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WO2022223025A1 - 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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WO2022223025A1
WO2022223025A1 PCT/CN2022/088466 CN2022088466W WO2022223025A1 WO 2022223025 A1 WO2022223025 A1 WO 2022223025A1 CN 2022088466 W CN2022088466 W CN 2022088466W WO 2022223025 A1 WO2022223025 A1 WO 2022223025A1
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WO
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alkyl
amino
cycloalkyl
alkoxy
membered
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/088466
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English (en)
French (fr)
Inventor
高鹏
曾蜜
王少宝
俞文胜
Original Assignee
上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
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Publication date
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Priority to IL307824A priority patent/IL307824A/en
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Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and in particular relates to a heterocyclic derivative inhibitor and a preparation method and application thereof.
  • R a1 , R a2 and R a3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, cyano, amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, said amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted;
  • R b is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkyne radical, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n R b1 , -(CH 2 ) n OR b1 , -(CH 2 ) n C(O)R b1 , -( CH 2 ) n C(O)OR b1 , -(CH 2 ) n S(O) m R b1 , -(CH 2 ) n NR b2 R b3 , -(CH 2 ) n NR b2 C(O)OR b3 , -(CH 2 ) n NR b2 C(O)OR b3
  • p is each independently 0 or 1;
  • L 2 is a bond or -(CH 2 ) n (CR aa R bb ) n2 -;
  • R 11 , R 22 and R 33 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, said amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkane alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl optionally may be further substituted;
  • R b1 , R b2 and R b3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, said amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkenyl, alkyne radical, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n R d1 , -(CH 2 ) n OR d1 , -(CH 2 ) n C(O)R d1 , -( CH 2 ) n C(O)OR d1 , -(CH 2 ) n S(O) m R d1 , -(CH 2 ) n NR d2 R d3 , -(CH 2 ) n NR d2 C(O)OR d3 , -(CH 2 ) n NR d2 C(O)OR d3 ,
  • n1 and n2 are each independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n5 and n6 are independently 0, 1 or 2;
  • Ring C is
  • Ring D is a 6-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; more preferably, Ring D is a 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl membered heteroaromatic ring, benzene ring, 5-membered heteroaromatic ring and 6-membered heteroaromatic ring, 6-membered heteroaromatic ring and 6-membered heteroaromatic ring, 6-membered heteroaromatic ring and 6-membered heterocyclic ring, 6-membered heteroaromatic ring and 5-membered heteroaromatic ring Member Heterocycle, Benzo-5-membered Heterocycle, Benzo-6-membered Heteroaromatic Ring, Benzo-6-membered Heterocycle; 3-14-membered Heterocycle, 6-10-membered Heterocycle, 5-10-membered Heterocycle The heteroatoms in the heteroary
  • Ring D is selected from the following groups:
  • Ring D is
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl , C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R 11 , -(CH 2 ) n OR 11 , -(CH 2 ) n C(O)R 11 , -(CH 2 ) n C(O)OR 11 , -(CH 2 ) n S(O) m R 11 , -(CH 2 ) n NR 22 R 33 , -(CH 2 ) n NR 22 C(O)OR
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl , C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R 11 , -(CH 2 ) n OR 11 , -(CH 2 ) n C(O)R 11 , -(CH 2 ) n C(O)OR 11 , -(CH 2 ) n S(O) m R 11 , -(CH 2 ) n NR 22 R 33 , -(CH 2 ) n NR 22 C(O)OR
  • R 44 , R 55 and R 66 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano-substituted C1-6 alkyl, C3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-12 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl, optionally by deuterium, halogen, Substituted with one or more substituents of amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl and C 3-12 cycloalkyl.
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl , C 6-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, optionally can be further substituted by one or more substituents in hydroxyl, halogen, amino, C 1-6 alkyl and 3-12-membered heterocyclic replaced.
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heterocyclyl or oxo 4-6 membered heterocyclyl.
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl.
  • R1 is selected from hydrogen, -CH3 , -CD3 , -CH2CN , ethyl, methoxy, cyano, cyclopropyl,
  • R1 is selected from hydrogen, -CH3 , -CD3 , ethyl, methoxy, cyano, cyclopropyl,
  • Ra is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, C1-6 alkyl, C1-6 deuterated Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 -membered aryl, 5-12-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R a1 , -(CH 2 ) n OR a1 , -(CH 2 ) n C(O)R a1 , -(CH 2 ) n C(O)OR a1 , -(CH 2 ) n S(O) m R a1 , -(CH 2 ) n NR a2 R a3 ,
  • Ra is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, C1-3 alkyl, C1-3 deuterated Alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3- 6-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, 5-10-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R a1 , -(CH 2 ) n OR a1 , -(CH 2 ) n C(O)R a1 , -(CH 2 ) n C(O)OR a1 , -(CH 2 ) n S(O) m R a1 , -(CH 2 ) n NR a2 R a3 , -(CH(CH 2 )
  • R a1 , R a2 and R a3 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl , 3-12-membered heterocyclic group, C 6-12 -membered aryl group or 5-12-membered heteroaryl group, the amino group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 1-6 halogenated alkyl group base, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -12
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl.
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkane base.
  • Ra is independently selected from hydrogen, ethyl, oxo, cyclopropyl, methyl, methoxy, ethynyl, propynyl, trifluoromethyl, or cyano.
  • Ra is independently selected from hydrogen, ethyl, oxo, cyclopropyl, methyl, methoxy, ethynyl, trifluoromethyl, or cyano.
  • Ra is independently selected from hydrogen, ethyl, oxo, cyclopropyl and methyl.
  • x is 1, 2 or 3.
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, C1-6 alkyl, C1-6 deuterated Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 -membered aryl, 5-12-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R b1 , -(CH 2 ) n OR b1 , -(CH 2 ) n C(O)R b1 , -(CH 2 ) n C(O)OR b1 , -(CH 2 ) n S(O) m R b1 , -(CH 2 ) n NR b2 R b3 ,
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, C1-6 alkyl, C1-6 deuterated Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 -membered aryl, 5-12-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R b1 , -(CH 2 ) n OR b1 , -(CH 2 ) n C(O)R b1 , -(CH 2 ) n C(O)OR b1 , -(CH 2 ) n S(O) m R b1 , -(CH 2 ) n NR b2 R b3 ,
  • R b is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, sulfhydryl, oxo, cyano, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated Alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3- 6-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, 5-10-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R b1 , -(CH 2 ) n OR b1 , -(CH 2 ) n C(O)R b1 , -(CH 2 ) n C(O)OR b1 , -(CH 2 ) n S(O) m R b1 , -(CH 2 ) n NR b2 R
  • R b1 , R b2 and R b3 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl , 3-12-membered heterocyclic group, C 6-12 -membered aryl group or 5-12-membered heteroaryl group, the amino group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 1-6 halogenated alkyl group base, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -12
  • R b is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl , C 3-6 cycloalkyl.
  • y is 1.
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, C1-6 alkyl, C1-6 deuterated Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 -membered aryl, 5-12-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R c1 , -(CH 2 ) n OR c1 , -(CH 2 ) n C(O)R c1 , -(CH 2 ) n C(O)OR c1 , -(CH 2 ) n S(O) m R c1 , -(CH 2 ) n NR c2 R c3 ,
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, C1-6 alkyl, C1-6 deuterated Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 -membered aryl, 5-12-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R c1 , -(CH 2 ) n OR c1 , -(CH 2 ) n C(O)R c1 , -(CH 2 ) n C(O)OR c1 , -(CH 2 ) n S(O) m R c1 , -(CH 2 ) n NR c2 R c3 ,
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino, C1-3 alkyl, C1-3 deuterated Alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3- 6-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, 5-10-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R c1 , -(CH 2 ) n OR c1 , -(CH 2 ) n C(O)R c1 , -(CH 2 ) n C(O)OR c1 , -(CH 2 ) n S(O) m R c1 , -(CH 2 ) n NR c2 R c3 , -
  • R c1 , R c2 and R c3 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl , 3-12-membered heterocyclic group, C 6-12 -membered aryl group or 5-12-membered heteroaryl group, the amino group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 1-6 halogenated alkyl group base, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -12
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl.
  • Rc is independently selected from hydrogen, deuterium, F, chloro, hydroxy, methyl, methoxy, oxo, and cyano.
  • Rc is independently selected from hydrogen, deuterium, F, hydroxy, methyl, methoxy, oxo, and cyano.
  • Rc is independently selected from hydrogen, F, hydroxy, methyl, methoxy, oxo, and cyano.
  • Rc is independently selected from hydrogen, F, methyl, oxo, and cyano.
  • Rc is independently selected from hydrogen, F, methyl and oxo.
  • R d is independently selected from hydrogen, deuterium, halo, nitro, hydroxy, sulfhydryl, oxo, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 -membered aryl, 5-12-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R d1 , -(CH 2 ) n OR d1 , -(CH 2 ) n C(O)R d1 , -(CH 2 ) n C(O)OR d1 , -(CH 2 ) n S(O) m R c1 , -(CH 2 ) n NR d2
  • R d is independently selected from hydrogen, deuterium, halo, nitro, hydroxy, sulfhydryl, oxo, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 -membered aryl, 5-12-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R d1 , -(CH 2 ) n OR d1 , -(CH 2 ) n C(O)R d1 , -(CH 2 ) n C(O)OR d1 , -(CH 2 ) n S(O) m R c1 , -(CH 2 ) n NR d2
  • R d is independently selected from hydrogen, deuterium, halo, nitro, hydroxy, sulfhydryl, oxo, cyano, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated Alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3- 6-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, 5-10-membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R d1 , -(CH 2 ) n OR d1 , -(CH 2 ) n C(O)R d1 , -(CH 2 ) n C(O)OR d1 , -(CH 2 ) n S(O) m R c1 , -(CH 2 ) n NR d2 R
  • R d1 , R d2 and R d3 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl , 3-12-membered heterocyclic group, C 6-12 -membered aryl group or 5-12-membered heteroaryl group, the amino group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 1-6 halogenated alkyl group base, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -12 ary
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl.
  • Rd is independently selected from hydrogen, deuterium, cyclopropyl, isopropyl, cyano, F, Cl, methyl, -CD3 , -NHCH3 , -NHCD3 , Methoxy and oxo.
  • Rd is independently selected from hydrogen, cyclopropyl, cyano, F, Cl, methyl, -NHCH3 , methoxy and oxo.
  • Rd is independently selected from hydrogen, cyclopropyl, cyano, F, methyl, -NHCH3 , methoxy and oxo.
  • Rd is independently selected from hydrogen, cyclopropyl, cyano, F, methyl, methoxy, and oxo.
  • w is 1 or 2.
  • w is 1.
  • M 1 is C or CR 2 ;
  • M 3 is N or CR 4 ;
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) n R 11 , -(CH 2 ) n OR 11 , -(CH 2 ) n C(O)R 11 , -(CH 2 ) n C(O)OR 11 , -(CH 2 ) n NR 22 R 33 or -( CH 2 ) n NR 22 C(O)OR 33 ;
  • R 11 , R 22 and R 33 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12-membered heteroaryl;
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different, each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl; preferably, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • R b is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • R c is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • R d is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 6 and R 7 are connected with adjacent carbon atoms to form a C 3-6 cycloalkyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group is optionally replaced by hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, One or more substitutions of cyano and amino;
  • R 6 and R 8 are connected with adjacent carbon atoms to form a C 3-6 cycloalkyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group is optionally replaced by hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, One or more substitutions of cyano and amino;
  • n5 and n6 are independently 0, 1 or 2;
  • w 1 or 2
  • y 1 or 2
  • M 6 is N or C-CN.
  • the compound represented by the general formula (I) is the compound represented by the general formula (VI):
  • L 2 is a key or O
  • M 2 is N or CR 3 ;
  • M 4 is N or CR 5 ;
  • R 11 , R 22 and R 33 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12-membered heteroaryl;
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different, each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl; preferably, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • R d is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are the same or different, each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, amino optionally substituted with C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl; preferably, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently is hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 6 and R 8 are connected with adjacent carbon atoms to form a C 3-6 cycloalkyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group is optionally replaced by hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, One or more substitutions of cyano and amino;
  • w 1 or 2;
  • z 1 or 2
  • M1 is CH or C.
  • M 1 is CH or CD.
  • R6, R7 , R8 , and R9 are independently hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethynyl, propynyl, or cyclopropyl; alternatively, R 6.
  • R 7 is connected with adjacent carbon atoms to form a cyclopropyl group; or, R 6 and R 8 are connected with adjacent carbon atoms to form a cyclopropyl group.
  • R1 is -NHCH3 or -NH - cyclopropyl.
  • Rd is hydrogen, fluoro, chloro or cyclopropyl.
  • Rd is hydrogen or cyclopropyl.
  • the compound represented by the general formula (I) is a compound represented by the general formula (V):
  • M 1 is C or CR 2 ;
  • M 3 is N or CR 4 ;
  • M 4 is N or CR 5 ;
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) n R 11 , -(CH 2 ) n OR 11 , -(CH 2 ) n C(O)R 11 , -(CH 2 ) n C(O)OR 11 , -(CH 2 ) n NR 22 R 33 or -( CH 2 ) n NR 22 C(O)OR 33 ;
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1- 6 -hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl; preferably, R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, cyano, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycle group; more preferably, R 1
  • R 11 , R 22 and R 33 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12-membered heteroaryl;
  • R c is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, oxo, cyano, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • z 1 or 2
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • M2 is CH.
  • M4 is CH.
  • R 11 , R 22 and R 33 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-3 Alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  • R 1 is -NHCH 3
  • R 1 is selected from C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, -R 11 , -OR 11 , -C(O)R 11 , -C(O)OR 11 , -NR 22 R 33 or -(CH 2 ) n NR 22 C(O)OR 33 ;
  • R c is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, oxo, cyano, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl or C 3-3 cycloalkyl;
  • the compound is further represented by general formula (IX):
  • ring D is a 9-10-membered heterocyclic group, a C 6-10 -membered aryl group or a 9-10-membered heteroaryl group; preferably a 6-membered heteroaromatic ring and a 6-membered heteroaromatic ring, a 6-membered heteroaromatic ring and a 6-membered heteroaromatic ring Heterocycle or 6-membered heteroaromatic and 5-membered heterocycle; more preferably
  • the compound represented by the general formula (I) is the compound represented by the general formula (VIII):
  • M 1 is N, C or CR 2 ;
  • M 2 is N or CR 3 ;
  • M 6 is N or CR 10 ;
  • M 7 is CR 12 or N
  • R 2 , R 3 , R 10 , R 12 and R 13 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, cyano, optionally surrounded by one or more C 1- 3 alkyl substituted amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl; preferably, R 2 , R 3 , R 10 , R 12 and R 13 are the same or different, each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, amino optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl groups , C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated
  • R b is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl; preferably hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, oxo, cyano, optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl substituted amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy;
  • R c is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl; preferably hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, oxo, cyano, optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl substituted amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy;
  • R d is selected from hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, oxo, cyano, amino optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl; preferably hydrogen, deuterium, halogen, nitro, hydroxyl, mercapto, oxo, cyano, optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl substituted amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy;
  • w, y and z are each independently 1, 2, 3 or 4.
  • M 2 is preferably CH.
  • M 6 is preferably N or CH.
  • M 7 is preferably CH or N.
  • R c is preferably hydrogen.
  • R d is preferably hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, -CD 3 , -NHCH 3 .
  • w is preferably 1 or 2.
  • y is preferably 1.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: the compound is represented by the general formula (III), and the compound is represented by the general formula (III-1)
  • the compound shown and the compound shown in general formula (III-2) can be reacted as described below,
  • the reaction is carried out under the conditions of a base and a catalyst;
  • the base is preferably DIPEA;
  • the catalyst is preferably potassium iodide;
  • M 1 , M 2 , M 5 , M 6 , R b , R c , R d , L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , ring D, n5, n6, y, z and w are as previously described.
  • the present invention also provides a compound of general formula (III-2),
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of any of the indicated compounds of general formula (I), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention further relates to any one of the compounds of general formula (I), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the use of said pharmaceutical composition in the preparation of PARP inhibitor drugs; wherein said The PARP is preferably PARP1.
  • the present invention further relates to a compound represented by the general formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for the treatment of cancer, ischemic disease or neurodegenerative disease , wherein the cancer is preferably selected from breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, blood cancer, gastric cancer, colorectal cancer, gastrointestinal cancer and lung cancer.
  • the cancer is preferably selected from breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, blood cancer, gastric cancer, colorectal cancer, gastrointestinal cancer and lung cancer.
  • the present invention further relates to a compound represented by the general formula (I), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for the treatment of cancer, ischemic disease or neurodegenerative disease.
  • the present invention also relates to a method of therapeutically preventing and/or treating ischemic disease, neurodegenerative disease, breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, blood cancer, gastrointestinal cancer or lung cancer, comprising administering to a patient A therapeutically effective dose of the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition.
  • the gastrointestinal cancer is selected from gastric cancer and colorectal cancer.
  • the present invention also provides methods of using the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention to treat disease conditions including, but not limited to, conditions associated with PARP kinase dysfunction.
  • PARP is preferably PARP1 or PARP2.
  • the present invention also relates to a method of treating a cancer condition in a mammal comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative.
  • the methods relate to the treatment of disorders such as cancer, ischemic disease or neurodegenerative disease.
  • the method relates to the treatment of breast, ovarian, pancreatic, prostate, blood, gastrointestinal or lung cancer; preferably, the gastrointestinal cancer is selected from gastric cancer and colorectal cancer.
  • the methods relate to the treatment of ovarian or breast cancer.
  • the cancer is breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms , most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkanes group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxy group, heterocycloalkoxy group, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylate group, the present invention is preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl , deuterated alkyl, alkoxy substituted alkyl and hydroxy substituted alkyl.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused and bridged cycloalkyl groups, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • spirocycloalkyl refers to a 5- to 20-membered monocyclic polycyclic group sharing one carbon atom (called a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated ⁇ electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of spiro atoms shared between the rings, spirocycloalkyl groups are classified into mono-spirocycloalkyl groups, double-spirocycloalkyl groups or poly-spirocycloalkyl groups, preferably mono-spirocycloalkyl groups and double-spirocycloalkyl groups.
  • spirocycloalkyl More preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl include:
  • fused cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or more rings. Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl. Non-limiting examples of fused cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring linked to the parent structure is a cycloalkyl, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene base, benzocycloheptyl, etc.
  • Cycloalkyl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) heteroatoms of m (wherein m is an integer from 0 to 2), excluding ring moieties of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon; wherein said ring atoms may further be boron or P (O) p (where p is an integer from 0 to 2).
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine group, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc., preferably tetrahydrofuranyl, pyrazolidine, morpholinyl, piperazinyl and pyranyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, condensed and bridged heterocyclic groups; the spiro, condensed and bridged heterocyclic groups are optionally connected with other groups through a single bond, or through a ring Any two or more atoms above are further cyclo-linked to other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups.
  • spiroheterocyclyls are classified into mono-spiroheterocyclyl, bis-spiroheterocyclyl or poly-spiroheterocyclyl, preferably mono-spiroheterocyclyl and bis-spiroheterocyclyl. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiroheterocyclyl group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclyl include:
  • fused heterocyclyl refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more of the rings may contain one or more Double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), the remaining rings Atom is carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclyl refers to a 5- to 14-membered, polycyclic heterocyclyl group in which any two rings share two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete common A pi-electron system of a yoke in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • m is an integer from 0 to 2
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclyl groups include:
  • heterocyclyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • Heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl,
  • aryl refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) groups having a conjugated pi-electron system, preferably 6 to 10 membered, such as benzene base and naphthyl. More preferred is phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring linked to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • Aryl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl or pyrimidinyl, thiazolyl; more preferably triazolyl, pyrrolyl, thienyl , thiazolyl and pyrimidinyl.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclyl,
  • Heteroaryl groups can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • Alkenyl refers to an alkenyl group, also known as an alkenyl group, wherein the alkenyl group may be further substituted with other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkanethio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), wherein the alkynyl group may be further substituted with other related groups such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, Carboxyl or carboxylate.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Carboxyl refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc refers to ethyl acetate
  • MeOH refers to methanol
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN refers to acetonitrile
  • DMA refers to N,N-dimethylacetamide.
  • Et2O refers to diethyl ether.
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl refers to benzyl chloroformate
  • Pd2(dba )3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • Dppf refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate.
  • KHMDS refers to potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • MeLi refers to methyl lithium
  • n-BuLi refers to n-butyllithium
  • NaBH(OAc) 3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B and C
  • X is A, B or C
  • X is A, B and C
  • X is A, B and C
  • the hydrogen atom in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds involved in the present invention can also be replaced by deuterium atom.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance can, but need not, occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs or instances where it does not.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may, but need not, be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of one another, are substituted by the corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the person skilled in the art can determine (either experimentally or theoretically) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, amino or hydroxyl groups with free hydrogens may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated (eg, olefinic) bonds.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, and other components such as a physiological/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and then exert the biological activity.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts ([delta]) are given in parts per million (ppm). NMR was measured by Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS Methylsilane
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or according to methods known in the art.
  • the first step the preparation of ethyl 6-formyl-5-nitronicotinate
  • the third step preparation of ethyl 7-ethyl-6-carbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,5-naphthalene-3-carboxylate
  • the fourth step preparation of ethyl 7-ethyl-6-carbonyl-5,6-dihydro-1,5-naphthalene-3-carboxylate
  • 1,4-Diethyl 7-ethyl-6-carbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,5-naphthalene-3-carboxylate (2.8 g, 11.3 mmol) in To the oxane solution (50 mL), DDQ (2.85 g, 12.5 mmol) was added, and the mixture was heated to 110° C. and stirred for 4 hours.
  • the fifth step the preparation of 3-ethyl-7-(hydroxymethyl)-1,5-naphthalene-2(1H)-one
  • Step 7 1'-(tert-butyl)6-methyl 3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1',6(2'H)-dicarboxylate preparation
  • the eighth step preparation of tert-butyl 6-(methylcarbamoyl)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate
  • the first step preparation of tert-butyl 4-(6-(methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate
  • the first step Preparation of tert-butyl 4-(8-chloro-1,7-naphthyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
  • the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water (100 mL), extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (100 mL), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was After concentration under reduced pressure, the target compound 4-(8-chloro-1,7-naphthyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester (510 mg, 35.7%) was isolated by silica gel column chromatography.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, DCM and water were separated, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the organic solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the crude target compound 4-(8-(methylamino)-1,7-naphthyridine-3- yl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl ester (500 mg), which was used directly in the next step.
  • N-Cyclopropyl-1'-((7-ethyl-6-carbonyl-5,6-dihydro-1,5-naphthalen-3-yl)methyl)-1',2' Refer to Example 1 for the preparation method of 3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide.
  • N-methyl-1'-((2'-carbonyl-1',4'-dihydro-2'H-spiro[cyclopropane-1,3'-[1,5]naphthalene]-7 '-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide was prepared by referring to Example 1.
  • N-(cyanomethyl)-1'-((7-ethyl-6-carbonyl-5,6-dihydro-1,5-naphthalen-3-yl)methyl)-1' Refer to Example 1 for the preparation method of 2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide.
  • Example 1 1'-(7-Ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl) Refer to Example 1 for the preparation method of -1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide.
  • Example 1 1'-(3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyridine[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl)methyl)-2-fluoro
  • Example 1 for the preparation method of -N-methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide.
  • Test Example 1 Determination of Inhibitory Activity of Compounds of the Invention on PARP1 Enzyme
  • the purpose of this test example is to measure the inhibitory activity of the compound on PARP1 enzyme.
  • PARP1Chemiluminescent Assay Kit was purchased from BPS bioscience, Cat. No. 80569
  • PBS was purchased from Gibco, Cat. No. 10010023
  • chemiluminescence method was used to detect the inhibitory activity of compounds on PARP1 enzyme.
  • This experiment was carried out in a 384-well plate.
  • the 384-well plate was coated with histones: 5 ⁇ histone solution was diluted 5 times with PBS, added to a 384-well ELISA plate, 25 ⁇ L per well, and incubated overnight at 4 degrees Celsius. Wash the coated ELISA plate with 1 ⁇ PBST buffer and then block with blocking solution (blocking buffer 3 in the kit) for 30 to 120 minutes, 100 ⁇ L per well, and wash 3 to 6 times with 1 ⁇ PBST buffer.
  • reaction solution was poured out, washed with 1 ⁇ PBST buffer, and Streptavidin-HRP solution diluted 50 times with Blocking buffer 3 was added, 25 ⁇ L per well, and incubated at room temperature for 30 minutes. After pouring off the reaction solution, wash 3 to 6 times with 1 ⁇ PBST buffer. Add ECL substrate A and ELISA ECL substrate B 1:1 mixed luminescence reaction solution, 50 ⁇ L per well. Chemiluminescence readings were performed immediately using a BioTek Synergy H1 or Envision instrument.
  • Example PARP1 IC50 (nM) Example 1 0.93 Example 2 0.76 Example 3 0.40 Example 6 2.90 Example 17 4.50
  • Example 23 3.30 Example 24 1.70 Example 29 0.98 Example 30 1.40 Example 31 1.00 Example 32 1.00 Example 33 0.91 Example 34 1.60 Example 35 1.00 Example 36 0.80 Example 42 1.30 Example 45 0.80 Example 46 0.60 Example 53 0.96 Example 56 1.30 Example 57 2.80 Example 58 0.90 Example 59 0.80 Example 65 2.20 Example 66 1.70 Example 67 2.10 Example 79 3.30 Example 80 5.00 Example 81 0.90 Example 82 0.60 Example 83 1.40 Example 84 2.70 Example 85 3.50 Example 86 5.10 Example 87 4.90 Example 88 5.00 Example 90 2.70 Example 91 3.00 Example 93 2.10
  • the compounds shown in the present invention show excellent biological activity in the PARP1 enzyme inhibition assay.
  • the purpose of this test example is to measure the inhibitory activity of the compound on PARP2 enzyme.
  • PARP2 Chemiluminescent Assay Kit was purchased from BPS bioscience, Cat. No. 80552
  • PBS was purchased from Gibco, Cat. No. 10010023
  • IC50 values were obtained by taking readings with a BioTek Synergy H1 or Envision instrument, recording chemiluminescence readings, calculating inhibition rates, and fitting the concentrations and inhibition rates to a nonlinear regression curve using Graphpad Prism software.
  • Test Example 3 Determination of the inhibitory effect of the compounds of the present invention on the proliferation activity of BRCA2 Knockout DLD-1 cells
  • the purpose of this test case is to measure the inhibitory effect of the compound on the proliferation activity of BRCA2 Knockout DLD-1 cells.

Landscapes

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Abstract

一种杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为抑制剂在治疗癌症的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种杂环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases，PARP)是真核细胞中催化蛋白ADP核糖基化的一个蛋白超家族，包括至少17种蛋白亚型。PARP能催化底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+裂解为烟酰胺和ADP-核糖，并使其靶蛋白产生多聚ADP-核糖基化。PARP定位于细胞核内，是细胞DNA损伤修复的一种关键性酶。
PARP1是发现最早和研究最多的PARP亚型，包括三个主要的结构域，即N端的DNA结合区域(DBD)，自身修饰区域(AMD)和C端的催化区域。PARP1是DNA损伤修复过程中重要的功能蛋白，PARP1作为DNA单链损伤的感应器，DNA损伤可导致PARP1激活，并对其靶蛋白如组蛋白等进行多聚ADP-核糖基化修饰，并招募相关修复蛋白促进DNA损伤修复。PARP1对于正常细胞的基因组的稳定非常重要，但在肿瘤治疗中，PARP1对放化疗破坏的肿瘤细胞DNA修复会拮抗放化疗产生的肿瘤杀伤效果，因此PARP1抑制剂可开发作为肿瘤放化疗的增敏剂。
乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)是一种重要的抑癌基因，主要有BRCA1和BRCA2两种亚型。BRCA在DNA同源重组中修复双链断裂DNA过程中发挥重要作用，肿瘤细胞经常发生BRCA缺陷，使得双链断裂DNA损伤修复功能丧失，如果PARP1功能同时发生缺失或抑制，导致单链DNA损伤修复也缺失，最终会导致肿瘤细胞死亡，产生“合成致死”效应。因此，使用PARP1抑制剂阻断单链断裂DNA损伤修复功能，对BRCA缺陷肿瘤具有选择性杀伤效果。
PARP抑制剂目前在肿瘤领域精准治疗方面取得了巨大成功，特别是针对BRCA突变或缺陷的肿瘤疗效突出。目前已上市的PARP抑制剂包括阿斯利康公司的Olaparib(AZD2281)、Clovis公司的Rucaparib(CO-338)、Tesaro公司的Niraparib(MK-4827)和辉瑞公司的Talazoparib(BMN-673)，适应症主要是针对带有BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌等，还有很多处于临床研究阶段的PARP抑制剂。PARP家族中PARP2与PARP1的同源性最高，因此目前已上市或处于临床阶段的PARP抑制剂大多是非选择性PARP抑制剂，对PARP1和PARP2亚型都具有强效的抑制作用，研究表明PARP2在调节红细胞的生成中发挥重要作用，对PARP2的抑制与临床上PARP抑制剂的血液毒性如贫血等副作用密切相关。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2022088466-appb-000001
其中，环A、环B、环C和环D独立地选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nS(O) mR 11、-(CH 2) nNR 22R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33、-(CH 2) nNR 22C(O)(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)NR 22R 33、-(CH 2) nC(O)NR 22(CH 2) n1R 33、-OC(R 11R 22) n(CH 2) n1R 33和-(CH 2) nNR 22S(O) mR 33，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
L 1、L 2和L 3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH 2) n-、-(CH 2) nC(O)(CR aaR bb) n1-、-(CH 2) nC(O)NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) nO(CH 2) n1-、-(CH 2) nO(CR aaR bb) n1-、-(CR aaR bb) n3S(CH 2) n4-、-(CH 2) nS(CR aaR bb) n3-、-(CR aaR bb) n3(CH 2) nNR cc-、-(CH 2) nNR aa(CR bbR cc) n-、-(CH 2) nNR aaC(O)-、-(CH 2) nP(O) pR aa-、-(CH 2) nS(O) m-、-(CH 2) nS(O) mNR aa-和-(CH 2) nNR aaS(O) m-；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、 氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR a1、-(CH 2) nOR a1、-(CH 2) nC(O)R a1、-(CH 2) nC(O)OR a1、-(CH 2) nS(O) mR a1、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) n1R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) n1R a3、-OC(R a1R a2) n(CH 2) n1R a3和-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R a1、R a2和R a3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR b1、-(CH 2) nOR b1、-(CH 2) nC(O)R b1、-(CH 2) nC(O)OR b1、-(CH 2) nS(O) mR b1、-(CH 2) nNR b2R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)OR b3、-(CH 2) nNR b2C(O)(CH 2) n1R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)NR b2R b3、-(CH 2) nC(O)NR b2(CH 2) n1R b3、-OC(R b1R b2) n(CH 2) n1R b3和-(CH 2) nNR b2S(O) mR b3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R b1、R b2和R b3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR c1、-(CH 2) nOR c1、-(CH 2) nC(O)R c1、-(CH 2) nC(O)OR c1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR c2R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)OR c3、-(CH 2) nNR c2C(O)(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)NR c2R c3、-(CH 2) nC(O)NR c2(CH 2) n1R c3、-OC(R c1R c2) n(CH 2) n1R c3和-(CH 2) nNR c2S(O) mR c3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R c1、R c2和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR d1、-(CH 2) nOR d1、-(CH 2) nC(O)R d1、-(CH 2) nC(O)OR d1、 -(CH 2) nS(O) mR d1、-(CH 2) nNR d2R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)OR d3、-(CH 2) nNR d2C(O)(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)NR d2R d3、-(CH 2) nC(O)NR d2(CH 2) n1R d3、-OC(R d1R d2) n(CH 2) n1R d3和-(CH 2) nNR d2S(O) mR d3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R d1、R d2和R d3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
w、x、y和z各自独立地为1、2、3或4；
m各自独立地为0、1或2；
n各自独立地为0、1、2、3或4；
p各自独立地为0或1；且
n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2、3或4。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物进一步如通式(III)所示：
Figure PCTCN2022088466-appb-000002
其中，
Figure PCTCN2022088466-appb-000003
为单键或双键；
L 1为键、-(CH 2) n(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) nC(O)(CR aaR bb) n1-或-(CR aaR bb) nO(CH 2) n1-；
L 2为键或-(CH 2) n(CR aaR bb) n2-；
L 3选自键、-(CH 2) nC(O)(CR aaR bb) n1-、-(CH 2) nC(O)NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) nO(CH 2) n1-或-(CH 2) nNR aa(CR bbR cc) n-；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基或炔基；
或，R aa、R bb和R cc任意两个链接形成一个环烷基；
M 1为N、C或CR 2；
M 2为N或CR 3；
M 5为-CR 6R 7-、-CR 6R 7-CR 8R 9-、-CR 6＝CR 8-、-CR 6R 7-NR 8-、-NR 8-C(＝O)-、-CR 6R 7-O-或-CR 6＝N-；
M 6为N或CR 10；
R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nS(O) mR 11、-(CH 2) nNR 22R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33、-(CH 2) nNR 22C(O)(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)NR 22R 33、-(CH 2) nC(O)NR 22(CH 2) n1R 33、-OC(R 11R 22) n(CH 2) n1R 33和-(CH 2) nNR 22S(O) mR 33，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
R 2和R 3相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被烷基取代的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选地，R 2和R 3独立地为氢、氘、卤素、烷基或环烷基；
R 6、R 7、R 8、R 9和R 10相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被烷基取代的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选地，R 6、R 7、R 8和R 9独立地为氢、氘、卤素、氰基、烷基、炔基或环烷基；
或者，R 6、R 7同相邻的碳原子相连形成环烷基，所述的环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
或者，R 6、R 8同相邻的碳原子相连形成环烷基，所述的环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR b1、-(CH 2) nOR b1、-(CH 2) nC(O)R b1、-(CH 2) nC(O)OR b1、-(CH 2) nS(O) mR b1、-(CH 2) nNR b2R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)OR b3、-(CH 2) nNR b2C(O)(CH 2) n1R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)NR b2R b3、-(CH 2) nC(O)NR b2(CH 2) n1R b3、-OC(R b1R b2) n(CH 2) n1R b3和-(CH 2) nNR b2S(O) mR b3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R b1、R b2和R b3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR c1、-(CH 2) nOR c1、-(CH 2) nC(O)R c1、-(CH 2) nC(O)OR c1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR c2R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)OR c3、-(CH 2) nNR c2C(O)(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)NR c2R c3、-(CH 2) nC(O)NR c2(CH 2) n1R c3、-OC(R c1R c2) n(CH 2) n1R c3和-(CH 2) nNR c2S(O) mR c3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R c1、R c2和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR d1、-(CH 2) nOR d1、-(CH 2) nC(O)R d1、-(CH 2) nC(O)OR d1、-(CH 2) nS(O) mR d1、-(CH 2) nNR d2R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)OR d3、-(CH 2) nNR d2C(O)(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)NR d2R d3、-(CH 2) nC(O)NR d2(CH 2) n1R d3、-OC(R d1R d2) n(CH 2) n1R d3和-(CH 2) nNR d2S(O) mR d3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R d1、R d2和R d3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；w、y和z各自独立地为1、2、3或4；
m各自独立地为0、1或2；
n各自独立地为0、1、2、3或4；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n5和n6独立地为0、1或2；
当M 1为N，M 2为N时，环D为非单环，且当环D为
Figure PCTCN2022088466-appb-000004
时，R 1不为氢；
当M 2为N，M 1为CH，环D为
Figure PCTCN2022088466-appb-000005
时，R 1不为氢；
当M 1为N，M 2为CH，环D为
Figure PCTCN2022088466-appb-000006
时，R 1不为氢；
当
Figure PCTCN2022088466-appb-000007
为双键，且M 1为C，M 2为N，环D为苯基时，R 1不为氢。
在本发明的某些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2022088466-appb-000008
在本发明的某些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
Figure PCTCN2022088466-appb-000009
M 1为N或CR a。
在本发明的某些实施方案中，环C为3-10元杂环基，优选地，环C为4-8元杂环基；所述的3-10元杂环基和4-8元杂环基中的杂原子独立地选自氮、氧和硫，杂原子的个数独立地为1、2或3；优选地，3-10元杂环基和4-8元杂环基中的环独立地为单环、桥环、螺环或并环。
在本发明的某些实施方案中，环C为
Figure PCTCN2022088466-appb-000010
Figure PCTCN2022088466-appb-000011
Figure PCTCN2022088466-appb-000012
在本发明的某些实施方案中，环C为
Figure PCTCN2022088466-appb-000013
Figure PCTCN2022088466-appb-000014
在本发明的某些实施方案中，环C为
Figure PCTCN2022088466-appb-000015
Figure PCTCN2022088466-appb-000016
在本发明的某些实施方案中，环D为6-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；更优选地，环D为5元杂芳环、6元杂芳环、苯环、5元杂芳环并6元杂芳环、6元杂芳环并6元杂芳环、6元杂芳环并6元杂环、6元杂芳环并5元杂环、苯环并5元杂环、苯环并6元杂芳环、苯环并6元杂环；其中3-14元杂环基、6-10元杂环基、5-10元杂芳基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、 氧和硫，杂原子的个数独立地为1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，环D为如下基团：
Figure PCTCN2022088466-appb-000017
Figure PCTCN2022088466-appb-000018
在本发明的某些实施方案中，环D选自如下基团：
Figure PCTCN2022088466-appb-000019
Figure PCTCN2022088466-appb-000020
Figure PCTCN2022088466-appb-000021
在本发明的某些实施方案中，环D为
Figure PCTCN2022088466-appb-000022
Figure PCTCN2022088466-appb-000023
Figure PCTCN2022088466-appb-000024
在本发明的某些实施方案中，环D为
Figure PCTCN2022088466-appb-000025
Figure PCTCN2022088466-appb-000026
在本发明的某些实施方案中，环D为
Figure PCTCN2022088466-appb-000027
Figure PCTCN2022088466-appb-000028
Figure PCTCN2022088466-appb-000029
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nS(O) mR 11、-(CH 2) nNR 22R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33、-(CH 2) nNR 22C(O)(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)NR 22R 33、-(CH 2) nC(O)NR 22(CH 2) n1R 33、-OC(R 11R 22) n(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22S(O) mR 33，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被羟基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nS(O) mR 11、-(CH 2) nNR 22R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33、-(CH 2) nNR 22C(O)(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)NR 22R 33、-(CH 2) nC(O)NR 22(CH 2) n1R 33、-OC(R 11R 22) n(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22S(O) mR 33，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被任选的被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH 2) n1R 66、-OC(R 44R 55) m1(CH 2) n1R 66、-NR 44(CH 2) n1R 66、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R 66、-(CH 2) n1OR 66、-(CH 2) n1SR 66、-(CH 2) n1C(O)R 66、-(CH 2) n1C(O)OR 66、-(CH 2) n1S(O) m1R 66、-(CH 2) n1NR 44R 55、-(CH 2) n1C(O)NR 44R 55、-(CH 2) n1NR 44C(O)R 66和-(CH 2) n1NR 44S(O) m1R 66，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷 基和C 3-12环烷基的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R 44、R 55和R 66各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基和C 3-12环烷基的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、氘、氰基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、氘、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基或氧代的4-6元杂环基。
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、氘、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基。
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、-CH 3、-CD 3、-CH 2CN、乙基、甲氧基、氰基、环丙基、
Figure PCTCN2022088466-appb-000030
Figure PCTCN2022088466-appb-000031
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、-CH 3、-CD 3、乙基、甲氧基、氰基、环丙基、
Figure PCTCN2022088466-appb-000032
Figure PCTCN2022088466-appb-000033
在本发明的某些实施方案中，R 1选自氢、-CH 3、-CD 3、环丙基、
Figure PCTCN2022088466-appb-000034
Figure PCTCN2022088466-appb-000035
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR a1、-(CH 2) nOR a1、-(CH 2) nC(O)R a1、-(CH 2) nC(O)OR a1、-(CH 2) nS(O) mR a1、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) n1R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) n1R a3、-OC(R a1R a2) n(CH 2) n1R a3和-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR a1、-(CH 2) nOR a1、-(CH 2) nC(O)R a1、-(CH 2) nC(O)OR a1、-(CH 2) nS(O) mR a1、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) n1R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) n1R a3、-OC(R a1R a2) n(CH 2) n1R a3和-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR a1、-(CH 2) nOR a1、-(CH 2) nC(O)R a1、-(CH 2) nC(O)OR a1、-(CH 2) nS(O) mR a1、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) n1R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) n1R a3、-OC(R a1R a2) n(CH 2) n1R a3和-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R a1、R a2和R a3独立地选自氢、氘、卤素、硝 基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基、甲基、甲氧基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基或氰基。
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基、甲基、甲氧基、乙炔基、三氟甲基或氰基。
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基、甲基、三氟甲基或氰基。
在本发明的某些实施方案中，R a独立地选自氢、乙基、氧代、环丙基和甲基。
在本发明的某些实施方案中，x为1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR b1、-(CH 2) nOR b1、-(CH 2) nC(O)R b1、-(CH 2) nC(O)OR b1、-(CH 2) nS(O) mR b1、-(CH 2) nNR b2R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)OR b3、-(CH 2) nNR b2C(O)(CH 2) n1R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)NR b2R b3、-(CH 2) nC(O)NR b2(CH 2) n1R b3、-OC(R b1R b2) n(CH 2) n1R b3和-(CH 2) nNR b2S(O) mR b3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12 元杂芳基、-(CH 2) nR b1、-(CH 2) nOR b1、-(CH 2) nC(O)R b1、-(CH 2) nC(O)OR b1、-(CH 2) nS(O) mR b1、-(CH 2) nNR b2R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)OR b3、-(CH 2) nNR b2C(O)(CH 2) n1R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)NR b2R b3、-(CH 2) nC(O)NR b2(CH 2) n1R b3、-OC(R b1R b2) n(CH 2) n1R b3和-(CH 2) nNR b2S(O) mR b3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR b1、-(CH 2) nOR b1、-(CH 2) nC(O)R b1、-(CH 2) nC(O)OR b1、-(CH 2) nS(O) mR b1、-(CH 2) nNR b2R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)OR b3、-(CH 2) nNR b2C(O)(CH 2) n1R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)NR b2R b3、-(CH 2) nC(O)NR b2(CH 2) n1R b3、-OC(R b1R b2) n(CH 2) n1R b3和-(CH 2) nNR b2S(O) mR b3，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R b1、R b2和R b3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，R b独立地选自氢、F、-CF 3、氰基、甲基、环丙基。
在本发明的某些实施方案中，y为1。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR c1、-(CH 2) nOR c1、-(CH 2) nC(O)R c1、-(CH 2) nC(O)OR c1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR c2R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)OR c3、 -(CH 2) nNR c2C(O)(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)NR c2R c3、-(CH 2) nC(O)NR c2(CH 2) n1R c3、-OC(R c1R c2) n(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2S(O) mR c3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR c1、-(CH 2) nOR c1、-(CH 2) nC(O)R c1、-(CH 2) nC(O)OR c1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR c2R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)OR c3、-(CH 2) nNR c2C(O)(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)NR c2R c3、-(CH 2) nC(O)NR c2(CH 2) n1R c3、-OC(R c1R c2) n(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2S(O) mR c3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR c1、-(CH 2) nOR c1、-(CH 2) nC(O)R c1、-(CH 2) nC(O)OR c1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR c2R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)OR c3、-(CH 2) nNR c2C(O)(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)NR c2R c3、-(CH 2) nC(O)NR c2(CH 2) n1R c3、-OC(R c1R c2) n(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2S(O) mR c3，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R c1、R c2和R c3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3 卤代烷基、C 3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、氘、F、氯、羟基、甲基、甲氧基、氧代和氰基。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、氘、F、羟基、甲基、甲氧基、氧代和氰基。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、F、羟基、甲基、甲氧基、氧代和氰基。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、F、甲基、氧代和氰基。
在本发明的某些实施方案中，R c独立地选自氢、F、甲基和氧代。
在本发明的某些实施方案中，z为1或2。
在本发明的某些实施方案中，R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR d1、-(CH 2) nOR d1、-(CH 2) nC(O)R d1、-(CH 2) nC(O)OR d1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR d2R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)OR d3、-(CH 2) nNR d2C(O)(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)NR d2R d3、-(CH 2) nC(O)NR d2(CH 2) n1R d3、-OC(R d1R d2) n(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2S(O) mR d3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、硝基、巯基、氧代、氰基、卤素、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR d1、-(CH 2) nOR d1、-(CH 2) nC(O)R d1、-(CH 2) nC(O)OR d1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR d2R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)OR d3、-(CH 2) nNR d2C(O)(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)NR d2R d3、-(CH 2) nC(O)NR d2(CH 2) n1R d3、-OC(R d1R d2) n(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2S(O) mR d3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、 巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR d1、-(CH 2) nOR d1、-(CH 2) nC(O)R d1、-(CH 2) nC(O)OR d1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR d2R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)OR d3、-(CH 2) nNR d2C(O)(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)NR d2R d3、-(CH 2) nC(O)NR d2(CH 2) n1R d3、-OC(R d1R d2) n(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2S(O) mR d3，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R d1、R d2和R d3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代。
在本发明的某些实施方案中，R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，R d独立地选自氢、氘、环丙基、异丙基、氰基、F、Cl、甲基、-CD 3、-NHCH 3、-NHCD 3、甲氧基和氧代。
在本发明的某些实施方案中，R d独立地选自氢、环丙基、氰基、F、Cl、甲基、-NHCH 3、甲氧基和氧代。
在本发明的某些实施方案中，R d独立地选自氢、环丙基、氰基、F、甲基、-NHCH 3、甲氧基和氧代。
在本发明的某些实施方案中，R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基。
在本发明的某些实施方案中，R d独立地选自氢、环丙基、氰基、F、甲基、甲氧基和氧代。
在本发明的某些实施方案中，w为1或2。
在本发明的某些实施方案中，w为1。
在本发明的某些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(VII)所示的化合物：
Figure PCTCN2022088466-appb-000036
其中，
L 2为键或O；
Figure PCTCN2022088466-appb-000037
为单键或双键；
M 1为C或CR 2；
M 2为N或CR 3；
M 3为N或CR 4；
M 4为N或CR 5；
M 5为-CR 6R 7-、-CR 6R 7-CR 8R 9-、-CR 6＝CR 8-、-CR 6R 7-NR 8-、-NR 8-C(＝O)-、-CR 6R 7-O-或-CR 6＝N-；
M 6为N或CR 10；
R 1选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nNR 22R 33或-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33；
R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；
R 2、R 3、R 4和R 5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 2、R 3、R 4和R 5独立地为氢、氘、卤素、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
R b选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
R c选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
R d选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
R 6、R 7、R 8、R 9和R 10相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、 C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 6、R 7、R 8和R 9独立地为氢、氘、卤素、氰基、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
或者，R 6、R 7同相邻的碳原子相连形成C 3-6环烷基，所述的C 3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
或者，R 6、R 8同相邻的碳原子相连形成C 3-6环烷基，所述的C 3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
n5和n6独立地为0、1或2；
w为1或2，
y为1或2，
z为1或2，且
n为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，M 6为N或C-CN。
在本发明的某些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物：
Figure PCTCN2022088466-appb-000038
其中，
L 2为键或O；
Figure PCTCN2022088466-appb-000039
为单键或双键；
M 1为C或CR 2；
M 2为N或CR 3；
M 3为N或CR 4；
M 4为N或CR 5；
M 5为-CR 6R 7-、-CR 6R 7-CR 8R 9-、-CR 6＝CR 8-、-CR 6R 7-NR 8-、-NR 8-C(＝O)-、-CR 6R 7-O-或-CR 6＝N-；
R 1选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nNR 22R 33或-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33；
R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；
R 2、R 3、R 4和R 5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 2、R 3、R 4和R 5独立地为氢、氘、卤素、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
R c选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
R d选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
R 6、R 7、R 8和R 9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 6、R 7、R 8和R 9独立地为氢、氘、卤素、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
或者，R 6、R 7同相邻的碳原子相连形成C 3-6环烷基，所述的C 3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
或者，R 6、R 8同相邻的碳原子相连形成C 3-6环烷基，所述的C 3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
n5和n6独立地为0、1或2；
w为1或2；
z为1或2，且
n为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，M 3为N、CH或CF。
在本发明的某些实施方案中，M 1为CH或C。
在本发明的某些实施方案中，M 1为CH或CD。
在本发明的某些实施方案中，R 6、R 7、R 8和R 9独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、丙炔基或环丙基；或者，R 6、R 7同相邻的碳原子相连形成环丙基；或者，R 6、R 8同相邻的碳原子相连形成环丙基。
在本发明的某些实施方案中，R 6、R 7、R 8和R 9独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基或环丙基；或者，R 6、R 7同相邻的碳原子相连形成环丙基；或者，R 6、R 8同相邻的碳原子相连形成环丙基。
在本发明的某些实施方案中，R 1为-NHCH 3或-NH-环丙基。
在本发明的某些实施方案中，R d为氢、氟、氯或环丙基。
在本发明的某些实施方案中，R d为氢或环丙基。
在本发明的某些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物：
Figure PCTCN2022088466-appb-000040
其中，
Figure PCTCN2022088466-appb-000041
为单键或双键；
M 1为C或CR 2；
M 2为N或CR 3；
M 3为N或CR 4；
M 4为N或CR 5；
R 1选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nNR 22R 33或-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33；
或者，R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基；优选地，R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-10元杂环基；更优选地，R 1选自氢、氘、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或含1-3个氧、氮或硫原子的3-8元杂环基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基和含1-3个氧、氮或硫原子的3-8元杂环基，任选地可以进一步被取代；
R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；
R 2、R 3、R 4和R 5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 2、R 3、R 4和R 5独立地为氢、氘、卤素、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
R c选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 3-6环烷基；
z为1或2，且
n为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，M 1为C或CH。
在本发明的某些实施方案中，M 2为CH。
在本发明的某些实施方案中，M 4为CH。
在本发明的某些实施方案中，M 3为N或CF。
在本发明的某些实施方案中，R 1选自C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nNR 22R 33或-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33。
在本发明的某些实施方案中，R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，R 1为-NHCH 3、
Figure PCTCN2022088466-appb-000042
在本发明的某些实施方案中，通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
Figure PCTCN2022088466-appb-000043
为双键；
M 1为C；
M 2为N或CH；
M 3为N或CH；
M 4为N或CH；
R 1选自C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、-R 11、-OR 11、-C(O)R 11、-C(O)OR 11、-NR 22R 33或-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33；
R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R c选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基或C 3-3环烷基；
z为1或2。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物进一步如通式(IX)所示：
Figure PCTCN2022088466-appb-000044
其中，环D为9-10元杂环基、C 6-10芳基或9-10元杂芳基；优选为6元杂芳 环并6元杂芳环、6元杂芳环并6元杂环或6元杂芳环并5元杂环；更优选为
Figure PCTCN2022088466-appb-000045
在本发明的某些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物：
Figure PCTCN2022088466-appb-000046
其中，
Figure PCTCN2022088466-appb-000047
代表单键或双键；
M 1为N、C或CR 2；
M 2为N或CR 3；
M 6为N或CR 10；
M 7为CR 12或N；
M 8为CR 13或O；优选地，
Figure PCTCN2022088466-appb-000048
为
Figure PCTCN2022088466-appb-000049
或-O；
R 2、R 3、R 10、R 12和R 13相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6 氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 2、R 3、R 10、R 12和R 13相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基；
R b选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基；
R c选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基；
R d选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基；
w、y和z各自独立地为1、2、3或4。
在通式(VIII)中，
Figure PCTCN2022088466-appb-000050
优选为＝C或-N。
在通式(VIII)中，M 2优选为CH。
在通式(VIII)中，M 6优选为N或CH。
在通式(VIII)中，M 7优选为CH或N。
在通式(VIII)中，
Figure PCTCN2022088466-appb-000051
优选为
Figure PCTCN2022088466-appb-000052
或-O；
在通式(VIII)中，R b优选为氢、氘或F。
在通式(VIII)中，R c优选为氢。
在通式(VIII)中，R d优选为氢、氘、F、Cl、甲基、-CD 3、-NHCH 3。
在通式(VIII)中，w优选为1或2。
在通式(VIII)中，y优选为1。
本发明还提供一种所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中：所述化合物如通式(III)所示，将如通式(III-1)所示的化合物和如通式(III-2)所示的化合物进行如下所述的反应即可，
Figure PCTCN2022088466-appb-000053
其中，X为卤素，优选为氟、氯、溴或碘；
优选地，所述反应在碱和催化剂的条件下进行；所述的碱优选为DIPEA；所述的催化剂优选为碘化钾；
Figure PCTCN2022088466-appb-000054
M 1、M 2、M 5、M 6、R b、R c、R d、L 1、L 2、L 3、R 1、环D、n5、n6、y、z和w同前所述。
本发明还提供了一种如通式(III-2)所示的化合物，
Figure PCTCN2022088466-appb-000055
其中，
Figure PCTCN2022088466-appb-000056
M 1、M 2、R c、R d、L 2、L 3、R 1、环D、n5、n6、z和w同前所述。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备PARP抑制剂药物中的应用；其中所述的PARP优选为PARP1。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病的药物中的应用，其中所述癌症优选选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃癌、结直肠癌、胃肠癌和肺癌。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物治疗癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗缺血性疾病、神经退行性疾病、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠癌或肺癌的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。优选地，胃肠癌选自胃癌和结直肠癌。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与PARP激酶功能障碍有关的状况。PARP优选为PARP1或PARP2。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的癌症病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在本发明的某些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病等病症的治疗。
在本发明的某些实施方案中，本方法涉及乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠癌或肺癌的治疗；优选地，胃肠癌选自胃癌和结直肠癌。
在本发明的某些实施方案中，本方法涉及卵巢癌或乳腺癌的治疗。
在本发明的某些实施方案中，所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、 “亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000057
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000058
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000059
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的 全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000060
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；其中所述的环原子可以进一步为硼或P(O) p(其中p是整数0至2)。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
杂环基的非限制性实例包括
Figure PCTCN2022088466-appb-000061
Figure PCTCN2022088466-appb-000062
Figure PCTCN2022088466-appb-000063
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000064
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000065
Figure PCTCN2022088466-appb-000066
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000067
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000068
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000069
Figure PCTCN2022088466-appb-000070
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022088466-appb-000071
Figure PCTCN2022088466-appb-000072
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全 性和有效性，且具有应有的生物活性。
附图说明
图1实施例1在MDA-MB-436模型中单次给药24h内对PAR的抑制；
图2实施例1在MDA-MB-436模型中单次给药24-72h内对PAR的抑制。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000073
第一步：乙基6-甲酰基-5-硝基尼古丁酸酯的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000074
往乙基6-甲基-5-硝基尼古丁酸酯(5.0g,23.8mmol)的1，4-二氧六环溶液(25mL)中加入二氧化硒(3.96g,35.68mmol)，加热至110℃下搅拌20小时，反应冷却至室温后，硅藻土减压过滤，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到棕色油状化合物乙基6-甲酰基-5-硝基尼古丁酸酯(4.8g,90％)。
MS m/z(ES +):224.1[M] +.
第二步：乙基(E)-6-(2-(乙酯基)丁-1-烯-1-基)-5-硝基尼古丁酸酯的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000075
冰浴下，往NaH(60wt％,2.0g,50.6mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，缓慢滴加三乙基2-磷羧基丁酸酯(12.8g,50.6mmol)，然后在冰浴下搅拌0.5小时，再升至室温搅拌0.5小时，接着加热至40℃，搅拌10分钟。反应冷却至-78℃，缓慢滴加乙基6-甲酰基-5-硝基尼古丁酸酯(4.8g,21mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，然后在-78℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物乙基(E)-6-(2-(乙酯基)丁-1-烯-1-基)-5-硝基尼古丁酸酯(5.1g,75％)。
MS m/z(ES +):322.2[M] +.
第三步：乙基7-乙基-6-羰基-5,6,7,8-四氢-1,5-二氮杂萘-3-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000076
往乙基(E)-6-(2-(乙酯基)丁-1-烯-1-基)-5-硝基尼古丁酸酯(3.76g,11.6mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加入钯碳(1.86g,1.76mmol)，氮气除氧五分钟，反 应置于氢气氛下，室温搅拌过夜，硅藻土减压过滤，过滤后滤液减压浓缩，得到粗品乙基7-乙基-6-羰基-5,6,7,8-四氢-1,5-二氮杂萘-3-羧酸酯(2.8g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):249.2[M+H] +.
第四步：乙基7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000077
往乙基7-乙基-6-羰基-5,6,7,8-四氢-1,5-二氮杂萘-3-羧酸酯(2.8g,11.3mmol)的1，4-二氧六环溶液(50mL)中,加入DDQ(2.85g,12.5mmol),加热至110℃下搅拌4小时。反应冷却至室温后，硅藻土减压过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离得到化合物乙基7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-羧酸酯(2.1g,76％)。
MS m/z(ESI):247.2[M+H] +.
第五步：3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000078
冰浴下，往7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-羧酸酯(2.1g,8.5mmol)的THF(30mL)溶液中，缓慢加入氢化铝锂的THF溶液(2M,8.5mL,17.0mmol)，然后在冰浴下继续搅拌2小时。用十水合硫酸钠淬灭反应，用硅藻土减压过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离得到化合物3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.5g,86％)。
MS m/z(ESI):205.2[M+H] +.
第六步：7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000079
冰浴下，往3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.5g,7.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入二氯亚砜(3.2mL,44.1mmol)，接着加入DMF (0.06mL,0.77mmol)，然后在室温下搅拌6小时。减压浓缩有机溶剂得到粗品7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.61g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):223.1[M+H] +.
第七步：1'-(叔-丁基)6-甲基3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000080
室温下，甲基5-溴甲基吡啶酸酯(1.0g，4.6mmol)，叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.6g，5.1mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(146mg，0.2mmol),碳酸钾(1.6g，11.6mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气置换空气1分钟，升温至140℃微波反应30分钟，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用饱和食盐水洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到棕色油状化合物1'-(叔-丁基)6-甲基3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(620mg,42％)。
MS m/z(ES+):319.1[M+H] +.
第八步：叔-丁基6-(甲基氨基甲酰)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000081
室温下，往1'-(叔-丁基)6-甲基3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(620mg,1.9mmol)的甲醇(8mL)溶液中，加入甲胺醇溶液(30wt％,2.0g,19.5mmol)，然后在室温下搅拌4小时，减压浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液，用DCM萃取三次，合并有机相，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂得到粗品叔-丁基6-(甲基氨基甲酰)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯(600mg)，未作进一步纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):318.2[M+H] +.
第九步：N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000082
冰浴下，往叔-丁基6-(甲基氨基甲酰)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯(200mg,0.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟醋酸(1mL)，反应在室温下搅拌4小时，减压浓缩有机溶剂得到粗品N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺(155mg)，未作进一步纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):218.2[M+H] +.
第十步：1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000083
往7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮(20mg,0.09mmol)，N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺(52mg,0.24mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入DIPEA(58mg,0.45mmol)和碘化钾(3mg,0.02mmol)，加热至80℃下搅拌2小时。反应冷却至室温后，减压过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离得到化合物1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺(6.2mg,17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76-11.91(m,1H),8.68-8.73(m,2H),8.40-8.44(m,1H),8.02-7.95(m,2H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),6.41-6.44(m,1H),3.69-3.76(m,2H),3.19-3.13(m,2H),2.77-2.85(m,3H),2.66-2.74(m,2H),2.51-2.59(m,4H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例2
5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000084
第一步：叔-丁基4-(6-(甲基氨基甲酰)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000085
氮气条件下，往叔-丁基6-(甲基氨基甲酰)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯(400mg,1.3mmol)的甲醇(8mL)溶液中，加入Pd/C(50mg)，用氢气置换空气三次，室温搅拌16小时，过滤后减压浓缩有机溶剂得到粗品叔-丁基4-(6-(甲基氨基甲酰)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯(280mg)，未作进一步纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):320.2[M+H] +.
第二步：N-甲基-5-(哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000086
冰浴下，往叔-丁基4-(6-(甲基氨基甲酰)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯(280mg,0.88mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入盐酸二氧六环(2mL)，反应在室温下搅拌4小时，减压浓缩有机溶剂得到粗品N-甲基-5-(哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺(230mg)，未作进一步纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):220.2[M+H] +.
第三步：5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶酰胺的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000087
往7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮(20mg,0.09mmol)，N-甲基-5-(哌啶-4-基)甲基吡啶酰胺(52mg,0.24mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入DIPEA(58mg,0.45mmol)和碘化钾(3mg,0.02mmol)，加热至80℃下搅拌2小时。反应冷却至室温后，减压过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离得到化合物5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶酰胺(6.5mg,18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79-11.87(m,1H),8.66-8.72(m,1H),8.53(s,1H),8.38-8.42(m,1H),7.92-7.97(m,1H),7.84-7.88(m,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),3.58-3.65(m,2H),2.91-2.97(m,2H),2.77-2.84(m,3H),2.63-2.72(m,1H),2.51-2.58(m,2H),2.08-2.17(m,2H),1.67-1.84(m,4H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):406.2[M+H] +.
实施例3
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000088
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
也可按照以下步骤合成：
第一步 4-(8-氯-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000089
3-溴-8-氯-1,7-萘啶(1g，4.10mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(918mg,4.93mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(146mg,0.20mmol)和碳酸钾(1.61g,11.65mmol)混合于DMF(10mL)中，升温至100℃反应12小时。反应液 冷却至室温后，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经硅胶色谱柱层析分离得目标化合物4-(8-氯-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(510mg,35.7％)。
MS m/z(ESI):349.1[M+H] +.
第二步 4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000090
往4-(8-氯-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(510mg,1.46mmol)的甲醇(8mL)溶液中，加入甲胺醇溶液(30wt％,2.0g,19.50mmol)，升温至80℃搅拌12小时。减压浓缩反应液，DCM与水分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂得目标化合物粗品4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):344.2[M+H] +.
第三步 N-甲基-3-(哌嗪-1-基)-1,7-萘啶-8-胺的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000091
冰浴下，往4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟醋酸(1mL)，然后室温搅拌4小时。减压浓缩反应液得到目标化合物粗品N-甲基-3-(哌嗪-1-基)-1,7-萘啶-8-胺(140mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):244.2[M+H] +.
第四步 3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备
Figure PCTCN2022088466-appb-000092
往7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮(30mg,0.13mmol)和N-甲基-3-(哌嗪-1-基)-1,7-萘啶-8-胺(49mg,0.20mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入DIPEA(52mg,0.41mmol)和碘化钾(3mg,0.02mmol)，加热至80℃反应3小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮(12mg,21.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.33(s,1H),7.65-7.70(s,2H),7.55(s,1H),7.52-7.76(m,1H),6.64-6.73(m,2H),3.57(s,2H),3.32-3.35(m,4H),2.68(d,J＝4.4Hz,3H),2.47-2.51(m,6H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):430.2[M+H] +.
实施例4
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000093
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):430.2[M+H] +.
实施例5
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000094
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):432.2[M+H] +.
实施例6
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基异二氢吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000095
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基异二氢吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):418.2[M+H] +.
实施例7
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2-二氢酞嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000096
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2-二氢酞嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +.
实施例8
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000097
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.86(s,1H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H),8.43(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.40(d,J＝2.7Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.35-6.40(m,2H),3.64-3.68(m,2H),3.28-3.31(m,4H),2.87(d,J＝5.1Hz,3H),2.58-2.62(m,4H),2.53-2.59(m,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):429.2[M+H] +.
实施例9
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,5-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000098
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,5-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):430.2[M+H] +.
实施例10
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,6-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000099
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)-1,6-二氮杂萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):430.2[M+H] +.
实施例11
3-乙基-7-((4-(4-(甲基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000100
3-乙基-7-((4-(4-(甲基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +.
实施例12
3-乙基-7-((4-(4-(甲基氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000101
3-乙基-7-((4-(4-(甲基氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +.
实施例13
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000102
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +.
实施例14
3-乙基-7-((4-(3-(甲基氨基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000103
3-乙基-7-((4-(3-(甲基氨基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):436.2[M+H] +.
实施例15
3-乙基-7-((4-(2-氟-3-(甲基氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000104
3-乙基-7-((4-(2-氟-3-(甲基氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):453.2[M+H] +.
实施例16
1'-((3-乙基-2-羰基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000105
1'-((3-乙基-2-羰基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例17
3-乙基-7-((4-(1-羰基异二氢吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000106
3-乙基-7-((4-(1-羰基异二氢吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例18
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000107
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2-二氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):416.2[M+H] +.
实施例19
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000108
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):418.2[M+H] +.
实施例20
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2-二氢酞嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000109
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2-二氢酞嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):417.2[M+H] +.
实施例21
3-乙基-7-((4-(2-羰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000110
3-乙基-7-((4-(2-羰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):405.2[M+H] +.
实施例22
3-乙基-7-((4-(2-羰基二氢吲哚-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000111
3-乙基-7-((4-(2-羰基二氢吲哚-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例23
7-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000112
7-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):389.2[M+H] +.
实施例24
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000113
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83-11.90(br s,2H),8.41(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),3.65(s,2H),3.06-3.10(m,4H),2.50-2.59(m,6H),2.42(s,3H),1.18(t,J＝8.0Hz,3H)；
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例25
3-乙基-7-((4-(3-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000114
3-乙基-7-((4-(3-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):419.2[M+H] +.
实施例26
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000115
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):418.2[M+H] +.
实施例27
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000116
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):419.2[M+H] +.
实施例28
3-乙基-7-((4-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000117
3-乙基-7-((4-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):419.2[M+H] +.
实施例29
N-环丙基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000118
N-环丙基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(s,1H),8.60(d,J＝4.2Hz,2H),8.30-8.43(m,1H),7.85-8.01(m,2H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),6.34(s,1H),3.65(s,2H),3.09(d,J＝3.5Hz,2H),2.83(q,J＝6.4,5.2Hz,1H),2.63(t,J＝5.5Hz,2H),2.48(t,J＝7.2Hz,4H),1.13(q,J＝9.3,7.4Hz,3H),0.54-0.72(m,4H)；
MS m/z(ESI):430.2[M+H] +.
实施例30
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000119
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.92(s,1H),11.78(s,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),6.36(s,1H),3.64(d,J＝13.4Hz,5H),3.09(d,J＝3.4Hz,2H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(d,J＝7.5Hz,4H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):420.2[M+H] +.
实施例31
(S)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000120
(S)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):460.2[M+H] +.
实施例32
(R)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000121
(R)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):460.2[M+H] +.
实施例33
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000122
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80-11.89(m,1H),8.38-8.45(m,1H),8.13-8.21(m,1H),7.75(s,1H),7.57-7.67(m,2H),7.31-7.38(m,2H),6.33-6.39(m,1H),3.71(s,2H),3.10-3.17(m,2H),2.74-2.81(m,3H),2.65-2.71(m,2H),2.50-2.60(m,4H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):421.2[M+H] +.
实施例34
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000123
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):434.2[M+H] +.
实施例35
2-氰基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000124
2-氰基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(s,1H),8.74(q,J＝4.8Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.04-8.21(m,2H),7.69(s,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),6.17(d,J＝4.1Hz,1H),3.68(s,2H),3.12(d,J＝3.3Hz,2H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.66(t,J＝5.5Hz,2H),2.48(d,J＝7.0Hz,4H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):429.2[M+H] +.
实施例36
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000125
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(s,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),7.81-7.90(m,1H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),6.19(s,1H),3.65(s,2H),3.10(s,2H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(dd,J＝10.3,4.7Hz,4H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):422.2[M+H] +.
实施例37
N-甲基-1'-((2'-羰基-1',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,3'-喹啉]-7'-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000126
N-甲基-1'-((2'-羰基-1',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,3'-喹啉]-7'-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例38
N-甲基-1'-((2'-羰基-1',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,3'-[1,5]二氮杂萘]-7'-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000127
N-甲基-1'-((2'-羰基-1',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,3'-[1,5]二氮杂萘]-7'-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例39
(R)-N-甲基-1'-((3-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000128
(R)-N-甲基-1'-((3-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):378.2[M+H] +.
实施例40
(S)-N-甲基-1'-((3-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000129
(S)-N-甲基-1'-((3-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):378.2[M+H] +.
实施例41
2-环丙基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000130
2-环丙基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):444.2[M+H] +.
实施例42
1'-((5-氰基-3-乙基-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000131
1'-((5-氰基-3-乙基-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(s,1H),8.66-8.70(m,2H),7.96-8.04(m,2H),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.62(m,1H),6.43(s,1H),3.72(s,2H),3.16(s,2H),2.78-2.82(m,3H),2.66-2.74(m,2H),2.55-2.62(m,4H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)；
MS m/z(ESI):428.2[M+H] +.
实施例43
1'-((3-乙基-5-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000132
1'-((3-乙基-5-氟-2-羰基-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):421.2[M+H] +.
实施例44
1'-((3-乙基-2-羰基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000133
1'-((3-乙基-2-羰基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):471.2[M+H] +.
实施例45
1'-((7-环丙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000134
1'-((7-环丙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83-11.91(m,1H),8.67-8.73(m,2H),8.38-8.41(m,1H),7.95-8.02(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.42(s,1H),6.39-6.45(m,1H),3.71(s,2H),3.12-3.19(m,2H),2.78-2.86(m,3H),2.68-2.74(m,2H),2.53-2.59(m,2H),2.10-2.19(m,1H),0.94-1.00(m,2H),0.80-0.85(m,2H)；
MS m/z(ESI):416.2[M+H] +.
实施例46
5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲硫基唑-2-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000135
5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲硫基唑-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):410.2[M+H] +.
实施例47
1'-((3-乙基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000136
1'-((3-乙基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):421.2[M+H] +.
实施例48
1'-((3-乙基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000137
1'-((3-乙基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):420.2[M+H] +.
实施例49
1'-((7-乙炔基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000138
1'-((7-乙炔基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):400.2[M+H] +.
实施例50
3-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000139
3-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):437.2[M+H] +.
实施例51
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000140
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例52
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000141
3-乙基-7-((4-(8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):416.2[M+H] +.
实施例53
7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-乙基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000142
7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-乙基-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.41(s,1H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),6.62(t,J＝0.9Hz,1H),5.93(s,1H),3.70(d,J＝2.7Hz,2H),3.50(s,3H),3.13(t,J＝3.3Hz,2H),2.62(t,J＝5.5Hz,2H),2.53-2.58(m,2H),2.51-2.52(m,2H),2.15(s,3H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):364.2[M+H] +.
实施例54
3-乙基-7-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000143
3-乙基-7-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.48(s,2H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),6.25(s,1H),3.75(s,2H),3.57(s,3H),3.10-3.25(m,2H),2.61-2.74(m,2H),2.51-2.60(m,4H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):351.2[M+H] +.
实施例55
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000144
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):418.2[M+H] +.
实施例56
2-氯-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000145
2-氯-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),8.82(d,J＝2.8Hz,1H),8.70(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),6.80(s,1H),3.76(s,2H),3.114-3.24(m,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.65-2.70(m,2H),2.43-2.61(m,4H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；
MS m/z(ESI):438.2[M+H] +.
实施例57
N-氰基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000146
N-氰基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):415.2[M+H] +.
实施例58
N-(氰基甲基)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000147
N-(氰基甲基)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),9.41-9.48(m,1H),8.75(s,1H),8.40(s,1H),8.01-8.10(m,2H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),5.97(s,1H),4.28-4.35(m,2H),3.74(s,2H),3.12-3.21(m,2H),2.70-2.78(m,2H),2.49-2.60(m,4H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):429.2[M+H] +.
实施例59
N-(1-氰基环丙基)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000148
N-(1-氰基环丙基)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),9.67(s,1H),8.71(s,1H),8.41(s,1H),8.00-8.04(m,2H),7.76(s,1H),7.65(d,J＝5.6Hz,1H),6.46(s,1H),3.73(s,2H),3.16(d,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.73(m,2H),2.53-2.57(m,4H),1.51-1.54(m,2H),1.38-1.40(m,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)；
MS m/z(ESI):455.2[M+H] +.
实施例60
1'-(1-(7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)环丙基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000149
1'-(1-(7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)环丙基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):430.2[M+H] +.
实施例61
1'-(2-(7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)丙烷-2-基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000150
1'-(2-(7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)丙烷-2-基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):432.2[M+H] +.
实施例62
1'-((6-乙基-7-羰基-7,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000151
1'-((6-乙基-7-羰基-7,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例63
N-环丙基-1'-((7-环丙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000152
N-环丙基-1'-((7-环丙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):442.2[M+H] +.
实施例64
N-甲基-1'-((6-羰基-7-(丙-1-炔-1-基)-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000153
N-甲基-1'-((6-羰基-7-(丙-1-炔-1-基)-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):414.2[M+H] +.
实施例65
3-氯-4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000154
3-氯-4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):455.2[M+H] +.
实施例66
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟-N,3-二甲基苯酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000155
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟-N,3-二甲基苯酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):435.2[M+H] +.
实施例67
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氟-N-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000156
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氟-N-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.41(s,1H),8.34(s,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.22-7.26(m,1H),6.13(s,1H),3.72(s,2H),3.14(s,2H),2.74-2.81(m,3H),2.64-2.71(m,2H),2.50-2.62(m,3H),2.33(s,1H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):439.2[M+H] +.
实施例68
3-乙基-7-((4-(2-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000157
3-乙基-7-((4-(2-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):444.2[M+H] +.
实施例69
3-乙基-7-((4-(2-(甲基-d3)-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000158
3-乙基-7-((4-(2-(甲基-d3)-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):447.2[M+H] +.
实施例70
3-乙基-7-((4-(2-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000159
3-乙基-7-((4-(2-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):448.2[M+H] +.
实施例71
7-((4-(2-氯-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000160
7-((4-(2-氯-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):464.2[M+H] +.
实施例72
3-乙基-7-((4-(6-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000161
3-乙基-7-((4-(6-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):444.2[M+H] +.
实施例73
3-乙基-7-((4-(6-(甲基-d3)-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000162
3-乙基-7-((4-(6-(甲基-d3)-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):447.2[M+H] +.
实施例74
3-乙基-7-((4-(6-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000163
3-乙基-7-((4-(6-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):448.2[M+H] +.
实施例75
7-((4-(6-氯-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000164
7-((4-(6-氯-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):464.2[M+H] +.
实施例76
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基-6-d)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000165
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基-6-d)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +.
实施例77
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基-4-d)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000166
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基-4-d)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +.
实施例78
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-5H-吡啶[2,3-d][1,2]恶嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000167
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-5H-吡啶[2,3-d][1,2]恶嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):434.2[M+H] +.
实施例79
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基异吲哚-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000168
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基异吲哚-1,3-二酮的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):432.2[M+H] +.
实施例80
6-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000169
6-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):446.2[M+H] +.
实施例81
1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-5'-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000170
1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-5'-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):422.2[M+H] +.
实施例82
5-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲基噻唑-2-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000171
5-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲基噻唑-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):410.2[M+H] +.
实施例83
1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000172
1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例84
N-甲基-1'-(6-氧代-7-(三氟甲基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000173
N-甲基-1'-(6-氧代-7-(三氟甲基)-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):444.2[M+H] +.
实施例85
2-氯-1'-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶[2,3-b][1,4]恶嗪-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000174
2-氯-1'-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶[2,3-b][1,4]恶嗪-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):442.2[M+H] +.
实施例86
1'-((3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶[2,3-b][1,4]恶嗪-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000175
1'-((3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶[2,3-b][1,4]恶嗪-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):422.2[M+H] +.
实施例87
2-氯-1'-(2-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000176
2-氯-1'-(2-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)甲基)-N-甲基 -1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.62(s,1H),8.61(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),6.86-6.93(m,3H),5.84(s,1H),3.48(m,1H),3.48-3.51(m,2H),3.03-3.06(m,2H),2.81(d,J＝4.9,3H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H),2.37-2.42(m,2H),1.74-1.82(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):441.2[M+H] +.
实施例88
1'-((2-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000177
1'-((2-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):421.2[M+H] +.
实施例89
2-氯-1'-(3-环丙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000178
2-氯-1'-(3-环丙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.20(s,1H),8.6(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.75-7.80(m,2H),7.20(s,1H),5.82(s,1H),3.64(s,2H),3.02-3.15(m,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.52-2.69(m,3H),2.32-2.41(m,2H),0.82-0.98(m,2H),0.58-0.70(m,2H)；
MS m/z(ESI):466.2[M+H] +.
实施例90
1'-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶[2,3-b][1,4]恶嗪-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000179
1'-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶[2,3-b][1,4]恶嗪-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):426.2[M+H] +.
实施例91
1'-(3-乙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000180
1'-(3-乙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.42(s,1H),8.71(s,1H),8.03-8.15(m,1H),7.82-7.98(m,2H),7.20-7.30(m,2H),6.28(s,1H),3.84-3.95(m,2H),3.65(s,2H),3.13-3.22(m,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.50-2.72(m,4H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):438.2[M+H] +.
实施例92
1'-(3-乙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000181
1'-(3-乙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.38(s,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.10-7.21(m,2H),5.60(s,1H),3.79-3.92(m,2H),3.60(s,2H),3.11-3.15(m,2H),2.75(d,J＝5.0Hz,3H),2.62-2.71(m,2H),2.48(s,3H),2.25-2.40(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；
MS m/z(ESI):434.2[M+H] +.
实施例93
1'-(1-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)乙基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000182
1'-(1-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)乙基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.67-8.73(m,2H),8.46(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),6.43(s,1H),3.72(q,J＝6.8Hz,1H),3.09-3.11(m,2H),2.81(d,J＝4.7Hz,3H),2.64(t,J＝10.0Hz,3H),2.52-2.58(m,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):418.2[M+H] +.
实施例94
3-乙基-7-((4-(5-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000183
3-乙基-7-((4-(5-氟-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),8.71(d,J＝2.7Hz,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),7.22-7.25(m,2H),3.62-3.65(m,2H),3.39-3.43(m,4H),2.93(d,J＝4.8Hz,3H),2.54-2.58(m,4H),2.49-2.52(m,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):448.2[M+H] +.
实施例95
1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N,5'-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000184
1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N,5'-二甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):418.2[M+H] +.
实施例96
5'-氯-1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000185
5'-氯-1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):438.2[M+H] +.
实施例97
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基-5-氘)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000186
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基-5-氘)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.86(s,1H),8.64(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.77(d,J＝4.9Hz,2H),7.64(s,1H),7.29-7.32(m,2H),3.64-3.67(m,2H),2.95(d,J＝4.9Hz,3H),2.58-2.61(m,4H),2.55(d,J＝7.4Hz,2H),2.51-2.53(m,4H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +.
实施例98
3-乙基-7-((4-(8-((甲基-d3)氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000187
3-乙基-7-((4-(8-((甲基-d3)氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),8.57(d,J＝2.7Hz,1H),8.35(s,1H),7.70(d,J＝5.7Hz,2H),7.57(s,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,2H),6.62(d,J＝5.9Hz,1H),3.55-3.60(m,2H),3.25-3.31(m,4H),2.47-2.53(m,4H),2.48(d,J＝7.4Hz,2H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):433.3[M+H] +.
实施例99
3-乙基-7-((4-(4-异丙基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000188
3-乙基-7-((4-(4-异丙基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.86(s,1H),8.62(s,1H),8.41(s,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.05(d,J＝6.1Hz,1H),3.78-4.03(m,2H),3.62-3.66(m,2H),2.89-3.07(m,8H),2.55-2.62(m,4H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H),1.16(t,J＝7.3Hz,3H)；
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例100
3-乙基-7-((4-(2-异丙基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000189
3-乙基-7-((4-(2-异丙基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.87(s,1H),8.42(s,1H),7.80(d,J＝5.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.60(s,1H),7.21-7.24(m,1H),6.74(d,J＝5.8Hz,1H),3.64-3.69(m,2H),3.46-3.66(m,2H),2.87-3.04(m,8H),2.52-2.69(m,4H),1.27(d,J＝6.6Hz,6H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例101
3-乙基-7-((4-(5-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000190
3-乙基-7-((4-(5-甲基-8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.86(s,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.63-7.64(m,2H),7.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.15(s,1H),3.64-3.68(m,2H),3.39-3.42(m,4H),2.93(d,J＝4.8Hz,3H),2.57-2.61(m,4H),2.52-2.58(m,2H),2.27(s,3H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):444.2[M+H] +.
实施例102
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022088466-appb-000191
3-乙基-7-((4-(8-(甲氨基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(d,J＝1.7Hz,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝5.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),7.57(q,J＝4.7Hz,1H),6.84(d,J＝5.8Hz,1H),6.53(s,1H),3.70-3.74(m,2H),3.19(d,J＝2.6Hz,2H),2.99(d,J＝4.9Hz,3H),2.72-2.75(m,2H),2.58-2.62(m,2H),2.51-2.57(m,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):427.2[M+H] +.
实施例103
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)-N-甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022088466-appb-000192
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氢-1,5-二氮杂萘-3-基)-N-甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):418.2[M+H] +.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对PARP1酶的抑制活性测定
1、实验目的：该测试例的目的是测量化合物对PARP1酶的抑制活性。
2、实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)
酶标仪(BioTek Synergy H1或PerkinElmer Envision)
移液器(Eppendorf或Rainin)
3、实验试剂：
PARP1Chemiluminescent Assay Kit购自BPS bioscience，货号为80569
20×PBST购自Thermo，货号为28352
PBS购自Gibco，货号为10010023
4、实验方法：
本实验采用化学发光的方法进行化合物对PARP1酶抑制活性的检测。本实验在384孔板中开展，首先在384孔板中包被组蛋白：将5×histone溶液使用PBS稀释5倍，加入到384孔ELISA板中，每孔25μL，4摄氏度孵育过夜。将包被好的ELISA板子用1×PBST缓冲液洗涤后再用封闭液(试剂盒中的blocking buffer 3)封闭30到120分钟，每孔100μL，用1×PBST缓冲液洗涤3到6次。加入PARP反应生物素标记底物、激活DNA、10×PARP buffer以及水的混合液，每孔12.5μL。使用实验缓冲液(含1.25mM DTT的10％DMSO水溶液)配制不同浓度的化合物溶液，检测终浓度为100nM起始，3倍稀释，8个浓度,加入到384孔板反应孔中，每孔2.5μL，阳性对照组和空白孔加入2.5μL含1.25mM DTT的10％DMSO水溶液，每孔2.5μL，再加10μL使用1×PARP buffer配制的PARP1酶溶液启动反应，1000rpm离心机离心1分钟，室温反应60分钟。反应完后倒去反应液，用1×PBST缓冲液洗涤后加入使用Blocking buffer 3稀释50倍的Streptavidin-HRP溶液，每孔25μL，室温孵育30分钟。倒去反应液后用1×PBST缓冲液洗涤3到6次。加入ECL substrate A和ELISA ECL substrate B 1：1混合的发光反应液反应，每孔50μL。立即使用BioTek Synergy H1或Envision仪器进行化学发光读数。
5、实验数据处理方法：
通过用BioTek Synergy H1或Envision仪器进行读数，记录化学发光读数，计算抑制率，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值。
本发明部分实施例化合物对PARP1酶抑制活性如下表所示：
实施例 PARP1 IC 50(nM)
实施例1 0.93
实施例2 0.76
实施例3 0.40
实施例6 2.90
实施例17 4.50
实施例23 3.30
实施例24 1.70
实施例29 0.98
实施例30 1.40
实施例31 1.00
实施例32 1.00
实施例33 0.91
实施例34 1.60
实施例35 1.00
实施例36 0.80
实施例42 1.30
实施例45 0.80
实施例46 0.60
实施例53 0.96
实施例56 1.30
实施例57 2.80
实施例58 0.90
实施例59 0.80
实施例65 2.20
实施例66 1.70
实施例67 2.10
实施例79 3.30
实施例80 5.00
实施例81 0.90
实施例82 0.60
实施例83 1.40
实施例84 2.70
实施例85 3.50
实施例86 5.10
实施例87 4.90
实施例88 5.00
实施例90 2.70
实施例91 3.00
实施例93 2.10
6、实验结论：
本发明所示的化合物在PARP1酶抑制实验中显示出优异的生物活性。
测试例2、本发明化合物对PARP2酶的抑制活性测定
1、实验目的：该测试例的目的是测量化合物对PARP2酶的抑制活性。
2、实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)
酶标仪(BioTek Synergy H1或PerkinElmer Envision)
移液器(Eppendorf或Rainin)
3、实验试剂：
PARP2 Chemiluminescent Assay Kit购自BPS bioscience，货号为80552
20×PBST购自Thermo，货号为28352
PBS购自Gibco，货号为10010023
4、实验方法：
本实验采用化学发光的方法进行化合物对PARP2酶抑制活性的检测。本实验在96孔板中开展，首先在96孔板中包被组蛋白：将5×histone溶液使用PBS稀释5倍，加入到96孔ELISA板中，每孔50μL，4摄氏度孵育过夜。将包被好的ELISA板子用1×PBST缓冲液洗涤后再用封闭液(试剂盒中的blocking buffer 3)封闭30到120分钟，每孔200μL，用1×PBST缓冲液洗涤3到6次。加入PARP反应生物素标记底物、激活DNA、10×PARP buffer以及水的混合液，每孔25μL。使用实验缓冲液(含1.25mM DTT的10％DMSO水溶液)配制不同浓度的化合物溶液，检测终浓度为10μM起始，3倍稀释，8个浓度,加入到96孔板反应孔中，每孔5μL，阳性对照组和空白孔加入5μL含1.25mM DTT的10％DMSO水溶液，每孔5μL，再加入20μL使用1×PARP buffer配制的PARP2酶溶液启动反应，1000rpm离心机离心1分钟，室温反应60分钟。反应完后倒去反应液，用1×PBST缓冲液洗涤后加入使用Blocking buffer 3稀释50倍的Streptavidin-HRP溶液，每孔50μL，室温孵育30分钟。倒去反应液后用1×PBST缓冲液洗涤3到6次。加入ECL substrate A和ELISA ECL substrate B 1：1混合的发光反应液反应，每孔100μL。立即使用BioTek Synergy H1或Envision仪器进行化学发光读数。
5、实验数据处理方法：
通过用BioTek Synergy H1或Envision仪器进行读数，记录化学发光读数，计算抑制率，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值。
6、实验结论：
本发明所示的化合物在PARP2酶的抑制活性实验中显示出对PARP2具有较高的选择性。
测试例3、本发明化合物对BRCA2 Knockout DLD-1细胞增殖活性抑制作用的测定
1、实验目的：该测试例的目的是测量化合物对BRCA2 Knockout DLD-1细胞增殖活性的抑制作用。
2、实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)
酶标仪(BioTek Synergy H1或PerkinElmer Envision)，
移液器(Eppendorf或Rainin)
3、实验试剂：
BRCA2 Knockout DLD-1细胞购自Creative Biogene公司
Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573
RPMI 1640购自Gibco，货号为22400089；
FBS购自Gibco，货号为10091148；
PBS购自Gibco，货号为10010023；
胰酶购自Gibco，货号为25200056；
细胞培养板购自Corning公司，货号为3610
4、实验方法：
使用含10％FBS的RPMI1640培养基培养BRCA2 Knockout DLD-1细胞至合适的细胞密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO 2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO 2培养箱中继续培养约144小时后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10到30分钟，用Synergy H1或Envision酶标仪进行读数。
5、实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值。
本发明部分实施例化合物对BRCA2 Knockout DLD-1细胞增殖活性的抑制作用如下表所示：
实施例 IC 50(nM)
实施例1 1.2
实施例29 1.9
实施例30 3.2
实施例35 2.3
实施例36 1.6
实施例42 3.0
实施例45 3.5
实施例53 7.5
实施例56 1.0
实施例58 2.4
实施例59 2.7
实施例72 4.8
实施例81 1.5
实施例83 1.4
实施例84 5.1
实施例93 3.6
实施例94 8.4
实施例98 1.7
实施例102 5.2
6、实验结论：
本发明所示的化合物在BRCA2 Knockout DLD-1细胞增殖活性的抑制试验中显示出优异的生物活性。
测试例4、化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性测试
1、实验目的：
本试验目的是测试化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性。
2、实验仪器及材料：
液相质谱联用仪、离心机、涡旋仪、移液枪、24孔测试板、，加入内标的乙腈溶液、Caco-2细胞(ATCC)、汉克斯平衡液(HBSS)、二甲基亚砜(DMSO)
3、实验步骤：
1)培养Caco-2单层细胞：选取状态良好的Caco-2细胞铺板，每隔2～3天更换培养基，培养21～28天，形成致密的细胞单层用于渗透性测试。
2)评估测试化合物的渗透性：
a.A到B的给药端添加100μL转运缓冲液(含10μM测试化合物，0.5％BSA和0.5％DMSO的HBSS)
b.A到B的接收端添加300μL转运缓冲液(含0.5％BSA的HBSS)
c.B到A的给药端添加300μL转运缓冲液(含10μM测试化合物，0.5％BSA和0.5％DMSO的HBSS)
d.B到A的接收端添加100μL转运缓冲液(含0.5％BSA的HBSS)
e.孵育2h。
d.取样进行处理并用质谱检测。
4、色谱条件：
仪器：液相色谱；
色谱柱：Waters XSelect HSS T3 C18(2.1*50mm,2.5um)；
流动相：A相：含0.1％甲酸的水溶液；B相：含0.1％甲酸的乙腈溶液。
5、质谱条件：
仪器：API4000型液相色谱质谱联用仪；
离子源为电喷雾离子化源(ESI)；
检测方式为正离子检测；
扫描方式为选择反应监测(MRM)方式。
6、实验结果：
本发明实施例化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性如下表所示：
Figure PCTCN2022088466-appb-000193
7、实验结论：
由上表实验结构可知，本发明的实施例化合物具有较高的渗透性。
测试例5、Balb/C小鼠药代动力学测定
1、实验目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在1mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2、实验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 6只/实施例，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
称取5g羟乙基纤维素(HEC，CMC-Na，粘度：800-1200Cps)，溶于1000mL纯净水，加入10g Tween80。混合均匀成澄清溶液。
称取2.05mg，溶于该溶液中，摇匀，细胞破碎机打碎1min，超声15分钟，得到混悬溶液，浓度为0.1mg/mL。
2.4给药：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后p.o.给药，剂量为1mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
小鼠给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.04mL，置于EDTA-K 2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存，给药后4h进食。
2.6样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.7液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure PCTCN2022088466-appb-000194
3、实验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表所示：
Figure PCTCN2022088466-appb-000195
Figure PCTCN2022088466-appb-000196
注：0.5％CMC-Na(1％吐温80)
4、实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的吸收和代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度C max都表现良好。
测试例6、化合物在人乳腺癌细胞株MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤模型的PK/PD研究
1、实验目的
评价化合物在人乳腺癌细胞株MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤模型中，口服单次给药后血浆、肿瘤中的分布情况，以及对肿瘤组织中PAR的抑制作用。
2、实验仪器与试剂
2.1仪器
冰箱(BCD-268TN，Haier)
生物安全柜(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
超净工作台(CJ-2F，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
电动移液助吸器(Easypet 3，Eppendorf)
恒温水浴锅(HWS-12，上海一恒科学)
CO 2培养箱(Thermo-311，Thermo)
离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)
电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
超声波清洗器(115F0032，上海科导)
纯水仪(Pacific TII，Thermo)
磁力搅拌器(08-2G，驰久)
离心机(Centrifuge 5418R，Eppendorf)
小型蛋白垂直电泳及转印系统(PowerPac Universal Power Supply，Bio-Rad)
酶标仪(H1MFD，Biotek)
分子成像系统(ChemiDoc TMMP，Bio-Rad)
半干转膜仪(690BR027087，Bio-Rad)
组织研磨仪(TISS-48，上海净信实验设备科技部)
移液器(METTLER TOLEDO/Eppendorf)
干式恒温器(MK200-2、杭州澳康盛仪器有限公司)
2.2试剂
DMEM培养基(31600-034，Gibco)
胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
胰岛素-转铁蛋白-硒(ITS-G)(41400-045，Gibco)
磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
吐温80(30189828，国药试剂)
羧甲基纤维素钠(30036365，国药试剂)
Matrigel Matrix(356234，Corning)
Trans-Blot Turbo Transfer Pack(1704157，Bio-Rad)
4–15％Criterion TMTGX TMGel(5671085，Bio-Rad)
GAPDH(D4C6R)Mouse(97166S，CST)
Figure PCTCN2022088466-appb-000197
800CW Goat anti-Mouse IgG(H+L)(P/N 926-32210，LI-COR)
Figure PCTCN2022088466-appb-000198
680RD Goat anti-Rabbit IgG(H+L)(P/N 926-68071，LI-COR)
Poly/Mono-ADP Ribose(E6F6A)Rabbit mAb(83732S，CST)
Pierce BCA Protein Assay Kit(23227，Thermo Fisher)
QuickBlock Western封闭液(P0252-500ml，Beyotime)
Figure PCTCN2022088466-appb-000199
Sample Reducing Agent(10×)(NP0009，Thermo Fisher)
NuPAGE TM LDS Sample Buffer(4×)(NP0007，Thermo Fisher)
Pierce 20×TBS with Tween-20(28360，Thermo Fisher)
3、实验方法
3.1动物
BALB/c裸小鼠，6-8周，♀，购自上海市计划生育科学研究所实验动物经营部
3.2细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株MDA-MB-436细胞，用DMEM培养基(DMEM+10％FBS+1％ITS-G)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO 2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO 2浓度为5％)。
b,每三天传代一次，传代后细胞继续置于CO 2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，并与Matrigel Matrix按照1:1混合至终浓度为5×10 7/mL，置于冰盒中待用。
3.3细胞接种
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠；
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用；
c,左手保定好裸鼠，用75％酒精棉球消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种；
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
3.4PK/PD实验
a,分组：根据肿瘤生长情况，待肿瘤生长至体积为300-500mm 3，根据实验设计挑选荷瘤鼠并进行随机分组(每个时间点3只)，开始进行PK/PD实验。
b,禁食：所有荷瘤鼠给药前，禁食不禁水过夜(禁食>8小时)。
c,给药：除空白对照组外，根据实验设计时间，进行单次口服给药，给药体积10mL/kg。
d,样品收集：根据设计时间采用CO 2窒息方式安乐死实验小鼠并进行取样，每只动物各收集1份血浆样品、3份肿瘤组织样品。
根据设计时间采用CO 2窒息方式，对小鼠安乐死并进行取样。
血浆收集：小鼠安乐死后，心脏采血，将采集的血液加入含有EDTA-K 2的离心管中，手动颠倒3-4次后置于冰上，4℃8000rpm，离心5分钟。离心后的血浆取100μL转移至新的标记好的离心管中，取1份，干冰速冻后置于-80±10℃冰箱保存，用于PK检测。
瘤组织收集：取血后剥取瘤组织，将剥下的瘤组织分为3份(～0.1g每份)，放入标记好的2mL离心管中，然后转入-80±10℃冰箱保存，用于PK或PD检测。
剩余荷瘤鼠用于收集空白血浆、空白瘤组织。
3.5 PK检测
a,样品处理：
1)肿瘤组织样品加入4倍重量比的20％甲醇水，40Hz匀浆400s，取20uL匀浆液，加入100uL乙腈沉淀，混匀后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
b,液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure PCTCN2022088466-appb-000200
3.6 PD检测
a,裂解肿瘤组织样品
将每管肿瘤组织样品中加入1mL肿瘤裂解液，并放入钢珠放入组织研磨仪中进行组织匀浆，冰上裂解20分钟，冷冻离心机4℃，10000g离心5分钟，收集蛋白上清。
b,蛋白样品制备
采用BCA蛋白定量试剂盒进行蛋白定量，根据浓度将蛋白上清样品、10×Sample Reducing Agent和4×LDS Sample Buffer以及裂解液配制成浓度一致的蛋白上样液。将蛋白上样液放入提前预热的干式恒温器，100℃孵育10分钟，使蛋白变性。c,蛋白样品western blot实验。
1)电泳：取4–15％Criterion TMTGX TMGel蛋白胶进行加样，每个蛋白样品15μL,放入加入电泳液的电泳槽中进行蛋白凝胶电泳，150V运行60分钟。
2)转膜：使用Trans-Blot Turbo Transfer Pack Kit，将多层滤纸、PVDF膜、蛋白胶、厚滤纸依次放好，放入转膜仪内，选择程序MIXED MW(2.5A-25V-7min)，进行转膜。
3)封闭和孵育抗体：取出转膜仪中的PVDF膜，放入QuickBlock Western封闭液中，置于摇床上，室温震摇1小时以上进行蛋白封闭，将PVDF膜加入用QuickBlock Western封闭液稀释好的PAR(1:500)或GAPDH(1:5000)一抗稀释液，4摄氏度孵育过夜，去除一抗稀释液，使用1×TBST清洗6次，加入用QuickBlock Western封闭液稀释好的羊抗兔(1:3000)和鼠荧光二抗溶液(1:5000)，室温避光孵育1小时，去除抗体稀释液，使用1×TBST清洗6次。
4)成像：将清洗完的PVDF膜放入Biorad ChemiDoc TMMP成像仪进行成像，PAR和进行荧光成像，Gapdh内参用IRDye 800CW通道进行荧光成像。
4、实验结果
Figure PCTCN2022088466-appb-000201
Figure PCTCN2022088466-appb-000202
Figure PCTCN2022088466-appb-000203
5、实验结论
在MDA-MB-436(乳腺癌，BRCA1突变)模型中，实施例1单次给药24h内瘤血浓度高于AZD5305，对瘤内PAR的抑制程度相当，实施例1单次给药对瘤内PAR的抑制可持续72h，优于AZD5305。
测试例7、化合物在人结直肠癌细胞株DLD-1BRCA2 -/-裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究
1、实验目的
评价化合物在人结直肠癌细胞株DLD-1 BRCA2 -/-裸小鼠皮下移植瘤模型的体内 药效。
2、实验仪器与试剂
2.1仪器
冰箱(BCD-268TN，Haier)
生物安全柜(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
超净工作台(CJ-2F，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
电动移液助吸器(Easypet 3，Eppendorf)
恒温水浴锅(HWS-12，上海一恒科学)
CO 2培养箱(Thermo-311，Thermo)
离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)
电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
超声波清洗器(115F0032，上海科导)
纯水仪(Pacific TII，Thermo)
磁力搅拌器(08-2G，驰久)
2.2试剂
RPMI-1640培养基(22400-089，Gibco)
胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
吐温80(30189828，国药试剂)
羧甲基纤维素钠(30036365，国药试剂)
3、实验操作及数据处理
3.1动物
BALB/c裸小鼠，6-8周，♀，购自上海市计划生育科学研究所实验动物经营部
3.2细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株DLD-1BRCA2 -/-细胞，用RPMI-1640培养基(RPMI-1640+10％FBS)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO 2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO 2浓度为5％)。
b,每三天传代一次，传代后细胞继续置于CO 2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度5×10 7/mL)，置于冰盒中待用。
3.3细胞接种
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠；
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用；
c,左手保定好裸鼠，用75％酒精棉球消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种；
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
3.4荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第10-18天量瘤、并计算肿瘤大小；
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm 3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b,根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组；
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药体积：10mL/kg；给药频率：1次/天；给药周期：28天；溶媒：0.5％CMC-Na/1％吐温80)。
d,开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
f,用Excel等软件处理数据。化合物抑瘤率TGI(％)的计算：当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
1.4实验结果与实验结论：
本发明的实施例化合物1、3、29、35和46在本模型实验中表现出优异的肿瘤抑制效果，其抑瘤率TGI(％)>90％，优选化合物的荷瘤抑瘤率TGI(％)>150％，且动物体重无明显降低。

Claims (22)

  1. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100001
    其中，环A、环B、环C和环D独立地选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nS(O) mR 11、-(CH 2) nNR 22R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33、-(CH 2) nNR 22C(O)(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)NR 22R 33、-(CH 2) nC(O)NR 22(CH 2) n1R 33、-OC(R 11R 22) n(CH 2) n1R 33和-(CH 2) nNR 22S(O) mR 33，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
    L 1、L 2和L 3各自独立地选自键、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH 2) n-、-(CH 2) nC(O)(CR aaR bb) n1-、-(CH 2) nC(O)NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) nO(CH 2) n1-、-(CH 2) nO(CR aaR bb) n1-、-(CR aaR bb) n3S(CH 2) n4-、-(CH 2) nS(CR aaR bb) n3-、-(CR aaR bb) n3(CH 2) nNR cc-、-(CH 2) nNR aa(CR bbR cc) n-、-(CH 2) nNR aaC(O)-、-(CH 2) nP(O) pR aa-、-(CH 2) nS(O) m-、-(CH 2) nS(O) mNR aa-和-(CH 2) nNR aaS(O) m-；
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR a1、-(CH 2) nOR a1、-(CH 2) nC(O)R a1、-(CH 2) nC(O)OR a1、-(CH 2) nS(O) m R a1、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) n1R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) n1R a3、-OC(R a1R a2) n(CH 2) n1R a3和-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R a1、R a2和R a3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR b1、-(CH 2) nOR b1、-(CH 2) nC(O)R b1、-(CH 2) nC(O)OR b1、-(CH 2) nS(O) mR b1、-(CH 2) nNR b2R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)OR b3、-(CH 2) nNR b2C(O)(CH 2) n1R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)NR b2R b3、-(CH 2) nC(O)NR b2(CH 2) n1R b3、-OC(R b1R b2) n(CH 2) n1R b3和-(CH 2) nNR b2S(O) mR b3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R b1、R b2和R b3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR c1、-(CH 2) nOR c1、-(CH 2) nC(O)R c1、-(CH 2) nC(O)OR c1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR c2R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)OR c3、-(CH 2) nNR c2C(O)(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)NR c2R c3、-(CH 2) nC(O)NR c2(CH 2) n1R c3、-OC(R c1R c2) n(CH 2) n1R c3和-(CH 2) nNR c2S(O) mR c3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R c1、R c2和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR d1、-(CH 2) nOR d1、-(CH 2) nC(O)R d1、-(CH 2) nC(O)OR d1、-(CH 2) nS(O) mR d1、-(CH 2) nNR d2R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)OR d3、-(CH 2) nNR d2C(O)(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)NR d2R d3、 -(CH 2) nC(O)NR d2(CH 2) n1R d3、-OC(R d1R d2) n(CH 2) n1R d3和-(CH 2) nNR d2S(O) mR d3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R d1、R d2和R d3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    w、x、y和z各自独立地为1、2、3或4；
    m各自独立地为0、1或2；
    n各自独立地为0、1、2、3或4；
    p各自独立地为0或1；且
    n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(III)所示：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100002
    其中，
    Figure PCTCN2022088466-appb-100003
    为单键或双键；
    L 1为键、-(CH 2) nC(O)(CR aaR bb) n1-、-(CH 2) n(CR aaR bb) n2-或-(CR aaR bb) nO(CH 2) n1-；
    L 2为键或-(CH 2) n(CR aaR bb) n2-；
    L 3选自键、-(CH 2) nC(O)(CR aaR bb) n1-、-(CH 2) nC(O)NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) nO(CH 2) n1-或-(CH 2) nNR aa(CR bbR cc) n-；
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基或炔基；
    或，R aa、R bb和R cc任意两个链接形成一个环烷基；
    M 1为N、C或CR 2；
    M 2为N或CR 3；
    M 5为-CR 6R 7-、-CR 6R 7-CR 8R 9-、-CR 6＝CR 8-、-CR 6R 7-NR 8-、-NR 8-C(＝O)-、-CR 6R 7-O-或-CR 6＝N-；
    M 6为N或CR 10；
    R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nS(O) mR 11、-(CH 2) nNR 22R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33、-(CH 2) nNR 22C(O)(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)NR 22R 33、-(CH 2) nC(O)NR 22(CH 2) n1R 33、-OC(R 11R 22) n(CH 2) n1R 33和-(CH 2) nNR 22S(O) mR 33，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
    R 2和R 3相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被烷基取代的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选地，R 2和R 3独立地为氢、氘、卤素、烷基或环烷基；
    R 6、R 7、R 8、R 9和R 10相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被烷基取代的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选地，R 6、R 7、R 8和R 9独立地为氢、氘、卤素、氰基、烷基、炔基或环烷基；
    或者，R 6、R 7同相邻的碳原子相连形成环烷基，所述的环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
    或者，R 6、R 8同相邻的碳原子相连形成环烷基，所述的环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
    R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR b1、-(CH 2) nOR b1、-(CH 2) nC(O)R b1、-(CH 2) nC(O)OR b1、-(CH 2) nS(O) mR b1、-(CH 2) nNR b2R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)OR b3、-(CH 2) nNR b2C(O)(CH 2) n1R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)NR b2R b3、-(CH 2) nC(O)NR b2(CH 2) n1R b3、-OC(R b1R b2) n(CH 2) n1R b3和-(CH 2) nNR b2S(O) mR b3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R b1、R b2和R b3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR c1、-(CH 2) nOR c1、-(CH 2) nC(O)R c1、-(CH 2) nC(O)OR c1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR c2R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)OR c3、-(CH 2) nNR c2C(O)(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)NR c2R c3、-(CH 2) nC(O)NR c2(CH 2) n1R c3、-OC(R c1R c2) n(CH 2) n1R c3和-(CH 2) nNR c2S(O) mR c3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R c1、R c2和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nR d1、-(CH 2) nOR d1、-(CH 2) nC(O)R d1、-(CH 2) nC(O)OR d1、-(CH 2) nS(O) mR d1、-(CH 2) nNR d2R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)OR d3、-(CH 2) nNR d2C(O)(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)NR d2R d3、-(CH 2) nC(O)NR d2(CH 2) n1R d3、-OC(R d1R d2) n(CH 2) n1R d3和-(CH 2) nNR d2S(O) mR d3，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R d1、R d2和R d3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    w、y和z各自独立地为1、2、3或4；
    m各自独立地为0、1或2；
    n各自独立地为0、1、2、3或4；
    n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
    n5和n6独立地为0、1或2；
    当M 1为N，M 2为N时，环D为非单环，且当环D为
    Figure PCTCN2022088466-appb-100004
    时，R 1不为氢；
    当M 2为N，M 1为CH，环D为
    Figure PCTCN2022088466-appb-100005
    时，R 1不为氢；
    当M 1为N，M 2为CH，环D为
    Figure PCTCN2022088466-appb-100006
    时，R 1不为氢；
    当
    Figure PCTCN2022088466-appb-100007
    为双键，且M 1为C，M 2为N，环D为苯基时，R 1不为氢。
  3. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II)所示：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100008
  4. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(IV)所示：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100009
    M 1为N或CR a。
  5. 根据权利要求1或3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    环C为3-10元杂环基；更优选地，环C为4-8元杂环基；所述的3-10元杂环基和4-8元杂环基中的杂原子独立地选自氮、氧和硫，杂原子的个数独立地为1、2或3；优选地，3-10元杂环基和4-8元杂环基中的环独立地为单环、桥环、螺环、并环或稠环；
    环C进一步优选如下基团：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100010
    Figure PCTCN2022088466-appb-100011
    Figure PCTCN2022088466-appb-100012
  6. 根据权利要求1、2或4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    环D为6-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；优选地，环D为5元杂芳环、6元杂芳环、苯环、5元杂芳环并6元杂芳环、6元杂芳环并6元杂芳环、6元杂芳环并6元杂环、6元杂芳环并5元杂环、苯环并5元杂环、苯环并6元杂芳环、苯环并6元杂环；其中3-14元杂环基、6-10元杂环基、5-10元杂芳基和5-14元杂芳基中的杂原子独立地选自氮、氧和硫，杂原子的个数独立地为1、2或3；
    环D更优选如下基团：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100013
    Figure PCTCN2022088466-appb-100014
    Figure PCTCN2022088466-appb-100015
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nS(O) mR 11、-(CH 2) nNR 22R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33、-(CH 2) nNR 22C(O)(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)NR 22R 33、-(CH 2) nC(O)NR 22(CH 2) n1R 33、-OC(R 11R 22) n(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22S(O) mR 33，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nS(O) mR 11、-(CH 2) nNR 22R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33、-(CH 2) nNR 22C(O)(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22C(O)NR 22R 33、-(CH 2) nC(O)NR 22(CH 2) n1R 33、-OC(R 11R 22) n(CH 2) n1R 33、-(CH 2) nNR 22S(O) mR 33，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
    R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、 C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-O(CH 2) n1R 66、-OC(R 44R 55) m1(CH 2) n1R 66、-NR 44(CH 2) n1R 66、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R 66、-(CH 2) n1OR 66、-(CH 2) n1SR 66、-(CH 2) n1C(O)R 66、-(CH 2) n1C(O)OR 66、-(CH 2) n1S(O) m1R 66、-(CH 2) n1NR 44R 55、-(CH 2) n1C(O)NR 44R 55、-(CH 2) n1NR 44C(O)R 66和-(CH 2) n1NR 44S(O) m1R 66，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基和C 3-12环烷基的一个或多个取代基所取代；
    R 44、R 55和R 66各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基和C 3-12环烷基的一个或多个取代基所取代；
    更优选地，R 1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
    进一步优选地，R 1选自氢、氘、氰基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
    更进一步优选地，R 1选自氢、-CH 3、-CD 3、-CH 2CN、乙基、甲氧基、氰基、环丙基、
    Figure PCTCN2022088466-appb-100016
    Figure PCTCN2022088466-appb-100017
  8. 根据权利要求1、3～6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR a1、-(CH 2) nOR a1、-(CH 2) nC(O)R a1、-(CH 2) nC(O)OR a1、-(CH 2) nS(O) mR a1、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) n1R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) n1R a3、-OC(R a1R a2) n(CH 2) n1R a3和-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、 C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    优选地，R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR a1、-(CH 2) nOR a1、-(CH 2) nC(O)R a1、-(CH 2) nC(O)OR a1、-(CH 2) nS(O) mR a1、-(CH 2) nNR a2R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)OR a3、-(CH 2) nNR a2C(O)(CH 2) n1R a3、-(CH 2) nNR a2C(O)NR a2R a3、-(CH 2) nC(O)NR a2(CH 2) n1R a3、-OC(R a1R a2) n(CH 2) n1R a3和-(CH 2) nNR a2S(O) mR a3，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    R a1、R a2和R a3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    更优选地，R a独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基；
    x优选为1、2或3。
  9. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR b1、-(CH 2) nOR b1、-(CH 2) nC(O)R b1、-(CH 2) nC(O)OR b1、-(CH 2) nS(O) mR b1、-(CH 2) nNR b2R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)OR b3、-(CH 2) nNR b2C(O)(CH 2) n1R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)NR b2R b3、-(CH 2) nC(O)NR b2(CH 2) n1R b3、-OC(R b1R b2) n(CH 2) n1R b3和-(CH 2) nNR b2S(O) mR b3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    优选地，R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR b1、-(CH 2) nOR b1、-(CH 2) nC(O)R b1、-(CH 2) nC(O)OR b1、-(CH 2) nS(O) mR b1、-(CH 2) nNR b2R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)OR b3、-(CH 2) nNR b2C(O)(CH 2) n1R b3、-(CH 2) nNR b2C(O)NR b2R b3、-(CH 2) nC(O)NR b2(CH 2) n1R b3、-OC(R b1R b2) n(CH 2) n1R b3和-(CH 2) nNR b2S(O) mR b3，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    R b1、R b2和R b3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    更优选地，R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基；
    进一步优选地，R b独立地选自氢、F、-CF 3、氰基、甲基、环丙基；
    y优选为1。
  10. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR c1、-(CH 2) nOR c1、-(CH 2) nC(O)R c1、-(CH 2) nC(O)OR c1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR c2R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)OR c3、-(CH 2) nNR c2C(O)(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)NR c2R c3、-(CH 2) nC(O)NR c2(CH 2) n1R c3、-OC(R c1R c2) n(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2S(O) mR c3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    优选地，R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯 基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR c1、-(CH 2) nOR c1、-(CH 2) nC(O)R c1、-(CH 2) nC(O)OR c1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR c2R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)OR c3、-(CH 2) nNR c2C(O)(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2C(O)NR c2R c3、-(CH 2) nC(O)NR c2(CH 2) n1R c3、-OC(R c1R c2) n(CH 2) n1R c3、-(CH 2) nNR c2S(O) mR c3，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    R c1、R c2和R c3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    更优选地，R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基；
    进一步优选地，R c独立地选自氢、氘、F、氯、羟基、甲基、甲氧基、氧代和氰基；
    z优选为1或2。
  11. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR d1、-(CH 2) nOR d1、-(CH 2) nC(O)R d1、-(CH 2) nC(O)OR d1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR d2R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)OR d3、-(CH 2) nNR d2C(O)(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)NR d2R d3、-(CH 2) nC(O)NR d2(CH 2) n1R d3、-OC(R d1R d2) n(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2S(O) mR d3，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    优选地，R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR d1、 -(CH 2) nOR d1、-(CH 2) nC(O)R d1、-(CH 2) nC(O)OR d1、-(CH 2) nS(O) mR c1、-(CH 2) nNR d2R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)OR d3、-(CH 2) nNR d2C(O)(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2C(O)NR d2R d3、-(CH 2) nC(O)NR d2(CH 2) n1R d3、-OC(R d1R d2) n(CH 2) n1R d3、-(CH 2) nNR d2S(O) mR d3，所述的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    R d1、R d2和R d3独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可以进一步被被羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基和3-12元杂环基中的一个或多个取代基取代；
    更优选地，R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基；
    进一步优选地，R d独立地选自氢、氘、环丙基、异丙基、氰基、F、Cl、甲基、-CD 3、-NHCH 3、-NHCD 3、甲氧基和氧代；
    w优选为1或2，更优选为1。
  12. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VII)所示：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100018
    其中，
    L 2为键或O；
    Figure PCTCN2022088466-appb-100019
    为单键或双键；
    M 1为C或CR 2；
    M 2为N或CR 3；
    M 3为N或CR 4；
    M 4为N或CR 5；
    M 5为-CR 6R 7-、-CR 6R 7-CR 8R 9-、-CR 6＝CR 8-、-CR 6R 7-NR 8-、-NR 8-C(＝O)-、-CR 6R 7-O-或-CR 6＝N-；
    M 6为N或CR 10；
    R 1选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nNR 22R 33或-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33；
    R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；
    R 2、R 3、R 4和R 5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 2、R 3、R 4和R 5独立地为氢、氘、卤素、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
    R b选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
    R c选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
    R d选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
    R 6、R 7、R 8、R 9和R 10相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 6、R 7、R 8和R 9独立地为氢、氘、卤素、氰基、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
    或者，R 6、R 7同相邻的碳原子相连形成C 3-6环烷基，所述的C 3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
    或者，R 6、R 8同相邻的碳原子相连形成C 3-6环烷基，所述的C 3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
    n5和n6独立地为0、1或2；
    w为1或2，
    y为1或2，
    z为1或2，且
    n为0、1、2或3。
  13. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VI)所示：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100020
    其中，
    L 2为键或O；
    Figure PCTCN2022088466-appb-100021
    为单键或双键；
    M 1为C或CR 2；
    M 2为N或CR 3；
    M 3为N或CR 4；
    M 4为N或CR 5；
    M 5为-CR 6R 7-、-CR 6R 7-CR 8R 9-、-CR 6＝CR 8-、-CR 6R 7-NR 8-、-NR 8-C(＝O)-、-CR 6R 7-O-或-CR 6＝N-；
    R 1选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nNR 22R 33或-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33；
    R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；
    R 2、R 3、R 4和R 5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 2、R 3、R 4和R 5独立地为氢、氘、卤素、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
    R c选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
    R d选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
    R 6、R 7、R 8和R 9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 6、R 7、R 8和R 9独立地为氢、氘、卤素、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
    或者，R 6、R 7同相邻的碳原子相连形成C 3-6环烷基，所述的C 3-6环烷基任选 地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
    或者，R 6、R 8同相邻的碳原子相连形成C 3-6环烷基，所述的C 3-6环烷基任选地被氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基和氨基中的一个或多个取代；
    n5和n6独立地为0、1或2；
    w为1或2，
    z为1或2，且
    n为0、1、2或3。
  14. 根据权利要求1或13所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(V)所示：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100022
    其中，
    Figure PCTCN2022088466-appb-100023
    为单键或双键；
    M 1为C或CR 2；
    M 2为N或CR 3；
    M 3为N或CR 4；
    M 4为N或CR 5；
    R 1选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、-(CH 2) nR 11、-(CH 2) nOR 11、-(CH 2) nC(O)R 11、-(CH 2) nC(O)OR 11、-(CH 2) nNR 22R 33或-(CH 2) nNR 22C(O)OR 33；
    R 11、R 22和R 33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；
    R 2、R 3、R 4和R 5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 2、R 3、R 4和R 5独立地为氢、氘、卤素、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；
    R c选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 3-6环烷基；
    z为1或2，且
    n为0、1、2或3。
  15. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(IX)所示：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100024
    其中，环D为9-10元杂环基、C 6-10芳基或9-10元杂芳基；优选为6元杂芳环并6元杂芳环、6元杂芳环并6元杂环或6元杂芳环并5元杂环；更优选为
    Figure PCTCN2022088466-appb-100025
  16. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VIII)所示：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100026
    其中，
    Figure PCTCN2022088466-appb-100027
    代表单键或双键；
    M 1为N、C或CR 2；
    M 2为N或CR 3；
    M 6为N或CR 10；
    M 7为CR 12或N；
    M 8为CR 13或O；优选地，
    Figure PCTCN2022088466-appb-100028
    为
    Figure PCTCN2022088466-appb-100029
    或-O；
    R 2、R 3、R 10、R 12和R 13相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，R 2、R 3、R 10、R 12和R 13相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基；
    R b独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基；
    R c独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基；
    R d独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基所取代；优选为氢、氘、卤素、硝基、羟基、巯基、氧代、氰基、任选地被一个或多个C 1-3烷基取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基所取代；
    w、y和z各自独立地为1、2、3或4。
  17. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐， 其特征在于，所述化合物的具体结构如下：
    Figure PCTCN2022088466-appb-100030
    Figure PCTCN2022088466-appb-100031
    Figure PCTCN2022088466-appb-100032
  18. 一种通式(III)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，将如通式(III-1)所示的化合物和如通式(III-2)所示的化合物进行如下所述的反应制备得到通式(III)所示化合物，
    Figure PCTCN2022088466-appb-100033
    其中，X为卤素，优选为氟、氯、溴或碘；
    优选地，所述反应在碱和催化剂的条件下进行；所述的碱优选为DIPEA；所述的催化剂优选为碘化钾；
    Figure PCTCN2022088466-appb-100034
    M 1、M 2、M 4、M 6、R b、R c、R d、L 1、L 2、L 3、R 1、环D、n5、n6、y、z和w同权利要求2所述。
  19. 一种如通式(III-2)所示的化合物，
    Figure PCTCN2022088466-appb-100035
    其中，
    Figure PCTCN2022088466-appb-100036
    M 1、M 2、R c、R d、L 2、L 3、R 1、环D、n5、n6、z和w同权利要求2所述。
  20. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～17任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  21. 根据权利要求1～17任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求20所述的药物组合物在制备PARP抑制剂药物中的应用；其中所述的PARP优选为PARP1。
  22. 根据权利要求1～17任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求20所述的药物组合物在制备治疗癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病中的应用；优选地，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃癌、结直肠癌、胃肠癌和肺癌。
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