WO2023054549A1 - 分解誘導剤 - Google Patents
分解誘導剤 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023054549A1 WO2023054549A1 PCT/JP2022/036353 JP2022036353W WO2023054549A1 WO 2023054549 A1 WO2023054549 A1 WO 2023054549A1 JP 2022036353 W JP2022036353 W JP 2022036353W WO 2023054549 A1 WO2023054549 A1 WO 2023054549A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- amino
- mmol
- methylcarbamoyl
- reference example
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title claims description 24
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 title claims description 24
- 239000000411 inducer Substances 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 IL- 20 Proteins 0.000 claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims description 19
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 15
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 15
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 claims description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 claims description 7
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 claims description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 5
- 108050009288 Interleukin-19 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 5
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004114 interleukin 20 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 abstract description 9
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 abstract description 8
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 36
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 32
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 32
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 32
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JYRTWGCWUBURGU-MSSRUXLCSA-N Cl.Cc1ncsc1-c1ccc(CNC(=O)[C@@H]2C[C@@H](O)CN2C(=O)[C@@H](N)C(C)(C)C)cc1 Chemical compound Cl.Cc1ncsc1-c1ccc(CNC(=O)[C@@H]2C[C@@H](O)CN2C(=O)[C@@H](N)C(C)(C)C)cc1 JYRTWGCWUBURGU-MSSRUXLCSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 6
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N ethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- FODYYEDSIARDJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-aminodecanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCCCCCCCN FODYYEDSIARDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPUNQXRZLWLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[(5-fluoropyridin-2-yl)amino]-5-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(NC=2C(=C(C(O)=O)C=CC=2)OC)C(C(=O)NC)=CN=C1NC1=CC=C(F)C=N1 OSWPUNQXRZLWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- FIKVWPJKNMTBBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 FIKVWPJKNMTBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MARYNTIOKYZZQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-aminooctanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCCCCCN MARYNTIOKYZZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-COJKEBBMSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCC[11C](O)=O WWZKQHOCKIZLMA-COJKEBBMSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JYRTWGCWUBURGU-ITJMAPPJSA-N (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1ncsc1-c1ccc(CNC(=O)[C@@H]2C[C@H](O)CN2C(=O)[C@@H](N)C(C)(C)C)cc1 JYRTWGCWUBURGU-ITJMAPPJSA-N 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQFWVIYNLHFMO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C(O)=O ZBQFWVIYNLHFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVYHPUXNYVYFW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl IQVYHPUXNYVYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPAIVGNPQKGABL-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC=1N=CSC=1C1=CC=C(CNC(=O)C2[NH2+]CCC2)C=C1 VPAIVGNPQKGABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012098 association analyses Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RLYUPNBIOKAWIL-UHFFFAOYSA-N benzyl 10-bromodecanoate Chemical compound BrCCCCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLYUPNBIOKAWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJNZNVFWJOSIDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 11-aminoundecanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCCCCCCCCN AJNZNVFWJOSIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWXXBXSBBORLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 12-aminododecanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN WGWXXBXSBBORLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)CCC[NH3+] CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSVBKQTXSDWQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-aminohexanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCCCN MMSVBKQTXSDWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAOMIYCCTRBZOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-aminononanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCCCCCCN OAOMIYCCTRBZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- CSKSDAVTCKIENY-UHFFFAOYSA-N hydron;pyrrolidine-2-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1CCCN1 CSKSDAVTCKIENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000016833 positive regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
- C12Y207/10002—Non-specific protein-tyrosine kinase (2.7.10.2), i.e. spleen tyrosine kinase
Definitions
- the present invention relates to novel compounds or pharmacologically acceptable salts thereof that induce degradation of non-receptor tyrosine kinases. Furthermore, the present invention relates to degradation-inducing agents or pharmaceuticals containing these compounds or pharmacologically acceptable salts thereof. It relates to methods of ameliorating, preventing and/or treating conditions or diseases in need.
- Non-receptor tyrosine kinases are known to play an important role in the JAK-STAT (Janus kinases-signal transducer and activator of transcription) pathway that transmits signals such as cytokines.
- JAK Janus Kinase
- JAKs are tyrosine kinases that bind to cytokine receptors, which are the most upstream in the signal transduction pathway. transcription: STAT). Activated STAT translocates into the nucleus and initiates gene transcription, exerting cytokine functions.
- the JAK family has four subtypes, JAK1, JAK2, JAK3, and Tyrosine kinase 2 (Tyk2), which are activated by various combinations of JAK-STATs by various cytokines (non-patented Reference 1).
- JAK1, JAK2, and Tyk2 are expressed in a wide range of cells, whereas JAK3 expression is largely restricted to lymphocytes; JAK2 is known to be responsible for signal transduction of IL-3, 5, granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GMCSF), erythropoietin, thrombopoietin, growth hormone, and the like.
- JAK1 and JAK2 interferon- ⁇ Interferon- ⁇ : IFN- ⁇
- JAK1 and Tyk2 interferon- ⁇ / ⁇ Interferon- ⁇ / ⁇
- JAK2 and Tyk2 is known to be involved in IL-12,23 signaling.
- JAK1, JAK2 and Tyk2 are IL-6, 10, 11, 13, 19, 20, 22, 27, granulocyte colony stimulating factor (Granulocyte Colony Stimulating Factor: GCSF), LIF (leukemia inhibitory factor: Leukemia Inhibitory Factor), and is known to be involved in signal transduction of Oncostatin M (OSM) (Non-Patent Documents 1 and 2).
- GCSF Granulocyte Colony Stimulating Factor
- LIF leukemia inhibitory factor: Leukemia Inhibitory Factor
- OSM Oncostatin M
- JAK-STAT pathway inhibiting JAK regulates cytokine signal transduction, suppresses the occurrence of adverse events such as symptoms and pathologies caused by various cytokines, autoimmune diseases and inflammatory Studies have been conducted to find ways to help treat diseases, and low-molecular-weight JAK inhibitors have already been approved as therapeutic agents for rheumatoid arthritis and ulcerative colitis. A therapeutic effect on atopic dermatitis and alopecia is also expected by inhibiting JAK1.
- Non-Patent Document 3 A wide range of autoimmune diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, type 1 diabetes, and multiple sclerosis have also been demonstrated in humans with inactivated Tyk2 mutants.
- SLE systemic lupus erythematosus
- Tyk2 ulcerative colitis
- Crohn's disease type 1 diabetes
- multiple sclerosis A wide range of autoimmune diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, type 1 diabetes, and multiple sclerosis have also been demonstrated in humans with inactivated Tyk2 mutants.
- Whole-genome association analysis of humans has revealed that it has a preventive effect against immune diseases,
- Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 5
- JAK inhibitors are low-molecular-weight compounds, they are rapidly excreted from tissues, and there are problems such as the need to administer high doses to increase the local concentration, which is likely to cause side effects.
- a degradation inducer is a technology that uses the intracellular ubiquitin-proteasome system to degrade a target protein. In recent years, it has attracted attention because it can be applied even when it cannot be suppressed by existing inhibitors (Patent Document 1, Non-Patent Document 6). In addition, since the degradation inducer has a larger molecular weight than inhibitors, which are low-molecular-weight compounds, it has a long local retention time and is easy to maintain local concentration, which can be expected to reduce the dosage and reduce side effects.
- An object of the present invention is to provide novel compounds or pharmacologically acceptable salts thereof that induce selective degradation of non-receptor tyrosine kinases (especially tyrosine kinases that constitute the JAK family).
- the object is to provide a non-receptor tyrosine kinase degradation inducer or a medicament containing such a compound or a pharmacologically acceptable salt.
- Another object of the present invention is to ameliorate, prevent and/or treat conditions or diseases that require regulation such as suppression of activation of cytokine signal transduction pathways, including administration of such degradation-inducing agents or pharmaceuticals.
- to provide a way to Still another object of the present invention is to provide a screening method for a substance having activity to induce the degradation of non-receptor tyrosine kinases.
- VHL von Hippel-Lindau
- E3 ubiquitin ligase a compound obtained by binding a ligand of VHL (von Hippel-Lindau), which is a substrate recognition subunit of E3 ubiquitin ligase, through a linker from a pyridyl or pyridazinyl compound has the JAK family.
- VHL von Hippel-Lindau
- the inventors have discovered that selective degradation of the constituent tyrosine kinases can be induced, and have completed the present invention.
- the gist of the present invention is as follows.
- R 1 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl optionally substituted with one or more deuterium atoms;
- R 2 is CONHR 3 (wherein R 3 is C 1-3 alkyl optionally substituted with one or more OH) or triazole optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl is;
- A is pyridyl or pyridazinyl;
- B is and n is an integer from 0 to 12
- R 1 is a hydrogen atom, methyl or methyl substituted with 3 deuterium atoms
- R 2 is CONHCH 3 , CONHCH 2 OH, CONHC 2 H 5 , CONHC 2 H
- the compound of [1] which is triazole substituted with 4 OH or one methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- [6] The degradation inducer of [5], which selectively degrades at least one non-receptor tyrosine kinase selected from the group consisting of JAK1, JAK2, JAK3 and Tyk2.
- [7] A medicament containing the compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- IFN ⁇ , IFN ⁇ , IFN ⁇ , IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, IL-19, IL -20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-27, G-CSF, LIF and Oncostatin M require suppression of activation of signaling pathway of at least one cytokine
- the medicament according to [7] which is used for amelioration, prevention and/or treatment of said condition or disease.
- a method of screening for a substance that induces degradation of non-receptor tyrosine kinase comprising the following steps: (1) coexistence of a candidate substance and a non-receptor tyrosine kinase, and detecting the activity of the candidate substance to induce degradation of the non-receptor tyrosine kinase; and (2) the candidate that degraded the non-receptor tyrosine kinase in (1). selecting a substance as a degradation inducer, provided that the candidate substance has a degradation inducer activity of formula IV If the decomposition-inducing activity is lower than the decomposition-inducing activity of the compound, it is not selected as a decomposition-inducing substance.
- the compound represented by the above formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof provided by the present invention has a selective degradation-inducing activity of non-receptor tyrosine kinases, particularly JAK, Drugs for the prevention or treatment of, for example, autoimmune diseases, inflammatory diseases, COVID-19 infections, cancer, atopic dermatitis, alopecia, etc., since they can regulate the activation of signal transduction pathways, etc. It is also useful as a research reagent.
- FIG. 2 shows the results of detection of JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2 and GAPDH protein levels in Jurkat cells after treatment with each test compound for 6 hours by chemiluminescence Western blotting. 1. It is the graph which quantified the detection result of the chemiluminescence western blotting shown in FIG.
- the present invention relates to a compound represented by Formula I below, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R 1 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl optionally substituted with one or more deuterium atoms.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or methyl or ethyl optionally substituted with 3 deuterium atoms, more preferably a hydrogen atom, methyl or methyl substituted with 3 deuterium atoms or ethyl, and even more preferably a hydrogen atom, methyl or methyl substituted with 3 deuterium atoms.
- R 2 is CONHR 3 (wherein R 3 is C 1-3 alkyl optionally substituted with one or more OH) or triazole optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl is.
- R 2 is preferably CONHCH 3 , CONHCH 2 OH, CONHC 2 H 5 , CONHC 2 H 4 OH or triazole optionally substituted by one or more methyl or ethyl, more preferably CONHCH 3 , CONHC 2 H 4 OH or triazole optionally substituted with one methyl.
- A is pyridyl or pyridazinyl.
- R 1 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl, A is preferably pyridyl.
- R 1 is C 1-3 alkyl substituted with one or more deuterium atoms, A is preferably pyridazinyl.
- B is is.
- R 1 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl
- B is preferably is.
- R 1 is C 1-3 alkyl substituted with one or more deuterium atoms, B is preferably is.
- n is an integer from 0 to 12.
- n is preferably 1 or more, and may be 2 or more, 3 or more, or 4 or more, but is preferably 11 or less, and may be 10 or less, 9 or less, or 8 or less.
- n is, for example, 0 to 12, 1 to 12, 2 to 12, 3 to 12, 4 to 12, 5 to 12, 6 to 12, 0 to 11, 1 to 11, 2 to 11, 3 to 11, 4 ⁇ 11, 5 ⁇ 11, 6 ⁇ 11, 0 ⁇ 10, 1 ⁇ 10, 2 ⁇ 10, 3 ⁇ 10, 4 ⁇ 10, 5 ⁇ 10, 6 ⁇ 10, 0 ⁇ 9, 1 ⁇ 9, 2 ⁇ 9 , 3 to 9, 4 to 9, 5 to 9, 6 to 9, 0 to 8, 1 to 8, 2 to 8, 3 to 8, 4 to 8, 5 to 8, 6 to 8 good.
- n is preferably in the range of 3 to 9, 4 to 9, 5 to 9, 6 to 9, 3 to 8, 4 to 8, 5 to 8, 6 to 8, 5 to 8, 6 to 9, A range of 6 to 8 is more preferred.
- the configuration of the two asymmetric carbons on pyrrolidyl may be 2S,4R configuration or 2S,4S configuration.
- the preferred configuration of the two asymmetric carbons on pyrrolidyl is the 2S,4R configuration.
- the preferred configuration of the two asymmetric carbons on pyrrolidyl is the 2S,4S configuration.
- C 1-3 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl group, etc.).
- the term "pharmacologically acceptable salt” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and can be appropriately selected depending on the purpose.
- salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
- salts with organic acids such as maleic acid and tartaric acid
- salts with alkali metals such as sodium and potassium
- salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium
- diethylamine and salts with organic bases such as diethanolamine.
- the compound of Formula I provided by the present invention is represented by Formula II (In the formula, R 1 is a hydrogen atom, methyl or ethyl; R 2 is CONHR 3 (wherein R 3 is C 1-3 alkyl optionally substituted with one or more OH) or triazole optionally substituted with one or more methyl or ethyl ; and n is an integer from 1 to 12) It is a compound represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R 1 is preferably hydrogen or methyl
- R 2 is preferably CONHR 3 , wherein R 3 is methyl or ethyl optionally substituted with one or more OH ) or triazole optionally substituted with one or more methyl or ethyl
- n is 1-12, 2-12, 3-12, 4-12, 5-12, 6-12, 1-11, 2-11, 3-11, 4-11, 5-11, 6-11, 1-10, 2-10, 3-10, 4-10, 5-10, 6-10, 1-9, 2- It is preferably in the range of 9, 3 to 9, 4 to 9, 5 to 9, 6 to 9, 1 to 8, 2 to 8, 3 to 8, 4 to 8, 5 to 8, 6 to 8, 3 ⁇ 9, 4-9, 5-9, 6-9, 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 is more preferable, 5-8, 6-9, 6-8 is more preferably in the range of
- the compound represented by Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by Formula III (In the formula, R 1 is methyl substituted with 3 deuterium atoms; R 2 is triazole optionally substituted with one or more methyl or ethyl; B is ; and n is an integer from 1 to 12) It is a compound represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R 2 is preferably triazole optionally substituted with 1 methyl or ethyl, more preferably triazole substituted with 1 methyl or ethyl
- n is 1 ⁇ 12, 2 ⁇ 12, 3 ⁇ 12, 4 ⁇ 12, 5 ⁇ 12, 6 ⁇ 12, 1 ⁇ 11, 2 ⁇ 11, 3 ⁇ 11, 4 ⁇ 11, 5 ⁇ 11, 6 ⁇ 11, 1 ⁇ 10 , 2-10, 3-10, 4-10, 5-10, 6-10, 1-9, 2-9, 3-9, 4-9, 5-9, 6-9, 1-8, 2 8, 3-8, 4-8, 5-8, 6-8, n is 3-9, 4-9, 5-9, 6-9, 3-8, 4 It is more preferably in the range of ⁇ 8, 5-8, 6-8, even more preferably in the range of 5-8, 6-9, 6-8.
- the compounds represented by Formula I, II or III or their pharmacologically acceptable salts may be collectively referred to as "the compounds of the present invention”.
- a degradation-inducing agent for non-receptor tyrosine kinases containing the compound of the present invention is provided.
- the non-receptor tyrosine kinase degradation inducer containing the compound of the present invention preferably selectively degrades at least one non-receptor tyrosine kinase selected from the group consisting of JAK1, JAK2, JAK3 and Tyk2.
- the degradation inducer of non-receptor tyrosine kinases containing the compounds of the present invention is a selective degradation inducer of JAK1 and Tyk2.
- the degradation inducer of non-receptor tyrosine kinases containing the compounds of the present invention is a selective degradation inducer of Tyk2.
- a medicament containing the compound of the present invention is provided.
- the compounds of the present invention can regulate, such as suppression of activation of cytokine signaling pathways mediated by the non-receptor tyrosine kinases.
- JAK1 and Tyk2 are IFN ⁇ , IFN ⁇ , IFN ⁇ , IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-19, IL-20, IL-22, IL-23, LIF, Oncostatin M It is thought that these cytokines are involved in the prevention and treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases, COVID-19 infections, cancer, atopic dermatitis, alopecia, etc. .
- autoimmune diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, type 1 diabetes, multiple sclerosis, and T-cell acute lymphocytic leukemia , anaplastic large cell lymphoma, and malignant nerve sheath tumor.
- cancer means all malignant neoplasms, whether epithelial or non-epithelial.
- the subject of administration of the pharmaceutical of the present invention is not limited as long as it is an animal, but preferably mammals, more preferably humans.
- the compound of the present invention may be administered as it is, or it may be formulated and administered by a conventional method in combination with a pharmaceutical carrier commonly used by those skilled in the art.
- Pharmaceutical carriers include, for example, excipients, binders, fillers, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, perfumes, coating agents, diluents, and coloring agents. etc., can be appropriately selected depending on the purpose such as the form of the drug and the provision of sustained release properties.
- the dosage form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected as needed.
- Oral drugs such as oral tablets, oral sprays, injections, ointments, inhalants, eye drops, ophthalmic ointments, nose drops, suppositories, external solid formulations, external liquid formulations, sprays, creams, Parenteral agents such as gels and patches can be mentioned, but are not limited to these.
- the administration route of the medicament of the present invention is appropriately selected in consideration of the type and degree of the condition or disease to be improved, prevented and/or treated, the subject's age, gender difference, drug sensitivity difference, and the like.
- Examples thereof include oral administration, intravenous administration, nasal administration, transdermal administration, transmucosal administration, intra-articular administration, transpulmonary/bronchial administration, transrectal administration, and transocular administration.
- the compounds of the invention can also be used as research reagents.
- the compounds of the present invention can be used as positive controls for screening substances having non-receptor tyrosine kinase degradation-inducing activity.
- the compounds of the present invention can be used as negative controls for screening substances having non-receptor tyrosine kinase degradation-inducing activity.
- the compounds of the present invention can be produced using suitable intermediates, known compounds and reagents, for example, by the methods shown in the schemes below.
- compound (11) corresponds to a compound of formula I, wherein R 1 , R 2 , A and B have the same definitions given for formula I above.
- Step 3 Compound (6) can be obtained by subjecting compound (5) to alkaline hydrolysis.
- Step 4 Compound (8) can be obtained by amidation reaction of compound (6) and commercially available reagent (7).
- Process 5 Compound (9) can be obtained by subjecting compound (8) to alkaline hydrolysis.
- the target compound (11) can be obtained by subjecting compound (9) to an amidation reaction with compound (10) obtained according to a known method (WO2016/118666).
- HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- Methyl 12-(6-((4-(2-methoxy-3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)-5-(methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)amino)nicotinamide)dodecanoate (Reference Example 10) ( 146 mg, 0.22 mmol), and the same procedure as in Reference Example 11 was performed to obtain the title compound (94.0 mg, 0.15 mmol, yield 66%).
- Example 1 6-((5-((4-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-4-oxobutyryl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((2-methoxy- 3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- Example 2 6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-6-oxohexyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((2-methoxy -3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- Example 3 6-((5-((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-8-oxooctyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((2-methoxy -3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- Example 4 6-((5-((9-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-9-oxononyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((2-methoxy- 3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- Example 5 6-((5-((10-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-10-oxodecyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((2-methoxy- 3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- Example 6 6-((5-((11-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-11-oxoundecyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((2-methoxy- 3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- Example 7 6-((5-((12-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-12-oxododecyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((2-methoxy -3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- Example 8 The synthesis scheme of Example 8 is shown below.
- Example 8 6-((5-((10-(((S)-1-((2S,4S)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-10-oxodecyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((2-methoxy- 3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- Example 9 The synthesis scheme of Example 9 is shown below.
- Example 9 6-((5-carbamoyl-4-((2-methoxy-3-(methylcarbamoyl)phenyl)amino)pyridin-2-yl)amino)-N-(10-(((S)- 1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutane- 2-yl)amino)-10-oxodecyl)nicotinamide
- Example 10 The synthesis scheme of Example 10 is shown below.
- Example 10 6-((5-((10-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-10-oxodecyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((2-methoxy- 3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- Example 11 The synthesis scheme of Example 11 is shown below.
- Example 11 6-((5-((10-(((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) )carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-10-oxodecyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)amino)-4-((3-(( 2-Hydroxyethyl)carbamoyl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-methylnicotinamide
- JAK family proteins The degradation-inducing effect of the compounds of the present invention on JAK family proteins was evaluated in vitro using Jurkat cells, which are cell lines derived from human leukemia T cells.
- JAK1, JAK2, JAK3 and Tyk2-positive Jurkat cells were seeded at a density of 1 ⁇ 10 5 cells/mL in a dish with a diameter of 10 cm. Wako Pure Chemical Industries: catalog number: 189-02025) and cultured at 37°C in 5% CO 2 for 3 days. Thereafter, each test compound (compounds of Examples 1 to 11 and Comparative Examples 1 and 2) was added to the dish to a final concentration of 1 ⁇ mol/L, and the cells were cultured in the presence of each test compound for 6 hours.
- the cell culture medium was collected in a 15 mL centrifuge tube (1000 rpm (240 x g), room temperature, 5 min), washed with PBS (1000 rpm (240 x g), room temperature, 5 min), and then 1.5 Cells were collected in mL tubes (3000 rpm (860 ⁇ g), 4° C., 5 min). Cells were then lysed using RIPA buffer (25 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 25 mmol/L NaCl, 0.5 mmol/L EGTA (pH 8.0), 0.1% SDS, 1% protease inhibitor).
- RIPA buffer 25 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 25 mmol/L NaCl, 0.5 mmol/L EGTA (pH 8.0), 0.1% SDS, 1% protease inhibitor).
- FIG. 1 shows the detection results.
- Table 5 shows the primary and secondary antibodies used for detection.
- the luminescence levels of JAK1, JAK2, JAK3 and Tyk2 detected by chemiluminescence western blotting were quantified using the analysis software attached to the fully automated western blotting device (Compass software for Simple Western (version 4.0.0)).
- the numerical value (target protein amount/GAPDH protein amount) corrected by the protein amount of GAPDH, which is an internal standard protein, was calculated and compared between test compounds with dimethyl sulfoxide (DMSO) as 100%. The results are shown in FIG. 2 and Table 6.
- the compounds of the present invention have non-receptor tyrosine kinases, in particular, JAK selective degradation-inducing activity, and can regulate the activation of cytokine signal transduction pathways carried by JAKs, such as by suppressing them. It can be used as a drug for prevention or treatment of sexually transmitted diseases, COVID-19 infection, cancer, atopic dermatitis, alopecia, etc., and can also be used as a research reagent.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
非受容体チロシンキナーゼ（特にＪＡＫファミリーを構成するチロシンキナーゼ）の選択的な分解を誘導する新規な化合物またはその薬理学的に許容される塩などを提供すること。 式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ１は、水素原子または１以上の重水素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり； Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１－３アルキルである）または１以上のＣ１－３アルキルで置換されていてもよいトリアゾールであり； Ａは、ピリジルまたはピリダジニルであり； Ｂは、 【化２】 であり；および ｎは、０～１２の整数である） で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩などを提供する。
Description
本発明は、非受容体チロシンキナーゼの分解を誘導する新規化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、これらの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する分解誘導剤または医薬に関し、こうした医薬を投与して、サイトカインのシグナル伝達経路の活性化の抑制などの調節が必要とされる状態または疾患を改善、予防および／または治療する方法に関する。
本出願は、２０２１年９月３０日に日本に出願された特許出願番号２０２１－１６１３１６号に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その特許出願のすべての内容が、参照により本明細書に組み入れられる。
非受容体チロシンキナーゼ、特にＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ、ヤヌスキナーゼ）は、サイトカインなどのシグナルを伝達するＪＡＫ－ＳＴＡＴ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅｓ－ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）経路において重要な役割を果たすことが知られている。
ＪＡＫはシグナル伝達経路の最も上流であるサイトカイン受容体に結合しているチロシンキナーゼであり、サイトカインが受容体に結合することにより活性化され、対応する伝達兼転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ＳＴＡＴ）を活性化する。活性化されたＳＴＡＴが核内に移行して遺伝子転写を開始し、サイトカインの機能が発揮される。ＪＡＫファミリーには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、チロシンキナーゼ２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ２：Ｔｙｋ２）の４種のサブタイプが存在し、さまざまなサイトカインにより多様なＪＡＫ－ＳＴＡＴの組合せで活性化される（非特許文献１）。
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２は広範な細胞で発現するが、ＪＡＫ３の発現はほぼリンパ球に限られていること、ＪＡＫ３はＪＡＫ１と共に、ＩＬ－２、４、７、９、１５、２１のシグナル伝達を担い、ＪＡＫ２は、ＩＬ－３、５、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：ＧＭＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、成長ホルモンなどのシグナル伝達を担うことが知られている。また、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２はインターフェロン－γ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－γ：ＩＦＮ－γ）のシグナル伝達、ＪＡＫ１およびＴｙｋ２はインターフェロン－α／β（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α／β：ＩＦＮ－α／β）のシグナル伝達、ＪＡＫ２およびＴｙｋ２はＩＬ－１２、２３のシグナル伝達に関与することが知られている。さらに、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴｙｋ２は、ＩＬ－６、１０、１１、１３、１９、２０、２２、２７、顆粒球コロニー形成刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ Ｃｏｌｏｎｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：ＧＣＳＦ）、ＬＩＦ（白血病阻止因子：Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ）、オンコスタチンＭ（Ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ Ｍ：ＯＳＭ）のシグナル伝達に関与することが知られている（非特許文献１、２）。
このようなＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路における重要性から、ＪＡＫを阻害することによりサイトカインのシグナル伝達を調節し、各種サイトカインにより引き起こされる症状や病態などの有害事象の発生を抑制し、自己免疫疾患や炎症性疾患などの治療に役立てる研究が行われてきており、すでに、関節リウマチや潰瘍性大腸炎の治療薬として、低分子ＪＡＫ阻害剤が承認されている。ＪＡＫ１の阻害による、アトピー性皮膚炎、脱毛症に対する治療効果も期待されている。また、不活化されたＴｙｋ２変異体を有するヒトで乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、多発性硬化症などの幅広い自己免疫疾患に対する予防効果が得られることが、ヒトの全ゲノム関連解析により明らかになっており、Ｔｙｋ２の阻害による、がんやＣＯＶＩＤ－１９感染症に対する効果も期待されている（非特許文献３、４）。
しかし、ＪＡＫファミリーを構成するチロシンキナーゼを非特異的に阻害するＪＡＫ阻害剤を使用すると、例えば造血系の抑制などの副作用が発生し易いという問題があったため、ＪＡＫのいずれかを選択的に阻害するＪＡＫ阻害剤も開発されてきている（非特許文献１、非特許文献５）。こうしたＪＡＫ阻害剤は、低分子化合物であるため、組織から排泄されるのが速く、局所濃度を高めようとすると高用量の投与が必要となり副作用を生じ易いなどの問題があった。
分解誘導剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）とは、細胞内のユビキチン・プロテアソーム系を利用して目的とするタンパク質を分解する技術であり、活性中心がないタンパク質であっても分解の標的とできること、活性中心に変異が生じ、既存の阻害剤では抑制できない場合でも適応可能であることなどから、近年注目を集めている（特許文献１、非特許文献６）。また、分解誘導剤は、低分子化合物である阻害剤と比べて分子量が大きいため、局所停留時間が長く、局所での濃度維持が容易であり、投与量の低減、副作用の軽減が期待できる。
Drug Delivery System, 35-5, 376-383, 2020
Nature review drug discovery, 2017, 16, 843
Immuno Horizons, 2021, 5(2), 70-80
Nature, 591, 92-98, 2021
J. Med Chem, 2019, 62, 8973-8995
YAKUGAKU ZASSHI, 138, 1135-1143 (2018)
本発明の目的は、非受容体チロシンキナーゼ（特にＪＡＫファミリーを構成するチロシンキナーゼ）の選択的な分解を誘導する新規な化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供することであり、さらなる目的は、そうした化合物または薬理学的に許容される塩を含有する、非受容体チロシンキナーゼの分解誘導剤または医薬を提供することである。本発明の別の目的は、そうした分解誘導剤または医薬を投与することを含む、サイトカインのシグナル伝達経路の活性化の抑制などの調節が必要とされる状態または疾患を改善、予防および／または治療する方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、非受容体チロシンキナーゼの分解誘導活性を有する物質のスクリーニング方法を提供することである。
本発明者らは、研究を重ねた結果、ピリジルまたはピリダジニル化合物からリンカーを介してＥ３ユビキチンリガーゼの基質認識サブユニットであるＶＨＬ（ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ）のリガンドを結合させた化合物が、ＪＡＫファミリーを構成するチロシンキナーゼの選択的な分解を誘導できることを発見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］ 式Ｉ
（式中、
Ｒ１は、水素原子または１以上の重水素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１－３アルキルである）または１以上のＣ１－３アルキルで置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ａは、ピリジルまたはピリダジニルであり；
Ｂは、
であり；および
ｎは、０～１２の整数である）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２］ 式Ｉにおいて、Ｒ１が、水素原子、メチルまたは３個の重水素原子で置換されているメチルであり、Ｒ２が、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨＣ２Ｈ４ＯＨまたは１個のメチルで置換されているトリアゾールである、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［３］ 式ＩＩ
（式中、
Ｒ１は、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、［１］に規定のとおりである）または１以上のメチルもしくはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；および
ｎは、１～１２の整数である）
で表される、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［４］ 式ＩＩＩ
（式中、
Ｒ１は、３個の重水素原子で置換されているメチルであり；
Ｒ２は、１以上のメチルまたはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ｂは、
であり；および
ｎは、１～１２の整数である）
で表される、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［５］ ［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する、非受容体チロシンキナーゼの分解誘導剤。
［６］ ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２からなる群から選択される少なくとも１の非受容体チロシンキナーゼを選択的に分解する、［５］記載の分解誘導剤。
［７］ ［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
［８］ ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＩＦおよびオンコスタチンＭからなる群から選択される少なくとも１のサイトカインのシグナル伝達経路の活性化の抑制が必要とされる状態または疾患の改善、予防および／または治療に使用される、［７］記載の医薬。
［９］ 自己免疫疾患、炎症性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、がん、アトピー性皮膚炎または脱毛症を予防または治療するための治療薬である、［７］または［８］記載の医薬。
［１０］ 対象のＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＩＦおよびオンコスタチンＭからなる群から選択される少なくとも１のサイトカインのシグナル伝達経路の活性化の抑制が必要とされる状態または疾患を改善、予防および／または治療する方法であって、対象に対し［７］記載の医薬を投与することを含む、方法。
［１１］ ［７］～［９］のいずれかに記載の医薬を製造するための、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［１２］ 下記の工程を含む、非受容体チロシンキナーゼの分解誘導物質のスクリーニング方法：
（１）候補物質と非受容体チロシンキナーゼとを共存させ、候補物質による非受容体チロシンキナーゼの分解誘導活性を検出する工程；および
（２） （１）で非受容体チロシンキナーゼを分解した候補物質を分解誘導物質として選択する工程、ただし、当該候補物質の分解誘導活性が、下記の式ＩＶ
の化合物の分解誘導活性以下である場合は分解誘導物質として選択しない。
Ｒ１は、水素原子または１以上の重水素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１－３アルキルである）または１以上のＣ１－３アルキルで置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ａは、ピリジルまたはピリダジニルであり；
Ｂは、
ｎは、０～１２の整数である）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２］ 式Ｉにおいて、Ｒ１が、水素原子、メチルまたは３個の重水素原子で置換されているメチルであり、Ｒ２が、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨＣ２Ｈ４ＯＨまたは１個のメチルで置換されているトリアゾールである、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［３］ 式ＩＩ
Ｒ１は、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、［１］に規定のとおりである）または１以上のメチルもしくはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；および
ｎは、１～１２の整数である）
で表される、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［４］ 式ＩＩＩ
Ｒ１は、３個の重水素原子で置換されているメチルであり；
Ｒ２は、１以上のメチルまたはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ｂは、
ｎは、１～１２の整数である）
で表される、［１］記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［５］ ［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する、非受容体チロシンキナーゼの分解誘導剤。
［６］ ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２からなる群から選択される少なくとも１の非受容体チロシンキナーゼを選択的に分解する、［５］記載の分解誘導剤。
［７］ ［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
［８］ ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＩＦおよびオンコスタチンＭからなる群から選択される少なくとも１のサイトカインのシグナル伝達経路の活性化の抑制が必要とされる状態または疾患の改善、予防および／または治療に使用される、［７］記載の医薬。
［９］ 自己免疫疾患、炎症性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、がん、アトピー性皮膚炎または脱毛症を予防または治療するための治療薬である、［７］または［８］記載の医薬。
［１０］ 対象のＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＩＦおよびオンコスタチンＭからなる群から選択される少なくとも１のサイトカインのシグナル伝達経路の活性化の抑制が必要とされる状態または疾患を改善、予防および／または治療する方法であって、対象に対し［７］記載の医薬を投与することを含む、方法。
［１１］ ［７］～［９］のいずれかに記載の医薬を製造するための、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［１２］ 下記の工程を含む、非受容体チロシンキナーゼの分解誘導物質のスクリーニング方法：
（１）候補物質と非受容体チロシンキナーゼとを共存させ、候補物質による非受容体チロシンキナーゼの分解誘導活性を検出する工程；および
（２） （１）で非受容体チロシンキナーゼを分解した候補物質を分解誘導物質として選択する工程、ただし、当該候補物質の分解誘導活性が、下記の式ＩＶ
本発明により提供される上記式Ｉで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、非受容体チロシンキナーゼ、特にＪＡＫの選択的な分解誘導活性を有し、ＪＡＫが担うサイトカインのシグナル伝達経路の活性化の抑制などの調節ができるため、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、がん、アトピー性皮膚炎、脱毛症などの予防または治療のための医薬として有用であり、研究用試薬としても有用である。
以下に好ましい実施の形態を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、これによって本発明は何ら限定されるものではない。
ある態様において、本発明は、以下の式Ｉで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
式Ｉ
Ｒ１は、水素原子または１以上の重水素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキルである。Ｒ１は、好ましくは、水素原子または３個の重水素原子で置換されていてもよいメチルもしくはエチルであり、より好ましくは、水素原子、メチルまたは３個の重水素原子で置換されているメチルもしくはエチルであり、よりいっそう好ましくは、水素原子、メチルまたは３個の重水素原子で置換されているメチルである。
Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１－３アルキルである）または１以上のＣ１－３アルキルで置換されていてもよいトリアゾールである。Ｒ２は、好ましくは、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨＣ２Ｈ４ＯＨまたは１以上のメチルもしくはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり、より好ましくは、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣ２Ｈ４ＯＨまたは１個のメチルで置換されていてもよいトリアゾールである。
Ａは、ピリジルまたはピリダジニルである。Ｒ１が水素原子またはＣ１－３アルキルであるとき、Ａは、好ましくはピリジルである。Ｒ１が１以上の重水素原子で置換されているＣ１－３アルキルであるとき、Ａは、好ましくはピリダジニルである。
Ｂは、
である。Ｒ１が水素原子またはＣ１－３アルキルであるとき、Ｂは、好ましくは
である。Ｒ１が１以上の重水素原子で置換されているＣ１－３アルキルであるとき、Ｂは、好ましくは
である。
式Ｉにおいて、ｎは、０～１２の整数である。ｎは、１以上であることが好ましく、２以上、３以上、４以上であってもよいが、１１以下であることが好ましく、１０以下、９以下、８以下であってもよい。ｎは、例えば、０～１２、１～１２、２～１２、３～１２、４～１２、５～１２、６～１２、０～１１、１～１１、２～１１、３～１１、４～１１、５～１１、６～１１、０～１０、１～１０、２～１０、３～１０、４～１０、５～１０、６～１０、０～９、１～９、２～９、３～９、４～９、５～９、６～９、０～８、１～８、２～８、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であってもよい。ｎは、３～９、４～９、５～９、６～９、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であることが好ましく、５～８、６～９、６～８の範囲であることがより好ましい。
式Ｉにおいて、ピロリジル上の２つの不斉炭素の立体配置は２Ｓ，４Ｒ配置であっても２Ｓ，４Ｓ配置であってもよい。本発明のある態様においては、ピロリジル上の２つの不斉炭素の立体配置は、２Ｓ，４Ｒ配置であることが好ましい。本発明の別の態様においては、ピロリジル上の２つの不斉炭素の立体配置は、２Ｓ，４Ｓ配置であることが好ましい。
本明細書において、「Ｃ１－３アルキル」とは、炭素数１～３の直鎖状および分岐鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基など）を意味する。
本明細書において、「薬理学的に許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択できる。例えば、塩酸や硫酸などの無機酸との塩、マレイン酸や酒石酸などの有機酸との塩、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、ジエチルアミンやジエタノールアミンなどの有機塩基との塩などが挙げられる。本発明の化合物が大気中に放置されるなどして水和物となる場合は、そうした水和物も本発明の塩に含まれる。
ある態様において、本発明により提供される式Ｉで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、式ＩＩ
（式中、
Ｒ１は、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１－３アルキルである）または１以上のメチルもしくはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；および
ｎは、１～１２の整数である）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。式ＩＩにおいて、Ｒ１は、好ましくは、水素またはメチルであり、Ｒ２は、好ましくは、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、１以上のＯＨで置換されていてもよいメチルもしくはエチルである）または１以上のメチルもしくはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり、ｎは、１～１２、２～１２、３～１２、４～１２、５～１２、６～１２、１～１１、２～１１、３～１１、４～１１、５～１１、６～１１、１～１０、２～１０、３～１０、４～１０、５～１０、６～１０、１～９、２～９、３～９、４～９、５～９、６～９、１～８、２～８、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であることが好ましく、３～９、４～９、５～９、６～９、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であることがより好ましく、５～８、６～９、６～８の範囲であることがよりいっそう好ましい。
Ｒ１は、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１－３アルキルである）または１以上のメチルもしくはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；および
ｎは、１～１２の整数である）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。式ＩＩにおいて、Ｒ１は、好ましくは、水素またはメチルであり、Ｒ２は、好ましくは、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、１以上のＯＨで置換されていてもよいメチルもしくはエチルである）または１以上のメチルもしくはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり、ｎは、１～１２、２～１２、３～１２、４～１２、５～１２、６～１２、１～１１、２～１１、３～１１、４～１１、５～１１、６～１１、１～１０、２～１０、３～１０、４～１０、５～１０、６～１０、１～９、２～９、３～９、４～９、５～９、６～９、１～８、２～８、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であることが好ましく、３～９、４～９、５～９、６～９、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であることがより好ましく、５～８、６～９、６～８の範囲であることがよりいっそう好ましい。
ある態様において、式Ｉで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、式ＩＩＩ
（式中、
Ｒ１は、３個の重水素原子で置換されているメチルであり；
Ｒ２は１以上のメチルまたはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ｂは、
；および
ｎは、１～１２の整数である）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、好ましくは、１個のメチルまたはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり、より好ましくは１個のメチルまたはエチルで置換されているトリアゾールであり、ｎは、１～１２、２～１２、３～１２、４～１２、５～１２、６～１２、１～１１、２～１１、３～１１、４～１１、５～１１、６～１１、１～１０、２～１０、３～１０、４～１０、５～１０、６～１０、１～９、２～９、３～９、４～９、５～９、６～９、１～８、２～８、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であることが好ましく、ｎは、３～９、４～９、５～９、６～９、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であることがより好ましく、５～８、６～９、６～８の範囲であることがよりいっそう好ましい。
Ｒ１は、３個の重水素原子で置換されているメチルであり；
Ｒ２は１以上のメチルまたはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ｂは、
ｎは、１～１２の整数である）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、好ましくは、１個のメチルまたはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり、より好ましくは１個のメチルまたはエチルで置換されているトリアゾールであり、ｎは、１～１２、２～１２、３～１２、４～１２、５～１２、６～１２、１～１１、２～１１、３～１１、４～１１、５～１１、６～１１、１～１０、２～１０、３～１０、４～１０、５～１０、６～１０、１～９、２～９、３～９、４～９、５～９、６～９、１～８、２～８、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であることが好ましく、ｎは、３～９、４～９、５～９、６～９、３～８、４～８、５～８、６～８の範囲であることがより好ましく、５～８、６～９、６～８の範囲であることがよりいっそう好ましい。
本明細書においては、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を総称して、「本発明の化合物」と称する場合がある。
本発明のある態様においては、本発明の化合物を含有する非受容体チロシンキナーゼの分解誘導剤が提供される。本発明の化合物を含有する非受容体チロシンキナーゼの分解誘導剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２からなる群から選択される少なくとも１の非受容体チロシンキナーゼを選択的に分解することが好ましい。ある態様においては、本発明の化合物を含有する非受容体チロシンキナーゼの分解誘導剤は、ＪＡＫ１およびＴｙｋ２の選択的な分解誘導剤である。ある態様においては、本発明の化合物を含有する非受容体チロシンキナーゼの分解誘導剤は、Ｔｙｋ２の選択的な分解誘導剤である。
本発明のある態様においては、本発明の化合物を含有する医薬が提供される。本発明の化合物は、非受容体チロシンキナーゼを分解することにより、その非受容体チロシンキナーゼが介するサイトカインシグナル伝達経路の活性化の抑制などの調節ができるから、サイトカインシグナル伝達経路の活性化の抑制などの調節が必要とされる状態または疾患の改善、予防および／または治療に使用することができる。例えば、ＪＡＫ１とＴｙｋ２は、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＬＩＦ、オンコスタチンＭなどのシグナル伝達経路を介するから、これらのサイトカインが関与する自己免疫疾患、炎症性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、がん、アトピー性皮膚炎、脱毛症などの予防や治療に役立つものと考えられる。より具体的には、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、多発性硬化症などの自己免疫疾患や、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、未分化大細胞リンパ腫、悪性神経鞘腫瘍などのがんが例示される。本明細書において、「がん」とは、上皮性・非上皮性を問わず、全ての悪性新生物を意味する。
本発明の医薬の投与対象は、動物であれば限定されないが、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。
本発明の医薬としては、本発明の化合物をそのまま投与してもよいが、当業者が通常用いる製剤担体と組み合わせて、常法により製剤化して投与してもよい。
製剤担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤、着色剤などを、医薬の形態や徐放性の付与などの目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の医薬の投与形態としては特に限定はなく、必要に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、徐放性製剤、経口液剤、懸濁剤、シロップ剤、口腔内錠剤、口腔内スプレー剤などの経口剤、注射剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、眼軟膏、点鼻剤、坐剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤などの非経口剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明の医薬の投与経路は、改善、予防および／または治療すべき状態または疾患の種類、程度、対象の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などを考慮し、適宜、選択される。例えば、経口投与、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、経粘膜投与、関節内投与、経肺・気管支投与、経直腸投与、経眼投与などが挙げられる。
ある態様において、本発明の化合物は、研究用試薬としても使用できる。ある態様において、本発明の化合物を、非受容体チロシンキナーゼの分解誘導活性を有する物質のスクリーニングのための、陽性コントロールとして使用できる。ある態様において、本発明の化合物を、非受容体チロシンキナーゼの分解誘導活性を有する物質のスクリーニングのための、陰性コントロールとして使用できる。
本発明の化合物は、適切な中間体、公知の化合物および試薬を用いて、例えば、以下のスキームに示す方法にて製造することができる。以下のスキームにおいて、化合物（11)は式Ｉで表される化合物に相当し、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは、上記で式Ｉについて述べた定義と同義である。
（方法）
工程1
化合物(3)は、公知の方法（J. Med Chem 2019, 62, 8973-8995）に準じて、化合物(1)と化合物(2)との芳香族求核置換反応にて得ることができる。
工程1
化合物(3)は、公知の方法（J. Med Chem 2019, 62, 8973-8995）に準じて、化合物(1)と化合物(2)との芳香族求核置換反応にて得ることができる。
工程2
化合物(5)は、化合物(3)と化合物(4)とのBuchwald-Hartwigカップリング反応にて得ることができる。
化合物(5)は、化合物(3)と化合物(4)とのBuchwald-Hartwigカップリング反応にて得ることができる。
工程3
化合物(6)は、化合物(5)をアルカリ加水分解反応に付すことで得ることができる。
化合物(6)は、化合物(5)をアルカリ加水分解反応に付すことで得ることができる。
工程4
化合物(8)は、化合物(6)と市販試薬(7)とのアミド化反応にて得ることができる。
化合物(8)は、化合物(6)と市販試薬(7)とのアミド化反応にて得ることができる。
工程5
化合物(9)は、化合物(8)をアルカリ加水分解反応に付すことで得ることができる。
化合物(9)は、化合物(8)をアルカリ加水分解反応に付すことで得ることができる。
工程6
目的化合物(11)は、化合物(9)を公知の方法（WO2016/118666）に準じて得られる化合物(10)とのアミド化反応に付すことで得ることができる。
目的化合物(11)は、化合物(9)を公知の方法（WO2016/118666）に準じて得られる化合物(10)とのアミド化反応に付すことで得ることができる。
以下、参考例、実施例、比較例及び試験例に基づいて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。以下の参考例、実施例、比較例及び試験例においては、特に記載がない限り、市販の試薬、機器を使用した。
以下に、実施例1-7の合成スキームを示す。
参考例1：６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチナミド
3-((2-クロロ-5-(メチルカルバモイル)ピリジル-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸(J. Med Chem. 2019, 62, 8973.に記載された方法に準じて合成した) (2.59 g, 7.71 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (DMF) (40 mL)溶液に、メチルアミン塩酸塩 (0.78 g, 11.6 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA) (2.99 g, 23.1 mmol)を添加した後、氷冷した。その後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩 (HATU) (4.40 g, 11.6 mmol)を同温下で添加し、10分間攪拌した。反応溶液を室温に昇温し、17時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル/メタノールの混合溶媒を添加し、30分間攪拌した。有機層を分離後、有機層を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 15%)で精製し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体にt-ブチルメチルエーテルを添加後、ろ取して、表題化合物 (2.61 g, 7.48 mmol, 収率97%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ10.6 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 348 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ10.6 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 348 (M+).
参考例2：エチル-6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド(参考例1)(1.80 g, 5.16 mmol）の1,4-ジオキサン(30 mL)溶液に、エチル6-アミノピリジン-3-カルボキシレート(1.29 g, 7.74 mmol)、ビス(ベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (Pd(dba)2) (0.45 g, 0.77 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル (BrettPhos) (0.42 g, 0.77 mmol)および炭酸セシウム(Cs2CO3)(3.36 g, 10.3 mmol)を順次加え、窒素雰囲気下、110 ℃で23時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水を添加し酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 10%)で精製し、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物 (1.07 g, 2.24 mmol,収率43%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ10.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.30 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.81 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.80 (d, J =4.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J =7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 478 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ10.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.30 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.81 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.80 (d, J =4.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J =7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 478 (M+).
参考例3：6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸
エチル-6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート(参考例2)(1.07 g, 2.24 mmol)をエタノール(12 mL)、テトラハイドロフラン(THF)(12 mL)および精製水(12 mL)の混合溶媒に溶解させた後、4.0 mol/L水酸化リチウム水溶液(LiOH)(1.96 mL, 7.83 mmol)を添加し、室温下5時間攪拌した。反応溶液に水を添加した後、6.0 mol/L塩酸で中和し、析出した固体をろ取した。得られた固体を80 ℃下で2時間減圧乾燥することで表題化合物 (0.95 g, 2.10 mmol, 収率94%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ12.8 (brs, 1H), 10.7 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.80 (d, J =4.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 450 [M+].
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ12.8 (brs, 1H), 10.7 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.80 (d, J =4.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 450 [M+].
参考例4：4-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ブタン酸エチル
6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸(参考例3) (100 mg, 0.22 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2.0 mL)溶液に、4-アミノブタン酸エチル塩酸塩 (74.4 mg, 0.44 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (172 mg, 1.33 mmol)を添加した後、氷冷した。その後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩 (HATU)(127 mg, 0.33 mmol)を同温下で添加し、10分間攪拌した。反応溶液を室温に昇温し、23時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル/メタノールの混合溶媒を添加し、30分間攪拌した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル/メタノールの混合溶媒で2回抽出し、合わせた有機層を水で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 15%)で精製し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体にジエチルエーテルを添加後、ろ取して、表題化合物 (89.0 mg, 0.16 mmol, 収率71%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.63 (dd, J = 2.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 563 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.63 (dd, J = 2.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 563 (M+).
参考例5：6-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ヘキサン酸エチル
6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸(参考例3) (100 mg, 0.22 mmol)および6-アミノヘキサン酸エチル塩酸塩 (86.9 mg, 0.44 mmol) を用いて、参考例4と同様の操作を行い、表題化合物 (119 mg, 0.20 mmol, 収率91%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 3H); MS (EI) m/z = 591 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 3H); MS (EI) m/z = 591 (M+).
参考例6：8-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)オクタン酸エチル
6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸(参考例3) (100 mg, 0.22 mmol)および8-アミノオクタン酸エチル塩酸塩 (99.3 mg, 0.44 mmol) を用いて、参考例4と同様の操作を行い、表題化合物 (146 mg, 0.24 mmol, 収率106 %)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.41-1.32 (m, 6H), 1.25-1.21 (m, 3H); MS (EI) m/z = 619 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.41-1.32 (m, 6H), 1.25-1.21 (m, 3H); MS (EI) m/z = 619 (M+).
参考例7：9-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ノナン酸エチル
6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸(参考例3) (100 mg, 0.22 mmol)および9-アミノノナン酸エチル塩酸塩 (106 mg, 0.44 mmol) を用いて、参考例4と同様の操作を行い、表題化合物 (117 mg, 0.18 mmol, 収率83 %)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (t, J =7.6 Hz, 2H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 8H), 1.23 (t, J =7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 633 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (t, J =7.6 Hz, 2H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 8H), 1.23 (t, J =7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 633 (M+).
参考例8：10-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸エチル
6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸(参考例3) (100 mg, 0.22 mmol)のピリジン(2.0 mL)溶液に、10-アミノデカン酸エチル塩酸塩 (112 mg, 0.44 mmol)を添加した後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)(55.3 mg, 0.29 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt・H2O)(6.80 mg, 0.04 mmol)を順次添加して、50 ℃下で20時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを添加した。混合液を30分間攪拌した後、有機層を分離した。水層をさらにクロロホルムで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水および1.0 mol/Lの塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体にジエチルエーテルを添加し30分間攪拌後、ろ取した。得られた固体を80 ℃下で減圧乾燥して、表題化合物 (135 mg, 0.21 mmol, 収率94%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (brs, 1H), 4.10 (q, J =7.2Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 10H), 1.23 (t, J =7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 647 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (brs, 1H), 4.10 (q, J =7.2Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 10H), 1.23 (t, J =7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 647 (M+).
参考例9：11-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ウンデカン酸エチル
6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸(参考例3) (100 mg, 0.22 mmol)および11-アミノウンデカン酸エチル塩酸塩 (118 mg, 0.44 mmol) を用いて、参考例4と同様の操作を行い、表題化合物 (230 mg, 0.35 mmol, 収率157 %)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 12H), 1.25-1.21 (m, 3H); MS (EI) m/z = 661 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 12H), 1.25-1.21 (m, 3H); MS (EI) m/z = 661 (M+).
参考例10：12-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ドデカン酸メチル
6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸(参考例3) (100 mg, 0.22 mmol)および12-アミノドデカン酸エチル塩酸塩 (118 mg, 0.44 mmol) を用いて、参考例4と同様の操作を行い、表題化合物 (210 mg, 0.35 mmol, 収率143 %)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 14H); MS (EI) m/z = 661 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 14H); MS (EI) m/z = 661 (M+).
参考例11：4-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ブタン酸
4-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ブタン酸エチル(参考例4) (125 mg, 0.22 mmol)をエタノール(4.0 mL)、テトラハイドロフラン(THF)(4.0 mL)および精製水(4.0 mL)の混合溶媒に溶解させた後、4.0 mol/L水酸化リチウム水溶液(1.1 mL, 4.44 mmol)を添加し、室温下で3時間攪拌した。反応溶液に水を添加した後、6.0 mol/L塩酸で中和し、2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、80 ℃下で2時間減圧乾燥することで表題化合物 (79.0 mg, 0.15 mmol, 収率66%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H); MS (EI) m/z = 535 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H); MS (EI) m/z = 535 (M+).
参考例12：6-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ヘキサン酸
6-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ヘキサン酸エチル(参考例5) (131 mg, 0.22 mmol)を用いて、参考例11と同様の操作を行い、表題化合物 (119 mg, 0.21 mmol, 収率95%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H); MS (EI) m/z = 563 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H); MS (EI) m/z = 563 (M+).
参考例13：8-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)オクタン酸
8-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)オクタン酸エチル(参考例6) (146 mg, 0.24 mmol)を用いて、参考例11と同様の操作を行い、表題化合物 (125 mg, 0.21 mmol, 収率90%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63-1.59 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 6H); MS (EI) m/z = 591 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63-1.59 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 6H); MS (EI) m/z = 591 (M+).
参考例14：9-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ノナン酸
9-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ノナン酸エチル(参考例7) (146 mg, 0.18 mmol)を用いて、参考例11と同様の操作を行い、表題化合物 (105 mg, 0.17 mmol, 収率94%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.27 (t, J =7.6 Hz, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 8H); MS (EI) m/z = 605 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.27 (t, J =7.6 Hz, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 8H); MS (EI) m/z = 605 (M+).
参考例15：10-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸
10-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸エチル(参考例8) (120 mg, 0.19 mmol)を用いて、参考例11と同様の操作を行い、表題化合物 (108 mg, 0.17 mmol, 収率94%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ11.9 (brs, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (brs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 4H), 1.29-1.23 (m, 10H); MS (EI) m/z = 619 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ11.9 (brs, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (brs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 4H), 1.29-1.23 (m, 10H); MS (EI) m/z = 619 (M+).
参考例16：11-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ウンデカン酸
11-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ウンデカン酸エチル(参考例9) (146 mg, 0.22 mmol)を用いて、参考例11と同様の操作を行い、表題化合物 (79.0 mg, 0.12 mmol, 収率57%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63-1.57 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 12H); MS (EI) m/z = 633 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63-1.57 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 12H); MS (EI) m/z = 633 (M+).
参考例17：12-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ドデカン酸
12-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ドデカン酸メチル(参考例10) (146 mg, 0.22 mmol)を用いて、参考例11と同様の操作を行い、表題化合物 (94.0 mg, 0.15 mmol, 収率66%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 14H); MS (EI) m/z = 647 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 14H); MS (EI) m/z = 647 (M+).
実施例1：6-((5-((4-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-4-オキソブチリル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
4-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ブタン酸(参考例11) (78.0 mg, 0.15 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1.0 mL)溶液に、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した)(71.4 mg, 0.15 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (113 mg, 0.87 mmol)を添加した後、氷冷した。その後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩 (HATU)(83.1 mg, 0.22 mmol)を同温下で添加し、10分間攪拌した。反応溶液を室温に昇温し、26時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル/メタノールの混合溶媒を添加し、30分間攪拌した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル/メタノールの混合溶媒で2回抽出し、合わせた有機層を水で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 10%)で精製し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体にジエチルエーテルを添加後、ろ取して、表題化合物 (130 mg, 0.14 mmol, 収率94%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.50 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 15.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.05 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 948.4260 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.50 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 15.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.05 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 948.4260 (MH+).
実施例2：6-((5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-6-オキソヘキシル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
6-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ヘキサン酸(参考例12) (95.0 mg, 0.17 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (94.6 mg, 0.20 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (48.0 mg, 0.05 mmol, 収率29%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 4H), 4.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.01 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 976.4578 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 4H), 4.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.01 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 976.4578 (MH+).
実施例3：6-((5-((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-8-オキソオクチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
8-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)オクタン酸(参考例13) (116 mg, 0.20 mmol)および(2S, 4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (110 mg, 0.24 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (168 mg, 0.17 mmol, 収率85%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.48 (m, 4H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 6H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1004.4923 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.48 (m, 4H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 6H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1004.4923 (MH+).
実施例4：6-((5-((9-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-9-オキソノニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
9-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ノナン酸 (参考例14) (100 mg, 0.17 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (92.5 mg, 0.20 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (92.0 mg, 0.09 mmol, 収率55%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 8H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1018.5030 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 8H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1018.5030 (MH+).
実施例5：6-((5-((10-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-10-オキソデシル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
10-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸(参考例15) (80.0 mg, 0.13 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (72.4 mg, 0.15 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (83.0 mg, 0.08 mmol, 収率62%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 15.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.37-1.28 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1032.5155 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 15.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.37-1.28 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1032.5155 (MH+).
実施例6：6-((5-((11-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-11-オキソウンデシル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
11-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ウンデカン酸(参考例16) (74.7 mg, 0.12 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (66.0 mg, 0.14 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (82.0 mg, 0.08 mmol, 収率67%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 12H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1046.5398 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 12H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1046.5398 (MH+).
実施例7：6-((5-((12-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-12-オキソドデシル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
12-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)ドデカン酸(参考例17) (96.1 mg, 0.15 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (83.1 mg, 0.18 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (45.0 mg, 0.04 mmol, 収率29%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 4H), 1.41-1.25 (m, 14H), 1.03 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1061.5621 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 4H), 1.41-1.25 (m, 14H), 1.03 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1061.5621 (MH+).
以下に、実施例8の合成スキームを示す。
実施例8：6-((5-((10-(((S)-1-((2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-10-オキソデシル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
10-(6-((4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸(参考例15) (123 mg, 0.20 mmol)および(2S,4S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩 (J. Med Chem. 2018, 61, 583.に記載された方法に準じて合成した) (111 mg, 0.24 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (117 mg, 0.11 mmol, 収率57%) を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.62 (brs, 1H), 8.40 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 3H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.37 (dd, J = 10.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 10H), 1.03 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1032.3 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.62 (brs, 1H), 8.40 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 3H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.37 (dd, J = 10.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 10H), 1.03 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1032.3 (MH+).
以下に実施例９の合成スキームを示す。
参考例18：3-((5-カルバモイル-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)2-メトキシ安息香酸
4,6-ジクロロピリジン-3-カルボキサミド(2.02 g, 10.6 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド(DMF) (7.0 mL)溶液に、3-アミノ-2-メトキシ安息香酸 (2.12 g, 12.6 mmol)を添加し、窒素雰囲気下、氷冷した。30分間攪拌後、1.30 mol/Lに調製されたリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(32.5 mL, 42.3 mmol)を同温下で、8分間かけて滴下した。室温に昇温し、さらに1時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、氷冷水(50 mL)をゆっくり添加した後、6.0 mol/L塩酸で中和し、一晩攪拌した。析出した固体をろ取し、水およびジエチルエーテルの順に洗浄後、80 ℃下で2時間減圧乾燥し、表題化合物 (2.99 g, 9.29 mmol, 収率88%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ13.1 (s, 1H),10.9 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.72 (s, 3H); MS (EI) m/z = 321 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ13.1 (s, 1H),10.9 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.72 (s, 3H); MS (EI) m/z = 321 (M+).
参考例19：6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチナミド
3-((5-カルバモイル-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)2-メトキシ安息香酸(参考例18)(1.50 g, 4.66 mmol)を用いて、参考例1と同様の操作を行い、表題化合物 (1.23 g, 3.67 mmol, 収率79%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ10.8 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 334 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ10.8 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 334 (M+).
参考例20：エチル-6-((5-カルバモイル-4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチナミド (参考例19) (1.40 g, 4.18 mmol) を用いて、参考例2と同様の操作を行い、表題化合物 (1.07 g, 2.30 mmol, 収率55%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ11.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 464 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ11.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 464 (M+).
参考例21：6-((5-カルバモイル-4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート
エチル-6-((5-カルバモイル-4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート (参考例20) (0.60 g, 1.29 mmol) を用いて、参考例3と同様の操作を行い、表題化合物 (0.43 g, 0.99 mmol, 収率76%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ12.9 (brs, 1H), 11.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.86 (brs, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.48(brs, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 436 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO 400 MHz) δ12.9 (brs, 1H), 11.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.86 (brs, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.48(brs, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 436 (M+).
参考例22：10-(6-((5-カルバモイル-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸エチル
6-((5-カルバモイル-4-(2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)アニリノ)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート (参考例21) (300 mg, 0.69 mmol)および10-アミノデカン酸エチル塩酸塩 (346 mg, 1.37 mmol) を用いて、参考例4と同様の操作を行い、表題化合物 (348 mg, 0.55 mmol, 収率80 %)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 10H), 1.25-1.19 (m, 3H); MS (EI) m/z = 633 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 10H), 1.25-1.19 (m, 3H); MS (EI) m/z = 633 (M+).
参考例23：10-(6-((5-カルバモイル-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸
10-(6-((5-カルバモイル-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸エチル (参考例22) (340 mg, 0.54 mmol)を用いて、参考例11と同様の操作を行い、表題化合物 (159 mg, 0.26 mmol, 収率49%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.56 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 10H); MS (EI) m/z = 605 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.56 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 10H); MS (EI) m/z = 605 (M+).
実施例9：6-((5-カルバモイル-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(10-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-10-オキソデシル)ニコチナミド
10-(6-((5-カルバモイル-4-((2-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸 (参考例23) (159 mg, 0.26 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (147 mg, 0.32 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (117 mg, 0.08 mmol, 収率44%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.41-1.27 (m, 10H), 1.03 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1018.5065 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.41-1.27 (m, 10H), 1.03 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1018.5065 (MH+).
以下に実施例10の合成スキームを示す。
参考例24：6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1-H-1,2,4-トリアゾ―ル-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
2-メトキシ-3-(1-メチル-H-1,2,4-トリアゾ―ル-3-イル)アニリン(J. Med Chem. 2019, 62, 8973.に記載された方法に準じて合成した) (0.67 g, 3.28 mmol) および4,6-ジクロロ-N-メチル-ピリジン-3-カルボキサアミド (0.56 g, 2.73 mmol) を用いて、参考例18と同様の操作を行い、表題化合物 (0.79 g, 2.12 mmol, 収率65%) を得た。
1H-NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.92 (s, 3H); MS (EI) m/z = 372 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.92 (s, 3H); MS (EI) m/z = 372 (M+).
参考例25：エチル-6-((4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1-H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド (参考例24) (0.45 g, 1.34 mmol) を用いて、参考例2と同様の操作を行い、表題化合物 (0.31 g, 0.61 mmol, 収率45%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 502 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 502 (M+).
参考例26：6-((4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸
エチル-6-((4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート (参考例25) (0.14 g, 0.28 mmol) を用いて、参考例3と同様の操作を行い、表題化合物 (0.10 g, 0.20 mmol, 収率72%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12.9 (brs, 1H), 10.7 (s, 1H), 10.2(brs, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z = 474 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12.9 (brs, 1H), 10.7 (s, 1H), 10.2(brs, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z = 474 (M+).
参考例27：10-(6-((4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸エチル
6-((4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸 (参考例26) (90 mg, 0.19 mmol)および8-アミノオクタン酸エチル塩酸塩 (95.5 mg, 0.38 mmol) を用いて、参考例14と同様の操作を行い、表題化合物 (86 mg, 0.13 mmol, 収率67 %)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 10H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 671(M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 10H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 671(M+).
参考例28：10-(6-((4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸
10-(6-((4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸エチル (参考例27) (86.0 mg, 0.13 mmol)を用いて、参考例11と同様の操作を行い、表題化合物 (49.0 mg, 0.08 mmol, 収率59%)を得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。
実施例10：6-((5-((10-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-10-オキソデシル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
10-(6-((4-(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸 (参考例28) (49.0 mg, 0.8 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (42.7 mg, 0.09 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (9.50 mg, 0.08 mmol,収率12%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.40-1.26 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1056.3 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.40-1.26 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1056.3 (MH+).
以下に実施例１１の合成スキームを示す。
参考例29：6-クロロ-4-((3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
3-((2-クロロ-5-(メチルカルバモイル)ピリジル-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸 (J. Med Chem. 2019, 62, 8973.に記載された方法に準じて合成した) (200 mg, 0.60 mmol)のピリジン (3.0 mL)溶液に、2-アミノエタノール塩酸塩 (116 mg, 1.19 mmol)を添加した後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl) (137 mg, 0.71 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(HOBt・H2O)(18.2 mg, 0.12 mmol)を添加した。反応溶液を50 ℃に昇温し、2時間攪拌した。反応溶液にクロロホルムおよび水を添加し、攪拌後、静置して有機層を分離した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 10%)で精製し、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物 (190 mg, 0.50 mmol, 収率84%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ10.6 (s, 1H), 8.83 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (dd, J =11.6 Hz, 6.0 Hz, 2H), 3.35 (dd, J =11.6 Hz, 6.0 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 378 (M+).
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ10.6 (s, 1H), 8.83 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (dd, J =11.6 Hz, 6.0 Hz, 2H), 3.35 (dd, J =11.6 Hz, 6.0 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 378 (M+).
参考例30：エチル-6-((4-(3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-2-メトキシ-アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート
6-クロロ-4-((3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド (参考例29) (80.0 mg, 0.21 mmol）の1,4-ジオキサン(0.8 mL)溶液にエチル6-アミノピリジン-3-カルボキシレート(70.2 mg, 0.42 mmol)、(1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン)ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタン複合体(Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2) (34.5 mg, 0.04 mmol)、リン酸三カリウム(K3PO4)(135 mg, 0.63 mmol)および精製水(0.2 mL)を順次加え、マイクロウェーブ(MW)照射下、140 ℃で15分間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、クロロホルムで希釈し、水で洗浄して、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 10%)で精製し、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物 (23 mg, 0.05 mmol, 収率21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ10.4 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.15-6.14 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88-3.51 (m, 2H), 3.67 (dd, J =10.4 Hz, 6.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 508 (M+).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ10.4 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.15-6.14 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88-3.51 (m, 2H), 3.67 (dd, J =10.4 Hz, 6.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (EI) m/z = 508 (M+).
参考例31：6-((4-(3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-2-メトキシ アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸
エチル-6-((4-(3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-2-メトキシ-アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート (参考例30) (23.0 mg, 0.05 mmol) をエタノール(0.2 mL)、テトラハイドロフラン(THF)(0.2 mL)および精製水(0.2 mL)の混合溶媒に溶解させた後、4.0 mol/L水酸化リチウム水溶液(LiOH)(1.96 mL, 7.83 mmol)を添加し、室温下で終夜攪拌した。反応溶液を減圧下で溶媒留去した後、残渣にトルエンを添加し、さらに減圧留去して表題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。
参考例32：10-(6-((4-((3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸エチル
6-((4-(3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-2-メトキシ-アニリノ)-5-(メチルカルバモイル)-2-ピリジル)アミノ)ピリジン-3-カルボン酸 (参考例31) (21.7 mg, 0.05 mmol)および10-アミノデカン酸エチル塩酸塩 (22.7 mg, 0.09 mmol)を用いて、参考例4と同様の操作を行うことで、表題化合物 (21.0 mg, 0.03 mmol,収率69 %)を得た。得られた化合物は構造解析を行わずに次の反応に用いた。
参考例33：10-(6-((4-((3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸
10-(6-((4-((3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸エチル (参考例32) (21.0 mg, 0.03 mmol)を用いて、参考例11と同様の操作を行い、表題化合物 (20.1 mg, 0.03 mmol, 収率100%)を得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。
実施例11：6-((5-((10-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-10-オキソデシル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-((2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
10-(6-((4-((3-ヒドロキシエチル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチナミド)デカン酸 (参考例33) (20.0 mg, 0.03 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ－3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (17.3 mg, 0.04 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (12.3 mg, 0.01 mmol, 収率38%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1062.5289 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 1062.5289 (MH+).
以下に、比較例1の合成スキームを示す。
参考例34：10-(3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンズアミド)デカン酸エチル
3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸(J. Med Chem. 2019, 62, 8973.に記載されている方法に準じて合成した) (100 mg, 0.24 mmol) および10-アミノデカン酸エチル塩酸塩 (122 mg, 0.49 mmol)を用いて、参考例4と同様の操作を行い、表題化合物 (135 mg, 0.22 mmol, 収率91 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ10.3 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (brt, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d J = 5.2 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.42-1.23 (m, 10H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1H-NMR (CDCl3 400 MHz) δ10.3 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (brt, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d J = 5.2 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.42-1.23 (m, 10H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
参考例35：10-(3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンズアミド)デカン酸
10-(3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンズアミド)デカン酸エチル (参考例34) (135 mg, 0.27 mmol)を用いて、参考例26と同様の操作を行い、表題化合物 (128 mg, 0.22 mmol,収率99%)を得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。
比較例1：6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-((10-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-10-オキソデシル)カルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-N-メチルニコチナミド
10-(3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンズアミド)デカン酸 (参考例35) (128 mg, 0.22 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (124 mg, 0.26 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (146 mg, 0.15 mmol, 収率67%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.46-1.29 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 993.4860 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.46-1.29 (m, 10H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 993.4860 (MH+).
以下に比較例2の合成スキームを示す。
参考例36：10-(ベンジルオキシ)-10-オキソデシル3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート
3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸(J. Med Chem. 2019, 62, 8973に記載されている方法に準じて合成した) (100 mg, 0.24 mmol)をアセトニトリル(MeCN) (1.2 mL)/N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1.2 mL)の混合溶液に溶解した後、10-ブロモデカン酸ベンジル (124 mg, 0.36 mmol)および炭酸カリウム(K2CO3)(100 mg, 0.73 mmol)を添加し、80 ℃下で、16時間攪拌した。室温まで放冷した後、固体をろ別し、得られたろ液を減圧下で溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホルム = 10%)で精製し、減圧下で溶媒を留去して、表題化合物 (94.0 mg, 0.14 mmol, 収率58 %)を得た。
1H-NMR (d4-DMSO 400 MHz) δ10.7 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 6H), 5.07 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.79 (d J = 4.4 Hz, 3H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 10H) ; MS (EI) m/z = 671(M+).
1H-NMR (d4-DMSO 400 MHz) δ10.7 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 6H), 5.07 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.79 (d J = 4.4 Hz, 3H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 10H) ; MS (EI) m/z = 671(M+).
参考例37：10-((3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾイル)オキシ)デカン酸
10-(ベンジルオキシ)-10-オキソデシル3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート (参考例36)(94 mg, 0.14 mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(2 mL)に溶解した後、10% パラジウム/活性炭触媒(Pd/C)(20 mg)を添加し、水素雰囲気下、19時間攪拌した。ろ紙ろ過した後、ろ液を減圧下で溶媒留去して、表題化合物 (83.0 mg, 0.14 mmol,収率100 %)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.36 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 8H); MS (EI) m/z = 581 (M+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.36 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 8H); MS (EI) m/z = 581 (M+).
比較例2：10-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-10-オキソデシル 3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾエート
10-((3-((2-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピルジン-4-イル)アミノ)-2-メトキシベンゾイル)オキシ)デカン酸 (参考例37) (84.1 mg, 0.14 mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(WO2016/118666に記載された方法に準じて合成した) (81.1 mg, 0.17 mmol) を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物 (69.9 mg, 0.07 mmol, 収率49%)を得た。
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 6H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.35-4.30 (m, 3H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 994.4744 (MH+).
1H-NMR (d4-MeOH 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 6H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 4H), 4.35-4.30 (m, 3H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 994.4744 (MH+).
試験例：Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＪＡＫ分解誘導作用
本発明の化合物のＪＡＫファミリータンパクに対する分解誘導作用を、ヒト白血病Ｔ細胞由来の細胞株であるＪｕｒｋａｔ細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。
本発明の化合物のＪＡＫファミリータンパクに対する分解誘導作用を、ヒト白血病Ｔ細胞由来の細胞株であるＪｕｒｋａｔ細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２陽性のＪｕｒｋａｔ細胞を1×105 細胞/mLの密度で直径10cmディッシュに播種後、10% FBS（Thermo Fisher Scientific：カタログ番号：10437-028）含有RPMI1640培地（富士フィルム和光純薬：カタログ番号：189-02025）にて、5% CO2、37℃で3日間培養した。その後、各被験化合物（実施例１～１１および比較例１、２の化合物）を終濃度1 μmol/Lになるようにディッシュに添加し、細胞を各被験化合物共存下で6時間培養した。培養後、細胞培養液を15 mL遠沈管に回収し（1000 rpm（240×g）、室温、5 min）、PBSで洗浄した後（1000 rpm（240×g）、室温、5 min）、1.5 mLチューブ内に細胞を回収した（3000 rpm（860×g）、4℃、5 min）。続いて、RIPA buffer（25 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4)、25 mmol/L NaCl、0.5 mmol/L EGTA (pH 8.0)、0.1% SDS、1% protease inhibitor）を用いて細胞を溶解した後、氷温下で超音波処理（［7.5 sec 超音波処理、5 sec 未処理］のサイクルで5 min）し、遠心分離（15000 rpm（21600×g）、4℃、30 min）に付した。得られた上清をタンパク溶液として使用した。ＢＣＡたんぱく質アッセイキット（Thermo Fisher Scientific：カタログ番号：23225）を用いて、各被験化合物のタンパク溶液のタンパク濃度をキットの指示にしたがって測定後、RIPA bufferを用いてタンパク濃度を1.4 mg/mLに調製してから、全自動ウエスタンブロッティング装置（Simple Westerns Wes：proteinsimple社）に供して、各タンパク溶液に含まれるタンパク量（標的タンパクとしてＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２、内部標準タンパクとしてＧＡＰＤＨ（Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ ３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ： グリセルアルデヒド－３－リン酸脱水素酵素））を化学発光ウエスタンブロッティングで検出した。検出結果を図１に示す。検出に使用した一次抗体および二次抗体は表５に示すとおりである。
さらに、全自動ウエスタンブロッティング装置付属の解析ソフトウェア（Compass software for Simple Western（version 4.0.0））を用いて、化学発光ウエスタンブロッティングで検出されたＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２の発光量を数値化した。数値化した発光量について、内部標準タンパクであるＧＡＰＤＨのタンパク量で補正した数値（標的タンパク量／ＧＡＰＤＨタンパク量）を算出し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を100%として被験化合物間で比較した。結果を図２と表６に示す。
図２および表６から明らかなように、実施例１～７、１０、１１の化合物では、Ｔｙｋ２のタンパク量が低下しているが、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３のタンパク量は低下しておらず、これらの化合物がＴｙｋ２に対する選択的な分解誘導活性を有することがわかった。実施例９の化合物では、Ｔｙｋ２に加えてＪＡＫ１のタンパク量も低下しており、ＪＡＫ１およびＴｙｋ２に対する選択的な分解誘導活性を有することがわかった。実施例８、比較例１、２の化合物では、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２のいずれのタンパク量も低下しておらず、ＪＡＫに対する分解誘導活性を示さなかった。
本発明の化合物は、非受容体チロシンキナーゼ、特にＪＡＫの選択的な分解誘導活性を有し、ＪＡＫが担うサイトカインのシグナル伝達経路の活性化を抑制など調節できるため、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、がん、アトピー性皮膚炎、脱毛症などの予防または治療のための医薬として利用でき、研究用試薬としても利用できる。
Claims (11)
- 式Ｉ
Ｒ１は、水素原子または１以上の重水素原子で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、１以上のＯＨで置換されていてもよいＣ１－３アルキルである）または１以上のＣ１－３アルキルで置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ａは、ピリジルまたはピリダジニルであり；
Ｂは、
ｎは、０～１２の整数である）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 式Ｉにおいて、Ｒ１が、水素原子、メチルまたは３個の重水素原子で置換されているメチルであり、Ｒ２が、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨＣ２Ｈ４ＯＨまたは１個のメチルで置換されているトリアゾールである、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 式ＩＩ
Ｒ１は、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、請求項１に規定のとおりである）または１以上のメチルもしくはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；および
ｎは、１～１２の整数である）
で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 式ＩＩＩ
Ｒ１は、３個の重水素原子で置換されているメチルであり；
Ｒ２は、１以上のメチルまたはエチルで置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ｂは、
ｎは、１～１２の整数である）
で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する、非受容体チロシンキナーゼの分解誘導剤。
- ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２からなる群から選択される少なくとも１の非受容体チロシンキナーゼを選択的に分解する、請求項５記載の分解誘導剤。
- 請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
- ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＩＦおよびオンコスタチンＭからなる群から選択される少なくとも１のサイトカインのシグナル伝達経路の活性化の抑制が必要とされる状態または疾患の改善、予防および／または治療に使用される、請求項７記載の医薬。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、がん、アトピー性皮膚炎または脱毛症を予防または治療するための治療薬である、請求項７または８記載の医薬。
- 対象のＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＩＦおよびオンコスタチンＭからなる群から選択される少なくとも１のサイトカインのシグナル伝達経路の活性化の抑制が必要とされる状態または疾患を改善、予防および／または治療する方法であって、対象に対し請求項７記載の医薬を投与することを含む、方法。
- 請求項７～９のいずれかに記載の医薬を製造するための、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP22876415.5A EP4410806A1 (en) | 2021-09-30 | 2022-09-29 | Degradation inducer |
| JP2023551825A JPWO2023054549A1 (ja) | 2021-09-30 | 2022-09-29 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021161316 | 2021-09-30 | ||
| JP2021-161316 | 2021-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2023054549A1 true WO2023054549A1 (ja) | 2023-04-06 |
Family
ID=85782863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2022/036353 WO2023054549A1 (ja) | 2021-09-30 | 2022-09-29 | 分解誘導剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4410806A1 (ja) |
| JP (1) | JPWO2023054549A1 (ja) |
| TW (1) | TW202330570A (ja) |
| WO (1) | WO2023054549A1 (ja) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016118666A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor |
| WO2020009176A1 (ja) | 2018-07-04 | 2020-01-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | Ｂｅｔ蛋白質分解誘導作用を有するアミド化合物及びその医薬としての用途 |
| WO2020069117A1 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of fak or fak and alk by conjugation of fak and alk inhibitors with e3 ligase ligands and methods of use |
| WO2020086616A1 (en) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| WO2020200291A1 (en) * | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Cullgen (Shanghai) , Inc. | Compounds and methods of treating cancers |
| WO2022100710A1 (en) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Cullgen (Shanghai) , Inc. | Tyrosine kinase 2 (tyk2) degradation compounds and methods of use |
-
2022
- 2022-09-29 EP EP22876415.5A patent/EP4410806A1/en active Pending
- 2022-09-29 TW TW111137068A patent/TW202330570A/zh unknown
- 2022-09-29 JP JP2023551825A patent/JPWO2023054549A1/ja active Pending
- 2022-09-29 WO PCT/JP2022/036353 patent/WO2023054549A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016118666A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor |
| WO2020009176A1 (ja) | 2018-07-04 | 2020-01-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | Ｂｅｔ蛋白質分解誘導作用を有するアミド化合物及びその医薬としての用途 |
| WO2020069117A1 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of fak or fak and alk by conjugation of fak and alk inhibitors with e3 ligase ligands and methods of use |
| WO2020086616A1 (en) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| WO2020200291A1 (en) * | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Cullgen (Shanghai) , Inc. | Compounds and methods of treating cancers |
| WO2022100710A1 (en) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Cullgen (Shanghai) , Inc. | Tyrosine kinase 2 (tyk2) degradation compounds and methods of use |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| DRUG DELIVERY SYSTEM, vol. 35-5, 2020, pages 376 - 383 |
| IMMUNO HORIZONS, vol. 5, no. 2, 2021, pages 70 - 80 |
| J. MED CHEM, vol. 62, 2019, pages 8973 - 8995 |
| J. MED CHEM., vol. 61, 2018, pages 583 |
| J. MED CHEM., vol. 62, 2019, pages 8973 |
| NATURE REVIEW DRUG DISCOVERY, vol. 16, 2017, pages 843 |
| NATURE, vol. 591, 2021, pages 92 - 98 |
| YAKUGAKU ZASSHI, vol. 138, 2018, pages 1135 - 1143 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2023054549A1 (ja) | 2023-04-06 |
| EP4410806A1 (en) | 2024-08-07 |
| TW202330570A (zh) | 2023-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109311851B (zh) | 二氢嘧啶基苯并氮杂䓬甲酰胺化合物 | |
| CA2938280C (en) | 4-amino-imidazoquinoline compounds | |
| US9890124B2 (en) | Benzazepine sulfonamide compounds | |
| CA2545427C (en) | Selective kinase inhibitors | |
| JP6728208B2 (ja) | ベンザゼピンジカルボキサミド化合物 | |
| KR102132574B1 (ko) | 트라이사이클릭 자이라제 억제제 | |
| TWI776994B (zh) | 經碸吡啶烷基醯胺取代之雜芳基化合物 | |
| US9303015B2 (en) | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORγt | |
| WO2022070048A1 (en) | Novel amide derivatives | |
| WO2011043359A1 (ja) | 芳香族複素環化合物を含有する医薬 | |
| US8962598B2 (en) | 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AHR activators | |
| CN110818641B (zh) | 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 | |
| EP3986887A1 (en) | Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy | |
| TW201920169A (zh) | 作為ＣＢＰ／ｐ３００抑制劑之四氫─咪唑並喹啉化合物 | |
| WO2023054549A1 (ja) | 分解誘導剤 | |
| KR20220034853A (ko) | 인터류킨의 조정에서의 전구약물 | |
| WO2022032484A1 (zh) | 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 | |
| WO2020187292A1 (zh) | 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用 | |
| CN105399686A (zh) | 嘧啶衍生物、其制备方法及其应用 | |
| EP3560920A1 (en) | Secondary alcohol quinolinyl modulators of ror gamma t | |
| CN115340537A (zh) | 一种喹唑啉类化合物、其制备方法及其应用 | |
| EA041710B1 (ru) | Сульфон-, пиридин-, алкил-, амидзамещенные гетероарильные соединения | |
| KR20210064093A (ko) | 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| JPH0228157A (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22876415 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2023551825 Country of ref document: JP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 18695500 Country of ref document: US |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022876415 Country of ref document: EP Effective date: 20240430 |