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WO2023144108A1 - Procédé de préparation d'acide p-hydroxycinnamiques - Google Patents

Procédé de préparation d'acide p-hydroxycinnamiques Download PDF

Info

Publication number
WO2023144108A1
WO2023144108A1 PCT/EP2023/051610 EP2023051610W WO2023144108A1 WO 2023144108 A1 WO2023144108 A1 WO 2023144108A1 EP 2023051610 W EP2023051610 W EP 2023051610W WO 2023144108 A1 WO2023144108 A1 WO 2023144108A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
equivalent
compound
acid
present
Prior art date
Application number
PCT/EP2023/051610
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Muller
Valery Dambrin
Original Assignee
Rhodia Operations
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Operations filed Critical Rhodia Operations
Priority to CN202380021583.3A priority Critical patent/CN118679141A/zh
Publication of WO2023144108A1 publication Critical patent/WO2023144108A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of para-hydroxycinnamic acid, in particular from para-hydroxybenzaldehydes.
  • Para-hydroxycinnamic acids are used in a large number of fields and in particular as synthesis intermediates. In particular, they can be used in the synthesis of active molecules, antioxidants, aromas, resins or polymers.
  • One of the methods to produce these para-hydroxycinnamic acids is to use a Knoevenagel reaction.
  • the performance of the reaction is also affected by side reactions related to the decarboxylation of malonic acid or para-hydroxycinnamic acid.
  • side reactions related to the decarboxylation of malonic acid or para-hydroxycinnamic acid.
  • malonic acid in large quantities, such as in particular in CN 1027756 or in Peyrot et al. ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2019, 7 (10), pp.9422-9427.
  • the present invention relates to a process for the preparation of para-hydroxycinnamic acid of formula (I) ormuk' (! wherein R1 and R2 are the same or different, independently, selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched, optionally substituted, - CO2R, -OR, in which R is chosen from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched, optionally substituted, in which a para-hydroxybenzaldehyde of formula (II) in which R1 and R2 are as described above
  • Formula:.It! is reacted with malonic acid in the presence of at least one amino acid and acetic acid.
  • carbon of bio-based origin or “bio-based carbon” refers to carbons of renewable origin such as agricultural, plant, animal, fungal, micro-organisms, marine or forest living in a natural environment in balance with the atmosphere.
  • Bio-based carbon content is typically assessed using carbon-14 dating (also called carbon dating or radiocarbon dating).
  • biobased carbon content refers to the molar ratio of biobased carbon to total carbon of the compound or product.
  • Bio-based carbon content can preferably be measured by a method of measuring the decay process of 14 C (carbon-14), in disintegrations per minute per gram of carbon (or 10 dpm/gC), by liquid scintillation counting , preferably according to the ASTM D6866-16 Standard Test Method. Said American standard test AS TM D6866 would be equivalent to ISO 16620-2. According to said ASTM D6866 standard, the test method can preferably use AMS (Accelerator Mass Spectrometry) techniques with IRMS 13 C (Isotope Ratio Mass Spectrometry) to quantify the bio-based content of a given product.
  • AMS Accelelerator Mass Spectrometry
  • the quantity and ratio of 13 C/ 12 C is influenced by several factors such as the environment natural products.
  • the isotopic fingerprint of a product gives information on the origin of the product in particular the natural or fossil origin.
  • the 13 C-SNIF-NMR method measures the 13 C/ 12 C ratio of each site of a molecule.
  • the average 13 C isotopic deviation ( ⁇ 13 C) is measured by isotopic ratio mass spectrometry (IRMS) compared to PDB (pee bee belemnite), the international reference standard.
  • the present invention relates to a process for the preparation of para-hydroxycinnamic acid of formula (I)
  • R1 and R2 are the same or different, independently, selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched , optionally substituted, - CO2R, -OR, in which R is chosen from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched, optionally substituted, in which a para -hydroxybenzaldehyde of formula (II) in which R1 and R2 are as described previously
  • Formula:.It! is reacted with malonic acid in the presence of at least one amino acid and acetic acid.
  • a p-hydroxycinnamic acid refers to a compound of formula (I): r'oTsnuh' (! in which R1 and R2 are, identical or different, independently, selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched, optionally substituted, -CO2R, -OR, in which R is chosen from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched, optionally substituted.
  • the carbon-carbon double bond can be trans or cis, preferably the carbon-carbon double bond is trans.
  • the compound of formula (I) can be a compound of formula (Ia) or (Ib) in which R1, R2 and R are as described above.
  • R1 is hydrogen and R2 is a methoxy or ethoxy group.
  • the compound of formula (I) can be ferulic acid or 3-(4-hydroxy-3-ethoxyphenyl)prop-2-enoic acid, preferably the compound of formula (I) is /raw. s-ferulic acid.
  • the compound of formula (I) obtained in the context of the present invention may be of fossil, biosourced, natural or renewable origin.
  • the carbon content of biosourced origin of the compound of formula (I) is greater than or equal to 50%, preferably greater than or equal to 70%, very preferably greater than or equal to 90%, by example of 97%, 98%, 99%.
  • the carbon content of biosourced origin of the compound of formula (I) is less than or equal to 105%, preferably less than or equal to 103%, very preferably less than or equal to 100%.
  • the compound of formula (I) may have an average 13 C isotopic deviation of between -38%o and -28%o or between -25%o and -18%o.
  • a p-hydroxycinnamic acid refers to a compound of formula (II):
  • R1 and R2 are, identical or different, independently, chosen from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched, optionally substituted, - CO2R, -OR, in which R is chosen from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched, optionally substituted.
  • R1 is hydrogen and R2 is hydrogen or a methoxy or ethoxy group.
  • the compound of formula (II) can be para-hydroxybenzaldehyde, vanillin or ethylvanillin.
  • the compound of formula (II) used in the context of the present invention can be of fossil, biosourced, natural or renewable origin.
  • the carbon content of biosourced origin of the compound of formula (II) is greater than or equal to 50%, preferably greater than or equal to 70%, very preferably greater than or equal to 90%, by example of 97%, 98%, 99%.
  • the carbon content of biosourced origin of the compound of formula (II) is less than or equal to 105%, preferably less than or equal to 103%, very preferably less than or equal to 100%.
  • (II) are of bio-based origin, preferably at least 7 carbon atoms are of bio-based origin, preferably all the carbon atoms of the compound of formula (II) are of bio-based origin.
  • the compound of formula (II) is vanillin which is not of fossil origin.
  • the compound of formula (II) is vanillin of biosourced origin, preferably the vanillin can have an average isotopic deviation 13 C of between -38%o and -28%o or between -25%o and -18%o.
  • malonic acid refers to a compound of formula
  • the compound of formula (III) used in the context of the present invention can be of fossil, biosourced, natural or renewable origin.
  • the compound of formula (III) is of fossil origin.
  • the compound of formula (III) is not of fossil origin.
  • the carbon content of biosourced origin of the compound of formula (III) is greater than or equal to 50%, preferably greater than or equal to 70%, very preferably greater than or equal to 90%, by example of 97%, 98%, 99%.
  • the carbon content of biosourced origin of the compound of formula (III) is less than or equal to 105%, preferably less than or equal to 103%, very preferably less than or equal to 100%.
  • at least 1 carbon atom of the compound of formula (III) is of biosourced origin, preferably at least 2 carbon atoms are of biosourced origin, preferably all the carbon atoms of the compound of formula (III) are of biosourced origin.
  • the compound of formula (III) is of biosourced origin, preferably may exhibit a 13C isotopic deviation of between -22%o and -17%o.
  • amino acid refers to a compound having both a carboxylic acid function and an amine group, primary or secondary.
  • amino acid preferably refers to proline, glycine, histidine.
  • the present invention relates to a process in which a compound of formula (II) is reacted with malonic acid to form a compound of formula (I).
  • the process of the present invention can be operated continuously or in batch.
  • the process of the present invention is carried out under an inert atmosphere, for example under nitrogen, argon or under oxygen-depleted air.
  • the process of the present invention is generally carried out under agitation.
  • the process of the present invention is generally operated at a temperature at which the solvent or solvent mixture is refluxing, for example at a temperature between 50°C and 110°C.
  • the process of the present invention is generally operated under reduced pressure or under atmospheric pressure.
  • the duration of the process is generally between 2 hours and 24 hours, preferably between 4 hours and 12 hours.
  • the process for preparing a compound of formula (I) is carried out in the presence of at least one amino acid and acetic acid.
  • the amount of amino acid is between 0.01 equivalent and 1.2 equivalent relative to the amount of compound formula (II), preferably between 0.05 equivalent and 1.0 equivalent, preferably between 0, 1 equivalent and 0.75 equivalent.
  • the amount of malonic acid used is between 1 equivalent and 5 equivalent relative to the compound of formula (II), preferably between 1 equivalent and 2 equivalent, very preferably between 1 equivalent and 1.5 equivalent, for example 1.2 equivalent.
  • acetic acid is used as a solvent.
  • the amount of acetic acid used in the context of the present invention can be adjusted by those skilled in the art, in particular the amount of acetic acid will be chosen so as to avoid precipitation of the diacid intermediate.
  • acetic acid in the context of the present invention has the advantage in particular of stabilizing malonic acid as well as the compound of formula (I) obtained, in particular by avoiding the decarboxylation reaction of malonic acid by acetic acid, or a compound of formula (I), for example a compound of formula (IV).
  • the use of acetic acid as solvent in the context of the process of the present invention allows continuous withdrawal of the water produced during the condensation step of the process.
  • the purification of the compound of formula (I) obtained is thus facilitated.
  • the ferulic acid formed according to the process of the present invention can be crystallized. The process can be operated with continuous removal of water.
  • the method can be carried out in the presence of a co-solvent.
  • the choice of the co-solvent is not particularly limited.
  • the co-solvent can be polar, apolar, protic or aprotic.
  • the co-solvent can be chosen from ethers, alcohols, ketones, aromatic solvents.
  • the co-solvent is preferably chosen from the group consisting of benzene, toluene, DMSO, DMF, dichloromethane, tetrahydrofuran, 2-methyl tetrahydrofuran, water, acetone, acetonitrile, 1,4-dioxane or an alcohol of formula R' -OH, or mixtures thereof, where R' represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 6 carbon atoms, preferably the alcohol is chosen from methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, tert-butanol, 2,2-dimethylpropanol, 1' hexane, pentane and cyclohexane.
  • the compound of formula (II), the amino acid and the malonic acid are dissolved in acetic acid.
  • the compound of formula (II) and the amino acid are dissolved in acetic acid.
  • Malonic acid can then be added directly or dissolved in acetic acid.
  • Malonic acid in solution in acetic acid can be added all at once, or over an extended period.
  • the process for preparing a compound of formula (I) is carried out in the presence of at least one amino acid and of a second catalyst preferably chosen from tertiary amines or pyridine derivative, preferably chosen from pyridine, niacin and nicotinamide.
  • a second catalyst preferably chosen from tertiary amines or pyridine derivative, preferably chosen from pyridine, niacin and nicotinamide.
  • the amount of second catalyst is between 0.05 equivalent and 1.2 equivalent relative to the amount of compound formula (II), preferably between 0.1 equivalent and 1.0 equivalent , preferably between 0.2 equivalent and 0.75 equivalent.
  • the second catalyst can be introduced in a catalytic quantity.
  • the amount of second catalyst is between 0.05 equivalent and 0.9 equivalent relative to the amount of compound formula (II), preferably between 0.1 equivalent and 0.8 equivalent, preferably between 0.2 equivalent and 0.75 equivalent.
  • the amino acid and the second catalyst are introduced in catalytic quantities.
  • the inventors have discovered that the joint use of an amino acid and a second catalyst makes it possible to improve the performance of the conversion reaction of the compound of formula (II) into a compound of formula (I).
  • the amino acid is indeed adapted to catalyze the whole process.
  • the second catalyst mainly improves the performance of the decarboxylation step.
  • the process advantageously makes it possible to improve the conversion of the compound of formula (II) into the compound of formula (I).
  • the intermediate diacid compound obtained at the end of the step of condensation is effectively decarboxylated to obtain the compound of formula (I).
  • the reaction for forming the compound of formula (I) is more efficient, the purification of the compound of formula (I) is facilitated.
  • the process can be operated with continuous removal of water.
  • the compound of formula (II), the amino acid, the second catalyst and the malonic acid are dissolved in acetic acid.
  • the compound of formula (II), the amino acid and the second catalyst are dissolved in acetic acid.
  • Malonic acid can then be added directly or dissolved in acetic acid.
  • the compound of formula (I) obtained at the end of the process according to the present invention can be purified by any method known to those skilled in the art, in particular by distillation, purification on chromatography, or crystallization.
  • Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of para-hydroxycinnamic acid of formula (I) oimuL (I) wherein R1 and R2 are the same or different, independently, selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched, optionally substituted, - CO2R, -OR, in which R is chosen from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, linear or branched, optionally substituted, C1-C6 alkenyl groups, linear or branched, optionally substituted, in which a para-hydroxybenzaldehyde of formula (II) in which R1 and R2 are as previously described
  • Formula:.II! is reacted with malonic acid in the presence of at least one amino acid and a second catalyst characterized in that the amino acid and the second catalyst are introduced in catalytic amounts.
  • the process of the present invention is generally carried out in a solvent, preferably chosen from the group consisting of DMSO, acetic acid, toluene.
  • the process of the present invention can be operated continuously or in batch.
  • the process of the present invention is carried out under an inert atmosphere, for example under nitrogen, argon or under oxygen-depleted air.
  • the process of the present invention is generally carried out under agitation.
  • the process of the present invention is generally operated at a temperature at which the solvent or solvent mixture is refluxing, for example at a temperature between 50°C and 110°C.
  • the process of the present invention is generally operated under reduced pressure or under atmospheric pressure.
  • the duration of the process is generally between 2 hours and 24 hours, preferably between 4 hours and 12 hours.
  • the process for preparing a compound of formula (I) is carried out in the presence of at least one amino acid in a catalytic quantity and of a second catalyst, in a catalytic quantity, preferably chosen from tertiary amines, niacin and nicotinamide, preferably chosen from pyridine, niacin and nicotinamide.
  • the amino acid is introduced in a catalytic quantity.
  • the amount of amino acid is between 0.01 equivalent and 1.2 equivalent relative to the amount of compound formula (II), preferably between 0.05 equivalent and 1.0 equivalent, preferably between 0, 1 equivalent and 0.75 equivalent.
  • the second catalyst is introduced in a catalytic quantity.
  • the amount of second catalyst is between 0.05 equivalent and 0.9 equivalent relative to the amount of compound formula (II), preferably between 0.1 equivalent and 0.8 equivalent, preferably between 0.2 equivalent and 0.75 equivalent.
  • the process can be operated with continuous removal of water.
  • the compound of formula (II), the amino acid, the second catalyst and the malonic acid are dissolved in a solvent.
  • the compound of formula (II), the amino acid and the second catalyst are dissolved in a solvent. Malonic acid can then be added directly or dissolved in a solvent.
  • the compound of formula (I) obtained at the end of the process according to the present invention can be purified by any method known to those skilled in the art, in particular by distillation, purification on chromatography, or crystallization.
  • the present invention refers to the use of a compound of formula (I) as a synthesis intermediate, preferably for the synthesis of aromas.
  • the present invention refers to the use of a compound of formula (I) in which R1 is a hydrogen, R2 is chosen from a methoxy or ethoxy group for the synthesis of vanillin or ethylvanillin.
  • Vanillin (6.57 mmol), malonic acid (2 equivalents), and a catalyst, optionally a second catalyst, are mixed in a solvent (6.5 mL) according to Table 1.
  • the reaction mixture is stirred under an inert atmosphere at 80° C. for 6 hours.
  • the proportions of vanillin, diacid intermediate and ferulic acid are measured by NMR.
  • the ferulic acid yield is measured by HPLC.
  • Example 2 Vanillin (6.57 mmol), malonic acid (2 eq.), and a catalyst, optionally a second catalyst, are mixed in a solvent (6.5 mL) according to Table 3. The reaction mixture is stirred under an inert atmosphere at 95° C. for 4 h 30 min.
  • Example 2.1 shows that the transformation of vanillin into ferulic acid in DMSO in the presence of glycine is possible. However, under these operating conditions, a greater formation of compound of formula (IV) resulting from the decarboxylation of ferulic acid is observed. The formation of acetic acid resulting from the decarboxylation of malonic acid is also observed. Thus a large excess of malonic acid and control of the reaction time and/or of the temperature is necessary to avoid the formation of compound of formula (IV).
  • Vanillin 400 mmol
  • acetic acid 100 mL
  • glycine 0.1 equivalent
  • niacin 0. 5 equivalent
  • Ferulic acid with 8 carbon atoms of biosourced origin is obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'acide para-hydroxycinnamiques, à partir de para-hydroxybenzaldéhydes par condensation avec de l'acide malonique.

Description

DESCRIPTION
Procédé de préparation d’acide p-hydroxycinnamiques
Domaine de l’invention
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d’acide para-hydroxycinnamiques, en particulier à partir de para-hydroxybenzaldéhydes.
Art antérieur
Les acides para-hydroxycinnamiques sont utilisés dans un grand nombre de domaines et notamment en tant qu’intermédiaires de synthèse. Ils peuvent notamment être utilisés dans la synthèse de molécules actives, d’ antioxidants, d’arômes, de résines ou de polymères.
L’une des méthodes pour produire ces acides para-hydroxycinnamiques consiste à utiliser une réaction de Knoevenagel.
Cependant l’utilisation de ce type de procédé est industriellement peu utilisé car il requiert l’utilisation de grande quantité d’un solvant toxique : la pyridine ou le toluène, on peut citer notamment US 7572809, P 2018123127, CN 103242163. L’utilisation de ces solvants pose des problèmes toxicologiques : ces solvants pouvant avoir des effets sur la santé humaine et l’environnement. Des alternatives ont pu être proposées avec l’utilisation d’aniline ou de pipéridine, un peu moins dangereux, mais réduire leur utilisation est tout de même désirable.
Les performances de la réaction sont par ailleurs affectées par des réactions secondaires liées à la décarboxylation de l’acide malonique ou de l’acide para-hydroxycinnamique. Pour pallier à ce problème de décarboxylation, il est parfois nécessaire d’ajouter l’acide malonique en grande quantité, tel que notamment dans CN 1027756 ou dans Peyrot et al. ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2019, 7 (10), pp.9422-9427.
Afin de pouvoir mettre en œuvre industriellement un procédé de préparation d’acide para- hydroxycinnamique à partir de para-hydroxybenzaldéhyde, il est donc souhaitable de pouvoir proposer un procédé dont l’empreinte environnementale, et les performances sont améliorées. Il est également souhaitable de proposer un procédé industriel réduisant les risques pour la santé humaine. La présente invention vise la fabrication efficace et sélective d’acide para- hydroxycinnamiques, à l’échelle industrielle, économique et dans de bonnes conditions de sécurité. Brève description
La présente invention se réfère à un procédé de préparation d’acide para-hydroxycinnamique de formule (I)
Figure imgf000003_0001
l'ormuk' ( !) dans laquelle RI et R2 sont, identiques ou différents, indépendamment, choisis dans le groupe constitué de hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, - CO2R, -OR, dans lequel R est choisi parmi hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, dans lequel un para-hydroxybenzaldéhyde de formule (II) dans laquelle RI et R2 sont tels que décrit précédemment
Figure imgf000004_0001
Formule :.Il! est réagi avec de l’acide malonique en présence d’au moins un acide aminé et d’acide acétique.
Description détaillée
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, l’expression « compris entre ... et... » inclut les bornes. Sauf indications contraires, les pourcentages et ppm sont des pourcentages et ppm massiques.
Dans le cadre de la présente invention, l’expression « carbone d’origine biosourcée » ou « carbone biosourcé » réfère à des carbones d’origine renouvelable tel que agricoles, végétales, animales, fongiques, micro-organismes, marines ou forestières vivant dans un milieu naturel en équilibre avec l'atmosphère. La teneur en carbone biosourcé est typiquement évaluée au moyen de la datation au carbone 14 (également appelée datation au carbone ou datation au radiocarbone). En outre, dans la présente invention, la "teneur en carbone biosourcé" se réfère au rapport molaire du carbone biosourcé au carbone total du composé ou du produit. La teneur en carbone biosourcé peut de préférence être mesurée par une méthode consistant à mesurer le processus de désintégration du 14C (carbone-14), en désintégrations par minute par gramme de carbone (ou 10 dpm / gC), par comptage par scintillation liquide, de préférence selon le Méthode d'essai standard ASTM D6866-16. Ledit test standard américain AS TM D6866 serait équivalent à la norme ISO 16620-2. Selon ladite norme ASTM D6866, la méthode de test peut utiliser de préférence des techniques AMS (Accelerator Mass Spectrometry) avec IRMS 13C (Isotope Ratio Mass Spectrometry) pour quantifier le contenu biosourcé d'un produit donné.
Les atomes de carbone co-existent naturellement avec leurs isotopes stables 13C. La quantité et le rapport 13C/12C est influencé par plusieurs facteurs tels que notamment l’environnement pour les produits naturels. L’empreinte isotopique d’un produit donne des informations sur l’origine du produit en particulier l’origine naturelle ou fossile. La méthode 13C-SNIF-NMR mesure le rapport 13C/12C de chaque site d’une molécule.
La déviation isotopique 13C moyenne (ô13C) est mesurée par spectrométrie de masse à rapport isotopique (IRMS) par rapport au PDB (pee bee belemnite), standard international de référence.
La présente invention se réfère à un procédé de préparation d’acide para-hydroxycinnamique de formule (I)
Figure imgf000005_0001
Forniuk' ( !) dans laquelle RI et R2 sont, identiques ou différents, indépendamment, choisis dans le groupe constitué de hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, - CO2R, -OR, dans lequel R est choisi parmi hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, dans lequel un para-hydroxybenzaldéhyde de formule (II) dans laquelle RI et R2 sont tels que décrit précédemment
Figure imgf000006_0001
Formule :.Il! est réagi avec de l’acide malonique en présence d’au moins un acide aminé et d’acide acétique.
Acide p-hydroxycinnamique : Dans le cadre de la présente invention, un acide p-hydroxycinnamique se réfère à un composé de formule (I) :
Figure imgf000006_0002
r'oTsnuh’ ( ! dans laquelle RI et R2 sont, identiques ou différents, indépendamment, choisis dans le groupe constitué de hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, - CO2R, -OR, dans lequel R est choisi parmi hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués. Dans le cadre de la présente invention la liaison double carbone-carbone peut être trans ou cis, de préférence la liaison double carbone-carbone est trans. Le composé de formule (I) peut être un composé de formule (la) ou (Ib) dans lesquelles RI, R2 et R sont tels que décrits précédemment.
Figure imgf000007_0001
Fornm'.e (Tn i Formai." ! Th)
Selon un aspect particulier, RI est un hydrogène et R2 est un groupement méthoxy ou éthoxy. Le composé de formule (I) peut être de l’acide férulique ou de l’acide 3-(4-hydroxy-3- éthoxyphényl)prop-2-ènoïque, de préférence le composé de formule (I) est le /raw.s-férulique acide.
Selon un aspect particulier, le composé de formule (I) obtenu dans le cadre de la présente invention peut être d’origine fossile, biosourcée, naturelle ou renouvelable.
Dans le cadre de la présente invention, la teneur en carbone d’origine biosourcée du composé de formule (I) est supérieure ou égale à 50%, de préférence supérieure ou égale à 70%, très préférentiellement supérieure ou égale à 90%, par exemple de 97%, 98%, 99%. Dans le cadre de la présente invention, la teneur en carbone d’origine biosourcée du composé de formule (I) est inférieure ou égale à 105%, de préférence inférieure ou égale à 103%, très préférentiellement inférieure ou égale à 100%.
Dans le cadre de la présente invention, au moins 6 atomes de carbone du composé de formule (I) sont d’origine biosourcée, de préférence au moins 7 atomes de carbone sont d’origine biosourcée, de préférence tous les atomes de carbone du composé de formule (I) sont d’origine biosourcée. Selon un aspect particulier, le composé de formule (I) peut présenter une déviation isotopique moyenne 13C comprise entre -38 %o et -28 %o ou entre -25 %o et -18 %o. p-Hydroxybenzaldéhyde:
Dans le cadre de la présente invention, un acide p-hydroxycinnamique se réfère à un composé de formule (II) :
Figure imgf000008_0001
Formule :.II ! dans laquelle RI et R2 sont, identiques ou différents, indépendamment, choisis dans le groupe constitué de hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, - CO2R, -OR, dans lequel R est choisi parmi hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués.
Selon un aspect particulier, RI est un hydrogène et R2 est un hydrogène ou un groupement méthoxy ou éthoxy.
Le composé de formule (II) peut être le para-hydroxybenzaldéhyde, la vanilline ou de l’éthylvanilline.
Selon un aspect particulier, le composé de formule (II) utilisé dans le cadre de la présente invention peut être d’origine fossile, biosourcée, naturelle ou renouvelable.
Dans le cadre de la présente invention, la teneur en carbone d’origine biosourcée du composé de formule (II) est supérieure ou égale à 50%, de préférence supérieure ou égale à 70%, très préférentiellement supérieure ou égale à 90%, par exemple de 97%, 98%, 99%. Dans le cadre de la présente invention, la teneur en carbone d’origine biosourcée du composé de formule (II) est inférieure ou égale à 105%, de préférence inférieure ou égale à 103%, très préférentiellement inférieure ou égale à 100%.
Dans le cadre de la présente invention, au moins 6 atomes de carbone du composé de formule
(II) sont d’origine biosourcée, de préférence au moins 7 atomes de carbone sont d’origine biosourcée, de préférence tous les atomes de carbone du composé de formule (II) sont d’origine biosourcée.
Selon un aspect particulier, le composé de formule (II) est de la vanilline qui n’est pas d’origine fossile.
Selon un aspect particulier, le composé de formule (II) est de la vanilline d’origine biosourcée, de préférence la vanilline peut présenter une déviation isotopique moyenne 13C comprise entre - 38 %o et -28 %o ou entre -25 %o et -18 %o.
Acide malonique :
Dans le cadre de la présente invention, l’acide malonique se réfère à un composé de formule
(III) :
Figure imgf000009_0001
Formule ( H J 'I
Selon un aspect particulier, le composé de formule (III) utilisé dans le cadre de la présente invention peut être d’origine fossile, biosourcée, naturelle ou renouvelable.
Selon un aspect particulier, le composé de formule (III) est d’origine fossile.
Selon un aspect particulier, le composé de formule (III) n’est pas d’origine fossile.
Dans le cadre de la présente invention, la teneur en carbone d’origine biosourcée du composé de formule (III) est supérieure ou égale à 50%, de préférence supérieure ou égale à 70%, très préférentiellement supérieure ou égale à 90%, par exemple de 97%, 98%, 99%. Dans le cadre de la présente invention, la teneur en carbone d’origine biosourcée du composé de formule (III) est inférieure ou égale à 105%, de préférence inférieure ou égale à 103%, très préférentiellement inférieure ou égale à 100%. Dans le cadre de la présente invention, au moins 1 atome de carbone du composé de formule (III) est d’origine biosourcée, de préférence au moins 2 atomes de carbone sont d’origine biosourcée, de préférence tous les atomes de carbone du composé de formule (III) sont d’origine biosourcée. Selon un aspect particulier, le composé de formule (III) est d’origine biosourcée, de préférence peut présenter une déviation isotopique 13C comprise entre -22 %o et -17%o.
Acide aminé :
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, le terme « acide-aminé » se réfère à un composé possédant à la fois une fonction acide carboxylique et un groupe amine, primaire ou secondaire. Dans le cadre de la présente invention, le terme « acide aminé » se réfère de préférence à proline, glycine, histidine.
Procédé :
La présente invention se réfère à un procédé dans lequel un composé de formule (II) est réagi avec de l’acide malonique pour former un composé de formule (I).
Le procédé peut être décrit selon le schéma ci-dessous comprenant une première étape de condensation entre le composé de formule (II) et l’acide malonique de formule (III), permettant de former un intermédiaire diacide, suivie d’une étape de décarboxylation permettant la formation du composé de formule (I):
Figure imgf000011_0001
Le procédé de la présente invention peut être opéré en continu ou en batch.
Généralement le procédé de la présente invention est réalisé sous atmosphère inerte, par exemple sous azote, argon ou sous air appauvri en oxygène. Le procédé de la présente invention est généralement opéré sous agitation.
Le procédé de la présente invention est en général opéré à une température à laquelle le solvant ou le mélange de solvant est au reflux, par exemple à une température comprise entre 50°C et 110°C.
Le procédé de la présente invention est en général opéré sous pression réduite ou sous pression atmosphérique.
La durée du procédé est en général comprise entre 2 heures et 24 heures, de préférence comprise entre 4h et 12h.
Selon l’invention, le procédé de préparation d’un composé de formule (I) est réalisé en présence d’au moins un acide aminé et d’acide acétique. Généralement la quantité d’acide aminé est comprise entre 0,01 équivalent et 1,2 équivalent par rapport à la quantité de composé formule (II), de préférence comprise entre 0,05 équivalent et 1,0 équivalent, préférentiellement comprise entre 0,1 équivalent et 0,75 équivalent. Généralement la quantité d’acide malonique utilisée est comprise entre 1 équivalents et 5 équivalents par rapport au composé de formule (II), de préférence comprise entre 1 équivalent et 2 équivalents, très préférentiellement comprise entre 1 équivalent et 1,5 équivalent, par exemple 1,2 équivalent.
Généralement l’acide acétique est utilisé en tant que solvant. La quantité d’acide acétique utilisée dans le cadre de la présente invention pourra être ajustée par l’homme du métier, en particulier la quantité d’acide acétique sera choisie de manière à éviter la précipitation de l’intermédiaire diacide.
L’utilisation de l’acide acétique dans le cadre de la présente invention présente l’avantage notamment de stabiliser l’acide malonique ainsi que le composé de formule (I) obtenu, notamment en évitant la réaction de décarboxylation de l’acide malonique en acide acétique, ou du composé de formule (I), par exemple en composé de formule (IV).
Figure imgf000012_0001
J-nrmule ; IV i
Avantageusement, l’utilisation de l’acide acétique comme solvant dans le cadre du procédé de la présente invention permet un retrait en continu de l’eau produite lors de l’étape de condensation du procédé. La purification du composé de formule (I) obtenue est ainsi facilitée. A titre illustratif, l’acide férulique formé selon le procédé de la présente invention peut être cristallisé. Le procédé peut être opéré avec retrait en continu de l’eau.
Dans le cadre de la présente invention, le procédé peut être réalisé en présence d’un co-solvant. Le choix du co-solvant n’est pas particulièrement limité. Le co-solvant peut être polaire, apolaire, protique ou aprotique. A titre illustratif, le co-solvant peut être choisi parmi les éthers, les alcools, les cétones, les solvants aromatiques. En général le co-solvant est de préférence choisi dans le groupe constitué de benzène, toluène, DMSO, DMF, dichlorométhane, tétrahydrofurane, 2 -méthyle tétrahydrofurane, l’eau, l’acétone, l’acétonitrile, le 1,4-dioxane ou un alcool de formule R’ -OH, ou leurs mélanges, où R’ représente une chaine alkyl linéaire ou branchée comprenant de 1 à 6 atomes de carbones, de préférence l’alcool est choisi parmi le méthanol, l’éthanol, l’isopropanol, le n-propanol, n-butanol, le tert-butanol, le 2,2- diméthylpropanol, 1’ hexane, le pentane et le cyclohexane.
Généralement le composé de formule (II), l’acide aminé et l’acide malonique sont mis en solution dans l’acétique acide. Selon un autre aspect le composé de formule (II) et l’acide aminé sont mis en solution dans l’acétique acide. L’acide malonique peut ensuite être ajouté directement ou en solution dans l’acide acétique. L’acide malonique en solution dans l’acide acétique peut être ajouté en une fois, ou sur une période prolongée.
Selon aspect particulier, le procédé de préparation d’un composé de formule (I) est réalisé en présence d’au moins un acide aminé et d’un second catalyseur de préférence choisi parmi les amines tertiaires ou dérivé de pyridine, de préférence choisi parmi pyridine, niacine et nicotinamide.
Dans le cadre de la présente invention, la quantité de second catalyseur est comprise entre 0,05 équivalent et 1 ,2 équivalent par rapport à la quantité de composé formule (II), de préférence comprise entre 0,1 équivalent et 1,0 équivalent, préférentiellement comprise entre 0,2 équivalent et 0,75 équivalent.
Selon un aspect particulier, le second catalyseur peut être introduit en quantité catalytique. Généralement la quantité de second catalyseur est comprise entre 0,05 équivalent et 0,9 équivalent par rapport à la quantité de composé formule (II), de préférence comprise entre 0,1 équivalent et 0,8 équivalent, préférentiellement comprise entre 0,2 équivalent et 0,75 équivalent. Selon un aspect particulier, l’acide aminé et le second catalyseur sont introduits en quantités catalytiques.
Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, les inventeurs ont découvert que l’utilisation conjointe d’un acide aminé et d’un deuxième catalyseur permet d’améliorer les performances de la réaction de conversion du composé de formule (II) en composé de formule (I). L’acide aminé est en effet adapté pour catalyser l’ensemble du procédé. Le second catalyseur permet d’améliorer principalement les performances de l’étape de décarboxylation.
Le procédé permet avantageusement d’améliorer la conversion du composé de formule (II) en composé de formule (I). Le composé intermédiaire diacide obtenu à l’issue de l’étape de condensation est efficacement décarboxylé pour obtenir le composé de formule (I). Globalement la réaction de formation du composé de formule (I) étant plus efficace, la purification du composé de formule (I) est facilitée.
Le procédé peut être opéré avec retrait en continu de l’eau.
Généralement le composé de formule (II), l’acide aminé, le second catalyseur et l’acide malonique sont mis en solution dans l’acétique acide. Selon un autre aspect le composé de formule (II), l’acide aminé et le second catalyseur sont mis en solution dans l’acétique acide. L’acide malonique peut ensuite être ajouté directement ou en solution dans l’acide acétique. Le composé de formule (I) obtenu à l’issue du procédé selon la présente invention peut être purifié par toute méthode connue de l’homme du métier, notamment par distillation, purification sur chromatographie, ou cristallisation.
Un autre aspect de la présente invention se réfère à un procédé de préparation d’acide para- hydroxycinnamique de formule (I)
Figure imgf000014_0001
l'oimuL ( I) dans laquelle RI et R2 sont, identiques ou différents, indépendamment, choisis dans le groupe constitué de hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, - CO2R, -OR, dans lequel R est choisi parmi hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, dans lequel un para-hydroxybenzaldéhyde de formule (II) dans laquelle RI et R2 sont tels que décrit précédemment
Figure imgf000015_0001
Formule :.II ! est réagi avec de l’acide malonique en présence d’au moins un acide aminé et d’un second catalyseur caractérisé en ce que l’acide aminé et le second catalyseurs sont introduits en quantités catalytiques.
Le procédé de la présente invention est généralement opéré dans un solvant, de préférence choisi dans le groupe constitué de DMSO, acide acétique, toluène.
Le procédé de la présente invention peut être opéré en continu ou en batch.
Généralement le procédé de la présente invention est réalisé sous atmosphère inerte, par exemple sous azote, argon ou sous air appauvri en oxygène.
Le procédé de la présente invention est généralement opéré sous agitation.
Le procédé de la présente invention est en général opéré à une température à laquelle le solvant ou le mélange de solvant est au reflux, par exemple à une température comprise entre 50°C et 110°C.
Le procédé de la présente invention est en général opéré sous pression réduite ou sous pression atmosphérique.
La durée du procédé est en général comprise entre 2 heures et 24 heures, de préférence comprise entre 4 h et 12 h.
Le procédé de préparation d’un composé de formule (I) est réalisé en présence d’au moins un acide aminé en quantité catalytique et d’un second catalyseur, en quantité catalytique, de préférence choisi parmi les amines tertiaires, niacine et nicotinamide, de préférence choisi parmi pyridine, niacine et nicotinamide. Dans le cadre de ce mode de réalisation, l’acide aminé est introduit en quantité catalytique. Généralement la quantité d’acide aminé est comprise entre 0,01 équivalent et 1,2 équivalent par rapport à la quantité de composé formule (II), de préférence comprise entre 0,05 équivalent et 1,0 équivalent, préférentiellement comprise entre 0,1 équivalent et 0,75 équivalent.
Dans le cadre de ce mode de réalisation, le second catalyseur est introduit en quantité catalytique. Généralement la quantité de second catalyseur est comprise entre 0,05 équivalent et 0,9 équivalent par rapport à la quantité de composé formule (II), de préférence comprise entre 0,1 équivalent et 0,8 équivalent, préférentiellement comprise entre 0,2 équivalent et 0,75 équivalent.
Le procédé peut être opéré avec retrait en continu de l’eau.
Généralement le composé de formule (II), l’acide aminé, le second catalyseur et l’acide malonique sont mis en solution dans un solvant. Selon un autre aspect le composé de formule (II), l’acide aminé et le second catalyseur sont mis en solution dans un solvant. L’acide malonique peut ensuite être ajouté directement ou en solution dans un solvant.
Le composé de formule (I) obtenu à l’issue du procédé selon la présente invention peut être purifié par toute méthode connue de l’homme du métier, notamment par distillation, purification sur chromatographie, ou cristallisation.
Enfin la présente invention se réfère à l’utilisation d’un composé de formule (I) comme intermédiaire de synthèse, de préférence pour la synthèse d’arômes. Selon un aspect particulier, la présente invention se réfère à l’utilisation d’un composé de formule (I) dans lequel RI est un hydrogène, R2 est choisi parmi un groupe méthoxy ou éthoxy pour la synthèse de vanilline ou d’éthylvanilline.
Exemples
Exemple 1 :
De la vanilline (6,57 mmol), de l’acide malonique (2 équivalents), et un catalyseur, optionnellement un second catalyseur, sont mélangés dans un solvant (6,5 mL) selon le tableau 1. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte à 80°C pendant 6 heures. Tableau 1
Figure imgf000017_0001
Les proportions de vanilline, intermédiaire diacide et acide férulique sont mesurées par RMN. Le rendement en acide férulique est mesuré par HPLC.
Les résultats sont regroupés dans le tableau 2 :
Tableau 2
Figure imgf000017_0002
Exemple 2 : De la vanilline (6,57 mmol), de l’acide malonique (2 éq.), et un catalyseur, optionnellement un second catalyseur, sont mélangés dans un solvant (6,5 mL) selon le tableau 3. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte à 95°C pendant 4 h 30 .
Tableau 3
Figure imgf000017_0003
Les proportions de vanilline, intermédiaire diacide, composé de formule (IV) et acide férulique sont mesurées par RMN.
Les résultats sont regroupés dans le tableau 4 : Tableau 4
Figure imgf000018_0001
* La quantité d’acide acétique est mesurée en pourcentage par rapport à la quantité de VA+Intermédiaire diacide+ Acide férulique
L’exemple 2.1 montre que la transformation de vanilline en acide férulique dans le DMSO en présence de glycine est possible. Cependant dans ces conditions opératoires, on observe une formation plus importante de composé de formule (IV) issue de la décarboxylation de l’acide férulique. On observe également la formation d’acide acétique issue de la décarboxylation de l’acide malonique. Ainsi un excès important d’acide malonique et un contrôle du temps de réaction et/ou de la température est nécessaire pour éviter la formation de composé de formule (IV).
Exemple 3 :
Dans un ballon équipé d’une colonne de Vigreux et d’un condenseur sont introduits de la vanilline (400 mmol), de l’acide acétique (100 mL), de la glycine (0,1 équivalent) et la niacine (0,5 équivalent). Le mélange est mis au reflux à 80-82°C sous pression réduite.
Une solution d’acide malonique (1,2 équivalent) dans l’acide acétique (300 mL) est ajoutée sur une période de 2 heures. Du solvant est distillé en continu. La distillation est maintenue pendant une période de 2 heures.
Après refroidissement, de l’eau est ajoutée, et l’acide férulique est cristallisé. Le solide est filtré, et lavé à l’eau. L’acide férulique est analysé par RMN et chromatographie en phase gazeuse. L’acide férulique est obtenu avec un rendement non optimisé de 69% et une pureté supérieure à 97%.
Exemple 4 :
De la vanilline biosourcée (8 atomes de carbone d’origine biosourcée, déviation isotopique moyenne 13C = -24%o) est réagi dans les conditions de l’exemple 3.
De l’acide férulique ayant 8 atomes de carbone d’origine biosourcée est obtenu.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d’acide para-hydroxycinnamique de formule (I)
Figure imgf000019_0001
l'oimuL’ ( I) dans laquelle RI et R2 sont, identiques ou différents, indépendamment, choisis dans le groupe constitué de hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, - C02R, -OR, dans lequel R est choisi parmi hydrogène, les groupes C1-C6 alkyles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, les groupes C1-C6 alcényles, linéaires ou branchés, optionnellement substitués, dans lequel un para-hydroxybenzaldéhyde de formule (II) dans laquelle RI et R2 sont tels que décrit précédemment
Figure imgf000019_0002
est réagi avec de l’acide malonique en présence d’au moins un acide aminé et d’acide acétique.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1 dans lequel l’acide acétique est utilisé en tant que solvant.
3. Procédé de préparation selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2 dans lequel la quantité d’acide aminé est comprise entre 0,05 équivalent et 5 équivalents.
4. Procédé de préparation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel la quantité d’acide aminé est comprise entre 0,01 équivalent et 1,2 équivalent par rapport à la quantité de composé formule (II), de préférence comprise entre 0,05 équivalent et 1,0 équivalent, préférentiellement comprise entre 0,1 équivalent et 0,75 équivalent.
5. Procédé de préparation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le para- hydroxybenzaldéhyde de formule (II) et l’acide malonique sont réagi en présence d’un acide aminé et d’un second catalyseur.
6. Procédé de préparation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel le second catalyseur est introduit en quantité catalytique.
7. Procédé de préparation selon l’une quelconque des revendication 4 à 6, dans lequel le second catalyseur est choisi parmi les amines tertiaires, niacine ou nicotinamide, de préférence choisi parmi pyridine, niacine ou nicotinamide.
8. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel l’acide aminé est choisi parmi proline, glycine, histidine.
9. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel RI est un hydrogène et R2 est un groupement méthoxy ou éthoxy.
10. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel le procédé est conduit à une température comprise entre 50°C et 110°C.
11. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel le procédé est réalisé en présence d’un co-solvant.
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