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WO2022176801A1 - 血糖値測定器 - Google Patents

血糖値測定器 Download PDF

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Publication number
WO2022176801A1
WO2022176801A1 PCT/JP2022/005643 JP2022005643W WO2022176801A1 WO 2022176801 A1 WO2022176801 A1 WO 2022176801A1 JP 2022005643 W JP2022005643 W JP 2022005643W WO 2022176801 A1 WO2022176801 A1 WO 2022176801A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
light
sensor
blood sugar
blood
sugar level
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/005643
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
幸治 河尻
理人 黒田
康行 藤原
翔太 中山
英明 長谷川
Original Assignee
日本ゼオン株式会社
国立大学法人東北大学
古河電気工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日本ゼオン株式会社, 国立大学法人東北大学, 古河電気工業株式会社 filed Critical 日本ゼオン株式会社
Priority to JP2023500821A priority Critical patent/JPWO2022176801A1/ja
Priority to US18/546,366 priority patent/US20240298931A1/en
Priority to EP22756119.8A priority patent/EP4295768A1/en
Priority to CN202280014689.6A priority patent/CN116867432A/zh
Publication of WO2022176801A1 publication Critical patent/WO2022176801A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A61B5/14551—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters for measuring blood gases
    • A61B5/14552—Details of sensors specially adapted therefor

Definitions

  • the present invention relates to a blood glucose meter capable of non-invasively measuring the glucose concentration (blood glucose level) in blood.
  • Patent Document 1 For example, in Patent Document 1 below, light having a first wavelength that is highly absorbed by hemoglobin, which is a component unique to blood, is used to irradiate the light having the first wavelength, and light emitted from a living body is obtained.
  • the emitted light from the living body obtained by specifying the area where the intensity exceeds a predetermined threshold value as the blood vessel part, and irradiating the light of the second wavelength using the light of the second wavelength, which has a large absorption for glucose.
  • the biological information acquisition and analysis device specifies a blood vessel site using a wavelength A of 800 to 900 nm or 810 to 940 nm as a wavelength A that absorbs large amounts of hemoglobin, and a wavelength B of 1500 to 1700 nm that absorbs large amounts of glucose. Wavelengths are used to obtain data, including glucose intensity data, from the vessel site only.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 a near-infrared high-sensitivity CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor: Complementary Metal Oxide Semiconductor) is disclosed as means for detecting the blood component concentration of a living body with high accuracy.
  • CMOS Complementary Metal Oxide Semiconductor: Complementary Metal Oxide Semiconductor
  • a non-invasive blood glucose measurement using an image sensor is described.
  • images of glucose solution dripping, convection, and diffusion in physiological saline in a cell were captured by irradiating light with a wavelength of 1050 nm, which is one of the absorption peaks of glucose. Experiments are described and suggested using this image to determine glucose concentration.
  • a vascular site is specified using light with a wavelength of 800 to 900 nm or 810 to 940 nm, which absorbs hemoglobin strongly, and further, by using light with a wavelength of 1500 to 1700 nm, which absorbs glucose strongly. , obtain data containing glucose intensity data only from the vascular site.
  • light with a wavelength of 1,500 to 1,700 nm is used to measure the concentration of glucose, it is affected by the absorption of light by moisture in the living body, and the blood sugar level cannot be measured with high accuracy.
  • a first light source that emits light with a wavelength of 800 to 900 nm or 810 to 940 nm for identifying a blood vessel site, and a light source with a wavelength of 1500 to 1700 nm for measuring glucose concentration. It is necessary to provide a second light source for irradiating light respectively, and to alternate between light emission by the first light source and light emission by the second light source. As described above, in the technique disclosed in Patent Document 1, it is necessary to provide two light sources, and it is necessary to introduce a control unit for appropriately controlling the light emission timing of the two light sources, which makes the device complicated. , there is also the problem of increased costs required for development and introduction.
  • Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 light with a wavelength of 1050 nm, which is one of the absorption peaks of glucose, is used when imaging a glucose solution, but the photodiode quantum efficiency at this wavelength is necessarily relatively high. There is a problem that there is no (26.7% @ 1050 nm).
  • Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 although the glucose solution in the cell is imaged, a specific measurement method and measuring device for actually non-invasively measuring the blood glucose level in the living body are described. is not listed.
  • the present inventors have found that by irradiating light in a specific wavelength band of near-infrared light, while suppressing noise caused by light absorption by moisture in the living body, It was found that it is possible to discriminate a minute difference in light intensity due to the glucose concentration of
  • the present inventors prepared blood with different glucose concentrations by adding glucose to the blood, and performed spectroscopic analysis. was found to be dependent on the glucose concentration.
  • the present inventors found the usefulness of using the wavelength band of 800-950 nm as the wavelength for measuring glucose concentration.
  • a blood glucose level measuring device comprises a light source that emits light of a wavelength selected from a wavelength band of 800 to 950 nm, and receives light that is transmitted, reflected, or scattered in vivo by the light emitted from the light source. a sensor that outputs information according to the amount of light received; and a blood sugar level acquiring unit that acquires the blood sugar level in the blood in the living body based on the information obtained by the sensor. and
  • a blood sugar level measuring instrument capable of measuring the blood sugar level while suppressing the influence of light absorption by water in the living body.
  • the senor may be an image sensor having a plurality of pixels arranged in an array within a two-dimensional plane.
  • a blood sugar level measuring instrument capable of measuring the blood sugar level in blood based on image information obtained from the image sensor.
  • the SN ratio of the sensor may be 60 dB or more.
  • a blood sugar level measuring instrument capable of measuring the blood sugar level in blood with high accuracy and reliability while suppressing the influence of light absorption by moisture in the living body.
  • the number of saturated charges of the sensor may be 1 million or more.
  • a blood sugar level measuring instrument capable of measuring the blood sugar level in blood with high accuracy and reliability while suppressing the influence of light absorption by moisture in the living body.
  • the sensor may have a photodiode quantum efficiency of 50% or more with respect to near-infrared light emitted from the light source.
  • a blood sugar level measuring instrument capable of measuring the blood sugar level in blood with high accuracy and reliability while suppressing the influence of light absorption by moisture in the living body.
  • FIG. 1 is a block diagram showing an example of the configuration of a blood glucose meter according to an embodiment of the present invention
  • FIG. It is a figure which shows an example of the optical sensor part of the CMOS image sensor which can be used suitably in embodiment of this invention.
  • 1 is a schematic pixel cross-sectional view of a CMOS image sensor that can be preferably used in an embodiment of the present invention, and is a schematic cross-sectional view showing a cross section of a pixel array
  • FIG. FIG. 4 is a cross-sectional view taken along line AA of FIG. 3, and is a schematic pixel cross-sectional enlarged view of a photodiode and its periphery.
  • 4 is a graph showing the concentration dependence of the light transmittance of glucose.
  • 4 is a graph showing the wavelength dependence of the light transmittance of physiological saline.
  • 4 is a graph showing experimental results for evaluating the usefulness of the present invention.
  • a blood glucose meter comprises a light source that emits near-infrared light, receives the light emitted from the light source that is transmitted, reflected, or scattered within a living body, and obtains information corresponding to the amount of received light. and a blood sugar level acquisition unit that acquires the blood sugar level in the blood in the living body based on the information output by the sensor, and the near-infrared light emitted from the light source has a wavelength of 800 to 950 nm. is selected from the wavelength band of
  • FIG. 1 is a block diagram showing an example of the configuration of a blood glucose meter according to this embodiment.
  • the blood glucose level measuring instrument 10 shown in FIG. 1 The blood glucose level measuring instrument 10 shown in FIG.
  • the light source 11 is a device that emits light used to measure the blood sugar level of blood in the living body.
  • the light source 11 in this embodiment is configured to emit light of a suitable wavelength for measuring the blood sugar level.
  • the light source 11 is configured to emit light having a wavelength selected from a wavelength band of 800 to 950 nm.
  • the light source 11 is not particularly limited, but for example, a laser device capable of emitting laser light can be used, and for example, a GaAs (gallium arsenide) laser diode can be used.
  • the light source 11 in the present embodiment is preferably capable of emitting light of high light intensity (high illuminance), and for example, a laser device with a maximum output of approximately 500 mW may be used.
  • the subject S which is a living body, is placed in the irradiation direction of the light emitted by the light source 11 when measuring the blood sugar level.
  • the light applied to the subject S is transmitted, reflected, or scattered within the subject S.
  • the sensor 13 is arranged at a position capable of receiving light transmitted, reflected, or scattered within the subject S.
  • the sensor 13 has a function of outputting an electrical signal corresponding to the received light.
  • a CMOS image sensor capable of outputting an electrical signal that can be finally processed as image information from the received light is used. can be used.
  • a CMOS image sensor applicable to the present invention preferably satisfies specific conditions, the details of which will be described later.
  • a filter 12 that transmits only light of a specific wavelength may be provided in front of the light receiving portion of the sensor 13 .
  • the light source 11 is configured to emit light of a wavelength selected from the wavelength band of 800-950 nm. Only the light having the same wavelength as the light emitted from the light source 11 may reach the subsequent sensor 13 by providing the filter 12 that transmits only the light having the same wavelength as the light emitted from the light source 11 . Further, in order to further narrow down the light wavelength, the transmission characteristics of the filter 12 may be adjusted so that only the light of a part of the wavelength band included in the light emitted from the light source 11 reaches.
  • the signal processing unit 14 is configured to process information output from the sensor 13 .
  • the signal processing unit 14 has a function of performing image processing based on information output from the sensor 13 and a function of outputting image information to the display unit 15 and the data storage unit 16 .
  • the signal processing unit 14 has a blood sugar level acquiring unit 14a.
  • the blood sugar level acquisition unit 14 a has a function of acquiring the blood sugar level of the subject S based on the information obtained by the sensor 13 .
  • the method for acquiring the blood sugar level of the subject S is not particularly limited.
  • a blood sugar level glucose concentration in blood
  • a calibration curve representing the relationship between the amount of light received by the sensor 13 and the blood glucose level may be obtained in advance, and the blood glucose level may be specified from the amount of light received at the blood vessel site by referring to the calibration curve.
  • the blood sugar level acquiring unit 14a can acquire the blood sugar level of the subject S from one piece of image information. S's blood glucose level may be obtained.
  • the blood sugar level acquisition unit 14a may acquire blood sugar levels from each of a plurality of pieces of image information, and calculate the average value or median value thereof.
  • the signal processing unit 14 has a function of outputting the blood sugar level acquired by the blood sugar level acquiring unit 14a to the display unit 15 and the data storage unit 16, as well as outputting image information.
  • the signal processing unit 14 can be realized by a processor that performs digital signal processing.
  • An AFE (Analog Front End) board may be provided between the sensor 13 and the signal processing unit 14 to adjust the analog signal output from the sensor 13, convert it to a digital signal, and output it.
  • the sensor 13 may be provided with an analog-digital conversion circuit to output a digital signal from the sensor 13 .
  • the display unit 15 is, for example, a monitor such as a liquid crystal display or an organic EL display, and has a function of displaying the image information processed by the signal processing unit 14 and the blood sugar level calculated by the signal processing unit 14 as visual information. ing.
  • the data storage unit 16 is an auxiliary storage device such as an HDD (hard disk) or SSD (solid state disk), and has a function of storing image information and blood sugar level data.
  • Various data stored in the data storage unit 16 can be read out afterward, displayed on the display unit 15 at a desired timing, or transferred to another device via a data transfer unit (not shown). can do.
  • Communication means for data transfer may be wired or wireless.
  • the operation unit 17 has a function of accepting operation instructions from the user for the blood glucose meter 10 .
  • the operation unit 17 is an operation input device, such as a mouse or a keyboard, used by the user to input operation instructions.
  • the control unit 18 has a function of controlling the operation of the blood glucose meter 10 .
  • the control unit 18 is connected to the light source 11, the sensor 13, the signal processing unit 14, the display unit 15, the data storage unit 16, and the operation unit 17, for example.
  • the control unit 18 has a function of realizing appropriate operations in the blood glucose level measuring device 10 by controlling processing in each component.
  • the control unit 18 can be realized by a processor having a function of performing digital signal processing like the signal processing unit 14.
  • the signal processing unit 14 and the control unit 18 may be implemented by different processors or may be implemented by the same processor.
  • the operation control in the blood glucose level measuring device 10 may be realized by, for example, preparing a program written to perform a desired operation, and executing the program appropriately in the signal processing unit 14 and the control unit 18. good.
  • part of the blood glucose meter 10 may be configured by a computer such as a personal computer.
  • the signal processing unit 14 and the control unit 18 can be implemented by a CPU that executes a program written to perform desired operations.
  • the display unit 15, the data storage unit 16, and the operation unit 17 can each be realized by a monitor connected to a computer, an auxiliary storage device such as an HDD, a mouse, a keyboard, and the like.
  • the light source 11 , subject S, and sensor 13 are not particularly limited.
  • the sensor 13 may be arranged in the irradiation direction of the light emitted by the light source 11 so that the sensor 13 directly receives the light transmitted through the subject S.
  • the sensor 13 may be arranged at a position where the sensor 13 does not directly receive light that has passed through the subject S, and the sensor 13 may be configured to mainly receive reflected light or scattered light from the subject S.
  • the subject S may be a part of the subject's living body, and for example, the subject's fingers, wrists, arms, ears, etc. can be used as measurement sites.
  • the blood sugar level measuring device 10 is configured to capture an image of the blood in the living body and to obtain the blood sugar level in the blood from the image information obtained by the imaging.
  • the blood glucose level measuring device 10 may be a wearable terminal that can be worn by the subject.
  • Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 can be preferably used as the sensor 13 in this embodiment.
  • the disclosures of Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 are incorporated herein by reference.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 each pixel on a low-impurity-concentration p-type Si substrate whose impurity concentration is lowered to about 10 12 cm ⁇ 3 is mounted with a lateral overflow storage trench capacitor, and 10 million pieces are mounted.
  • a CMOS image sensor that achieves both a high saturation electron number exceeding the above and a high quantum efficiency in the near-infrared region is described.
  • This CMOS image sensor has a linear response to light from low to high illumination, 24.3 million saturated charges, a signal-to-noise ratio (SNR) of 71.3 dB, and high quantum efficiency in a wide light wavelength band from 200 to 1100 nm. is achieved.
  • SNR signal-to-noise ratio
  • Non-Patent Document 1 The outline and features of the CMOS image sensor described in Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 will be described below with reference to FIGS.
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of an optical sensor section of a CMOS image sensor that can be preferably used in this embodiment.
  • FIG. 2 schematically shows an equivalent circuit diagram including a pixel circuit and a readout circuit for one column as part of the photosensor section of the CMOS image sensor.
  • the optical sensor section of the CMOS image sensor shown in FIG. 2 is composed of a pixel array section 101 and a reading section 102 including sample-and-hold analog memories M1 and M2. Pixels 105 included in the pixel array section 101 and the readout section 102 are electrically connected via pixel column output signal lines 103 .
  • a current source 104 composed of, for example, a MOS transistor is connected to the pixel column output signal line 103 .
  • the pixel 105 includes an embedded fully depleted photodiode PD that generates photocharges according to the intensity of light, a transfer gate T that transfers photocharges from the photodiode PD, and a floating diffusion that transfers photocharges through the transfer gate T.
  • a capacitor FD a capacitor FD
  • a lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC that stores photocharges overflowing from the photodiode PD during photocharge storage operation
  • a connection switch S that electrically couples or divides the floating diffusion capacitor FD and the lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC, It is directly connected to the lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC and is also connected to the floating diffusion capacitor FD via the connection switch S, for discharging photocharges in the lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC and the floating diffusion capacitor FD.
  • a reset gate R for amplifying and converting photoelectric charges in the lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC and the floating diffusion capacitor FD into a voltage signal, and a pixel selection pixel formed to be connected to the source follower amplifier SF. It is composed of a selection switch X.
  • a plurality of pixels 105 having the above configuration are arranged in an array in a two-dimensional plane in the optical sensor section of the CMOS image sensor.
  • Selection switches SS are provided at both ends of the pixel array section 101 in which the pixels 105 are arranged in an array in order to control the voltage of the drive line connected to the gate electrode of the reset gate R.
  • FIG. Either the PD reset voltage VR1 or the reference voltage VR2 can be selected by switching the selection switch SS with the selection pulse ⁇ VR.
  • Sample-and-hold analog memories M1 and M2 are connected to the pixel column output signal line 103 .
  • the sample-and-hold analog memory M1 is a column circuit section that outputs a voltage signal obtained by converting the photocharge transferred into the floating diffusion capacitor FD.
  • the sample-and-hold analog memory M1 outputs a reference signal containing thermal noise captured when the floating diffusion capacitor FD is reset to a predetermined voltage and a voltage signal in which a voltage signal based on the amount of photocharge is superimposed on the thermal noise,
  • An operational amplifier outside the pixel chip eliminates fixed pattern noise and thermal noise caused by variations in the characteristics of the source follower amplifier SF, and is configured to obtain a high-sensitivity signal S1 that captures light emission under low illuminance.
  • the sample-and-hold analog memory M2 is a column circuit section that outputs a voltage signal obtained by converting photoelectric charges transferred to the horizontal overflow storage trench capacitor LOFITreC and the floating diffusion capacitor FD.
  • the sample-and-hold analog memory M2 outputs a voltage signal based on the amount of photocharge and a reset level signal. It is configured to obtain a highly saturated signal S2 that captures light emission under illuminance.
  • the sample-and-hold analog memory M2 changes the signal voltage level after the accumulation period and the reference voltage.
  • a high saturation signal S2 that indicates the difference from the voltage VR2 and amplifying the signal using a gain amplifier or the like in the signal readout circuit in the subsequent stage, it is possible to accurately capture minute changes in the amount of light under high illuminance. It is configured to output a high saturation signal S2 that can be obtained.
  • the optical sensor part of the CMOS image sensor shown in FIG. 2 has two operation modes (LOFIC operation mode) that supports a wide dynamic range and an operation mode (Dual VR operation mode) that can capture changes in the amount of light in a high illuminance area. It can operate in two modes of operation.
  • the photosensor part of the CMOS image sensor In the LOFIC operation mode, the photosensor part of the CMOS image sensor can output the high sensitivity signal S1 and the high saturation signal S2 described above, can achieve a wide dynamic range in a single exposure, and can detect a minute image under low illumination. It can also be applied to luminescence imaging that captures luminescence and imaging objects with a large difference in brightness.
  • the optical sensor part of the CMOS image sensor is specialized for, for example, absorption imaging under high illuminance, making it possible to clearly capture minute changes in light intensity even under high illuminance. ing.
  • FIG. 3 is a schematic pixel cross-sectional view of a CMOS image sensor that can be suitably used in this embodiment, and is a schematic cross-sectional view showing a cross section of a pixel array.
  • 4 is a cross-sectional view taken along line AA of FIG. 3, which is a schematic enlarged cross-sectional view of a pixel in a photodiode and its surroundings.
  • CMOS image sensors shown in FIGS. 3 and 4 use low impurity concentration p-type Si substrates (high resistance substrates) made of wafers with low impurity concentration and extremely low oxygen concentration manufactured by the Cz (Czochralski) method. It is A CMOS image sensor is manufactured by, for example, processes of forming STI (Shallow Trench Isolation), which is an element isolation region, forming a lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC, forming a transistor portion and a photodiode, and forming metal wiring.
  • STI Shallow Trench Isolation
  • This CMOS image sensor achieves high quantum efficiency in a wide optical wavelength band from 200 to 1100 nm.
  • This CMOS image sensor employs a surface-illuminated structure so that near-infrared light with long wavelengths does not affect the operation of the transistors in the pixels. Furthermore, as shown in FIG. 4, a p + layer having a steep concentration profile is formed on the surface of the photodiode PD.
  • a pixel array is formed by arranging photodiodes PD and transistor portions on the surface of the Si substrate.
  • the size of the pixel array is 2.1 mm in the horizontal direction ⁇ 2.1 mm in the vertical direction
  • the number of pixels is 128 in the horizontal direction ⁇ 128 in the vertical direction
  • the pixel size is 16 ⁇ m in the horizontal direction ⁇ 16 ⁇ m in the vertical direction
  • the aperture ratio is 52.8%.
  • a lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC is provided in each pixel.
  • the lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC is a capacitor including a three-dimensional structure, and includes a trench (shallow trench) formed in a pixel of a Si substrate, an oxide film formed along the trench, and an oxide film embedded in the trench. doped poly-Si electrode nodes.
  • a leakage current may occur between the embedded n-type layer of the photodiode PD and the inversion layer induced in the lateral overflow storage trench capacitance LOFITreC.
  • a deep p-well DPW
  • the concentration of DPW is optimized to obtain uniform capacitance in the signal voltage range (eg, 0.5 to 3.0 V) of the lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC.
  • the charges overflowing from the photodiode PD and the floating diffusion capacitor FD are stored in the electrode node in the lateral overflow storage trench capacitor LOFITreC.
  • near-infrared light has a large penetration depth from the surface of the photodiode PD, and in order to detect near-infrared light, it is necessary to accumulate and detect photocharges photoelectrically converted deep in the photodiode PD.
  • a potential gradient is formed between the p-well and DPW under the region of the transistor section in order to drift the photocharge generated by the near-infrared light generated in the deep part of the photodiode PD to the photodiode PD.
  • the inversion layer and n + layer induced at the Si substrate side interface of the lateral overflow storage trench capacitance LOFITreC are connected to the ground (GND).
  • a negative potential for example, a potential of about 3.0 V at maximum
  • a negative potential may be applied to the back side of the Si substrate (lower side in FIGS. 3 and 4) to form an electric field in the depth direction of the Si substrate.
  • the thickness of the Si substrate may be reduced.
  • the CMOS image sensor described above with reference to FIGS. 2 to 4 describes the CMOS image sensor described in Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2.
  • the CMOS image sensors described in Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 can be preferably used.
  • the present invention is not limited to the use of the CMOS image sensor described in Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2.
  • sensors satisfying the following specific conditions may be applied to the present invention. can be done.
  • the sensor 13 applicable to the present invention is a sensor with a saturated charge number of 1 million or more, preferably a saturated charge number of 3.2 million or more, and particularly preferably a saturated charge number of 10 million or more. Further, the sensor 13 applicable to the present invention has an SN ratio of 60 dB or more (equivalent to about 1 million or more saturated charges), preferably 65 dB or more (equivalent to about 3.2 million or more saturated charges), especially Preferably, it is a sensor with 70 dB or more (corresponding to a saturated charge number of about 10 million or more).
  • a sensor whose saturated charge number or S/N ratio satisfies the above conditions has high S/N ratio performance and is suitable because it can capture minute differences in the amount of light under high illuminance.
  • the sensor 13 according to the present invention is preferably capable of clearly imaging a fluid (eg, blood cells in blood) moving in a living body at a high frame rate.
  • a sensor that satisfies the above conditions for the number of saturated charges or the SN ratio can increase the amount of signal per frame. It is preferable because it outputs a clear image that captures a minute difference in light intensity and, as a result, enables accurate measurement of the blood sugar level.
  • a high output that can emit a high amount of light corresponding to this sensor is preferably used.
  • a sensor that has a capacitor including a three-dimensional structure in the pixel and can store photocharges.
  • the saturated charge number can be increased by using a capacitor with a three-dimensional structure in the pixel.
  • a capacitor having a three-dimensional structure can employ, for example, a silicon trench structure, and furthermore, by adopting a structure in which photocharges are accumulated in trench-embedded electrode nodes, leakage current can be reduced.
  • the capacitor including the three-dimensional structure is not limited to the silicon trench structure, and a metal-insulating film-metal type capacitor having a three-dimensional structure formed in the wiring layer may be used.
  • the sensor 13 it is preferable to apply a sensor provided with a deep p-well (DPW) so as to cover the region of the capacitor including the three-dimensional structure.
  • DPW deep p-well
  • the sensor 13 it is preferable to apply a sensor having a capacitor with a uniform capacitance in a specific signal voltage range.
  • the specific signal voltage range is preferably 0.5 to 3.0 V, for example, and it is preferred that a linear response to the amount of received light is obtained within the specific signal voltage range.
  • the senor 13 it is preferable to apply a sensor having a photodiode quantum efficiency of 50% or more for near-infrared light (light with a wavelength of 800 to 950 nm) used in the present invention.
  • a sensor whose photodiode quantum efficiency satisfies the above conditions, received near-infrared light is efficiently converted into electric charge, and high sensitivity to near-infrared light is realized.
  • a sensor capable of forming an electric field in the depth direction of the substrate by applying a potential to the substrate as the sensor 13 according to the present invention.
  • a potential to the substrate as the sensor 13 according to the present invention.
  • the present inventors diligently studied the wavelength of near-infrared light that is effective for noninvasive blood glucose measurement.
  • FIG. 5 is a graph showing the concentration dependence of the light transmittance of glucose.
  • the vertical axis represents the light transmittance obtained by spectroscopic analysis.
  • the horizontal axis represents the wavelength of light used for spectroscopic analysis.
  • FIG. 5 shows the light transmittance in the wavelength band from 800 to 1100 nm for blood prepared to have glucose concentrations of 0 mg/dl, 500 mg/dl, 1000 mg/dl, and 2000 mg/dl. From the graph of FIG. 5, it can be seen that the higher the glucose concentration, the lower the transmittance of light of the same wavelength. From the above, the present inventors have found that the light transmittance of glucose in the wavelength band of 800 to 1100 nm depends on the glucose concentration.
  • FIG. 6 is a graph showing the wavelength dependence of the light transmittance of physiological saline.
  • the vertical axis represents the light transmittance obtained by spectroscopic analysis.
  • the horizontal axis represents the wavelength of light used for spectroscopic analysis.
  • the light transmittance of saline is greatly reduced in the wavelength band of 950 to 1040 nm, while the light transmittance of saline is nearly 1.0 in the wavelength band of 800 to 950 nm. It can be seen that From the above, the present inventors have found that in the wavelength band of 950 to 1040 nm, the light transmittance is greatly reduced and the absorption of light by physiological saline has a large effect, while in the wavelength band of 800 to 950 nm, the light by physiological saline It was found that there was almost no absorption of Even when ion-exchanged water was used instead of physiological saline, similar results to those shown in the graph of FIG. I'm sure there is.
  • the present inventors have found that it is effective to use light with a wavelength selected from 800 to 1100 nm in order to measure the glucose concentration. Based on the knowledge that it is effective to use light with a wavelength selected from 800 to 950 nm in order to suppress the decrease in the amount of light received by the sensor while being almost unaffected by the absorption of light by the same physiological saline solution. , have completed the present invention. That is, the blood sugar level measuring device 10 according to the present invention is characterized by measuring the blood sugar level using light with a wavelength selected from 800 to 950 nm.
  • Patent Document 1 described above uses a wavelength (a wavelength of 800 to 900 nm or 810 to 940 nm) at which hemoglobin has a high absorbance in order to specify a blood vessel site.
  • the light in the wavelength band of 800 to 950 nm used in the present invention is not used to identify blood vessel sites, but is used to measure the blood sugar level in blood.
  • the light in the wavelength band of 800 to 950 nm used in the present invention may be affected by light absorption by hemoglobin.
  • the object to be measured in the present invention is the glucose concentration (blood sugar level) in the blood, and it is necessary to irradiate the blood with light.
  • the light transmittance in the wavelength band of 800 to 950 nm depends on the glucose concentration. It measures the blood sugar level using light in the wavelength band of 800 to 950 nm.
  • vascular sites may be imaged relatively darker than other sites (non-vascular sites). For this reason, it is preferable to use a sensor with a saturated charge number of 1,000,000 or more to capture high-intensity light so that the blood vessel region can be imaged brightly and clearly. In order to capture high-intensity light using a sensor having a saturated charge number of 1,000,000 or more, it is preferable to irradiate a living body with a high-intensity light using a high-output light source.
  • the present inventors put blood in which the glucose concentration was adjusted in a cell, and used an LED capable of irradiating near-infrared light of 810 nm to obtain near-infrared light.
  • An experiment was conducted in which the cell was irradiated with light to measure the blood glucose level. The results of this experiment are shown in FIG.
  • FIG. 7 is a graph showing experimental results for evaluating the usefulness of the present invention.
  • the vertical axis represents the measured value of the glucose concentration (blood sugar level) in blood noninvasively measured by irradiating near-infrared light of 810 nm.
  • the horizontal axis represents the measured value of the glucose concentration (blood sugar level) in blood by a conventional blood sugar level meter that invasively measures the blood sugar level.
  • the present invention irradiates a living body with light of a wavelength selected from the wavelength band of 800 to 950 nm, and based on the amount of light received that is transmitted, reflected, or scattered in the living body, blood in the living body It is possible to acquire the blood sugar level in the body, and it is applicable to the technique of non-invasively measuring the blood sugar level in the living body using near-infrared light.

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Abstract

生体中の水分による光の吸収等の影響を抑えつつ、血液中の血糖値を測定することが可能な血糖値測定器を提供するために、血糖値測定器１０は、８００～９５０ｎｍの波長帯域から選択される波長の光を照射する光源１１と、光源１１から照射される光が生体内で透過、反射または散乱した光を受光し、受光した光の光量に応じた情報を出力するセンサ１３と、センサ１３で得られた情報に基づいて、生体内の血液中の血糖値を取得する血糖値取得部１４ａと、を備える。

Description

血糖値測定器
　本発明は、血液中のグルコース濃度（血糖値）を非侵襲で測定することが可能な血糖値測定器に関する。
　従来、採血を行うことなく生体内の血糖値を非侵襲で測定する技術、特に、光を用いて生体内の血糖値を測定する技術の開発が進められている。
　例えば下記の特許文献１には、血液に特有な成分であるヘモグロビンに対して吸収の大きな第１波長の光を用いて、第１波長の光を照射することで得られる生体からの出射光の強度が所定のしきい値を超える領域を血管部位として特定し、グルコースに対して吸収の大きな第２波長の光を用いて、第２波長の光を照射することで得られる生体からの出射光の強度に基づくデータを、血管部位として特定された領域とそれ以外の領域とで分離することで、血管部位における血糖値の算出精度を向上させることが可能な生体情報取得解析装置が記載されている。当該生体情報取得解析装置は、ヘモグロビンに対して吸収の大きな波長Ａとして８００～９００ｎｍあるいは８１０～９４０ｎｍの波長を用いて血管部位を特定し、グルコースに対して吸収の大きな波長Ｂとして１５００～１７００ｎｍの波長を用いて血管部位のみからグルコースの強度データを含んだデータを得るものである。
　また、例えば下記の非特許文献１および非特許文献２には、生体の血中成分濃度を高精度で検出する手段として近赤外高感度ＣＭＯＳ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　Ｍｅｔａｌ　Ｏｘｉｄｅ　Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ：相補性金属酸化膜半導体）イメージセンサを用いた非侵襲血糖値測定について記載されている。非特許文献１および非特許文献２には、セル中の生理食塩水内においてグルコース溶液が滴下、対流、拡散する様子をグルコースの吸光ピークの１つである波長１０５０ｎｍの光を照射して撮像した実験が記載されており、この画像を用いてグルコース濃度を求めることが示唆されている。
特許第５６２３５４０号公報
「横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量を有する飽和電子数２４３０万個・近赤外高感度ＣＭＯＳイメージセンサ」　２０１９年３月２２日　映像情報　　メディア学会技術報告　ITE Technical Report Vol.43, No.11 IST2019-17(Mar. 2019) "A High Near-Infrared Sensitivity Over 70-dB SNR CMOS Image Sensor With Lateral Overflow Integration Trench Capacitor" IEEE TRANSACTIONS ON ELECTRON DEVICES, VOL. 67, NO. 4, APRIL 2020
　特許文献１の開示技術では、ヘモグロビンに対して吸収の大きい８００～９００ｎｍあるいは８１０～９４０ｎｍの波長の光により血管部位を特定し、さらに、グルコースに対して吸収の大きな１５００～１７００ｎｍの波長の光により、血管部位のみからグルコースの強度データを含んだデータを取得する。しかしながら、グルコースの濃度測定に１５００～１７００ｎｍの波長の光を用いた場合には、生体中の水分による光の吸収等の影響を受けてしまい、高精度で血糖値を測定することができないという課題がある。
　さらに、特許文献１の開示技術では、血管部位を特定するための８００～９００ｎｍあるいは８１０～９４０ｎｍの波長の光を発する第１の光源、および、グルコース濃度を測定するための１５００～１７００ｎｍの波長の光をそれぞれ照射するための第２の光源を設けて、第１の光源による発光と第２の光源による発光とを交互に行う必要がある。このように特許文献１の開示技術では、２つの光源を設ける必要があることや、２つの光源の発光タイミングを適切に制御するための制御部を導入する必要があることから、装置が複雑化し、開発および導入に要するコストが増加するという課題もある。
　非特許文献１および非特許文献２では、グルコース溶液の撮像に際して、グルコースの吸光ピークの１つである波長１０５０ｎｍの光が用いられているが、この波長におけるフォトダイオード量子効率は必ずしも相対的に高くはない（２６．７％＠１０５０ｎｍ）という課題がある。また、非特許文献１および非特許文献２では、セル中のグルコース溶液の撮像は行っているものの、実際に非侵襲で生体中の血糖値を測定するための具体的な測定方式および測定器については記載されていない。
　本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、生体中の水分による光の吸収等の影響を抑えつつ、血液中の血糖値を測定することが可能な血糖値測定器を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、近赤外光の特定波長帯域の光を照射することで、生体中の水分による光の吸収等に起因するノイズを抑えつつ、血液中のグルコース濃度による微小な光量差が判別可能となることを見出した。
　より詳細には、本発明者らは、血液にグルコースを添加することでグルコース濃度が異なる血液を作成し、分光分析を行ったところ、近赤外光波長帯域である８００～１１００ｎｍにおいて、透過率がグルコース濃度に依存するという知見を得た。
　加えて、グルコースが含まれない生理食塩水の分光分析を行ったところ、９５０～１０４０ｎｍの波長帯域では生理食塩水による吸収がある一方、８００～９５０ｎｍの波長帯域では生理食塩水による吸収の影響がほぼないという知見を得た。
　以上の知見に基づいて、本発明者らは、グルコース濃度を測定する波長として、８００～９５０ｎｍの波長帯域を用いる有用性を見出した。
　本発明に係る血糖値測定器は、８００～９５０ｎｍの波長帯域から選択される波長の光を照射する光源と、前記光源から照射される光が生体内で透過、反射または散乱した光を受光し、受光した光の光量に応じた情報を出力するセンサと、前記センサで得られた情報に基づいて、前記生体内の血液中の血糖値を取得する血糖値取得部と、を備えることを特徴とする。
　上記の構成によれば、生体中の水分による光の吸収等の影響を抑えつつ、血液中の血糖値を測定することが可能な血糖値測定器を提供することができる。
　本発明に係る血糖値測定器において、前記センサが、２次元面内にアレイ状に配置された複数の画素を有するイメージセンサであってもよい。
　上記の構成によれば、イメージセンサから得られる画像情報に基づいて、血液中の血糖値を測定することが可能な血糖値測定器を提供することができる。
　本発明に係る血糖値測定器において、前記センサのＳＮ比が６０ｄＢ以上であってもよい。
　上記の構成によれば、生体中の水分による光の吸収等の影響を抑えつつ、血液中の血糖値を高精度かつ確実に測定することが可能な血糖値測定器を提供することができる。
　本発明に係る血糖値測定器において、前記センサの飽和電荷数が１００万個以上であってもよい。
　上記の構成によれば、生体中の水分による光の吸収等の影響を抑えつつ、血液中の血糖値を高精度かつ確実に測定することが可能な血糖値測定器を提供することができる。
　本発明に係る血糖値測定器において、前記光源から照射される近赤外光に対する前記センサのフォトダイオード量子効率が５０％以上であってもよい。
　上記の構成によれば、生体中の水分による光の吸収等の影響を抑えつつ、血液中の血糖値を高精度かつ確実に測定することが可能な血糖値測定器を提供することができる。
本発明の実施形態における血糖値測定器の構成の一例を示すブロック図である。 本発明の実施形態において好適に用いることができるＣＭＯＳイメージセンサの光センサ部の一例を示す図である。 本発明の実施形態において好適に用いることができるＣＭＯＳイメージセンサの模式的な画素断面図であり、画素アレイの断面を示す概略断面図である。 図３のＡ－Ａ断面図であり、フォトダイオードおよびその周辺における模式的な画素断面拡大図である。 グルコースの光透過率の濃度依存性を示すグラフである。 生理食塩水の光透過率の波長依存性を示すグラフである。 本発明の有用性を評価するための実験結果を示すグラフである。
　以下、図面を参照しながら、本発明の実施形態における血糖値測定器について説明する。
　本発明に係る血糖値測定器は、近赤外光を照射する光源と、光源から照射される光が生体内で透過、反射または散乱した光を受光し、受光した光の光量に応じた情報を出力するセンサと、センサが出力する情報に基づいて、生体内の血液中の血糖値を取得する血糖値取得部と、を備え、光源から照射される近赤外光の波長が８００～９５０ｎｍの波長帯域から選択されることを特徴とする。
　本実施形態における血糖値測定器の構成について説明する。図１は、本実施形態における血糖値測定器の構成の一例を示すブロック図である。
　図１に示す血糖値測定器１０は、光源１１、フィルタ１２、センサ１３、信号処理部１４、表示部１５、データ格納部１６、操作部１７、制御部１８を備えて構成されている。
　光源１１は、生体内の血液の血糖値を測定するために用いられる光を発する装置である。本実施形態における光源１１は、血糖値を測定するために好適な波長の光を発することができるように構成されている。具体的には、光源１１は、８００～９５０ｎｍの波長帯域から選択される波長の光を発することができるように構成されている。光源１１としては、特に限定されるものではないが、例えばレーザー光を発することが可能なレーザー装置を用いることが可能であり、一例としてＧａＡｓ（ガリウムヒ素）レーザーダイオードを用いることが可能である。本実施形態における光源１１は、高光量（高照度）の光を発することができることが好ましく、例えば、最大出力５００ｍＷ程度のレーザー装置が用いられてもよい。
　本実施形態における血糖値測定器１０においては、血糖値の測定時、光源１１が発した光の照射方向に、生体である被検体Ｓが配置される。被検体Ｓに照射された光は、被検体Ｓ内で透過、反射、または散乱する。
　センサ１３は、被検体Ｓ内で透過、反射、または散乱した光を受光することが可能な位置に配置されている。センサ１３は、受光した光に応じた電気信号を出力する機能を有しており、例えば、受光した光から最終的に画像情報として加工可能な電気信号を出力することが可能なＣＭＯＳイメージセンサを用いることができる。本発明に適用可能なＣＭＯＳイメージセンサは特定の条件を満たすものであることが好ましく、その詳細については後述する。
　なお、センサ１３の受光部の前段に、特定の波長の光のみを透過させるフィルタ１２が設けられてもよい。本実施形態では、光源１１は、８００～９５０ｎｍの波長帯域から選択される波長の光を発することができるように構成されている。光源１１が発する光の波長と同一波長の光のみを透過するフィルタ１２を設けることで、後段のセンサ１３に光源１１が発する光と同一波長の光のみが到達するようにしてもよい。また、光波長をさらに絞るために、光源１１が発する光に含まれる波長帯域の一部の波長の光のみが到達するようにフィルタ１２の透過特性を調整してもよい。
　信号処理部１４は、センサ１３から出力された情報に係る処理を行うように構成されている。信号処理部１４は、センサ１３から出力された情報に基づいて画像加工を行う機能、画像情報を表示部１５およびデータ格納部１６へ出力する機能を有している。
　信号処理部１４は、血糖値取得部１４ａを有している。血糖値取得部１４ａは、センサ１３で得られた情報に基づいて、被検体Ｓの血糖値を取得する機能を有している。被検体Ｓの血糖値を取得する方法は特に限定されるものではなく、例えば、センサ１３が出力する情報に基づいて形成された画像情報を解析して生体内の血管部位を特定し、血管部位における受光量から血糖値（血液中のグルコース濃度）を検出してもよい。この場合、センサ１３による受光量と血糖値との関係を表す検量線をあらかじめ求めておき、当該検量線を参照して、血管部位における受光量から血糖値を特定してもよい。
　血糖値取得部１４ａは、１枚の画像情報から被検体Ｓの血糖値を取得することができるが、複数枚の画像情報（例えば、映像を構成する複数枚のフレーム）に基づいて、被検体Ｓの血糖値を取得してもよい。例えば、血糖値取得部１４ａは、複数枚の画像情報のそれぞれから血糖値を取得して、これらの平均値や中央値を算出してもよい。
　信号処理部１４は、画像情報の出力と同様に、血糖値取得部１４ａで取得した血糖値を表示部１５およびデータ格納部１６へ出力する機能を有している。
　信号処理部１４は、デジタル信号処理を行うプロセッサにより実現することができる。センサ１３と信号処理部１４との間に、センサ１３から出力されるアナログ信号を調整してデジタル信号へ変換および出力するＡＦＥ（アナログフロントエンド）ボードを設けてもよい。また、センサ１３内にアナログ－デジタル変換回路を設けてセンサ１３からデジタル信号を出力する構成としてもよい。
　表示部１５は、例えば液晶ディスプレイや有機ＥＬディスプレイ等のモニタであり、信号処理部１４が加工した画像情報や、信号処理部１４が算出した血糖値を視覚的な情報として表示する機能を有している。
　データ格納部１６は、例えばＨＤＤ（ハードディスク）やＳＳＤ（ソリッドステートディスク）等の補助記憶装置であり、画像情報や血糖値データを保存する機能を有している。データ格納部１６に格納された各種データは事後的に読み出すことが可能であり、所望のタイミングで表示部１５に表示したり、データ転送部（不図示）を介して他の装置に転送したりすることができる。データ転送時の通信手段は有線・無線のいずれでもよい。
　操作部１７は、血糖値測定器１０に対するユーザからの動作指示を受け付ける機能を有している。操作部１７は、ユーザが動作指示の入力を行うために用いる、例えばマウスやキーボード等の操作入力装置である。
　制御部１８は、血糖値測定器１０の動作制御を行う機能を有している。制御部１８は、一例として、光源１１、センサ１３、信号処理部１４、表示部１５、データ格納部１６、操作部１７に接続されている。制御部１８は、各構成部における処理を制御することで、血糖値測定器１０における適切な動作を実現する機能を有している。
　制御部１８は、信号処理部１４と同様にデジタル信号処理を行う機能を有するプロセッサにより実現することができる。信号処理部１４および制御部１８は、異なるプロセッサで実現されてもよく、同一のプロセッサで実現されてもよい。血糖値測定器１０における動作制御は、例えば、所望の動作を行うように記述されたプログラムを準備しておき、信号処理部１４および制御部１８において当該プログラムを適宜実行することで実現されてもよい。
　また、血糖値測定器１０の一部をパーソナルコンピュータ等のコンピュータで構成してもよい。この場合、信号処理部１４および制御部１８は、所望の動作を行うよう記述されたプログラムを実行するＣＰＵにより実現することができる。表示部１５、データ格納部１６、操作部１７は、それぞれ、コンピュータに接続されたモニタ、ＨＤＤ等の補助記憶装置、マウスやキーボード等により実現することができる。
　なお、光源１１が発した光が被検体Ｓに照射され、かつ、センサ１３が被検体Ｓ内で透過、反射、または散乱した光を受光することができるように構成されていれば、光源１１、被検体Ｓ、およびセンサ１３の配置位置は特に限定されるものではない。例えば、図１に模式的に示すように、光源１１が発する光の照射方向にセンサ１３を配置して、被検体Ｓを透過した透過光をセンサ１３が直接受光する構成としてもよい。あるいは、被検体Ｓを透過した光をセンサ１３が直接受光しない位置にセンサ１３を配置して、センサ１３は、主に被検体Ｓからの反射光や散乱光を受光する構成としてもよい。
　被検体Ｓは、被検者の生体の一部であればよく、例えば被検者の手指、手首、腕、耳等を測定部位として用いることができる。血糖値測定器１０は、生体内の血液を撮像することで、撮像により得られた画像情報から血液中の血糖値を求めることができるように構成されている。なお、血糖値測定器１０は、被検者が装着可能なウェアラブル端末であってもよい。
　次に、センサ１３について説明する。本実施形態におけるセンサ１３としては、例えば非特許文献１および非特許文献２に記載のＣＭＯＳイメージセンサを好適に用いることができる。非特許文献１および非特許文献２の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
　非特許文献１および非特許文献２には、１０１２ｃｍ－３程度まで不純物濃度を低下させた低不純物濃度ｐ型Ｓｉ基板上の各画素に横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量を搭載し、１０００万個を超える高い飽和電子数と近赤外領域における高量子効率化の両立を図ったＣＭＯＳイメージセンサが記載されている。このＣＭＯＳイメージセンサは、低照度から高照度にかけての光に対する線形応答、２４３０万個の飽和電荷数、７１．３ｄＢの信号対雑音比（ＳＮ比）、２００～１１００ｎｍの広光波長帯域における高量子効率を達成するものである。
　以下、図２～図４を参照しながら、非特許文献１および非特許文献２に記載のＣＭＯＳイメージセンサの概要およびその特徴について説明する。
　図２は、本実施形態において好適に用いることができるＣＭＯＳイメージセンサの光センサ部の一例を示す図である。図２には、ＣＭＯＳイメージセンサの光センサ部の一部として、画素回路および１列分の読み出し回路を含む等価回路図が模式的に示されている。
　図２に示すＣＭＯＳイメージセンサの光センサ部は、画素アレイ部１０１と、サンプルホールドアナログメモリＭ１、Ｍ２を含む読出部１０２とにより構成されている。画素アレイ部１０１に含まれる画素１０５と読出部１０２とは、画素列出力信号線１０３を介して電気的に接続されている。画素列出力信号線１０３には、例えばＭＯＳトランジスタで構成される電流源１０４が接続されている。
　画素１０５は、光の強さに応じて光電荷を発生させる埋め込み完全空乏型フォトダイオードＰＤ、フォトダイオードＰＤからの光電荷を転送する転送ゲートＴ、転送ゲートＴを通じて光電荷が転送されるフローティングディフュージョン容量ＦＤ、光電荷の蓄積動作時にフォトダイオードＰＤから溢れる光電荷を蓄積する横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣ、フローティングディフュージョン容量ＦＤと横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣとを電気的に結合または分割する接続スイッチＳ、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣに直接接続するとともに、接続スイッチＳを介してフローティングディフュージョン容量ＦＤに接続するように形成され、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣおよびフローティングディフュージョン容量ＦＤ内の光電荷を排出するためのリセットゲートＲ、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣおよびフローティングディフュージョン容量ＦＤ内の光電荷を電圧信号に増幅変換するソースフォロワアンプＳＦ、および、ソースフォロワアンプＳＦに接続するように形成された画素選択用の画素選択スイッチＸから構成されている。
　ＣＭＯＳイメージセンサの光センサ部には、上記の構成を有する複数の画素１０５が２次元面内にアレイ状に配置されている。画素１０５がアレイ状に配列された画素アレイ部１０１の両端には、リセットゲートＲのゲート電極に接続する駆動ラインの電圧を制御するために、選択スイッチＳＳが設けられている。選択パルスφＶＲにより選択スイッチＳＳを切り替えることで、ＰＤリセット電圧ＶＲ１もしくはリファレンス電圧ＶＲ２のいずれか一方を選択することができるように構成されている。
　画素列出力信号線１０３には、サンプルホールドアナログメモリＭ１、Ｍ２が接続されている。
　サンプルホールドアナログメモリＭ１は、フローティングディフュージョン容量ＦＤ内に転送された光電荷が変換された電圧信号を出力する列回路部である。サンプルホールドアナログメモリＭ１は、フローティングディフュージョン容量ＦＤを所定の電圧にリセットした際に取り込まれる熱ノイズを含むリファレンス信号と前記熱ノイズに光電荷量に基づく電圧信号が重畳した電圧信号とを出力し、画素チップ外の作動アンプによりソースフォロワアンプＳＦの特性ばらつきに起因する固定パターンノイズと前記熱ノイズの除去を行って、低照度下における発光を捉えた高感度信号Ｓ１が得られるように構成されている。
　一方、サンプルホールドアナログメモリＭ２は、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣおよびフローティングディフュージョン容量ＦＤに転送された光電荷が変換された電圧信号を出力する列回路部である。サンプルホールドアナログメモリＭ２は、光電荷量に基づく電圧信号とリセットレベル信号とを出力し、画素チップ外の差動アンプによりソースフォロワアンプＳＦの特性ばらつきに起因する固定パターンノイズ除去を行って、高照度下における発光を捉えた高飽和信号Ｓ２が得られるように構成されている。
　さらに、上述のように選択スイッチＳＳにより切り替えるリファレンス電圧ＶＲ２の電圧レベルを、飽和レベルと信号レベルとの中間値に設定することで、サンプルホールドアナログメモリＭ２は、蓄積期間後の信号電圧レベルとリファレンス電圧ＶＲ２との差を示す高飽和信号Ｓ２を出力し、後段の信号読み出し回路にてゲインアンプ等を用いて信号増幅することで、高照度下における微小な光量の変化を高精度に捉えることができる高飽和信号Ｓ２を出力できるように構成されている。
　図２に示すＣＭＯＳイメージセンサの光センサ部は、広範囲のダイナミックレンジに対応した動作モード（ＬＯＦＩＣ動作モード）と、高照度領域における光量の変化を捉えることができる動作モード（Ｄｕａｌ　ＶＲ動作モード）の２つの動作モードで動作することができる。ＬＯＦＩＣ動作モードでは、ＣＭＯＳイメージセンサの光センサ部は、上述した高感度信号Ｓ１および高飽和信号Ｓ２を出力することができ、単一露光で広ダイナミックレンジを達成でき、低照度下での微小な発光を捉える発光イメージングや明暗差の大きい撮像対象にも適応できるようになっている。一方、Ｄｕａｌ　ＶＲ動作モードでは、ＣＭＯＳイメージセンサの光センサ部は、例えば高照度下における吸光イメージングに特化しており、高照度下においても微小な光量の変化を鮮明に捉えることができるようになっている。
　図３は、本実施形態において好適に用いることができるＣＭＯＳイメージセンサの模式的な画素断面図であり、画素アレイの断面を示す概略断面図である。また、図４は、図３のＡ－Ａ断面図であり、フォトダイオードおよびその周辺における模式的な画素断面拡大図である。
　図３および図４に示すＣＭＯＳイメージセンサには、Ｃｚ（チョクラルスキー）法により製造された低不純物濃度および極低酸素濃度のウェハからなる低不純物濃度ｐ型Ｓｉ基板（高抵抗基板）が用いられている。ＣＭＯＳイメージセンサは、例えば、素子分離領域であるＳＴＩ（シャロートレンチアイソレーション）の形成、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣの形成、トランジスタ部およびフォトダイオードの形成、金属配線の形成のプロセスにより製造される。
　このＣＭＯＳイメージセンサは、２００～１１００ｎｍの広光波長帯域における高量子効率を達成するものである。このＣＭＯＳイメージセンサは、波長の長い近赤外光が画素内トランジスタの動作に影響を及ぼさないように表面照射構造を採用しており、さらに、紫外光に対する高感度・高耐光性を両立するために、図４に示すように、フォトダイオードＰＤ表面に急峻な濃度プロファイルを有するｐ＋層が形成されている。
　図３に示すように、Ｓｉ基板の表面には、フォトダイオードＰＤおよびトランジスタ部が配列されて画素アレイが形成されている。一例として、画素アレイのサイズは水平方向２．１ｍｍ×垂直方向２．１ｍｍ、画素数は水平方向１２８×垂直方向１２８、画素サイズは水平１６μｍ×垂直方向１６μｍ、開口率は５２．８％である。さらに、各画素内には、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣが設けられている。横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣは、３次元構造を含むキャパシタであり、Ｓｉ基板の画素内に形成されたトレンチ（浅溝）、トレンチに沿って形成された酸化膜、および、当該トレンチ内に埋め込まれたドープトポリＳｉ電極ノードにより構成されている。トレンチ容量を横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣとして高密度に集積することにより、飽和電荷数を増大させることができ、開口率を向上させることができる。
　フォトダイオードＰＤの埋め込みｎ型層と横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣに誘起される反転層との間には、リーク電流が生じる可能性がある。開口率を維持しながらリーク電流の発生を抑制するため、図４に示すように、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣの全面を覆うように深いｐウェル（ＤＰＷ）が形成されている。ＤＰＷの濃度は、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣの信号電圧範囲（例えば０．５～３．０Ｖ）において一様な容量が得られるように最適化されている。また、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣの電荷蓄積ノードからのリーク電流を低く抑えるために、フォトダイオードＰＤおよびフローティングディフュージョン容量ＦＤからオーバーフローした電荷は、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣ内の電極ノードに蓄積されるように構成されている。
　また、近赤外光はフォトダイオードＰＤの表面からの侵入長が大きく、近赤外光を検出するためには、フォトダイオードＰＤの深部で光電変換された光電荷を蓄積および検出する必要がある。フォトダイオードＰＤの深部で発生した近赤外光による光電荷をフォトダイオードＰＤまでドリフトさせるために、このＣＭＯＳイメージセンサにおいては、トランジスタ部の領域下におけるｐウェルとＤＰＷにポテンシャル勾配が形成されている。また、横型オーバーフロー蓄積トレンチ容量ＬＯＦＩＴｒｅＣのＳｉ基板側界面に誘起される反転層およびｎ＋層は、グラウンド（ＧＮＤ）に接続されている。
　さらに、Ｓｉ基板の背面側（図３および図４の下側）に負の電位（例えば最大３．０Ｖ程度の電位）を印加して、Ｓｉ基板の深さ方向の電界を形成してもよく、あるいは、Ｓｉ基板の厚さを薄くしてもよい。これにより、侵入長の大きな近赤外光に対して、ドリフト時の電荷拡散効果による光電荷の画素間クロストークを抑制し、近赤外光の感度および分解能を向上させることができる。
　図２～図４を参照しながら上述したＣＭＯＳイメージセンサは、非特許文献１および非特許文献２に記載のＣＭＯＳイメージセンサを説明するものである。本発明においては、非特許文献１および非特許文献２に記載のＣＭＯＳイメージセンサを好適に用いることができる。ただし、本発明は、非特許文献１および非特許文献２に記載の当該ＣＭＯＳイメージセンサの使用に限定されるものではなく、例えば、下記に挙げる特定の条件を満たすセンサを本発明に適用することができる。
　本発明に適用可能なセンサ１３は、飽和電荷数が１００万個以上、好ましくは飽和電荷数が３２０万個以上、特に好ましくは飽和電荷数が１０００万個以上のセンサである。また、本発明に適用可能なセンサ１３は、ＳＮ比が６０ｄＢ以上（飽和電荷数が約１００万個以上に相当）、好ましくは６５ｄＢ以上（飽和電荷数が約３２０万個以上に相当）、特に好ましくは７０ｄＢ以上（飽和電荷数が約１０００万個以上に相当）のセンサである。飽和電荷数またはＳＮ比が上記の条件を満たすセンサは、高いＳＮ比性能を有しており、高照度下での微小な光量差を捉えることができるようになるため好適である。
　本発明に係るセンサ１３は、生体内を移動する流動体（例えば、血液中の血球等）を高フレームレートで鮮明に撮像できるものであることが好ましい。飽和電荷数またはＳＮ比が上記の条件を満たすセンサは、１フレーム当たりの信号量を稼ぐことができるため、フレームレートを高くした場合（例えば、３０ｆｐｓ以上）であっても、高照度下での微小な光量差を捉えた鮮明な画像を出力し、その結果、血糖値を精度良く測定できるようになるため好適である。
　さらに、センサ１３における信号量を稼ぐためには、光源１１の光量を高めることも重要である。このことから、上記のように飽和電荷数が１００万個以上であるセンサ、または、ＳＮ比が６０ｄＢ以上であるセンサに加えて、このセンサに対応した高光量の光を発することができる高出力の光源１１を用いることが好ましい。
　本発明に係るセンサ１３として、画素内に３次元構造を含むキャパシタを有し、光電荷を蓄積可能なセンサを適用することが好ましい。画素内に３次元構造を含むキャパシタを用いることで飽和電荷数を増大させることができる。３次元構造を含むキャパシタは、例えばシリコントレンチ構造を採用することができ、さらに、光電荷がトレンチ埋め込み電極ノードに蓄積される構成とすることで、リーク電流を低減することができるようになる。ただし、３次元構造を含むキャパシタはシリコントレンチ構造に限定されるものではなく、配線層に形成する３次元構造の金属－絶縁膜－金属型のキャパシタを用いてもよい。
　本発明に係るセンサ１３として、上記３次元構造を含むキャパシタの領域を覆うように深いｐウェル（ＤＰＷ）が設けられているセンサを適用することが好ましい。この構成により、上記３次元構造を含むキャパシタからのフォトダイオードへのリーク電流を抑制するとともに、フォトダイオードの深部で発生した光電荷をフォトダイオードにドリフトさせるためのポテンシャル構造を形成することができる。
　本発明に係るセンサ１３として、特定の信号電圧範囲において一様な容量を有するキャパシタを有するセンサを適用することが好ましい。特定の信号電圧範囲は、例えば０．５～３．０Ｖであることが好ましく、当該特定の信号電圧範囲において、受光する光の光量に対して線形応答が得られることが好ましい。
　本発明に係るセンサ１３として、本発明で使用する近赤外光（８００～９５０ｎｍの波長の光）に対するフォトダイオード量子効率が５０％以上であるセンサを適用することが好ましい。フォトダイオード量子効率が上記の条件を満たすセンサを用いることで、受光した近赤外光を電荷に効率良く変換して、近赤外光に対して高い感度が実現される。フォトダイオード量子効率を向上させるためには、高抵抗基板を用いて空乏層を延伸させる、すなわち、有効感度領域を深さ方向に延伸させることが考えられる。
　本発明に係るセンサ１３として、基板に電位を印加して、基板の深さ方向に電界を形成することが可能なセンサを適用することが好ましい。これにより、侵入長の大きな近赤外光に対して、信号電荷（光電荷）の画素間クロストークを抑制して、近赤外光の分解能を向上させることができる。
　以下、本発明に係る血糖値測定器１０の特徴および有用性について説明する。
　本発明者らは、非侵襲的な血糖値の測定に際して有効な近赤外光の波長について鋭意検討を行った。
　本発明者らは、グルコースの光透過率の濃度依存性を調べるために、血液にグルコースを添加することでグルコース濃度が異なる血液を作成して分光分析を行った。その結果を図５に示す。図５は、グルコースの光透過率の濃度依存性を示すグラフである。縦軸（透過率）は、分光分析により得られた光透過率を表している。横軸（波長）は、分光分析に用いられた光の波長を表している。
　図５には、０ｍｇ／ｄｌ、５００ｍｇ／ｄｌ、１０００ｍｇ／ｄｌ、２０００ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度にそれぞれ調製された血液に関して、８００～１１００ｎｍの波長帯域における光の透過率が示されている。図５のグラフから、グルコース濃度が高くなるほど同一波長の光の透過率が低くなることがわかる。以上より、本発明者らは、８００～１１００ｎｍの波長帯域では、グルコースの光透過率がグルコース濃度に依存するという知見を得た。
　本発明者らは、さらに生理食塩水の光透過率の波長依存性を調べるために、生理食塩水の分光分析を行った。その結果を図６に示す。図６は、生理食塩水の光透過率の波長依存性を示すグラフである。縦軸（透過率）は、分光分析により得られた光透過率を表している。横軸（波長）は、分光分析に用いられた光の波長を表している。
　図６のグラフから、９５０～１０４０ｎｍの波長帯域では、生理食塩水の光透過率が大きく低下する一方、８００～９５０ｎｍの波長帯域では、生理食塩水の光透過率はほぼ１．０に近い値を示すことがわかる。以上より、本発明者らは、９５０～１０４０ｎｍの波長帯域では、光透過率が大きく低下し、生理食塩水による光の吸収の影響が大きい一方、８００～９５０ｎｍの波長帯域では生理食塩水による光の吸収がほとんどないという知見を得た。なお、生理食塩水に代えてイオン交換水を用いた場合においても、図６のグラフと同様の結果が得られており、９５０～１０４０ｎｍの波長帯域における光の吸収は、水の分子による影響であることを確認している。
　血管中の血液の血糖値を非侵襲で測定する場合、皮膚の外側から光を当てて透過、反射、または散乱した光をセンサで受光し、その受光量に基づいて血糖値の測定が行われる。皮膚の外側から生体内に向けて照射した近赤外光は、表皮を透過して真皮中の毛細血管や皮下組織中の血管に到達する。しかしながら、表皮や真皮を構成する細胞内外には体液が含まれており、体液による光の吸収の影響を受けて、センサにおける受光量が低下してしまう可能性がある。このことから、体液による光の吸収の少ない波長の光を用いることが望ましい。
　本発明者らは、上記の分光分析結果から、グルコース濃度を測定するためには、８００～１１００ｎｍから選択される波長の光を用いることが有効であるという知見、さらには、体液の主成分に等しい生理食塩水による光の吸収の影響をほとんど受けず、センサにおける受光量の低下を抑制するためには、８００～９５０ｎｍから選択される波長の光を用いることが有効であるという知見に基づいて、本発明を完成するに至ったものである。すなわち、本発明に係る血糖値測定器１０は、８００～９５０ｎｍから選択される波長の光を用いて血糖値の測定を行うことを特徴としている。
　なお、上記の特許文献１では、血管部位を特定するために、ヘモグロビンの吸光度が高い波長（８００～９００ｎｍあるいは８１０～９４０ｎｍの波長）を用いることが記載されている。一方、本発明で用いられる８００～９５０ｎｍの波長帯域の光は、血管部位を特定するために用いるものではなく、血液中の血糖値を測定するために用いるものである。
　本発明で用いられる８００～９５０ｎｍの波長帯域の光は、ヘモグロビンによる光の吸収等の影響を受ける可能性がある。本発明における測定対象は血液中のグルコース濃度（血糖値）であり、光を血液に照射する必要があるため、本発明においても、ヘモグロビンによる光の吸収等の影響を受けることは避けられない。しかしながら、上述のとおり、８００～９５０ｎｍの波長帯域における光透過率がグルコース濃度に依存することが確認できており、本発明は、ヘモグロビンによる光の吸収等の影響を多少なりとも受けながらもなお、８００～９５０ｎｍの波長帯域の光を用いて血糖値の測定を行うものである。
　ヘモグロビンによる光の吸収等の影響で、血管部位は他の部位（非血管部位）に対して相対的に暗く撮像される可能性がある。このことから、飽和電荷数が１００万個以上であるセンサを用いて高照度の光を捉えることで、血管部位を明るく鮮明に撮像できるようにすることが好ましい。飽和電荷数が１００万個以上であるセンサを用いて高照度の光を捉えるために、高出力の光源を用いて生体に高光量の光を照射することが好ましい。
　また、本発明者らは、本発明の有効性を評価するために、グルコース濃度を調整した血液をセルに入れ、８１０ｎｍの近赤外光を照射することが可能なＬＥＤを用いて近赤外光をセルに照射して、血液中の血糖値を測定する実験を行った。この実験結果を図７に示す。
　図７は、本発明の有用性を評価するための実験結果を示すグラフである。縦軸（本発明で得られた血糖値）は、８１０ｎｍの近赤外光を照射して非侵襲的に測定した血液中のグルコース濃度（血糖値）の測定値を表している。横軸（侵襲的既存品）は、侵襲的に血糖値の測定を行う従来の血糖値測定器による血液中のグルコース濃度（血糖値）の測定値を表している。
　本発明で得られた血糖値は、８００～９５０ｎｍの波長帯域から選択された８１０ｎｍの波長の光を用いて測定した血糖値であり、図７に示すように、従来の侵襲的な血糖値測定器により得られた血糖値に対して高い相関関係（決定係数Ｒ２＝０．９５）を有している。すなわち、図７から、本発明に係る血糖値測定器１０は、従来の侵襲的な血糖値測定器と同程度の精度で血糖値の測定が可能なものであることがわかる。
　以上説明したように、本発明は、８００～９５０ｎｍの波長帯域から選択される波長の光を生体に照射し、生体内で透過、反射または散乱した光の受光量に基づいて、生体内の血液中の血糖値を取得することを可能とするものであり、近赤外光を用いて非侵襲的に生体内の血液中の血糖値を測定する技術に適用可能である。
　以上説明した実施形態は、本発明の理解を容易にするために記載されたものであって、本発明を限定するために記載されたものではない。したがって、上述した実施形態に開示された各要素は、本発明の技術的範囲に属するすべての設計変更や均等物をも含む趣旨である。
　１０　血糖値測定器
　１１　光源
　１２　フィルタ
　１３　センサ
　１４　信号処理部
　１４ａ　血糖値取得部
　１５　表示部
　１６　データ格納部
　１７　操作部
　１８　制御部
　１０１　画素アレイ部
　１０２　読出部
　１０３　画素列出力信号線
　１０４　電流源
　１０５　画素
　Ｓ　被検体

Claims (5)

  1. 　８００～９５０ｎｍの波長帯域から選択される波長の光を照射する光源と、
    　前記光源から照射される光が生体内で透過、反射または散乱した光を受光し、受光した光の光量に応じた情報を出力するセンサと、
    　前記センサで得られた情報に基づいて、前記生体内の血液中の血糖値を取得する血糖値取得部と、
    　を備えることを特徴とする血糖値測定器。
  2. 　前記センサが、２次元面内にアレイ状に配置された複数の画素を有するイメージセンサであることを特徴とする請求項１に記載の血糖値測定器。
  3. 　前記センサのＳＮ比が６０ｄＢ以上であることを特徴とする請求項１または２に記載の血糖値測定器。
  4. 　前記センサの飽和電荷数が１００万個以上であることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の血糖値測定器。
  5. 　前記光源から照射される近赤外光に対する前記センサのフォトダイオード量子効率が５０％以上であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の血糖値測定器。
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