[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2023015944A1 - 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途 - Google Patents

一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2023015944A1
WO2023015944A1 PCT/CN2022/088776 CN2022088776W WO2023015944A1 WO 2023015944 A1 WO2023015944 A1 WO 2023015944A1 CN 2022088776 W CN2022088776 W CN 2022088776W WO 2023015944 A1 WO2023015944 A1 WO 2023015944A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
heteroalkyl
formula
halogen
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/088776
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
朱加望
姚瑶
Original Assignee
苏州璞正医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US18/293,761 priority Critical patent/US20240254082A1/en
Application filed by 苏州璞正医药有限公司 filed Critical 苏州璞正医药有限公司
Priority to JP2024506180A priority patent/JP2024528149A/ja
Priority to EP22854947.3A priority patent/EP4385976A1/en
Publication of WO2023015944A1 publication Critical patent/WO2023015944A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C07D209/49—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a substituted isoindoline-1,3-dione PDE4 inhibitor, a preparation method and a medicine application.
  • Cyclic adenosine monophosphate plays a rather obvious influence and role in biological processes as a second messenger.
  • cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) family destroys cyclic AMP (Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11 period: 150-155 pages, 1990 year) level.
  • PDE cyclic nucleotide phosphodiesterase
  • PDE IV PDE4
  • organic compounds that selectively inhibit PDE4 have the potential to inhibit airway inflammation, promote airway smooth muscle relaxation, and treat skin inflammation.
  • alpha-tumor necrosis factor is a cytokine released primarily by mononuclear phagocytes in response to immune stimuli.
  • TNF- ⁇ is able to promote most cellular processes such as differentiation, recruitment, proliferation and protein degradation.
  • TNF-alpha is protective against infectious agents, tumors and tissue damage, but TNF-alpha induces and exacerbates many diseases.
  • TNF- ⁇ induces or exacerbates inflammation, fever, cardiovascular effects, hemorrhage, and acute reactions similar to those seen during acute infection and shock.
  • alpha-tumor necrosis factor plays a key role. Inhibition of alpha-TNF has been shown to effectively block both chronic and acute inflammatory responses in animal models of inflammatory disease.
  • the present invention provides a compound represented by formula I and its racemate, stereoisomer, tautomer, isotope label, solvate, poly Crystal form, ester, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • each R can be independently H, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, and the following groups that are unsubstituted or optionally substituted by one, two or more R: C1-C16 Hydrocarbyl, C1-C16 heteroalkyl, C3-C12 cycloalkyl, R'SO 2 NH-, R'SO 2 NH-C1-C16 alkyl-, R'SO 2 -C1-C16 alkyl-, R 'SO 2 -, 3-12 heterocyclic group, C6-C14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group; or two Rs at different positions independently can form a ring.
  • Each R' is independently selected from the following groups that are unsubstituted or optionally substituted by one, two or more Rb: C1-C16 hydrocarbon group, C1-C16 heteroalkyl group, C3-C12 cycloalkyl group, 3- 12 heterocyclic groups, C6-C14 aryl groups, 5-14 membered heteroaryl groups;
  • n is 0 or 1;
  • R is unsubstituted or optionally substituted by one, two or more R1a as follows: C1-C16 hydrocarbyl, C1-C16 heteroalkyl, C3-C12 cycloalkyl;
  • R 2 is the following group that is unsubstituted or optionally substituted by one, two or more R2a: C1-C16 hydrocarbon group, C1-C16 heteroalkyl group, C3-C12 cycloalkyl group;
  • R1 and R2 can form a ring
  • R 3 is the following group that is unsubstituted or optionally substituted by one, two or more R3a: C1-C16 hydrocarbon group, C1-C16 heteroalkyl group, C3-C12 cycloalkyl group;
  • R 4 is the following group that is unsubstituted or optionally substituted by one, two or more R4a: C1-C16 hydrocarbon group, C1-C16 heteroalkyl group, C3-C12 cycloalkyl group;
  • R1 and R2 may form a 5-, 6-, or 7-membered ring
  • the R can be independently 5, 6, or 7 substituents
  • the C1-C16 hydrocarbon group is C1-C16 alkyl, C2-C16 alkenyl, C2-C16 alkynyl;
  • the C1-C16 heteroalkyl is an alkyl group containing one, two or more heteroatoms selected from N, O, S; specifically, the C1-C16 hetero Alkyl can be selected from C1-C16 alkyloxy, C1-C8-alkylOC1-C8 alkyl-, C1-C8-alkyl-O-C1-C8 alkyl-NH-, C1-C16 alkylthio Base-, C1-C8-Alkyl-S-C1-C8 Alkyl-, C1-C8-Alkyl-S-C1-C8 Alkyl-NH-, C1-C16 Alkyl-NH-, C1-C8- Alkyl-NH-C1-C8 alkyl-, NH 2 -C1-C16 alkyl-, -C1-C8-alkyl-NH-C1-C8 alkyl-NH 2 ; in the C1-
  • the two Rs together with the carbon atoms to which they are attached form a C5-6 membered cycloalkyl group.
  • R is 5, 6, or 7 substituents, which can be independently H, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, and unsubstituted or optionally replaced by one or two Or more than one of the following groups substituted by Ra: C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkynyl, C1-C12 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-10 heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl;
  • R is 5, 6, or 7 substituents, which can be independently H, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, and unsubstituted or optionally replaced by one or two Or the following groups substituted by more than one Ra: C5-C8 alkyl, C5-C8 alkenyl, C5-C8 alkynyl, C5-C8 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 heterocyclyl, C6 aryl, 5-6 membered heteroaryl;
  • R' is independently selected from the following groups that are unsubstituted or optionally substituted by one, two or more Rb: C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C2-C12 Alkynyl, C1-C12 heteroalkyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-12 heterocyclyl, C6-C14 aryl, 5-10 membered heteroaryl;
  • the compound of formula I is further selected from the following formula II:
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m are as defined above;
  • the compound of formula I is further selected from the following formula III:
  • the formula I is further selected from the following formula IV:
  • R, m, R 4 are as defined above.
  • the compound represented by the formula I (including formula II-III) and its racemate, stereoisomer, tautomer, isotope label, solvate, polymorph , ester, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof, the illustrative, non-limiting specific examples of the compound of formula I are as follows:
  • the present invention also provides the compounds represented by the formula I (including formula II-III) and their racemates, stereoisomers, tautomers, isotope labels, solvates, polymorphs, esters,
  • the preparation method of the prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is not limited to the method described below. All raw materials are prepared according to the group characteristics of the target molecule conforming to the general formula, and are prepared through the schemes in these routes, methods well known to those of ordinary skill in the field of organic chemistry, or purchased directly.
  • the compounds of the present invention may be synthesized using the methods described below in combination with synthetic methods known in the art of synthetic organic chemistry or related modifications recognized by those skilled in the art. Those skilled in the art know that, according to the specific target structure, one or more of the following schemes can be optionally combined, or any steps in one or more of the schemes can be combined to obtain a synthesis scheme.
  • the preparation method of the compound represented by the formula I of the present invention comprises: under suitable conditions, the substituted benzoic acid raw material I-1 (R' is halogen, alkane, carboxyl, cyano, amino or nitro, t is 1 Integers between -5) are converted into acid anhydride I-2 through synthesis, and further react with amine intermediate I-3 to generate substituted isoindoline-1,3-dione I-4, under suitable conditions, carry out Protecting group, deprotecting group, substitution, condensation, reductive amination or hydrolysis steps to obtain the compound shown in formula I. Specifically, it can be synthesized with reference to the further scheme below.
  • the preparation of the compound of the present invention may include one or several steps in the following general steps according to known synthetic methods (such as WO2016169533). Further intermediate sulfonylethylamine I-3 (11) synthetic route:
  • benzene cyanide 12 from the raw material benzene cyanide 12, it can also be converted into benzophenone 14 intermediate through intermediate 13, reduced to alcohol 15, and dehydration can also obtain methylsulfonyl styrene 8, so that further chemical transformation as above can obtain chiral 1-(3 -Alkoxy-4-alkoxyphenyl)-2-alkylsulfonylethylamine 11.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are as defined in the aforementioned formula I, and X is selected from halogen.
  • chiral compounds can be separated from their racemic compounds by known techniques in the art. Examples include, but are not limited to, the formation of chiral salts, the use of chiral and high performance liquid chromatography "HPLC" and the formation and crystallization of chiral salts. See, e.g., Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H.
  • chiral amino acid salts of (S)-2-(3-alkoxy-4-alkoxyphenyl)-1-(alkylsulfonyl)-eth-2-ylamine 11 include but are not Salts with the L isomer of the amino acid or the L isomer of the acylated amino acid are limited.
  • the compound of the present invention can be synthesized by selecting the following synthetic route (refer to WO2018157779A1):
  • Halogenated o-methylbenzoic acid 24 undergoes nitration reaction to generate 25, and oxidation reaction to obtain substituted phthalic acid 26, and anhydride reaction to obtain halogenated 4-nitrobenzoic anhydride 27, which is further combined with 1-(3-alkoxy Reaction of yl-4-alkoxyphenyl)-2-alkylsulfonylethylamine 11 in acetic acid affords halogenated (S)-2-[1-(3-alkoxy-4-alkoxybenzene yl)-2-alkylsulfonylethyl]-4-nitroisoindoline-1,3-dione 28, further reduction of the nitro group gave intermediate 29, acylation to 30 by Suzuki reaction or Sonogashira reaction Generation of long chain hydrocarbon substituted (S)-2-[1-(3-alkoxy-4-alkoxyphenyl)-2-alkylsulfonylethyl]-4-amidoisoindoline-1 ,3
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m are as defined in the aforementioned formula I, and X is selected from halogen (Cl, Br, I).
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m are as defined in the aforementioned formula I, and X is selected from halogen (Cl, Br, I).
  • Hydrocarbyl 4-nitrobenzoic anhydride 33 further reacted with 1-(3-alkoxy-4-alkoxyphenyl)-2-alkylsulfonylethylamine 11 in acetic acid to give hydrocarbyl (S) -2-[1-(3-alkoxy-4-alkoxyphenyl)-2-alkylsulfonylethyl]-4-nitroisoindoline-1,3-dione 34, nitrate Reduction of the group affords the intermediate (S)-2-[1-(3-alkoxy-4-alkoxyphenyl)-2-alkylsulfonylethyl]-4-aminoisoindoline- 1,3-Diketone 35, acylation to give (S)-2-[1-(3-alkoxy-4-alkoxyphenyl)-2-alkylsulfonylethyl]-4-amido Isoindoline-1,3-dione II.
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m are as defined in the aforementioned formula I.
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and m are as defined in the aforementioned formula II.
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and m are as defined in the aforementioned formula II.
  • Hydrocarbyl (S)-2-[1-(3-alkoxy-4-alkoxyphenyl)-2-alkylsulfonylethyl]-4-aminoisoindoline-1,3- Diketone 35 is subjected to bromination reaction to obtain 39, cyanation reaction to generate cyano compound 40, reduction to obtain 4-aminomethyl substituent group intermediate 41, acylation reaction to obtain chain hydrocarbon substituted (S)-2-[1- (3-Alkoxy-4-alkoxyphenyl)-2-alkylsulfonylethyl]-4-(amidomethyl)isoindoline-1,3-dione.
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m are as defined in the aforementioned formula I.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of formula I of the present invention and its racemates, stereoisomers, tautomers, isotope labels, solvates, polymorphs, esters , a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a therapeutically effective amount of the compound of formula I of the present invention and its racemate, stereoisomer, tautomer, isotope label, solvate , polymorphs, metabolites, esters, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutically acceptable carriers.
  • the carrier in the pharmaceutical composition is "acceptable” in that it is compatible with (and preferably, capable of stabilizing) the active ingredients of the composition and is not deleterious to the subject being treated.
  • One or more solubilizing agents can be used as pharmaceutical excipients for the delivery of the active compounds.
  • the present invention further provides the compound of formula I and its racemate, stereoisomer, tautomer, isotopic label, solvate, polymorph, ester, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof Or the use of the pharmaceutical composition in the preparation of medicines for inhibiting PDE4 enzymes.
  • the present invention further provides the compound of formula I and its racemate, stereoisomer, tautomer, isotopic label, solvate, polymorph, ester, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof Or the use of the pharmaceutical composition in the preparation of medicines for the treatment of diseases related to the regulation of intracellular cAMP levels.
  • the present invention further provides the compound of formula I and its racemate, stereoisomer, tautomer, isotopic label, solvate, polymorph, ester, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof Or the use of the pharmaceutical composition in the preparation of medicines for inhibiting TNF- ⁇ or inhibiting NF- ⁇ B generation.
  • the disease that the drug that inhibits PDE4 improves by inhibiting PDE4 includes but not limited to dermatitis, psoriasis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, stasis dermatitis, palmoplantar abscess, Asthma, inflammation (eg due to reperfusion), chronic or acute obstructive pulmonary disease, chronic or acute pneumonia, pulmonary disease caused by viruses such as Covid-19, enteritis, Crohn's disease, psoriasis, psoriatic joints inflammation, Bechet's, or colitis.
  • a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable polymorph, prodrug, salt, solvate, hydrate or clathrate thereof, is administered in combination with at least one other therapeutic agent.
  • the unit dosage forms of the invention are suitable for oral, mucosal (e.g. nasal, sublingual, vaginal, buccal or rectal), parenteral (e.g. subcutaneous, intravenous, bolus, intramuscular or arterial) or transdermal administration to a patient , as well as topical dosage forms in the form of topical or inhalant formulations.
  • Dosage forms include, but are not limited to, tablets, pills, caplets, sustained release dosage forms, capsules such as soft elastic gelatin capsules, cachets, troches, dispersions, suppositories, ointments, pastes Poultices (poultices), poultices, powders, dressings, creams, plasters, solutions, patches, aerosols (such as nasal sprays or inhalants), gels, dry powder inhalers, suitable for oral or liquid dosage forms for transmucosal administration to patients, including suspensions (e.g., aqueous or nonaqueous suspensions, oil-in-water emulsions, or water-in-oil liquid emulsions), solutions, and elixirs, suitable for parenteral Liquid dosage forms for administration to a patient, and sterile solid dosage forms (eg, crystalline or amorphous solids) that can be reconstituted to provide liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient. It will
  • halogen refers to F, Cl, Br and I. In other words, F, Cl, Br and I can be described as "halogen" in this specification.
  • hydrocarbyl includes saturated or unsaturated, linear or branched chain or cyclic hydrocarbon groups, the type of the hydrocarbon group can be selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, etc., the hydrocarbon group (alkyl, alkenyl , alkynyl) preferably has a carbon number of 1-16, and a further preferred range is 1-12, 1-8, 5-8, 1-5, 1-3, etc., which may specifically include but are not limited to the following groups: Base, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, vinyl, 1-propenyl, 2- Propyl, 1-methylvinyl, 1-butenyl, 1-ethylvinyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term denotes a stable straight-chain, branched-chain alkyl radical or a combination thereof, consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the number of carbon atoms can be 1-16, for example 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16.
  • the heteroalkyl group can optionally contain one, two or more heteroatoms selected from N, O, S (or interpreted as optional heteroatoms inserted into the alkyl group, optionally CC bonds and CH bonds ).
  • the heteroatoms O, N and S can be located at any internal position of the heteroalkyl group or at the point where the alkyl group is attached to the rest of the molecule.
  • Up to two heteroatoms can be consecutive, eg -CH2 -NH- OCH3 .
  • cycloalkyl including “C 3-12 cycloalkyl”, is understood to mean a saturated or unsaturated monovalent monocyclic or bicyclic ring having 3-12 carbon atoms, preferably a C 3-8 cycloalkane A group, more preferably a C 3-6 cycloalkyl group.
  • C 3-8 cycloalkyl is understood to mean a saturated or unsaturated monovalent monocyclic or bicyclic ring having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • the C 3-12 cycloalkyl group can be a monocyclic hydrocarbon group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, or a bicyclic Hydrocarbyl such as tetralin or decalin.
  • 3-12 membered heterocyclyl is understood to mean a saturated monovalent monocyclic, bicyclic hydrocarbon ring or bridged cycloalkane comprising 1 to 5 total rings of heteroatoms independently selected from N, O and S
  • 3-10 membered heterocyclic group means a saturated monovalent monocyclic ring, bicyclic hydrocarbon ring or bridged cycloalkane, which contains 1-5, preferably 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S , such as 1, 2, 3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the heterocyclyl group can be attached to the rest of the molecule through any of the carbon atoms or the nitrogen atom, if present.
  • the heterocyclic group may include but not limited to: 4-membered rings, such as azetidinyl, oxetanyl; 5-membered rings, such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrole Alkyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl; or 6-membered rings such as tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl Or a trithianyl group; or a 7-membered ring, such as a diazepanyl group.
  • the heterocyclyl group may be benzo-fused.
  • the heterocyclic group can be bicyclic, such as but not limited to 5,5-membered rings, such as hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl rings, or 5,6-membered bicyclic rings, such as hexahydropyrrole And[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl ring.
  • a ring containing a nitrogen atom may be partially unsaturated, i.e.
  • the heterocyclic group is non-aromatic.
  • the carbon atom on the 3-12 membered heterocyclic group is connected with other groups, or it can be a 3-12 membered heterocyclic group
  • the ring heteroatoms are connected to other groups.
  • the 3- to 12-membered heterocyclic group is selected from piperazinyl
  • the nitrogen atom on piperazinyl may be connected to other groups.
  • the 3-12 membered heterocyclic group is selected from piperidinyl
  • the nitrogen atom on the piperidinyl ring and the carbon atom at its para-position may be connected to other groups.
  • C 6-14 aryl should be understood to mean a monovalent aromatic or partially aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring with 6 to 14 carbon atoms, for example, it has 6, 7, 8, Monovalent aromatic or partially aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon rings of 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms, especially rings having 6 carbon atoms (“C 6 aryl” ), such as phenyl; or biphenyl, or a ring with 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indanyl or indenyl, or a ring with 10 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl, or a ring having 13 carbon atoms (“C 13 aryl”), such as fluorenyl, or a ring having 14 carbon atoms (“C 14 aryl”), such as anthracenyl.
  • 5-14 membered heteroaryl or “5-14 membered heteroaryl”, is understood to include such monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring systems, including aromatic or partially aromatic , which has 5 to 14 ring atoms and contains 1 to 5 heteroatoms independently selected from N, O and S. For example, it may have 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, especially 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and it contains 1 to 5, preferably 1-3 are each independently selected from N, O and S heteroatoms and, additionally, in each case may be benzo-fused.
  • heteroaryl is selected from thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, Diazolyl, thia-4H-pyrazolyl, etc.
  • benzo derivatives such as benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzo Triazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, etc.; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc., and their benzo derivatives, such as quinoline base, quinazolinyl, isoquinolinyl, etc.; or azocinyl, indolizinyl, purinyl, etc.
  • the 5-14 membered heteroaryl When the 5-14 membered heteroaryl is substituted, it may be monosubstituted or polysubstituted. Also, there is no limitation on the substitution site, for example, the hydrogen connected to the carbon atom on the heteroaryl ring may be replaced, or the hydrogen connected to the heteroatom on the heteroaryl ring may be replaced.
  • a heterocyclyl, heteroaryl or heteroarylene group includes all possible isomeric forms thereof, eg positional isomers thereof.
  • One, two or more positions of the - position (if present) are substituted or bonded to other groups, including pyridin-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, Pyridin-3-yl, pyridin-4-yl and pyridin-4-yl;
  • thienyl or thienylene includes thiophen-2-yl, thiophen-2-yl, thiophen-3-yl and thiophen-3 -yl; pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl.
  • an effective amount refers to an amount of a compound of the invention sufficient to achieve the intended use, including but not limited to the treatment of diseases as defined below.
  • a therapeutically effective amount may vary depending on the intended application (in vitro or in vivo), or the subject and the disease condition being treated, such as the weight and age of the subject, the severity of the disease condition, and the mode of administration, etc., which can be readily determined by one of ordinary skill in the art.
  • the specific dosage will vary depending on the particular compound selected, the dosing regimen employed, whether it is administered in combination with other compounds, the timing of administration, the tissue administered and the physical delivery system employed.
  • solvates are those forms of the compounds of the invention which, in the solid or liquid state, form complexes by coordination with solvent molecules. Hydrates are a specific form of solvates in which coordination is with water. In the present invention, preferred solvates are hydrates. Further, the pharmaceutically acceptable solvate (hydrate) of the compound of general formula I of the present invention refers to the co-crystal and clathrate formed by compound I and one or more stoichiometric molecules of water or other solvents. Solvents that can be used for solvates include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, ethylene glycol, and acetic acid.
  • prodrug or “drug precursor” means that the compound is transformed into the compound represented by the aforementioned general formula or specific compound in vivo. Such conversion is effected by prodrug hydrolysis in blood or enzymatic conversion in blood or tissue to the parent structure.
  • the prodrugs of the present invention can be esters, and esters can be used as prodrugs in the present invention include phenyl esters, aliphatic esters, acyloxymethyl esters, carbonates, carbamates and amino acid esters.
  • a compound of the present invention contains a hydroxyl/carboxyl group, which can be acylated to give a prodrug form of the compound.
  • Other prodrug forms include phosphate esters, eg, phosphorylated parent hydroxyl groups.
  • the isoindoline-1,3-dione compound of the present invention has a prominent high inhibitory biological response to PDE4 enzymes, further improves cAMP levels or inhibits factors such as TNF- ⁇ , thereby effectively treating psoriasis ( Psoriasis), psoriatic arthritis, scalp psoriasis, Bechet's, atopic dermatitis (Atopic Dermatitis, Vitiligo), seborrheic dermatitis, stasis dermatitis, palmoplantar Acute abscesses, obstructive pulmonary disease (COPD), acute pneumonia (ARDS), viral lung disease, and respiratory inflammatory disease.
  • the compound of the present invention has the outstanding biological enzyme PDE4 inhibitory activity of the isoindoline-1,3-dione series compound, and has the beneficial effect of higher drug efficacy.
  • Example 4 was synthesized via Synthetic Route 6.
  • reaction solution was quenched with water, added water (10mL), extracted with ethyl acetate (20*2mL), combined the organic phases, washed with saturated brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated to obtain a crude product that was subjected to column chromatography (SiO 2 , petroleum ether: ethyl acetate 1/0 ⁇ 1:1) was purified to obtain compound 30-2 (150 mg, yield 62.5%).
  • B 2 Pin 2 (3.199g, 12.64mmol, 1.5eq), CuI (160mg, 0.84mmol, 0.1eq), LiO t Bu (1.349g, 16.86mmol, 2eq) were dissolved in tetrahydrofuran (10mL) and added to compound 32-4 (1.29g, 8.42mmol, 1eq), stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 16 hours.
  • Example 33 Dissolve compound 33-8 (75mg, 141.88umol, 1eq) in EtOAc (5mL), add Pd/C (160mg, 141.88umol, 10%purity) under nitrogen atmosphere, and replace with hydrogen under vacuum 3 times, and stirred at 50° C. for 16 hours under an atmosphere of hydrogen (15 Psi).
  • the reaction solution was filtered through celite to remove solids, the filter cake was washed with EtOAc, and the filtrate was spin-dried to obtain the crude product which was purified by prep-HPLC (formic acid system) to obtain Example 33 (19mg, 35.67umol, yield 25.14%).
  • Example 55 Compound 55-3 (3.5g, 7.16mmol, 1eq) was dissolved in THF (10mL), and the reaction solution was dropped to -78°C and n-BuLi (1.6M, 13.5mL, 3eq) was added dropwise to keep Stir at -78°C for 1 h, quench the reaction solution with saturated NH 4 Cl solution (20 mL), dilute with ethyl acetate (200 mL), combine the organic phases, wash with saturated brine (50 mL), and dry over anhydrous Na 2 SO 4 , Filtration, separation and purification by pre-HPLC (FA) gave a pair of diastereomer Compound Example 55 (289.80.74mg, 0.53mmol, yield 7.4%).
  • Example 55 was subjected to chiral resolution to obtain Example 55A (107.1 mg, purity 99%) and Example 55B (117.5 mg, purity 99%).
  • Example 56 Dissolve compound 55 (60mg, 0.11mmol, 1eq) in DCM (1mL), add DMP (120mg, 0.28mmol, 2.6eq), stir at room temperature for 1h, add DCM (30mL) to the reaction solution, and saturate NaHCO 3 solution (3mL) was diluted with saturated NH 4 Cl (3mL), the organic phases were combined, washed with saturated brine (30mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, separated and purified by pre-HPLC (FA) to obtain compound examples 56 (43.1 mg, 0.08 mmol, 72.1% yield).
  • Compound cLogP is one of the methods to assess the lipophilicity of compounds.
  • a high cLogP value indicates that the compound has stronger lipophilicity, and often the compound is more likely to pass through the lipid layer of the human body passively (through the principle of compound concentration diffusion).
  • Compound CLogP values are as follows:
  • PDE4D3 TR-FRET Detection Kit BPS, Cat.60701: PDE4D3 recombinase FAM-Cyclic-3′,5′-AMP PDE buffer Tb donor Adhesive binding buffer A binding buffer B Black plate(VWR62408-936) SpectraMax M4 Multimodal Reader
  • FAM substrate 20 ⁇ M stock solution of FAM substrate was diluted to 200 nM with PDE assay buffer. Add 12.5 ⁇ L of diluted substrate to each reaction well.
  • Compound Dissolve the compound to be tested in DMSO to a 10 mM stock solution. Take 5 ⁇ L of the compound stock solution and add it to 45 ⁇ L DMSO to make a 1 mM dilution. Then take 5 ⁇ L of 1mM diluent and add it to 45 ⁇ L of PDE test buffer to prepare the starting point of serial dilution. Then add 5 ⁇ L of the previous concentration solution to 15 ⁇ L PDE test buffer, and serially dilute 9 times to prepare 10 concentration compound working solutions. Add to compound wells at 2.5 ⁇ L/well.
  • PDE4D3 0.054 ⁇ L PDE4D3 recombinant enzyme stock solution was added to 1500 ⁇ L PDE buffer, and added to all compound wells and positive control wells at 10 ⁇ L/well. Add 10 ⁇ L of PDE test buffer to the substrate control wells.
  • Binding solution Take 3750 ⁇ L of binding buffer A and 3750 ⁇ L of binding buffer B and mix well. Then add 150 ⁇ L of binder and mix well. Then add 7.5 ⁇ L Tb donor and mix well. Add to all wells according to 50 ⁇ L/well.
  • Tb 490 Tb only 490nm reading.
  • FRET Sub substrate control FRET.
  • PDE4A1 Kit BPS, Cat.60340
  • PDE buffer Adhesive binding buffer
  • cAMP Adhesive diluent
  • FAM substrate 25 ⁇ L FAM substrate stock solution was added to 2500 ⁇ L PDE assay buffer. Add 25 ⁇ L of diluted substrate to each reaction well.
  • Compound Dissolve the compound to be tested in DMSO to a 10 mM stock solution. Take 5 ⁇ L of the compound stock solution and add it to 45 ⁇ L DMSO to make a 1 mM dilution. Then take 5 ⁇ L of 1mM diluent and add it to 45 ⁇ L of PDE test buffer to prepare the starting point of serial dilution. Then add 5 ⁇ L of the previous concentration solution to 15 ⁇ L PDE test buffer, and serially dilute 9 times to prepare 10 concentration compound working solutions. Add to compound wells at 5 ⁇ L/well.
  • PDE4A1 First dilute the PDE4A1 stock solution 100 times to a concentration of 4.9ng/ ⁇ L, then take 1.8 ⁇ L of the diluted solution and add it to 2200 ⁇ L PDE test buffer, and add it to all compound wells and positive control wells at 20 ⁇ L/well. Add 20 ⁇ L of PDE test buffer to the substrate control wells.
  • Binding solution Take 95 ⁇ L of binding buffer and add 9.5mL of adhesive diluent, mix well. Add to all wells according to 100 ⁇ L/well.
  • FP Sub substrate contrasts with FP.
  • PDE4B2 Kit BPS, Cat.60343
  • PDE buffer Adhesive binding buffer
  • cAMP Adhesive diluent
  • FAM substrate 25 ⁇ L FAM substrate stock solution was added to 2500 ⁇ L PDE test buffer. Add 25 ⁇ L of diluted substrate to each reaction well.
  • Compound Dissolve the compound to be tested in DMSO to a 10 mM stock solution. Take 5 ⁇ L of the compound stock solution and add it to 45 ⁇ L DMSO to make a 1 mM dilution. Then take 5 ⁇ L of 1mM diluent and add it to 45 ⁇ L of PDE test buffer to prepare the starting point of serial dilution. Then add 5 ⁇ L of the previous concentration solution to 15 ⁇ L PDE test buffer, and serially dilute 9 times to prepare 10 concentration compound working solutions. Add to compound wells at 5 ⁇ L/well.
  • PDE4B2 First dilute the PDE4B2 stock solution 100 times to a concentration of 5.2ng/ ⁇ L, then take 3.2 ⁇ L of the diluted solution and add it to 2200 ⁇ L PDE test buffer, and add it to all compound wells and positive control wells at 20 ⁇ L/well. Add 20 ⁇ L of PDE test buffer to the substrate control wells.
  • Binding solution Take 95 ⁇ L adhesive and add 9.5mL adhesive diluent, mix well. Add to all wells according to 100 ⁇ L/well.
  • FP Sub substrate contrasts with FP.
  • PDE4C1 Kit BPS, Cat.60384
  • PDE buffer Adhesive binding buffer
  • cAMP Adhesive diluent
  • FAM substrate 12.5 ⁇ L FAM substrate stock solution was added to 1250 ⁇ L PDE test buffer. Add 12.5 ⁇ L of diluted substrate to each reaction well.
  • Compound Dissolve the compound to be tested in DMSO to a 10 mM stock solution. Take 5 ⁇ L of the compound stock solution and add it to 45 ⁇ L DMSO to make a 1 mM dilution. Then take 5 ⁇ L of 1mM diluent and add it to 45 ⁇ L of PDE test buffer to prepare the starting point of serial dilution. Then add 5 ⁇ L of the previous concentration solution to 15 ⁇ L PDE test buffer, and serially dilute 9 times to prepare 10 concentration compound working solutions. Add to compound wells at 2.5 ⁇ L/well.
  • PDE4C1 First dilute the PDE4C1 stock solution 100 times to a concentration of 3.2ng/ ⁇ L, then take 13.75 ⁇ L of the diluted solution and add it to 1100 ⁇ L PDE test buffer, and add it to all compound wells and positive control wells at 10 ⁇ L/well. Add 10 ⁇ L of PDE assay buffer to the substrate control well.
  • FP Sub substrate contrasts with FP.
  • Example 1 C Example 2 B Example 3 D. Example 4 B Example 5 B Example 6 C Example 7 B Example 8 C Example 9 A+ Example 10 C Example 11 D. Example 12 D. Example 13 B Example 14 D. Example 15 D. Example 16 D. Example 17 D. Example 18 C Example 19 D. Example 20 C Example 21 D. Example 22 D. Example 23 C Example 24 B Example 25 B Example 26 B Example 27 B Example 28 A Example 29 A Example 30 C Example 31 C Example 32 A+ Example 33 A+ Example 55 A+ Example 56 B
  • Example 0 B Example 5 A
  • Example 9 A Example 13 B
  • Example 32 A
  • Example 33 A Example 55 A
  • Example 0 involved in the present invention all represents the reference drug Apremilast.
  • PDE4 Compound selection specificity for PDE4 was assessed by assaying a single concentration of compound.
  • PDE1a enzyme, PDE1c enzyme, PDE2a enzyme, PDE3a enzyme, PDE3b enzyme, PDE5a1 enzyme, PDE7a enzyme, PDE7b enzyme, PDE10a1 enzyme and PDE11a4 enzyme were tested.
  • the selective inhibitory effects of different compounds on the enzyme activities of PDE1C, PDE2A, PDE3B, PDE5A1, PDE7A, and PDE10A1 at concentrations of 10 ⁇ M and 1 ⁇ M are shown in the following table:
  • Example 13 5.34 51.72
  • Example 24 3.89 34.48
  • Example 25 3.89 33.75
  • Example 27 12.14 67.53
  • Example 28 1.46 24.77
  • Example 29 4.13 25.98
  • Example 1 Compound 1 ⁇ M 10 ⁇ M Example 0 2.44 1.56
  • Example 5 0.06 -0.69
  • Example 6 0.94 -0.44
  • Example 7 1.81 0.06
  • Example 9 5.44 0.81
  • Example 13 3.31 0.94
  • Example 24 0 -0.81
  • Example 25 0 0.19
  • Example 27 0 -1.31
  • Example 28 3.69 6.44
  • Example 29 0 -1.94
  • Example 9 1.99 5.74
  • Example 13 14.13 20.31
  • Example 24 0 11.48
  • Example 25 0 8.17
  • Example 27 0 8.14
  • Example 28 0 4.16
  • Example 29 5.72 12.99
  • Example 1 Compound 1 ⁇ M 10 ⁇ M Example 0 9.41 11.07 Example 5 0 1.94 Example 6 0 13.83 Example 7 3.87 15.49 Example 9 20.75 44.54 Example 13 0 9.96 Example 24 0 4.15 Example 25 4.98 24.62 Example 27 2.21 14.66 Example 28 0.55 10.51 Example 29 17.43 19.92
  • Example 1 Compound 1 ⁇ M 10 ⁇ M Example 0 0 -2.75
  • Example 5 2.21 5.46
  • Example 6 4.84 -16.18
  • Example 7 0 1.30
  • Example 9 0 10.09
  • Example 13 16.31 -26.73
  • Example 24 6.04 11.44
  • Example 25 3.02 11.10
  • Example 27 11.86 1.01
  • PBMC frozen cells were thawed at 37°C, they were transferred to RMPI1640 medium and cultured overnight in a 5% CO 2 incubator at 37°C.
  • the compound of the present invention significantly improves the activity of inhibiting the expression of inflammation-related factors.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述式I结构如下：

Description

一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类PDE4抑制剂及其药物用途
本申请要求2021年8月13日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110932229.9，发明名称为“一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类PDE4抑制剂及其药物用途”的在先申请的优先权。所述申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类PDE4抑制剂、制备方法和药物用途。
背景技术
环腺苷酸(cAMP)作为第二信使在生物过程中起相当明显影响和作用。研究发现在哮喘、肺阻塞性病症、炎症等疾病中环腺苷酸的缺少或失活对这些疾病起推波助澜的作用(Lowe和Cheng，Drugs of the Future，17(9)期：799-807页，1992年)，而炎性白细胞中环腺苷酸水平的提高对包括TNF-α和NF-κB的炎症介质的释放起抑制作用，同时环腺苷酸水平的提高还会导致呼吸道平滑肌的松弛作用。
而环腺苷酸失活的主要生物机制是由于环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)家族破坏了环腺苷酸(Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.,11期：150-155页，1990年)的水平。现已知道的就有11个PDE成员的家族酶，而抑制PDE4(PDE IV)型对环腺苷酸的提升和炎症介质的释放有明显效果(Verghes等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)期：1313-1320页，1995年)。因此，选择性地抑制PDE4的有机化合物，有抑制呼吸道炎症，促进呼吸道平滑肌松弛以及治疗皮肤炎症的潜力。
抑制PDE4酶可阻断包括alpha-肿瘤坏死因子(TNF-α)的某些细胞因子的活性或生成。alpha-肿瘤坏死因子是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。TNF-α能够促进例如分化、募集、增殖和蛋白质降解等大多数的细胞过程。在低水平下，TNF-α具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用，但TNF-α在许多疾病中起诱导和加剧作用。当给哺乳动物或人TNF-α时就会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血以及与急性感染和休克期出现的反应相类似的急性反应。
关节炎、类关节炎病症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、肠炎(例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、脓毒病、银屑病(Psoriasis)、特异性皮炎(Atopic Dermatitis,AD)、接触性皮炎和慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)、白癜风(Vitiligo)、痒疹(Prurigo Nodularis)、外阴痛(Vulvodynia)、纤维变性疾病、恶病质、自身免疫疾病、类风湿性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、骨质疏松症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎、多发性硬化(Multiple Sclerosis,MS)、盘状红红斑狼疮(Discoid Lupus Erythematosus)、系统性红斑狼疮、辐射损伤、含氧量高的肺泡损伤(Tracey等，1987年，Nature，330期：662-664页和Hinshaw等，1990年，Circ.Shock，30期：279-292页(内毒素性休克)；Millar等，1989年，Lancet，2期：712-714页和Ferrai-Baliviera等，1989年，Arch.Surg.，124期：1400-1405页(成人呼吸窘迫综合征)；Bertolini等，1986年，Nature，319期：516-518页；Pignet等，1990年，Nature，344期：245-247页，Bissonnette等，1989年，Inflammation，13期：329-339页和Baughman等，1990年，J.Lab.Clin.Med.，115期：36-42页(慢性肺炎)；Elliot等，1995年，Int.J.Pharmac.,17期：141-145页(类风湿性关节炎)；Von Dullemen等，1995年，Gastroenterology，109期：129-135页(节段性回肠炎))等炎性疾病是普遍的疑难疾病，在这些炎症反应中，alpha-肿瘤坏死因子起关键作用。而对alpha-肿瘤坏死因子的抑制在炎性疾病动物模型中可以看出有效地阻断慢性和急性的炎症反应。
已经发现许多小分子抑制剂能够治疗涉及alpha-肿瘤坏死因子的炎性疾病(参见Lowe的综述，1998年，Exp.Opin.Ther.Patents，8期：1309-1332页)。这一类分子是美国专利US6020358、US6962940，以及WO0134606A1,WO0025777，WO2012083153、WO2018157779A1、WO0134604、WO2012083153、WO20 号描述的取代的苯乙基砜类化合物。在专利US2003187052中公开了阿普斯特，同族中国专利为CN1652772、CN1965823、CN101683334、CN03811093.8。
但现有技术的异吲哚啉-1,3-二酮类的PDE4抑制剂的生物活性比较一般，药效不高，因此需要提供药效良好，具有新颖结构的异吲哚啉-1,3-二酮类PDE4抑制剂。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题和提高药效，本发明提供一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022088776-appb-000001
其中，每个R可独立地为H，氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基、R’SO 2NH-、R’SO 2NH-C1-C16烷基-、R’SO 2-C1-C16烷基-、R’SO 2-、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元芳杂基；或独立地不同位置的两个R之间可以形成环状。
Ra各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元芳杂基；
R’各自独立的选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元芳杂基；
Rb选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元芳杂基。
m为1，2，或3；n为0或1；
R 1为无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
R 2为无取代或任选被一个、两个或更多个R2a取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
或R1和R2可以形成环状；
R 3为无取代或任选被一个、两个或更多个R3a取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
R 4为无取代或任选被一个、两个或更多个R4a取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
R1a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
R2a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R2b取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
R3a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R3b取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
R4a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、 两个或更多个R4b取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
R1b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基。
R2b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基。
R3b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基。
R4b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基。
根据本发明的一些实施方案，R1和R2可以形成5、6、7元的环状；
根据本发明的一些实施方案，所述R可以独立地为5，6，或7取代基；
根据本发明的一些实施方案，所述C1-C16烃基为C1-C16烷基、C2-C16烯基、C2-C16炔基；
根据本发明的一些实施方案，所述C1-C16杂烷基为含有选自N，O，S中的一个、两个或更多个杂原子的烷基；具体的，所述C1-C16杂烷基可以选自C1-C16烷基氧基、C1-C8-烷基OC1-C8烷基-、C1-C8-烷基-O-C1-C8烷基-NH-、C1-C16烷基硫基-、C1-C8-烷基-S-C1-C8烷基-、C1-C8-烷基-S-C1-C8烷基-NH-、C1-C16烷基-NH-、C1-C8-烷基-NH-C1-C8烷基-、NH 2-C1-C16烷基-、-C1-C8-烷基-NH-C1-C8烷基-NH 2；所述C1-C16杂烷基中的碳数取值可以进一步优选为C1-C12，更优选的为C5-8。
根据本发明的一些实施方案，两个R与其所连接的碳原子一起形成C5-6元环烷基。
根据本发明的一些实施方案，R为5，6，或7取代基，可独立地为H，氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基、3-10杂环基、C6-C10芳基、5-10元芳杂基；
根据本发明优选的实施方案，R为5，6，或7取代基，可独立地为H，氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基、C5-C8杂烷基、C3-C6环烷基、3-6杂环基、C6芳基、5-6元芳杂基；
根据本发明的一些实施方案，Ra各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-10元芳杂基。
根据本发明优选的实施方案，Ra各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基、C5-C8杂烷基、C3-C6环烷基、3-6杂环基、C6芳基、5-6元芳杂基。
根据本发明的一些实施方案，R’独立的选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-10元芳杂基；
根据本发明优选的实施方案，R’独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基、C5-C8杂烷基、C3-C6环烷基、3-6杂环基、C6芳基、5-6元芳杂基。
根据本发明的一些实施方案，Rb选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-10元芳杂基。
根据本发明优选的实施方案，Rb选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基、C5-C8杂烷基、C3-C6环烷基、3-6杂环基、C6芳基、5-6元芳杂基。
根据本发明的一些实施方案，
R 1为无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基；R1a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基；R1b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
优选的，R 1为无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的如下基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基；R1a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、 氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的如下基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基；R1b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
更优选的，R 1为无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的如下基团：C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3杂烷基、C3-C6环烷基；R1a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的如下基团：C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3杂烷基、C3-C6环烷基；R1b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
R 2为无取代或任选被一个、两个或更多个R2a取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基；R2a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R2b取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基；R2b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
优选的，R 2为无取代或任选被一个、两个或更多个R2a取代的如下基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基；R2a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R2b取代的如下基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基；R2b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
更优选的，R 2为无取代或任选被一个、两个或更多个R2a取代的如下基团：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5杂烷基、C3-C6环烷基；R2a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R2b取代的如下基团：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5杂烷基、C3-C6环烷基；R2b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
R 3为无取代或任选被一个、两个或更多个R3a取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基；R3a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R3b取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基；R3b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
优选的，R 3为无取代或任选被一个、两个或更多个R3a取代的如下基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基；R3a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R3b取代的如下基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基；R3b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
更优选的，R 3为无取代或任选被一个、两个或更多个R3a取代的如下基团：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5杂烷基、C3-C6环烷基；R3a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R3b取代的如下基团：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5杂烷基、C3-C6环烷基；R3b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
R 4为无取代或任选被一个、两个或更多个R4a取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C8环烷基；R4a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R4b取代的如下基团：C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基；R4b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)；
优选的，R 4为无取代或任选被一个、两个或更多个R4a取代的如下基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基；R4a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R4b取代的如下基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基；R4b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)。
根据本发明的实施方案，所述式I化合物进一步选自如下式II：
Figure PCTCN2022088776-appb-000002
其中，所述R，R 1，R 2，R 3，R 4，m如前文所定义；
根据本发明的实施方案，所述式I化合物进一步选自如下式III：
Figure PCTCN2022088776-appb-000003
其中，所述R，R 4，m如前文所定义，
根据本发明的实施方案，所述式I进一步选自如下式IV：
Figure PCTCN2022088776-appb-000004
其中，R，m，R 4如前文所定义。
根据本发明的实施方案，所述式I(包括式II-III)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐中，式I化合物的举例性的、非限制性的具体实例如下所示：
Figure PCTCN2022088776-appb-000005
Figure PCTCN2022088776-appb-000006
Figure PCTCN2022088776-appb-000007
本发明还提供所述式I所示的化合物(包括式II-III)及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本发明化合物。本领域技术人员可知，根据特定的目标结构，可以任选采用下述一种或几种方案进行结合，或者一种或几种方案中的任意步骤进行组合得到合成方案。
本发明式I所示的化合物的制备方法包括：在合适的条件下，将取代的苯甲酸原料I-1(R’为卤素、烷烃、羧基、氰基、胺基或硝基，t为1-5之间的整数)经过合成转化为酸酐I-2，进一步地与胺中间体I-3反应生成取代异吲哚啉-1,3-二酮I-4，在合适的条件下，进行上保护基，脱保护基，取代，缩合，还原胺化或水解步骤得到式I所示的化合物。具体的，可以参照下面进一步的方案进行合成。
Figure PCTCN2022088776-appb-000008
本发明的化合物的制备根据已知合成方法(比如WO2016169533)可包括如下通用步骤中的一步或几步。进一步地中间体磺酰基乙胺I-3(11)的合成路线：
原料取代苯甲酸酯1进行对位酚基保护得到2，间位醚化得到3，对位去保护酚基获得4。相似的醚化对位取代5，酯还原为醇6，氧化为中间体醛7。进一步反应能够顺利得到甲磺酰基苯乙烯8，进一步烷基化可以得到烷基磺酰基苯乙烯9，胺化反应会给到产品10，通过苯酮手性拆分或分离的方法可获得(S)-1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙胺11。
Figure PCTCN2022088776-appb-000009
另外从原料苯氰12也可以通过中间体13而转化成苯酮14中间体，还原成醇15，脱水也可得到甲磺酰基苯乙烯8，从而同上进一步的化学转化得到手性1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙胺11。
Figure PCTCN2022088776-appb-000010
双羟基取代的苯甲酮24进行对位烷基化得到17，进一步烷基化生成双烷氧基苯甲酮18，溴化反应得到溴代苯甲酮19，硫醚化得到中间体20，通过21、22、23有两条路径合成中间体11。
Figure PCTCN2022088776-appb-000011
其中，所述R 1，R 2，R 3如前述式I所定义，X选自卤素。
通过本领域已有技术，可自其外消旋化合物中分离出相应的手性化合物。实例包括但不限于手性盐的形成、手性以及高效液相色谱“HPLC”的使用和手性盐的形成和结晶。参见，例如Jacques，J.等，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，纽约，1981年)；Wilen,S.H.等，Tetrahedron，33期：2725页(1977年)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，纽约，1962年)和Wilen，S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel编著，Notre Dame大学出版社，Notre Dame,IN,1972年)。
具体地实例，(S)-2-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-1-(烷基磺酰基)-乙-2-基胺11的手性氨基酸盐包括但不限于与氨基酸的L异构体或者酰基化的氨基酸的L异构体成的盐。
根据本发明的实施方案，本发明化合物可选择如下合成路线进行合成(参照WO2018157779A1)：
合成路线1:
卤代o-甲基苯甲酸24进行硝化反应生成25，和氧化反应得到取代苯二甲酸26，酸酐化反应，得到卤代4-硝基苯并酸酐27，进一步与1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到卤代的(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮28，进一步还原硝基得到中间体29，酰化为30，通过Suzuki反应或Sonogashira反应生成长链烃取代(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-酰胺基异吲哚啉-1,3-二酮II。
Figure PCTCN2022088776-appb-000012
其中，所述R，R 1，R 2，R 3，R 4，m如前述式I所定义，X选自卤素(Cl、Br、I)。
合成路线2:
卤代-3-硝基苯并酸酐27和硝基还原中间体31，4-酰化苯并酸酐32，进一步与1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到卤代的(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-酰胺基异吲哚啉-1,3-二酮30，进一步通过Suzuki反应或Sonogashira反应生成长链烃取代(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-酰胺基异吲哚啉-1,3-二酮II。
Figure PCTCN2022088776-appb-000013
其中，所述R，R 1，R 2，R 3，R 4，m如前述式I所定义，X选自卤素(Cl、Br、I)。
合成路线3:
烃代4硝基苯并酸酐33，进一步与1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到烃代的(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮34，硝基的还原得到中间体(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮35，酰化得到(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-酰胺基异吲哚啉-1,3-二酮II。
Figure PCTCN2022088776-appb-000014
其中，所述R，R 1，R 2，R 3，R 4，m如前述式I所定义。
合成路线4:
烃代-4-胺基苯并酸酐36酰化得到中间体37，进一步与1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙胺11在乙酸中反应得到链烃取代(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-酰胺基异吲哚啉-1,3-二酮II。
Figure PCTCN2022088776-appb-000015
其中，所述R，R 1，R 2，R 3，R 4，m如前述式II所定义。
合成路线5:
4-硝基苯并酸酐27氨化反应得到38，与醇39进行Mitsunobu反应也得到中间体28，通过Suzuki反应或Sonogashira反应后生成中间体34，进一步还原得到胺基35，酰化反应得到链烃取代(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-酰胺基异吲哚啉-1,3-二酮II。
Figure PCTCN2022088776-appb-000016
其中，所述R，R 1，R 2，R 3，R 4，m如前述式II所定义。
合成路线6:
烃代(S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮35进行溴化反应得到39，氰化反应生成氰基化合物40，还原得到4-胺基甲基取代基团中间体41，酰化反应得到链烃取代 (S)-2-[1-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(酰胺甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。
Figure PCTCN2022088776-appb-000017
其中，所述R，R 1，R 2，R 3，R 4，m如前述式I所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制PDE4酶的药物中的用途。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于有关调节细胞内cAMP水平疾病治疗的药物的用途。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制TNF-α或者抑制NF-κB生成的药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述抑制PDE4的药物通过抑制PDE4而改善的病症包括但不限于皮炎，银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、淤血性皮炎、掌跖性脓疮、哮喘、炎症(例如由于再灌注导致的炎症)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺炎、Covid-19等病毒引起的肺病、肠炎、节段性回肠炎、银屑病、银屑病关节炎、白塞病(Bechet′s)或结肠炎。
在本发明的特别方法中，本发明化合物或其药学可接受的多晶型物、前药、盐、溶剂合物、水合物或笼形包合物与至少一种其它治疗剂联合给药。
本发明的单位剂型适用于经口、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口颊或直肠)、胃肠外(例如皮下、静脉、一次性大剂量注射、肌肉或动脉)或经皮给予患者，以及外用或吸入剂形式的局部给药剂型。剂型包括但不限于：片剂、丸剂、胶囊形片剂、缓释剂型、胶囊剂，例如软的弹性明胶胶囊剂、扁囊剂、锭剂(troches)、分散剂、栓剂、软膏剂、糊剂(泥敷剂)、泥膏剂、散剂、敷料、乳膏剂、膏药、溶液剂、贴剂、气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、干粉吸入剂，适用于经口或经粘膜给予患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性混悬剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液剂、和酏剂，适用于经胃肠外给予患者的液体剂型，和可重新构建以提供适用于经胃肠外给予患者的液体剂型的无菌固体剂型(例如结晶或无定形固体)。本发明包括的具体剂型的各个方面均不相同，这对本领域的技术人员来说是显而易见的。参见， 例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版，Mack出版，Easton PA(1990年)。
术语解释：
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。换言之，F、Cl、Br和I在本说明书中可描述为“卤素”。
本文所述任选的被取代基所取代的情形涵盖了无取代以及被一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个R取代”意味着可以不被R取代(无取代)或被一个、两个或更多个R取代。
术语“烃基”包括饱和或不饱和，直链或支链的链状或环状烃基，所述烃基的类型可选自烷基、烯基、炔基等，所述烃基(烷基、烯基、炔基)的碳原子数优选为1-16，进一步的优选范围为1-12，1-8，5-8，1-5，1-3等具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基、1-己炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；其他术语中的烃基(包括烷基、烯基、炔基)部分也符合该定义。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烷基原子团或其组合物，由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。碳原子的数目可以为1-16，例如为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16。所述杂烷基可以任选含有一个、两个或更多个选自N，O，S中的杂原子(或解释为任选地杂原子插入至烷基中任选地C-C键和C-H键)。杂原子O、N和S可以位于杂烷基的任何内部位置或者该烷基附着于分子其余部分的位置。实例包括但不限于-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
术语“环烷基”，包括“C 3-12环烷基”，应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3-12个碳原子，优选C 3-8环烷基，更优选的为C 3-6环烷基。例如C 3-8环烷基应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3、4、5、6、7或8个碳原子。所述C 3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如四氢化萘或十氢化萘。
术语“3-12元杂环基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-12(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢恶唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-12元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-12元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-12元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-12元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-12元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C 6-14芳基”应理解为表示具有6～14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，例如其为具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C 6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的 环(“C 9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C 10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C 13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C 14芳基”)，例如蒽基。当所述C 6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-14元杂芳基”，或成为“5-14元芳杂基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系，包括芳香性或部分芳香性的，其具有5～14个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子。例如，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基等。当所述5-14元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-14元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-14元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-14元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“溶剂化物”是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。进一步的，本发明通式I化合物的药学上可接受的溶剂化物(水合物)是指化合物I与化学计量学的一个或多个分子的水或其他溶剂形成的共晶和包合物。可用于溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、乙二醇和醋酸。
术语“前药”或称为“药物前体”，代表化合物在体内转化为前述通式或具体化合物所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前药可以是酯，在本发明中酯可以作为前药的有苯酯类，脂肪族酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基/羧基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前药形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
有益效果
本发明的异吲哚啉-1,3-二酮化合物是具有对PDE4酶的突出的高抑制的生物反应作用，进一步提高cAMP水平或抑制TNF-α等因子，从而有效地治疗银屑病(Psoriasis)、银屑病关节炎、头皮银屑病、白塞病(Bechet′s)、特应性皮炎(Atopic Dermatitis,AD)、白癜风(Vitiligo)、脂溢性皮炎、淤血性皮炎、掌跖性脓疮、阻塞性肺病(COPD)、急性肺炎(ARDS)、病毒引起肺病和呼吸道炎症性疾病。本发明的化合物具有异吲哚啉-1,3-二酮系列化合物突出的生物酶PDE4的抑制活性，有更高药效的有益效果。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(γ-氯代丁酰胺基)-5-己基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000018
化合物1-2的合成：将化合物1-1(5g,23.25mmol,1eq)分批次加入到0℃发烟硝酸(1.47g,23.25mmol,16mL,1eq)中，加入后在0℃下进一步搅拌1h，形成黄色悬浮液。将混合物搅拌倒入冰水(100mL)中，过滤悬浮液，用水(30mL)清洗滤饼，将滤饼溶解于乙醇酸乙酯(100mL)中，用Na 2SO 4干燥，真空浓缩。得到黄色固体化合物1-2(5.3g，粗品)。
化合物1-3的合成：将化合物1-2(5.3g,6.73mmol,1eq)溶于H 2O(60mL)中，加入NaOH(2.42g,60.53mmol,9eq)，升温至80℃，在3小时内分批次加入KMnO 4(25.51g,161.42mmol,24eq)，加毕，继续搅拌30分钟，抽滤，固体用热水(30mL*3)洗涤，水相用冰水冷却，用2M HCl调节pH＝2，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得黄色固体化合物1-3(1.9g，粗品)。
化合物1-4的合成：将化合物1-3(1.9g,3.93mmol,1eq)溶于Ac 2O(21.80g,213.54mmol,20mL,54.33eq)，在140℃下搅拌16小时，浓缩得浅棕色固体化合物1-4(1.6g，粗品)。
化合物1-5的合成：将化合物1-4(1.6g,3.53mmol,1eq)和化合物11a(1.54g,5.65mmol,1.6eq)溶于AcOH(20mL)中，在120℃下搅拌18小时。反应液浓缩得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯10/1～1:1)纯化得到黄色固体化合物1-5(1.2g，粗品)。
化合物1-6的合成：化合物1-5(1.2g,1.50mmol,1eq)，PdCl 2(PPh 3) 2(210.83mg,300.37μmol,0.2eq)，CuI(57.21mg,300.37μmol,0.2eq)，DIEA(582.31mg,4.51mmol,784.78μL,3eq)和1-己炔(370.11mg,4.51mmol,506.99μL,3eq)溶于DMF(12mL)中，反应液在N 2氛围下60℃搅拌18小时，反应体系加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(SiO 2,PE:EtOAc＝10:1 to 1:1)纯化得到黄色固体化合物1-6(376mg,产率 47.36％)。
化合物1-6的 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.86(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),4.50(dd,J＝10.4,14.0Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.84(m,3H),3.70(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),2.89-2.84(m,3H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),1.62-1.56(m,2H),1.49-1.41(m,5H),0.97-0.91(m,3H).
化合物1-7的合成：将化合物1-6(370.00mg,700.00μmol,1eq)溶于甲醇(10mL)中，氮气氛围下加入Pd/C(100mg,10％purity)，在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50Psi)氛围下60℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用EtOAc洗涤，浓缩后经prep-HPLC(甲酸体系)纯化，得到化合物1-7(128mg,产率36.38％)和化合物1-7A(25mg,产率7.13％)。
化合物1-7的 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.25(br s,1H),7.15-7.07(m,3H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.83(dd,J＝5.2,9.6Hz,1H),5.28(s,2H),4.52(dd,J＝9.2,14.4Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.79(dd,J＝5.2,14.4Hz,1H),2.80(s,3H),2.51(t,J＝8.0Hz,2H),1.64-1.58(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.35-1.29(m,6H),0.90-0.87(m,3H).
化合物1-7A的 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.36-6.30(m,1H),6.26-6.18(m,1H),5.85(dd,J＝5.2,9.6Hz,1H),5.36(s,2H),4.52(dd,J＝9.6,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.80(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),2.81(s,3H),2.30-2.23(m,2H),1.51-1.447(m,5H),1.43-1.35(m,2H),0.97-0.92(m,3H).
实施例1的合成：
将化合物1-7(40mg,79.58μmol,1eq)和氯丁酰氯(11.22mg,79.58μmol,8.91μL,1eq)溶于DCE(2mL)加入DIEA(10.29mg,79.58μmol,13.86μL,1eq)到反应液中，在50℃搅拌3个小时。反应液旋干，经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例1(14.04mg,产率29.06％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.94(br s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.85(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.51(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.74(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.84(s,3H),2.74-2.60(m,4H),2.24(quin,J＝6.8Hz,2H),1.63-1.56(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(br s,6H),0.92-0.82(m,3H).
LCMS:607.0([M+H] +).
实施例2.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(γ-氯代丁酰胺基)-5-己烯(-1)基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000019
将化合物1-7A(20.00mg,39.95μmol,1eq)和氯丁酰氯(6.20mg,43.95μmol,4.92μL,1.1eq)溶于DCE(2mL)加入DIEA(5.16mg,39.95μmol,6.96μL,1eq)到反应液中，在50℃搅拌16个小时。反应液旋干，经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例2(5.13mg,产率21.22％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.03(br s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.42-6.28(m,2H),5.85(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),4.51(br dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.77-3.62(m,3H),2.83(s,3H),2.69(br s,2H),2.23(quin,J＝7.2Hz,4H),1.50-1.43(m,5H),1.40-1.33(m,2H),0.96-0.87(m,3H).
LCMS:605.1([M+H] +).
实施例3.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-环丙酰胺基-5-辛基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000020
化合物3-2的合成：将化合物3-1 5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(20g,76.91mmol,1eq.)溶于H 2O(20mL)，加入NaOH(9.23g,230.73mmol,3eq)，升温至80℃，在3个小时内分批次加入KMnO 4(97.24g,615.29mmol,8eq.)，加毕，80℃下继续搅拌30min，抽滤，滤饼用热水(300mL*3)洗涤。水相用冰水冷却，用2M HCl调节pH＝1，用EtOAc(400mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得黄色固体化合物3-2(5g,产率22.42％).
1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝13.98(br s,2H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H).
化合物3-3的合成：将化合物3-2(5g,17.24mmol,1eq.)溶于Ac 2O(20mL)中，在140℃下搅拌16小时。反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0 to 1/1)纯化得到黄色固体化合物3-3(4.5g，粗品)。
化合物3-4的合成：将化合物3-3(4g,14.71mmol,1eq)和化合物11a(4.02g,14.71mmol,1eq.)溶于AcOH(80mL)中，在120℃下搅拌16小时。反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0～1/1)纯化得到黄色固体化合物3-4(2.9g，产率37.40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝8.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.91(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),4.57(dd,J＝14.4,11.2Hz,1H),4.14-4.07(m,2H),3.85(s,3H),3.66(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),2.91(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物3-5的合成：化合物3-4(400.00mg,758.52μmol,1eq),PdCl 2(PPh 3) 2(106.48mg,151.70μmol,0.2eq),CuI(28.89mg,151.70μmol,0.2eq),DIEA(294.09mg,2.28mmol,396.35μL,3eq)和1-辛炔(417.93mg,3.79mmol,5eq)溶于DMF(4mL)中，反应液在N 2氛围下60℃搅拌16小时，反应体系加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯100:1～1:1)纯化得到黄色固体化合物3-5(130mg,产率30.79％)。
1H-NMR(400MHz CDCl 3)δ＝7.13-7.07(m,3H),6.85-6.80(m,2H),5.82(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.49(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),4.10(d,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.78(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),2.80(s,3H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),1.63-1.56(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.32-1.30(m,3H),0.88-0.87(m,4H).
化合物3-6的合成：将化合物3-5(130mg,233.55μmol,1eq)溶于EtOAc(15mL)中，氮气氛围下加入Pd/C(140mg,10％),在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50Psi)氛围下60℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用EtOAc洗涤，将滤液旋干得到黄色固体化合物3-6(100mg,产率80.68％)。
1H-NMR(400MHz CDCl 3)δ＝7.14-7.08(m,2H),7.00-6.96(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(s,1H),5.82(dd,J＝5.2,9.6Hz,1H),5.30(s,1H),5.12(s,2H),4.51(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.79(dd,J＝14.8,5.2Hz,1H),2.80(s,3H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),2.05-1.98(m,1H),1.57(br s,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(br d,J＝6.8Hz,8H),0.89-0.86(m,3H).
实施例3的合成：
将化合物3-6(10mg,18.84μmol,1eq)和环丙酰氯(9.85mg,94.22μmol,8.56μL,5eq.)溶于DCE(1mL)加入DIEA(19.48mg,150.75μmol,26.26μL,8eq)到反应液中，在90℃搅拌2个小时。反应液旋干，经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例3(8.2mg,产率72.68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝9.60(s,1H),8.58(s,1H),7.30(s,1H),7.12-7.08(m,2H),6.86-6.82 (m,1H),5.86(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),4.55(dd,J＝14.4,10.4Hz,1H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.74(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),2.86(s,3H),2.69-2.64(m,2H),1.67-1.58(m,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(br d,J＝12.4Hz,10H),1.12(quin,J＝3.6Hz,2H),0.97-0.91(m,2H),0.89-0.84(m,3H)
LCMS:599.1[M+H] +.
实施例4.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-乙酰胺甲基-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000021
通过合成路线6合成实施例4。
LCMS:545.1([M+H] +).
实施例5.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(γ-氯代丁酰胺)-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000022
化合物5-2的合成：将化合物5-1(21.19g,109.75mmol,1eq)和化合物11a(30g,109.75mmol,1eq)溶于HOAc(500mL)中，在120℃下搅拌16小时。反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物5-2(43.3g,产率89.98％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.13-8.07(m,2H),7.92-7.86(m,1H),7.15-7.09(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.93(dd,J＝4.0,10.8Hz,1H),4.58(dd,J＝10.8,14.4Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),3.85(s,3H),3.70(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),2.90(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物5-3的合成：将化合物5-2(50.00g,111.15mmol,1eq)溶于EtOAc(400mL)中，氮气氛围下加入Pd/C(9g,10％)，在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50Psi)氛围下60℃搅拌12小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用EtOAc洗涤，将滤液旋干得到黄色固体化合物5-3(4g，产率85.73％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.37(dd,J＝7.2,8.4Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),7.10-7.08(m,1H),6.83-6.78(m,2H),5.83(dd,J＝4.8,9.8Hz,1H),5.20(s,2H),4.54-4.47(m,1H),4.12-4.06(m,2H),3.83(s,3H),3.78(dd,J＝5.2,14.8Hz,1H),2.79(s,3H),1.47-1.42(m,3H).
化合物5-4的合成：将化合物5-3(47.4g,113.27mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(500mL)中，加入NBS(20.16g,113.27mmol,1eq),在25℃下搅拌16小时，反应液旋干得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物5-4(26.52g,产率42.07％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.86(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.55-5.15(m,2H),4.55(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),3.86(s,3H),3.77(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),2.85(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物5-5的合成：化合物5-4(13.98g,28.11mmol,1eq)，Cs 2CO 3(27.47g,84.33mmol,3eq)，戊基硼酸(6.52g,56.22mmol,2eq)溶于二氧六环(150mL)和水(30mL)中，在N 2氛围下加入Pd(dppf)Cl 2(4.11g,5.62mmol,0.2eq)，60℃氮气氛围下搅拌18小时，反应液浓缩，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL), 用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物5-5(4.78g,产率34.80％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.83(dd,J＝5.2,9.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.50(dd,J＝9.6,14.4Hz,1H),4.16-4.09(m,2H),3.85(s,3H),3.83-3.78(m,1H),3.64(t,J＝6.8Hz,1H),2.96-2.86(m,2H),2.83-2.76(m,3H),1.62-1.57(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.27(m,4H),0.94-0.85(m,3H)
实施例5的合成
将化合物5-5(4.04g,8.27mmol,1eq)和氯丁酰氯(2.33g,16.54mmol,1.85mL,2eq)溶于DCE(80mL)，加入DIEA(4.27g,33.07mmol,5.76mL,4eq)，在90℃搅拌3个小时。反应液旋干，加入饱和NaHCO 3(20mL)水溶液和DCM(20mL),二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到黄色固体为实施例5(4.12g,ee值96.7％，产率84.01％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.58(s,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),6.88-6.82(m,1H),5.86(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.53(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.94(m,2H),2.85(s,3H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.22(quin,J＝6.8Hz,2H),1.65-1.57(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.36-1.30(m,4H),0.91-0.86(m,3H).
LCMS:593.1([M+H] +).
实施例6.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-环丙酰胺-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000023
化合物6-2的合成：
化合物5-4(200mg,402.12μmol,1eq),PdCl 2(PPh 3) 2(56.45mg,80.42μmol,0.2eq),CuI(15.32mg,80.42μmol,0.2eq),DIEA(155.91mg,1.21mmol,210.12μL,3eq)和1-戊炔(273.91mg,4.02mmol,394.69μL,10eq)溶于DMF(2mL)中，反应液在N 2氛围下60℃搅拌16小时，反应体系加入水(5mL),乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(SiO 2,石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到黄色固体化合物6-2(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-氨基-6-[戊-1-炔基]异吲哚啉-1,3-二酮(98mg，产率50.29％)。
1H-NMR(400MHz CDCl 3)δ＝7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),5.32(d,J＝13.2Hz,2H),4.48(dd,J＝14.4,9.2Hz,1H),4.14-4.08(m,2H),3.84(s,3H),3.84-3.79(m,1H),2.81-2.77(m,3H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.67(sxt,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物6-3的合成：
将化合物6-2(98mg,202.24μmol,1eq)溶于EtOAc(10mL)中，氮气氛围下加入Pd/C(100mg,10％),在真空下用氢气置换3次，并在氢气(50Psi)氛围下60℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用EtOAc洗涤，将滤液旋干得到黄色固体化合物6-3(60mg，产率60.72％)。
1H-NMR(400MHz CDCl 3)δ＝7.20-7.10(m,3H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.84(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.50(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),3.85-3.84(m,3H),3.84-3.79(m,1H),2.93-2.88(m,2H),2.78(s,3H),1.62-1.55(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.35-1.28(m,4H),0.91-0.85(m,3H).
实施例6的合成：
将化合6-3(12.5mg,25.58μmol,1eq.)和环丙酰氯(13.37mg,127.92μmol,11.63μL,5eq)溶于DCE(1mL)中加入DIEA(26.45mg,204.67μmol,35.65μL,8eq)，在90℃搅拌2个小时。反应液旋干，经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例6(5mg,产率35.11％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝9.76(s,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.14- 7.08(m,2H),6.88-6.81(m,1H),5.87(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.53(dd,J＝14.4,10.0Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),3.01-2.94(m,2H),2.84(s,3H),1.67-1.58(m,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.27(m,4H),1.15-1.07(m,2H),0.96-0.84(m,5H).
LCMS:557.1([M+H] +).
实施例7.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-乙酰胺-7-戊烯(-1)基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000024
实施例7的合成：
将化合物6-2(180mg,371.47μmol,1.0eq.)溶解于Ac 2O(1mL)中，反应液在搅拌3小时，反应液旋干，经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得到白色固体实施例7(119mg,产率60.8％)。
1H-NMR(400MHz DMSO-δ 6)δ＝9.77(s,1H),8.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.03–6.93(m,2H),5.79(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),4.35(dd,J＝14.3,10.5Hz,1H),4.17(dd,J＝14.3,4.4Hz,1H),4.04(d,J＝7.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.04(s,3H),2.49(d,J＝6.9Hz,2H),2.22(s,3H),1.62(p,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H).
LCMS:527.2([M+H] +).
实施例8.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-癸酰胺-7-戊烯(-1)基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000025
通过合成路线3合成
1H-NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝9.47(s,1H),8.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.74–7.59(m,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(dd,J＝5.9,2.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),5.87(dd,J＝10.4Hz,4.4Hz,1H),4.62-4.47(m,1H),4.17-4.05(m,2H),3.85(s,3H),3.73(s,1H),2.86(s,3H),2.46(d,J＝7.5Hz,2H),1.84-1.69(m,2H),1.50-1.44(m,3H),1.43-1.17(m,12H),0.94-0.75(m,3H).
LCMS:573.6([M+H] +).
实施例9.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-乙酰胺-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000026
通过合成路线3合成
1H-NMR(400MHz DMSO-δ6)δ＝9.70(s,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.03-6.92(m,2H),5.78(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),4.37(dd,J＝14.3Hz,10.5Hz,1H),4.15(dd,J＝14.3Hz,4.4Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.02(s,3H),2.99–2.92(m,2H),2.19(s,3H),1.57(p,J＝7.3Hz,2H),1.38-1.25(m,7H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H).
LCMS:531.2([M+H] +).
实施例10.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-丁酰胺-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000027
通过合成路线3合成
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.54(s,1H),8.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.85(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),3.03-2.94(m,2H),2.84(s,3H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),1.78(qd,J＝7.2,14.8Hz,2H),1.62-1.57(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.28(m,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.94-0.82(m,3H).
LCMS:559.1([M+H] +).
实施例11.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-异戊酰胺-7-丁基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000028
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.52(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.85(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.0,14.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.77(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.03-2.93(m,2H),2.83(s,3H),2.34-2.28(m,2H),2.28-2.19(m,1H),1.64-1.58(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.29(m,4H),1.03(d,J＝6.4Hz,6H),0.92-0.85(m,3H).
LCMS:573.1([M+H] +).
实施例12.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-己酰胺-7-丁基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000029
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.54(br s,1H),8.66(br d,J＝8.4Hz,1H),7.42(br d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.03(m,2H),6.84(br d,J＝8.4Hz,1H),5.85(br dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),4.58-4.44(m,1H),4.18-4.04(m,2H),3.85(s,3H),3.76(br dd,J＝4.0,14.4Hz,1H),2.98(br t,J＝7.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.44(br t,J＝7.2Hz,2H),1.75(br s,2H),1.60(br s,2H),1.47(br t,J＝6.8Hz,3H),1.35(br d,J＝16.4Hz,8H),0.95-0.85(m,6H).
LCMS:587.1([M+H] +).
实施例13.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-丙酰胺-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000030
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.56(s,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.85(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.0,14.4Hz,1H),4.15-4.08(m,2H),3.85(s,3H),3.76(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.02-2.94(m,2H),2.84(s,3H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),1.63-1.58(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.25(m,7H),0.89-0.86(m,3H).
LCMS:545.1([M+H] +).
实施例14.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-乙酰胺-7-十三烷基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000031
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.53(s,1H),8.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.86(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.53(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),2.98(dd,J＝6.4,8.8Hz,2H),2.85(s,3H),2.25(s,3H),1.63-1.57(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.18(m,20H),0.91-0.85(m,3H).
LCMS:643.3([M+H] +).
实施例15.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-环丙酰胺-7-十三烷基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000032
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.76(s,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.87(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.53(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),2.97(br t,J＝7.6Hz,2H),2.84(s,3H),1.68-1.57(m,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.36-1.23(m,20H),1.13-1.09(m,2H),0.92(br dd,J＝3.2,7.6Hz,2H),0.88(br t,J＝6.8Hz,3H).
LCMS:669.2([M+H] +).
实施例16.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-丁酰胺-7-壬基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000033
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.55(s,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.85(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.0,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),2.98(dd,J＝6.8,8.8Hz,2H),2.84(s,3H),2.43(t,J＝7.6Hz,2H),1.79(sxt,J＝7.6Hz,2H),1.64-1.57(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.32-1.18(m,12H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H),0.89-0.86(m,3H).
LCMS:615.2([M+H] +).
实施例17.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-环丙酰胺-7-壬基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000034
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.76(s,1H),8.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.87(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.53(dd,J＝10.0,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.77(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.03-2.92(m,2H),2.84(s,3H),1.67-1.57(m,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.23(m,12H),1.14-1.08(m,2H),0.95-0.90(m,2H),0.89-0.86(m,3H).
LCMS:613.1([M+H] +).
实施例18.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-丙酰胺-7-壬基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000035
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.56(s,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.85(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.0,14.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),2.98(dd,J＝6.8,8.4Hz,2H),2.84(s,3H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),1.61-1.56(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.21(m,15H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)
LCMS:601.2([M+H] +).
实施例19.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-丙酰胺-7-十三烷基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000036
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.56(s,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.85(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.0,14.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),2.98(dd,J＝6.8,8.8Hz,2H),2.84(s,3H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),1.62(br s,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,2H),1.49-1.43(m,3H),1.37-1.23(m,23H),0.90-0.84(m,3H)
LCMS:657.3([M+H] +).
实施例20.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(γ-氯代丁酰胺)-7-己基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000037
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.58(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(br d,J＝4.4Hz,2H),6.85(br d,J＝8.8Hz,1H),5.86(br dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.53(br dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(br dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(br t,J＝7.6Hz,2H),2.85(s,3H),2.66(br t,J＝7.2Hz,2H),2.22(quin,J＝6.6Hz,2H),1.64-1.57(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.25(m,6H),0.90-0.84(m,3H)
LCMS:607.1([M+H] +).
实施例21.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(γ-氯代丁酰胺)-7-庚基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000038
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.58(s,1H),8.63(br d,J＝8.4Hz,1H),7.42(br d,J＝8.8Hz,1H),7.11(br s,2H),6.85(br d,J＝8.8Hz,1H),5.86(br dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.53(br dd,J＝10.4,14.0Hz,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(br dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),3.66(br t,J＝6.0Hz,2H),3.07-2.91(m,2H),2.85(s,3H),2.65(br t,J＝7.2Hz,2H),2.22(quin,J＝6.5Hz,2H),1.58(br d,J＝6.4Hz,2H),1.47(br t,J＝6.8Hz,3H),1.34-1.23(m,8H),0.87(br t,J＝6.4Hz,3H).
LCMS:621.1([M+H] +).
实施例22.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(γ-氯代丁酰胺)-7-辛基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000039
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.58(s,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝2.4,4.4Hz,2H),6.88-6.82(m,1H),5.86(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.53(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.91(m,2H),2.85(s,3H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.22(quin,J＝6.8Hz,2H),1.64-1.56(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.35-1.23(m,10H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).
LCMS:635.1([M+H] +).
实施例23.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-丙酰胺-6-己基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000040
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.00(br s,1H),7.60(q,J＝7.6Hz,2H),7.11-7.05(m,2H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.85(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.51(dd,J＝9.6,14.4Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),2.83(s,3H),2.71-2.63(m,2H),2.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.60-1.56(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.32-1.25(m,9H),0.90-0.84(m,3H).
LCMS:559([M+H] +).
实施例24.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(γ-氯代丁酰胺)-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000041
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.63(s,1H),8.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.86(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),4.53(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),3.03-2.95(m,2H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.85(s,3H),1.64-1.56(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.29(m,4H),0.93-0.85(m,3H).
LCMS:579([M+H] +).
实施例25.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(氯代乙酰胺)-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000042
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝10.57(s,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),5.87(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.53(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.21(s,2H),4.16-4.09(m,2H),3.85(s,3H),3.77(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.04-2.98(m,2H),2.84(s,3H),1.63-1.59(m,2H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H),1.36-1.31(m,4H),0.91-0.87(m,3H)
LCMS:587([M+Na] +).
实施例26.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-氯代乙酰胺-7-丁基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000043
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝10.57(s,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(dd,J＝4.8,10.0Hz,1H),4.53(dd,J＝9.6,14.4Hz,1H),4.21(s,2H),4.17-4.08(m,2H),3.85(s,3H),3.77(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.05-2.98(m,2H),2.85(s,3H),1.65-1.57(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.42-1.35(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:551([M+H] +).
实施例27.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-(γ-氯代丁酰胺)-7-丁基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000044
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.59(s,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.86(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),4.53(dd,J＝10.0,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.75(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),3.04-2.96(m,2H),2.85(s,3H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.22(quin,J＝6.8Hz,2H),1.63-1.56(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.43-1.34(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS:579([M+H] +).
实施例28.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-氟代乙酰胺-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000045
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)＝10.34(br d,J＝4.4Hz,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.86(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),5.04-4.86(m,2H),4.54(dd,J＝10.0,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),3.01(dd,J＝6.8,8.8Hz,2H),2.85(s,3H),1.67-1.59(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.39-1.32(m,4H),0.93-0.87(m,3H).
LCMS:571([M+Na] +).
实施例29.(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-烷基磺酰基乙基]-4-丙烯酰胺-7-戊基异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088776-appb-000046
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.73(s,1H),8.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(qd,J＝2.0,4.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.50-6.43(m,1H),6.36-6.27(m,1H),5.90-5.83(m,2H),4.53(dd,J＝10.4,14.4Hz,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),3.03-2.96(m,2H),2.85(s,3H),1.66-1.57(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.31(m,4H),0.92-0.85(m,3H)
LCMS:543([M+H] +).
实例30：
Figure PCTCN2022088776-appb-000047
化合物30-2的合成：
将化合物5-5(200mg,0.409mmol,1.0eq)溶于DCM(7mL)加入DIEA(158mg,1.228mmol,3.0eq)和化合物30-1(111.77mg,0.818mmol,2.0eq)，室温下搅拌1小时。反应液用水淬灭，加入水(10mL),乙酸乙酯(20*2mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(SiO 2,石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到化合物30-2(150mg,产率62.5％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),6.97(dt,J＝16.7,5.1Hz,2H),5.77(dd,J＝10.1,4.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.34(dd,J＝14.3,10.2Hz,1H),4.16(dd,J＝14.4,4.7Hz,1H),4.03(d,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.00(s,3H),2.98–2.89(m,2H),2.24(s,3H),1.66–1.47(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H),1.30–1.22(m,4H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).
实例30的合成：
将化合物30-2(150mg,0.255mmol,1.0eq)溶于THF(5mL)和H 2O(2.5mL)中,加入NaOH(2.5g)，室温下搅拌1小时。反应液加入水(20mL),乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经prep-TLC(SiO 2,二氯甲烷:甲醇＝10：1)纯化得到实例30(43.86mg,产率31.49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝1.9Hz, 1H),6.98(dt,J＝19.0,5.2Hz,2H),6.32(t,J＝5.6Hz,1H),5.77(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),4.35(dd,J＝14.3,10.5Hz,1H),4.15(dd,J＝14.3,4.5Hz,1H),4.09–3.98(m,4H),3.74(s,3H),3.02(d,J＝5.9Hz,3H),2.99–2.88(m,2H),1.66–1.41(m,2H),1.35–1.23(m,7H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).
LCMS:(M+H) +:547.
实例31：
Figure PCTCN2022088776-appb-000048
化合物31-2的合成：
将化合物31-1(1.0g,11.1mmol,1.0eq)溶于DCM(15mL)，0℃下加入(COCl) 2(1.8g,14.4mmol,1.3eq)，随后加入催化量的DMF(0.1mL)，室温下搅拌18小时。反应液直接用于下一步。
实例31的合成：
将化合物5-5(100mg,0.20mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)加入DIEA(400mg,3.05mmol,5.0eq)和化合物31-2(1.0mL)，室温下搅拌2小时。反应液加入水(10mL),乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得到实例31(15.28mg,产率10％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.47(s,1H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.12(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.88(q,J＝4.8Hz,1H),4.52-4.47(m,1H),4.13-4.12(m,2H),4.06(d,J＝1.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.81(dd,J＝5.2Hz,14.4Hz,1H),3.58(s,3H),2.99(t,J＝8.0Hz,2H),2.82(s,3H),1.48(t,J＝10.2Hz,4H),1.35-1.32(m,5H),1.26(s,1H),0.92-0.87(m,3H).
LCMS:(M+H) +:561.
实例32
Figure PCTCN2022088776-appb-000049
化合物32-1的合成：
将化合物5-4(2g,4.12mmol,1.0eq)溶于乙酸酐(9mL)，在110℃搅拌2小时。反应液浓缩得到残余物，将残渣用甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(20mL/10mL)打浆，过滤用甲基叔丁基醚冲洗滤饼，得到化合物32-1(1.8g,3.34mmol,产率80.99％)。
化合物32-3的合成：
将化合物32-2(8.05g,69.30mmol,1.0eq)溶于THF(100mL)，在0℃下加入LiAlD 4(3.2g,41.98mmol,1.1eq)，逐渐升温到室温搅拌5小时。反应液用乙酸乙酯(4mL)淬灭，浓缩，固体在0℃的情况 下悬浮在乙酸乙酯(100mL)中，少量加入冷水(80mL)，用2M的HCl将溶液的pH调至1，用乙酸乙酯(60mL*2)萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩化合物32-3(5.13g,56.89mmol,产率82.11％)。
化合物32-4的合成：
将HBr(14.62g,40％purity,72.26mmol,1.27eq)溶于H 2SO 4(3.64mL)加入化合物32-3(5.13g,56.89mmol,1eq)，120℃下搅拌2小时。反应液用水(500mL)淬灭，乙酸乙酯100mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得得到化合物32-4(1.79g,11.69mmol,产率20.56％)。
化合物32-5的合成：
将B 2Pin 2(3.199g,12.64mmol,1.5eq)、CuI(160mg,0.84mmol,0.1eq)、LiO tBu(1.349g,16.86mmol,2eq)溶于四氢呋喃(10mL)加入化合物32-4(1.29g,8.42mmol,1eq)，氮气氛围室温下搅拌16小时。反应液过滤，浓缩得粗品经柱层析(二氧化硅,己烷:乙酸乙酯＝100:1～50:1)纯化得到化合物32-5(1.28g,6.39mmol，产率75.96％)。
化合物32-6的合成：
将化合物32-5(400mg,1.99mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)加入KHF 2(4.5mL,19.99mmol,4.5M,10eq)，室温下搅拌16小时。反应液浓缩得粗品经过热丙酮(10mL)将产物溶解过滤，将合并的滤液经浓缩至4mL，加入乙醚(10mL),将析出白色固体过滤，滤饼干燥得到化合物32-6(260mg,1.44mmol,产率72.36％)。
化合物32-7的合成：
将化合物32-6(260mg,1.44mmol,1.0eq)溶于乙腈/水(2mL/1mL)中加入三甲氧基氯硅烷(468mg,4.31mmol,3eq)，室温下搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释,乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得化合物32-7(30mg,0.25mmol,产率17.66％)。
实例32的合成：
将化合物32-7(30mg,0.25mmol,2eq)溶于二氧六环(0.5mL)中加入化合物32-1(68.5mg,0.127mmol,1eq)，K 2CO 3(52.6mg,0.381mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl 2(4.6mg,6.35μmol,0.05eq)，氮气氛围下100℃搅拌4小时。反应液加入水(10mL),乙酸乙酯(3mL*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经prep-HPLC(甲酸体系)纯化得到实例32(24.87mg,0.047mmol,产率36.81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.53(s,1H),8.64(d,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.10(s,2H),6.85(d,J＝8Hz,1H),5.86(m,1H),4.53(m,1H),4.11(q,2H),3.85(s,3H),3.74(m,1H),2.85(s,3H),2.25(s,3H),1.47(t,3H),1.36–1.31(m,4H),1.26(d,J＝4Hz,2H),0.88(t,3H).
LCMS:(M+H) +:533.3
实例33：
Figure PCTCN2022088776-appb-000050
化合物33-2的合成：将化合物33-1(1g,5.88mmol,1eq)溶于H 2SO 4(3.75mL)加入HNO 3(1.48g,23.51mmol,1.06mL,4eq)。反应液在100℃下搅拌3小时。将反应液缓慢到入冰水中(50mL),,乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析纯化得到化合物33-2(970mg,4.08mmol,产率69.37％)。
LCMS(ESI+):m/z 258.9(M+1+46) +
化合物33-3的合成：将化合物33-2(970mg,4.53mmol,1eq)溶于乙酸酐(15mL)，在120℃搅拌2小时。反应液浓缩得到粗品化合物33-3(888mg,4.53mmol,产率99.96％)直接用于下一步。
化合物33-4的合成：将化合物11a(1.36g,4.98mmol,1.1eq)和化合物33-3(888mg,4.53mmol,1eq)溶于AcOH(15mL)中，在120℃下搅拌16小时。反应液浓缩得粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯10/1～4:1)纯化得到化合物33-4(680mg,1.51mmol,产率33.27％)。
LCMS(ESI+):m/z 451.5(M+1) +:
化合物33-5的合成：将化合物33-4(580mg,1.28mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(5mL)中，氢气氛围下加入Pd/C(100mg,7.71mmol,纯度10％)，氢气(15psi)氛围下在50℃下搅拌3小时。反应液过滤浓缩得得到化合物33-5(520mg,1.23mmol,产率96.03％)。
LCMS(ESI+):m/z 451.5(M+1) +
化合物33-6的合成：将化合物33-5(520mg,1.23mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入NBS(219.59mg,1.23mmol,1eq),在25℃下搅拌4小时，加入水(30mL)和乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯100/0～1:1)纯化得到化合物33-6(534mg,1.07mmol,产率86.67％)。
LCMS(ESI+):m/z 499.6(M+1) +
化合物33-7的合成：将化合物33-6(534mg,1.07mmol,1eq)溶于醋酸酐(190.33mg,1.86mmol,174.61uL,1.74eq)中，反应液在120℃搅拌3小时，反应液浓缩得到粗品化合物33-7(450mg,831.17umol,产率77.73％)。
化合物33-8的合成：化合物33-7(100mg,184.70umol,1eq),CuI(7.04mg,36.94umol,0.2eq),Pd(PPh 3) 2Cl 2(25.93mg,36.94umol,0.2eq),DIEA(71.61mg,554.11umol,96.52uL,3eq)和1-戊炔(125.81mg,1.85mmol,181.29uL,10eq)溶于DMF(4mL)中，反应液在N 2氛围下60℃搅拌16小时，反应体系加入水(5mL),乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得粗品经柱层析(SiO 2,石油醚:乙酸乙酯1/0～1:1)纯化得到化合物33-8(75mg,141.88umol,产率76.82％)。
LCMS(ESI+):m/z 529.4(M+1) +
实例33的合成：将化合物33-8(75mg,141.88umol,1eq)溶于EtOAc(5mL)中，氮气氛围下加入Pd/C(160mg,141.88umol,10％purity),在真空下用氢气置换3次，并在氢气(15Psi)氛围下50℃搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤去除固体，滤饼用EtOAc洗涤，将滤液旋干得到粗品经过prep-HPLC(甲酸体系)纯化得到实例33(19mg,35.67umol,产率25.14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.85(s,3H),1.22-1.36(m,7H),1.44-1.66(m,2H),2.17(s,3H),2.95(t,J＝7.15Hz,2H),3.01(s,3H)3.73(s,3H),4.01(d,J＝6.85Hz,2H),4.08-4.19(m,1H),4.28-4.41(m,1H),5.76(d,J＝5.99Hz,1H),6.89-7.01(m,2H),7.07(s,1H)9.68(s,1H).
LCMS(ESI+):m/z 533.1(M+1) +
实例55
Figure PCTCN2022088776-appb-000051
化合物55-2的合成：将化合物32-1(5g,9.27mmol)溶于二氧六环(60mL)和水(15mL)中,将Pd(dppf)Cl 2(900mg,1.23mmol)和55-1A(3.18g,23.8mmol)及磷酸钾(6.89g,32.4mmol)氮气氛围下加入反应液，氮气置换并保持氮气氛围下，在95℃下搅拌16h，用水(100mL)稀释用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤。合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化黄色固体化合物55-2(4.2g,7.77mmol,产率83.8％)。
LCMS(ESI+):m/z 478.0(M+1) +:
化合物55-3的合成：将化合物55-2(4.2g,8.63mmol,1eq)溶于丙酮(400mL),二氯甲烷(150mL)和水(150mL)中,将K 2O SO 4(1.26g,3.42mmol,0.4eq)加入反应液，在0℃下搅拌5min，将NaIO 4(7.39g,34.6mmol,1.92mL,4eq)加入反应液，在20℃下搅拌6h。用水(100mL)稀释用乙酸乙酯(1000mL)萃取，用饱和食盐水(300mL)洗涤。合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩柱层析分离纯化黄色固体化合物55-3(3.5g,6.45mmol,产率74.7％)。
LCMS(ESI+):m/z 489.3(M+1) +:1.34min.
实例55的合成：将化合物55-3(3.5g,7.16mmol,1eq)溶于THF(10mL)中，反应液降至-78℃滴加n-BuLi(1.6M,13.5mL,3eq)，保持-78℃搅拌1h，反应液用饱和NH 4Cl溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯稀 释(200mL)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，经pre-HPLC(FA)分离纯化得到一对儿非对映异构体化合物实例55(289.80.74mg,0.53mmol，产率7.4％)。将实例55经过手性拆分得到实例55A(107.1mg，纯度99％)和实例55B(117.5mg，纯度99％)。
实例55的 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 0.79-0.84(m,3H),1.19-1.32(m,4H),1.41(s,3H),1.69-1.80(m,1H),1.70-1.76(m,1H),2.19(s,3H),2.80(s,3H),3.67(dt,J＝14.4,5.1Hz,1H),3.79(s,3H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),4.41-4.50(m,1H),4.96(br d,J＝5.4Hz,1H),5.77-5.84(m,1H),6.76-6.81(m,1H),6.99-7.05(m,2H),7.19(s,7H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),9.48(s,1H).
LCMS(ESI+):m/z 569.3(M+Na) +
实例56的合成：
Figure PCTCN2022088776-appb-000052
实例56的合成：将化合物55(60mg,0.11mmol,1eq)溶于DCM(1mL)中，加入DMP(120mg,0.28mmol,2.6eq)，室温搅拌1h，反应液加入DCM(30mL)，饱和NaHCO 3溶液(3mL)和饱和NH 4Cl(3mL)稀释，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，经pre-HPLC(FA)分离纯化得到化合物实例56(43.1mg,0.08mmol,产率72.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 0.86(t,J＝7.3Hz,3H),1.27-1.36(m,2H),1.41(s,3H),1.57-1.66(m,2H),2.15-2.30(m,3H),2.78-2.88(m,3H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),3.63(dd,J＝14.3,4.3Hz,1H),3.79(s,3H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),4.48(dd,J＝14.3,10.8Hz,1H),5.81(dd,J＝10.7,4.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.96-7.07(m,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),8.73(d,J＝8.7Hz,1H),9.66(s,1H).
LCMS(ESI+):m/z 545.3(M+H) +
实施例34-54
Figure PCTCN2022088776-appb-000053
Figure PCTCN2022088776-appb-000054
Figure PCTCN2022088776-appb-000055
参照实施例9、55或56合成以下化合物实施例57-82
Figure PCTCN2022088776-appb-000056
Figure PCTCN2022088776-appb-000057
Figure PCTCN2022088776-appb-000058
Figure PCTCN2022088776-appb-000059
化合物的生物活性实施例
1.cLogP值计算：
化合物cLogP是评估化合物亲脂性的方法之一。cLogP数值高表示化合物有更强的亲脂性，往往化合物更易被动地(通过化合物浓度扩散原理)透过人体的脂层。化合物CLogP值如下表：
化合物编号 CLog P
实施例0 1.4606
实施例5 4.9966
实施例9 4.0756
实施例13 4.6046
实施例32 4.0756
实施例33 4.0756
注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。
2.PDE4D3酶的抑制测定：
物料和仪器:
PDE4D3 TR-FRET检测试剂盒(BPS，Cat.60701)：
PDE4D3重组酶
FAM-Cyclic-3′,5′-AMP
PDE缓冲液
Tb供体
粘合剂
结合缓冲液A
结合缓冲液B
Black plate(VWR62408-936)
SpectraMax M4多模式阅读器
测定条件：
Figure PCTCN2022088776-appb-000060
试剂准备：
FAM底物：用PDE测试缓冲液将20μM的FAM底物的储液稀释至200nM。每反应孔中加入12.5μL稀释好的底物。
化合物：先将待测化合物用DMSO溶成10mM的储液。取5μL化合物储液加入到45μL DMSO中，配制成1mM稀释液。再取5μL 1mM稀释液加入到45μL PDE测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μL上一浓度溶液加入到15μL PDE测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照2.5μL/well加入到化合物孔中。
PDE4D3：0.054μL PDE4D3重组酶储液加入到1500μL PDE缓冲液中，按照10μL/well加入到所有化合物孔和阳性对照孔中。substrate对照孔中加入10μL PDE测试缓冲液。
结合液：取3750μL结合缓冲液A和3750μL结合缓冲液B，混匀。然后加入150μL粘合剂，混匀。再加入7.5μL Tb供体，混匀。按照50μL/well加入到所有孔中。
Figure PCTCN2022088776-appb-000061
数据处理：
FRET＝(S 520-(Tb 520×S 490/Tb 490))×1000/S 490
S 520＝样品520nm读值
S 490＝样品490nm读值
Tb 520＝Tb only 520nm读值
Tb 490＝Tb only 490nm读值.
％Inhibition rate＝(FRET P-FRET S)/(FRET P-FRET Sub)×100％
FRET S＝样品FRET
FRET P＝positive对照FRET
FRET Sub＝substrate对照FRET.
3.PDE4A1酶的抑制测定：
物料和仪器:
PDE4A1试剂盒(BPS，Cat.60340)
PDE4A1重组酶
FAM-Cyclic-3′,5′-AMP
PDE缓冲液
粘合剂
结合缓冲液
粘合剂稀释液(cAMP)
Black plate
Envision 2104多标签阅读器(PerkinElmer)
测定条件：
Figure PCTCN2022088776-appb-000062
试剂准备：
FAM底物：25μL FAM底物储液加入到2500μL PDE测试缓冲液中。每反应孔中加入25μL稀释好的底物。
化合物：先将待测化合物用DMSO溶成10mM的储液。取5μL化合物储液加入到45μL DMSO中，配制成1mM稀释液。再取5μL 1mM稀释液加入到45μL PDE测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μL上一浓度溶液加入到15μL PDE测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照5μL/well加入到化合物孔中。
PDE4A1：先将PDE4A1储液稀释100倍至4.9ng/μL浓度，然后取1.8μL稀释液加入到2200μL PDE测试缓冲液中，按照20μL/well加入到所有化合物孔和阳性对照孔中。底物对照孔中加入20μL PDE测试缓冲液。
结合液：取95μL结合缓冲液加入9.5mL粘合剂稀释液，混匀。按照100μL/well加入到所有孔中。
Figure PCTCN2022088776-appb-000063
数据处理：
Inhibition rate＝(FP P-FP S)/(FP P-FP Sub)×100％
FP S＝样品FP
FP P＝positive对照FP
FP Sub＝substrate对照FP.
4.PDE4B2酶的抑制测定：
物料和仪器:
PDE4B2试剂盒(BPS，Cat.60343)
PDE4B2重组酶
FAM-Cyclic-3′,5′-AMP
PDE缓冲液
粘合剂
结合缓冲液
粘合剂稀释液(cAMP)
Black plate
Envision 2104多标签阅读器(PerkinElmer)
测定条件：
Figure PCTCN2022088776-appb-000064
试剂准备：
FAM底物：25μL FAM substrate储液加入到2500μL PDE测试缓冲液中。每反应孔中加入25μL稀释好的底物。
化合物：先将待测化合物用DMSO溶成10mM的储液。取5μL化合物储液加入到45μL DMSO中，配制成1mM稀释液。再取5μL 1mM稀释液加入到45μL PDE测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μL上一浓度溶液加入到15μL PDE测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照5μL/well加入到化合物孔中。
PDE4B2：先将PDE4B2储液稀释100倍至5.2ng/μL浓度，然后取3.2μL稀释液加入到2200μL PDE测试缓冲液中，按照20μL/well加入到所有化合物孔和positive对照孔中。substrate对照孔中加入20μL PDE测试缓冲液。
结合液：取95μL粘合剂加入9.5mL粘合剂稀释液，混匀。按照100μL/well加入到所有孔中。
Figure PCTCN2022088776-appb-000065
数据处理：
％Inhibition rate＝(FP P-FP S)/(FP P-FP Sub)×100％
FP S＝样品FP
FP P＝positive对照FP
FP Sub＝substrate对照FP.
5.PDE4C1酶的抑制测定：
物料和仪器:
PDE4C1试剂盒(BPS，Cat.60384)
PDE4C1重组酶
FAM-Cyclic-3′,5′-AMP
PDE缓冲液
粘合剂
结合缓冲液
粘合剂稀释液(cAMP)
Black plate
Envision 2104多标签阅读器(PerkinElmer)
测定条件：
Figure PCTCN2022088776-appb-000066
试剂准备：
FAM底物：12.5μL FAM substrate储液加入到1250μL PDE测试缓冲液中。每反应孔中加入12.5μL稀释好的底物。
化合物：先将待测化合物用DMSO溶成10mM的储液。取5μL化合物储液加入到45μL DMSO中，配制成1mM稀释液。再取5μL 1mM稀释液加入到45μL PDE测试缓冲液中，配制成梯度稀释起始点。然后按照取5μL上一浓度溶液加入到15μL PDE测试缓冲液中的方式，梯度稀释9次，配制成10个浓度化合物工作液。按照2.5μL/well加入到化合物孔中。
PDE4C1：先将PDE4C1储液稀释100倍至3.2ng/μL浓度，然后取13.75μL稀释液加入到1100μL PDE测试缓冲液中，按照10μL/well加入到所有化合物孔和positive对照孔中。substrate对照孔中加入10μL PDE assay buffer。
结合液：取50μL粘合剂加入5mL粘合剂稀释液，混匀。按照50μL/well加入到所有孔中。
Figure PCTCN2022088776-appb-000067
数据处理：
％Inhibition rate＝(FP P-FP S)/(FP P-FP Sub)×100％
FP S＝样品FP
FP P＝positive对照FP
FP Sub＝substrate对照FP.
6.实验结果表明本发明的实施例化合物具有对PDE4的抑制效果，其中代表性化合物示例如下：
PDE4D3的IC 50表：
化合物编号 PDE4D3(nM)
实施例0 B
实施例1 C
实施例2 B
实施例3 D
实施例4 B
实施例5 B
实施例6 C
实施例7 B
实施例8 C
实施例9 A+
实施例10 C
实施例11 D
实施例12 D
实施例13 B
实施例14 D
实施例15 D
实施例16 D
实施例17 D
实施例18 C
实施例19 D
实施例20 C
实施例21 D
实施例22 D
实施例23 C
实施例24 B
实施例25 B
实施例26 B
实施例27 B
实施例28 A
实施例29 A
实施例30 C
实施例31 C
实施例32 A+
实施例33 A+
实施例55 A+
实施例56 B
以上的生物活性为A+<5nM；A为5-10nM；B为10-50nM；C为50-200nM；D为大于200nM；。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。
PDE4A1的IC 50表：
化合物编号 PDE4A1(nM)
实施例0 B
实施例5 A
实施例9 A
实施例13 B
实施例32 A
实施例33 A
实施例55 A
实施例56 A
以上的生物活性为A<100nM；B为100-200nM。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。
PDE4B2的IC 50表：
化合物编号 PDE4B2(nM)
实施例0 B
实施例5 A
实施例9 A
实施例13 B
实施例32 A
实施例33 A
实施例55 A
实施例56 A
以上的生物活性为A<100nM；B为100-200nM。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。
PDE4C1的IC 50表：
化合物编号 PDE4C1(nM)
实施例0 B
实施例5 B
实施例9 A
实施例13 B
实施例32 A
实施例33 A
实施例55 A
实施例56 B
以上的生物活性为A<200nM；B为200-500nM。对本发明的实施方式进行了说明，但是本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。
7.PDE1、2、3、5、7、10和11酶的选择性抑制活性测定
通过测定单一浓度的化合物来评价化合物对PDE4的选择特异性。比如PDE1a酶、PDE1c酶、PDE2a酶、PDE3a酶、PDE3b酶、PDE5a1酶、PDE7a酶、PDE7b酶、PDE10a1酶和PDE11a4酶进行测试。不同化合物分别在浓度为10μM和1μM时对PDE1C、PDE2A、PDE3B、PDE5A1、PDE7A、PDE10A1酶活性的选择性抑制作用如下表：
PDE1C的抑制率(％)
化合物 1μM 10μM
实施例0 7.77 37.15
实施例5 8.26 30.84
实施例6 0 17.97
实施例7 6.80 26.47
实施例9 0.49 30.60
实施例13 5.34 51.72
实施例24 3.89 34.48
实施例25 3.89 33.75
实施例27 12.14 67.53
实施例28 1.46 24.77
实施例29 4.13 25.98
PDE2A的抑制率(％)
化合物 1μM 10μM
实施例0 2.95 2.35
实施例5 0.83 9.01
实施例6 0 3.41
实施例7 0.08 2.65
实施例9 5.83 12.18
实施例13 0.08 13.85
实施例24 0 7.79
实施例25 20.36 13.39
实施例27 0 8.10
实施例28 0 5.83
实施例29 7.19 15.82
PDE3B的抑制率(％)
化合物 1μM 10μM
实施例0 2.44 1.56
实施例5 0.06 -0.69
实施例6 0.94 -0.44
实施例7 1.81 0.06
实施例9 5.44 0.81
实施例13 3.31 0.94
实施例24 0 -0.81
实施例25 0 0.19
实施例27 0 -1.31
实施例28 3.69 6.44
实施例29 0 -1.94
PDE5A1的抑制率(％)
化合物 1μM 10μM
实施例0 3.97 2.65
实施例5 0.66 8.39
实施例6 34.22 34.00
实施例7 0 -2.87
实施例9 1.99 5.74
实施例13 14.13 20.31
实施例24 0 11.48
实施例25 0 8.17
实施例27 0 8.14
实施例28 0 4.16
实施例29 5.72 12.99
PDE7A的抑制率(％)
化合物 1μM 10μM
实施例0 9.41 11.07
实施例5 0 1.94
实施例6 0 13.83
实施例7 3.87 15.49
实施例9 20.75 44.54
实施例13 0 9.96
实施例24 0 4.15
实施例25 4.98 24.62
实施例27 2.21 14.66
实施例28 0.55 10.51
实施例29 17.43 19.92
PDE10A1的抑制率(％)
化合物 1μM 10μM
实施例0 0 -2.75
实施例5 2.21 5.46
实施例6 4.84 -16.18
实施例7 0 1.30
实施例9 0 10.09
实施例13 16.31 -26.73
实施例24 6.04 11.44
实施例25 3.02 11.10
实施例27 11.86 1.01
实施例28 29.06 0.04
实施例29 0 16.13
注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。
8.炎症因子TNF-α、IL-2、INF-γ的抑制测定
人外周血单核细胞LPS/SEB-诱导TNF-α、IL-2、INF-γ的测定：
1.将购买的PBMC冷冻细胞37℃解冻后，转移至RMPI1640培养基中，37℃，5％CO 2培养箱中过夜培养。
2.第二天，按2×10 5cells/孔进行铺板，每孔100μL。
3.对测试化合物进行3倍系列稀释。药物终浓度为3000,1000,333.33,111.11,37.04,12.35,4.12,1.37,0.46nM。
4.每孔中加入LPS刺激，终浓度为10ng/ml。
5. 7℃，5％CO 2培养箱中过夜培养。
6.第三天，收集细胞培养上清，使用MSD法进行细胞因子测定。
实验结果表明本发明的实施例化合物具有抑制TNF-α、IL-2、IFN-γ等炎症因子的效果。其中代表性化合物示例如下：
Figure PCTCN2022088776-appb-000068
本发明化合物显著提高了抑制炎症相关因子表达的活性。
注：本发明中涉及的实施例0均代表对照药品阿普斯特。
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。尤其是本发明的化合物的光学对映异构体、非对映异构体、立体异构体，以及其混合物均在本专利保护范围中。

Claims (10)

  1. 一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022088776-appb-100001
    其中，每个R可独立地为H，氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基、R’SO 2NH-、R’SO 2NH-C1-C16烷基-、R’SO 2-C1-C16烷基-、R’SO 2-、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元芳杂基；或独立地不同位置的两个R之间可以形成环状。
    Ra各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元芳杂基；
    R’各自独立的选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元芳杂基；
    Rb选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基、3-12杂环基、C6-C14芳基、5-14元芳杂基。
    m为1，2，或3；n为0或1；
    R 1为无取代或任选被一个、两个或更多个R1a取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
    R 2为无取代或任选被一个、两个或更多个R2a取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
    或R1和R2可以形成环状；
    R 3为无取代或任选被一个、两个或更多个R3a取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
    R 4为无取代或任选被一个、两个或更多个R4a取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
    R1a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R1b取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
    R2a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R2b取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
    R3a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R3b取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
    R4a各自独立的选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)，以及无取代或任选被一个、两个或更多个R4b取代的如下基团：C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基、C3-C12环烷基；
    R1b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基。
    R2b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基。
    R3b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基。
    R4b选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)以及C1-C16的烃基、C1-C16杂烷基。
  2. 根据权利要求1所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物进一步选自如下式II：
    Figure PCTCN2022088776-appb-100002
    其中，所述R，R 1，R 2，R 3，R 4，m如权利要求1中所定义；
  3. 根据权利要求1或2所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物进一步选自如下式III：
    Figure PCTCN2022088776-appb-100003
    其中，所述R，R 4，m如权利要求1或2中所定义。
  4. 根据权利要求1或2所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物进一步选自如下式IV：
    Figure PCTCN2022088776-appb-100004
    其中，所述R，R 4，m如权利要求1或2中所定义。
  5. 一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐；
    优选地，其包含治疗有效量的所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
  6. 权利要求1-4任一项所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制PDE4酶的药物中的用途；
    优选地，所述抑制PDE4的药物通过抑制PDE4而改善的病症包括但不限于哮喘、炎症(例如由于再灌注导致的炎症)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺炎、肠炎、节段性回肠炎、银屑病、脂溢性皮炎、淤血性皮炎、掌跖性脓疮、银屑病关节炎、白塞病(Bechet′s)或结肠炎。
  7. 权利要求1-4任一项所述的所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于有关调节细胞内cAMP水平疾病治疗的药物的用途。
  8. 权利要求1-4任一项所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制TNF-α或NF-κB生成的药物中的用途。
  9. 权利要求1-4任一项所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于治疗下述疾病和病症的药物中的用途，所述疾病和病症选自：抑郁症、哮喘、炎症(例如接触性皮炎、特异性皮炎、脂溢性皮炎、淤血性皮炎、掌跖性脓疮、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、炎性皮肤病、由于再灌注导致的炎症)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺炎、病毒引起肺炎、肠炎、节段性回肠炎、白塞病或结肠炎。
  10. 一种控制细胞内cAMP水平的方法，所述方法包括以下步骤：将有效量的权利要求1-4任一项所述的化合物，或其药学可接受的前药、多晶型物、盐、溶剂合物、水合物或笼形包合物与细胞接触。
PCT/CN2022/088776 2021-08-13 2022-04-24 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途 WO2023015944A1 (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18/293,761 US20240254082A1 (en) 2021-08-13 2022-04-02 Substituted Isoindoline-1, 3-diketone PDE4 Inhibitor and Pharmaceutical Application Thereof
JP2024506180A JP2024528149A (ja) 2021-08-13 2022-04-24 置換されたイソインドリン－１，３－ジオン類ｐｄｅ４阻害剤及びその薬物応用
EP22854947.3A EP4385976A1 (en) 2021-08-13 2022-04-24 Substituted isoindolin-1,3-dione pde4 inhibitor and pharmaceutical use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110932229.9A CN114790164B (zh) 2021-08-13 2021-08-13 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途
CN202110932229.9 2021-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023015944A1 true WO2023015944A1 (zh) 2023-02-16

Family

ID=82459698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/088776 WO2023015944A1 (zh) 2021-08-13 2022-04-24 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240254082A1 (zh)
EP (1) EP4385976A1 (zh)
JP (1) JP2024528149A (zh)
CN (1) CN114790164B (zh)
WO (1) WO2023015944A1 (zh)

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
WO2001034604A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Biogen, Inc. Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
WO2001034606A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US20030187052A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 George W. Muller (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
AU2006200033A1 (en) * 1998-10-30 2006-02-02 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels
CN1802353A (zh) * 2002-12-30 2006-07-12 细胞基因公司 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途
CN1965823A (zh) 2002-03-20 2007-05-23 细胞基因公司 (+)－2－[1－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－甲磺酰基乙基]－4－乙酰氨基异吲哚啉－1,3－二酮、其合成方法及其组合物
WO2012083153A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Nektar Therapeutics Oligomer-containing apremilast moiety compounds
WO2016169533A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Zentiva, K.S. A solid form of apremilast and a process for preparing the same
WO2018157779A1 (zh) 2017-02-28 2018-09-07 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用
CN110898056A (zh) * 2019-12-17 2020-03-24 黄泳华 含有异吲哚啉酮衍生物混合物的组合物及其用途
CN111514135A (zh) * 2020-05-16 2020-08-11 黄泳华 含有异吲哚啉酮衍生物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶介导的疾病的药物中的用途
WO2021119571A1 (en) * 2019-12-12 2021-06-17 Biotheryx, Inc. Pde4 inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
CN113527179A (zh) * 2020-04-13 2021-10-22 苏州璞正医药有限公司 链烃取代异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000025777A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Celgene Corporation SUBSTITUTED PHENETHYLSULFONES AND METHOD OF REDUCING TNFαLEVELS
AU2006200033A1 (en) * 1998-10-30 2006-02-02 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
WO2001034604A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Biogen, Inc. Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
WO2001034606A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
CN101683334A (zh) 2002-03-20 2010-03-31 细胞基因公司 (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮、其合成方法及其组合物
US20030187052A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 George W. Muller (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
CN1652772A (zh) 2002-03-20 2005-08-10 细胞基因公司 (+)－2－[1－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－甲磺酰基乙基]－4－乙酰氨基异吲哚啉－1,3－二酮:使用方法及其组合物
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
CN1965823A (zh) 2002-03-20 2007-05-23 细胞基因公司 (+)－2－[1－(3－乙氧基－4－甲氧基苯基)－2－甲磺酰基乙基]－4－乙酰氨基异吲哚啉－1,3－二酮、其合成方法及其组合物
CN1802353A (zh) * 2002-12-30 2006-07-12 细胞基因公司 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途
WO2012083153A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Nektar Therapeutics Oligomer-containing apremilast moiety compounds
WO2016169533A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Zentiva, K.S. A solid form of apremilast and a process for preparing the same
WO2018157779A1 (zh) 2017-02-28 2018-09-07 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用
WO2021119571A1 (en) * 2019-12-12 2021-06-17 Biotheryx, Inc. Pde4 inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
CN110898056A (zh) * 2019-12-17 2020-03-24 黄泳华 含有异吲哚啉酮衍生物混合物的组合物及其用途
CN113527179A (zh) * 2020-04-13 2021-10-22 苏州璞正医药有限公司 链烃取代异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途
CN111514135A (zh) * 2020-05-16 2020-08-11 黄泳华 含有异吲哚啉酮衍生物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶介导的疾病的药物中的用途

Non-Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 1990, MACK, EASTON PA
BAUGHMAN ET AL., J LAB. LIN. MED., vol. 115, 1990, pages 36 - 42
BEAVOREITSNYDER, TRENDS IN PHARM., vol. 11, 1990, pages 150 - 155
BERTOLINI ET AL., NATURE, vol. 319, 1986, pages 516 - 518
BHOLE RITESH P, NAKSAKHARE SACHIN R, BONDE CHANDRAKANT G: "A Stability Indicating HPTLC Method for Apremilast and Identification of degradation products using MS/MS", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES AND RESEARCH, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES AND RESEARCH, CUDDALORE, vol. 11, no. 5, 1 May 2019 (2019-05-01), Cuddalore, pages 1861 - 1869, XP093034686 *
BISSONNETTE ET AL., INFLAMMATION, vol. 13, 1989, pages 329 - 339
ELIEL, E.L.: "Stereochemistry of Carbon Compounds", 1962, MCGRAW-HILL
ELLIOT ET AL., INT. J. PHARMAC., vol. 17, 1995, pages 141 - 145
FERRAI-BALIVIERA ET AL., ARCH SURG., vol. 124, 1989, pages 1400 - 1405
FRIIS, S. D. ET AL.: "Cobalt-Catalysed C–H Methylation for Late-Stage Drug Diversification", NATURE CHEMISTRY, vol. 12, no. 6, 29 May 2020 (2020-05-29), XP037153279, ISSN: 1755-4349, DOI: 10.1038/s41557-020-0475-7 *
HINSHAW ET AL., CIRCLE. SHOCK, vol. 30, 1990, pages 279 - 292
JACQUES, J. ET AL.: "Enantiomers, Racemates and Resolutions", 1981, WILEY-INTERSCIENCE
LOWE, EXP. OPIN. THER. PATENTS, vol. 8, 1998, pages 1309 - 1332
LOWECHENG, DRUGS OF THE FUTURE, vol. 17, no. 9, 1992, pages 799 - 807
LU YUTING; SHEN XIAOYUE; HANG TAIJUN; SONG MIN: "Identification and characterization of process-related substances and degradation products in apremilast: Process optimization and degradation pathway elucidation", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS, ELSEVIER B.V., AMSTERDAM, NL, vol. 141, 2 April 2017 (2017-04-02), AMSTERDAM, NL , pages 70 - 78, XP085003999, ISSN: 0731-7085, DOI: 10.1016/j.jpba.2017.03.067 *
MILLAR ET AL., LANCET, vol. 2, 1989, pages 712 - 714
PIGNET ET AL., NATURE, vol. 344, 1990, pages 245 - 247
TRACEY ET AL., NATURE, vol. 330, 1987, pages 662 - 664
VERGHES ET AL., JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 272, no. 3, 1995, pages 1313 - 1320
VON DULLEMEN ET AL., GASTROENTEROLOGY, vol. 109, 1995, pages 129 - 135
WILEN, S.H. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 33, 1977, pages 2725
WILEN, S.H: "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions", 1972, NOTRE DAME UNIVERSITY PRESS, pages: 268

Also Published As

Publication number Publication date
US20240254082A1 (en) 2024-08-01
CN114790164A (zh) 2022-07-26
CN114790164B (zh) 2022-12-27
EP4385976A1 (en) 2024-06-19
JP2024528149A (ja) 2024-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021190467A1 (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
WO2020064002A1 (zh) 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
TW202128691A (zh) Ｋｒａｓ 突變蛋白抑制劑
JP6940039B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤の製造方法、結晶型、及びその使用
WO2014134774A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
JP2021513996A (ja) Ｐｄ−ｌ１アンタゴニストとしてのインダン−アミン
WO2019057123A1 (zh) 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物
WO2021083328A1 (zh) 多取代异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2022002142A1 (zh) 四氢异喹啉类化合物及其用途
EP3697786B1 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
JP2021501215A (ja) アミノ置換窒素含有縮合環化合物、その調製方法及び使用
EP3858813A1 (en) Quinolone derivative having indoleamine-2,3-dioxygenase inhibited activity
WO2023030335A1 (zh) 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法
CN113527179B (zh) 链烃取代异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途
WO2022206705A1 (zh) 作为tyk2假激酶结构域抑制剂的杂环化合物及合成方法和用途
CN108884099B (zh) 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法
EP1658068B1 (en) Novel cycloalkyl[b] condensed indoles
WO2023015944A1 (zh) 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途
WO2020173417A1 (zh) 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
TW201910330A (zh) 磺醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
WO2015014283A1 (zh) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN111349077B (zh) 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
WO2022089444A1 (zh) 一种含氮杂环化合物及其应用
CN111205244A (zh) 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22854947

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2024506180

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18293761

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022854947

Country of ref document: EP

Effective date: 20240313