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WO2022102695A1 - 抗ｂ７－ｈ３抗体－薬物コンジュゲート投与による中皮腫の治療 - Google Patents

抗ｂ７－ｈ３抗体－薬物コンジュゲート投与による中皮腫の治療 Download PDF

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WO2022102695A1
WO2022102695A1 PCT/JP2021/041496 JP2021041496W WO2022102695A1 WO 2022102695 A1 WO2022102695 A1 WO 2022102695A1 JP 2021041496 W JP2021041496 W JP 2021041496W WO 2022102695 A1 WO2022102695 A1 WO 2022102695A1
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WO
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amino acid
seq
antibody
set forth
acid sequences
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/041496
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English (en)
French (fr)
Inventor
美智子 大和
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US18/036,290 priority patent/US20230398230A1/en
Priority to JP2022561984A priority patent/JPWO2022102695A1/ja
Priority to KR1020237015764A priority patent/KR20230107239A/ko
Priority to CA3198382A priority patent/CA3198382A1/en
Priority to EP21891940.5A priority patent/EP4245322A1/en
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    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
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    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
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    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Definitions

  • the present invention is characterized in that a therapeutic agent for mesothelioma containing an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate and / or an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate is administered to an individual. Regarding the treatment method.
  • Mesothelioma is a malignant tumor that develops from mesothelial cells.
  • Known sites of occurrence include pleura, peritoneum, pericardium, and testicular mesothelioma, which are classified into diffuse malignant mesothelioma, localized malignant mesothelioma, and well-differentiated papillary mesothelioma (non-differentiated papillary mesothelioma).
  • Patent Document 1 Histologically, it is classified into three types: epithelial, sarcoma, and biphasic (Non-Patent Document 1).
  • Treatment methods for malignant pleural mesothelioma include (1) surgical therapy (surgical therapy), (2) chemotherapy (anticancer drug therapy), and / or (3) radiation therapy.
  • surgical therapy surgical therapy
  • chemotherapy anticancer drug therapy
  • radiation therapy due to the extent of the disease, age, comorbidities, and poor general condition, most patients are unable to undergo surgery and instead receive symptomatic chemotherapy.
  • the combination therapy of cisplatin and pemetrexed, approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2004, is the standard treatment for mesothelioma.
  • Bevacizumab has been reported to be more effective than the use of chemotherapy alone, but has not been approved by the FDA.
  • multiple clinical studies using immune checkpoint inhibitors have been conducted, and it has been reported that the effect was observed in 20% to 25% of mesothelioma patients (Non-Patent Document 2). However, approval has not yet been obtained.
  • B7-H3 is one of the B7 families expressed as an co-stimulatory molecule in antigen-presenting cells, and is considered to act on receptors on T cells to promote or suppress immune action (Non-Patent Document 3).
  • B7-H3 is a protein having a single transmembrane structure, and there are two variants.
  • B7-H3 variant 1 (4Ig-B7-H3) has two V or C-like Ig domains each, and B7-H3 variant 2 (2Ig-B7-H3) has one V or C-like domain. Ig domain exists (Non-Patent Document 4). It was
  • An antibody-drug conjugate in which a drug having cytotoxicity is bound to an antibody that binds to an antigen expressed on the surface of cancer cells and can be internalized in the cell, is selected for cancer cells.
  • ADC antibody-drug conjugate
  • an antibody-drug conjugate having an anti-B7-H3 antibody and a derivative of exatecan, which is a topoisomerase I inhibitor, as a component is known (Patent Documents 1 and 2).
  • the present invention provides a therapeutic agent and a therapeutic method for mesothelioma.
  • an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate exhibits an excellent antitumor effect on mesothelioma.
  • a therapeutic agent for mesothelioma which comprises an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate in which an anti-B7-H3 antibody is bound by a thioether bond to the drug linker shown in (1) as an active ingredient.
  • the mesothelioma is at least one selected from the group consisting of pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, and testis sheath mesothelioma.
  • the anti-B7-H3 antibody is CDRH1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 3, and amino acid number 3 in SEQ ID NO: 3.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 8. From the antibody consisting of a light chain having a variable region, the heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and the amino acid sequence set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 9.
  • An antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in the above, a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and an amino acid number in SEQ ID NO: 11.
  • SEQ ID NO: 13 an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128, and in SEQ ID NO: 7, having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141.
  • Heavy chain variable area From a heavy chain having a region and an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 10, or from the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 7. Any of [1] to [4], which is an antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region and a light chain having a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the therapeutic agent according to item 1.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the therapeutic agent according to [6] which is an antibody containing a light chain containing a chain variable region.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8
  • SEQ ID NO: 3 is an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 9, and the antibody set forth in SEQ ID NO: 3 is represented by amino acid numbers 20 to 471.
  • SEQ ID NO: 4 an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 233, in SEQ ID NO: 3, a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 471, and in SEQ ID NO: 11, amino acids Nos. 21 to 21 to 11.
  • the therapeutic agent according to any one of [1] to [4], which is an antibody consisting of a light chain consisting of a sequence.
  • the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 4.
  • the drug linker is bound to the antibody by thioether binding, the antibody indicates an anti-B7-H3 antibody, and n indicates the average number of bindings of the drug linker per antibody).
  • the mesothelioma is at least one selected from the group consisting of pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, and testis sheath mesothelioma.
  • the anti-B7-H3 antibody is CDRH1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 3, and amino acid number 3 in SEQ ID NO: 3.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 8. From the antibody consisting of a light chain having a variable region, the heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and the amino acid sequence set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 9.
  • An antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in the above, a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and an amino acid number in SEQ ID NO: 11.
  • SEQ ID NO: 13 an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128, and in SEQ ID NO: 7, having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141.
  • Heavy chain variable area From a heavy chain having a region and an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 10, or from the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 7. [12] to [15], which is an antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region and a light chain having a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the therapeutic agent according to item 1.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the therapeutic agent according to [17] which is an antibody comprising a light chain containing a chain variable region.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8
  • SEQ ID NO: 3 is an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 9, and the antibody set forth in SEQ ID NO: 3 is represented by amino acid numbers 20 to 471.
  • SEQ ID NO: 4 an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 233, in SEQ ID NO: 3, a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 471, and in SEQ ID NO: 11, amino acids Nos. 21 to 21 to 11.
  • the therapeutic agent according to any one of [12] to [15], which is an antibody consisting of a light chain consisting of a sequence.
  • the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 4.
  • the therapeutic agent according to [19].
  • A indicates the binding position with the anti-B7-H3 antibody
  • Mesothelium characterized in that an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate, in which the drug linker indicated by and the anti-B7-H3 antibody are bound by a thioether bond, is administered to an individual in need of treatment for mesothelioma. How to treat a tumor.
  • the mesothelioma is at least one selected from the group consisting of pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, and testis sheath mesothelioma.
  • the anti-B7-H3 antibody is CDRH1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 3, and amino acid number 3 in SEQ ID NO: 3.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 8. From the antibody consisting of a light chain having a variable region, the heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and the amino acid sequence set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 9.
  • An antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in the above, a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and an amino acid number in SEQ ID NO: 11.
  • SEQ ID NO: 13 an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128, and in SEQ ID NO: 7, having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141.
  • Heavy chain variable area From a heavy chain having a region and an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 10, or from the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 7. [23] to [26], which is an antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region and a light chain having a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4. 28.
  • the treatment method according to [28] which is an antibody comprising a light chain containing a chain variable region.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8
  • SEQ ID NO: 3 is an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 9, and the antibody set forth in SEQ ID NO: 3 is represented by amino acid numbers 20 to 471.
  • SEQ ID NO: 4 an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 233, in SEQ ID NO: 3, a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 471, and in SEQ ID NO: 11, amino acids Nos. 21 to 21 to 11.
  • the treatment method according to any one of [23] to [26], which is an antibody consisting of a light chain consisting of a sequence.
  • the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 4.
  • a method for treating mesothelioma which comprises administering the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate indicated by the above to an individual in need of treatment for mesothelioma.
  • the mesothelioma is at least one selected from the group consisting of pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, and testis sheath mesothelioma.
  • the anti-B7-H3 antibody is CDRH1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 3, and amino acid number 3 in SEQ ID NO: 3.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 8. From the antibody consisting of a light chain having a variable region, the heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and the amino acid sequence set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 9.
  • An antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in the above, a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and an amino acid number in SEQ ID NO: 11.
  • SEQ ID NO: 13 an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128, and in SEQ ID NO: 7, having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141.
  • Heavy chain variable area From a heavy chain having a region and an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 10, or from the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 7. [34] to [37], which is an antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region and a light chain having a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the treatment method according to [39] which is an antibody comprising a light chain comprising a chain variable region.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8
  • SEQ ID NO: 3 is an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 9, and the antibody set forth in SEQ ID NO: 3 is represented by amino acid numbers 20 to 471.
  • SEQ ID NO: 4 an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 233, in SEQ ID NO: 3, a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 471, and in SEQ ID NO: 11, amino acids Nos. 21 to 21 to 11.
  • the treatment method according to any one of [34] to [37], which is an antibody consisting of a light chain consisting of a sequence.
  • the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 4.
  • A indicates the binding position with the anti-B7-H3 antibody
  • the anti-B7-H3 antibody is CDRH1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 3, and amino acid number 3 in SEQ ID NO: 3.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 8. From the antibody consisting of a light chain having a variable region, the heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and the amino acid sequence set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 9.
  • An antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in the above, a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and an amino acid number in SEQ ID NO: 11.
  • SEQ ID NO: 13 an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128, and in SEQ ID NO: 7, having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141.
  • Heavy chain variable area From a heavy chain having a region and an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 10, or from the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 7. [45] to [48], which is an antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region and a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate according to item 1.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate according to [50] which is an antibody comprising a light chain comprising a chain variable region.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8
  • SEQ ID NO: 3 is an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 9, and the antibody set forth in SEQ ID NO: 3 is represented by amino acid numbers 20 to 471.
  • SEQ ID NO: 4 an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 233, in SEQ ID NO: 3, a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 471, and in SEQ ID NO: 11, amino acids Nos. 21 to 21 to 11.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate according to any one of [45] to [48], which is an antibody consisting of a light chain consisting of a sequence.
  • the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate according to [52].
  • the drug linker is bound to the antibody by thioether binding, the antibody indicates an anti-B7-H3 antibody, and n indicates the average number of bindings of the drug linker per antibody).
  • Anti-B7-H3 antibody-drug conjugate indicated by. The anti-B7-described in [56], wherein the mesothelioma is at least one selected from the group consisting of pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, and testis sheath mesothelioma. H3 antibody-drug conjugate.
  • the anti-B7-H3 antibody is CDRH1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 3, and amino acid number 3 in SEQ ID NO: 3.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 8. From the antibody consisting of a light chain having a variable region, the heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and the amino acid sequence set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 9.
  • An antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in the above, a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and an amino acid number in SEQ ID NO: 11.
  • SEQ ID NO: 13 an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128, and in SEQ ID NO: 7, having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141.
  • Heavy chain variable area From a heavy chain having a region and an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 10, or from the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 7. [56] to [59], which is an antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region and a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate according to item 1.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate according to [61] which is an antibody comprising a light chain comprising a chain variable region.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8
  • SEQ ID NO: 3 is an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 9, and the antibody set forth in SEQ ID NO: 3 is represented by amino acid numbers 20 to 471.
  • SEQ ID NO: 4 an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 233, in SEQ ID NO: 3, a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 471, and in SEQ ID NO: 11, amino acids Nos. 21 to 21 to 11.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate according to any one of [56] to [59], which is an antibody consisting of a light chain consisting of a sequence.
  • the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate according to [63].
  • A indicates the binding position with the anti-B7-H3 antibody
  • the mesothelioma is at least one selected from the group consisting of pleural mesothelioma, pericardial mesothelioma, pericardial mesothelioma, and testis sheath mesothelioma.
  • the anti-B7-H3 antibody is CDRH1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 3, and amino acid number 3 in SEQ ID NO: 3.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 8. From the antibody consisting of a light chain having a variable region, the heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and the amino acid sequence set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 9.
  • An antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in the above, a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and an amino acid number in SEQ ID NO: 11.
  • SEQ ID NO: 13 an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128, and in SEQ ID NO: 7, having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141.
  • Heavy chain variable area From a heavy chain having a region and an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 10, or from the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 7. [67] to [70], which is an antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region and a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4. Use as described in Section 1.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8
  • SEQ ID NO: 3 is an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 9, and the antibody set forth in SEQ ID NO: 3 is represented by amino acid numbers 20 to 471.
  • SEQ ID NO: 4 an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 233, in SEQ ID NO: 3, a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 471, and in SEQ ID NO: 11, amino acids Nos. 21 to 21 to 11.
  • the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 4. Yes, the use according to [74].
  • the drug linker is bound to the antibody by thioether binding, the antibody indicates an anti-B7-H3 antibody, and n indicates the average number of bindings of the drug linker per antibody).
  • Use of anti-B7-H3 antibody-drug conjugate indicated by. [79] The use according to [78], wherein the mesothelioma is at least one selected from the group consisting of pleural mesothelioma, pericardial mesothelioma, pericardial mesothelioma, and testis sheath mesothelioma.
  • the anti-B7-H3 antibody is CDRH1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 3, and amino acid number 3 in SEQ ID NO: 3.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 8. From the antibody consisting of a light chain having a variable region, the heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and the amino acid sequence set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 9.
  • An antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in the above, a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and an amino acid number in SEQ ID NO: 11.
  • SEQ ID NO: 13 an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128, and in SEQ ID NO: 7, having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141.
  • Heavy chain variable area From a heavy chain having a region and an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 10, or from the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 7. [78] to [81], which is an antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region and a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4. Use as described in Section 1.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4.
  • the anti-B7-H3 antibody is a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8
  • SEQ ID NO: 3 is an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 9, and the antibody set forth in SEQ ID NO: 3 is represented by amino acid numbers 20 to 471.
  • SEQ ID NO: 4 an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 233, in SEQ ID NO: 3, a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 471, and in SEQ ID NO: 11, amino acids Nos. 21 to 21 to 11.
  • the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 4.
  • a therapeutic agent for mesothelioma containing an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate and / or an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate is administered to an individual.
  • a treatment method can be provided.
  • White diamonds are 10 mM acetate buffer (pH 5.5), 5% sorbitol (ABS buffer) treatment group, white circles are 3 mg / kg anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) treatment group, and black triangles are 10 mg / kg anti.
  • B7-H3 antibody-drug conjugate (1) Treatment group is shown. It is a figure which showed the antitumor effect of the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) in the mesothelioma PDX model. Mice transplanted with tumor pieces derived from mesothelioma patients were treated with ABS buffer (black circle) or 10 mg / kg anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) (white circle).
  • mesothelioma or “mesothelioma” means a malignant tumor originating from the mesothelium (pleura, peritoneum, pericardium, etc.) originating from the mesoderm. It is classified into pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, etc. depending on the site of occurrence. It is classified into epithelial type, sarcoma type, and biphasic type according to the histological diagnosis of tumor cells.
  • Symptoms of malignant pleural mesothelioma include, for example, chest pain, cough, dyspnea due to a large amount of pleural effusion, and chest tightness.
  • Malignant peritoneal mesothelioma is characterized by asymptomatic symptoms at an early stage.
  • Symptoms of advanced malignant peritoneal mesothelioma include, for example, abdominal bloating due to ascites retention, abdominal pain, lower back pain, loss of appetite, abnormal defecation, and abdominal lumps.
  • Examples of the method for inspecting mesothelioma include imaging examination, cytodiagnosis, and biopsy using CT (Computed Tomography), PET (Positron Emission Tomography), MRI (Magnetic Response Imaging), and the like. ..
  • CT Computer Planar Tomography
  • PET PET
  • MRI Magnetic Response Imaging
  • a definitive diagnosis of pleural mesothelioma it is desirable to make a reliable histological diagnosis by pleural biopsy.
  • mesothelioma examples include thoracic mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, and testis sheath mesothelioma. Of these, pleural mesothelioma is particularly present at a high rate.
  • Anti-B7-H3 antibody-drug conjugate The anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention is: formula
  • A indicates the binding position with the anti-B7-H3 antibody
  • the partial structure composed of the linker and the drug is referred to as "drug linker".
  • This drug linker is a thiol group (in other words, a sulfur atom of a cysteine residue) generated at a disulfide bond site between antibody chains (two heavy chains-between heavy chains and two heavy chains-between light chains). Is bound to.
  • the drug linker of the present invention is exatecan (IUPAC name: (1S, 9S) -1-amino-9-ethyl-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexahydro-, which is a topoisomerase I inhibitor.
  • camptothecin derivative having an antitumor effect, which is shown in.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention is formula
  • n is synonymous with the so-called average number of drug bonds (DAR; Drug-to-Antibody Ratio), and indicates the average number of drug linkers bound per antibody.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention is used after translocation into cancer cells.
  • the above compound is considered to be the main body of the antitumor activity of the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention, and is presumed to have a topoisomerase I inhibitory action (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15; 22 (20): 5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention has a bystander effect (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).
  • This bystander effect is due to the fact that the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention is endogenous to the target-expressing cancer cells, and then the above compound is released, and the cancer in the vicinity where the target is not expressed. It is thought that it is exerted by exerting an antitumor effect on cells as well.
  • the anti-B7-H3 antibody B7-H3 is one of the B7 family expressed as a co-stimulatory molecule in antigen-presenting cells, and is thought to act on receptors on T cells to promote or suppress immune action.
  • B7-H3 is a protein having a single transmembrane structure, and there are two variants.
  • B7-H3 variant 1 (4Ig-B7-H3) has two V or C-like Ig domains each, and B7-H3 variant 2 (2Ig-B7-H3) has one V or C-like domain. There is an Ig domain.
  • B7-H3 used in the present invention is directly purified from B7-H3-expressing cells of humans and non-human mammals (rats, mice, etc.) and used, or a cell membrane fraction of the cells is prepared and used. It can also be obtained by synthesizing B7-H3 in vitro or by genetically manipulating it in a host cell.
  • B7-H3 cDNA is incorporated into an expressible vector and then synthesized in a solution containing enzymes, substrates and energy substances necessary for transcription and translation, or other prokaryotes, or The protein can be obtained by expressing B7-H3 by transforming a prokaryotic host cell.
  • amino acid sequence of the open reading frame (ORF) of the human B7-H3 variant 1 gene is described in SEQ ID NO: 1 in the sequence listing.
  • the sequence of SEQ ID NO: 1 is shown in FIG.
  • amino acid sequence of the ORF of the human B7-H3 variant 2 gene is shown in SEQ ID NO: 2 in the sequence listing.
  • sequence of SEQ ID NO: 2 is shown in FIG.
  • B7-H3 also contains a protein consisting of an amino acid sequence in which one or several amino acids are substituted, deleted and / or added in the amino acid sequence of each B7-H3, and which has the same biological activity as the protein. Is done.
  • the mature human B7-H3 variant 1 from which the signal sequence has been removed corresponds to the amino acid sequence consisting of the 27th to 534th amino acid residues of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the mature human B7-H3 variant 2 from which the signal sequence has been removed corresponds to the amino acid sequence consisting of the 27th to 316th amino acid residues of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2.
  • the anti-B7-H3 antibody used in the present invention-the anti-B7-H3 antibody in the drug conjugate may be derived from any species, but preferably antibodies derived from humans, rats, mice, and rabbits. Is. If the antibody is derived from a species other than human, it is preferably chimeric or humanized using well-known techniques.
  • the antibody of the present invention may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody, but a monoclonal antibody is preferable.
  • the anti-B7-H3 antibody in the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention preferably has the property of being able to target cancer cells, and has the property of being able to recognize cancer cells, cancer. Those having the property of being able to bind to cells, the property of being taken up into cancer cells and internalized, and / or the cell-killing activity against cancer cells are preferable.
  • the binding property of the antibody to cancer cells can be confirmed by using flow cytometry.
  • the uptake of the antibody into cancer cells is as follows: (1) An assay (Cell Death and Differentiation) (2008) that visualizes the antibody taken up into the cells with a fluorescent microscope using a secondary antibody (fluorescent label) that binds to the therapeutic antibody. ) 15, 751-761), (2) Assay to measure the amount of fluorescence taken up into cells using a secondary antibody (fluorescent label) that binds to a therapeutic antibody (Molecular Biology of the Cell Vol.
  • the antitumor activity of the antibody can be confirmed in vitro by measuring the cell proliferation inhibitory activity.
  • a cancer cell line overexpressing the target protein of the antibody can be cultured, the antibody can be added to the culture system at various concentrations, and the inhibitory activity on focus formation, colony formation and spheroid proliferation can be measured.
  • antitumor activity can be confirmed by administering an antibody to a nude mouse transplanted with a cancer cell line highly expressing a target protein and measuring changes in the cancer cells.
  • the antibody itself has an antitumor effect, but since the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate is bound to a compound that exerts an antitumor effect, the antitumor effect of the anti-B7-H3 antibody itself is essential. is not.
  • the antibody has the property of being internalized and transferred into the cancer cells.
  • the anti-B7-H3 antibody in the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention can be obtained by known means. For example, it can be obtained by immunizing an animal with a polypeptide as an antigen and collecting and purifying an antibody produced in vivo by using a method usually practiced in this field.
  • the origin of the antigen is not limited to humans, and it is also possible to immunize an animal with an antigen derived from a non-human animal such as a mouse or a rat.
  • the antibody applicable to human diseases can be selected by testing the crossing property between the obtained antibody that binds to the heterologous antigen and the human antigen.
  • a monoclonal antibody can also be obtained by fusing an antibody-producing cell that produces an antibody against an antigen with a myeloma cell to establish a hybrid domine.
  • the antigen can be obtained by causing a host cell to produce a gene encoding an antigen protein by genetic engineering. Specifically, a vector capable of expressing an antigen gene may be prepared, introduced into a host cell to express the gene, and the expressed antigen may be purified. Antibodies can also be obtained by using the method of immunizing an animal with an antigen-expressing cell or a cell line expressing an antigen by the above-mentioned genetic manipulation.
  • the anti-B7-H3 antibody in the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention is an artificially modified recombinant antibody, for example, a chimera, for the purpose of reducing heterologous antigenicity to humans. It is preferably a (Chimeric) antibody, a humanized antibody, or an antibody having only the gene sequence of a human-derived antibody, that is, a human antibody. These antibodies can be produced using known methods.
  • chimeric antibody examples include an antibody in which the variable region and the constant region of the antibody are different from each other, for example, a chimeric antibody in which the variable region of a mouse or rat-derived antibody is bonded to the constant region derived from human (Proc. Natl. Acad). . Sci. U.S.A., 81, 6851-6855, (1984)).
  • humanized antibodies antibodies (Nature (1986) 321, p.522-525) in which only the complementarity determination region (CDR) of a heterologous antibody is incorporated into a human-derived antibody, and heterologous by the CDR transplantation method.
  • CDR complementarity determination region
  • the antibody International Publication No. 90/07861 in which the amino acid residue of a part of the framework of the heterologous antibody was also transplanted into the human antibody, the gene conversion mutation strategy. Examples of the antibody used and humanized (US Pat. No. 5,821,337) can be mentioned.
  • human antibodies antibodies produced using human antibody-producing mice having human chromosome fragments containing the genes for heavy and light chains of human antibodies (Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p. 133-143; Kuroiwa, Y. et. Al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448; Yoshida, H. et. Al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et. Al., Proc. Natl.
  • antibodies obtained by phage display selected from a human antibody library (Wormstone, I. M. et. Al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p.2301-2308; Mé, S. et. Al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), p.189-203; Siriwardena, D. et. See.) Can also be mentioned.
  • the anti-B7-H3 antibody in the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention also includes a modified antibody.
  • the modified product means an antibody according to the present invention that has been chemically or biologically modified.
  • Chemical modifications include those having a chemical moiety attached to an amino acid skeleton, an N-linked or an O-linked carbohydrate chain having a chemical moiety attached, and the like.
  • Biological modifications include post-translational modifications (eg, N-linked or O-linked sugar chain addition, N-terminal or C-terminal processing, deamidation, aspartic acid isomerization, methionine oxidation, etc.
  • Those to which a methionine residue is added to the N-terminal by expression using a prokaryotic host cell, and the like are included. Further, those labeled to enable the detection or isolation of the antibody or antigen according to the present invention, for example, an enzyme-labeled substance, a fluorescent-labeled substance, and an affinity-labeled substance are also included in the meaning of such modified substances. Such a modified antibody according to the present invention is useful for improving the stability and retention of an antibody, reducing the antigenicity, detecting or isolating an antibody or an antigen, and the like.
  • the antibody according to the present invention it is possible to enhance the antibody-dependent cellular cytotoxicity by regulating the sugar chain modification bound to the antibody according to the present invention (glycosylation, defucosylation, etc.).
  • Techniques for regulating the sugar chain modification of antibodies include International Publication No. 99/54342, International Publication No. 00/61739, International Publication No. 02/31140, International Publication No. 2007/133855, and International Publication No. 2013/120066. No., etc. are known, but they are not limited to these.
  • the antibody according to the present invention also includes an antibody in which the sugar chain modification is adjusted.
  • the antibody according to the present invention also includes the modified antibody and a functional fragment of the antibody, and is an amidated deletion substance in which 1 or 2 amino acids are deleted at the heavy chain carboxyl terminus.
  • the deletion agent for example, a heavy chain in which the proline residue at the carboxyl-terminal site is amidated
  • the deletion of the carboxyl terminus of the heavy chain of the antibody according to the present invention is not limited to the above types.
  • the two heavy chains constituting the antibody according to the present invention may be any one of the heavy chains selected from the group consisting of the full length and the above-mentioned deletion product, or a combination of the two heavy chains.
  • the amount ratio of each deletion substance can be affected by the type and culture conditions of cultured mammalian cells producing the antibody according to the present invention, but the antibody according to the present invention is preferably carboxyl-terminal in both of the two heavy chains. It can be mentioned that one of the amino acid residues is deleted.
  • Examples of the isotype of the antibody according to the present invention include IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), and preferably IgG1 or IgG2.
  • the "anti-B7-H3 antibody” specifically binds to B7-H3 (B cell antigen # 7 homolog 3; PD-L3; CD276), preferably by binding to B7-H3.
  • B7-H3 B cell antigen # 7 homolog 3; PD-L3; CD276
  • An antibody having an activity internalized in B7-H3-expressing cells is shown.
  • Examples of the anti-B7-H3 antibody include (1) an amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 141 of SEQ ID NO: 3, 5, 6 or 7 in the sequence listing, and (2) the amino acid sequence of (1) above. It consists of an amino acid sequence having at least 95% homology to the amino acid sequence, and (3) any one of the amino acid sequences in which one or several amino acids are deleted, substituted or added in the amino acid sequence of (1) above.
  • a heavy chain containing a heavy chain variable region and (4) an amino acid sequence consisting of amino acid residues 21 to 128 of SEQ ID NO: 4, 8, 9, 10, 11, 12 or 13, (5) the above (4).
  • Any combination of light chains comprising a single light chain variable region can be mentioned, preferably M30-H1-L4 (International Publication No. 2014/057687).
  • "several pieces” in this specification are 1 to 10 pieces, 1 to 9 pieces, 1 to 8 pieces, 1 to 7 pieces, 1 to 6 pieces, 1 to 5 pieces, 1 to 4 pieces, 1 It means 3 or 1 or 2.
  • amino acid substitution in the present specification, conservative amino acid substitution is preferable.
  • Such amino acid substitution is preferably performed within a range that does not deteriorate the characteristics of the substance having the original amino acid sequence.
  • the heavy chain having the heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in the amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 3 and amino acids Nos. 21 to 128 in SEQ ID NO: 8 An antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown, a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 141 in SEQ ID NO: 3, and amino acid number 21 in SEQ ID NO: 9.
  • an antibody consisting of a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 21 to 128, and in SEQ ID NO: 3 a weight having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 141.
  • a described in 141 An antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of a minic acid sequence and a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 128 in SEQ ID NO: 10, and amino acid number 20 in SEQ ID NO: 7. Examples thereof include an antibody consisting of a heavy chain having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in FIGS. 141 and a light chain having a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 4. ..
  • antibodies include a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
  • an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233, in SEQ ID NO: 3 a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids Nos. 20 to 471, and in SEQ ID NO: 11, the amino acid number.
  • SEQ ID NO: 7 is an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 20 to 471 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8, and the antibody set forth in SEQ ID NO: 7 is represented by amino acid numbers 20 to 471.
  • the antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 21 to 233 the heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and the heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4 are described in amino acid numbers 21 to 233.
  • an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8, and a weight consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 are used.
  • An antibody consisting of a chain and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 9 an antibody consisting of a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 and an antibody consisting of a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 3.
  • an antibody having the same cytotoxic activity as each of the above antibodies is generally 80% or more homology, preferably 90% or more homology, more preferably 95% or more homology, and most preferably 99% or more. Homology.
  • an antibody having the same cytotoxic activity as each of the above antibodies can be obtained by combining an amino acid sequence in which one or several amino acid residues are substituted, deleted or added to the amino acid sequence of a heavy chain or a light chain. It is possible to select.
  • Blast algorithm version 2.2.2 (Altschul, Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schaffer, Jinghui Zhang, Lipman, Zhlang, Zhang, Lipman, Zhang, Lipman, Z, and Zh. (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein data search algorithms", Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402).
  • Blast algorithm can also be used by accessing www.ncbi.nlm.nih.gov/blast on the Internet.
  • the amino acid sequence consisting of the 1st to 19th amino acid residues is a signal sequence, and the 20th to 141st amino acid residues.
  • the amino acid sequence consisting of amino acid residues is a variable region, and the amino acid sequence consisting of amino acid residues 142 to 471 is a constant region.
  • the sequence of SEQ ID NO: 3 is shown in FIG. 3, the sequence of SEQ ID NO: 5 is shown in FIG. 7, the sequence of SEQ ID NO: 6 is shown in FIG. 8, and the sequence of SEQ ID NO: 7 is shown in FIG.
  • the amino acid sequence consisting of the 1st to 20th amino acid residues is a signal sequence, 21 to 21.
  • the amino acid sequence consisting of the 128th amino acid residue is a variable region, and the amino acid sequence consisting of the 129th to 233rd amino acid residues is a constant region.
  • the sequence of SEQ ID NO: 4 is shown in FIG. 4, the sequence of SEQ ID NO: 8 is shown in FIG. 10, the sequence of SEQ ID NO: 9 is shown in FIG. 11, the sequence of SEQ ID NO: 10 is shown in FIG. 12, and the sequence of SEQ ID NO: 11 is shown in FIG.
  • the sequence of SEQ ID NO: 12 is shown in FIG. 14, and the sequence of SEQ ID NO: 13 is shown in FIG.
  • the above drug linker intermediate is N- [6- (2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-yl) hexanoyl] glycylglycyl-L-phenylalanyl-N-[(2-2-yl).
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention can be produced by reacting the above-mentioned drug linker intermediate with an anti-B7-H3 antibody having a thiol group (also referred to as a sulfhydryl group). can.
  • Antibodies having a sulfhydryl group can be obtained by a method well known to those skilled in the art (Hermanson, G.T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996)).
  • a reducing agent such as Tris (2-carboxyethyl) phosphine hydrochloride (TCEP) is used in an amount of 0.3 to 3 molar equivalents per antibody interchain disulfide, and a chelate such as ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA) is used.
  • TCEP Tris (2-carboxyethyl) phosphine hydrochloride
  • EDTA ethylenediamine tetraacetic acid
  • an antibody-drug conjugate in which 2 to 8 drugs are bound per antibody can be made using 2 to 20 molar equivalents of the drug linker intermediate per antibody having a sulfhydryl group. can.
  • the average number of drug bonds per antibody molecule of the produced antibody-drug conjugate is calculated, for example, by measuring the UV absorbance of the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate and its conjugate precursor at two wavelengths of 280 nm and 370 nm. It can be calculated by the method (UV method) or the method of quantifying and calculating each fragment obtained by treating the antibody-drug conjugate with a reducing agent by HPLC measurement (HPLC method).
  • the "anti-B7-H3 antibody-drug conjugate” refers to an antibody-drug conjugate in which the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-B7-H3 antibody.
  • the anti-B7-H3 antibody is preferably CDRH1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 50 to 54 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 69 to 85 in SEQ ID NO: 3, and SEQ ID NO: In 3, the heavy chain containing CDRH3 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 118 to 130, CDRL1 consisting of the amino acid sequences set forth in amino acid numbers 44 to 53 in SEQ ID NO: 4, and amino acid numbers 69 to 75 in SEQ ID NO: 4.
  • an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 20 to 471 in SEQ ID NO: 3 and a light chain consisting of the amino acid sequences set forth in amino acids 21 to 233 in SEQ ID NO: 4 or an antibody.
  • the antibody lacking the lysine residue at the heavy chain carboxyl end of the antibody.
  • the average number of drug linker bindings per antibody of anti-B7-H3 antibody-drug conjugate is preferably 2 to 8, more preferably 3 to 5, and even more preferably 3.5. It is 4.5, and even more preferably about 4.
  • "about 4" is preferably 3.8 to 4.2, more preferably 3.9 to 4.1, and even more preferably 4.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention can be produced with reference to the description of International Publication No. 2014/057687, International Publication No. 2017/002776 and the like. 5.
  • Therapeutic Agent and / or Therapeutic Method The therapeutic agent of the present invention is characterized by containing the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention.
  • the therapeutic method of the present invention is characterized by administering the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention.
  • the mesothelioma to which the therapeutic agent and / or the therapeutic method of the present invention can be used is not particularly limited as long as it is a tumor that develops in the mesothelium, and is, for example, thoracic mesothelioma, peritoneal mesothelioma, and heart.
  • Mesothelioma of the membrane, mesothelioma of the testis sheath and the like can be mentioned, preferably mesothelioma of the pleura and mesothelioma of the peritoneum can be mentioned, and more preferably mesothelioma of the pleura can be mentioned. can.
  • the presence or absence of B7-H3 and other tumor markers can be determined, for example, by collecting tumor tissue from a cancer patient and using a formalin-fixed paraffin-embedded sample (FFPE) by immunohistochemistry (IHC) method or flow cytometer. Confirm by inspection at the gene product (protein) level by the western blow method, etc., or by inspection at the gene transcription level by in-situ hybridization method (ISH), quantitative PCR method (q-PCR), microarray analysis, etc. Alternatively, it is possible to collect circulating tumor DNA (ctDNA) from a cancer patient and confirm it by inspection using a method such as next-generation sequence (NGS).
  • FFPE formalin-fixed paraffin-embedded sample
  • IHC immunohistochemistry
  • ISH in-situ hybridization method
  • q-PCR quantitative PCR method
  • NGS next-generation sequence
  • the therapeutic agent and the therapeutic method of the present invention can be preferably used for mammals, but more preferably for humans.
  • the antitumor effect of the therapeutic agent and the therapeutic method of the present invention can be confirmed by creating a model in which a mesothelioma cell line is subcutaneously transplanted into a test animal and applying the therapeutic agent or the therapeutic method of the present invention.
  • a mesothelioma cell line is subcutaneously transplanted into a test animal in a model animal
  • the tumor diameter is measured to calculate the estimated tumor volume
  • the estimated tumor volume is obtained by applying the therapeutic agent or treatment method of the present invention. If it is reduced compared to the control, it can be determined to have an antitumor effect.
  • a model for example, PDX mesodermoma model in which a biopsy derived from a patient with mesine dermatoma is transplanted into a test animal is created, and the treatment of the present invention is performed. It can also be confirmed by administering an agent or a therapeutic method, and further, it can be confirmed by administering the therapeutic agent of the present invention or applying a therapeutic method to a patient with mesine dermatoma.
  • the antitumor effect can be measured by, for example, using CT, PET, and / or MRI to confirm the change in tumor volume before and after applying the therapeutic agent or method of the present invention.
  • the antitumor effect of the therapeutic agent and the therapeutic method of the present invention will be confirmed in clinical trials by the Response Evolution Criteria in Solid Tumors (RECIST) evaluation method, the WHO evaluation method, the Macdonald evaluation method, the weight measurement, and other methods. It can be complete response (CR), partial response (PR), progression (Progressive disease; PD), response rate (Objective Response Rate; ORR), duration of response (Duration of Response); It can be determined by an index such as progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).
  • RECIST Response Evolution Criteria in Solid Tumors
  • the therapeutic agent and treatment method of the present invention can delay the growth of cancer cells, suppress their growth, and even destroy cancer cells.
  • the relief from the symptom caused by the cancer and the improvement of the QOL can be achieved, and the life of the cancer patient is maintained and the therapeutic effect is achieved. Even if it does not lead to the destruction of cancer cells, it is possible to achieve longer-term survival while achieving higher quality of life in cancer patients by suppressing or controlling the growth of cancer cells.
  • the therapeutic agent of the present invention can be applied as a systemic therapy to patients, and can be locally applied to cancer tissues to expect a therapeutic effect.
  • the therapeutic agent of the present invention may be administered as a pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically compatible ingredients.
  • the pharmaceutically compatible component is appropriately selected from the pharmaceutical additives and others usually used in this field, depending on the dose and concentration of the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention. Can be applied.
  • the therapeutic agent of the present invention is a pharmaceutical composition containing a buffer such as a histidine buffer, an excipient such as sucrose or trehalose, and a surfactant such as polysorbate 80 or 20 (hereinafter, "the pharmaceutical composition of the present invention"). It can be administered as a "thing").
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably suitable.
  • the histidine buffer is expressed as the content of L-histidine and L-histidine hydrochloride
  • the above-mentioned pharmaceutical composition when the pH is 5.9 is preferably suitable.
  • (I) antibody-drug conjugate per 20 mg, (Ii) 0.65 mg of L-histidine and 1.22 mg of L-histidine hydrochloride hydrate, (Iii) 90 mg of sucrose, as well as (Iv) can be represented as a pharmaceutical composition comprising 0.2 or 0.3 mg of polysorbate 20.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition when the pH is 5.9 is (I) 100 mg antibody-drug conjugate, (Ii) 3.23 mg L-histidine and 6.12 mg L-histidine hydrochloride hydrate, (Iii) 450 mg of sucrose, as well as (Iv) Can be represented as a pharmaceutical composition comprising 1.0 or 1.5 mg of polysorbate 20.
  • the pharmaceutical composition is: (I) 20 mg / mL antibody-drug conjugate, (Ii) 10 mM histidine buffer, (Iii) 9% sucrose and (Iv) 0.02 or 0.03% polysorbate 20, and (V) Can be represented as a pharmaceutical composition comprising water and having a pH of 5.9.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be suitably used as an injection, more preferably as an aqueous injection or a lyophilized injection, and even more preferably as a lyophilized injection. It can be used as an agent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when it is an aqueous injection, it can be preferably diluted with an appropriate diluted solution and then intravenously administered by intravenous drip.
  • the diluting solution include a glucose solution, a physiological saline solution, and the like, preferably a glucose solution, and more preferably a 5% glucose solution.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when it is a lyophilized injection, it can be preferably dissolved with water for injection, diluted with an appropriate diluted solution in an appropriate amount, and then intravenously administered by intravenous drip.
  • the diluting solution include a glucose solution, a physiological saline solution, and the like, preferably a glucose solution, and more preferably a 5% glucose solution.
  • Introductory routes that can be used to administer the pharmaceutical composition of the invention include, for example, intravenous, intradermal, subcutaneous, intramuscular, and intraperitoneal routes, preferably intravenous. The route can be mentioned.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention can be administered to humans at intervals of 1 to 180 days, preferably 1 week, 2 weeks, 3 weeks. , Or, more preferably, it can be administered at intervals of once every three weeks.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention can be administered at a dose of about 0.001 to 100 mg / kg per dose, preferably 0.
  • a dose of 8.0 mg / kg or 12.0 mg / kg can be administered at intervals of once every three weeks.
  • the therapeutic agent of the present invention can also be administered in combination with a cancer therapeutic agent other than the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention, whereby the antitumor effect can be enhanced.
  • a cancer therapeutic agent used for such purposes may be administered to an individual individually or continuously at the same time as the therapeutic agent of the present invention, or may be administered at different dosing intervals. You may.
  • Such a cancer therapeutic agent is not limited as long as it has antitumor activity, and is, for example, irinotecan (CPT-11), cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin.
  • the therapeutic agent of the present invention can also be used in combination with radiation therapy.
  • cancer patients receive radiation therapy before and / or after treatment with the therapeutic agents of the invention.
  • examples of the method of radiotherapy include stereotactic radiosurgery (STI) and stereotactic radiosurgery (SRS).
  • the therapeutic agent of the present invention can also be used as adjuvant chemotherapy in combination with surgery.
  • Surgery for pleural mesothelioma includes, for example, pleural resection / decortication (P / D) to remove only the pleura, and extrapleural pneumometry (EPP) to remove the pleura and lungs in one mass. ).
  • P / D pleural resection / decortication
  • EPP extrapleural pneumometry
  • Example 1 Production of antibody-drug conjugate With reference to the production method described in International Publication No. 2014/057687, a humanized anti-B7-H3 antibody (from the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 3). And an antibody comprising a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 4).
  • anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) (In the formula, A indicates the binding position with the anti-B7-H3 antibody)
  • anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) (hereinafter referred to as "anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1)") in which the drug linker shown in 1 and the anti-B7-H3 antibody are bound by a thioether bond. bottom.
  • the DA of the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) is 4.0.
  • Example 2 Anti-tumor activity of anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) in a cell line-derived xenograft (CDX) model
  • CDX cell line-derived xenograft
  • Mouse 5-week-old female BALB / c nude mouse (Charles River, Japan) was acclimatized for 3 days under SPF conditions prior to experimental use. Mice were fed a sterilized solid feed (FR-2, Funabashi Farms Co., Ltd) and provided with chlorine (sodium hypochlorite) -added tap water.
  • Measurement, calculation formula The major axis and minor axis of the tumor were measured twice a week with a digital caliper, and the tumor volume (mm 3 ) was calculated. The calculation formula is as shown below.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) was all diluted with 10 mM acetate buffer (pH 5.5) and 5% sorbitol (ABS buffer), and a solution volume of 10 mL / kg was administered intravenously to the tail vein.
  • Human mesothelioma strain MSTO-211H cells were purchased from ATCC (American Type Culture Collection). 2.5 ⁇ 10 6 cells suspended in Matrigel were subcutaneously transplanted into the right abdomen of female nude mice (Day 0) and randomly grouped on Day 10.
  • Anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) was intravenously administered to Day 10 and 24 at a dose of 3 mg / kg or 10 mg / kg.
  • the white diamonds are the ABS buffer treatment group
  • the white circles are the 3 mg / kg anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) treatment group
  • the black triangles are the 10 mg / kg anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) treatment.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) exerted a dose-dependent effect of suppressing tumor growth.
  • Example 3 Anti-tumor activity of anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) in a patient-derived xenograft (PDX) model
  • PDX patient-derived xenograft
  • CCG-0967 The PDX model was established by subcutaneously transplanting a tumor piece derived from a mesothelioma patient maintained in a host mouse into a female Hsd: Athymic Nude-Foxn1 nu mouse. The major and minor diameters of the tumor were measured twice a week with a digital caliper, and the tumor volume (mm 3 ) was calculated by the following formula.
  • Tumor volume (mm 3 ) 0.52 x major axis (mm) x [minor axis (mm)] 2
  • ABS buffer was used as a solvent control and as a diluent for the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1).
  • ABS buffer or anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) (10 mg / kg) was intravenously administered to mice on Day 0 and Day 14.
  • the data in FIG. 6 show the standard error of the mean tumor volume ⁇ mean for each group.
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) (white circle) showed a strong antitumor effect as compared with the ABS buffer (black circle).
  • the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (1) has an antitumor effect on mesothelioma.
  • SEQ ID NO: 1 Amino acid sequence of B7-H3 variant 1
  • SEQ ID NO: 2 Amino acid sequence of B7-H3 variant 2
  • SEQ ID NO: 3 Amino acid sequence of anti-B7-H3 antibody heavy chain (M30-H1 type)
  • SEQ ID NO: 4 Amino acid sequence of anti-B7-H3 antibody light chain (M30-L4 type)
  • SEQ ID NO: 5 Amino acid sequence of anti-B7-H3 antibody heavy chain (M30-H2 type)
  • SEQ ID NO: 7 Amino acid sequence of anti-B7-H3 antibody heavy chain (M30-H4 type)
  • SEQ ID NO: 9 Amino acid sequence of anti-B7-H3 antibody

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Abstract

下式（式中、Ａは抗Ｂ７－Ｈ３抗体との結合位置を示す）で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、中皮腫の治療剤、及び／又は、該抗体－薬物コンジュゲートを、中皮腫の治療を必要とする個体に投与することを特徴とする、中皮腫の治療方法。

Description

抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート投与による中皮腫の治療
　本発明は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを含有する中皮腫の治療剤、及び／又は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを個体に投与することを特徴とする中皮腫の治療方法に関する。
　中皮腫とは、中皮細胞から発生する悪性の腫瘍である。発生部位としては、胸膜、腹膜、心膜、精巣鞘膜等が知られており、びまん性悪性中皮腫、限局性悪性中皮腫、及び高分化乳頭型中皮腫に分類される（非特許文献１）。また、組織学的には、類上皮、肉腫瘍及び二相性の3種類に分類される（非特許文献１）。
　中皮腫の発症原因のひとつとしてアスベスト（石綿）が知られている。中皮腫は、潜伏期間が長いのが特徴であり、暴露後30年から50年の潜伏期間を経て発症する。1970年代、1980年代にアスベストの使用が禁止された、又は厳しく規制されたために、オーストラリア、アメリカ、および西ヨーロッパでの発症率は減少しているが、総死亡者数は減少していない（非特許文献２）。
　悪性胸膜中皮腫の治療法には、（１）手術療法（外科療法）、（２）化学療法（抗がん剤治療）、及び／又は（３）放射線療法がある。しかし、病気の範囲、年齢、併存疾患や低下した全身状態を理由にほとんどの患者は外科手術を受けることができず、代わりに対症療法的に化学療法が行われる。2004年にアメリカ食品医薬品局（Food and Drug Administration、FDA）で承認された、シスプラチンとペメトレキセドの併用療法が中皮腫の標準的治療である。化学療法単独の使用より、ベバシズマブを加えることの有効性が報告されているが、FDAによる承認は得られていない。最近は、免疫チェックポイント阻害剤を用いた臨床研究が複数行われており、中皮腫患者の20％から25％において効果が見られたことが報告されている（非特許文献２）。しかしながら、承認が得られるまでには至っていない。
　Ｂ７－Ｈ３は、抗原提示細胞に補助刺激分子として発現するＢ７ファミリーのひとつであり、Ｔ細胞上のレセプターに作用して免疫作用を促進又は抑制すると考えられている（非特許文献３）。
　Ｂ７－Ｈ３は１回膜貫通構造を有する蛋白質であり、２つのバリアントが存在する。Ｂ７－Ｈ３バリアント１（４Ｉｇ－Ｂ７－Ｈ３）には各２ヶ所のＶ又はＣ様Ｉｇドメインが存在し、Ｂ７－Ｈ３バリアント２（２Ｉｇ－Ｂ７－Ｈ３）には各１ヶ所のＶ又はＣ様Ｉｇドメインが存在する（非特許文献４）。　
　がん細胞表面に発現する抗原に結合し、かつ細胞に内在化できる抗体に、細胞毒性を有する薬物を結合させた抗体－薬物コンジュゲート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ；　ＡＤＣ）は、がん細胞に選択的に薬物を送達できることによって、がん細胞内に薬物を蓄積させ、がん細胞を死滅させることが期待できる（非特許文献５～９）。
　抗体－薬物コンジュゲートの一つの例として、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とトポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキサテカンの誘導体を構成要素とする抗体－薬物コンジュゲートが知られている（特許文献１、２）。
国際公開第２０１４／０５７６８７号 国際公開第２０１７／００２７７６号
Timothy A Yap., et al., Nat Rev Cancer. 2017; 17(8): 475-488. Carbone M., et al., CA Cancer J Clin 2019; 69: 402-429. Picarda E., et al., Clin Cancer Res. 2016; 22(14):3425-31. Ling V., et al.,  Genomics. 2003;82(3):365-77. Ducry L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5－13. Alley S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529－537. Damle N. K., Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452. Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637. Howard A., et al., J Clin Oncol 29: 398－405.
　本発明は、中皮腫の治療剤及び治療方法を提供するものである。
　本発明者らは、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートが、中皮腫に対し、優れた抗腫瘍効果を示すことを見出した。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［８８］を提供する。
［１］
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ａは抗Ｂ７－Ｈ３抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、中皮腫の治療剤。
［２］
　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、［１］に記載の治療剤。
［３］
　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、［１］に記載の治療剤。
［４］
　中皮腫が、胸膜中皮腫である、［１］に記載の治療剤。
［５］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、［１］から［４］のいずれか１項に記載の治療剤。
［６］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、［１］から［４］のいずれか１項に記載の治療剤。
［７］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［６］に記載の治療剤。
［８］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、［１］から［４］のいずれか１項に記載の治療剤。
［９］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［８］に記載の治療剤。
［１０］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［１］から［９］のいずれか１項に記載の治療剤。
［１１］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［１］から［１０］のいずれか１項に記載の治療剤。
［１２］
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、抗体は抗Ｂ７－Ｈ３抗体を示し、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
で示される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、中皮腫の治療剤。
［１３］
　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、［１２］に記載の治療剤。
［１４］
　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、［１２］に記載の治療剤。
［１５］
　中皮腫が、胸膜中皮腫である、［１２］に記載の治療剤。
［１６］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、［１２］から［１５］のいずれか１項に記載の治療剤。
［１７］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、［１２］から［１５］のいずれか１項に記載の治療剤。
［１８］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［１７］に記載の治療剤。
［１９］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、［１２］から［１５］のいずれか１項に記載の治療剤。
［２０］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［１９］に記載の治療剤。
［２１］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［１２］から［２０］のいずれか１項に記載の治療剤。
［２２］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［１２］から［２１］のいずれか１項に記載の治療剤。
［２３］
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ａは抗Ｂ７－Ｈ３抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを中皮腫の治療を必要とする個体に投与することを特徴とする、中皮腫の治療方法。
［２４］
　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、［２３］に記載の治療方法。
［２５］
　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、［２３］に記載の治療方法。
［２６］
　中皮腫が、胸膜中皮腫である、［２３］に記載の治療方法。
［２７］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、［２３］から［２６］のいずれか１項に記載の治療方法。
［２８］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、［２３］から［２６］のいずれか１項に記載の治療方法。
［２９］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［２８］に記載の治療方法。
［３０］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、［２３］から［２６］のいずれか１項に記載の治療方法。
［３１］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［３０］に記載の治療方法。
［３２］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［２３］から［３１］のいずれか１項に記載の治療方法。
［３３］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［２３］から［３２］のいずれか１項に記載の治療方法。
［３４］
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、抗体は抗Ｂ７－Ｈ３抗体を示し、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
で示される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを中皮腫の治療を必要とする個体に投与することを特徴とする、中皮腫の治療方法。
［３５］
　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、［３４］に記載の治療方法。
［３６］
　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、［３４］に記載の治療方法。
［３７］
　中皮腫が、胸膜中皮腫である、［３４］に記載の治療方法。
［３８］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、［３４］から［３７］のいずれか１項に記載の治療方法。
［３９］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、［３４］から［３７］のいずれか１項に記載の治療方法。
［４０］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［３９］に記載の治療方法。
［４１］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、［３４］から［３７］のいずれか１項に記載の治療方法。
［４２］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［４１］に記載の治療方法。
［４３］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［３４］から［４２］のいずれか１項に記載の治療方法。
［４４］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［３４］から［４３］のいずれか１項に記載の治療方法。
［４５］
　中皮腫の治療のための、
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ａは抗Ｂ７－Ｈ３抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［４６］
　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、［４５］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［４７］
　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、［４５］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［４８］
　中皮腫が、胸膜中皮腫である、［４５］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［４９］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、［４５］から［４８］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５０］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、［４５］から［４８］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５１］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［５０］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５２］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、［４５］から［４８］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５３］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［５２］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５４］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［４５］から［５３］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５５］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［４５］から［５４］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５６］
　中皮腫の治療のための、
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、抗体は抗Ｂ７－Ｈ３抗体を示し、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
で示される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５７］
　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、［５６］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５８］
　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、［５６］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［５９］
　中皮腫が、胸膜中皮腫である、［５６］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［６０］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、［５６］から［５９］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［６１］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、［５６］から［５９］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［６２］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［６１］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［６３］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、［５６］から［５９］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［６４］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［６３］に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［６５］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［５６］から［６４］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［６６］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［５６］から［６５］のいずれか１項に記載の抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート。
［６７］
　中皮腫の治療用の医薬を製造するための、
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ａは抗Ｂ７－Ｈ３抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートの使用。
［６８］
　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、［６７］に記載の使用。
［６９］
　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、［６７］に記載の使用。
［７０］
　中皮腫が、胸膜中皮腫である、［６７］に記載の使用。
［７１］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、［６７］から［７０］のいずれか１項に記載の使用。
［７２］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、［６７］から［７０］のいずれか１項に記載の使用。
［７３］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［７２］に記載の使用。
［７４］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、［６７］から［７０］のいずれか１項に記載の使用。
［７５］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［７４］に記載の使用。
［７６］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［６７］から［７５］のいずれか１項に記載の使用。
［７７］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［６７］から［７６］のいずれか１項に記載の使用。
［７８］
　中皮腫の治療用の医薬を製造するための、
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、抗体は抗Ｂ７－Ｈ３抗体を示し、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
で示される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートの使用。
［７９］
　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、［７８］に記載の使用。
［８０］
　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、［７８］に記載の使用。
［８１］
　中皮腫が、胸膜中皮腫である、［７８］に記載の使用。
［８２］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、［７８］から［８１］のいずれか１項に記載の使用。
［８３］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、［７８］から［８１］のいずれか１項に記載の使用。
［８４］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、［８３］に記載の使用。
［８５］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、［７８］から［８１］のいずれか１項に記載の使用。
［８６］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［８５］に記載の使用。
［８７］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［７８］から［８６］のいずれか１項に記載の使用。
［８８］
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［７８］から［８７］のいずれか１項に記載の使用。
　本発明により、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを含有する中皮腫の治療剤、及び／又は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを個体に投与することを特徴とする中皮腫の治療方法を提供することができる。
Ｂ７－Ｈ３バリアント１のアミノ酸配列（配列番号１）を示した図である。 Ｂ７－Ｈ３バリアント２のアミノ酸配列（配列番号２）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｈ１タイプ）（配列番号３）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ４タイプ）（配列番号４）を示した図である。 ヒト中皮腫株ＭＳＴＯ－２１１Ｈ細胞を移植されたマウスにおける、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）の抗腫瘍効果を示した図である。白ひし形は１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５），５％ソルビトール（ＡＢＳ　ｂｕｆｆｅｒ）処置群、白丸は３ｍｇ／ｋｇ抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）処置群、黒三角は１０ｍｇ／ｋｇ抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）処置群を示す。 中皮腫ＰＤＸモデルにおける、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）の抗腫瘍効果を示した図である。中皮腫患者由来の腫瘍片を移植されたマウスがＡＢＳ　ｂｕｆｆｅｒ（黒丸）または１０ｍｇ／ｋｇ　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）（白丸）で処置された。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｈ２タイプ）（配列番号５）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｈ３タイプ）（配列番号６）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｈ４タイプ）（配列番号７）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ１タイプ）（配列番号８）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ２タイプ）（配列番号９）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ３タイプ）（配列番号１０）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ５タイプ）（配列番号１１）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ６タイプ）（配列番号１２）を示した図である。 抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ７タイプ）（配列番号１３）を示した図である。
　以下、本発明を実施するための好適な形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これによって本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
１．中皮腫 
　本発明において、「中皮腫」又は「悪性中皮腫」とは、中胚葉を起源とする中皮（胸膜、腹膜、心膜など）から発生した悪性の腫瘍を意味する。発生部位によって、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫などに分けられる。腫瘍細胞の組織型診断によって、上皮型、肉腫型、二相型に分類される。
　悪性胸膜中皮腫の症状としては、例えば、胸痛、咳、および大量の胸水による呼吸困難や胸部圧迫感などを挙げることができる。悪性腹膜中皮腫は早期では症状が出ないという特徴がある。進行した悪性腹膜中皮腫の症状としては、例えば、腹水貯留による腹部膨満感、腹痛、腰痛、食欲低下、排便の異常、および腹部のしこりなどを挙げることができる。
　中皮腫の検査方法としては、例えば、ＣＴ（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ＰＥＴ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、及びＭＲＩ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ）等を用いた画像検査、細胞診、及び生検などを挙げることができる。胸膜中皮腫の確定診断のためには胸膜生検によって確実な組織診断を行うことが望ましい。 
　中皮腫としては、例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、精巣鞘膜中皮腫等を挙げることができる。このうち特に、胸膜中皮腫が高い割合で存在する。
２．抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート
　本発明において使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは、
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ａは抗Ｂ７－Ｈ３抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートである。
　本発明においては、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートのうち、リンカー及び薬物からなる部分構造を「薬物リンカー」と称する。この薬物リンカーは抗体の鎖間のジスルフィド結合部位（２箇所の重鎖－重鎖間、及び２箇所の重鎖－軽鎖間）において生じたチオール基（言い換えれば、システイン残基の硫黄原子）に結合している。
　本発明の薬物リンカーは、トポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキサテカン（ＩＵＰＡＣ名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン、（化学名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）－ジオンとして表すこともできる））を構成要素としている。エキサテカンは、
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示される、抗腫瘍効果を有するカンプトテシン誘導体である。
　本発明において使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは、
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表されることもできる。
　ここで、薬物リンカーは抗Ｂ７－Ｈ３抗体とチオエーテル結合によって結合している。また、ｎはいわゆる平均薬物結合数（ＤＡＲ；　Ｄｒｕｇ－ｔｏ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｒａｔｉｏ）と同義であり、１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す。
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは、がん細胞内に移行した後に、
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される化合物を遊離することにより、抗腫瘍効果を発揮する。
　上記化合物は、本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性の本体であると考えられ、トポイソメラーゼＩ阻害作用を有することが推察される（Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15;22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29）。
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは、バイスタンダー効果を有することも推察される（Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046）。
このバイスタンダー効果は、本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートが、標的発現がん細胞に内在化した後、上記化合物が遊離され、標的を発現していない近傍のがん細胞に対しても抗腫瘍効果を及ぼすことにより発揮されると考えられる。
３．抗Ｂ７－Ｈ３抗体
　Ｂ７－Ｈ３は、抗原提示細胞に補助刺激分子として発現するＢ７ファミリーのひとつであり、Ｔ細胞上のレセプターに作用して免疫作用を促進又は抑制すると考えられている。
　Ｂ７－Ｈ３は１回膜貫通構造を有する蛋白質であり、２つのバリアントが存在する。Ｂ７－Ｈ３バリアント１（４Ｉｇ－Ｂ７－Ｈ３）には各２ヶ所のＶ又はＣ様Ｉｇドメインが存在し、Ｂ７－Ｈ３バリアント２（２Ｉｇ－Ｂ７－Ｈ３）には各１ヶ所のＶ又はＣ様Ｉｇドメインが存在する。
　本発明で用いるＢ７－Ｈ３は、ヒト、非ヒト哺乳動物（ラット、マウス等）のＢ７－Ｈ３発現細胞から直接精製して使用するか、あるいは当該細胞の細胞膜画分を調製して使用することができ、また、Ｂ７－Ｈ３をｉｎ　ｖｉｔｒｏにて合成する、あるいは遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。遺伝子操作では、具体的には、Ｂ７－Ｈ３　ｃＤＮＡを発現可能なベクターに組み込んだ後、転写と翻訳に必要な酵素、基質及びエネルギー物質を含む溶液中で合成する、あるいは他の原核生物、又は真核生物の宿主細胞を形質転換させることによってＢ７－Ｈ３を発現させることによって、該蛋白質を得ることが出来る。
　ヒトＢ７－Ｈ３バリアント１遺伝子のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）のアミノ酸配列は配列表の配列番号１に記載されている。また、配列番号１の配列は図１に記載されている。
　ヒトＢ７－Ｈ３バリアント２遺伝子のＯＲＦのアミノ酸配列は配列表の配列番号２に記載されている。また、配列番号２の配列は図２に記載されている。
　また、上記各Ｂ７－Ｈ３のアミノ酸配列において、１又は数個のアミノ酸が置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列からなり、当該蛋白質と同等の生物活性を有する蛋白質もＢ７－Ｈ３に含まれる。
　シグナル配列が除かれた成熟ヒトＢ７－Ｈ３バリアント１は、配列番号１に示されるアミノ酸配列の２７番目から５３４番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列に相当する。また、シグナル配列が除かれた成熟ヒトＢ７－Ｈ３バリアント２は、配列番号２に示されるアミノ酸配列の２７番目から３１６番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列に相当する。
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける抗Ｂ７－Ｈ３抗体は、いずれの種に由来してもよいが、好適には、ヒト、ラット、マウス、及びウサギに由来する抗体である。抗体がヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが好ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける抗Ｂ７－Ｈ３抗体は、好適にはがん細胞を標的にできる性質を有するものであり、がん細胞を認識できる特性、がん細胞に結合できる特性、がん細胞内に取り込まれて内在化する特性、及び／又はがん細胞に対する殺細胞活性等を備えているものが好ましい。
　抗体のがん細胞への結合性は、フローサイトメトリーを用いて確認できる。がん細胞内への抗体の取り込みは、（１）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化するアッセイ（Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761）、（２）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内に取り込まれた蛍光量を測定するアッセイ（Molecular Biology of the Cell Vol. 15, 5268-5282, December 2004）、又は（３）治療抗体に結合するイムノトキシンを用いて、細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるというＭａｂ－ＺＡＰアッセイ（Bio Techniques 28:162-165, January 2000）を用いて確認できる。イムノトキシンとしては、ジフテリア毒素の触媒領域とプロテインＧとのリコンビナント複合蛋白質も使用可能である。
　抗体の抗腫瘍活性は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでは、細胞の増殖の抑制活性を測定することで確認できる。例えば、抗体の標的蛋白質を過剰発現しているがん細胞株を培養し、培養系に種々の濃度で抗体を添加し、フォーカス形成、コロニー形成及びスフェロイド増殖に対する抑制活性を測定することができる。ｉｎ　ｖｉｖｏでは、例えば、標的蛋白質を高発現しているがん細胞株を移植したヌードマウスに抗体を投与し、がん細胞の変化を測定することによって、抗腫瘍活性を確認できる。
　抗体自体が抗腫瘍効果を有することは、好ましいが、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは抗腫瘍効果を発揮する化合物を結合させてあるので、抗Ｂ７－Ｈ３抗体自体の抗腫瘍効果は必須ではない。抗腫瘍性化合物の細胞障害性をがん細胞において特異的・選択的に発揮させる目的からは、抗体が内在化してがん細胞内に移行する性質のあることが重要であり、好ましい。
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける抗Ｂ７－Ｈ３抗体は、公知の手段によって取得することができる。例えば、この分野で通常実施される方法を用いて、抗原となるポリペプチドを動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ることができる。抗原の由来はヒトに限定されず、マウス、ラット等のヒト以外の動物に由来する抗原を動物に免疫することもできる。この場合には、取得された異種抗原に結合する抗体とヒト抗原との交差性を試験することによって、ヒトの疾患に適用可能な抗体を選別できる。
　また、公知の方法（例えば、Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497;Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y.(1980)）に従って、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる。
　なお、抗原は抗原蛋白質をコードする遺伝子を遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。具体的には、抗原遺伝子を発現可能なベクターを作製し、これを宿主細胞に導入して該遺伝子を発現させ、発現した抗原を精製すればよい。上記の遺伝子操作による抗原発現細胞、或は抗原を発現している細胞株、を動物に免疫する方法を用いることによっても抗体を取得できる。
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける抗Ｂ７－Ｈ３抗体は、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ（Ｃｈｉｍｅｒｉｃ）抗体、ヒト化（Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）抗体であることが好ましく、又はヒト由来の抗体の遺伝子配列のみを有する抗体、すなわちヒト抗体であることが好ましい。これらの抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。
　キメラ抗体としては、抗体の可変領域と定常領域が互いに異種である抗体、例えばマウス又はラット由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に接合したキメラ抗体を挙げることができる（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855,(1984)）。
　ヒト化抗体としては、異種抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ；ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　ｒｅｇｉｏｎ）のみをヒト由来の抗体に組み込んだ抗体（Nature(1986) 321, p.522-525）、ＣＤＲ移植法によって、異種抗体のＣＤＲの配列に加えて、異種抗体の一部のフレームワークのアミノ酸残基もヒト抗体に移植した抗体（国際公開第９０／０７８６１号）、遺伝子変換突然変異誘発（ｇｅｎｅ　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）ストラテジーを用いてヒト化した抗体（米国特許第５８２１３３７号）を挙げることができる。
　ヒト抗体としては、ヒト抗体の重鎖と軽鎖の遺伝子を含むヒト染色体断片を有するヒト抗体産生マウスを用いて作成した抗体（Tomizuka, K. et al., Nature Genetics(1997) 16, p.133-143;Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448;Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73(Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999;Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000) 97, p.722-727等を参照。）を挙げることができる。或いは、ヒト抗体ライブラリーより選別したファージディスプレイにより取得した抗体（Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308;Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics(2002), 1(2), p.189-203;Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology(2002) 109(3), p.427-431等参照。）も挙げることができる。
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける抗Ｂ７－Ｈ３抗体には、抗体の修飾体も含まれる。当該修飾体とは、本発明に係る抗体に化学的又は生物学的な修飾が施されてなるものを意味する。化学的な修飾体には、アミノ酸骨格への化学部分の結合、Ｎ－結合又はＯ－結合炭水化物鎖への化学部分の結合を有する化学修飾体等が含まれる。生物学的な修飾体には、翻訳後修飾（例えば、Ｎ－結合又はＯ－結合型糖鎖の付加、Ｎ末端又はＣ末端のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化等）されたもの、原核生物宿主細胞を用いて発現させることによってＮ末にメチオニン残基が付加されたもの等が含まれる。また、本発明に係る抗体又は抗原の検出又は単離を可能にするために標識されたもの、例えば、酵素標識体、蛍光標識体、アフィニティ標識体もかかる修飾体の意味に含まれる。この様な本発明に係る抗体の修飾体は、抗体の安定性及び血中滞留性の改善、抗原性の低減、抗体又は抗原の検出又は単離等に有用である。
　また、本発明に係る抗体に結合している糖鎖修飾を調節すること（グリコシル化、脱フコース化等）によって、抗体依存性細胞傷害活性を増強することが可能である。抗体の糖鎖修飾の調節技術としては、国際公開第９９／５４３４２号、国際公開第００／６１７３９号、国際公開第０２／３１１４０号、国際公開第２００７／１３３８５５号、及び国際公開第２０１３／１２００６６号等が知られているが、これらに限定されるものではない。本発明に係る抗体には当該糖鎖修飾が調節された抗体も含まれる。
　なお、哺乳類培養細胞で生産される抗体では、その重鎖のカルボキシル末端のリシン残基が欠失することが知られており（Journal of Chromatography A, 705: 129-134(1995)）、また、同じく重鎖カルボキシル末端のグリシン、リシンの２アミノ酸残基が欠失し、新たにカルボキシル末端に位置するプロリン残基がアミド化されることが知られている（Analytical Biochemistry, 360: 75-83(2007)）。しかし、これらの重鎖配列の欠失及び修飾は、抗体の抗原結合能及びエフェクター機能（補体の活性化や抗体依存性細胞傷害作用等）には影響を及ぼさない。したがって、本発明に係る抗体には、当該修飾を受けた抗体及び当該抗体の機能性断片も含まれ、重鎖カルボキシル末端において１又は２のアミノ酸が欠失した欠失体、及びアミド化された当該欠失体（例えば、カルボキシル末端部位のプロリン残基がアミド化された重鎖）等も包含される。但し、抗原結合能及びエフェクター機能が保たれている限り、本発明に係る抗体の重鎖のカルボキシル末端の欠失体は上記の種類に限定されない。本発明に係る抗体を構成する２本の重鎖は、完全長及び上記の欠失体からなる群から選択される重鎖のいずれか一種であってもよいし、いずれか二種を組み合わせたものであってもよい。各欠失体の量比は本発明に係る抗体を産生する哺乳類培養細胞の種類及び培養条件に影響を受け得るが、本発明に係る抗体は、好ましくは２本の重鎖の双方でカルボキシル末端のひとつのアミノ酸残基が欠失しているものを挙げることができる。
　本発明に係る抗体のアイソタイプとしては、例えばＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）等を挙げることができるが、好ましくはＩｇＧ１又はＩｇＧ２を挙げることができる。
　本発明において、「抗Ｂ７－Ｈ３抗体」とは、Ｂ７－Ｈ３（Ｂ　ｃｅｌｌ　ａｎｔｉｇｅｎ　＃７　ｈｏｍｏｌｏｇ　３；　ＰＤ－Ｌ３；　ＣＤ２７６）に特異的に結合し、好ましくは、Ｂ７－Ｈ３と結合することによってＢ７－Ｈ３発現細胞に内在化する活性を有する抗体を示す。
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体としては、例えば、（１）配列表の配列番号３、５、６又は７の２０乃至１４１番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列、（２）上記（１）のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及び（３）上記（１）のアミノ酸配列において１又は数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列のいずれか一つからなる重鎖可変領域を含む重鎖、並びに（４）配列番号４、８、９、１０、１１、１２又は１３の２１乃至１２８番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列、（５）上記（４）のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及び（６）上記（４）のアミノ酸配列において１又は数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列のいずれか一つからなる軽鎖可変領域を含む軽鎖の任意の組合せを挙げることができ、好ましくは、Ｍ３０－Ｈ１－Ｌ４（国際公開第２０１４／０５７６８７号）を挙げることができる。なお、本明細書中における「数個」とは、１乃至１０個、１乃至９個、１乃至８個、１乃至７個、１乃至６個、１乃至５個、１乃至４個、１乃至３個、又は１若しくは２個を意味する。
　また、本明細書中におけるアミノ酸の置換としては保存的アミノ酸置換が好ましい。保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸側鎖に関連のあるアミノ酸グループ内で生じる置換である。好適なアミノ酸グループは、以下のとおりである：酸性グループ＝アスパラギン酸、グルタミン酸；塩基性グループ＝リシン、アルギニン、ヒスチジン；非極性グループ＝アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン；及び非帯電極性ファミリー＝グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン。他の好適なアミノ酸グループは次のとおりである：脂肪族ヒドロキシグループ＝セリン及びスレオニン；アミド含有グループ＝アスパラギン及びグルタミン；脂肪族グループ＝アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン；並びに芳香族グループ＝フェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン。かかるアミノ酸置換は元のアミノ酸配列を有する物質の特性を低下させない範囲で行うのが好ましい。
　上記重鎖及び軽鎖の好適な組合せの抗体としては、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、並びに配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体を挙げることができる。
　さらに好適な組合せの抗体としては、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、並びに配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体を挙げることができる。
　また、別の好適な組合せとしては、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、並びに配列番号７に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体を挙げることができる。
　上記の重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列と高い相同性を示す配列を組み合わせることによって、上記の各抗体と同等の細胞傷害性活性を有する抗体を選択することが可能である。このような相同性は、一般的には８０％以上の相同性であり、好ましくは９０％以上の相同性であり、より好ましくは９５％以上の相同性であり、最も好ましくは９９％以上の相同性である。また、重鎖又は軽鎖のアミノ酸配列に１乃至数個のアミノ酸残基が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を組み合わせることによっても、上記の各抗体と同等の細胞傷害性活性を有する抗体を選択することが可能である。
　二種類のアミノ酸配列間の相同性は、Ｂｌａｓｔ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ　ｖｅｒｓｉｏｎ　２．２．２（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，　Ｓｔｅｐｈｅｎ　Ｆ．，Ｔｈｏｍａｓ　Ｌ．Ｍａｄｄｅｎ，Ａｌｅｊａｎｄｒｏ　Ａ．Ｓｃｈａｆｆｅｒ，　Ｊｉｎｇｈｕｉ　Ｚｈａｎｇ，　Ｚｈｅｎｇ　Ｚｈａｎｇ，　Ｗｅｂｂ　Ｍｉｌｌｅｒ，　ａｎｄ　Ｄａｖｉｄ　Ｊ．Ｌｉｐｍａｎ（１９９７），「Ｇａｐｐｅｄ　ＢＬＡＳＴ　ａｎｄ　ＰＳＩ－ＢＬＡＳＴ：ａ　ｎｅｗ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｄａｔａｂａｓｅ　ｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒａｍｓ」，Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２）のデフォルトパラメーターを使用することによって決定することができる。Ｂｌａｓｔ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍは、インターネットでwww.ncbi.nlm.nih.gov/blastにアクセスすることによっても使用することができる。
　なお、配列表の配列番号３、５、６又は７に示される重鎖アミノ酸配列中で、１乃至１９番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列はシグナル配列であり、２０乃至１４１番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は可変領域であり、１４２乃至４７１番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は定常領域である。配列番号３の配列は図３に、配列番号５の配列は図７に、配列番号６の配列は図８に、配列番号７の配列は図９に各々記載されている。
　また、配列表の配列番号４、８、９、１０、１１、１２又は１３に示される軽鎖アミノ酸配列中で、１乃至２０番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列はシグナル配列であり、２１乃至１２８番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は可変領域であり、１２９乃至２３３番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は定常領域である。配列番号４の配列は図４に、配列番号８の配列は図１０に、配列番号９の配列は図１１に、配列番号１０の配列は図１２に、配列番号１１の配列は図１３に、配列番号１２の配列は図１４に、配列番号１３の配列は図１５に各々記載されている。
４．抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートの製造
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートの製造に使用される薬物リンカー中間体は、次式で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　上記の薬物リンカー中間体は、Ｎ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｎ－［（２－｛［（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）メチル］グリシンアミド、という化学名で表すことができ、国際公開第２０１４／０５７６８７号、国際公開第２０１５／０９８０９９号、国際公開第２０１５／１１５０９１号、国際公開第２０１５／１５５９９８号、及び国際公開第２０１９／０４４９４７号等の記載を参考に製造することができる。
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは、前述の薬物リンカー中間体と、チオール基（又はスルフヒドリル基とも言う）を有する抗Ｂ７－Ｈ３抗体を反応させることによって製造することができる。
　スルフヒドリル基を有する抗体は、当業者周知の方法で得ることができる（Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press(1996)）。例えば、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）等の還元剤を、抗体内鎖間ジスルフィド１個当たりに対して０．３乃至３モル当量用い、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤を含む緩衝液中で、抗体と反応させることで、抗体内鎖間ジスルフィドが部分的若しくは完全に還元されたスルフヒドリル基を有する抗体を得ることができる。
　さらに、スルフヒドリル基を有する抗体１個あたり、２乃至２０モル当量の薬物リンカー中間体を使用して、抗体１個当たり２個乃至８個の薬物が結合した抗体－薬物コンジュゲートを製造することができる。
　製造した抗体－薬物コンジュゲートの抗体一分子あたりの平均薬物結合数の算出は、例えば、２８０ｎｍ及び３７０ｎｍの二波長における抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートとそのコンジュゲーション前駆体のＵＶ吸光度を測定することにより算出する方法（ＵＶ法）や、抗体－薬物コンジュゲートを還元剤で処理し得られた各フラグメントをＨＰＬＣ測定により定量し算出する方法（ＨＰＬＣ法）により行うことができる。
　抗体と薬物リンカー中間体のコンジュゲーション、及び抗体－薬物コンジュゲートの抗体一分子あたりの平均薬物結合数の算出は、国際公開第２０１４／０５７６８７号、及び国際公開第２０１７／００２７７６号等の記載を参考に実施することができる。
　本発明において、「抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート」とは、本発明に係る抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が抗Ｂ７－Ｈ３抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体は、好適には、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　より好適には、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　更により好適には、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である。
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートの１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から５であり、更により好適には３．５から４．５であり、更により好適には約４である。本発明において「約４」とは、好適には、３．８～４．２であり、より好適には、３．９～４．１であり、更により好適には４である。
　本発明において使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは、国際公開第２０１４／０５７６８７号、及び国際公開第２０１７／００２７７６号等の記載を参考に製造することができる。
５．治療剤及び／又は治療方法
　本発明の治療剤は、本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを含有することを特徴とする。また、本発明の治療方法は、本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを投与することを特徴とする。これらの治療剤及び治療方法は、中皮腫の治療のために使用することができる。
　本発明の治療剤及び／又は治療方法を使用することができる中皮腫としては、中皮に発生する腫瘍であれば特に限定はされないが、例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、精巣鞘膜中皮腫等を挙げることができ、好適には、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫を挙げることができ、より好適には、胸膜中皮腫を挙げることができる。
　Ｂ７－Ｈ３及びその他の腫瘍マーカーの有無は、例えば、がん患者から腫瘍組織を採取し、ホルマリン固定パラフィン包埋された検体（ＦＦＰＥ）を、免疫組織化学（ＩＨＣ）法や、フローサイトメーター、ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ法等による遺伝子産物（蛋白質）レベルでの検査、又は、ｉｎ　ｓｉｔｕ ハイブリダイゼーション法（ＩＳＨ）や定量的ＰＣＲ法（ｑ－ＰＣＲ）、マイクロアレイ解析等による遺伝子の転写レベルでの検査により確認することができ、あるいは、がん患者から無細胞血中循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を採取し、次世代シークエンス（ＮＧＳ）等の方法を用いた検査により確認することもできる。
　本発明の治療剤及び治療方法は、哺乳動物に対して好適に使用することができるが、より好適にはヒトに対して使用することができる。
　本発明の治療剤及び治療方法の抗腫瘍効果は、中皮腫細胞株を被検動物に皮下移植したモデルを作成し、本発明の治療剤又は治療方法を施すことによって確認することができる。例えば、モデル動物に中皮腫細胞株を被検動物に皮下移植した場合に、腫瘍径を測定して推定腫瘍体積を算出し、本発明の治療剤又は治療方法を施すことにより推定腫瘍体積がコントロールに比べ減少している場合、抗腫瘍効果があると認定することができる。
　また、本発明の治療剤及び治療方法の抗腫瘍効果は、中皮腫の患者由来の生検を被検動物に移植したモデル（例えば、ＰＤＸ中皮腫モデル）を作成し、本発明の治療剤又は治療方法を施すことによっても確認することができ、さらに、中皮腫の患者に本発明の治療剤を投与又は治療方法を施すことによっても確認することができる。抗腫瘍効果の測定は、例えば、ＣＴ、ＰＥＴ、及び／又はＭＲＩ等を用いて、本発明の治療剤又は治療方法を施す前後での腫瘍体積の変化を確認することによって行うことができる。
　また、本発明の治療剤及び治療方法の抗腫瘍効果は、臨床試験において、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｉｎ　Ｓｏｌｉｄ　Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）評価法、ＷＨＯ評価法、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ評価法、体重測定、及びその他の手法により確認することができ、完全奏効（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＣＲ）、部分奏効（Ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＰＲ）、進行（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ；ＰＤ）、奏効率（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｒａｔｅ；ＯＲＲ）、奏効期間（Ｄｕｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＤｏＲ）、無憎悪生存期間（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ；ＰＦＳ）、全生存期間（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ；ＯＳ）等の指標により判定することができる。
　上述の方法により、本発明の治療剤及び治療方法の中皮腫に対する抗腫瘍効果について、既存の抗がん剤に対する優位性を確認することができる。
　本発明の治療剤及び治療方法は、がん細胞の成長を遅らせ、増殖を抑え、さらにはがん細胞を破壊することができる。これらの作用によって、がん患者において、がんによる症状からの解放や、ＱＯＬの改善を達成でき、がん患者の生命を保って治療効果が達成される。がん細胞の破壊には至らない場合であっても、がん細胞の増殖の抑制やコントロールによってがん患者においてより高いＱＯＬを達成しつつより長期の生存を達成させることができる。
　本発明の治療剤は、患者に対しては全身療法として適用する他、がん組織に局所的に適用して治療効果を期待することができる。
　本発明の治療剤は、１種以上の薬学的に適合性の成分を含む医薬組成物として投与され得る。薬学的に適合性の成分は、本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートの投与量や投与濃度等に応じて、この分野において通常使用される製剤添加物その他から適宜選択して適用することができる。例えば、本発明の治療剤は、ヒスチジン緩衝剤等の緩衝剤、スクロース又はトレハロース等の賦形剤、並びにポリソルベート８０又は２０等の界面活性剤を含む医薬組成物（以下、「本発明の医薬組成物」という。）として投与され得る。本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態での上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．７～６．１であり、より好適には５．８～６．０であり、更により好適には５．９である。
　また、ヒスチジン緩衝剤を、Ｌ－ヒスチジンとＬ－ヒスチジン塩酸塩の含有量として表すと、ｐＨが５．９であるときの上記医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．６５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．２２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すことができる。
　さらに、抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ含有する単位製剤として表すと、ｐＨが５．９であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び６．１２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すことができる。
　あるいは、抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである水溶液として表すと、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０２又は０．０３％のポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが５．９である、医薬組成物として表すことができる。 
　本発明の医薬組成物は、好適には、注射剤として使用することができ、より好適には、水性注射剤又は凍結乾燥注射剤として使用することができ、更により好適には、凍結乾燥注射剤として使用することができる。
　本発明の医薬組成物が水性注射剤である場合、好適には、適切な希釈液で希釈した後、静脈内に点滴投与することができる。希釈液としては、ブドウ糖溶液や、生理食塩液、等を挙げることができ、好適には、ブドウ糖溶液を挙げることができ、より好適には５％ブドウ糖溶液を挙げることができる。
　本発明の医薬組成物が凍結乾燥注射剤である場合、好適には、注射用水により溶解した後、必要量を適切な希釈液で希釈した後、静脈内に点滴投与することができる。希釈液としては、ブドウ糖溶液や、生理食塩液、等を挙げることができ、好適には、ブドウ糖溶液を挙げることができ、より好適には５％ブドウ糖溶液を挙げることができる。
　本発明の医薬組成物を投与するために使用され得る導入経路としては、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、及び腹腔内の経路を挙げることができ、好適には、静脈内の経路を挙げることができる。
　本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは、ヒトに対して、１～１８０日間に１回の間隔で投与することができ、好適には、１週、２週、３週、又は４週に１回の間隔で投与することができ、さらにより好適には、３週に１回の間隔で投与することができる。また、本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは、１回あたり約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができ、好適には、１回あたり、０．８ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ又は１６．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができ、さらにより好適には８．０ｍｇ／ｋｇ、又は１２．０ｍｇ／ｋｇの投与量を３週に１回の間隔で投与することができる。
　本発明の治療剤は、本発明で使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート以外のがん治療剤と併用して投与することもでき、これによって抗腫瘍効果を増強させることができる。この様な目的で使用される他のがん治療剤は、本発明の治療剤と同時に、別々に、或は連続して個体に投与されてもよいし、それぞれの投与間隔を変えて投与されてもよい。この様ながん治療剤としては、抗腫瘍活性を有する薬剤であれば限定されることはないが、例えば、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ、ＣＰＴ－１１）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ、５－ＦＵ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ　Ｃ）、テガフール（Ｔｅｇａｆｕｒ）・ギメラシル（Ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）・オテラシル（Ｏｔｅｒａｃｉｌ）配合剤、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、トリフルリジン（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）・チピラシル（Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ）配合剤、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ペメトレキセド（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、プロゲステロン製剤（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、トラスツズマブエムタンシン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、及びラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）からなる群より選択される少なくとも一つを挙げることができる。
　本発明の治療剤は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。例えば、がん患者は、本発明の治療剤による治療を受ける前及び／又は後、あるいは同時に放射線療法を受ける。放射線療法の方法としては、例えば、定位放射線照射（Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ；ＳＴＩ）、定位手術的照射（Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ　ｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙ；ＳＲＳ）を挙げることができる。
　本発明の治療剤は、外科手術と組み合わせた補助化学療法として使用することもできる。胸膜中皮腫の外科手術は、例えば、胸膜のみを切除する胸膜切除/肺剥皮術（Ｐ／Ｄ：Ｐｌｅｕｒｅｃｔｏｍｙ／ｄｅｃｏｒｔｉｃａｔｉｏｎ）、及び胸膜と肺を一塊に切除する胸膜肺全摘（ＥＰＰ：Ｅｘｔｒａｐｌｅｕｒａｌ　ｐｎｅｕｍｏｎｅｃｔｏｍｙ）がある。
　以下に示す例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。
実施例１：抗体－薬物コンジュゲートの製造
　国際公開第２０１４／０５７６８７号に記載の製造方法を参考に、ヒト化抗Ｂ７－Ｈ３抗体（配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体）を用いて、
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ａは抗Ｂ７－Ｈ３抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（以下、「抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）」と称する）を製造した。抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）のＤＡＲは４．０である。
実施例２：細胞株由来異種移植片（ＣＤＸ）モデルにおける抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）の抗腫瘍活性
　マウス：５週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ　ヌードマウス（日本チャールス・リバー社）を実験使用前にＳＰＦ条件下で３日間馴化した。マウスには滅菌した固形飼料（ＦＲ－２，Ｆｕｎａｂａｓｈｉ　Ｆａｒｍｓ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を給餌し、塩素（次亜塩素酸ナトリウム）添加上水道水を与えた。
測定、計算式：腫瘍の長径および短径をデジタルキャリパーで１週間に２回測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）を計算した。計算式は以下に示すとおり。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×［短径（ｍｍ）］２
　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）は全て１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５），５％ソルビトール（ＡＢＳ　ｂｕｆｆｅｒ）で希釈し、１０ｍＬ／ｋｇの液量を尾静脈内投与した。ヒト中皮腫株ＭＳＴＯ－２１１Ｈ細胞をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入した。マトリゲルに懸濁した２．５×１０６ｃｅｌｌｓを雌ヌードマウスの右側腹部に皮下移植し（Ｄａｙ０）、Ｄａｙ１０に無作為に群分けを実施した。抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）をＤａｙ１０、２４に３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。
　結果を図５に示す。図中の白ひし形はＡＢＳ　ｂｕｆｆｅｒ処置群、白丸は３ｍｇ／ｋｇ抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）処置群、黒三角は１０ｍｇ／ｋｇ抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）処置群を示す。抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）は用量依存的に腫瘍の増殖抑制効果を発揮した。
実施例３：患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおける抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）の抗腫瘍活性
　ＰＤＸモデルを用いた研究はＣｈａｍｐｉｏｎｓ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，　Ｉｎｃ．で行われた。ＰＤＸモデル（ＣＴＧ－０９６７）は、宿主マウスで維持されていた中皮腫患者由来の腫瘍片を雌のＨｓｄ：Ａｔｈｙｍｉｃ　Ｎｕｄｅ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスに皮下移植することで樹立された。腫瘍の長径および短径がデジタルキャリパーで１週間に２回測定され、腫瘍体積（ｍｍ３）は以下の式で計算された。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝０．５２×長径（ｍｍ）×［短径（ｍｍ）］２
　群割付けは、腫瘍体積がおおよそ１５０から３００ｍｍ３に到達した時点で行われた（ｎ＝６マウス／群、Ｄａｙ０）。ＡＢＳ　ｂｕｆｆｅｒは溶媒コントロールおよび抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）の希釈液として使用された。ＡＢＳ　ｂｕｆｆｅｒまたは抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）（１０ｍｇ／ｋｇ）がＤａｙ０とＤａｙ１４にマウスに尾静脈内投与された。
　図６におけるデータは各群の平均腫瘍体積±平均値の標準誤差を示す。中皮腫ＰＤＸモデル（ＣＴＧ－０９６７）においてＡＢＳ　ｂｕｆｆｅｒ（黒丸）と比較し、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）（白丸）は強い抗腫瘍効果を示した。
　以上の結果から、抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート（１）は中皮腫に対して抗腫瘍効果を示すことが示唆された。 
配列番号１：Ｂ７－Ｈ３バリアント１のアミノ酸配列
配列番号２：Ｂ７－Ｈ３バリアント２のアミノ酸配列
配列番号３：抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｈ１タイプ）
配列番号４：抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ４タイプ）
配列番号５：抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｈ２タイプ）
配列番号６：抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｈ３タイプ）
配列番号７：抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｈ４タイプ）
配列番号８：抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ１タイプ）
配列番号９：抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ２タイプ）
配列番号１０：抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ３タイプ）
配列番号１１：抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ５タイプ）
配列番号１２：抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ６タイプ）
配列番号１３：抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（Ｍ３０－Ｌ７タイプ）

Claims (22)

  1. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ａは抗Ｂ７－Ｈ３抗体との結合位置を示す）
    で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、中皮腫の治療剤。
  2. 　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項１に記載の治療剤。
  3. 　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、請求項１に記載の治療剤。
  4. 　中皮腫が、胸膜中皮腫である、請求項１に記載の治療剤。
  5. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の治療剤。
  6. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の治療剤。
  7. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項６に記載の治療剤。
  8. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の治療剤。
  9. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項８に記載の治療剤。
  10. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の治療剤。
  11. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の治療剤。
  12. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、抗体は抗Ｂ７－Ｈ３抗体を示し、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
    で示される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、中皮腫の治療剤。
  13. 　中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、及び精巣鞘膜中皮腫からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項１２に記載の治療剤。
  14. 　中皮腫が、胸膜中皮腫及び／又は腹膜中皮腫である、請求項１２に記載の治療剤。
  15. 　中皮腫が、胸膜中皮腫である、請求項１２に記載の治療剤。
  16. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号５０乃至５４に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号３においてアミノ酸番号６９乃至８５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２、及び配列番号３においてアミノ酸番号１１８乃至１３０に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む重鎖、並びに、配列番号４においてアミノ酸番号４４乃至５３に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号４においてアミノ酸番号６９乃至７５に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２、及び配列番号４においてアミノ酸番号１０８乃至１１６に記載のアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項１２から請求項１５のいずれか１項に記載の治療剤。
  17. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を有する重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する軽鎖からなる抗体である、請求項１２から請求項１５のいずれか１項に記載の治療剤。
  18. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至１４１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至１２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項１７に記載の治療剤。
  19. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載目のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１１においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１２においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１３においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号９においてアミノ酸番号２１乃至２３３番目のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体、又は配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖からなる抗体である、請求項１２から請求項１５のいずれか１項に記載の治療剤。
  20. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号３においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項１９に記載の治療剤。
  21. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項１２から請求項２０のいずれか１項に記載の治療剤。
  22. 　抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、請求項１２から請求項２１のいずれか１項に記載の治療剤。
     
     
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