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WO2022107791A1 - ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液 - Google Patents

ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液 Download PDF

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WO2022107791A1
WO2022107791A1 PCT/JP2021/042167 JP2021042167W WO2022107791A1 WO 2022107791 A1 WO2022107791 A1 WO 2022107791A1 JP 2021042167 W JP2021042167 W JP 2021042167W WO 2022107791 A1 WO2022107791 A1 WO 2022107791A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
diquafosol
ophthalmic solution
polyhexamethylene biguanide
aqueous
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/042167
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
雄介 桃川
洋子 遠藤
Original Assignee
参天製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 参天製薬株式会社 filed Critical 参天製薬株式会社
Priority to JP2022514474A priority Critical patent/JPWO2022107791A1/ja
Publication of WO2022107791A1 publication Critical patent/WO2022107791A1/ja
Priority to JP2023004875A priority patent/JP2023037015A/ja
Priority to JP2023177307A priority patent/JP7419600B2/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient (hereinafter, also referred to as diquafosol ophthalmic solution) and containing a polyhexamethylene biguanide or a salt thereof.
  • Diquafosol is a purinergic receptor agonist also called P1, P4 - di (uridine- 5 ') tetraphosphate or Up4U , and as disclosed in Japanese Patent No. 3652707 (Patent Document 1), tears. It is known to have a fluid secretion promoting action. Further, in Cornea, 23 (8), 784-792 (2004) (Non-Patent Document 1), the corneal epithelial disorder of dry eye patients was improved by instillation of eye drops containing diquafosol tetrasodium salt. It is stated that.
  • an ophthalmic solution containing a concentration of 3% (w / v) of diquafosol tetrasodium salt is used as a therapeutic agent for dry eye (product name: Diquafos (registered trademark) ophthalmic solution 3%).
  • multi-dose type eye drops a type that is used many times over a certain period after opening
  • unit-dose type eye drops a type that is used many times over a certain period after opening
  • the multi-dose type eye drops generally contain a preservative in order to prevent the product from spoiling due to microbial contamination during use and to ensure the storage stability of the eye drops.
  • Patent Document 2 describes that when diquafosol ophthalmic solution is mixed with benzalkonium chloride (hereinafter, also referred to as BAK), which is widely used as an antiseptic, the composition is easily changed to cause cloudiness. ing.
  • BAK benzalkonium chloride
  • Patent Document 2 instead of the commonly used benzalkonium chloride (the alkyl group R in the chemical formula [C 6 H 5 CH 2 N (CH 3 ) 2 R] Cl is a mixture of C 8 to C 18 ), By particularly selecting and using benzalkonium chloride (BAK-C 12 ) having an alkyl group R having 12 carbon atoms, the above-mentioned compounding change is avoided.
  • BAK-C 12 benzalkonium chloride having an alkyl group R having 12 carbon atoms.
  • eye drops containing BAK cause damage to the cornea when instilled by people with corneal disorders or those with abnormal tear fluid dynamics showing dry eye symptoms.
  • the use of compounds other than BAK as a liquid preservative is also desired.
  • the present inventors when polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is used as an antiseptic in diquafosol eye drops, the ophthalmic solution remains clear by blending an appropriate amount. It has been found that a sufficient preservative effect can be imparted. That is, the present inventors have found that by using polyhexamethylene biguanide or a salt thereof as an antiseptic in preparing diquafosol eye drops, it is possible to obtain clear eye drops with sufficient preservative effect. I found it and completed the present invention.
  • the present invention provides the following.
  • a method for imparting a preservative effect to an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient which comprises blending polyhexamethylene biguanide or a salt thereof as a preservative.
  • a method for producing a clear aqueous eye drop containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient which comprises blending polyhexamethylene biguanide or a salt thereof as a preservative.
  • each of the configurations (1) to (12) can be arbitrarily selected and combined in two or more.
  • the "aqueous eye drop” means an eye drop using water as a solvent (base).
  • % (w / v) means the mass (g) of the target component contained in 100 mL of the aqueous ophthalmic solution of the present invention.
  • Diquafosol is a compound represented by the following chemical structural formula.
  • the “salt of diquafosol” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is a metal salt with lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, etc .; hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodide.
  • Salts with inorganic acids such as nitrate, sulfuric acid, phosphoric acid; acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, Lactic acid, horse uric acid, 1,2-ethandisulfonic acid, isetionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Salts with organic acids such as lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalene sulfonic acid, sulfosalicylic acid; quaternary ammonium salts with methyl bromid
  • diquafosol or a salt thereof also includes a hydrate and an organic solvate of diquafosol (free form) or a salt thereof.
  • crystal polymorph system If diquafosol or a salt thereof has polymorphs and polymorphs (crystal polymorph system), those polymorphs and polymorphs (polymorph system) are also included in the scope of the present invention. Is done.
  • the crystal polymorph group (crystal polymorph system) is an individual crystal shape and its process at each stage when the crystal shape changes due to conditions and conditions such as production, crystallization, and storage of those crystals. Means the whole.
  • diquafosol or salt thereof is preferably a sodium salt of diquafosol, and a diquafosol tetrasodium salt represented by the following chemical structural formula (hereinafter, also simply referred to as "diquafosol sodium”) is particularly preferable.
  • Diquafosol or a salt thereof can be produced by the method disclosed in Japanese Patent Publication No. 2001-510484.
  • This ophthalmic solution may contain an active ingredient other than diquafosol or a salt thereof, but preferably contains diquafosol or a salt thereof as the only active ingredient.
  • the concentration of diquafosol or a salt thereof in the present ophthalmic solution is, for example, 0.1 to 10% (w / v), preferably 1 to 10% (w / v), and 1 to 5% (w). / V) is more preferable, and 3% (w / v) is particularly preferable.
  • the aqueous ophthalmic solution of the present invention contains polyhexamethylene biguanide or a salt thereof as a preservative.
  • Polyhexamethylene biguanide is a guanidine derivative also called polyhexanide or polyhexamethylene biguanidine, and is also abbreviated as PHMB.
  • Polyhexamethylene biguanide is a compound known as a polymer of hexamethylene biguanide, but the average degree of polymerization and end groups of the polymer in the polyhexamethylene biguanide used in the present invention are not particularly limited, and it is generally used for aqueous ophthalmic solutions. Polyhexamethylene biguanide can be used.
  • the degree of polymerization of the specific polymer is exemplified by, for example, 2 to 50, preferably 5 to 20, and the terminal group of the specific polymer is represented by, for example, the formula: -NH 2 .
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but examples thereof include 1 to 100, preferably 1 to 50. Further, the molecular weight of the polyethylene oxide group as R is not particularly limited. However, one example is 50 to 10000, preferably 100 to 2000).
  • the salt of the polyhexamethylene biguanide is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, an organic acid salt [for example, a monocarboxylate (acetate, trifluoroacetate, butyrate, etc.) Palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumarate, maleate, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate (milk salt, tartrate, citrate, etc.) , Organic sulfonates (methane sulfonates, toluene sulfonates, tosylates, etc.)], inorganic acid salts (eg, hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromates, phosphates), organic bases Salts with (eg, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazin, pyrrolidine, tripyridine, picolin), salts
  • salts preferably inorganic acid salt and / or organic acid salt, more preferably inorganic acid salt, still more preferably hydrochloride.
  • these polyhexamethylene biguanide salts may be used alone or in any combination of two or more.
  • Polyhexamethylene biguanide or a salt thereof may be synthesized by a known method or can be obtained as a commercially available product.
  • the concentration of polyhexamethylene biguanide or a salt thereof can be used, for example, less than 0.0016% (w / v), preferably 0.0008% (w / v) or less, 0. It can be used at less than 0008% (w / v), more preferably 0.0007% (w / v) or less, less than 0.0007% (w / v), 0.0006% (w / v) or less, It can be used at less than 0.0006% (w / v), 0.0005% (w / v) or less, and less than 0.0005% (w / v).
  • the concentration of polyhexamethylene biguanide or a salt thereof can be used, for example, in excess of 0.0002% (w / v), preferably 0.0003% (w / v) or more, 0.0003% (w / v). v) Can be used in super. Even 0.0004% (w / v) or more can be preferably used. Further, any of the above upper and lower limits can be independently selected and combined to form a range. Specifically, the concentration range of the polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is preferably more than 0.0002% (w / v) and less than 0.0016% (w / v), preferably 0.0002% (w / v). v) More than 0.0008% (w / v) is more preferable, and 0.0004 to 0.0008% (w / v) is even more preferable.
  • pharmaceutically acceptable additives can be added to this ophthalmic solution as needed, for example, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate water.
  • Buffering agents such as Japanese products, sodium dihydrogen phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid; isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, concentrated glycerin, mannitol; sodium citrate, sodium edetate, sodium edetate Stabilizers such as hydrates can be selected and added as needed.
  • the surfactant can also be added to the eye drops in the same manner as the above-mentioned additive.
  • the ophthalmic solution of the present invention does not contain a surfactant because the preservative effect is lowered when the surfactant is added to the ophthalmic solution of the present invention.
  • a surfactant include a cationic surfactant, an anionic surfactant, and a nonionic surfactant.
  • the nonionic surfactant include polyoxyethylene stearate 40 as the polyoxyethylene fatty acid ester, and polysorbate 80, polysorbate 60, and polysorbate 40 as the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • Examples thereof include polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan triolate, and polysorbate 65.
  • Examples of the polyoxyethylene glycol oil derivative include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, and polyoxyethylene.
  • Examples thereof include cured castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, and the like as polyoxyethylene polyoxypropylene glycol.
  • Examples thereof include polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like. Among these, it is preferable that the polysorbate 80 is not added to the present ophthalmic solution.
  • the pH of this ophthalmic solution may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is usually preferably in the range of pH 4 to 8, more preferably in the range of pH 6 to 8, and particularly preferably in the vicinity of pH 7.
  • a pH regulator such as hydrochloric acid or sodium hydroxide can be appropriately added to the ophthalmic solution.
  • This ophthalmic solution contains diquafosol or a salt thereof as an active ingredient and can be used for "prevention and / or treatment of dry eye".
  • Dry eye is defined as "a chronic disease of tear fluid and keratoconjunctival epithelium caused by various factors, accompanied by eye discomfort and visual abnormalities", and dry keratoconjunctivitis (KCS) is included in dry eye. Further, in the present invention, the occurrence of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses is also included in dry eye.
  • KCS dry keratoconjunctivitis
  • Dry eye symptoms include subjective symptoms such as dry eyes, discomfort, eye fatigue, dullness, photophobia, eye pain, and blurred vision (blurred vision), as well as other symptoms such as congestion and keratoconjunctival epithelial disorders. Findings are also included.
  • prevention and / or treatment of dry eye is defined as preventing and / or treating or ameliorating the pathological symptoms and / or findings associated with dry eye, and the feeling of dry eye associated with dry eye. , Not only means prevention and / or treatment or improvement of subjective symptoms such as eye discomfort, eye fatigue, dullness, dullness, eye pain, fog (blurred eyes), but also congestion, horns associated with dry eye. It also includes prevention and / or treatment or amelioration of conjunctival epithelial disorders. "Prevention and / or treatment of dry eye” also includes preventing and / or treating or ameliorating dry eye symptoms by improving the stability of the tear film in the eye wearing soft contact lenses.
  • the prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms For the prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms, the prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms that have been exacerbated by wearing soft contact lenses by dry eye patients, or the wearing of soft contact lenses themselves It also means the prevention and / or treatment or amelioration of the dry eye symptoms that led to the onset.
  • this ophthalmic solution can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms to be administered, the age, the body weight, the judgment of the doctor, etc., but for example, when the ophthalmic solution is selected as the dosage form.
  • This ophthalmic solution can be used for soft contact lenses even when wearing soft contact lenses.
  • soft contact lenses include contact lenses containing hydroxyethyl methacrylate as a main component, silicone hydrogel contact lenses, and the like.
  • the type of soft contact lens to which this ophthalmic solution is applied is not particularly limited, and it does not matter whether it is ionic or nonionic, water-containing or non-water-containing.
  • it can be applied to all soft contact lenses currently on the market or in the future, such as lenses that are used repeatedly, lenses that are disposable for one day, lenses that are disposable for one week, and lenses that are disposable for two weeks.
  • One aspect of the present invention is a method for imparting a preservative effect to an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient, and is characterized by blending polyhexamethylene biguanide or a salt thereof as a preservative.
  • the method of the present invention is characterized by blending polyhexamethylene biguanide or a salt thereof as a preservative in order to impart a preservative effect to an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient.
  • the detailed description of the aqueous ophthalmic solution of the present invention is also applied to the method of imparting a preservative effect to the aqueous ophthalmic solution of the present invention.
  • One aspect of the present invention is a method for producing a clear aqueous eye drop containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient, which comprises blending polyhexamethylene biguanide or a salt thereof as a preservative.
  • the production method of the present invention is characterized in that polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is blended as an antiseptic in the production of a clear aqueous eye drop containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient.
  • the detailed description of the aqueous eye drop of the present invention is also applied to the method for producing the aqueous eye drop of the present invention.
  • the ophthalmic solution 1 of the formulation shown in Table 1 was prepared according to the usual method in the art. That is, sodium diquafosol 3 g, sodium hydrogen phosphate hydrate 0.2 g, sodium edetate hydrate 0.01 g, sodium chloride 0.39 g, potassium chloride 0.15 g, polyhexamethylene biguanide hydrochloride 0.0001 g. Was dissolved in sterile purified water to make a total volume of 100 mL, and a pH adjuster was appropriately added to prepare ophthalmic solution 1. Eye drops 2 to 5 were also prepared in the same manner. In Table 1, the unit of the value of each component is "% (w / v)". As the polyhexamethylene biguanide hydrochloride, a commercially available product manufactured by Matrix Scientific was used.
  • the storage efficacy test was conducted in accordance with the 17th revised Japanese Pharmacopoeia's storage efficacy test method.
  • E. coli E. coli
  • Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa
  • Staphylococcus aureus S. aureus
  • Candida albicans Candida albicans
  • Candida albicans Candida albicans
  • Candida albicans Candida albicans
  • the inoculated bacterial solution is prepared so as to be 10 7 to 10 8 cfu / mL
  • the inoculated bacterial solution is prepared from the preparations of the ophthalmic solutions 1 to 5 so as to be 10 5 to 10 6 cfu / mL.
  • Each inoculated bacterial solution was inoculated into the test sample and mixed uniformly to prepare a sample. These samples were stored at 20-25 ° C. under shading, and at each sampling point (7 days, 14 days, or 28 days), 1 mL was collected from each sample with a micropipette, and the viable cell count was measured. At each sampling point, the sample solution was opened for sampling and the lid was closed.
  • the absorbance was measured by measuring the absorbance (OD660) of various ophthalmic solutions at a wavelength of 660 nm using an ultraviolet-visible spectrophotometer.
  • Table 2 shows the pass / fail judgment results of the storage efficacy test and the absorbance (OD660) at a wavelength of 660 nm.
  • the eye drops 3, 4 and 5 conformed to the storage efficacy test criteria.
  • the eye drops 1 to 4 had an absorbance of about 0.03 or less, and the appearance was colorless and clear.
  • the absorbance of the ophthalmic solution 5 increased to 0.0776, and slight cloudiness was observed.
  • the concentration of polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is more than 0.0002% (w / v) in order to have sufficient preservative effect, and polyhexamethylene biguanide is used to obtain clear diquafosol ophthalmic solution.
  • the concentration of the salt thereof is preferably less than 0.0016% (w / v).
  • Test Example 2 Diquafosol ophthalmic solutions having the formulations shown in Table 3 were prepared, and each ophthalmic solution was subjected to a storage efficacy test in the same manner as in Test Example 1. In addition, the appearance of each eye drop immediately after preparation was evaluated by visual confirmation and measurement of absorbance.
  • Example preparation In the same manner as in Test Example 1, eye drops 6 and 7 having the formulations shown in Table 3 were prepared.
  • the formulations of eye drops 6 and 7 are the same as those of eye drops 4 and 5, respectively, except that they further contain the surfactant polysorbate 80.
  • Test results The storage efficacy test and the absorbance measurement were carried out in the same manner as in Test Example 1. The test results are shown in Table 4.
  • ophthalmic solutions 6 and 7 do not meet the Japanese Pharmacopoeia's preservation efficacy test standards, even though they contain polyhexamethylene biguanide hydrochloride at the same concentration as ophthalmic solutions 4 and 5, respectively. rice field. Further, the ophthalmic solution 6 had an absorbance of about 0.03 or less and was colorless and clear in appearance. On the other hand, the absorbance of the ophthalmic solution 7 increased to 0.0731, and slight cloudiness was observed. Comparing the results of Test Examples 1 and 2, it was shown that the polysorbate 80 did not affect the suppression of the occurrence of cloudiness because no change was observed in the absorbance even when the surfactant 80 was added. Furthermore, since the eye drops 6 and 7 did not meet the preservation efficacy test criteria, it was shown that it is preferable not to contain polysorbate from the viewpoint of preservation efficacy.
  • the present invention will be described in more detail with reference to pharmaceutical examples, but the present invention is not limited to these pharmaceutical examples.
  • the blending amount of each component is the content in 100 mL of the formulation.
  • the present invention is useful because it has a sufficient preservative effect and can obtain clear diquafosol ophthalmic solution.

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Abstract

本発明の課題は、十分な保存効力を有し、かつ澄明なジクアホソル点眼液を調製することのできる、さらなるジクアホソルと防腐剤との組合せを探索することである。　本発明は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、およびポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液である。

Description

ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液
　本発明は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液（以下、ジクアホソル点眼液ともいう）であって、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液に関する。
　ジクアホソルはＰ１，Ｐ４－ジ（ウリジン－５’）四リン酸またはＵｐ４Ｕとも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、特許第３６５２７０７号公報（特許文献１）に開示されているように、涙液分泌促進作用を有することが知られている。また、Ｃｏｒｎｅａ，２３（８），７８４－７９２（２００４）（非特許文献１）には、ジクアホソル四ナトリウム塩を含有する点眼液を点眼投与することにより、ドライアイ患者の角膜上皮障害が改善したことが記載されている。実際、我が国においては、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有する点眼液がドライアイ治療薬として使用されている（製品名：ジクアス（登録商標）点眼液３％）。
　他方、一般に、点眼液には、開封後一定期間にわたり何回も使用するタイプ（マルチドーズ型点眼液）と１回使い切りタイプ（ユニットドーズ型点眼液）がある。特に、マルチドーズ型点眼液には、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止し、点眼液の保存安定性を確保するために、防腐剤が含まれることが一般的である。
　しかしながら、いかなる防腐剤であっても点眼液に好適に使用できるわけではなく、例えば、主薬と防腐剤との組み合わせによっては、配合変化（沈殿・懸濁）を起こしてしまい取扱いが困難になることがある。例えば、特許文献２には、ジクアホソル点眼液に、防腐剤として汎用されている塩化ベンザルコニウム（以下、ＢＡＫともいう）を配合すると容易に配合変化を起こして白濁を生じてしまうことが記載されている。
　特許文献２では、通常用いられる塩化ベンザルコニウム（化学式［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ］Ｃｌ中のアルキル基ＲがＣ８～Ｃ１８の混合物である）に代えて、アルキル基Ｒの炭素数が１２の塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ－Ｃ１２）を特に選択して使用することで、上記配合変化を回避している。しかしながら、ＢＡＫを含有する点眼液は、角膜に障害がある人やドライアイ症状等を示す涙液の動態が正常でない人が点眼すると、角膜に障害をきたすことが知られていることから、点眼液の防腐剤として、ＢＡＫ以外の化合物の利用も望まれている。
特許第３６５２７０７号公報 特開２００３－１６０４９１号公報
Ｃｏｒｎｅａ，２３（８），７８４－７９２（２００４）
　したがって、十分な保存効力を有し、かつ澄明なジクアホソル点眼液を調製することのできる、さらなるジクアホソルと防腐剤との組合せを探索することは興味深い課題である。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ジクアホソル点眼液に、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を用いた場合、適量の配合により、点眼液は澄明なまま十分な保存効力を付与できることを見出した。すなわち、本発明者らは、ジクアホソル点眼液を調製するにあたり、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を用いることで、十分な保存効力を有し、かつ澄明な点眼液を得ることができることを見出して、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下を提供する。
（１）ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、およびポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液。
（２）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００２％（ｗ／ｖ）超である、（１）に記載の水性点眼液。
（３）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．００１６％（ｗ／ｖ）未満である、（１）または（２）に記載の水性点眼液。
（４）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００２％（ｗ／ｖ）超０．００１６％（ｗ／ｖ）未満である、（１）～（３）のいずれかに記載の水性点眼液。
（５）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００４～０．０００８％（ｗ／ｖ）である、（１）～（３）のいずれかに記載の水性点眼液。
（６）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩が、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩である、（１）～（５）のいずれかに記載の水性点眼液。
（７）ジクアホソルまたはその塩の濃度が１～１０％（ｗ／ｖ）である、（１）～（６）のいずれかに記載の水性点眼液。
（８）ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である、（１）～（６）のいずれかに記載の水性点眼液。
（９）水性点眼液のｐＨが６～８の範囲である、（１）～（８）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１０）ジクアホソルまたはその塩が、ジクアホソルナトリウムである、（１）～（９）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１１）ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与する方法であって、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、方法。
（１２）防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造方法。
　なお、前記（１）～（１２）の各構成は、任意に２つ以上を選択して組み合わせることができる。
　本発明によれば、十分な保存効力を有し、かつ澄明なジクアホソル点眼液を得ることができる。
　以下に、本発明に関してさらに詳しく説明する。
　本発明において、「水性点眼液」とは水を溶媒（基剤）とする点眼液を意味する。
　本明細書において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性点眼液１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。
　ジクアホソルは、下記化学構造式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
　本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。
　ジクアホソルまたはその塩に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
　本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩（以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１－５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。
　本点眼液はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるが、好ましくは、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有する。
　本点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度は、例えば、０．１～１０％（ｗ／ｖ）であり、１～１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、１～５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。
　本発明の水性点眼液は、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩が配合される。ポリヘキサメチレンビグアナイドは、ポリヘキサニドやポリヘキサメチレンビグアニジンとも称されるグアニジン誘導体であり、ＰＨＭＢとも略される。ポリヘキサメチレンビグアナイドは、ヘキサメチレンビグアナイドのポリマーとして公知の化合物であるが、本発明において使用されるポリヘキサメチレンビグアナイドにおけるポリマーの平均重合度および末端基に特に制限はなく、水性点眼液に一般に使用されるポリヘキサメチレンビグアナイドを使用できる。ここで、具体的なポリマーの重合度としては、例えば、２～５０、好ましくは５～２０のものが例示され、具体的なポリマーの末端基としては、例えば、式：－ＮＨ２で表される基、式：－（ＣＨ２）３－ＮＨ２で表される基、式：－（ＣＨ２）６－ＮＨ２で表される基、式：－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＣＮで表される基、式：－（ＣＨ２）３－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＣＮで表される基、式：－（ＣＨ２）６－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＣＮで表される基、式：－ＮＨ－ＣＲ（＝Ｏ）で表される基、式：－（ＣＨ２）３－ＮＨ－ＣＲ（＝Ｏ）で表される基、式：－（ＣＨ２）６－ＮＨ－ＣＲ（＝Ｏ）で表される基等が例示される（なお、上記式中、Ｒは直鎖若しくは分岐アルキル基、又はポリエチレンオキシド基を示す。また、Ｒとしてのアルキル基の炭素数は、特に制限されるものではないが、一例として１～１００、好ましくは１～５０が挙げられる。また、Ｒとしてのポリエチレンオキシド基の分子量は、特に制限されるものではないが、一例として５０～１００００、好ましくは１００～２０００が挙げられる）。
　ポリヘキサメチレンビグアナイドの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機酸塩および／または有機酸塩、より好ましくは無機酸塩、更に好ましくは塩酸塩が挙げられる。これらのポリヘキサメチレンビグアナイドの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩は、公知の方法により合成してもよく、市販品として入手することもできる。
　本発明の水性点眼液において、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度は、例えば、０．００１６％（ｗ／ｖ）未満で使用でき、好ましくは、０．０００８％（ｗ／ｖ）以下、０．０００８％（ｗ／ｖ）未満で使用でき、より好ましくは、０．０００７％（ｗ／ｖ）以下、０．０００７％（ｗ／ｖ）未満、０．０００６％（ｗ／ｖ）以下、０．０００６％（ｗ／ｖ）未満、０．０００５％（ｗ／ｖ）以下、０．０００５％（ｗ／ｖ）未満で使用できる。また、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度の下限は、例えば０．０００２％（ｗ／ｖ）超で使用でき、好ましくは０．０００３％（ｗ／ｖ）以上、０．０００３％（ｗ／ｖ）超で使用できる。０．０００４％（ｗ／ｖ）以上でも好ましく使用できる。また、上記いずれの上限および下限をそれぞれ独立に選択し組み合わせて範囲とすることができる。具体的に、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度の範囲としては、例えば、０．０００２％（ｗ／ｖ）超０．００１６％（ｗ／ｖ）未満が好ましく、０．０００２％（ｗ／ｖ）超０．０００８％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０００４～０．０００８％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
　本点眼液には、汎用されている技術を用い、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を添加することができ、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などの緩衝化剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリン、マンニトールなどの等張化剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物などの安定化剤などを必要に応じて選択し、添加することができる。
　なお、界面活性剤も、上記添加剤と同様、点眼液に添加することもできる。しかしながら、本発明の点眼液に界面活性剤を添加すると保存効力が低下することから、本発明の点眼液は、界面活性剤を含有しないことが好ましい。このような界面活性剤としては、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を例示することができる。具体的に、非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等を例示でき、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等を例示でき、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等を例示でき、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等を例示することができる。これらの中でも、ポリソルベート８０は本点眼液に添加しないことが好ましい。
　本点眼液のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常ｐＨ４～８の範囲内が好ましく、ｐＨ６～８の範囲がより好ましく、ｐＨ７付近が特に好ましい。本点眼液には、適宜、塩酸や水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を添加することができる。
　本点眼液は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、「ドライアイの予防および／または治療」に使用することができる。
　ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）はドライアイに含まれる。また、本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。
　ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。
　ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群；先天性無涙腺症；サルコイドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ　Ｖｅｒｓｕｓ　Ｈｏｓｔ　Ｄｉｓｅａｓｅ）；眼類天疱瘡；スティーブンス・ジョンソン症候群；トラコーマなどを原因とする涙器閉塞；糖尿病；角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（－ａｓｓｉｓｔｅｄ）　ｉｎ　Ｓｉｔｕ　Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下；ｍｅｉｂｏｍ腺機能不全；眼瞼炎などを原因とする油層減少；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；胚細胞からのムチン分泌低下；ＶＤＴ作業などがその原因であると報告されている。
　本発明において、「ドライアイの予防および／または治療」とは、ドライアイに伴う病的症状および／または所見を予防および／または治療もしくは改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の予防および／または治療もしくは改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの予防および／または治療もしくは改善も含まれる。また、「ドライアイの予防および／または治療」には、ソフトコンタクトレンズ装用眼における涙液層の安定性の向上によってドライアイ症状を予防および／または治療もしくは改善せしめることも含まれる。なお、ドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善には、ドライアイ患者がソフトコンタクトレンズ装用することで悪化するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善、ソフトコンタクトレンズ装用そのものにより発生するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善をも意味する。
　本点眼液の用法は、剤形、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤形として点眼剤を選択した場合には、１日１～１０回、好ましくは１日２～８回、より好ましくは１日３～６回に分けて眼局所に投与することができる。
　本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ用として、ソフトコンタクトレンズ装着時にも使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズまたはシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズなどが挙げられる。
　本点眼液の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に制限されるものでなく、また、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの現在市販されているまたは将来市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。
　本発明の一態様は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与する方法であって、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、方法である。本発明の方法は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与するにあたり、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液に保存効力を付与する方法にも適用される。
　本発明の一態様は、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造方法である。本発明の製造方法は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造にあたり、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の製造方法にも適用される。
　以下に、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
［試験例１］
　表１に示す処方のジクアホソル点眼液を調製し、各点眼液について保存効力試験を行った。また、調製直後の各点眼液の外観について、目視による確認および吸光度の測定によって評価した。
（試料調製）
　当該技術分野における通常の方法に従って、表１に示す処方の点眼液１を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物０．２ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．３９ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩０．０００１ｇを滅菌精製水に溶解して全量１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を適宜添加して点眼液１を調製した。点眼液２～５も同様に調製した。表１において各成分の値の単位は、「％（ｗ／ｖ）」である。なお、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩は、Ｍａｔｒｉｘ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社の市販品を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（試験方法）
　保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、試験菌として、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を用いた。各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０７～１０８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、点眼液１～５の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０～２５℃に保存し、各サンプリングポイント（７日後、１４日後、又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。
　吸光度測定は、紫外可視分光光度計を用い、各種点眼液の６６０ｎｍの波長における吸光度（ＯＤ６６０）を測定することで行った。
（試験結果）
　試験の合否判定は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値を算出し、その値が細菌種（Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対しては、播種７日後に１．０以上、かつ１４日後または２８日後に３．０以上であること、および真菌種（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）に対しては、播種７日後と比較して播種１４日後または２８日後の数値が減少していないこと、をいずれも満たすときに適合とした。なお、常用対数値が、例えば、「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを意味する。
　保存効力試験の合否判定結果及び６６０ｎｍの波長における吸光度（ＯＤ６６０）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表２に示されるとおり、点眼液３、４および５は、保存効力試験基準に適合した。また、点眼液１～４は、吸光度が約０．０３以下であり、外観も無色澄明であった。一方で、点眼液５は、吸光度が０．０７７６と増大しており、わずかに白濁が認められた。以上より、十分な保存効力を有するためにはポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度は０．０００２％（ｗ／ｖ）超であり、澄明なジクアホソル点眼液を得るためには、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度は０．００１６％（ｗ／ｖ）未満であることが好ましいことが示された。
［試験例２］
　表３に示す処方のジクアホソル点眼液を調製し、各点眼液について、試験例１と同様にして保存効力試験を行った。また、調製直後の各点眼液の外観について、目視による確認および吸光度の測定によって評価した。
（試料調製）
　試験例１と同様にして、表３に示す処方の点眼液６および７を調製した。なお、点眼液６および７の処方は、さらに界面活性剤であるポリソルベート８０を含有する以外は、それぞれ点眼液４および５と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（試験結果）
　試験例１と同様にして保存効力試験および吸光度測定を行った。試験結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表４に示されるとおり、点眼液６および７は、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩をそれぞれ点眼液４および５と同じ濃度で含有するにもかかわらず、日本薬局方の保存効力試験基準に適合しなかった。また、点眼液６は、吸光度が約０．０３以下であり、外観も無色澄明であった。一方で、点眼液７は、吸光度が０．０７３１と増大しており、わずかに白濁が認められた。試験例１および２の結果を比較すると、界面活性剤であるポリソルベート８０を添加しても吸光度に変化が認められなかったことからポリソルベート８０は白濁の発生抑制に影響しないことが示された。さらに、点眼液６および７が保存効力試験基準に適合しなかったことから保存効力の観点からはポリソルベートを含まないことが好ましいことが示された。
［製剤例］
　以下に製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。
（製剤例１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
　　ジクアホソルナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇ
　　リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　０．１～０．５ｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　エデト酸ナトリウム水和物　　　　　　　　　０．０００１～０．１ｇ
　　ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩　０．００００１～０．０１ｇ
　　ｐＨ調節剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
（製剤例２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
　　ジクアホソルナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇ
　　リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　０．１～０．５ｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩　０．００００１～０．０１ｇ
　　ｐＨ調節剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
（製剤例３：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
　　ジクアホソルナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇ
　　リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　０．１～０．５ｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩　０．００００１～０．０１ｇ
　　ｐＨ調節剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
（製剤例４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
　　ジクアホソルナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇ
　　リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　０．１～０．５ｇ
　　塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩　０．００００１～０．０１ｇ
　　ｐＨ調節剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
　本発明は、十分な保存効力を有し、かつ澄明なジクアホソル点眼液を得ることができて有用である。

Claims (12)

  1. 　ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、およびポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液。
  2. 　ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００２％（ｗ／ｖ）超である、請求項１に記載の水性点眼液。
  3. 　ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．００１６％（ｗ／ｖ）未満である、請求項１または２に記載の水性点眼液。
  4. 　ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００２％（ｗ／ｖ）超０．００１６％（ｗ／ｖ）未満である、請求項１～３のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  5. 　ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００４～０．０００８％（ｗ／ｖ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  6. 　ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩が、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  7. 　ジクアホソルまたはその塩の濃度が１～１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  8. 　ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  9. 　水性点眼液のｐＨが６～８の範囲である、請求項１～８のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  10. 　ジクアホソルまたはその塩が、ジクアホソルナトリウムである、請求項１～９のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  11. 　ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与する方法であって、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、方法。
  12. 　防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造方法。
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