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WO2023194601A1 - Inhibiteurs de xophos pour leur utilisation dans le traitement du lymphome b - Google Patents

Inhibiteurs de xophos pour leur utilisation dans le traitement du lymphome b Download PDF

Info

Publication number
WO2023194601A1
WO2023194601A1 PCT/EP2023/059306 EP2023059306W WO2023194601A1 WO 2023194601 A1 WO2023194601 A1 WO 2023194601A1 EP 2023059306 W EP2023059306 W EP 2023059306W WO 2023194601 A1 WO2023194601 A1 WO 2023194601A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
radical
hydrogen atom
formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2023/059306
Other languages
English (en)
Other versions
WO2023194601A8 (fr
Inventor
Marc BILLAUD
Martine CORDIER-BUSSAT
Peggy Suzanne
Patrick Dallemagne
Samir YAHIAOUI
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Universite Claude Bernard Lyon 1
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale
Centre Leon Berard
Universite De Caen Normandie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique, Universite Claude Bernard Lyon 1, Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale, Centre Leon Berard, Universite De Caen Normandie filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique
Publication of WO2023194601A1 publication Critical patent/WO2023194601A1/fr
Publication of WO2023194601A8 publication Critical patent/WO2023194601A8/fr

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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • New anticancer compounds The present invention applies to the therapeutic field of cancer.
  • the invention relates to a compound derived from an aliphatic diamine comprising at least one pyridine or pyrimidine unit, for its use as an anticancer agent, to a therapeutic composition comprising said compound, to a product comprising such a compound and a other active ingredient, as well as such a compound.
  • Cancer represents one of the leading causes of death worldwide. Treatments to fight cancer are varied and include surgery, radiotherapy, chemotherapy, hormone therapy, immunotherapy, and targeted therapy. Basic research data shows that the plasticity of tumor cells allows them to develop resistance mechanisms in order to escape these treatments.
  • Mitochondria are organelles that play a key role in cellular metabolism by centralizing the production of ATP from numerous substrates via oxidative phosphorylation (OXPHOS).
  • OXPHOS oxidative phosphorylation
  • Numerous recent studies have shown a correlation between OXPHOS activity (ie activation of mitochondrial metabolism) and chemoresistance and/or tumor progression.
  • mitochondria are cellular organelles capable of integrating and relaying multiple signals and contributing not only to the production of energy in the form of ATP but also to the synthesis of macromolecules essential for tumor proliferation. Adaptation towards increased OXPHOS activity is a characteristic often acquired during tumor progression, particularly during resistance to chemotherapy.
  • Molecules targeting OXPHOS metabolism through various processes have been developed and are being tested in various clinical trials; for example those blocking the mitochondrial ribosome and indirectly the synthesis of complexes of the respiratory chain (eg antibiotic stemecycline), or those directly inhibiting complex I (eg metformin) or complex III (eg antimycin A) of the respiratory chain. They exert a synergistic cytotoxic effect with standard treatments.
  • Other pharmacological approaches aimed at blocking ⁇ -oxidation of fatty acids in the mitochondria, or increasing oxidative stress in malignant OXPHOS cells have also been proposed. More recently, other OXPHOS inhibitors have been described.
  • a complex I inhibitor known under the name “IACS-010759” is currently the subject of clinical trials, particularly in the field of cancers of hematological origin: .
  • international application WO2020/109506 describes compounds corresponding to the following formula: , in which X 1 and R 5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt and/or solvate thereof, for use in the treatment of cancer. These compounds are described as inhibitors of oxygen consumption by the mitochondria, and would notably allow the treatment of certain cancers having an “OXPHOS” mechanism.
  • the aim of the present invention is to overcome the drawbacks of the aforementioned prior art and to provide an anticancer agent having good performance in terms of anticancer activity, easy to prepare, and having low toxicity on non-tumor cells. while guaranteeing good ADMET properties.
  • the aim of the invention is achieved by the compounds which will be described below.
  • the first subject of the present invention is a compound chosen from the compounds corresponding to formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, and their pharmaceutically acceptable solvates, said formula (I) having the following structure: in which: * R 1 , R 2 , and R 3 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an aryl radical, or a group chosen from -OH, -NH2, -SH, -CN (cyano or carbonitrile), -CF3, -CHO (aldehyde), -NH-NH2 (hydrazine), -CO2H, -CH2OH, - CH2NH2, an alkoxy group -OR 7 , a -NR 8 R 9 group, a -SR 10 group, a -C(O)R 11 group, a -CH2OR 12 group, and a -CH2NR 13 R 14 group, with R 7 , R 8 , R 10
  • the compounds (I) of the invention are derivatives of an aliphatic diamine comprising at least one pyridine or pyrimidine unit.
  • the inventors have discovered that such compounds exhibit significant anticancer activity. Furthermore, these compounds are easy to prepare, have low toxicity for healthy cells, and good ADMET properties, particularly in silico.
  • cancer we mean all malignant neoplastic formations, whatever their histological nature (adults and pediatrics). There are two main categories of solid tumors: carcinomas, of epithelial origin, and sarcomas, of connective origin.
  • Solid tumors are made up of atypical cells, invasive or susceptible to dissemination, generally characterized by a power of autonomous growth, imprecise delimitation, a capacity to invade neighboring tissues and vessels and a tendency to disseminate by the production of metastases.
  • These include cancers of the breast, prostate, lungs, esophagus, skin, bladder, stomach, liver, uterus, colon and rectum.
  • DIPG brainstem gliomas
  • the second object of the invention is a compound as defined in the first object of the invention, for targeted use in the treatment of cancers having a modified metabolism, in particular in the treatment of cancers with an OXPHOS metabolism.
  • a cancer with OXPHOS metabolism corresponds to a cancer which includes or is made up of cancer cells relying mainly on oxidative phosphorylation (OXPHOS) for biosynthetic and/or bioenergetic processes.
  • OXPHOS oxidative phosphorylation
  • the compound as defined in the first subject of the invention is used in the treatment of lymphomas, in particular B and T lymphomas, adults or pediatrics; solid tumors such as sarcomas, in particular pediatric sarcomas (eg rhabdomyosarcoma type); and certain tumors that recur following chemotherapy treatments.
  • the compound as defined in the first subject of the invention exerts anti-tumor activity in one or more preclinical models.
  • lymphomas in particular B and T lymphomas, adults or pediatrics
  • solid tumors such as sarcomas, in particular pediatric sarcomas (eg rhabdomyosarcoma type)
  • certain tumors that recur following chemotherapy treatments recur following chemotherapy treatments.
  • the compound as defined in the first subject of the invention exerts anti-tumor activity in one or more preclinical models.
  • lymphomas in particular B and T lymphomas, adults or pediatrics
  • solid tumors such as sarcomas, in particular pediatric
  • the compound as defined in the first subject of the invention thus presents the potential properties of a new anticancer drug targeting cellular metabolism. It acts in particular as an inhibitor of the mitochondrial respiratory chain and inhibits oxygen consumption. It can thus be considered as an OXPHOS inhibitor. Furthermore, it has: - an in vitro cytotoxic activity, competitive with OXPHOS inhibitors already in clinical trials, in particular "IACS-010759", and - a specificity of action linked to the cellular phenotype.
  • the alkyl radical can be linear or branched, and it is preferably linear.
  • the cycloalkyl radical can be linear or branched, and it is preferably linear.
  • a halogen is chosen from F, Cl, Br and I, and particularly preferably from F and Cl.
  • Definition of R 1 , R 2 , R 3 R 1 , R 2 , and R 3 represent , independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an aryl radical, or a group chosen from -OH, -NH2, -SH, -CN (carbonitrile or cyano), -CF3, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, -CHO (aldehyde), -NH-NH2 (hydrazine), an alkoxy group -OR 7 , a group -NR 8 R 9 , a group -SR 10 , a -C(O)R 11 group, a -CH2OR 12 group, and a -CH2NR 13 R 14 group, with R 7 , R 8 , R 10 , R 11
  • the alkyl radical as the group R 1 , R 2 or R 3 is preferably a C1-C5 alkyl radical, and particularly preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tertbutyl radical.
  • the cycloalkyl radical as the group R 1 , R 2 or R 3 is preferably a C3-C6 cycloalkyl radical, particularly preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical, and more particularly preferably a cyclopropyl radical.
  • the aryl radical as the group R 1 , R 2 or R 3 is preferably a C 5 -C 15 aryl radical, particularly preferably a phenyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl radical, and more particularly preferably a phenyl radical.
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 The alkyl radical as the group R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 or R 14 is preferably a C1-C5 alkyl radical, and particularly preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tertbutyl radical.
  • the cycloalkyl radical as the group R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 or R 14 is preferably a C3-C6 cycloalkyl radical, particularly preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical, and more particularly preferably a cyclopropyl radical.
  • the -SR 10 group is preferably a thiomethyl group.
  • the -NR 8 R 9 group is preferably a methylamine or dimethylamine group.
  • the alkoxy group -OR 7 is preferably a methoxy or ethoxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an alkoxy group -OR 7 , an -SR 10 group, a group -CN, a -CF3 group, a -NR 8 R 9 group, an -NH-NH2 group, a -CO2H group, or a -CHO group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an alkoxy group -OR 7 , an -SR 10 group, a group -CN, a -CF3 group, a -NR 8 R 9 group, an -NH-NH2 group, a -CO2H group, or a -CHO group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an alkoxy group -OR 7 , an -SR 10 group, a group -CN, a -CF3 group, a -NR 8 R 9 group, an -NH-NH2 group, a -CO2H group, or a -CHO group.
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • the groups R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are as defined in the invention.
  • R 15 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an alkoxy group -OR 7 , an -SR 10 group, a group -CN, a -CF3 group, a -NR 8 R 9 group, an -NH-NH2 group, a -CO2H group, or a -CHO group.
  • X 1 represents a nitrogen atom or a CH group.
  • Definition of R 4 and R 5 R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, or a divalent alkylene group forming a cycle with Y 1 and the nitrogen atom to which R 4 is connected.
  • the alkyl radical as the group R 4 is preferably a C1-C5 alkyl radical, and particularly preferably a methyl or ethyl radical.
  • the divalent alkylene radical forming a ring with Y 1 and the nitrogen atom to which R 4 is connected as the R 4 group is preferably an alkylene radical -(CH2)2- or -(CH2)3-, and particularly preferred way an alkylene radical -(CH2)2-.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a divalent alkylene group forming a cycle with Y 1 and the nitrogen atom to which R 4 is connected.
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, or a divalent alkylene group forming a cycle with Y 2 and the nitrogen atom to which R 5 is connected.
  • the alkyl radical as the group R 5 is preferably a C1-C5 alkyl radical, and particularly preferably a methyl, ethyl, propyl or butyl radical.
  • the divalent alkylene radical forming a ring with Y 2 and the nitrogen atom to which R 2 is connected as the R 2 group is preferably an alkylene radical -(CH2)2- or -(CH 2 ) 3 -, and particularly preferably an alkylene radical -(CH 2 ) 2 -.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a divalent alkylene group forming a cycle with Y 2 and the nitrogen atom to which R 5 is connected.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a divalent alkylene group forming a cycle with Y 1 and the nitrogen atom to which R 4 is connected: and R 5 represents a hydrogen atom or a divalent alkylene group forming a ring with Y 2 and the nitrogen atom to which R 5 is connected.
  • R 4 and R 5 are identical.
  • Y 1 represents -CH2-, -NH-, or -O- when the group R 4 represents a hydrogen atom, or an alkyl radical; and represents -CH- or -N- when the group R 4 represents a divalent alkylene group forming a ring with Y 1 and the nitrogen atom to which R 4 is connected.
  • Y 1 represents -CH2- when the group R 4 represents a hydrogen atom, or an alkyl radical; and represents -N- when the group R 4 represents a divalent alkylene group forming a ring with Y 1 and the nitrogen atom to which R 4 is connected.
  • Y 2 represents -CH2-, -NH-, or -O- when the group R 5 represents a hydrogen atom, or an alkyl radical; and represents -CH- or -N- when the group R 5 represents a divalent alkylene group forming a ring with Y 2 and the nitrogen atom to which R 5 is connected.
  • Y 2 represents -CH2- when the group R 5 represents a hydrogen atom, or an alkyl radical; and represents -N- when the group R 5 represents a divalent alkylene group forming a ring with Y 2 and the nitrogen atom to which R 5 is connected.
  • Y 1 represents -CH2- when the group R 4 represents a hydrogen atom, or an alkyl radical; and represents -N- when the group R 4 represents a divalent alkylene group forming a cycle with Y 1 and the nitrogen atom to which R 4 is connected; and Y 2 represents -CH2- when the group R 5 represents a hydrogen atom, or an alkyl radical; and represents -N- when the group R 5 represents a divalent alkylene group forming a ring with Y 2 and the nitrogen atom to which R 5 is connected.
  • Y 1 and Y 2 are identical.
  • nn is an integer ranging from 1 to 20, and preferably ranging from 1 to 14.
  • Definition of Y 1 , Y 2 in relation to n According to a preferred embodiment of the invention: - when Y 1 (respectively Y 2 ) represents -CH2-, n preferably ranges from 2 to 10, and particularly preferably from 3 to 9, - when Y 1 (respectively Y 2 ) represents -N-, -NH-, -CH- or -O -, n preferably ranges from 6 to 18, and particularly preferably from 7 to 14. This embodiment is particularly suitable when R 6 is a group of formula (IIa).
  • n is preferably such that n ⁇ 5 and/or R 1 , R' 1 , R 2 , R' 2 , R 3 , and R' 3 are preferably different from -NH2.
  • n is preferably such that n ⁇ 7.
  • n is such that n ⁇ 5 and/or R 1 , R' 1 , R 2 , R' 2 , R 3 , and R' 3 are different from -NH2; and when Y 1 and Y 2 represent -N-, and R 6 is a group of formula (IIa), then n is such that n ⁇ 7.
  • R 6 represents one of the two groups (IIa) and (IIb) following: in which, R' 1 , R' 2 , and R' 3 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an aryl radical, or a group chosen from -OH, -NH2, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, an alkoxy group -OR' 7 , an -NR' 8 R' group 9 , a -SR' 10 group, a -C(O)R' 11 group, a -CH2OR' 12 group, and a -CH2NR' 13 R' 14 group, with R' 7 , R' 8 , R' 10 , R' 11 , R' 12 , and R' 13 representing, independently of each other, an alkyl or
  • R 6 is preferably a group of formula (IIb). Definition of R' 1 , R' 2 , R' 3
  • the alkyl radical as the group R' 1 , R' 2 or R' 3 is preferably a C1-C5 alkyl radical, and particularly preferably a methyl radical , ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tertbutyl.
  • the cycloalkyl radical as the group R' 1 , R' 2 or R' 3 is preferably a C3-C6 cycloalkyl radical, and particularly preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical, and more particularly preferably a cyclopropyl radical.
  • the aryl radical as the group R' 1 , R' 2 or R' 3 is preferably a C5-C15 aryl radical, and particularly preferably a phenyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3- radical. furyl, and more particularly preferably a phenyl radical.
  • R' 7 , R' 8 , R' 9 , R' 10 , R' 11 , R' 12 , R' 13 and R' 14 The alkyl radical as a group R' 7 , R' 8 , R' 9 , R' 10 , R' 11 , R' 12 , R' 13 or R' 14 is preferably a C1-C5 alkyl radical, and particularly preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tertbutyl radical .
  • the cycloalkyl radical as the group R' 7 , R' 8 , R' 9 , R' 10 , R' 11 , R' 12 , R' 13 or R' 14 is preferably a C3-C6 cycloalkyl radical, and particularly preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical, and more particularly preferably a cyclopropyl radical.
  • the -SR ' group is preferably a thiomethyl group.
  • the group -NR' 8 R' 9 is preferably a methylamine or dimethylamine group.
  • the alkoxy group -OR' 7 is preferably a methoxy or ethoxy group.
  • R' 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an alkoxy group -OR 7 , an -SR 10 group, a -CN group, -CF3 group, -NR 8 R 9 group, -NH-NH2 group, -CO2H group, or -CHO group.
  • R' 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an alkoxy group -OR 7 , an -SR 10 group, a -CN group, -CF 3 group, -NR 8 R 9 group, -NH-NH 2 group, -CO 2 H group, or -CHO group.
  • R' 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an alkoxy group -OR 7 , an -SR 10 group, a -CN group, -CF3 group, -NR 8 R 9 group, -NH-NH2 group, -CO2H group, or -CHO group.
  • R' 1 , R' 2 and R' 3 are hydrogen atoms.
  • X 2 group chosen from -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, an alkoxy group -OR' 7 , a group -NR' 8 R' 9 , a group -SR' 10 , a -C(O)R' 11 group, a -CH2OR' 12 group, and a -CH2NR' 13 R' 14 group.
  • the groups R' 7 , R' 8 , R' 9 , R' 10 , R' 11 , R' 12 , R' 13 and R' 14 are as defined in the invention.
  • R' 15 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, an alkoxy group -OR 7 , an -SR 10 group, a -CN group, -CF3 group, -NR 8 R 9 group, -NH-NH2 group, -CO2H group, or -CHO group.
  • X 2 represents a nitrogen atom or a CH group.
  • the compound of formula (I) is chosen from the following compounds:
  • pharmaceutically acceptable means that is useful for the preparation of a pharmaceutical composition, and that is generally safe and non-toxic, for pharmaceutical use.
  • salt or solvate of a compound is meant a salt or solvate which is pharmaceutically acceptable as defined above, and which has the pharmacological activity of said compound.
  • Pharmaceutically acceptable salts include: - acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or phosphoric acid; or formed with organic acids such as formic acid, acetic acid, benzene sulfonic acid, fumaric acid, acid glucoheptonic, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethane sulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, muconic acid, 2-naphthalene sulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyl L-tartaric acid, paratoluenesulfonic acid, trimethylacetic acid,
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, and tromethamine.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • Acceptable solvates for the therapeutic use of the compounds of the invention include conventional solvates such as those formed during the last step of preparation of these compounds due to the presence of solvents. We can cite solvates linked to the presence of water (these solvates are also called hydrates) or ethanol. Due to their anticancer activity, the compounds as defined in the first subject of the invention are useful in therapy.
  • the third object of the invention is a pharmaceutical composition comprising a compound as defined in the first object of the invention and at least one suitable pharmaceutical vehicle.
  • the suitable pharmaceutical carrier may be a pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of cancer, and in particular in the treatment of cancers with altered metabolism, and preferably cancers with OXPHOS metabolism.
  • the pharmaceutical composition may be a solid composition or a liquid composition.
  • the solid composition may be in the form of tablets, capsules, powders, or granules.
  • the tablets may comprise the compound as defined in the first subject of the invention in mixture with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic, or the like.
  • the mixture obtained can in particular be compressed.
  • the tablets may be coated with sucrose, sucrose, or other suitable materials or may be treated such that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of compound.
  • Powders or granules may be dispersible in water. They may contain the compound as defined in the first subject of the invention in mixture with dispersing agents, wetting agents, or suspending agents, in particular with taste correctors or sweeteners.
  • the capsules may comprise the compound as defined in the first subject of the invention mixed with a diluent.
  • the capsules can be soft or hard capsules.
  • the liquid composition may be in the form of an aqueous suspension or solution, a syrup, or an elixir. It may in particular comprise the compound as defined in the first subject of the invention in a solvent such as water, as well as optionally a sweetener, a flavoring agent, and/or an appropriate coloring agent.
  • the liquid composition can in particular be obtained by dissolving or suspending a powder or granules such as those mentioned above in a liquid such as water, fruit juice, milk, etc.
  • the pharmaceutical composition is preferably sterile. It can be in the form of an isotonic solution (in particular compared to blood).
  • the compound as defined in the first object of the invention or the pharmaceutical composition in accordance with the third object of the invention can thus be implemented in a method of therapeutic treatment of cancer, said method comprising the administration to an individual of an effective quantity of said compound as defined in the first object of the invention (or of a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound) or the administration of an effective quantity of said pharmaceutical composition in accordance with the third object of the invention.
  • the individual is the patient who requires treatment, such as a mammal, notably man.
  • the compound or pharmaceutical composition can be administered to mammals, including humans, nasally, enterally (eg orally) or parenterally (eg intravenously).
  • the dosage varies depending on the treatment and the condition in question.
  • Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal forms of administration, subcutaneous forms of administration , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and rectal forms of administration.
  • the compound as defined in the first subject of the invention can be used in therapy alone, or in combination with at least one other active agent.
  • the present invention thus relates to a method of treating cancer in a patient who needs it, comprising the administration to the patient of a compound as defined in the first subject of the invention (or of a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound) or of a pharmaceutical composition in accordance with the third object of the invention.
  • Cancer is as defined in the first subject of the invention.
  • the present invention also relates to a method of treating a cancer having an altered metabolism, in particular a cancer with an OXPHOS metabolism, in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a compound as defined in the first object of the invention (or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound) or a pharmaceutical composition in accordance with the third object of the invention.
  • Cancer having an altered metabolism, in particular cancer with OXPHOS metabolism are as defined in the first subject of the invention.
  • the present invention also relates to the use of a compound as defined in the first object of the invention (or of a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound) or of a pharmaceutical composition in accordance with the third object of the invention , for the manufacture of a medicament intended for the treatment of a cancer or a cancer having an altered metabolism, in particular a cancer with an OXPHOS metabolism, in a subject who needs it.
  • the present invention also relates to the use of a compound as defined in the first object of the invention (or of a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound) or of a pharmaceutical composition in accordance with the third object of the invention , to treat cancer or cancer having an altered metabolism, in particular cancer with OXPHOS metabolism, in a subject who needs it.
  • patient refers to an animal, generally a warm-blooded animal, preferably a mammal.
  • mammal here means any mammal, including humans, domestic and farm animals, as well as zoo, sporting or companion animals, such as dogs, cats, cattle, horses, sheep, pigs, goats, rabbits, etc.
  • the mammal is a primate, and more particularly a human being.
  • the term “human” means a male or female human subject at any stage of development, including neonate, infant, juvenile, adolescent, and adult.
  • the fourth object of the invention is a product comprising a compound as defined in the first object of the invention and another active agent.
  • the compound as defined in the first subject of the invention and the other active agent are then used in combination, in particular for simultaneous, separate, or spread over time use in therapy.
  • These other active agents are in particular chosen from active ingredients suitable for the treatment of cancers. These may be adjuvants making it possible to improve the activity of the compounds according to the invention, or other active ingredients known for their use in the treatment of said conditions.
  • Such active agents are well known to those skilled in the art, available commercially or described in reference works such as Le Dictionnaire Vidal, published with updates each year, in particular the active agents grouped under the pharmacotherapeutic families " Oncology Hematology”.
  • Certain compounds as defined in the first object of the invention are new in themselves and represent the fifth object of the invention: these compounds are chosen from the compounds corresponding to formula (I'), their pharmaceutically acceptable salts, and their pharmaceutically acceptable solvates, said formula (I') having the following structure: in which: * R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X 1 , Y 1 , Y 2 , and n are as defined in the first subject of the invention for formula (I ), it being understood that: * when Y 1 and Y 2 represent -CH-, and R 6 is a radical of formula (IIa), then n ⁇ 5 and/or R 1 , R' 1 , R 2 , R' 2 , R 3 ,
  • Figure 1 shows the oxygen consumption after treatment of cells of a human B lymphoma line with compounds according to the invention and compounds of the prior art.
  • Figure 2 shows the effect on cell growth of the treatment of human tumor cells of a B lymphoma line with compounds in accordance with the invention and compounds of the prior art.
  • Figure 3 shows the effect on cell growth of treating human tumor cells from a large series of B and T lymphoma lines with a compound according to the invention and a compound of the prior art.
  • Figure 4 shows the anti-tumor effectiveness of a compound of the invention in an in ovo model.
  • Figure 5 shows the effect on cell growth of treating human cells from two pediatric sarcoma lines with compounds of the invention.
  • Figure 6 shows the effect on cell growth of the treatment of human tumor cells of a B lymphoma line with compounds according to the invention.
  • Figure 7 shows the effect on cell growth of treating human tumor cells of a pediatric sarcoma line with compounds of the invention.
  • Example 1 synthesis of compound Ia
  • Flash column chromatography was carried out on silica gel 60 (0.063-200 mm).
  • Example 1 synthesis of compound Ia Compound Ia was prepared according to the steps illustrated in the following diagram: . First step: synthesis of the N'-pyrimidin-2-yldodecane-1,12-diamine derivative.
  • the derivative obtained is purified by chromatography on silica gel with as eluent: ethyl acetate/methanol/triethylamine according to a gradient (98/0/2; 60/10/10; 70/20/10; 60/30/10 ).
  • the expected compound is obtained with a yield of 53% and is in the form of a yellow solid.
  • Second step synthesis of the derivative N'-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N-pyrimidin-2-yl-dodecane-1,12-diamine
  • N'-pyrimidin-2-yldodecane-1,12-diamine as prepared in the previous step in an ethanol/triethylamine mixture (12 mm/0.1 mm) is added 1.05 equivalents (0.38 mmol) of 1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole hydrobromide.
  • the reaction medium is heated to ethanol reflux for 3 days.
  • Example 2 synthesis of compound Ib
  • Compound Ib was prepared according to the steps illustrated in the following diagram: First step: synthesis of the derivative 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)dodecyl]piperazin-1-yl]pyrimidine At a solution of 700 mg (2.13 mmol) of 1 ,12-dibromododecane in 30 ml of dioxane are added 2 equivalents (4.26 mmol; 700.5 mg) of 2-piperazin-1-ylpyrimidine and 7 equivalents (14.94 mmol; 2.1 g) of potassium carbonate . The reaction mixture is heated to reflux of dioxane for 20 hours.
  • Second step synthesis of the derivative 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)dodecyl]piperazin-1-yl]pyrimidine dihydrochloride 150 mg (0.30 mmol) of 2-[4 -[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)dodecyl]piperazin-1-yl]pyrimidine are dissolved in 5-10 ml of ethanol.
  • Example 3 synthesis of compound Ic
  • Compound Ic was prepared according to the steps illustrated in the following diagram: First step: synthesis of the derivative 1-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl]dodecyl]piperazine At a solution of 700 mg (2.13 mmol) of 1 ,12-dibromododecane in 30 ml of dioxane are added 2 equivalents (4.26 mmol; 696.3 mg) of 1-(2-pyridyl)piperazine and 7 equivalents (14.94 mmol; 2.1 g) of carbonate of potassium. The reaction mixture is heated to reflux of dioxane for 20 hours.
  • Second step synthesis of the derivative 1-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl]dodecyl]piperazine dihydrochloride
  • 150 mg (0.30 mmol) of 1-(2 -pyridyl)-4-[12-[4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl]dodecyl]piperazine are dissolved in 5-10 ml of ethanol. Hydrochloric acid gas is bubbled for 5 minutes in the reaction medium. After stirring, the precipitate is collected by filtration, washed with diethyl ether and dried. The expected compound is obtained with a yield of 91% and is in the form of a white solid.
  • Figure 1 shows the effect on mitochondrial respiration of several compounds: a reference inhibitor Rotenone (Figure 1 a, ROT, curve with empty inverted triangles), the inhibitor known under the reference “IACS-010759” currently evaluated in clinical trial (figure 1 a, IACS, curve with full diamonds), the compound (Ia) (figure 1 b, curve with inverted solid triangles), the compound (Ib) (figure 1 b, curve with empty circles ) and the compound (Ic) (figure 1 b, curve with solid circles).
  • a control is used (DMSO, curve with filled squares) in each figure and corresponds to the medium studied without addition of compound (addition only of the DMSO diluent from the molecule stocks).
  • Figure 2 shows the effect on cell growth of treating cells in a conventional “Gibco RPMI1640/10% SVF” medium (denoted RPMI), with compounds (Ia), (Ib), and (Ic) in accordance with invention ( Figure 2 a); and in a “Gibco Human Like Plasma Medium” (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific) medium (denoted HLPM), mimicking the metabolic conditions of human plasma, with the compounds (Ia), (Ib), and (Ic) in accordance with the invention and with four comparative compounds not in accordance with the invention: "IACS-010759” (noted IACS), an inhibitor known under the reference “IM156” currently in clinical trial, Rotenone (noted ROT), and an inducer of apoptosis staur
  • compounds (Ia), (Ib), and (Ic) inhibit cell growth by reducing the number of live tumor cells after 48 hours of treatment, even under culture medium conditions mimicking human plasma. .
  • the effectiveness is similar to that obtained with the inhibitor “IACS-010759” or rotenone.
  • This effect is lineage dependent (see Figure 3).
  • 4.3 Analysis of the effect on cell growth of treating human tumor cells from a large series of B and T lymphoma lines with Analyzes of the effect on cell growth of the compound (Ia) in accordance with the invention compared to the compound “IACS-010769” (denoted IACS) not in accordance with the invention were carried out on a large series of 31 B lymphoma lines.
  • Treatments were carried out on days E11, E13, E15, E17. On day E18 the upper CAM portions containing the tumors were removed and weighed, and the lower CAM fragments were used to evaluate by RT-qPCR (polymerase chain reaction from an RNA sample). the presence of human cells indicative of metastases.
  • RT-qPCR polymerase chain reaction from an RNA sample
  • Doxorubucin (DOXO) at 0.0097 mg/kg was used as a positive control for treatment efficacy, the compound (Ia) was used at 3 different doses [1]: 0.05 mg/kg, [2] : 0.15 mg/kg, and [3]: 0.45mg/kg, and “IACS-010759” was used at 2 different doses [1]: 0.05mg/kg, and [2]: 0 .45mg/kg.
  • the negative control (denoted DMSO) represents the treatment with the diluent of the DMSO molecules.
  • Figure 4 b we directly observe the effect of the treatment on the tumor volume. Treatment with doxorubucin induces a 90% regression of the primary tumor volume.
  • the compound (Ia) which is chemically different and which acts differently on the OCR, has an anti-tumor effectiveness comparable to that of the molecule “IACS-010759”, in the preclinical model used in this example.
  • the compound (Ia) also inhibits tumor dissemination.
  • Figure 5 a shows the effect of treatment with the compounds on the number of live cells of the RD136 line (in HLPM medium as defined above) and Figure 5 b the effect on the number of live cells of the RH30 line (in HLPM medium as defined above), represented in % of relative fluorescence units (URF) relative to the effect of the diluent of the compounds (DMSO).
  • UPF relative fluorescence units
  • the standard deviation is shown (SD).
  • compounds (Ia), (Ib) and (Ic) inhibit cell growth of the RD136 and RH30 lines by reducing the number of live cells after 48 hours of treatment. Their effect is similar to that obtained with the inhibitor “IACS-010759” or rotenone.
  • Example 5 synthesis of compound Id To a solution of 700 mg (3.49 mmol) of 1,12-dodecanediamine in 30 ml of dioxane are added 2.2 equivalents (7.69 mmol; 880 mg) of 2-chloropyrimidine and 5 equivalents (17.47 mmol; 2 .4 g) of potassium carbonate. The reaction mixture is heated to reflux of dioxane for 20 hours. After cooling, the dioxane is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 50 ml of ethyl acetate, washed once with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • the derivative obtained is purified by chromatography on silica gel with the eluent: ethyl acetate/cyclohexane (90/10).
  • Example 6 synthesis of compound Ie To a solution of 800 mg (3.10 mmol) of 1,7-dibromoheptane in 30 ml of dioxane are added 2 equivalents (6.20 mmol; 1.0 g) of 2-piperazin-1-ylpyrimidine and 7 equivalents ( 21.70 mmol; 3.0 g) of potassium carbonate. The reaction mixture is heated to reflux of dioxane for 20 hours. After cooling, the dioxane is concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up in 50 ml of dichloromethane, washed once with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • the derivative obtained is purified by chromatography on silica gel with the eluent: dichloromethane/methanol/triethylamine (98/1/1).
  • Example 7 synthesis of the compound If To a solution of 800 mg (3.10 mmol) of 1,7-dibromoheptane in 30 ml of dioxane are added 2 equivalents (6.20 mmol; 1.0 g) of 1-(2-pyridyl)piperazine and 7 equivalents (21 .70 mmol; 3.0 g) of potassium carbonate. The reaction mixture is heated to reflux of dioxane for 20 hours. After cooling, the dioxane is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 50 ml of dichloromethane, washed once with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • the derivative obtained is purified by chromatography on silica gel with the eluent: dichloromethane/methanol/triethylamine (98/1/1).
  • 150 mg (0.354 mmol) of 1-(2-pyridyl)-4-[7-[4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl]heptyl]piperazine are dissolved in 5-10 ml of ethanol.
  • Hydrochloric acid gas is bubbled for 2 minutes in the reaction medium.
  • the precipitate is collected by filtration, washed with diethyl ether and dried.
  • the expected compound is obtained with a total yield of 82% and is in the form of a white solid.
  • Example 8 of use of compounds (Id), (Ie), and (If) as cancer agents The cells of the human B lymphoma line ("RL, CVCL_1660") were seeded at a density of 100,000 cells per well, in a 96-well plate in the presence of a concentration of 5 ⁇ M or 10 ⁇ M of compound, in a volume of 100 ⁇ l of RPMI medium.
  • Figure 6 shows the inhibitory effect on cell growth of treating cells in a conventional “Gibco RPMI1640/10% SVF” medium (denoted RPMI), with the compounds (Ia), and (Id) in accordance with the invention.
  • SD standard deviation
  • Human tumor cells of the pediatric rhabdomyosarcoma type sarcoma line (“RH30, CVCL_0041”) were seeded in a 96-well plate in the presence of a concentration of 10 ⁇ M or 25 ⁇ M of compound, in a volume of 100 ⁇ l of medium.

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Abstract

La présente invention s'applique au domaine thérapeutique du cancer. En particulier, l'invention est relative à un composé dérivé d'une diamine aliphatique comprenant au moins un motif pyridine ou pyrimidine, pour son utilisation comme agent anticancéreux, à une composition thérapeutique comprenant ledit composé, à un produit comprenant un tel composé et un autre actif, ainsi qu'à un tel composé.

Description

Nouveaux composés anticancéreux La présente invention s’applique au domaine thérapeutique du cancer. En particulier, l’invention est relative à un composé dérivé d’une diamine aliphatique comprenant au moins un motif pyridine ou pyrimidine, pour son utilisation comme agent anticancéreux, à une composition thérapeutique comprenant ledit composé, à un produit comprenant un tel composé et un autre actif, ainsi qu’à un tel composé. Le cancer représente une des causes les plus importantes de décès dans le monde. Les traitements pour lutter contre le cancer sont variés et incluent la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie, l’immunothérapie, et la thérapie ciblée. Les données de la recherche fondamentales montrent que la plasticité des cellules tumorales leur permet de développer des mécanismes de résistance afin d’échapper à ces traitements. Dans ce contexte, face à la relative faible efficacité d’une grande majorité d’anticancéreux classiques dans le traitement de cancers en échec thérapeutique après un traitement de première ligne ou non, tels que les lymphomes T, les adéno carcinomes du pancréas, ou certaines tumeurs cérébrales pédiatriques, les recherches s’orientent vers de nouvelles stratégies thérapeutiques. En effet, réussir à contourner les problèmes de résistances rencontrés dans ce type de maladie, représente une vraie question de santé publique et un défi pour la recherche. La reconfiguration du métabolisme énergétique est une des étapes clefs impliquée dans le développement tumoral, en particulier dans les cas de résistance aux traitements. Notamment , les cellules tumorales s’adaptent aux conditions de leur microenvironnement et à la pression sélective exercée par les traitements chimio-thérapeutiques en ajustant leur métabolisme. Le développement de nouvelles molécules ciblant le métabolisme cellulaire constitue ainsi un enjeu thérapeutique majeur. Les mitochondries sont des organelles qui jouent un rôle clé dans le métabolisme cellulaire en centralisant la production d'ATP à partir de nombreux substrats via la phosphorylation oxydative (OXPHOS). Les réactions enzymatiques impliquées dans ce processus régulent la prolifération, la différenciation, l'activation et l’auto-renouvellement cellulaire. De nombreuses recherches récentes ont permis de montrer une corrélation entre l’activité OXPHOS (i.e. l’activation du métabolisme mitochondrial) et la chimiorésistance et/ou la progression tumorale. En particulier, les mitochondries sont des organites cellulaires capables d’intégrer et de relayer de multiples signaux et de contribuer non seulement à la production d’énergie sous forme d’ATP mais aussi à la synthèse des macromolécules indispensables à la prolifération tumorale. L’adaptation vers une activité OXPHOS accrue est une caractéristique souvent acquise lors de la progression tumorale, notamment lors de résistance aux chimiothérapies. Des molécules ciblant le métabolisme OXPHOS selon divers processus ont été développées et sont testées dans divers essais cliniques ; par exemple celles bloquant le ribosome mitochondrial et indirectement la synthèse des complexes de la chaine respiratoire (e.g. antibiotique tigecycline), ou celles inhibant directement le complexe I (e.g. metformine) ou le complexe III (e.g. antimycine A) de la chaîne respiratoire. Elles exercent un effet cytotoxique synergique avec les traitements de référence. D’autres approches pharmacologiques visant à bloquer la β-oxydation des acides gras dans la mitochondrie, ou à augmenter le stress oxydatif dans les cellules malignes OXPHOS ont également été proposées. Plus récemment, d’autres inhibiteurs OXPHOS ont été décrits. En particulier, un inhibiteur du complexe I connu sous le nom « IACS-010759 » fait actuellement l’objet d’essais cliniques, notamment dans le domaine des cancers d’origine hématologique :
Figure imgf000004_0001
. Par ailleurs, la demande internationale WO2020/109506 décrit des composés répondant à la formule suivante : , dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, sont NR5 ou un atome de soufre, Y est un groupe alcanediyle en C1-C10, Ar1 et Ar2, identiques ou différents, sont un groupe aryle éventuellement substitué, et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C1-C6, ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation dans le traitement du cancer. Ces composés sont décrits comme des inhibiteurs de la consommation d’oxygène par les mitochondries, et permettraient notamment le traitement de certains cancers ayant un mécanisme « OXPHOS ». Afin de répondre aux besoins grandissant dans le cadre d’une médecine personnalisée, en fonction des propriétés individuelles de chaque tumeur, il existe toutefois un besoin persistant de développer d’autres agents anticancéreux efficaces sur les cellules tumorales, en particulier ceux ciblant la chaîne respiratoire mitochondriale, et par conséquent ayant un effet inhibiteur sur la charge énergétique des cellules. Il existe en particulier un besoin de développer des molécules possédant d’autres caractéristiques physico- chimiques, agissant sur d’autres cibles intracellulaires par rapport au nombre limité d’inhibiteurs OXPHOS déjà développés. Ces nouvelles molécules devraient être faciles à préparer, et avoir des propriétés de cytotoxicité améliorées tout en garantissant de bonnes propriétés de pharmacocinétique telles que de bonnes propriétés ADMET (Absorption de la molécule, Distribution dans l’organisme, Elimination comprenant la biotransformation ou Métabolisme, et l’excrétion, et Toxicité), notamment in silico. Ainsi, le but de la présente invention est de pallier les inconvénients de l’art antérieur précité et de fournir un agent anticancéreux présentant de bonnes performances en termes d’activité anticancéreuse, facile à préparer, et ayant une toxicité faible sur les cellules non tumorales tout en garantissant de bonnes propriétés ADMET. Le but de l’invention est atteint par les composés qui vont être décrits ci-après. La présente invention a pour premier objet un composé choisi parmi les composés répondant à la formule (I), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I) ayant la structure suivante :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle : * R1, R2, et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN (cyano ou carbonitrile), -CF3, -CHO (aldéhyde), -NH-NH2 (hydrazine), -CO2H, -CH2OH, - CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe -CH2NR13R14, avec R7, R8, R10, R11, R12, et R13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R9 et R14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, * X1 représente un atome d’azote ou un groupe CR15, avec R15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe - CH2NR13R14, * n est un nombre entier allant de 1 à 20, * R4 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, * R5 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié, * Y1 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, * Y2 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, et * R6 représente l’un des deux groupes (IIa) et (IIb) suivants :
Figure imgf000007_0001
dans lesquels, R’1, R’2, et R’3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14, avec R’7, R’8, R’10, R’11, R’12, et R’13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R’9 et R’14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, et X2 représente un atome d’azote ou un groupe CR’15, avec R’15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe - CH2NR’13R’14, pour son utilisation dans le traitement du cancer. Les composés (I) de l’invention sont des dérivés d’une diamine aliphatique comprenant au moins un motif pyridine ou pyrimidine. Les inventeurs ont découvert que de tels composés présentent une activité anticancéreuse significative. Par ailleurs, ces composés sont faciles à préparer, possèdent une toxicité faible pour les cellules saines, et de bonnes propriétés ADMET, notamment in silico. Par « cancer », on entend toutes les formations néoplasiques malignes, quelle qu’en soit la nature histologique (adultes et pédiatriques). Il existe deux grandes catégories de tumeurs solides : les carcinomes, d’origine épithéliale, et les sarcomes, d’origine conjonctive. Les tumeurs solides sont formées de cellules atypiques, envahissantes ou susceptibles de dissémination, caractérisées généralement par un pouvoir d’accroissement autonome, une délimitation imprécise, une capacité d’envahissement des tissus et vaisseaux voisins et une tendance à disséminer par la production de métastases. On citera notamment les cancers du sein, de la prostate, des poumons, de l’œsophage, de la peau, de la vessie, de l’estomac, du foie, de l’utérus, du côlon, et du rectum. On peut également citer les cancers du pancréas endocrine et exocrine, et les tumeurs pédiatriques telles les rhabdomyosarcomes et les gliomes infiltrant du tronc cérébral (DIPG). L’autre catégorie de tumeurs regroupe les différents types d’hémopathies malignes. L’invention a pour deuxième objet un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention, pour une utilisation ciblée dans le traitement des cancers ayant un métabolisme modifié, en particulier dans le traitement des cancers avec un métabolisme OXPHOS. Un cancer avec un métabolisme OXPHOS correspond à un cancer qui comprend ou est constitué de cellules cancéreuses reposant majoritairement sur la phosphorylation oxydative (OXPHOS) pour les procédés biosynthétiques et/ou bioénergétiques. Parmi de tels cancers avec un métabolisme OXPHOS, on retrouve des cancers hématologiques, des cancers du poumon, des cancers du col de l’utérus, des cancers de la prostate, des tumeurs neuroendocriniennes, des tumeurs gliales et les cancers de la peau et des yeux. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention est utilisé dans le traitement de lymphomes, notamment de lymphomes B et T, adultes ou pédiatriques ; des tumeurs solides tels que des sarcomes, notamment des sarcomes pédiatriques (e.g. de type rhabdomyosarcomes) ; et de certaines tumeurs récidivantes à la suite de traitements par chimiothérapie. Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention exerce une activité antitumorale dans un ou plusieurs modèles précliniques. Par « lymphome », on entend toute tumeur, généralement maligne, due à une prolifération des cellules du tissu lymphoïde, se développant au niveau de la rate ou des ganglions, mais également dans de nombreux autres organes ou tissus. Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention présente ainsi les propriétés potentielles d’un nouveau médicament anticancéreux ciblant le métabolisme cellulaire. Il agit notamment comme un inhibiteur de la chaîne respiratoire mitochondriale et inhibe la consommation d’oxygène. Il peut ainsi être considéré comme un inhibiteur OXPHOS. Par ailleurs, il possède : - une activité cytotoxique in vitro, concurrentielle par rapport à des inhibiteurs OXPHOS déjà en essais cliniques, en particulier au « IACS-010759 », et - une spécificité d’action liée au phénotype cellulaire. Dans le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention, le radical alkyle peut être linéaire ou ramifié, et il est de préférence linéaire. Dans le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention, le radical cycloalkyle peut être linéaire ou ramifié, et il est de préférence linéaire. Au sens de la présente invention, un halogène est choisi parmi F, Cl, Br et I, et de façon particulièrement préférée parmi F et Cl. Définition de R1, R2, R3 R1, R2, et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN (carbonitrile ou cyano), -CF3, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, -CHO (aldéhyde), -NH-NH2 (hydrazine), un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe -CH2NR13R14, avec R7, R8, R10, R11, R12, et R13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R9 et R14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle. Le radical alkyle en tant que groupe R1, R2 ou R3 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R1, R2 ou R3 est de préférence un radical cycloalkyle en C3-C6, de façon particulièrement préférée un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical cyclopropyle. Le radical aryle en tant que groupe R1, R2 ou R3 est de préférence un radical aryle en C5-C15, de façon particulièrement préférée un radical phényle, 2- ou 3- thiényle, 2- ou 3-furyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical phényle. Définition de R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R14 Le radical alkyle en tant que groupe R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14 est de préférence un radical cycloalkyle en C3-C6, de façon particulièrement préférée un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical cyclopropyle. Le groupe -SR10 est de préférence un groupe thiométhyle. Le groupe -NR8R9 est de préférence un groupe méthylamine ou diméthylamine. Le groupe alkoxy -OR7 est de préférence un groupe méthoxy ou éthoxy. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R1 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R2 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R3 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Avantageusement, R1, R2 et R3 sont des atomes d’hydrogène. Définition de X1 X1 représente un atome d’azote ou un groupe CR15, avec R15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe -CH2NR13R14. Les groupes R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R14 sont tels que définis dans l’invention. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R15 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Avantageusement, X1 représente un atome d’azote ou un groupe CH. Définition de R4 et R5 R4 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié. Le radical alkyle en tant que groupe R4 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle ou éthyle. Le radical alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié en tant que groupe R4 est de préférence un radical alkylène -(CH2)2- ou -(CH2)3-, et de façon particulièrement préférée un radical alkylène -(CH2)2-. De préférence, R4 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié. R5 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. Le radical alkyle en tant que groupe R5 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Le radical alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R2 est relié en tant que groupe R2 est de préférence un radical alkylène -(CH2)2- ou -(CH2)3-, et de façon particulièrement préférée un radical alkylène -(CH2)2-. De préférence, R5 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R4 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié : et R5 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R4 et R5 sont identiques. Définition de Y1 et Y2 Y1 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié. De préférence, Y1 représente -CH2- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié. Y2 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. De préférence, Y2 représente -CH2- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, Y1 représente -CH2- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié ; et Y2 représente -CH2- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, Y1 et Y2 sont identiques. Définition de n n est un entier allant de 1 à 20, et de préférence allant de 1 à 14. Définition de Y1, Y2 en relation avec n Selon une forme de réalisation préférée de l’invention : - lorsque Y1 (respectivement Y2) représente -CH2-, n va de préférence de 2 à 10, et de façon particulièrement préférée de 3 à 9, - lorsque Y1 (respectivement Y2) représente -N-, -NH-, -CH- ou -O-, n va de préférence de 6 à 18, et de façon particulièrement préférée de 7 à 14. Ce mode de réalisation est particulièrement approprié lorsque R6 est un groupe de formule (IIa). Lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est de préférence tel que n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont de préférence différents de -NH2. Lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est de préférence tel que n ≥ 7. Selon une forme de réalisation préférée de l’invention, lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est tel que n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont différents de -NH2 ; et lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est tel que n ≥ 7. Définition de R6 R6 représente l’un des deux groupes (IIa) et (IIb) suivants : dans lesquels, R’1, R’2, et R’3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14, avec R’7, R’8, R’10, R’11, R’12, et R’13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R’9 et R’14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, et X2 représente un atome d’azote ou un groupe CR’15, avec R’15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14. R6 est de préférence un groupe de formule (IIb). Définition de R’1, R’2, R’3 Le radical alkyle en tant que groupe R’1, R’2 ou R’3 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R’1, R’2 ou R’3 est de préférence un radical cycloalkyle en C3-C6, et de façon particulièrement préférée un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical cyclopropyle. Le radical aryle en tant que groupe R’1, R’2 ou R’3 est de préférence un radical aryle en C5-C15, et de façon particulièrement préférée un radical phényle, 2- ou 3-thiényle, 2- ou 3-furyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical phényle. Définition de R’7, R’8, R’9, R’10, R’11, R’12, R’13 et R’14 Le radical alkyle en tant que groupe R’7, R’8, R’9, R’10, R’11, R’12, R’13 ou R’14 est de préférence un radical alkyle en C1-C5, et de façon particulièrement préférée un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertbutyle. Le radical cycloalkyle en tant que groupe R’7, R’8, R’9, R’10, R’11, R’12, R’13 ou R’14 est de préférence un radical cycloalkyle en C3-C6, et de façon particulièrement préférée un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, et de façon plus particulièrement préférée un radical cyclopropyle. Le groupe -SR’10 est de préférence un groupe thiométhyle. Le groupe -NR’8R’9 est de préférence un groupe méthylamine ou diméthylamine. Le groupe alkoxy -OR’7 est de préférence un groupe méthoxy ou éthoxy. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R’1 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R’2 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R’3 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Avantageusement, R’1, R’2 et R’3 sont des atomes d’hydrogène. Définition de X2 X2 représente un atome d’azote ou un groupe CR’15, avec R’15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CO2H, - CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14. Les groupes R’7, R’8, R’9, R’10, R’11, R’12, R’13 et R’14 sont tels que définis dans l’invention. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, R’15 est un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -SR10, un groupe -CN, un groupe -CF3, un groupe -NR8R9, un groupe -NH-NH2, un groupe -CO2H, ou un groupe - CHO. Avantageusement, X2 représente un atome d’azote ou un groupe CH. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants :
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Le terme « pharmaceutiquement acceptable » signifie qui est utile pour la préparation d’une composition pharmaceutique, et qui est généralement sûre et non-toxique, pour une utilisation pharmaceutique. Par sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable d’un composé, on entend un sel ou solvate qui est pharmaceutiquement acceptable tel que défini ci-dessus, et qui possède l’activité pharmacologique dudit composé. Les sels pharmaceutiquements acceptables comprennent : - les sels d’addition acide formés avec des acides inorganiques comme l’acide bromhydrique, l’acide chlorhydrique, l’acide sulfurique, l’acide nitrique, ou l’acide phosphorique ; ou formés avec des acides organiques comme l’acide formique, l’acide acétique, l’acide benzènesulfonique, l’acide fumarique, l’acide glucoheptonique, l’acide gluconique, l’acide glutamique, l’acide glycolique, l’acide hydroxynaphtoïque, l’acide 2-hydroxyéthane sulfonique, l’acide maléique, l’acide malique, l’acide mandélique, l’acide méthanesulfonique, l’acide propionique, l’acide succinique, l’acide muconique, l’acide 2-naphtalène sulfonique, l’acide tartrique, l’acide dibenzoyl L-tartrique, l’acide paratoluènesulfonique, l’acide triméthylacétique, l’acide trifluoroacétique, l’acide benzoïque, l’acide citrique, l’acide éthanesulfonique, l’acide lactique, l’acide mucique, l’acide pamoïque, ou l’acide pantothénique, - les sels formés quand un proton acide présent dans le composé est soit remplacé par un ion métallique, tel qu’un ion d’un métal alcalin, d’un métal alkalino-terreux, ou d’un ion aluminium ; soit coordiné avec une base inorganique ou organique. Des bases organiques acceptables comprennent le diéthanolamine, l’éthanolamine, le N-méthylglucamine, la triéthanolamine, et la trométhamine. Des bases inorganiques acceptables comprennent l’hydroxyde d’aluminium, l’hydroxyde de calcium, l’hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l’hydroxyde de sodium. Des solvates acceptables pour l’utilisation thérapeutique des composés de l’invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés durant la dernière étape de préparation de ces composés du fait de la présence de solvants. On peut citer les solvates liés à la présence de l’eau (ces solvates se nomment également hydrates) ou d’éthanol. De par leur activité anticancéreuse, les composés tels que définis dans le premier objet de l’invention sont utiles en thérapie. L’invention a pour troisième objet une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention et au moins un véhicule pharmaceutique approprié. Le véhicule pharmaceutique approprié peut être un excipient pharmaceutiquement acceptable pour une utilisation dans le traitement du cancer, et en particulier dans le traitement des cancers avec un métabolisme modifié, et de préférence des cancers avec un métabolisme OXPHOS. La composition pharmaceutique peut être une composition solide ou une composition liquide. La composition solide peut être sous la forme de comprimés, de gélules, de poudres, ou de granules. Les comprimés peuvent comprendre le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention en mélange avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l’amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, ou analogues. Le mélange obtenu peut en particulier être compressé. Les comprimés peuvent être enrobés de saccharose, de sucrose, ou d’autres matières appropriées ou encore peuvent être traités de telle sorte qu’ils aient une activité prolongée ou retardée et qu’ils libèrent d’une façon continue une quantité prédéterminée de composé. Les poudres ou les granules peuvent être dispersibles dans l’eau. Elles peuvent contenir le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, notamment avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Les gélules peuvent comprendre le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention en mélange avec un diluant. Les gélules peuvent être des gélules molles ou dures. La composition liquide peut être sous la forme d’une suspension ou solution aqueuse, d’un sirop, ou d’un élixir. Elle peut notamment comprendre le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention dans un solvant tel que de l’eau, ainsi qu’éventuellement un édulcorant, un agent donnant du goût, et/ou un colorant approprié. La composition liquide peut notamment être obtenue en dissolvant ou en mettant en suspension une poudre ou des granules telles que précitées dans un liquide tel que de l’eau, un jus de fruit, du lait, etc. La composition pharmaceutique est de préférence stérile. Elle peut être sous la forme d’une solution isotonique (en particulier par comparaison au sang). Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention ou la composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention peut ainsi être mis(e) en œuvre dans une méthode de traitement thérapeutique du cancer, ladite méthode comprenant l’administration à un individu d’une quantité efficace dudit composé tel que défini dans le premier objet de l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou l’administration d’une quantité efficace de ladite composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention. L’individu est le patient qui nécessite un traitement, tel qu’un mammifère, notamment l’homme. Le composé ou la composition pharmaceutique peut être administré(e) aux mammifères, y compris l’homme, par voie nasale, entérale (e.g. voie orale) ou parentérale (e.g. intraveineuse). La posologie varie selon le traitement et selon l’affection en cause. Les formes unitaires d’administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d’administration sublinguale et buccale, les formes d’administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d’administration rectales. Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention peut être employé en thérapie seul, ou en combinaison avec au moins un autre agent actif. La présente invention concerne ainsi une méthode de traitement du cancer chez un patient qui en a besoin, comprenant l'administration au patient d’un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou d’une composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention. Le cancer est tel que défini dans le premier objet de l’invention. La présente invention concerne également une méthode de traitement d’un cancer ayant un métabolisme modifié, en particulier d’un cancer avec un métabolisme OXPHOS, chez un patient qui en a besoin, comprenant l'administration au patient d’un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou d’une composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention. Le cancer ayant un métabolisme modifié, en particulier le cancer avec un métabolisme OXPHOS sont tels que définis dans le premier objet de l’invention. La présente invention concerne également l'utilisation d’un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou d’une composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d’un cancer ou d’un cancer ayant un métabolisme modifié, en particulier d’un cancer avec un métabolisme OXPHOS, chez un sujet qui en a besoin. La présente invention concerne également l'utilisation d’un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention (ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable dudit composé) ou d’une composition pharmaceutique conforme au troisième objet de l’invention, pour traiter un cancer ou un cancer ayant un métabolisme modifié, en particulier un cancer avec un métabolisme OXPHOS, chez un sujet qui en a besoin. Le terme "patient" désigne un animal, généralement un animal à sang chaud, de préférence un mammifère. Le terme "mammifère" désigne ici tout mammifère, y compris les humains, les animaux domestiques et de ferme, ainsi que les animaux de zoo, de sport ou de compagnie, tels que les chiens, les chats, les bovins, les chevaux, les moutons, les porcs, les chèvres, les lapins, etc. De préférence, le mammifère est un primate, et plus particulièrement un être humain. Le terme "humain" désigne un sujet humain mâle ou femelle à n'importe quel stade de développement, y compris le nouveau-né, le nourrisson, le juvénile, l'adolescent et l'adulte. L’invention a pour quatrième objet un produit comprenant un composé tel que défini dans le premier objet de l’invention et un autre agent actif. Le composé tel que défini dans le premier objet de l’invention et l’autre agent actif sont alors utilisés en combinaison, en particulier pour une utilisation simultanée, séparée, ou étalée dans le temps en thérapie. Ces autres agents actifs sont en particulier choisis parmi les actifs appropriés pour le traitement des cancers. Il peut s’agir d’adjuvants permettant d’améliorer l’activité des composés selon l’invention, ou encore d’autres actifs connus pour leur emploi dans le traitement desdites affections. De tels agents actifs sont bien connus de l’homme du métier, disponibles dans le commerce ou encore décrits dans des ouvrages de référence comme Le Dictionnaire Vidal, édité avec mises à jour chaque année, en particulier les agents actifs regroupés sous les familles pharmacothérapeutiques «Cancérologie Hématologie ». Certains composés tels que définis dans le premier objet de l’invention sont nouveaux en soi et représentent le cinquième objet de l’invention : ces composés sont choisis parmi les composés répondant à la formule (I’), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I’) ayant la structure suivante :
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dans laquelle : * R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, Y1, Y2, et n sont tels que définis dans le premier objet de l’invention pour la formule (I), étant entendu que : * lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un radical de formule (IIa), alors n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont différents de -NH2, et * lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un radical de formule (IIa), alors n ≥ 7. D’autres caractéristiques, variantes et avantages du composé, de son utilisation, ou de la composition pharmaceutique selon l’invention ressortiront mieux à la lecture des exemples de réalisation qui vont suivre, donnés à titre illustratif et non limitatif de l’invention. Brève description des dessins Les dessins annexés illustrent l’invention. La figure 1 montre la consommation d’oxygène après traitement de cellules d’une lignée de lymphome B humain avec des composés conformes à l’invention et des composés de l’art antérieur. La figure 2 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d’une lignée de lymphome B avec des composés conformes à l’invention et des composés de l’art antérieur. La figure 3 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines d’une large série de lignées de lymphomes B et T avec un composé conforme à l’invention et un composé de l’art antérieur. La figure 4 montre l’efficacité antitumorale d’un composé de l’invention dans un modèle in ovo. La figure 5 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules humaines de deux lignées de sarcomes pédiatriques avec des composés de l’invention. La figure 6 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d’une lignée de lymphome B avec des composés conformes à l’invention. La figure 7 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d’une lignée de sarcome pédiatrique avec des composés de l’invention. Exemple 1 : synthèse du composé Ia Exemples La chromatographie sur colonne flash a été réalisée sur gel de silice 60 (0,063- 200 mm). Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN
Figure imgf000025_0001
et RMN 13C) ont été enregistrés à 25°C avec un spectromètre (Bruker Avance III) (RMN
Figure imgf000025_0002
à 400 MHz, RMN 13C à 100 MHz) en utilisant CD3OD comme solvant référencé par rapport au CH3OH résiduel (δH = 3,31 ppm, δC = 49,00 ±0,01 ppm) et le DMSO- d6 comme solvant référencé par rapport au DMSO résiduel (δH =2,50 ppm, δC = 39,52 ±0,06 ppm). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les constantes de couplage (J) en Hertz. Les données pour les spectres RMN
Figure imgf000025_0003
sont rapportées comme suit : déplacement chimique ppm (s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, dd = doublet de doublets, td = triplet de doublets, ddd = doublet de doublets de doublets, m = multiplet, constantes de couplage, intégration). Exemple 1 : synthèse du composé Ia Le composé Ia a été préparé selon les étapes illustrées dans le schéma suivant :
Figure imgf000025_0004
. Première étape : synthèse du dérivé N'-pyrimidin-2-yldodécane-1,12-diamine. À une solution de 1 g (4,99 mmole) de 1,12-dodécanediamine dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 0,8 équivalent (3,99 mmole ; 457,2 mg) de 2- chloropyrimidine et 5 équivalents (24,95 mmole ; 3,45 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 16h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d’acétate d’éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : acétate d’éthyle/méthanol/triéthylamine selon un gradient (98/0/2 ; 60/10/10 ; 70/20/10 ; 60/30/10). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 53% et se présente sous la forme d’un solide jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 86°C Masse molaire = C16H30N4 : 278,43 g/mol RMN 1H (CD3OD) : 8,26 (d ; J = 4,8 Hz ; 2H) ; 6,59 (t ; J = 4,9 Hz ; 1H) ; 3,38- 3,34 (m ; 2H) ; 2,84-2,76 (m ; 2H) ; 1,66-1,53 (m ; 4H) ; 1,41-1,33 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 162,1 ; 157,9 (2C) ; 109,6 ; 40,8 ; 40,1 ; 29,3 ; 29,3 ; 29,3 ; 29,3 ; 29,2 ; 29,1 ; 29,1 ; 29,0 ; 26,6 ; 26,3. Deuxième étape : synthèse du dérivé N'-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N- pyrimidin-2-yl-dodécane-1,12-diamine À une solution de 100 mg (0,36 mmol) de N'-pyrimidin-2-yldodécane-1,12- diamine tel que préparé à l’étape précédente dans un mélange éthanol / triéthylamine (12 mm / 0,1 mm) est ajouté 1,05 équivalents (0,38 mmole) de bromhydrate de 1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3,5-diméthyl-1H-pyrazole. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux de l’éthanol pendant 3 jours. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : dichlorométhane/méthanol (92/8). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 40% et se présente sous la forme d’un solide jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 90 °C Masse molaire = C19H34N6 : 346,51 g/mol RMN 1H (CD3OD) : 8,14 (d ; J = 4,9 Hz ; 2H) ; 6,47 (t ; J = 4,8 Hz ; 1H) ; 3,61 (s ; 4H) ; 3,25 – 3,22 (m ; 2H) ; 3,14 – 3,06 (m ; 2H) ; 1,53 – 1,45 (m ; 4H) ; 1,31 – 1,18 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 162,1 ; 159,9 ; 157,8 (2C) ; 109,6 ; 42,6 ; 42,5 ; 40,8 ; 40,5 ; 29,3 ; 29,2 ; 29,2 ; 29,2 ; 29,1 ; 29,1 ; 28,9 ; 28,8 ; 26,6 ; 26,3. Exemple 2 : synthèse du composé Ib Le composé Ib a été préparé selon les étapes illustrées dans le schéma suivant :
Figure imgf000027_0001
Première étape : synthèse du dérivé 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1- yl)dodécyl]piperazin-1-yl]pyrimidine À une solution de 700 mg (2,13 mmole) de 1,12-dibromododécane dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2 équivalents (4,26 mmole ; 700,5 mg) de 2-pipérazin- 1-ylpyrimidine et 7 équivalents (14,94 mmole ; 2,1 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d’acétate d’éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : acétate d’éthyle/méthanol/triéthylamine (99/0,5/0,5). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 64% et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 106°C Masse molaire = C28H46N8 : 494,72 g/mol RMN 1H (CD3OD) : 8,23 (d ; J = 4,7 Hz ; 4H) ; 6,40 (t ; J = 4,7 Hz ; 2H) ; 3,84 – 3,67 (m ; 8H) ; 2,49 – 2,35 (m ; 8H) ; 2,35 – 2,21 (m ; 4H) ; 1,54 – 1,37 (m ; 4H) ; 1,32 – 1,11 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 161,7 (2C) ; 157,7 (4C) ; 109,8 (2C) ; 59,0 (2C) ; 53,2 (4C) ; 43,7 (4C) ; 29,6 (6C) ; 27,6 (2C) ; 26,9 (2C). Deuxième étape : synthèse du dérivé 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1- yl)dodecyl]piperazin-1-yl]pyrimidine dihydrochloride 150 mg (0,30 mmol) de 2-[4-[12-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1- yl)dodécyl]piperazin-1-yl]pyrimidine sont dissous dans 5-10 ml d’éthanol. On fait buller de l’acide chlorhydrique gaz pendant 5 minutes dans le milieu réactionnel. Après agitation, le précipité est recueilli par filtration, lavé à l’éther diéthylique et séché.Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 87% et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 252°C Masse molaire = C28H46N8. 2HCl : 567,64 g/mol RMN 1H (DMSO-d6) : 11,49 (s ; 2H) ; 8,44 (d ; J = 4,8 Hz ; 4H) ; 6,76 (t ; J = 4,8 Hz ; 2H) ; 4,67 (d ; J = 14,1 Hz ; 4H) ; 3,52 (d ; J = 12,4 Hz ; 8H) ; 3,07 - 2,99 (m ; 8H) ; 1,79 - 1,73 (m ; 4H) ; 1,35 - 1,30 (m ; 16H). RMN 13C (DMSO-d6) : 161,2 (2C) ; 158,5 (4C) ; 111,7 (2C) ; 56,2 (2C) ; 50,9 (4C) ; 40,8 (4C) ; 29,3 (2C) ; 29,1 (2C) ; 28,9 (2C) ; 26,6 (2C) ; 23,4 (2C). Exemple 3 : synthèse du composé Ic Le composé Ic a été préparé selon les étapes illustrées dans le schéma suivant : Première étape : synthèse du dérivé 1-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2- pyridyl)pipérazin-1-yl]dodécyl]pipérazine À une solution de 700 mg (2,13 mmole) de 1,12-dibromododécane dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2 équivalents (4,26 mmole ; 696,3 mg) de 1-(2- pyridyl)pipérazine et 7 équivalents (14,94 mmole ; 2,1 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d’acétate d’éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : acétate d’éthyle/méthanol/triéthylamine (99/0,5/0,5). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 48% et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 100°C Masse molaire = C30H48N6 : 492,74 g/mol RMN (CD3OD) : 8,12 (ddd ; J = 4,9 ; 2,0 ; 0,9 Hz ; 2H) ; 7,40 (ddd ; J = 8,9 ; 7,1 ; 2,0 Hz ; 2H) ; 6,60 – 6,51 (m ; 4H) ; 3,48 (dd ; J = 6,2 ; 4,1 Hz ; 8H) ; 2,54 – 2,42 (m ; 8H) ; 2,34 – 2,25 (m ; 4H) ; 1,52 – 1,38 (m ; 4H) ; 1,30 – 1,14 (m ; 16H). RMN 13C (CD3OD) : 159,6 (2C) ; 148,0 (2C) ; 137,1 (2C) ; 113,2 (2C) ; 107,0 (2C) ; 59,0 (2C) ; 53,2 (4C) ; 45,2 (4C) ; 29,6 (6C) ; 27,6 (2C) ; 26,9 (2C). Deuxième étape : synthèse du dérivé 1-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2- pyridyl)pipérazin-1-yl]dodécyl]pipérazine dihydrochloride 150 mg (0,30 mmol) de 1-(2-pyridyl)-4-[12-[4-(2-pyridyl)pipérazin-1- yl]dodécyl]pipérazine sont dissous dans 5-10 ml d’éthanol. On fait buller de l’acide chlorhydrique gaz pendant 5 minutes dans le milieu réactionnel. Après agitation, le précipité est recueilli par filtration, lavé à l’éther diéthylique et séché.Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 91% et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : Point de fusion = 200°C Masse molaire = C30H48N6. 2HCl : 565,66 g/mol RMN 1H (DMSO-d6) : 11,41 (s ; 2H) ; 8,13 (dd ; J = 5,8 ; 1,8 Hz ; 2H) ; 7,94 (t ; J = 8,2 Hz ; 2H) ; 7,30 (d ; J = 9,0 Hz ; 2H) ; 6,96 (t ; J = 6,4 Hz ; 2H) ; 4,48 (d ; J = 8,2 Hz ; 4H) ; 3,63 - 3,57 (m ; 8H) ; 3,05 -3,17 (m ; 8H) ; 1,82 - 1,68 (m ; 4H) ; 1,31 - 1,28 (m ; 16H). RMN 13C (DMSO-d6) : 155,3 (2C) ; 142,7 (2C) ; 141,7 (2C) ; 114,4 (2C) ; 110,9 (2C) ; 56,1 (2C) ; 50,5 (4C) ; 43,2 (4C) ; 29,3 (2C) ; 29,1 (2C) ; 28,9 (2C) ; 26,6 (2C) ; 23,4 (2C). Exemple 4 d’utilisation des composés (Ia), (Ib), et (Ic) à titre d’agents cancéreux 4.1
Figure imgf000030_0002
technologie Seahorse de la consommation
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traitement de cellules d’une lignée de
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B humain avec les
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L’analyseur connu sous le nom de « Seahorse » permet d’évaluer en temps réel la respiration mitochondriale en mesurant la consommation d’oxygène (également connue sous l’acronyme OCR pour « oxygen consumption rate »). Les expériences ont été réalisées en suivant les recommandations du fournisseur (« Agilent_Seahorse XFe96 »). Pour ce faire, 150000 cellules par puits d’une lignée de lymphome B humain (« lignée RL, CVCL_1660 ») ont été ensemencées dans 180 µl de milieu « Agilent_Seahorse XF RPMI » (supplémenté avec du pyruvate et du glucose) sur une plaque « Agilent_Seahorse 96 puits » dédiée, préalablement traitée avec une solution de « CellTak » selon les recommandations du fournisseur (Corning). Après 30 min d’incubation dans une étuve sans CO2, la plaque a été analysée avec le « Seahorse » en utilisant un protocole permettant l’injection (matérialisée par des flèches sur la figure 1) de quantités croissantes de composé pour obtenir une concentration finale cumulative de 1,2 µM, 2,5 µM, 5 µM et 10 µM, suivie à chaque fois d’une lecture de l’OCR (en pmol/min) durant 10 min. La normalisation des données a été réalisée par numération des cellules, grâce au dispositif connu sous le nom « Cytation 1/5 Cell Imaging Multi-Mode reader » (BioTek Instruments, Inc) couplé au « Seahorse ». La figure 1 montre l’effet sur la respiration mitochondriale de plusieurs composés : un inhibiteur de référence la Roténone (figure 1 a, ROT, courbe avec des triangles vides renversés), l’inhibiteur connu sous la référence « IACS- 010759 » actuellement évalué en essai clinique (figure 1 a, IACS, courbe avec des losanges pleins), le composé (Ia) (figure 1 b, courbe avec des triangles pleins renversés), le composé (Ib) (figure 1 b, courbe avec des ronds vides) et le composé (Ic) (figure 1 b, courbe avec des ronds pleins). Un contrôle est utilisé (DMSO, courbe avec les carrés pleins) sur chaque figure et correspond au milieu étudié sans ajout de composé (ajout uniquement du diluant DMSO des stocks de molécules). Dans la figure 1 a, l’injection d’une concentration de 1,2 µM induit une inhibition instantanée et quasi-totale de l’OCR, de façon similaire pour les deux composés comparatifs non conformes à l’invention : la Roténone et « l’IACS-010759 ». Par ailleurs, l’injection de concentrations croissantes de composés conformes à l’invention induit une inhibition progressive de l’OCR, de façon similaire et par paliers pour les composés (Ib) et (Ic), et progressive pour le composé (Ia). L’inhibition quasi totale de l’OCR est obtenue avec une concentration de 10 µM. Sur la figure 1, la déviation standard est indiquée (SD). En conclusion, les composés (Ia), (Ib) et (Ic) se comportent comme des inhibiteurs de la respiration mitochondriale (= également connus sous le nom d’inhibiteurs OXPHOS), avec un effet modéré et progressif par rapport à la roténone ou au « IACS-010759 ». Des résultats équivalents sont obtenus pour les diverses lignées testées. 4.2 Analyse de l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines, d’une lignée de lymphome B avec les composés (Ia), (Ib) et (Ic) Les cellules d’une lignée de lymphome B humain (« Karpas422, CVCL_1325 ») ont été ensemencées à la densité de 100000 cellules par puits, en plaque 96 puits en présence d’une concentration de 10 µM de composé, dans un volume de 100 µl de milieu. Après 48h de traitement, des analyses d’effet sur la croissance cellulaire ont été menées, soit par numération des cellules vivantes en cytométrie en flux (figure 2 a), soit en utilisant un kit de détection biochimique par fluorescence des cellules vivantes (figure 2 b). La figure 2 montre l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules dans un milieu classique « Gibco RPMI1640/10% SVF » (noté RPMI), avec les composés (Ia), (Ib), et (Ic) conformes à l’invention (figure 2 a) ; et dans un milieu « Gibco Human Like Plasma Medium » (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific) (noté HLPM), mimant les conditions métaboliques du plasma humain, avec les composés (Ia), (Ib), et (Ic) conformes à l’invention et avec quatre composés comparatifs non conformes à l’invention : « l’IACS-010759 » (noté IACS), un inhibiteur connu sous la référence « IM156 » actuellement en essai clinique, la Roténone (noté ROT), et un inducteur d’apoptose la staurosporine (noté STS) (figure 2 b). Dans le milieu « Gibco RPMI1640/10% SVF » classique, le nombre de cellules vivantes a été déterminé après un double marquage AnnexinV/PI, et une analyse au cytomètre en flux connu sous le nom « ATTUNE » (Thermo Fisher Scientific). Dans le milieu « Gibco Human Like Plasma Medium », le nombre de cellules vivantes a été évalué en utilisant le kit « CellTiterFluor » et après mesure des unités relatives de fluorescence (URF) selon les recommandations du fournisseur (Promega). Le terme noté DMSO sur la figure 2 correspond au contrôle, i.e. milieu identique sans ajout de composé. Sur la figure 2, la déviation standard (SD) est indiquée. D’après la figure 2, les composés (Ia), (Ib), et (Ic) inhibent la croissance cellulaire en réduisant le nombre de cellules tumorales vivantes après 48H de traitement, même dans les conditions de milieu de culture mimant le plasma humain. L’efficacité est similaire à celle obtenu avec l’inhibiteur « IACS- 010759 » ou la roténone. Cet effet est lignée dépendant (cf. figure 3). 4.3 Analyse de l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules tumorales humaines d’une large série de lignées de lymphomes B et T avec le
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Des analyses d’effet sur la croissance cellulaire du composé (Ia) conforme à l’invention comparativement au composé « IACS-010769 » (noté IACS) non conforme à l’invention ont été menées sur une large série de 31 lignées de lymphomes B et T humains, après marquage AnnexinV/PI et analyse au cytomètre « ATTUNE » (Thermo Fisher Scientific). Cette technologie permet en parallèle du nombre de cellules vivantes représenté sur la figure 2 a d’évaluer le % de cellules en apoptose. Les résultats ont été représentés sur la figure 3 sous forme d’une carte de chaleur connue sous l’anglicisme « HeatMap », avec un dégradé noir et blanc, le noir matérialisant le % le plus élevé de cellules en apoptose. D’après la figure 3, la toxicité des composés (Ia) et « IACS-010759 » varie en fonction des lignées de lymphomes analysées. En particulier, la toxicité du composé (Ia) est accrue par rapport à celle du « IACS-010759 » pour un sous- groupe de 8 lignées encadré sur le diagramme. Ces données confirment que ces 2 composés ont un ciblage métabolique et un mode d’action différent. 4.4 Analyse de l’efficacité antitumorale du composé (Ia) dans un modèle in ovo Des analyses d’évaluation préclinique de l’efficacité anti-tumorale du composé (Ia) ont été menées en utilisant le modèle de xénogreffe sur la membrane chorioallantoïdienne (CAM) de l’embryon de poulet. La figure 4 montre l’implantation de cellules tumorales humaines d’une lignée de lymphome B (« SUDHL-4, CVCL_0539 ») sur la CAM supérieure d’un embryon au jour E9 (figure 4 a), ainsi que l’indication de la présence ou absence d’une masse tumorale (figure 4 b), et la quantité relative de métastases (figure 4 c). Des traitements ont été réalisés aux jours E11, E13, E15, E17. Au jour E18 les portions de CAM supérieure contenant les tumeurs ont été prélevées et pesées, et les fragments de CAM inférieures ont été utilisées afin d’évaluer par RT-qPCR (réaction en chaîne par polymérase à partir d'un échantillon d'ARN) la présence de cellules humaines révélatrices de métastases. La doxorubucine (DOXO) à 0,0097mg/kg a été utilisée comme contrôle positif de l’efficacité de traitement, le composé (Ia) a été utilisé à 3 doses différentes [1] : 0,05 mg/kg, [2] : 0,15 mg/kg, et [3] : 0,45mg/kg, et « l’IACS-010759 » a été utilisé à 2 doses différentes [1] : 0,05mg/kg, et [2] : 0,45mg/kg. Le contrôle négatif (noté DMSO) représente le traitement par le diluant des molécules DMSO. Sur la figure 4 b, on observe directement l’effet du traitement sur le volume tumoral. Le traitement par la doxorubucine induit une régression de 90% du volume tumoral primaire. Comparativement le traitement par « l’IACS- 010759 » (noté IACS) induit une régression de 44% [1] et de 82% [2] et le traitement par le composé (Ia) induit une régression de 48% [1], de 73% [2], et de 70% [3]. Sur la figure 4 c, on observe directement l’effet du traitement sur la quantité relative de métastases. Le traitement par la doxorubucine induit une régression de 99% du nombre de métastases. Comparativement le traitement par « l’IACS- 010759 » (noté IACS) induit une régression de 69% [1] et de 73% [2], et le traitement par le composé (Ia) induit une régression de 45% [1], de 70% [2], et de 72% [3]. Sur la figure 4, la déviation standard est indiquée (SD). En conclusion, le composé (Ia), qui est chimiquement différent et qui agit de façon différente sur l’OCR, possède une efficacité antitumorale comparable à celle de la molécule « IACS-010759 », dans le modèle préclinique utilisé dans cet exemple. Le composé (Ia) inhibe également la dissémination tumorale. 4.5 Analyse de l’effet sur la croissance cellulaire du traitement des cellules humaines de deux lignées de sarcomes avec les composés (Ia), (Ib) et (Ic) Les cellules tumorales humaines de deux lignées de sarcomes de type rhabdomyosarcomes pédiatriques (« RD136, CVCL_1649 », figure 5 a et « RH30, CVCL_0041 », figure 5 b) ont été ensemencées en plaque 96 puits en présence d’une concentration de 10 µM de composé, dans un volume de 100 µl de milieu « Gibco Human Like Plasma Medium » (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific). L’effet des composés (Ia), (Ib) et (Ic) a été comparé à celui des inhibiteurs « IACS-010759 » (noté IACS) et « IM156 » (analogue de la molécule metformine) actuellement en essais cliniques, de la Roténone (noté ROT), et de l’inducteur d’apoptose la staurosporine (noté STS). Après 48h de traitement, l’effet sur le nombre de cellules vivantes a été évalué en utilisant le kit « CellTiterFluor » de Promega, de façon identique à la figure 2 b. La figure 5 a montre l’effet du traitement par les composés sur le nombre de cellules vivantes de la lignée RD136 (en milieu HLPM tel que défini ci-dessus) et la figure 5 b l’effet sur le nombre de cellules vivantes de la lignée RH30 (en milieu HLPM tel que défini ci-dessus), représenté en % d’unités relatives de fluorescence (URF) par rapport à l’effet du diluant des composés (DMSO). Sur la figure 5, la déviation standard est indiquée (SD). En conclusion, les composés (Ia), (Ib) et (Ic) inhibent la croissante cellulaire des lignées RD136 et RH30 en réduisant le nombre de cellules vivantes après 48h de traitement. Leur effet est similaire à celui obtenu avec l’inhibiteur « IACS-010759 » ou la roténone. Le champ d’application pour ces composés peut donc être étendu au-delà des cancers hématologiques comme les lymphomes, par exemple aux tumeurs solides tels les sarcomes humains pédiatriques exemplifiées ici. 4.6 Analyse de l’IC50 d’un composé (Ia) conforme à l’invention comparé à celui d’un composé de l’art antérieur L’IC50 du composé (Ia) a été comparé à celui d’un composé tel que décrit dans WO2020/109506 répondant à la formule suivante : Les résultats ont montré une IC50 de 1,5 µM pour le composé (Ia) et de 15,1 µM pour le composé tel que décrit dans WO2020/109506. Cela montre les performances améliorées du composé (Ia) par rapport au composé de l’art antérieur. Ces expériences ont été réalisées en utilisant les cellules d’une lignée de lymphome B humain (« Karpas422, CVCL_1325 ») qui ont été ensemencées en milieu « RPMI 1640 » (11 mM glucose) supplémenté avec 10% de sérum, en présence de concentrations croissante de composés. Après 48h de traitement, des analyses d’effet sur la croissance cellulaire ont été menées, en utilisant le kit de détection des cellules vivantes, comme sur la figure 2 b « CellTiter-Fluor Cell Viability Assay » (Promega), et en suivant les instructions du fournisseur. Exemple 5 : synthèse du composé Id
Figure imgf000036_0001
À une solution de 700 mg (3,49 mmoles) de 1,12-dodécanediamine dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2.2 équivalents (7,69 mmoles; 880 mg) de 2- chloropyrimidine et 5 équivalents (17,47 mmoles; 2,4 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d’acétate d’éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : acétate d’éthyle / cyclohexane (90/10). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 26 % et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : point de fusion Pf = 105°C, C20H32N6 = 356,50 g/mol. RMN 1H (CDCl3) : 8,20 (d ; J = 4,8 Hz ; 4H) ; 6,43 (t ; J = 4,8 Hz ; 2H) ; 5,11 (bs ; 2H) ; 3,32 (td ; J = 7,1 ; 5,7 Hz ; 4H) ; 1,57– 1,50 (m, 4H) ; 1,35 – 1,18 (m ; 16H). RMN 13C (CDCl3) : 162,4 (2C) ; 158,0 (4C) ; 110,3 (2C) ; 41,5 (2C) ; 29,6 (2C) ; 29,5 (2C) ; 29,5 (2C) ; 29,4 (2C) ; 27,0 (2C). Exemple 6 : synthèse du composé Ie
Figure imgf000037_0001
À une solution de 800 mg (3,10 mmoles) de 1,7-dibromoheptane dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2 équivalents (6,20 mmoles; 1,0 g) de 2-pipérazin-1- ylpyrimidine et 7 équivalents (21,70 mmoles; 3,0 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml de dichlorométhane, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : dichlorométhane / méthanol / triéthylamine (98/1/1). Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 30 % et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : point de fusion Pf = 86°C, C23H36N8 = 424,58 g/mol. RMN 1H (CDCl3) : 8,23 (d ; J = 4,7 Hz ; 4H) ; 6,40 (t ; J = 4,7 Hz ; 2H), 3,78 – 3,75 (m ; 8H) ; 2,44 – 2,41 (m ; 8H) ; 2,31 – 2,27 (m ; 4H) ; 1,50 – 1,43 (m ; 4H) ; 1,28 – 1,24 (m ; 6H). RMN 13C (CDCl3) : 161,7 (2C) ; 157,7 (4C) ; 109,8 (2C) ; 58,9 (2C) ; 53,2 (4C) ; 46,2 (2C) ; 43,7 (2C) ; 29,5 ; 27,6 (2C) ; 26,9 (2C). Exemple 7 : synthèse du composé If
Figure imgf000038_0001
À une solution de 800 mg (3,10 mmoles) de 1,7-dibromoheptane dans 30 ml de dioxane sont ajoutés 2 équivalents (6,20 mmoles ; 1.0 g) de 1-(2- pyridyl)pipérazine et 7 équivalents (21,70 mmoles; 3,0 g) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du dioxane pendant 20h. Après refroidissement, le dioxane est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml de dichlorométhane, lavé une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le dérivé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant : dichlorométhane / méthanol / triéthylamine (98/1/1). 150 mg (0,354 mmole) de 1-(2-pyridyl)-4-[7-[4-(2-pyridyl)pipérazin-1- yl]heptyl]pipérazine sont dissous dans 5-10 ml d’éthanol. On fait buller de l’acide chlorhydrique gaz pendant 2 minutes dans le milieu réactionnel. Après agitation, le précipité est recueilli par filtration, lavé à l’éther diéthylique et séché. Le composé attendu est obtenu avec un rendement total de 82 % et se présente sous la forme d’un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : point de fusion Pf = 210 °C, C25H38N6. 2HCl = 495,53 g/mol. RMN 1H ( D2O) : 8,06 (m ; 2H) ; 7,93 (d ; J= 6,3Hz ; 2H) ; 7,30 (d ; J= 9,2Hz ; 2H) ; 7,06 (t ; J= 6,7Hz ; 2H) ; 4,28 (d ; J= 14,5Hz ; 4H) ; 3,73 (d ; J= 12,8Hz ; 4H) ; 3,59 (t ; J= 13,5Hz ; 4H) ; 3,30-3,13 (m ; 8H) ; 1,71 (m ; 4H) ; 1,34 (m ; 6H). RMN 13C (D2O) : 152,1 (2C) ; 145,6 (2C) ; 136,6 (2C) ; 115,0 (2C) ; 113,3 (2C) ; 57,1 (2C) ; 50,5 (4C) ; 43,2 (4C) ; 27,7 ; 25,5 (2C) ; 23,3 (2C). Exemple 8 d’utilisation des composés (Id), (Ie), et (If) à titre d’agents cancéreux Les cellules de la lignée de lymphome B humain ( « RL, CVCL_1660 »), ont été ensemencées à la densité de 100000 cellules par puits, en plaque 96 puits en présence d’une concentration de 5 µM ou 10 µM de composé, dans un volume de 100 µl de milieu RPMI. Après 48h de traitement, des analyses d’effet sur la croissance cellulaire ont été menées par numération des cellules vivantes en cytométrie en flux comme dans la figure 2 a. La figure 6 montre l’effet inhibiteur sur la croissance cellulaire du traitement des cellules dans un milieu « Gibco RPMI1640/10% SVF » classique (noté RPMI), avec les composés (Ia), et (Id) conformes à l’invention. Sur la figure 6, la déviation standard est indiquée (SD). Les cellules tumorales humaines de la lignée de sarcome de type rhabdomyosarcome pédiatrique ( « RH30, CVCL_0041 ») ont été ensemencées en plaque 96 puits en présence d’une concentration de 10 µM ou 25 µM de composé, dans un volume de 100 µl de milieu « Gibco Human Like Plasma Medium » (Gibco HPLM_Thermo Fisher Scientific). Après 48h de traitement, l’effet des composés (Ia), (Ie) et (If) sur la croissance cellulaire a été évalué en utilisant le kit « CellTiterFluor » de Promega comme dans la figure 2 b. La figure 7 montre l’effet du traitement par les composés sur la croissance de la lignée RH30 (en milieu HLPM tel que défini ci-dessus), représenté en % d’unités relatives de fluorescence (URF) par rapport à l’effet du diluant des composés (DMSO). Sur la figure 7, la déviation standard est indiquée (SD). En conclusion, les composés (Ia), (Ie) et (If) inhibent la croissante cellulaire de la lignée RH30 en réduisant le nombre de cellules vivantes après 48h de traitement. Le champ d’application pour ces composés peut donc être étendu au-delà des cancers hématologiques comme les lymphomes, par exemple aux tumeurs solides tels les sarcomes humains pédiatriques exemplifiées ici.

Claims

Revendications 1. Composé choisi parmi les composés répondant à la formule (I), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I) ayant la structure suivante :
Figure imgf000041_0001
, dans laquelle : * R1, R2, et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe - CH2NR13R14, avec R7, R8, R10, R11, R12, et R13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R9 et R14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, * X1 représente un atome d’azote ou un groupe CR15, avec R15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR7, un groupe -NR8R9, un groupe -SR10, un groupe -C(O)R11, un groupe -CH2OR12, et un groupe - CH2NR13R14, * n est un nombre entier allant de 1 à 20, * R4 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, * R5 représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle, ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié, * Y1 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R4 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, * Y2 représente -CH2-, -NH-, ou -O- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -CH- ou -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, et * R6 représente l’un des deux groupes (IIa) et (IIb) suivants :
Figure imgf000042_0001
, dans lesquels, R’1, R’2, et R’3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, - CF3, -CHO, -NH-NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe -CH2NR’13R’14, avec R’7, R’8, R’10, R’11, R’12, et R’13 représentant, indépendamment les uns des autres un radical alkyle ou cycloalkyle, et R’9 et R’14 représentant, indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ou cycloalkyle, et X2 représente un atome d’azote ou un groupe CR’15, avec R’15 étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, ou un groupe choisi parmi -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -CHO, -NH- NH2, -CO2H, -CH2OH, -CH2NH2, un groupe alkoxy -OR’7, un groupe -NR’8R’9, un groupe -SR’10, un groupe -C(O)R’11, un groupe -CH2OR’12, et un groupe - CH2NR’13R’14, pour son utilisation dans le traitement du cancer.
2. Composé tel que défini dans la revendication 1, pour une utilisation dans le traitement des cancers ayant un métabolisme modifié, en particulier dans le traitement des cancers avec un métabolisme OXPHOS.
3. Composé tel que défini dans la revendication 1, pour une utilisation dans le traitement des lymphomes ; des tumeurs solides ; et de certaines tumeurs récidivantes à la suite de traitements par chimiothérapie.
4. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X1 représente un atome d’azote ou un groupe CH.
5. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié, et R5 représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié.
6. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y1 représente -CH 4 2- lorsque le groupe R représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R4 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y1 et l’atome d’azote auquel R4 est relié ; et Y2 représente -CH2- lorsque le groupe R5 représente un atome d’hydrogène, ou un radical alkyle ; et représente -N- lorsque le groupe R5 représente un groupe alkylène divalent formant un cycle avec Y2 et l’atome d’azote auquel R5 est relié.
7. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y1 et Y2 sont identiques.
8. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que : - lorsque Y1 représente -CH2-, n va de 2 à 10, - lorsque Y2 représente -CH2-, n va de 2 à 10, - lorsque Y1 représente -N-, -NH-, -CH- ou -O-, n va de 6 à 18, - lorsque Y2 représente -N-, -NH-, -CH- ou -O-, n va de 6 à 18.
9. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est tel que n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont différents de -NH2 ; et lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un groupe de formule (IIa), alors n est tel que n ≥ 7.
10. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R6 est un groupe de formule (IIb).
11. Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants :
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
12. Composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 et 4 à 11, et au moins un véhicule pharmaceutique approprié. 13. Produit comprenant un composé tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 et 4 à 11 et un autre agent actif. 14. Composé choisi parmi les composés répondant à la formule (I’), leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables, ladite formule (I’) ayant la structure suivante : dans laquelle : * R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, Y1, Y2, et n sont tels que définis dans la revendication 1, étant entendu que : * lorsque Y1 et Y2 représentent -CH-, et R6 est un radical de formule (IIa), alors n ≥ 5 et/ou R1, R’1, R2, R’2, R3, et R’3 sont différents de -NH2, et * lorsque Y1 et Y2 représentent -N-, et R6 est un radical de formule (IIa), alors n ≥ 7. 15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R6 est un groupe de formule (IIb).
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