid. Below the freezing point, the mixture is in a frozen state which is characterized by the coexistence of components in solid and liquid form. The freezing state is maintained up to the temperature of the eutectic point of the reaction medium.
- the temperature of the eutectic point of the reaction medium designates the temperature below which the mixture of components of the reaction medium passes from a frozen state (coexistence of liquid and solid phases) to a completely solid state, that is to say a state in which all components of the mixture are in solid form.
- the freezing point and the eutectic point of a mixture depend on the pressure to which the mixture is subjected, therefore the freezing point and the eutectic point are measured at the pressure P.
- the freezing point and the eutectic point can be determined by differential scanning calorimetry. This method makes it possible to determine phase transitions. To do this, the product to be studied is gradually cooled until its phase transitions are observed.
- the temperature T is preferably greater than or equal to -55°C and less than or equal to -5°C, preferably it ranges from -35°C to -10°C. Even more preferably, the temperature T is approximately -20°C.
- the pressure P is preferably atmospheric pressure.
- “Atmospheric pressure” is the pressure exerted by the air constituting the atmosphere on any surface in contact with it. It varies depending on altitude. At an altitude of 0m, the average atmospheric pressure is 101,325 Pa.
- the pressure P is the atmospheric pressure and the temperature T is greater than or equal to -55°C and less than or equal to -5°C, preferably T varies from -35°C to -10°C or is around -20°C.
- the crosslinking of the polysaccharide according to step d) can be carried out under vacuum, in particular at a pressure P lower than atmospheric pressure, preferably at a pressure P between 0.7.10 5 and 0.9.10 5 Pa (between 0.7 and 0.9 bar), preferably between 0.7.10 5 and 0.8.10 5 Pa (between 0.7 and 0.8 bar).
- Crosslinking step d) is typically carried out for a period of at least 1 hour, preferably at least 3 hours, preferably at least 72 hours, preferably at most 27 weeks.
- crosslinking step d) is carried out for a period ranging from 1 week to 25 weeks or from 1 to 20 weeks or from 1 to 17 weeks or even from 2 to 25 weeks, preferably ranging from 2 to 20 weeks or from 2 to 17 weeks, even more preferably from 3 to 8 weeks or from 4 to 7 weeks and at temperature T, at pressure P.
- the crosslinking of the polysaccharide mainly takes place during step d) (it can nevertheless begin as early as step c)). This step therefore makes it possible to cross-link the polysaccharide chains together.
- the functional groups of the crosslinking agent react with functional groups present on the polysaccharides so as to link the polysaccharide chains together and to crosslink them by forming intermolecular bonds.
- the crosslinking agent can also react with functional groups present on the same polysaccharide molecule so as to form intramolecular bonds.
- the functional groups of the crosslinking agent react with the -OH or -COOH, or even -CHO groups, present on polysaccharides such as hyaluronic acid.
- Crosslinked polysaccharides comprising at least one crosslinking link between two polysaccharide chains, said crosslinking link being the residue of the crosslinking agent are thus obtained.
- Crosslinking can be carried out in the presence of several crosslinking agents. When the crosslinking is carried out in the presence of several crosslinking agents, the crosslinking agents can be added simultaneously or separately over time to the reaction medium. Step d) can thus comprise repeated crosslinking steps.
- the crosslinking is then carried out in the presence of a total quantity of crosslinking agents ranging from 0.1 to 1 mole or from 0.1 to 0.8 mole or from 0.1 to 0.5 moles of crosslinking agents (or their salts) per 100 moles of polysaccharide repeating unit.
- the crosslinking conditions in particular the crosslinking agent contents, duration and temperatures as well as the weight average molecular masses (Mw) of the polysaccharide, used are interdependent.
- crosslinking agent content the longer the reaction time must be to obtain similar mechanical properties of the resulting gel.
- the lower the molar percentage of crosslinking agent the fewer reactive functions there are in the reaction medium and the lower the probability that 2 groups will meet and react together, thus the longer the reaction time must be to allow functions to react with each other and form crosslinks, and thus obtain a hydrogel with desirable properties.
- the present step d) can be carried out at room temperature (20-25°C) for a period which may be shorter than that described above, for example for a period ranging from 1 hour to 7 days.
- the crosslinking reaction d) is carried out by sol-gel reaction of the functionalized polysaccharide, the functionalized polysaccharide being obtained by reaction of the polysaccharide with the functionalization agent(s).
- the functionalization of the polysaccharide and the sol-gel reaction can be sequential or at least partly concomitant.
- the polysaccharide is typically functionalized with at least one molecule of formula Chem. It as presented above so as to become a carrier of Si-OR groups which will be able to react together and lead to a crosslinked polysaccharide.
- the molecule of formula Chem. comprises a single reactive function with respect to the polysaccharide and allows crosslinking only via a sol-gel reaction, it does not present the toxicity of conventional crosslinking agents: the molecule of formula Chem. It cannot directly cross-link biological molecules (proteins, DNA, etc.). More specifically, the functional group T of the molecule of formula Chem. It reacts with a functional group present on the polysaccharides so as to functionalize the polysaccharide chains.
- the functional group T of the Chem molecule It thus reacts with an -OH or -COOH group, or even a CHO function, present on polysaccharides such as hyaluronic acid.
- polysaccharides such as hyaluronic acid.
- the solvent is typically water or a mixture comprising water and an organic solvent (for example an alcohol, in particular ethanol, or DMSO; typically a mixture comprising at least 90% by weight of water, or at least 95% or at least 99% by weight of water relative to the total weight of the solvent).
- an organic solvent for example an alcohol, in particular ethanol, or DMSO; typically a mixture comprising at least 90% by weight of water, or at least 95% or at least 99% by weight of water relative to the total weight of the solvent.
- the reaction medium typically comprises from 0.001 to 0.01, preferably from 0.001 to 0.005 moles of molecule of formula Chem. It or a salt thereof per 1 mole of repeating unit of the polysaccharide.
- the mass concentration of polysaccharide in the reaction medium is advantageously between 50 and 300 mg/g of solvent, preferably between 100 and 200 mg/g.
- the functionalization is carried out at a pH greater than or equal to 9, or greater than or equal to 10, more advantageously greater than or equal to 12, and in particular at a pH less than 14, for example less than or equal to 13.5.
- the reaction medium preferably comprises a Bronsted base, more preferably a hydroxide, even more preferably sodium or potassium hydroxide.
- the reaction medium comprises sodium or potassium hydroxide at a concentration of between 0.10M and 0.30M.
- the functionalization is carried out at a pH less than 7, more advantageously greater than or equal to 4.5 and less than 7 or less than or equal to 6.5.
- the reaction medium preferably comprises a Bronsted acid, more preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid.
- the functionalization of the polysaccharide is carried out at atmospheric pressure and at a temperature between 4°C and 60°C, more preferably between 10°C and 50°C.
- the duration of the functionalization reaction can vary from 1 hour to 2 weeks, more particularly from 3 hours to 1 week, even more particularly from 3 hours to 96 hours, for example from 3 hours to 80 hours, in particular from 3 hours to 75 hours.
- the functionalization of the polysaccharide can be, at least in part, carried out at a temperature T higher than the temperature of the eutectic point of the reaction medium. as measured at pressure P and lower than the freezing point temperature of the reaction medium as measured at pressure P.
- the pressure P is advantageously atmospheric pressure.
- the “sol-gel reaction” consists of forming Si-O-Si bonds from Si-OR groups with R representing a hydrogen atom, an aryl group or an aliphatic hydrocarbon group containing 1 to 6 carbon atoms. This reaction takes place as follows:
- the functionalized polysaccharide is crosslinked by sol-gel reaction to give a hydrogel.
- This step makes it possible to cross-link the polysaccharide chains together when they are functionalized with molecules of formula Chem. II. Indeed, during this step, at least part of the Si-OR10 groups and optionally at least part of the SiOR4 groups will react two by two, possibly after hydrolysis of these groups, to form Si-O-Si bonds. This implies that two molecules of formula Chem. It grafted onto polysaccharide chains will react together via their terminal groups Si-OR10 (or even SiOR4 if applicable) and bind covalently via the formation of Si-O-Si bonds thus making it possible to link the polysaccharide chains together and to reticulate.
- crosslinked polysaccharides comprising crosslinking links between two polysaccharide chains, said crosslinking links comprising a divalent group -Si-O-Si-,
- the pressure P is advantageously less than or equal to atmospheric pressure.
- the crosslinking of the polysaccharide according to step d) can be carried out under vacuum, in particular at a pressure P lower than atmospheric pressure, preferably at a pressure P between 0.7.10 5 and 0.9.10 5 Pa (between 0.7 and 0.9 bar), preferably between 0.7.10 5 and 0.8.10 5 Pa (between 0.7 and 0.8 bar).
- the pressure P is advantageously atmospheric pressure.
- the polysaccharide can be crosslinked by a crosslinking agent and by sol-gel reaction (using a functionalizing agent). Reactions can be successive or concomitant.
- the process for preparing the hydrogel according to the invention may comprise one or more additional steps, such as for example steps of addition of one or more additional components, purification, sterilization, sieving, swelling and/or or conditioning.
- the process for preparing the hydrogel according to the invention may include a step of adding at least one additional component.
- the additional component can be chosen from lubricating agents; cosmetic active ingredients such as antioxidants, co-enzymes, amino acids, vitamins, minerals, and nucleic acids; therapeutic active ingredients such as anesthetics, antibiotics, antifungals and adrenaline and its derivatives, and mixtures thereof. Additional components may be as described above.
- the process for preparing the hydrogel according to the invention may comprise at least one purification step. Purification can be carried out by dialysis.
- the process for preparing the hydrogel according to the invention may comprise a step of sterilizing the hydrogel.
- Sterilization is preferably carried out by heat.
- Sterilization is generally carried out by increasing the temperature of the sterilization medium to a temperature called “plateau temperature”, which is maintained for a determined period called “plateau duration”.
- Sterilization is preferably carried out at a plate temperature ranging from 121°C to 135°C, preferably with a plate duration ranging from 1 minute to 20 minutes with F0 > 15.
- the sterilizing value F0 corresponds to the time required, in minutes, at 121°C, to inactivate 90% of the population of microorganisms present in the product to be sterilized.
- sterilization can be carried out in particular by gamma, UV or ethylene oxide radiation.
- the process may include a step of sieving the hydrogel, more particularly with a sieve with a porosity of between 50 and 2000 pm. This sieving step makes it possible to obtain a more homogeneous hydrogel with the most constant extrusion force possible, ie, the most regular possible. Those skilled in the art know how to select a sieve with an appropriate pore size depending on the mechanical properties of the hydrogel being prepared.
- the method may include a step of swelling the hydrogel.
- the polysaccharide concentration of the hydrogel is adapted.
- a solvent is added, for example, water, phosphate buffer, water for injection. More particularly, the added solvent has a pH around the physiological pH (6.8-7.8).
- the polysaccharide concentration obtained following the swelling step advantageously varies from 1 mg/g to 50 mg/g of hydrogel, more advantageously from 5 mg/g to 35 mg/g of hydrogel, even more advantageously from 10 mg /g to 30 mg/g of hydrogel.
- the method may include a step of conditioning the hydrogel, for example in an injection device.
- the step of adding one or more additional components preferably takes place after the purification step.
- the step of adding one or more additional components preferably takes place before the sterilization step.
- the step of adding one or more additional components may also include the addition of at least one therapeutic active ingredient, or at least one cosmetic active ingredient, or their mixture.
- the step of adding one or more additional components preferably takes place after step d).
- the purification step preferably takes place after the step of adding one or more additional components.
- the purification step preferably takes place before the sterilization step.
- the purification step preferably takes place before the sieving step.
- the sterilization step is preferably carried out after steps a) to d) and any additional steps.
- the hydrogel is sterilized after having been packaged in its injection device and the conditioning of the hydrogel takes place following all stages of the process and before sterilization.
- the hydrogel according to the invention can be injected using any of the methods known to those skilled in the art.
- a hydrogel according to the invention can be administered by means of an injection device suitable for intra-epidermal and/or intradermal and/or subcutaneous and/or supra-periosteal injection.
- the injection device may in particular be chosen from a syringe, a set of micro-syringes, a wire, a laser or hydraulic device, an injection gun, a needle-free injection device, or a micro-needle roller. .
- the present invention also relates to an injection device comprising a hydrogel according to the invention.
- the hydrogel according to the invention is preferably injected subcutaneously.
- the hydrogel according to the invention can have therapeutic and/or cosmetic applications.
- the present invention also relates to a hydrogel for its non-therapeutic use in the filling and/or replacement of tissues, in particular soft tissues, in particular by injection of the hydrogel into the tissue.
- the hydrogel according to the invention can particularly be useful for compensating for loss of tissue volume due to aging.
- the hydrogel according to the present invention can be used in the prevention and/or cosmetic treatment of an alteration in the surface appearance of the skin.
- the hydrogel according to the invention can be used in the cosmetic field to prevent and/or treat the alteration of the viscoelastic or biomechanical properties of the skin; to fill volume defects in the skin, in particular to fill wrinkles, fine lines and scars; to reduce nasolabial folds and bitter folds; to increase the volume of the cheekbones, chin or lips; to restore the volume of the face, in particular the cheeks, temples, the oval of the face, and around the eyes; to reduce the appearance of fine lines and wrinkles.
- the present invention also relates to the cosmetic use of a hydrogel as described above for filling tissues, in particular soft tissues, in particular to compensate for tissue volume losses due to aging.
- hydrogel A Preparation of a hydrogel according to the invention (hydrogel A)
- the DVS and sodium hyaluronate (1.5 MDa, 120 mg/g) are dissolved in an aqueous 0.25M sodium hydroxide solution in a sterile bag.
- the mixture was then homogenized in a paddle mill until the sodium hyaluronate was completely dissolved (i.e., until there was no agglomerate and a uniform color was obtained).
- the mixture obtained is maintained at atmospheric pressure and at the temperatures and times presented in Table 1.
- the pH of the mixture obtained was approximately 13.
- a 1 N HCl solution was then added to the sterile bag until a pH of 7.3 ⁇ 0.5 was obtained.
- the mixture obtained is diluted with PBS phosphate buffer to a concentration of 23 mg of hyaluronic acid per gram of product for Gel B.
- the mixture obtained is homogenized for 24 hours using a three-dimensional stirrer.
- the mixture is dialyzed.
- a solution of sodium hyaluronate in non-crosslinked form of high molecular weight was added as a lubricant.
- lidocaine hydrochloride An aqueous solution of lidocaine hydrochloride is added to obtain 0.3% by weight of lidocaine hydrochloride based on the weight of the resulting product.
- the product thus obtained was sieved to the order of a micron then packaged in a syringe.
- the projection index values are subsequently calculated as follows: 100 do being the initial thickness, i.e. 700 pm and d ⁇ being obtained thanks to the application of the generalized Maxwell model.
- hydrogel A has a projection index Pi dx in the range from 50% to less than 80% reflecting a good capacity for creating volume and filling the tissues.
- the hydrogel according to the invention has a low MOD ( ⁇ 1%) reflecting strong biocompatibility.
- a hydrogel according to the invention is compared to commercial volumizing hydrogels Juvederm Voluma® - 20 mg/g (Allergan®), Teosyal RHA® 4 - 23 mg/g (Teoxane®), Belotero® Volume - 26 mg /g (Merz Pharma®), Restylane® Lyft - 20 mg/g (Galderma®).
- the five hydrogels compared are sterile.
- hydrogel B Preparation of a hydrogel according to the invention (hydrogel B)
- BDDE and sodium hyaluronate (1.5 MDa, 120 mg/g) were dissolved in a 0.25 M aqueous sodium hydroxide solution in a sterile bag.
- the mixture was then homogenized in a paddle mill until the sodium hyaluronate was completely dissolved (i.e., until a transparent and perfectly homogeneous product was obtained (i.e., absence of agglomerate)).
- the mixture obtained is maintained at atmospheric pressure and at the temperatures and times presented in Table 3.
- the pH of the mixture obtained was approximately 13.
- a 1 N HCl solution was then added to the sterile bag until a pH of 7.3 ⁇ 0.5 was obtained.
- the mixture obtained is diluted with PBS phosphate buffer to a concentration of 18 mg of hyaluronic acid per gram of product for hydrogel B.
- the mixture obtained is homogenized for 24 hours using a three-dimensional shaker. The mixture is dialyzed.
- a solution of sodium hyaluronate in non-crosslinked form of high molecular weight was added as a lubricant.
- lidocaine hydrochloride An aqueous solution of lidocaine hydrochloride is added to obtain 0.3% by weight of lidocaine hydrochloride based on the weight of the resulting product.
- the product thus obtained was sieved to the order of a micron then packaged in a syringe.
- crosslinking conditions of the hydrogels according to the invention are presented in the following Table 3. : crosslinking conditions
- the force of 2 Newton applied in the projection index determination method is included in the LVER interval of the 5 hydrogels to be evaluated.
- the projection index values of these 5 hydrogels are measured at 25°C using a DHR2 rheometer equipped with a geometry of parallel flat plates (40mm diameter, anodized aluminum, TA instruments®) associated with TRIOS software. (TA Instruments®).
- 1 gram of hydrogel is applied between the plates and the gap between these plates corresponds to an initial thickness of 700 ⁇ m.
- a compression force of 2 Newton is then applied for 1 hour and the evolution of the variation in the thickness of the hydrogel is acquired.
- the parameter d ⁇ is calculated using OriginPro® 2019 version 9.6.0.172 software.
- the projection index values are subsequently calculated as follows: 100 do being the initial thickness, i.e. 700 pm and d ⁇ being obtained thanks to the application of the generalized Maxwell model.
- the MOD of each of the hydrogels are measured by 1 H NMR.
- the hydrogel is precipitated in isopropanol and dried for 6 hours under vacuum.
- the resulting hyaluronic acid residues are dissolved at 10 mg/mL in D2O.
- Hyaluronidase of 50 pL (Type Vl-S from bovine testes, 3 kU/mL in D2O) was added to degrade the gels for 18 hours at 37°C.
- the analysis is carried out on a Bruker Avance 400 MHz spectrometer.
- the MOD is determined according to the following equation:
- the minimum quantification limit for MOD is 1%.
- hydrogel B has a projection index Pi dx in the range from 50% to less than 80% reflecting a good capacity for creating volume and filling the tissues.
- the hydrogel according to the invention has a very low MOD ( ⁇ 1%) reflecting strong biocompatibility.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
La divulgation concerne des hydrogels à base de polysaccharide réticulé présentant une capacité à créer des volumes modérés qui se maintiennent au cours du temps. Les hydrogels se caractérisent par un taux de modification inférieur ou égal à 1 % et un indice de projection PIdx allant de 50 à moins de 80%.
Description
DESCRIPTION
TITRE : HYDROGELS POUR LE COMBLEMENT DES TISSUS MOUS
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention concerne les gels de comblement (« filler gels » en anglais), notamment à base de polysaccharides réticulés, utilisés dans le domaine esthétique et/ou médical pour combler les rides et/ou donner plus de relief à certaines zones du visage.
TECHNIQUE ANTERIEURE
Les gels de comblement sont par exemple des hydrogels à base de polysaccharide, notamment d’acide hyaluronique (HA) et sont injectés sous la peau à l’aide d’une seringue. Les hydrogels adaptés au comblement des tissus mous sont typiquement des hydrogels réticulés, i.e., le polysaccharide est réticulé au moyen d’un ou plusieurs agent(s) réticulant. Cette réticulation permet d’obtenir un hydrogel avec les propriétés mécaniques souhaitables pour le comblement des tissus mous.
Les fabricants proposent des hydrogels de comblement présentant diverses propriétés rhéologiques en fonction du site d’injection de l’hydrogel. Par exemple, en cas d’injection dans les couches superficielles de la peau, les hydrogels doivent combler légèrement les fines rides et ridules et être capables de suivre facilement les mouvements du visage. Tandis que les hydrogels destinés à implantation profonde, en particulier destinés au comblement des plis et rides plus sévères et/ou à la création de volume, doivent avantageusement présenter une capacité intrinsèque à maintenir durablement leur épaisseur dans les couches de la peau, y compris sous la contrainte des mouvements du visage. Pour des applications intermédiaires, par exemple pour des injections dans les couches médianes de la peau, des gels ayant des propriétés intermédiaires sont choisis, c’est-à-dire des propriétés entre des propriétés de gels destinés à des applications profondes et des propriétés de gels destinés à des applications superficielles.
Les mesures rhéologiques des hydrogels habituellement les plus exploitées sont celles des modules G’ et G”, l’angle de déphasage 5 étant relié à ces mesures (tan 5 = G”/G’). Ces mesures sont communément effectuées sous un faible stress oscillatoire avec une faible amplitude, dans leur zone de viscoélasticité linéaire. Ces mesures ne reflètent pas nécessairement le stress mécanique et de déformation qu’un hydrogel de comblement subit in vivo. Ces mesures ne permettent pas de prédire le comportement en compression de l’hydrogel. Or, il est important de pouvoir prédire le comportement des hydrogels in situ afin de garantir que l’effet recherché soit
bien obtenu, tout particulièrement lorsque le gel de comblement est destiné à la création de volume modéré/subtil.
Les hydrogels commerciaux destinés à la création de volume dits « volumateurs » sont des hydrogels réticulés, préparés avec des quantités non négligeables d’agent réticulant. Les hydrogels réticulés peuvent présenter des problèmes de biocompatibilité. Pour optimiser cette biocompatibilité, une des solutions consiste à diminuer le degré de modification du polysaccharide nécessaire à l’obtention du gel afin d’être le plus proche du polysaccharide naturel ou d’opter pour des méthodes de réticulations alternatives, telles que les réticulations par réaction sol-gel. Cependant, avec de telles solutions, les hydrogels préparés peuvent ne pas présenter les propriétés mécaniques adaptées à une utilisation en tant que volumateurs, en particulier ces hydrogels sont susceptibles d’être moins réticulés, peuvent posséder un module G' diminué et une faible capacité de maintien de leur épaisseur dans les tissus.
Un besoin demeure donc pour la mise à disposition d’hydrogels, en particulier d’hydrogels volumateurs, ayant un degré de modification du polysaccharide minimal présentant néanmoins des propriétés mécaniques adaptées à la création de volume et maintenant durablement leur épaisseur dans les couches de la peau, y compris sous la contrainte des mouvements du visage. La présente invention vise ainsi à fournir des hydrogels à base de polysaccharides réticulés qui présentent une capacité volumatrice, notamment adaptée pour la création de volume modéré/subtil, tout en étant hautement biocompatibles, c’est-à-dire aussi naturels et aussi peu modifiés que possible.
RESUME DE L’INVENTION
L’invention propose des hydrogels à base de polysaccharide réticulé présentant un taux de modification inférieur ou égal à 1 % et présentant un indice de projection PIdx allant de 50% à moins de 80%, l’indice de projection étant déterminé selon la méthode décrite ci-dessous en détails.
L’invention porte également sur un hydrogel à base de polysaccharide réticulé présentant un taux de modification inférieur ou égal à 1 % et présentant un indice de projection PIdx allant de 50% à moins de 80%, préparé par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) fournir au moins un polysaccharide ou un sel de celui-ci ; b) fournir au moins un agent réticulant ou un sel de celui-ci ; c) préparer un milieu réactionnel de réticulation comprenant le ou les polysaccharide(s), le ou les agent(s) réticulant et un solvant, la quantité totale d’agent réticulant allant de
O,001 à 0,01 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide, de préférence la durée de l’étape de préparation du milieu réactionnel n’excédant pas 5 heures ; et d) placer le milieu réactionnel obtenu à l’issue de l’étape c), à une pression P inférieure ou égale à la pression atmosphérique et à une température T supérieure à la température du point eutectique du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P et inférieure à la température du point de congélation du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression
P, de préférence pendant une durée allant de 1 semaine à 17 semaines.
L’invention porte également sur un hydrogel à base de polysaccharide réticulé présentant un taux de modification inférieur ou égal à 1 % et présentant un indice de projection PIdx allant de 50% à moins de 80%, préparé par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) fournir au moins un polysaccharide ou un sel de celui-ci ; b) fournir au moins un agent de fonctionnalisation ou un sel de celui-ci tel que décrit ci-dessous ; c) préparer un milieu réactionnel de réticulation comprenant le ou les polysaccharide(s), le ou les agent(s) de fonctionnalisation et un solvant, la quantité totale d’agent de fonctionnalisation allant 0,001 à 0,01 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide, de préférence la durée de l’étape de préparation du milieu réactionnel n’excédant pas 5 heures ; et d) placer le milieu réactionnel obtenu à l’issue de l’étape c), à une pression P inférieure ou égale à la pression atmosphérique et à une température T supérieure à la température du point eutectique du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P et inférieure à la température du point de congélation du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P, de préférence pendant une durée allant de 1 semaine à 17 semaines.
L’invention porte également sur l’utilisation des hydrogels de l’invention pour prévenir et/ou traiter les altérations des propriétés viscoélastiques ou biomécaniques de la peau ; pour combler des rides, des ridules et des cicatrices ; pour atténuer les sillons naso-géniens et plis d’amertumes ; pour augmenter le volume des pommettes, du menton ou des lèvres ou pour réduire l’apparition des rides et ridules.
D’autres aspects de l’invention sont tels que décrits dans les revendications et ci-après.
Définitions
Le terme « gel » désigne un réseau de polymères qui est dilaté dans tout son volume par un fluide. Cela signifie qu’un gel est formé de deux milieux, l’un « solide » et l’autre « liquide », dispersés l’un dans l’autre. Le milieu dit « solide » est constitué des longues molécules polymères connectées entre elles par des liaisons faibles (par exemple des liaisons hydrogène) ou par des liaisons covalentes (réticulation). Le milieu liquide est constitué d’un solvant. Un gel correspond généralement à un produit qui possède un angle de phase 5 inférieur ou égal à 45° à 1 Hz pour une déformation de 0,1 % ou une pression de 1 Pa, avantageusement un angle de phase 5 allant de 2° à 45° ou allant de 20° à 45°.
Le terme « hydrogel » désigne un gel tel que défini ci-dessus dans lequel le solvant constituant le milieu liquide est majoritairement de l’eau (par exemple au moins 90%, en particulier au moins 95%, notamment au moins 97%, notamment au moins 98% en poids du milieu liquide). De manière préférée, le milieu liquide comprend, notamment consiste en, une solution tampon, permettant avantageusement un pH du milieu liquide compris entre 6,8 et 7,8, notamment un tampon phosphate salin.
Le terme « gel injectable » désigne un gel qui peut s’écouler et être injecté manuellement au moyen d’une seringue munie d’une aiguille de diamètre allant de 0,1 à 0,5 mm, par exemple d’une aiguille hypodermique de 32G, 30 G, 27 G, 26 G, 25 G. Préférentiellement, un « gel injectable » est un gel présentant une force d’extrusion moyenne inférieure ou égale à 25N, de préférence allant de 5 à 25 N, encore de préférence allant de 8 à 15 N, lors d’une mesure avec un dynamomètre, à une vitesse fixe d’environ 12,5 mm/min, dans des seringues de diamètre externe supérieur ou égal à 6,3 mm, avec une aiguille de diamètre externe inférieur ou égal à 0,4 mm (27 G) et de longueur 1 ”, à température ambiante.
Une « application superficielle » désigne l’administration, par exemple par mésothérapie, d’une composition superficiellement dans la peau, ou sur la peau, pour le traitement des couches superficielles de la peau, de l’épiderme et des parties les plus superficielles du derme, pour réduire les rides superficielles et/ou améliorer la qualité de la peau (telle que son éclat, sa densité ou sa structure) et/ou rajeunir la peau.
Une « application médiane » désigne l’administration d’une composition dans la partie médiane de la peau pour traiter les couches médianes de la peau, ainsi que pour réduire les rides médianes.
Une « application profonde » désigne l’administration d’un hydrogel dans les couches les plus profondes de la peau, l’hypoderme et la partie la plus profonde du derme, et/ou sous la peau (au-dessus du périoste) pour « volumiser » les tissus mous, tels que pour le comblement des rides
les plus profondes et/ou des régions partiellement atrophiées du contour du visage et/ou du corps. Les hydrogels dit « volumateur » peuvent typiquement être administrés pour l’application profonde.
Un « polysaccharide réticulé » désigne un polysaccharide modifié au cours d’une réaction de réticulation. La réticulation peut être réalisée au moyen d’un agent de réticulation ou résulter d’une réaction sol-gel. Lorsque la réaction de réticulation est une réaction sol-gel, le polysaccharide est modifié avec un agent de fonctionnalisation.
A contrario, un « polysaccharide non réticulé » désigne un polysaccharide non modifié avec un agent réticulant et/ou agent de fonctionnalisation et qui donc n’a pas subi de réaction de réticulation.
Le terme « agent réticulant » désigne tout composé capable d’introduire une réticulation entre différentes chaines de polysaccharide.
Le terme « agent de fonctionnalisation » désigne tout composé capable de réagir avec un groupe fonctionnel du polysaccharide et de réagir via une réaction sol-gel.
Le « taux de réticulation molaire » (TR), exprimé en %, désigne le rapport molaire de la quantité d’agent réticulant par rapport à la quantité d’unité de répétition du polysaccharide introduite dans le milieu réactionnel de réticulation exprimé pour 100 moles d’unités de répétition du polysaccharide dans le milieu de réticulation.
Le « taux de fonctionnalisation molaire », exprimé en %, désigne le rapport molaire de la quantité d’agent de fonctionnalisation par rapport à la quantité d’unité de répétition du polysaccharide introduite dans le milieu réactionnel de réticulation exprimé pour 100 moles d’unités de répétition du polysaccharide dans le milieu de fonctionnalisation.
L’expression « unité de répétition » d’un polysaccharide désigne un motif structurel constitué d’un ou plusieurs (généralement 1 ou 2) monosaccharides dont la répétition produit la chaîne de polysaccharide complète.
Le « degré de modification » (MOD) d’un polysaccharide, tel que l’acide hyaluronique, correspond à la quantité molaire d’agent réticulant liée au polysaccharide et/ou d’agent de fonctionnalisation liée au polysaccharide, par une ou plusieurs de ses extrémités, exprimée pour 100 moles d’unités de répétition du polysaccharide. Il peut être déterminé par des méthodes connues de l’homme du métier telle que la spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) (voir section expérimentale).
Le terme « polysaccharide » désigne un polymère composé de monosaccharides (préférentiellement des énantiomères D) joints entre eux par des liaisons glycosidiques.
Par « température ambiante », il est entendu une température allant de 20 à 25°C, plus particulièrement 25°C.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
Les hydrogels à base de polysaccharide réticulé proposés se caractérisent par un taux de modification inférieur ou égal à 1 % et un indice de projection Pldx allant de 50 à moins de 80%, de préférence allant de 60 à moins de 80%, l’indice de projection étant déterminé tel que décrit en détails ci-après. L’indice de projection reflète le comportement rhéologique des hydrogels sous une force dans le temps. En d’autres termes, de tels hydrogels, présentent la capacité de maintenir une épaisseur supérieure ou égale à 50% et inférieure à 80% de leur épaisseur initiale au cours du temps.
Les hydrogels dont l’indice de projection Pidx varie de 50 à moins de 80% présentent une capacité à créer des volumes modérés/subtils qui se maintiennent au cours du temps.
L’indice de projection permet donc de discriminer les hydrogels entre eux, pour retenir celui ou ceux ayant les propriétés les plus intéressantes pour le résultat recherché, notamment lorsque l’on cherche à obtenir des hydrogels destinés à la création de volume dits « volumateurs », en particulier des hydrogels « volumateurs » utiles pour la création de volume modéré/subtil.
Les hydrogels de la présente invention, de par cet indice de projection allant de 50% à moins de 80%, s’avèrent être de bons gels de comblement polyvalents, c’est-à-dire utiles pour la correction de défauts modérés.
Détermination de l’indice de projection
L’indice de projection est déterminé par une méthode comprenant les étapes suivantes :
1) soumettre un bolus d’un gramme d’hydrogel à une force de compression F fixe constante de 2 newtons, ledit hydrogel étant préalablement disposé entre deux plaques circulaires de pression d’un rhéomètre et présentant une épaisseur initiale dO de 700 pm donnée par la distance entre les deux plaques, les deux plaques étant parallèles et ayant un diamètre de 40 mm,
2) acquérir à 25°C l’évolution de la variation de l’épaisseur de l’hydrogel ainsi comprimé pendant 1 heure ;
3) paramétrer un modèle de Maxwell généralisé approximant l’évolution observée à partir de l’acquisition effectuée à l’étape 2), ledit modèle exprimant l’épaisseur de l’hydrogel en fonction du temps dgei(t) et répondant à l’équation 1 suivante :
(équation 1) où d~ est l’épaisseur limite obtenue à l’équilibre, A, une constante, Ti un paramètre de relaxation, le nombre de membres i de l’équation étant égal à 2 ;
4) déterminer à partir du modèle une épaisseur limite d~ vers laquelle tend à évoluer l’hydrogel au cours du temps ; et
(équation 2).
L’épaisseur limite obtenue à l’équilibre (d~) désigne l’épaisseur obtenue au bout d’un temps infini pour la force de compression F appliquée.
La force de compression F appliquée (2N) est, de préférence comprise dans le domaine de déformation viscoélastique linéaire de l’hydrogel c’est-à-dire que la force de compression F appliquée se traduit avantageusement en une pression comprise dans le domaine de viscoélasticité linéaire de l’hydrogel. Une telle force de valeur est adaptée aux gels de comblement dits volumateurs. Le domaine de viscoélasticité linéaire (Linear ViscoElastic Region ou LVER) correspond à la gamme de déformations de l’hydrogel allant d’une valeur initiale de module élastique E' jusqu’à la valeur du module élastique E’ diminué de 10% de sa valeur initiale.
La méthode de détermination de l’indice de projection peut ainsi dans un premier temps comprendre une étape de détermination du domaine de déformation viscoélastique linéaire de l’hydrogel. Cette étape permet de s’assurer que la force de compression F appliquée est bien dans le domaine de déformation viscoélastique linéaire du gel. Avantageusement, cette étape consiste en une mesure de balayage à contrainte oscillatoire en mode compression à une fréquence d’oscillation donnée pour déterminer la région viscoélastique linéaire et encadrer la force normale appliquée. Cette mesure est appliquée sur une gamme de contrainte déterminée dans des conditions identiques aux conditions de mesure de l’indice de projection. De préférence, la gamme de contrainte couvre de 10 Pa à 10000 Pa à 1 Hz à 25°C, géométrie de plaques plates parallèles (diamètre 40mm aluminium anodisé, TA instruments®), la distance entre la plaque de base et la plaque de pression est égale à 700 pm.
Lorsque la force de compression appliquée F est dans le domaine viscoélastique linéaire LVER des hydrogels, l’indice de projection PIdx est une mesure directe de leur capacité à maintenir leur épaisseur initiale sous une contrainte de compression donnée. L’indice de projection reflète ainsi le comportement de l’hydrogel au sein des tissus.
Lorsque la force de compression appliquée F est au-delà de leur domaine de déformation viscoélastique linéaire LVER, l’indice de projection PIdx donne une indication sur leur capacité à garder leur épaisseur sur une certaine période ; en théorie, dans une géométrie non confinée, ces hydrogels continueraient à fluer, mais dans la réalité, les tissus environnants apportent un certain confinement bloquant le fluage du gel et ainsi PIdx reste une information d’intérêt pour prédire le comportement du gel in vivo.
Préférentiellement, la mesure de l’indice de projection s’effectue à l’aide d’un rhéomètre DHR2 équipé d’une géométrie de plaques plates parallèles (diamètre 40mm aluminium anodisé, TA instruments®) associé au logiciel TRIOS (TA Instruments®). Plus particulièrement, la détermination de l’indice de projection peut être réalisée de la manière suivante. Un bolus (échantillon) d’1 gramme d’hydrogel est déposé sur une plaque de base du rhéomètre. Une plaque de pression possédant un diamètre de 40 mm applique une force sur l’échantillon, jusqu’à ce que son épaisseur, donnée par la distance entre la plaque de base et la plaque de pression soit égale à 700 pm (do).
Une fois que l’épaisseur a atteint cette valeur prédéfinie d0 et que de préférence la force de résistance de l’hydrogel est inférieure ou égale à la valeur de la force F à appliquer, une force de compression F fixe et constante de 2N (Newton) est appliquée et l’évolution de la variation de l’épaisseur de l’hydrogel est acquise. L’acquisition débute en prenant cet instant comme origine des temps de l’acquisition. Cette acquisition est réalisée pendant 1 heure à 25°C. De préférence, le paramètre d~ est calculé à l’aide du logiciel OriginPro® version 9.6.0.172.
Ce logiciel est utilisé pour appliquer un modèle mathématique de manière à avoir le meilleur ajustement du modèle avec l’évolution de l’épaisseur observée.
Le modèle utilisé est celui de Maxwell généralisé, qui donne l’évolution de l’épaisseur de l’hydrogel en fonction du temps t par la formule :
De bons résultats sont obtenus dès la présence de deux termes exponentiels :
d~ correspond à l’épaisseur à l’équilibre après un temps infini, A, une constante, Ti un paramètre de relaxation, le nombre de membres i de l’équation étant égal à 2.
Le logiciel OriginPro® permet de calculer/déterminer par itération les valeurs des paramètres A, et Ti. A, et Ti reflètent un phénomène physique de relaxation d’un hydrogel. Ce sont des valeurs positives. En particulier, A, (équivalent à une épaisseur) est supérieur à 0 et inférieur ou égal à 700
pm. En particulier, Ti (équivalent à un temps) est inférieur à 24 heures, de préférence inférieur à 2 heures, de manière plus préférée inférieur à 1 heure. En particulier, l’itération est arrêtée lorsque R2>0,99.
Le do correspond à l’épaisseur initiale entre les plaques avant application de la force.
Les paramètres fixés pour l’application de la méthode de détermination de l’indice de projection pour caractériser l’hydrogel selon l’invention permettent une discrimination facilitée des valeurs d’indices de projection tout en appliquant une force de compression comprise dans le LVER des hydrogels dits « volumateurs ».
Hydrogels
Les hydrogels à base de polysaccharide réticulé de la présente invention présentent un taux de modification inférieur ou égal à 1 % et un indice de projection allant de 50 à moins de 80%, de préférence allant de 60 à moins de 80%. L’indice de projection est déterminé par la méthode détaillée ci-avant.
Les hydrogels ayant un indice de projection allant de 50 à moins de 80% présentent une capacité à volumiser les tissus et maintiennent durablement leur épaisseur dans les couches de la peau, y compris sous la contrainte des mouvements du visage. De tels hydrogels sont tout particulièrement utiles en tant gels de comblement polyvalents, c’est-à-dire utiles pour la correction de défauts modérés.
Par ailleurs, les hydrogels ayant un taux de modification inférieur ou égal à 1 % sont hautement biocompatibles.
Les hydrogels selon l’invention sont à base de polysaccharide réticulé. Les hydrogels selon la présente invention comprennent donc un ou plusieurs polysaccharides réticulés. La réticulation permet d’obtenir un hydrogel ayant des propriétés mécaniques souhaitables pour le comblement des tissus mous.
Le polysaccharide peut être tout polymère composé de monosaccharides joints entre eux par des liaisons glycosidiques ou leurs mélanges. De préférence, le polysaccharide est choisi parmi la pectine et les substances pectiques ; le chitosan ; la chitine ; la cellulose et ses dérivés ; l’agarose ; les glycosaminoglycanes tels que l’acide hyaluronique, l’héparosane, le dermatane sulfate, le kératane sulfate, la chondroïtine et la chondroïtine sulfate ; et leurs mélanges. De manière encore
plus préférée, le polysaccharide est choisi parmi l’acide hyaluronique, l’héparosane, la chondroïtine et leurs mélanges, encore plus préférentiellement le polysaccharide est l’acide hyaluronique ou un de ses sels, en particulier un sel physiologiquement acceptable tel que le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de zinc, le sel de calcium, le sel de magnésium, le sel d’argent, le sel de calcium et les mélanges de ceux-ci. Plus particulièrement, l’acide hyaluronique est sous sa forme acide ou sous forme de sel de sodium (NaHA). L’hydrogel peut ainsi être un hydrogel à base d’acide hyaluronique et/ou d’un de ses sels.
Le polysaccharide présente généralement une masse moléculaire moyenne en poids allant de 0,03 à 10MDa.
De préférence, si le polysaccharide est l’acide hyaluronique ou un de ses sels, il a une masse moléculaire moyenne en poids (Mw) allant de 0,05 à 10 MDa, préférentiellement allant de 0,5 à 5 MDa, par exemple allant de 0,07 à 10 MDa ou de 0,07 à 5 MDa, ou de 0,5 à 5 MDa ou de 1 à 5 MDa ou de 2 à 4 MDa.
Agents de réticulation
Le polysaccharide peut être réticulé au moyen d’un agent réticulant, de préférence choisi parmi les agents réticulant bi- ou multi-fonctionnels époxydiques ou non époxydiques, c’est-à-dire préparé par réaction du polysaccharide avec un agent réticulant tel que décrit. Parmi les agents époxydiques peuvent être cités le 1 ,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE), le 1 ,2,7,8-diépoxy- octane, le 1 ,2-bis(2,3-époxypropyl)-2,3-éthane (EGDGE), le poly(éthylèneglycol)-diglycidyl éther (PEGDG), et leurs mélanges. Parmi les agents non époxydiques peuvent être cités les polyamines endogènes telles que la spermine, la spermidine et la putrescine, les aldéhydes tel que le glutaraldéhyde, les carbodiimides et la divinylsulfone, les dérivés d’hydrazide tel que l’adipic acid dihydrazide, les bisalkoxyamine, les dithiol tel que le polyéthylène glycol dithiol et leurs mélanges. Parmi les agents non époxydiques peuvent être cités les acides aminés tels que la cystéine, la lysine ; des peptides ou protéines contenant des acides aminés tels que la cystéine, la lysine ; des trimétaphosphates, comme par exemple le trimétaphosphate de sodium, le trimétaphosphate de calcium, ou encore le trimétaphosphate de barium.
Dans certains modes de réalisation, l’agent réticulant un agent époxydique, de préférence le 1 ,4- butanediol diglycidyl éther (BDDE) ou le polyéthylèneglycol-diglycidyl éther. Préférentiellement l’agent réticulant est le 1 ,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE).
Dans certains modes de réalisation, l’agent réticulant est un agent non époxydique, de préférence choisi parmi les polyamines endogènes, les aldéhydes, les carbodiimides, la divinylsulfone, les acides aminés, les peptides et leurs mélanges.
L’hydrogel selon la présente invention est de préférence à base d’un polysaccharide réticulé dont le taux de réticulation molaire est inférieur ou égal à 1 %, encore préférentiellement inférieur ou égal à 0,8% ou 0,5%, notamment allant de 0,1 % à 0,8% ou de 0,1 % à 0,5% (nombre de moles d’agent(s) réticulant pour 100 moles d’unité de répétition du ou des polysaccharides).
Agent de fonctionnalisation
Le polysaccharide peut être réticulé au moyen d’un agent de fonctionnalisation. L’agent de fonctionnalisation permet une réticulation du polysaccharide par réaction sol-gel. Ainsi, l’agent de fonctionnalisation comprend typiquement une seule fonction capable de réagir avec un groupe fonctionnel du polysaccharide et comprend un groupe silylé capable de réagir avec un autre groupe silylé via une réaction sol-gel de sorte à permettre la réticulation du polysaccharide et former un hydrogel.
L’agent de fonctionnalisation est typiquement une molécule de formule Chem. Il telle que présentée ci-après :
Chem. Il ou un sel de celle-ci, dans laquelle :
T représente un groupement isocyanate, amino, époxyde, carboxyle, N-succinimidyloxycarbonyle, N-sulfosuccinimidyloxycarbonyle, halogénocarbonyle, isothiocyanate, vinyle, formyle, hydroxyle, sulfhydryle, hydrazino, acylhydrazino, aminoxy, carbodiimide, ou un résidu d’anhydride d’acide ;
A représente une liaison chimique ou un groupement espaceur ;
R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement -OR4 avec R4 représentant un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; un aryle ; ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisis parmi un atome d’halogène, un aryle et un hydroxyle ;
R10 représente un atome d’hydrogène, un groupement aryle ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone.
De préférence, dans la formule Chem. Il, T représente un groupement isocyanate, sulfhydryle, amino, époxyde, vinyle, formyle, ou carbodiimide, plus avantageusement, T représente un groupement époxyde ou amino, encore plus avantageusement T représente un groupement époxyde.
De préférence, dans la formule Chem. Il, A représente un groupement espaceur, plus préférentiellement une chaîne divalente hydrocarbonée aliphatique, notamment linéaire ou ramifiée et saturée, comportant de 1 à 12 atomes de carbone :
- dans laquelle sont éventuellement intercalés, entre deux atomes de carbone de ladite chaîne, un ou plusieurs (notamment 1 , 2, 3 ou 4) motifs divalents choisis parmi les arylènes,-O-, -S-, - S(O)-, -C(=O)-, -SO2- et -N(R9)- avec R9 représentant un atome d'hydrogène, un groupement hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un aryl-(C1-C6)alkyle,
- ladite chaîne étant non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupes monovalents choisis parmi un atome d'halogène, un hydroxyle, un aryl-(C1-C6)alkyle.
Avantageusement, A est une chaîne divalente hydrocarbonée aliphatique, notamment linéaire ou ramifiée et saturée, dans laquelle sont éventuellement intercalés, entre deux atomes de carbone de ladite chaîne, un ou plusieurs motifs divalents -O-, plus avantageusement de 1 à 4 motifs divalents -O-, encore plus avantageusement un motif divalent O.
De préférence, A est une chaîne (C1-C12)alkylène dans laquelle sont éventuellement intercalés, entre deux atomes de carbone de ladite chaîne, un ou plusieurs motifs divalents -O-, plus préférentiellement de 1 à 4 motifs divalents -O-, encore plus préférentiellement un motif divalent -O-.
En particulier, A représente une chaîne divalente -(C1-C6)alkylène-O-(C1-C6)alkylène-, notamment -(C1-C4)alkylène-O-(C1-C4)alkylène-, plus particulièrement une chaine divalente -CH2-O-(CH2)3-, le groupe CH2 étant lié à T et le groupe (CH2)3 étant lié à Si dans la molécule de formule Chem. II.
Avantageusement, le groupement espaceur permettra également d’éviter une gêne stérique entre le groupement silylé et le groupement T de la molécule de formule Chem. Il, tout en assurant une liaison stable entre ces deux groupements.
De préférence, dans la formule Chem. Il, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupement -OR4 avec R4 représentant un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d’halogène, un aryle et un hydroxyle.
En particulier, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupement -OR4 avec R4 représentant un groupe (C1-C6)alkyle ; ou un groupe (C1-C6)alkyle.
Avantageusement, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupement -OR4 avec R4 représentant un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence avec R4 représentant un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone, tel qu’un groupe (C1-C6)alkyle.
De préférence, dans la formule Chem. Il, R10 représente un atome d’hydrogène ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone tel qu’un groupe (C1-C6)alkyle, plus avantageusement R10 représente un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone tel qu’un groupe (C1-C6)alkyle.
De préférence, la molécule de formule Chem. Il est telle que :
- T est tel que défini ci-dessus et représente avantageusement un groupement amino ou époxyde, de préférence un groupement époxyde ;
- A est une chaîne divalente -(C1 -C6)alkylène-O-((C1 -C6)alkylène-, notamment -(C1 -C4)alkylène- O-(C1-C4)alkylène-, telle que -CH2-O-(CH2)3-, le groupe CH2 étant de préférence lié à T et le groupe (CH2)3 étant lié à Si dans la molécule de formule Chem. Il ;
- R5 et R6, identiques ou différents, sont chacun un groupement -OR4 avec R4 représentant un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle ; ou un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle ; et
- R10 est un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ou éthyle ; les groupes R5, R6 et OR10 pouvant être identiques.
En particulier, la molécule de formule Chem. Il est choisi parmi le (3-aminopropyl)triethoxysilane (APTES), le (3-glycidyloxypropyl)triméthoxysilane (GPTMS), le 3- Glycidoxypropyldimethoxymethylsilane, le 3-Glycidoxypropyldimethylethoxysilane, le (3- glycidyloxypropyl)éthoxydiméthoxysilane, le (3-glycidyloxypropyl)triéthoxysilane, le diéthoxy(3- glycidyloxypropyl)méthylsilane, et leurs mélanges ; de préférence parmi le (3- glycidyloxypropyl)triméthoxysilane (GPTMS), le (3-glycidyloxypropyl)éthoxydiméthoxysilane, le (3-glycidyloxypropyl)triéthoxysilane, le diéthoxy(3-glycidyloxypropyl)méthylsilane, et leurs mélanges ; encore plus de préférence le (3-aminopropyl)triethoxysilane (APTES), le (3- glycidyloxypropyl)triméthoxysilane (GPTMS) et leurs mélanges.
L’hydrogel selon la présente invention est de préférence à base d’un polysaccharide réticulé dont le taux de fonctionnalisation molaire est inférieur ou égal à 1 %. De manière plus préférée, l’hydrogel selon la présente invention est à base d’un polysaccharide réticulé dont le taux de
fonctionnalisation molaire va de 0,1 à 1 % (nombre de moles d’agent(s) de fonctionnalisation pour 100 moles d’unité de répétition du ou des polysaccharides).
L’hydrogel selon la présente invention est à base d’un polysaccharide réticulé présentant un degré de modification (MOD) inférieur ou égal à 1 %.
L’hydrogel selon la présente invention possède avantageusement un ratio degré de modification (MOD) / PIdx inférieur ou égal à 0,020, de préférence inférieur ou égal à 0,017, de manière plus préférée inférieur ou égal à 0,015.
L’hydrogel selon la présente invention peut comprendre de 0,1 à 5% en poids, de préférence de
1 à 3% en poids de polysaccharide (par exemple d’acide hyaluronique), par rapport au poids total de l’hydrogel, le polysaccharide (par exemple l’acide hyaluronique) étant présent sous forme réticulée. L’hydrogel peut en outre comprendre un polysaccharide sous forme non réticulée. En particulier, la teneur en polysaccharide (par exemple en acide hyaluronique) non réticulé peut varier de 0,5 à 40% en poids, préférentiellement de 1 à 40% en poids, plus préférentiellement de
2 à 30% en poids, de manière plus préférée de 2 à 20% par rapport au poids total de polysaccharide (par exemple d’acide hyaluronique) présent dans l’hydrogel.
La concentration en polysaccharide totale dans l’hydrogel varie avantageusement de 1 mg/g à 50 mg/g d’hydrogel, plus avantageusement de 5 mg/g à 35 mg/g d’hydrogel, encore plus avantageusement de 10 mg/g à 30 mg/g d’hydrogel. Préférablement ce polysaccharide est de l’acide hyaluronique, encore plus préférentiellement du hyaluronate de sodium.
L’hydrogel selon la présente invention est de préférence un hydrogel stérile, notamment stérilisé à la chaleur, typiquement à une température au plateau de 121 °C à 135°C, de préférence pendant une durée au plateau allant de 1 minute à 20 minutes avec F0 > 15. La valeur stérilisatrice F0 correspond au temps nécessaire, en minutes, à 121 °C, pour inactiver 90% de la population de microorganismes présente dans le produit à stériliser. Alternativement, la stérilisation peut être réalisée par radiation aux rayons gamma, UV ou au moyen d’oxyde d’éthylène
L’hydrogel présente un pH physiologique, i.e., allant de 6,8 à 7,8. Le pH de Thydrogel selon la présente invention est de préférence supérieur ou égal à 6.9 et inférieur ou égal à 7,4 ; 7,3 ; 7,2 ; 7,1 ou 7.
L’hydrogel selon la présente invention est de préférence un hydrogel injectable, c’est-à-dire qui peut s’écouler et être injecté manuellement au moyen d’une seringue munie d'une aiguille de diamètre allant de 0,1 à 0,5 mm, par exemple d’une aiguille hypodermique de 32G, 30 G, 27 G, 26 G, 25 G.
Composants additionnels
Dans certains modes de réalisation, l’hydrogel de la présente invention comprend en outre un composant additionnel choisi dans le groupe constitué par les agents anesthésiants, les antioxydants, les acides aminés, les peptides, les protéines tels que l’élastine, les vitamines, les minéraux, les acides nucléiques, les nucléotides, les nucléosides, les co-enzymes, les dérivés adrénergiques, le dihydrogénophosphate de sodium mono-hydraté et/ou di-hydraté, le chlorure de sodium et un de leurs mélanges.
Les polysaccharides non réticulés, en particulier l’acide hyaluronique non réticulé, l’héparosan non réticulé ou leur mélange, peuvent être cités à titre d’exemple d’agent lubrifiant.
Des exemples d’anesthésiants incluent de manière non limitative l’Ambucaïne, l’Amoxécaïne, l’Amyléine, l’Aprindine, l’Aptocaïne, l’Articaïne, la Benzocaine, la Bétoxycaïne, la Bupivacaïne, la Butacaïne, le Butamben, la Butanilicaïne, le Chlorobutanol, la Chloroprocaïne, la Cinchocaïne, la Clodacaïne, la Cocaïne, la Cryofluorane, la Cyclométhycaïne, la Dexivacaïne, la Diamocaïne, le Dipérodon, la Dyclonine, l’Etidocaïne, l’Euprocine, la Fébuvérine, la Fomocaïne, le Guafécaïnol, l’Heptacaïne, l’Hexylcaïne, I’ Hydroxy procaine, l’Hydroxytétracaïne, l’Isobutamben, la Leucinocaïne, la Lévobupivacaïne, le Lévoxadrol, le Lidamidine, la Lidocaine, la Lotucaïne, le Menglytate, la Mépivacaïne, la Méprylcaïne, la Myrtécaïne, l’Octacaïne, l’Octodrine, l’Oxétacaïne, l’Oxybuprocaïne, la Paréthoxycaïne, la Paridocaïne, la Phénacaïne, la Pipérocaïne, la Piridocaïne, le Polidocanol, la Pramocaïne, la Prilocaïne, la Procaine, la Propanocaïne, la Propipocaine, la Propoxycaïne, la Proxymétacaïne, la Pyrrocaïne, la Quatacaïne, la Quinisocaïne, la Risocaïne, la Rodocaïne, la Ropivacaïne, la Tétracaïne, la Tolycaïne, la Trimécaïne, et un de leurs sels, en particulier un sel de chlorhydrate, ou un mélange de ceux-ci. De préférence, l’hydrogel selon l’invention comprend un agent anesthésiant tel que défini ci-dessus et en particulier la lidocaine, la mépivacaïne ou l’un de leurs sels tel que le chlorhydrate. Dans certains modes de réalisation, l’hydrogel selon l’invention comprend un agent anesthésiant, en particulier la mépivacaïne, la lidocaine ou un de leurs sels ; plus particulièrement un sel de chlorydrate ; préférablement dans des quantités allant de 0,1 à 30 mg/ml, par exemple de 0,5 à 10 mg/ml ou plus préférentiellement de 2 à 5 mg/ml.
Des exemples d’antioxydants incluent de manière non limitative le glutathion, le glutathion réduit, l’acide ellagique, la spermine, le resvératrol, le rétinol, la L-carnitine, les polyols, les polyphénols, les flavonols, les théaflavines, les catéchines, la caféine, l’ubiquinol, l’ubiquinone, l’acide alpha-lipoïque et leurs dérivés, et un mélange de ceux-ci.
Des exemples d’acides aminés incluent de manière non limitative l’arginine (e.g., L-arginine), l’isoleucine (e.g., L-isoleucine), la leucine (e.g., L-leucine), la lysine (e.g., L-lysine ou L-lysine
monohydratée), la glycine, la valine (e.g., L-valine), la thréonine (e.g., L-thréonine), la proline (e.g., L-proline), la méthionine, l’histidine, la phénylalanine, le tryptophane, la cystéine, leurs dérivés (e.g., dérivés N-acétylés comme la N-acétyl-L-cystéine) et un mélange de ceux-ci. Des exemples de vitamines et de leurs sels incluent de manière non limitative les vitamines E, A, C, B, spécialement les vitamines B6, B8, B4, B5, B9, B7, B12, et mieux la pyridoxine et ses dérivées et/ou sels, de préférence le chlorhydrate de pyridoxine.
Des exemples de minéraux incluent de manière non limitative les sels de zinc (e.g., acétate de zinc, notamment déshydraté, citrate de zinc), les sels de magnésium, les sels de calcium (e.g., l’hydroxyapatite, notamment sous forme de bille), les sels de potassium, les sels de manganèse, les sels de sodium, les sels de cuivre (e.g., sulfate de cuivre, notamment pentahydraté), éventuellement sous une forme hydratée, et les mélanges de ceux-ci.
Des exemples d’acides nucléiques incluent de manière non limitative l’adénosine, la cytidine, la guanosine, la thymidine, la cytodine, leurs dérivés et un mélange de ceux-ci. En tant que co-enzymes, la coenzyme Q10, la CoA, le NAD, le NADP, et les mélanges de ceux-ci peuvent être cités.
En tant que dérivés d’adrénaline, l’adrénaline, la noradrénaline et un mélange de ceux-ci, peuvent être cités.
Procédé de préparation de l’hydrogel
L’hydrogel selon l’invention est typiquement préparé par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) fournir au moins un polysaccharide ou un sel de celui-ci ; b) fournir au moins un agent réticulant ou un sel de celui-ci ; c) préparer un milieu réactionnel de réticulation comprenant le ou les polysaccharide(s), le ou les agent(s) réticulant et un solvant, la quantité totale d’agent réticulant allant de 0,001 à 0,01 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide, de préférence la durée de l’étape de préparation du milieu réactionnel n’excédant pas 5 heures ; et d) réaction de réticulation : placer le milieu réactionnel obtenu à l’issue de l’étape c) dans des conditions permettant la réticulation du polysaccharide par réaction du polysaccharide avec le ou les agent(s) de réticulation, à savoir à une pression P inférieure ou égale à la pression atmosphérique et à une température T supérieure à la température du point eutectique du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P et inférieure à la température du point de congélation du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression
P, de préférence pendant une durée allant de 1 semaine à 17 semaines ou de 2 semaines à 17 semaines.
Dans une variante du procédé de préparation de l’hydrogel décrit ci-dessus, l’agent réticulant est remplacé par un agent de fonctionnalisation. Dans une telle variante, la réaction de réticulation d) est réalisée par réaction sol-gel du polysaccharide fonctionnalisé, le polysaccharide fonctionnalisé étant obtenu par réaction du polysaccharide avec le ou les agent(s) de fonctionnalisation ; la réaction de réticulation d) est réalisée à une pression P inférieure ou égale à la pression atmosphérique et à une température T supérieure à la température du point eutectique du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P et inférieure à la température du point de congélation du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P, de préférence pendant une durée allant de 1 semaine à 17 semaines ou de 2 à 17 semaines. Dans une telle variante du procédé de préparation de l’hydrogel selon l’invention, l’étape b) comprend la fourniture d’au moins un agent de fonctionnalisation et l’étape c) comprend la préparation d’un milieu réactionnel comprenant le ou les polysaccharide(s), le ou les agent(s) de fonctionnalisation et un solvant, la quantité totale d’agent de fonctionnalisation allant typiquement de 0,001 à 0,01 , préférentiellement de 0,001 à 0,005 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide.
Dans une telle variante du procédé de préparation de l’hydrogel selon l’invention, la quantité totale d’agent de fonctionnalisation dans le milieu réactionnel de l’étape c) varie typiquement de 0,001 à 0,01 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide.
Les hydrogels à base de polysaccharide réticulé préparés par les procédés décrits ci-dessus sont hautement biocompatibles. En effet, de tels hydrogels sont préparés avec des quantités faibles d’agent réticulant. Ils présentent néanmoins des propriétés mécaniques adaptées à la création de volume.
Fourniture d’au moins un polysaccharide ou un sel de celui-ci (étape a))
L’étape a) du procédé de préparation de l’hydrogel selon l’invention comprend la fourniture d’au moins un polysaccharide ou un sel de celui-ci, en particulier un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.
Le polysaccharide est tel que décrit ci-dessus. De préférence, le polysaccharide est l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique, de préférence un sel de sodium.
Le polysaccharide peut être fourni sous forme hydratée, totalement ou partiellement, ou sous forme sèche, telle que sous forme de poudre ou de fibres. Plus particulièrement, dans l’étape a),
le polysaccharide est fourni sous forme sèche telle que sous forme de poudre ou de fibres. Lorsque le polysaccharide est fourni sous forme hydratée, il se trouve sous forme d’un gel non réticulé ou d’une solution. En particulier, lorsque le polysaccharide est sous forme hydratée, il s’agit d’un gel non réticulé aqueux ou d’une solution aqueuse. Plus particulièrement, le polysaccharide est mélangé à de l’eau, éventuellement additionnée d’un tampon phosphate ou d’un tampon phosphate supplémenté, c’est-à-dire comprenant possiblement des composants additionnels tels que définis ci-dessus. Il doit donc être compris que le gel non réticulé aqueux ou la solution aqueuse de polysaccharide ne comprend pas d’hydroxyde de sodium.
Fourniture d’au moins un aqent réticulant ou un sel de celui-ci et/ou aqent de fonctionnalisation
L’étape b) du procédé de préparation de l’hydrogel selon l’invention comprend la fourniture d’au moins un agent réticulant ou un sel de celui-ci et/ou d’au moins un agent de fonctionnalisation, l’agent de fonctionnalisation permettant une réticulation du polysaccharide par réaction sol-gel. L’agent réticulant et l’agent de fonctionnalisation sont tels que décrits ci-dessus.
Préparation du milieu réactionnel de réticulation (étape c))
L’étape c) du procédé de préparation de l’hydrogel selon l’invention comprend la préparation d’un milieu réactionnel de réticulation. Le milieu réactionnel comprend le ou les polysaccharide(s), le ou les agent(s) réticulant et/ou agent(s) de fonctionnalisation et un solvant.
Le solvant est typiquement de l’eau ou un mélange comprenant de l’eau et un solvant organique (typiquement un mélange comprenant au moins 90% en poids d’eau, ou au moins 95% ou au moins 98% en poids d’eau par rapport au poids total du solvant). Par exemple, un solvant organique tel qu’un alcool, en particulier l’éthanol, ou le DMSO, peut être utilisé pour solubiliser l’agent réticulant, par exemple lorsqu’il s’agit du poly(diméthylsiloxane) terminé à chaque extrémité par un diglycidyl éther (numéro CAS : 130167-23-6), avant son addition au milieu réactionnel aqueux.
Le milieu réactionnel peut en outre comprendre des sels, des ajusteurs de pH, par exemple une base de Bronsted, plus préférentiellement un sel d’hydroxyde, tel que l’hydroxyde de sodium ou de potassium, des composants additionnels tels que décrits ci-dessus et leurs mélanges. L’addition d’une base de Bronsted peut être tout particulièrement nécessaire lorsque les groupements fonctionnels de l’agent réticulant présentent un groupement époxyde ou un groupement vinyle. Dans ces cas, la réticulation a lieu à un pH supérieur ou égal à 10, plus avantageusement supérieur ou égal à 12, ce qui requiert l’addition d’une base de Bronsted au
milieu réactionnel (par exemple de l’hydroxyde de sodium), typiquement à une concentration comprise entre 0,10M et 0,30M.
La quantité totale d’agent réticulant dans le milieu réactionnel varie de 0,001 à 0,01 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide, de manière encore plus préférée de 0,001 à 0,008 ou de 0,001 à 0,005 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide. Lorsque le polysaccharide est un glycosaminoglycane tel qu’un acide hyaluronique, l’unité de répétition est une unité disaccharidique.
La quantité totale d’agent de fonctionnalisation dans le milieu réactionnel varie typiquement de 0,001 à 0,01 mole ou de 0,001 à 0,005 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide. Par exemple, la quantité totale de formule Chem. Il ou un sel de celle-ci dans le milieu réactionnel varie typiquement de 0,001 à 0,01 , préférentiellement de 0,001 à 0,005 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide. Typiquement, plus la masse moléculaire moyenne en poids Mw du polysaccharide sera élevée, plus le taux de fonctionnalisation sera faible en vue d’obtenir un hydrogel ayant des propriétés mécaniques équivalentes, en particulier des propriétés viscoélastiques analogues (notamment module élastique G’, contrainte au croisement des G’ et G” et/ou angle de phase 5). En d’autres termes, plus la masse moléculaire moyenne en poids Mw du polysaccharide sera élevée, plus la quantité molaire en agent de fonctionnalisation, par exemple en molécule de formule Chem. Il, dans le milieu réactionnel sera faible. La fonctionnalisation du polysaccharide est typiquement réalisée dans un milieu réactionnel aqueux.
La concentration massique en polysaccharide ou en sel de polysaccharide dans le milieu réactionnel varie avantageusement de 50 à 300 mg/g de solvant, de préférence de 100 à 200 mg/g.
L’étape c) du procédé comprend typiquement une étape d’homogénéisation du milieu réactionnel. L’homogénéisation est généralement réalisée par agitation tridimensionnelle, l'agitation avec un mélangeur, agitation avec pales ou agitation à la spatule.
Le milieu réactionnel est typiquement préparé à partir du polysaccharide ou des polysaccharides sous une forme sèche. Lorsque le milieu réactionnel est préparé à partir du polysaccharide ou des polysaccharides sous une forme hydratée, le gel non réticulé aqueux ou la solution aqueuse de polysaccharide utilisé(e) pour la préparation du milieu réactionnel ne comprend pas d’hydroxyde de sodium.
L’étape c) est typiquement réalisée à une température allant de 4 à 35°C, de préférence 15°C à 25°C. De préférence la durée de l’étape c) n’excède pas 5 heures. Elle varie généralement de 15 minutes à 4 heures, de préférence de 30 min à 2 heures. Ainsi, le temps maximal de contact du
polysaccharide avec de l’hydroxyde de sodium avant engagement de l’étape d), que le polysaccharide soit fourni sous forme sèche ou hydratée, est généralement de 5 heures, ou de 15 minutes à 4 heures ou de 30 min à 2 heures.
Le milieu réactionnel obtenu à l’issue de l’étape c) est avantageusement directement placée dans les conditions de l’étape d) selon l’invention.
Réticulation à la température T et pression P (étape d)
L’étape d) de réticulation des procédés décrits ci-dessus consiste en la réticulation du ou des polysaccharide(s). Elle consiste à faire réagir le milieu réactionnel pour obtenir un hydrogel à base de polysaccharide réticulé.
La réticulation peut être réalisée par réaction du ou des polysaccharide(s) avec l’agent de réticulation (ou par réaction sol-gel du polysaccharide fonctionnalisé par réaction du polysaccharide avec l’agent de fonctionnalisation).
La réticulation est réalisée en plaçant le milieu réactionnel obtenu à l’issue de l’étape c) dans des conditions permettant la réticulation du polysaccharide, à savoir à une pression P inférieure ou égale à la pression atmosphérique et à une température T supérieure à la température du point eutectique du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P et inférieure à la température du point de congélation du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P, de préférence pendant une durée allant de 1 semaine à 17 semaines ou de 2 semaines à 17 semaines.
La pression P est avantageusement égale à la pression atmosphérique ou inférieure à la pression atmosphérique.
La température du point de congélation du milieu réactionnel désigne la température à laquelle le mélange des composants du milieu réactionnel, à l’échelle macroscopique, se solidifie, c’est-à-dire qu’il devient non fluide. En dessous du point de congélation, le mélange est dans un état de congélation qui se caractérise par la coexistence de composants sous forme solide et liquide. L’état de congélation est maintenu jusqu’à la température du point eutectique du milieu réactionnel.
La température du point eutectique du milieu réactionnel désigne la température en dessous de laquelle le mélange des composants du milieu réactionnel passe d’un état congelé (coexistence de phases liquides et solides) à un état complètement solide, c’est-à-dire un état dans lequel tous les composants du mélange sont sous forme solide. Le point de congélation et le point eutectique d’un mélange dépendent de la pression à laquelle le mélange est soumis donc le point de congélation et le point eutectique sont mesurés à la pression P.
Le point de congélation et le point eutectique peuvent être déterminés par calorimétrie différentielle à balayage. Cette méthode permet de déterminer les transitions de phase. Pour cela, le produit à étudier est progressivement refroidi jusqu’à observer ses transitions de phases.
La température T est de préférence supérieure ou égale à -55°C et inférieure ou égale à -5°C, de préférence elle va de -35°C à -10°C. De manière encore plus préférée, la température T est d’environ -20°C.
La pression P est, de préférence, la pression atmosphérique. La « pression atmosphérique » est la pression qu’exerce l’air constituant l’atmosphère sur une surface quelconque en contact avec elle. Elle varie en fonction de l’altitude. A une altitude de 0m, la pression moyenne atmosphérique est de 101 325 Pa. De préférence, la pression P est la pression atmosphérique et la température T est supérieure ou égale à -55°C et inférieure ou égale à -5°C, de préférence T varie de -35°C à -10°C ou est d’environ -20°C.
La réticulation du polysaccharide selon l’étape d) peut être réalisée sous vide, notamment à une pression P inférieure à la pression atmosphérique, de préférence à une pression P comprise entre 0,7.105 et 0,9.105 Pa (entre 0,7 et 0,9 bar), de préférence comprise entre 0,7.105 et 0,8.105 Pa (entre 0,7 et 0,8 bar).
L’étape d) de réticulation est typiquement conduite pendant une durée d’au moins 1 heure, de préférence d’au moins 3 heures, de préférence d’au moins 72 heures, de préférence d’au plus 27 semaines.
De préférence, l’étape d) de réticulation est conduite pendant une durée allant de 1 semaine à 25 semaines ou de 1 à 20 semaines ou de 1 à 17 semaines ou encore de 2 à 25 semaines, de préférence allant de 2 à 20 semaines ou de 2 à 17 semaines, de manière encore plus préférée de 3 à 8 semaines ou de 4 à 7 semaines et à la température T, à la pression P.
La réticulation du polysaccharide a principalement lieu lors de l’étape d) (elle peut néanmoins débuter dès l’étape c)). Cette étape permet donc de réticuler les chaines polysaccharidiques entre elles. Les groupes fonctionnels de l’agent réticulant réagissent avec des groupements fonctionnels présents sur les polysaccharides de sorte à lier les chaines polysaccharidiques entre elles et à les réticuler en formant des liaisons intermoléculaires. L’agent réticulant peut également réagir avec des groupements fonctionnels présents sur une même molécule de polysaccharide de sorte à former des liaisons intramoléculaires. Notamment, les groupements fonctionnels de l’agent réticulant réagissent avec les groupes -OH ou -COOH, ou encore -CHO, présents sur les polysaccharides tels que l’acide hyaluronique. Des polysaccharides réticulés comprenant au moins un lien de réticulation entre deux chaines polysaccharidiques, ledit lien de réticulation étant le résidu de l’agent réticulant sont ainsi obtenus.
La réticulation peut être réalisée en présence de plusieurs agents réticulant. Lorsque la réticulation est réalisée en présence de plusieurs agents réticulant, les agents réticulant peuvent être ajoutés de manière simultanée ou séparée dans le temps au milieu réactionnel. L’étape d) peut ainsi comprendre des étapes de réticulation répétées. La réticulation est alors réalisée en présence d’une quantité totale d’agents réticulant allant de 0,1 à 1 mole ou de 0,1 à 0,8 mole ou de 0,1 à 0,5 moles d’agents réticulant (ou leurs sels) pour 100 moles d’unité de répétition du polysaccharide. Les conditions de réticulation, en particulier les teneurs en agent réticulant, durée et températures ainsi que les masses moléculaires moyennes en poids (Mw) du polysaccharide, utilisées sont interdépendantes.
Plus la teneur en agent réticulant est faible, plus la durée de réaction doit être longue pour obtenir des propriétés mécaniques analogues du gel résultant. Autrement dit, plus le pourcentage molaire en agent réticulant est faible, moins il y a de fonctions réactives dans le milieu réactionnel et plus la probabilité que 2 groupes se rencontrent et réagissent ensemble est faible, ainsi plus la durée de réaction doit être longue pour permettre aux fonctions de réagir entre elles et former des liens de réticulation, et ainsi obtenir un hydrogel avec des propriétés souhaitables.
Dans une variante du procédé de préparation de l’hydrogel, la présente étape d) peut être réalisée à température ambiante (20-25°C) pendant une durée pouvant être plus courte que celle décrite ci-dessus, par exemple pendant une durée allant de 1 heure à 7 jours.
Réticulation sol-gel
Fonctionnalisation du polysaccharide
Lorsque la réticulation est réalisée par réaction sol-gel, la réaction de réticulation d) est réalisée par réaction sol-gel du polysaccharide fonctionnalisé, le polysaccharide fonctionnalisé étant obtenu par réaction du polysaccharide avec le ou les agent(s) de fonctionnalisation. La fonctionnalisation du polysaccharide et la réaction sol-gel peuvent être séquentielles ou au moins pour partie concomitante.
Le polysaccharide est typiquement fonctionnalisé avec au moins une molécule de formule Chem. Il telle que présentée ci-dessus de manière à devenir porteur de groupements Si-OR qui vont pouvoir réagir ensemble et conduire à un polysaccharide réticulé. La molécule de formule Chem. Il comprenant une seule fonction réactive vis-à-vis du polysaccharide et permettant une réticulation uniquement via une réaction sol-gel, elle ne présente pas la toxicité des agents réticulants conventionnels : la molécule de formule Chem. Il ne peut pas réticuler directement des molécules biologiques (protéines, ADN, etc.). Plus spécifiquement, le groupe fonctionnel T de la molécule de formule Chem. Il réagit avec un groupement fonctionnel présent sur les
polysaccharides de sorte à fonctionnaliser les chaines polysaccharidiques. Notamment, le groupe fonctionnel T de la molécule Chem. Il réagit ainsi avec un groupe -OH ou -COOH, ou encore une fonction CHO, présent sur les polysaccharides tels que l’acide hyaluronique. On obtient ainsi des polysaccharides fonctionnalisés comprenant des liens pendants sur une chaine polysaccharidique, lesdits liens pendants comprenant un groupe -A-Si(R5)(R6)OR10, le groupe - A-Si(R5)(R6)OR10 provenant de la molécule de formule Chem. Il pouvant apporter des propriétés biologiques à l’hydrogel.
Le solvant est typiquement de l’eau ou un mélange comprenant de l’eau et un solvant organique (par exemple un alcool, en particulier l’éthanol, ou le DMSO ; typiquement un mélange comprenant au moins 90% en poids d’eau, ou au moins 95% ou au moins 99% en poids d’eau par rapport au poids total du solvant).
Le milieu réactionnel comprend typiquement de 0,001 à 0,01 , préférentiellement de 0,001 à 0,005 mole de molécule de formule Chem. Il ou un sel de celle-ci pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide.
La concentration massique en polysaccharide du milieu réactionnel est comprise avantageusement entre 50 et 300 mg/g de solvant, de préférence entre 100 et 200 mg/g.
Dans certains modes de réalisation, notamment lorsque T est un époxyde, la fonctionnalisation est réalisée à un pH supérieur ou égal à 9, ou supérieur ou égal à 10, plus avantageusement supérieur ou égal à 12, et notamment à un pH inférieur à 14, par exemple inférieur ou à égal à 13,5. Pour cela, le milieu réactionnel comprend de préférence une base de Bronsted, plus préférentiellement un hydroxyde, encore plus préférentiellement l’hydroxyde de sodium ou de potassium. Avantageusement, le milieu réactionnel comprend de l’hydroxyde de sodium ou de potassium à une concentration comprise entre 0,10M et 0,30M.
Dans certains modes de réalisation, notamment lorsque T est un groupement amino, la fonctionnalisation est réalisée à un pH inférieur à 7, plus avantageusement supérieur ou égal à 4,5 et inférieur à 7 ou inférieur ou égal à 6,5. Pour cela, le milieu réactionnel comprend de préférence un acide de Bronsted, plus préférentiellement de l’acide chlorhydrique, de l’acide sulfurique, ou de l’acide acétique.
Dans certains modes de réalisation, la fonctionnalisation du polysaccharide est réalisée à pression atmosphérique et à une température comprise entre 4°C et 60°C, plus préférentiellement entre 10°C et 50°C. Dans ces modes de réalisation, la durée de la réaction de fonctionnalisation peut varier de 1 heure à 2 semaines, plus particulièrement de 3 heures à 1 semaine, encore plus
particulièrement de 3 heures à 96 heures, par exemple de 3 heures à 80 heures, notamment de 3 heures à 75 heures.
Dans certains modes de réalisation, en particulier lorsque la fonctionnalisation et la réticulation du polysaccharide sont concomitantes ou en partie concomitante, la fonctionnalisation du polysaccharide peut être, au moins en partie, réalisée à une température T supérieure à la température du point eutectique du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P et inférieure à la température du point de congélation du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P. Ici, la pression P est avantageusement la pression atmosphérique.
Plus la température de fonctionnalisation est élevée, plus la durée de fonctionnalisation pourra être faible pour obtenir le même degré de modification par fonctionnalisation.
Réaction sol-gel
La « réaction sol-gel » consiste à former des liaisons Si-O-Si à partir de groupements Si-OR avec R représentant un atome d’hydrogène, un groupement aryle ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Cette réaction se déroule comme suit :
(i) si R n’est pas un atome d’hydrogène, une étape d’hydrolyse d’au moins une partie des groupements Si-OR pour donner des groupements Si-OH ; puis
(ii) une étape de condensation des groupements Si-OH deux à deux ou d’un groupement Si-OH avec un groupement Si-OR pour former des liaisons Si-O-Si.
Le polysaccharide fonctionnalisé est réticulé par réaction sol-gel pour donner un hydrogel.
Cette étape permet de réticuler les chaines polysaccharidiques entre elles lorsqu’elles sont fonctionnalisées avec des molécules de formule Chem. II. En effet, lors de cette étape, au moins une partie des groupes Si-OR10 et optionnellement au moins une partie des groupes SiOR4 vont réagir deux à deux, éventuellement après hydrolyse de ces groupes, pour former des liaisons Si-O-Si. Cela implique que deux molécules de formule Chem. Il greffées sur des chaines polysaccharidiques vont réagir ensemble via leurs groupes terminaux Si-OR10 (voire SiOR4 le cas échéant) et se lier de manière covalente via la formation de liaison Si-O-Si permettant ainsi de lier les chaines polysaccharidiques ensemble et de les réticuler.
On obtient ainsi des polysaccharides réticulés comprenant des liens de réticulation entre deux chaines polysaccharidiques, lesdits liens de réticulation comprenant un groupement divalent -Si-O-Si-,
La pression P est avantageusement inférieure ou égale à la pression atmosphérique.
La réticulation du polysaccharide selon l’étape d) peut être réalisée sous vide, notamment à une pression P inférieure à la pression atmosphérique, de préférence à une pression P comprise entre
0,7.105 et 0,9.105 Pa (entre 0,7 et 0,9 bar), de préférence comprise entre 0,7.105 et 0,8.105 Pa (entre 0,7 et 0,8 bar).
La pression P est avantageusement la pression atmosphérique.
Dans certains modes de réalisation, le polysaccharide peut être réticulé par un agent réticulant et par réaction sol-gel (au moyen d’un agent de fonctionnalisation). Les réactions peuvent être successives ou concomitantes.
Etapes additionnelles
Le procédé de préparation de l’hydrogel selon l’invention peut comprendre une ou plusieurs étapes additionnelles, telles que par exemple des étapes d’addition d’un ou plusieurs composants additionnels, de purification, de stérilisation, de tamisage, de gonflement et/ou de conditionnement.
Le procédé de préparation de l’hydrogel selon l’invention peut comprendre une étape d’ajout d’au moins un composant additionnel. Le composant additionnel peut être choisi parmi les agents lubrifiants ; les principes actifs cosmétiques tels que les antioxydants, les co-enzymes, les acides aminés, les vitamines, les minéraux, et les acides nucléiques ; les principes actifs thérapeutiques tels que les anesthésiants, les antibiotiques, les antifongiques et l’adrénaline et ses dérivés, et les mélanges de ceux-ci. Les composants additionnels peuvent être tels que décrits ci-dessus.
Le procédé de préparation de l’hydrogel selon l’invention peut comprendre au moins une étape de purification. La purification peut être réalisée par dialyse.
Le procédé de préparation de l’hydrogel selon l’invention peut comprendre une étape de stérilisation de l’hydrogel. La stérilisation est de préférence réalisée par la chaleur. La stérilisation est généralement effectuée en augmentant la température du milieu de stérilisation jusqu’à une température dite « température au plateau », qui est maintenue pendant une durée déterminée dite « durée au plateau ». La stérilisation est de préférence réalisée à une température au plateau allant de 121 °C à 135°C, de préférence d’une durée au plateau allant de 1 minute à 20 minutes avec F0 > 15. La valeur stérilisatrice F0 correspond au temps nécessaire, en minutes, à 121 °C, pour inactiver 90% de la population de microorganismes présente dans le produit à stériliser. Alternativement, la stérilisation peut être notamment réalisée par radiation aux rayons gamma, UV ou au moyen oxyde d’éthylène.
Le procédé peut comprendre une étape de tamisage de l’hydrogel, plus particulièrement avec un tamis d’une porosité comprise entre 50 et 2000 pm. Cette étape de tamisage permet d’obtenir un hydrogel plus homogène avec une force d’extrusion la plus constante possible, i.e., la plus régulière possible. L’homme du métier sait sélectionner un tamis avec une taille de pores adaptée en fonction des propriétés mécaniques de l’hydrogel en cours de préparation.
Le procédé peut comprendre une étape de gonflement de l’hydrogel. Lors de l’étape de gonflement de l’hydrogel, la concentration en polysaccharide de l’hydrogel est adaptée. En particulier, un solvant est ajouté, par exemple, de l’eau, un tampon phosphate, de l’eau pour préparation injectable. Plus particulièrement, le solvant ajouté a un pH autour du pH physiologique (6, 8-7, 8). La concentration en polysaccharide obtenue suite à l’étape de gonflement varie avantageusement de 1 mg/g à 50 mg/g d’hydrogel, plus avantageusement de 5 mg/g à 35 mg/g d’hydrogel, encore plus avantageusement de 10 mg/g à 30 mg/g d’hydrogel.
Le procédé peut comprendre une étape de conditionnement de l’hydrogel, par exemple dans un dispositif d’injection.
Le cas échéant, l’étape d’addition d’un ou plusieurs composants additionnels a lieu préférentiellement après l’étape de purification.
Le cas échéant, l’étape d’addition d’un ou plusieurs composants additionnels a lieu préférentiellement avant l’étape de stérilisation.
En particulier, l’étape d’addition d’un ou plusieurs composants additionnels peut comprendre également l’ajout d’au moins un principe actif thérapeutique, ou au moins un principe actif cosmétique, ou leur mélange. Lorsqu’au moins un principe actif thérapeutique et/ou au moins un principe actif cosmétique est ajouté, l’étape d’addition d’un ou plusieurs composants additionnels a lieu de préférence après l’étape d).
Le cas échéant, l’étape de purification a lieu préférentiellement après l’étape d’addition d’un ou plusieurs composants additionnels.
Le cas échéant, l’étape de purification a lieu préférentiellement avant l’étape de stérilisation.
Le cas échéant, l’étape de purification a lieu préférentiellement avant l’étape de tamisage.
L’étape de stérilisation est de préférence réalisée après les étapes a) à d) et les éventuelles étapes additionnelles. En particulier, l’hydrogel est stérilisé après avoir été conditionné dans son dispositif d’injection et le conditionnement de l’hydrogel a lieu suite à toutes les étapes du procédé et avant la stérilisation.
Applications
L’hydrogel selon l’invention peut être injecté en utilisant l’un quelconque des modes connus de l'homme du métier. Notamment, un hydrogel selon l'invention peut être administré au moyen d'un dispositif d'injection adapté à une injection intra-épidermique et/ou intradermique et/ou sous-cutanée et/ou supra-périostée. Le dispositif d'injection peut notamment être choisi parmi une seringue, un ensemble de micro-seringues, un fil, un dispositif laser ou hydraulique, un pistolet d'injection, un dispositif d'injection sans aiguille, ou un rouleau à micro-aiguilles.
La présente invention porte également sur un dispositif d’injection comprenant un hydrogel selon l’invention.
L’hydrogel selon l’invention est de préférence injecté en sous-cutané.
L’hydrogel selon l’invention peut avoir des applications thérapeutiques et/ou cosmétiques.
Dans certains modes de réalisation, la présente invention concerne également un hydrogel pour son utilisation non-thérapeutique dans le comblement et/ou le remplacement de tissus, en particulier de tissus mous, notamment par injection de l’hydrogel dans le tissu.
Dans le domaine cosmétique, l’hydrogel selon l’invention peut tout particulièrement être utile pour compenser des pertes de volume des tissus dues au vieillissement.
L’hydrogel selon la présente invention peut être utilisé dans la prévention et/ou le traitement cosmétique d’une altération de l’aspect de surface de la peau. Par exemple, l’hydrogel selon l’invention peut être utilisé dans le domaine cosmétique pour prévenir et/ou traiter l’altération des propriétés viscoélastiques ou biomécaniques de la peau ; pour combler des défauts volumiques de la peau, notamment pour combler des rides, des ridules et des cicatrices ; pour atténuer les sillons naso-géniens et plis d’amertumes ; pour augmenter le volume des pommettes, du menton ou des lèvres ; pour rétablir les volumes du visage, notamment des joues, des tempes, de l’ovale du visage, et du pourtour de l’œil ; pour réduire l’apparition des rides et ridules.
La présente invention porte également sur l’utilisation cosmétique d’un hydrogel tel que décrit précédemment pour le comblement des tissus, en particulier des tissus mous, en particulier pour compenser des pertes de volume des tissus dues au vieillissement.
EXEMPLES
1. Matériels
- Hyaluronate de sodium non réticulé de 1.5MDa,
- BDDE,
- NaOH 0,25M,
- Divinylsulfone (DVS),
- HCl 1 M,
- Tampon Phosphate,
- Chlorhydrate de Lidocaine,
- Agitateur tridimensionnel,
- Rhéomètre DHR-2 - TA Instrument ®,
- Dynamomètre et banc d’essai,
- Homogénéisateur Broyeur à palettes,
- Poche stérile en polyéthylène.
2. Méthodes
Sauf stipulation contraire, les étapes décrites ci-dessous sont réalisées à température ambiante (21 °C).
1
Préparation d‘un hydrogel selon l’invention (hydrogel A)
Le DVS et le hyaluronate de sodium (1 .5 MDa, 120 mg/g) sont dissous dans une solution agueuse de soude à 0,25M dans une poche stérile. Le mélange a ensuite été homogénéisé dans un broyeur à palettes jusgu’à dissolution complète du hyaluronate de sodium (i.e., jusgu’à l’absence d’agglomérat et l’obtention d’une couleur uniforme). Le mélange obtenu est maintenu à pression atmosphérigue et aux températures et durées présentées au Tableau 1. Le pH du mélange obtenu était d’environ 13.
Une solution d’HCI 1 N a ensuite été ajoutée dans la poche stérile jusgu’à obtenir un pH de 7,3 ± 0,5. Le mélange obtenu est dilué avec du tampon phosphate PBS jusgu’à une concentration de 23 mg d’acide hyaluronigue par gramme de produit pour le Gel B. Le mélange obtenu est homogénéisé durant 24 h au moyen d’un agitateur tridimensionnel. Le mélange est dialysé.
Une solution de hyaluronate de sodium sous forme non réticulé de haut poids moléculaire a été ajouté en tant que lubrifiant.
Une solution aqueuse de chlorhydrate de lidocaine est ajoutée pour obtenir 0,3% en poids de chlorhydrate de lidocaine par rapport au poids du produit résultant.
Le produit ainsi obtenu a été tamisé de l’ordre du micron puis conditionné en seringue.
Enfin, le produit a été stérilisé à l’autoclave (température au plateau comprise entre 121 °C et 135°C avec FO > 15).
Les conditions de réticulations des hydrogels selon l’invention sont présentées dans le tableau 1 suivant.
Tableau 1 : conditions de réticulation
On applique le modèle de Maxwell généralisé, qui donne l’évolution de l’épaisseur de l’hydrogel en fonction du temps t par la formule :
où d~ est l’épaisseur limite obtenue à l’équilibre, A, une constante, Ti un paramètre de relaxation, le nombre de membres i de l’équation égal à 2 .
Les valeurs d’indice de projection sont par la suite calculées comme suit : 100
do étant l’épaisseur initiale soit 700 pm et d~ étant obtenu grâce à l’application du modèle de Maxwell généralisé.
Le MOD de l’hydrogel est mesuré par 1H RMN
Les résultats sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2 : résultats
L’hydrogel selon l’invention, hydrogel A, présente un indice de projection Pidx compris dans la gamme allant de 50% à moins de 80% traduisant une bonne capacité à la création de volume, au comblement des tissus. L’hydrogel selon l’invention présente un faible MOD (<1 %) traduisant une forte biocompatibilité.
Exemple 2
Un hydrogel selon l’invention (Hydrogel B) est comparé à des hydrogels volumateurs commerciaux Juvederm Voluma® - 20 mg/g (Allergan®), Teosyal RHA® 4 - 23 mg/g (Teoxane®), Belotero® Volume - 26 mg/g (Merz Pharma®), Restylane® Lyft - 20 mg/g (Galderma®). Les cinq hydrogels comparés sont stériles.
Préparation d’un hydrogel selon l’invention (hydrogel B)
Le BDDE et le hyaluronate de sodium (1 ,5 MDa, 120mg/g) ont été dissous dans une solution aqueuse de soude à 0,25M dans une poche stérile. Le mélange a ensuite été homogénéisé dans un broyeur à palettes jusqu’à dissolution complète du hyaluronate de sodium (i.e., jusqu’à l’obtention d’un produit transparent et parfaitement homogène (i.e., absence d’agglomérat)). Le mélange obtenu est maintenu à pression atmosphérique et aux températures et durées présentées au Tableau 3. Le pH du mélange obtenu était d’environ 13.
Une solution d’HCI 1 N a ensuite été ajoutée dans la poche stérile jusqu’à obtenir un pH de 7,3 ± 0,5. Le mélange obtenu est dilué avec du tampon phosphate PBS jusqu’à une concentration de 18mg d’acide hyaluronique par gramme de produit pour l’hydrogel B. Le mélange obtenu est homogénéisé durant 24 h au moyen d’un agitateur tridimensionnel. Le mélange est dialysé.
Une solution de hyaluronate de sodium sous forme non réticulé de haut poids moléculaire a été ajouté en tant que lubrifiant.
Une solution aqueuse de chlorhydrate de lidocaine est ajoutée pour obtenir 0,3% en poids de chlorhydrate de lidocaine par rapport au poids du produit résultant.
Le produit ainsi obtenu a été tamisé de l’ordre du micron puis conditionné en seringue.
Enfin, le produit a été stérilisé à l’autoclave (température au plateau comprise entre 121°C et 135°C avec F0 > 15).
Les conditions de réticulations des hydrogels selon l’invention sont présentées dans le tableau 3 suivant.
: conditions de réticulation
La force de 2 Newton appliquée dans la méthode de détermination de l’indice de projection est incluse dans l’intervalle LVER des 5 hydrogels à évaluer. Les valeurs d’indice de projection de ces 5 hydrogels sont mesurées à 25°C à l’aide d’un rhéomètre DHR2 équipé d’une géométrie de plaques plates parallèles (diamètre 40mm, aluminium anodisé, TA instruments®) associé au logiciel TRIOS (TA Instruments®). 1 gramme d'hydrogel est appliqué entre les plaques et l’écart entre ces plaques correspond à une épaisseur initiale de 700 pm. Une force de compression de 2 Newton est alors appliquée pendant 1 heure et l’évolution de la variation de l’épaisseur de l’hydrogel est acquise. Le paramètre d~ est calculé à l’aide du logiciel OriginPro® 2019 version 9.6.0.172.
On applique le modèle de Maxwell généralisé, qui donne l’évolution de l’épaisseur de l’hydrogel en fonction du temps t par la formule :
où d~ est l’épaisseur limite obtenue à l’équilibre, A, une constante, Ti un paramètre de relaxation, le nombre de membres i de l’équation égal à 2 .
Les valeurs d’indice de projection sont par la suite calculées comme suit :
100
do étant l’épaisseur initiale soit 700 pm et d~ étant obtenu grâce à l’application du modèle de Maxwell généralisé.
Les MOD de chacun des hydrogels sont mesurés par 1H RMN. L’hydrogel est précipité dans l’isopropanol et séchés pendant 6 heures sous vide. Les résidus d’acide hyaluronique résultants sont dissous à 10 mg/mL dans du D2O. De la hyaluronidase de 50 pL (Type Vl-S de testicules bovins, 3 kU/mL dans D2O) a été ajoutée pour dégrader les gels pendant 18 heures à 37°C. L'analyse est effectuée sur un spectromètre Bruker Avance de 400 MHz. Le MOD est déterminé selon l’équation suivante :
MOD (%) = (I8H16-L7/4)/(I6H2'O’21/3)'1OO
La limite de quantification minimale du MOD est de 1 %.
Tableau 4 : résultats
L’hydrogel selon l’invention, hydrogel B, présente un indice de projection Pidx compris dans la gamme allant de 50% à moins de 80% traduisant une bonne capacité à la création de volume, au comblement des tissus. A la différence des hydrogels commerciaux, l’hydrogel selon l’invention présente un très faible MOD (<1 %) traduisant une forte biocompatibilité.
Claims
1 . Hydrogel à base de polysaccharide réticulé présentant un taux de modification inférieur ou égal à 1 % et présentant un indice de projection PIdx allant de 50% à moins de 80%, l’indice de projection étant déterminé selon une méthode comprenant les étapes suivantes :
1) soumettre un bolus d’un gramme d’hydrogel à une force de compression F fixe constante de 2 newtons, ledit hydrogel étant disposé entre deux plaques circulaires de pression d’un rhéomètre et présentant une épaisseur initiale dO de 700 pm donnée par la distance entre les deux plaques, les deux plaques étant parallèles et ayant un diamètre de 40 mm ;
2) acquérir à 25°C l’évolution de la variation de l’épaisseur de l’hydrogel ainsi comprimé pendant 1 heure ;
3) paramétrer un modèle de Maxwell généralisé approximant l’évolution observée à partir de l’acquisition effectuée à l’étape 2), ledit modèle exprimant l’épaisseur de l’hydrogel en fonction du temps dgei(t) et répondant à l’équation 1 suivante :
(équation 1) où d~ est l’épaisseur limite obtenue à l’équilibre, A, une constante, Ti un paramètre de relaxation, le nombre de membres i de l’équation étant égal à 2,
4) déterminer à partir du modèle une épaisseur limite d~ vers laquelle tend à évoluer l’hydrogel au cours du temps,
(équation 2).
2. Hydrogel selon la revendication 1 dans lequel l’hydrogel possède un ratio degré de modification (MOD) / PIdx inférieur ou égal à 0,020, de préférence inférieur ou égal à 0,017, de manière plus préférée inférieur ou égal à 0,015.
3. Hydrogel selon la revendication 1 ou 2 présentant un indice de projection PIdx allant de 60% à moins de 80%.
4. Hydrogel selon l’une quelconque des revendications précédentes comprenant en outre un polysaccharide non réticulé, de préférence de l’acide hyaluronique non réticulé, de l’héparosan non réticulé ou leur mélange.
5. Hydrogel selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel le polysaccharide réticulé représente de 0,1 à 5 % en poids, de préférence de 1 à 3 % en poids, par rapport au poids total de l’hydrogel.
6. Hydrogel selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel le polysaccharide réticulé est préparé par réaction du polysaccharide avec un agent réticulant sélectionné dans le groupe constitué par le 1 ,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE), le 1 , 2,7,8- diépoxy-octane, le poly(ethylene glycol) diglycidyl ether (PEGDG), le 1 ,2-bis(2,3- époxypropoxy)éthane (EGDGE), et leurs mélanges.
7. Hydrogel selon l’une des revendications 1 à 5 dans lequel le polysaccharide réticulé est préparé par réaction sol-gel d’un polysaccharide fonctionnalisé au moyen d’un agent de fonctionnalisation de formule Chem. Il
Chem. Il ou un sel de celle-ci, dans laquelle :
T représente un groupement isocyanate, amino, époxyde, carboxyle, N- succinimidyloxycarbonyle, N-sulfosuccinimidyloxycarbonyle, halogénocarbonyle, isothiocyanate, vinyle, formyle, hydroxyle, sulfhydryle, hydrazino, acylhydrazino, aminoxy, carbodiimide, ou un résidu d’anhydride d’acide ;
A représente une liaison chimique ou un groupement espaceur ;
R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement -OR4 avec R4 représentant un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; un aryle ; ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) choisis parmi un atome d’halogène, un aryle et un hydroxyle ; et
R10 représente un atome d’hydrogène, un groupement aryle ou un groupe hydrocarboné aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone.
8. Hydrogel selon l’une quelconque des revendications 1 à 6 préparé par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) fournir au moins un polysaccharide ou un sel de celui-ci ; b) fournir au moins un agent réticulant ou un sel de celui-ci ; c) préparer un milieu réactionnel de réticulation comprenant le ou les polysaccharide(s), le ou les agent(s) réticulant et un solvant, la quantité totale d’agent réticulant allant de
O,001 à 0,01 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide, de préférence la durée de l’étape de préparation du milieu réactionnel n’excédant pas 5 heures ; et d) placer le milieu réactionnel obtenu à l’issue de l’étape c), à une pression P inférieure ou égale à la pression atmosphérique et à une température T supérieure à la température du point eutectique du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P et inférieure à la température du point de congélation du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression
P, de préférence pendant une durée allant de 1 semaine à 17 semaines.
9. Hydrogel selon l’une des revendications 1 à 5 ou 7 préparé par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) fournir au moins un polysaccharide ou un sel de celui-ci ; b) fournir au moins un agent de fonctionnalisation ou un sel de celui-ci tel que décrit à la revendication 7 ; c) préparer un milieu réactionnel de réticulation comprenant le ou les polysaccharide(s), le ou les agent(s) de fonctionnalisation et un solvant, la quantité totale d’agent de fonctionnalisation allant de 0,001 à 0,01 mole pour 1 mole d’unité de répétition du polysaccharide, de préférence la durée de l’étape de préparation du milieu réactionnel n’excédant pas 5 heures ; et d) placer le milieu réactionnel obtenu à l’issue de l’étape c), à une pression P inférieure ou égale à la pression atmosphérique et à une température T supérieure à la température du point eutectique du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P et inférieure à la température du point de congélation du milieu réactionnel telle que mesurée à la pression P, de préférence pendant une durée allant de 1 semaine à 17 semaines.
10. Hydrogel selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel le polysaccharide réticulé est de l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique ou leurs mélanges.
11 . Hydrogel selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 comprenant une concentration en polysaccharide totale dans l’hydrogel variant de 1 mg/g à 50 mg/g d’hydrogel, de préférence de 5 mg/g à 35 mg/g d’hydrogel, de manière encore plus préférée de 10 mg/g à 30 mg/g d’hydrogel.
12. Hydrogel selon l’une des revendications précédentes sous une forme stérile.
13. Hydrogel selon l’une des revendications précédentes sous une forme injectable.
14. Hydrogel selon l’une des revendications précédentes comprenant en outre un agent anesthésiant.
15. Utilisation cosmétique d’un hydrogel selon l’une des revendications précédentes pour prévenir et/ou traiter les altérations des propriétés viscoélastiques ou biomécaniques de la peau; pour combler des rides, des ridules et des cicatrices ; pour atténuer les sillons naso-géniens et plis d’amertumes ; pour augmenter le volume des pommettes, du menton ou des lèvres ou pour réduire l’apparition des rides et ridules.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FRFR2203541 | 2022-04-15 | ||
FR2203536A FR3134577A1 (fr) | 2022-04-15 | 2022-04-15 | Procede de preparation d’un hydrogel comprenant un polysaccharide silyle reticule |
FRFR2203536 | 2022-04-15 | ||
FR2203541A FR3134578A1 (fr) | 2022-04-15 | 2022-04-15 | Hydrogels pour le comblement des tissus mous |
FR2214438 | 2022-12-23 | ||
FRFR2214438 | 2022-12-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2023198915A1 true WO2023198915A1 (fr) | 2023-10-19 |
Family
ID=86271318
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/EP2023/059829 WO2023198915A1 (fr) | 2022-04-15 | 2023-04-14 | Hydrogels pour le comblement des tissus mous |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2023198915A1 (fr) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110262489A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-10-27 | Xiaobin Zhao | Hyaluronic acid cryogel - compositions, uses, processes for manufacturing |
WO2021115310A1 (fr) * | 2019-12-10 | 2021-06-17 | 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 | Gel d'acide hyaluronique réticulé et procédé de préparation s'y rapportant |
WO2022053875A1 (fr) * | 2020-09-09 | 2022-03-17 | Teoxane SA | Hydrogel comprenant un polysaccharide reticule et silyle et son procede d'obtention |
-
2023
- 2023-04-14 WO PCT/EP2023/059829 patent/WO2023198915A1/fr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110262489A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-10-27 | Xiaobin Zhao | Hyaluronic acid cryogel - compositions, uses, processes for manufacturing |
WO2021115310A1 (fr) * | 2019-12-10 | 2021-06-17 | 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 | Gel d'acide hyaluronique réticulé et procédé de préparation s'y rapportant |
WO2022053875A1 (fr) * | 2020-09-09 | 2022-03-17 | Teoxane SA | Hydrogel comprenant un polysaccharide reticule et silyle et son procede d'obtention |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CAS, no. 130167-23-6 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6995946B2 (ja) | 抗酸化物質を含む皮膚充填剤組成物 | |
US11406738B2 (en) | Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine | |
CA2691600C (fr) | Utilisation d'un gel de polysaccharide(s) naturel(s) pour la preparation d'une formulation injectable de traitement des degenerescences articulaires | |
FR2997014A1 (fr) | Composition sterile dermo-injectable | |
EP4210655A1 (fr) | Hydrogel comprenant un polysaccharide reticule et silyle et son procede d'obtention | |
FR3029928A1 (fr) | Gel reticule | |
FR2997085A1 (fr) | Procede de preparation d'un gel reticule | |
WO2023198920A1 (fr) | Procede de preparation d'un hydrogel | |
WO2023198915A1 (fr) | Hydrogels pour le comblement des tissus mous | |
WO2023198913A1 (fr) | Hydrogels pour le comblement des tissus mous | |
WO2024194420A1 (fr) | Procédé de préparation d'un hydrogel stérile comprenant un polysaccharide réticulé, non réticulé ou leur mélange | |
FR3146900A1 (fr) | Procédé de préparation d’un hydrogel stérile comprenant un polysaccharide réticulé, non réticulé ou leur mélange | |
WO2023198922A1 (fr) | Procede de preparation d'un hydrogel comprenant un polysaccharide silyle reticule | |
FR3109153A1 (fr) | Compositions à base d’au moins deux glycosaminoglycanes | |
WO2023198917A1 (fr) | Hydrogels pour le comblement des tissus mous | |
FR3047666A1 (fr) | Composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 23720070 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |