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WO2022034909A1 - セペタプロストを含有する医薬製剤 - Google Patents

セペタプロストを含有する医薬製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2022034909A1
WO2022034909A1 PCT/JP2021/029701 JP2021029701W WO2022034909A1 WO 2022034909 A1 WO2022034909 A1 WO 2022034909A1 JP 2021029701 W JP2021029701 W JP 2021029701W WO 2022034909 A1 WO2022034909 A1 WO 2022034909A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glaucoma
ocular hypertension
sepetaprost
pharmaceutical preparation
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/029701
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
誉子 山元
孝純 谷口
敦 島崎
恵利香 木村
Original Assignee
参天製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 参天製薬株式会社 filed Critical 参天製薬株式会社
Priority to EP21855988.8A priority Critical patent/EP4197540A4/en
Priority to CN202180044806.9A priority patent/CN115768433A/zh
Priority to KR1020237006743A priority patent/KR20230051199A/ko
Priority to US18/040,894 priority patent/US20230285411A1/en
Priority to JP2022542874A priority patent/JPWO2022034909A1/ja
Publication of WO2022034909A1 publication Critical patent/WO2022034909A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
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    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the present invention is a pharmaceutical preparation for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension containing sepetaprost as an active ingredient, which is administered to a patient to whom another therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension is inadequately effective. Regarding.
  • Glaucoma is an intractable eye disease in which the intraocular pressure rises due to various etiologies and the internal tissues of the eyeball (retina, optic nerve, etc.) are damaged, which may lead to blindness.
  • intraocular pressure lowering therapy is common, and typical examples thereof include drug therapy, laser therapy, and surgical therapy.
  • Drug therapy includes sympathomimetics (non-selective stimulants such as dipibefurin, ⁇ 2 receptor agonists such as brimonidine), sympathomimetics (timolol, befnorol, carteolol, niprazilol, betaxolol, levobnorol, methiprano).
  • sympathomimetics non-selective stimulants such as dipibefurin, ⁇ 2 receptor agonists such as brimonidine
  • sympathomimetics timolol, befnorol, carteolol, niprazilol, betaxolol, levobnorol, methiprano.
  • Beta-blockers such as timololol, ⁇ - 1 -receptor blockers such as brimonidine hydrochloride), parasympathomimetics (pyrocarpine, etc.), carbonate dehydration enzyme inhibitors (acetazolamide, etc.), prostaglandins (isopropylunono) Drugs such as proston, latanoprost, travoprost, bimatoprost, etc.) and Rho kinase inhibitors (lipasdil) are used.
  • Sepetaprost has the formula (1). It is a compound represented by, and is described as one of a huge number of compounds in Patent Document 1. It has been described that these compounds can be therapeutic agents for glaucoma because they have a strong and continuous effect of lowering intraocular pressure.
  • Sepetaprost exhibits an excellent intraocular pressure lowering effect on patients for whom other therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension are inadequately effective, and completed the present invention.
  • rice field Specifically, the present invention provides the following.
  • a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension which is administered to a patient to whom another therapeutic drug for glaucoma or ocular hypertension is inadequately effective.
  • the intraocular pressure is further lowered by the active ingredient to reduce the glaucoma or ocular.
  • a pharmaceutical preparation wherein the ocular hypertension is ocular hypertension resistant to the treatment of ocular hypertension with the other active ingredient.
  • a method for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension which comprises administering to a patient a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient, wherein the other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agent is insufficiently effective for the patient. Patient, how.
  • the intraocular pressure is further lowered by the active ingredient to reduce the glaucoma or ocular.
  • a method for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension which comprises administering a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient to a patient, wherein the glaucoma is used for treating glaucoma with an active ingredient other than sepetaprost.
  • a method of resistant glaucoma wherein the ocular hypertension is ocular hypertension resistant to the treatment of ocular hypertension with the other active ingredient.
  • a method for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension which comprises administering a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient to a patient, and the following steps (1) Treatment of glaucoma or ocular hypertension other than sepetaprost.
  • the first treatment step of administering the drug to the patient (2) A step of determining whether or not the therapeutic effect or the preventive effect is insufficient in the first treatment step. (3) When the therapeutic effect or the preventive effect is insufficient in the first treatment step, the second treatment step of further administering a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient to the patient. How to include. [20] Use of the pharmaceutical preparation according to any one of the above [1] to [9] in the manufacture of a drug for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension.
  • the present invention also relates to the following.
  • the composition, wherein the ocular hypertension is ocular hypertension resistant to the treatment of ocular hypertension with the other active ingredient.
  • each of the configurations [1] to [24] can be arbitrarily selected and combined with two or more.
  • Sepetaprost exhibits an excellent intraocular pressure lowering effect on patients for whom other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents are inadequately effective. Therefore, Sepetaprost is useful as a pharmaceutical preparation for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension in patients for whom other therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension are inadequately effective.
  • the sepetaprost contained in the pharmaceutical preparation of the present invention has the following formula (1): It is a compound represented by (CAS Registry Number: 1262873-06-2) and 2-propanil 4- ⁇ (3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS) -6-[(1E, 3R) -4- (2). , 5-Difluorophenoxy) -3-Hydroxy-1-butene-1-yl] -7-Hydroxyoctahydro-2H-cyclopentane [b] oxepin-3-yl ⁇ Butanoart.
  • Sepetaprost can be produced according to the method described in International Publication No. 2011/013651 (Patent Document 1), the usual method in the art, and the like.
  • crystal polymorph group is a crystal form depending on conditions and / or states such as production, crystallization, and storage of those crystals (note that this state includes a formulated state). Means the crystal form and / or the whole at each stage when various changes occur.
  • Sepetaprost may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • the content of sepetaprost contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited and depends on the administration form, but the lower limit thereof is, for example, 0.000001% (w / v), preferably 0.000005. % (W / v), 0.00001% (w / v), 0.00005% (w / v), more preferably 0.0001% (w / v), still more preferably 0.0005. % (W / v), particularly preferably 0.001% (w / v).
  • the upper limit of the content is, for example, 5% (w / v), preferably 3% (w / v), 1% (w / v), 0.5% (w / v), 0.1%.
  • the content may be in the range in which any of the lower limit and the upper limit is combined, but is, for example, 0.000001 to 3% (w / v), preferably 0.000005 to 1. % (W / v), 0.00001 to 0.5% (w / v), 0.00005 to 0.1% (w / v), and more preferably 0.0001 to 0.05% (w).
  • / V more preferably 0.0005 to 0.01% (w / v), and particularly preferably 0.001 to 0.005% (w / v).
  • the above-mentioned content can be mentioned as a preferable content when the pharmaceutical preparation is an eye drop, for example.
  • “% (w / v)” means the mass (g) of the active ingredient (sepetaprost) and the additive (surfactant, etc.) contained in 100 mL of the pharmaceutical preparation.
  • Sepetaprost 0.01% (w / v) means that the content of Sepetaprost contained in 100 mL of the pharmaceutical product is 0.01 g.
  • the content of sepetaprost may be calculated based on any of the free form of sepetaprost, the hydrate and the solvate when the sepetaprost is in the form of a hydrate or a solvate.
  • Additives can be used in the pharmaceutical product of the present invention as needed.
  • a surfactant for example, a buffer, an tonicity agent, a stabilizer, a preservative, an antioxidant, a thickening agent, a base, a pH adjuster and the like can be added. These may be used alone or in combination of two or more as appropriate, and an appropriate amount may be blended.
  • the pharmaceutical product of the present invention is an eye drop
  • water is the base
  • the pH of the pharmaceutical product of the present invention is preferably 4.0 to 8.0, more preferably 5.0 to 7.0.
  • the pharmaceutical preparation in the present invention has an excellent intraocular pressure lowering effect even for patients who are poorly responsive to other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents or who are inadequately effective with other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents. It is expected to be useful as a glaucoma treatment or preventive agent, and / or an ocular hypertension treatment or preventive agent, and / or an intraocular pressure lowering agent.
  • the glaucoma in the present invention includes primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, tufted glaucoma, primary closed-angle glaucoma, secondary closed-angle glaucoma, plateau iris glaucoma, and mixed glaucoma.
  • Developmental glaucoma, steroid glaucoma, scrap glaucoma, amyloid glaucoma, angiogenic glaucoma, malignant glaucoma, cystic glaucoma of the crystalline body, plateau iris syndrome, etc. preferably primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, primary closed-angle glaucoma.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is effective for primary angle-closure glaucoma.
  • glaucoma and ocular hypertension to be treated or prevented are treated with glaucoma resistant to glaucoma treatment with active ingredients other than sepetaprost, respectively, and ocular hypertension with other active ingredients other than sepetaprost. May be ocular hypertension resistant to glaucoma.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably administered to a patient to whom another therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension is inadequately effective.
  • the other glaucoma or hypertension therapeutic agent refers to any of the glaucoma or hypertension therapeutic agents containing an active ingredient (other active ingredient) other than sepetaprost, and the active ingredient other than sepetaprost is specifically.
  • non-selective sympathomimetics, ⁇ 2 receptor agonists, ⁇ 1 receptor blockers, ⁇ receptor blockers, parasympathomimetics, carbonic acid dehydratase inhibitors, prostaglandins, Rho kinase Inhibitors and the like can be mentioned.
  • non-selective sympathomimetic agents include dipibefurin, specific examples of ⁇ 2 receptor agonists include brimonidine and apraclonidine, and specific examples of ⁇ 1 receptor blockers are bunazocin.
  • Specific examples of ⁇ -receptor blockers include timolol, befnorol, carteolol, niprazilol, betaxolol, levobnorol, and metiplanolol, and specific examples of parasympathomimetic agents include pilocarpine and carbonic acid.
  • dehydration enzyme inhibitors include dolzolamide, brimonidine, and acetazolamide
  • specific examples of prostaglandins include latanoprost, isopropylunoprost, bimatoprost, and travoprost
  • specific examples of Rho kinase inhibitors include faszil and lipaszil.
  • prostaglandins are preferable, prostaglandin F 2 ⁇ derivatives are more preferable, latanoprost is further preferable, and latanoprost ophthalmic solution is particularly preferable, 0. 005% latanoprost ophthalmic solution is most preferred.
  • patients who are inadequately effective with other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents refer to patients who are not sufficiently effective with treatment with other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents, and are other glaucoma or ocular hypertension. It can also be said to be a patient with low response (resistance) to a therapeutic drug. Therefore, the above-mentioned glaucoma treatment or preventive agent and / or the ocular hypertension treatment or preventive agent and / or the intraocular pressure lowering agent is a patient who is less responsive (resistant) to other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents.
  • glaucoma treatment or preventive agent and / or an ocular hypertension treatment or preventive agent, and / or an intraocular pressure lowering agent.
  • Patients for whom other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents are inadequately effective include patients whose intraocular pressure does not decrease sufficiently even when other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents are administered.
  • the rate of decrease in intraocular pressure after treatment with respect to the intraocular pressure before treatment by treatment with other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents is, for example, 18% or less, preferably 17% or less, more preferably 16% or less, and further. Patients are preferably 15% or less, more preferably 14% or less, particularly preferably 13% or less, particularly preferably 12% or less, and most preferably 10% or less.
  • the rate of decrease in intraocular pressure mentioned here is an example, and the rate of decrease may vary depending on the mechanism of action of other therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension.
  • the effect of the treatment with another glaucoma or ocular hypertension therapeutic agent is less than 50% of the originally exertable rate of decrease in intraocular pressure, but the other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agent according to the present invention is ineffective. Included in sufficient patients.
  • mmHg Post-treatment intraocular pressure (mmHg)]), for example, 4.5 mmHg or less, preferably 4.2 mmHg or less, more preferably 4 mmHg or less, still more preferably 3.7 mmHg or less, still more preferably 3.5 mmHg or less, particularly preferably.
  • the amount of decrease in tonometry mentioned here is an example, and the amount of decrease may vary depending on the mechanism of action of other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents.
  • the effect of the other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agent according to the present invention is insufficient even for a patient whose effect of treatment with another glaucoma or ocular hypertension therapeutic agent is less than 50% of the originally exertable range of decrease in ocular pressure.
  • Treatment with other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents is usually administered by instillation of 1 to 3 drops at a time, 1 to 3 times a day, for 1 week or longer, preferably 2 weeks or longer, more preferably 4 weeks or longer. It is more preferably carried out for a period of 2 months or more, particularly preferably 6 months or more, and most preferably 1 year or more.
  • patients for whom other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents are inadequately effective include patients who cannot use or treat other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents due to side effects or the like.
  • the patients targeted by the pharmaceutical preparation of the present invention are domestic animals such as cattle and pigs, and mammals including rabbits, monkeys, dogs, cats, and humans, and are preferably humans.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention has an intraocular pressure lowering rate and an intraocular pressure lowering range to the extent that the above-mentioned effects are considered to be insufficient for the intraocular pressure of a patient treated with another therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension. Can also be lowered further.
  • the rate of decrease in intraocular pressure after treatment (rate of decrease in intraocular pressure) with respect to the intraocular pressure before treatment by the pharmaceutical preparation of the present invention is, for example, at least 5%, for example, 6% or more, preferably 7% in a human patient.
  • the upper limit of the intraocular pressure lowering rate according to the pharmaceutical product of the present invention is, for example, 40% or less, preferably 35% or less, more preferably 30% or less, still more preferably 28% or less in human patients. More preferably, it is 26% or less, particularly preferably 24% or less, particularly preferably 22% or less, and most preferably 20% or less, and a range in which the above lower limit value and upper limit value are appropriately combined can be appropriately selected.
  • the rate of decrease in intraocular pressure according to the preferred pharmaceutical preparation of the present invention is, for example, 5 to 40%, preferably 7 to 35%, and more preferably 9 to 30% in a human patient.
  • the amount of decrease in intraocular pressure (intraocular pressure decrease width) after treatment with respect to the intraocular pressure before treatment by the pharmaceutical product of the present invention is, for example, at least 1.0 mmHg or more in a human patient.
  • the most preferable is 1.2 mmHg or more, more preferably 1.4 mmHg or more, still more preferably 1.6 mmHg or more, still more preferably 1.8 mmHg or more, particularly preferably 2.0 mmHg or more, and particularly preferably 2.5 mmHg or more. Is preferably 2.9 mmHg or more.
  • the upper limit of the tongue pressure drop width according to the pharmaceutical product of the present invention is, for example, 10.0 mmHg or less, preferably 8.0 mmHg or less, more preferably 6.0 mmHg or less, still more preferably 5.
  • the range can be selected as appropriate.
  • the range of decrease in tonometry according to the preferred pharmaceutical preparation of the present invention is, for example, 1.0 to 10.0 mmHg, preferably 1.4 to 8.0 mmHg, and more preferably 1.8 to 6.0 mmHg in a human patient. Is.
  • Method means the rate and width of decrease in intraocular pressure in the second treatment step as shown in (3) of [Method], as in the first treatment step shown in (1) of [Administration method]. Does not include the rate of decrease in intraocular pressure and the extent of decrease in intraocular pressure due to treatment with a therapeutic agent for glaucoma or hypertension.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention containing sepetaprost as an active ingredient can reduce intraocular pressure in addition to the therapeutic effect of other therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension containing latanoprost or the like as an active ingredient.
  • the pharmaceutical formulations of the present invention may be used in combination with one or more, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 additional therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension (eg, in combination as a kit). It may contain an active ingredient.
  • the additional therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension is not particularly limited, and specifically, a commercially available or under development therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension is preferable, and a commercially available therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension or the like is more preferable. preferable.
  • non-selective sympathomimetics ⁇ 2 receptor agonists, ⁇ 1 receptor blockers, ⁇ receptor blockers, parasympathomimetics, carbonic acid dehydratase inhibitors, prostaglandins, etc.
  • examples thereof include glaucoma or hypertension therapeutic agents containing an Rho kinase inhibitor or the like as an active ingredient.
  • the additional active ingredient is not particularly limited, and specifically, a non-selective sympathomimetic agent, an ⁇ 2 receptor agonist, an ⁇ 1 receptor blocker, a ⁇ receptor blocker, a parasympathomimetic agent, and carbonic acid.
  • Intraocular pressure before treatment with the pharmaceutical preparation of the present invention is described above.
  • Intraocular pressure decrease rate excludes the effect of the additional glaucoma or ocular hypertension therapeutic agent or the additional active ingredient. Means the part that was used.
  • non-selective sympathomimetic agents include dipibefurin, specific examples of ⁇ 2 receptor agonists include brimonidine and apraclonidine, and specific examples of ⁇ 1 receptor blockers are bunazocin.
  • Specific examples of ⁇ -receptor blockers include timolol, befnorol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobnorol, and metiplanolol, and specific examples of parasympathomimetic agents include pilocarpine and carbonic acid.
  • dehydration enzyme inhibitors include dolzolamide, brinzolamide, and acetazolamide
  • specific examples of prostaglandins include isopropylunoproston, bimatoprost, and travoprost
  • specific examples of Rho kinase inhibitors include. Examples include Faszil and Lipaszil.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be administered orally or parenterally, for example, eye drop administration, intravitreal administration, intraconjunctival administration, anterior chamber administration, subconjunctival administration, subconjunctival administration or punctal plug administration. May be.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical preparation of the present invention include eye drops, eye ointments, injections, punctal plugs, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops are particularly preferable.
  • the dosage and administration of the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is sufficient to achieve the desired medicinal effect, and depends on the symptoms of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form of the pharmaceutical preparation, and the like. It can be selected as appropriate.
  • one drop is usually about 0.01 to about 0.1 mL, preferably about 0.015 to about 0.07 mL, more preferably about 0.02 to about 0.05 mL. be.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be administered to a patient to whom the above-mentioned other therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension are inadequately effective. That is, the method for administering a pharmaceutical preparation of the present invention includes administering a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient to a patient, wherein the patient is a patient to whom another therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension is inadequately effective. be. This makes it possible to treat or prevent glaucoma or ocular hypertension in a patient. As described above, it can be said that the pharmaceutical preparation of the present invention can be administered to a patient who has low reactivity (resistance) to the other therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension.
  • the method for administering the pharmaceutical preparation of the present invention may further treat or prevent glaucoma or ocular hypertension with other active ingredients in advance.
  • the intraocular pressure is further lowered with sepetaprost (active ingredient) to treat or prevent glaucoma or ocular hypertension. Can be done.
  • the method for administering the pharmaceutical preparation of the present invention may be oral administration or parenteral administration.
  • oral administration for example, eye drop administration, intravitreal administration, intraconjunctival administration, anterior chamber administration, subconjunctival administration, etc.
  • Sub-Tenon administration or punctal plug administration may be used, but eye drop administration is preferable.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be subsequently administered when the treatment or prevention with the other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents does not provide sufficient effect or is expected to have no effect. .. That is, the method for administering the pharmaceutical product of the present invention is (1) The first treatment step of treating or preventing glaucoma or ocular hypertension with the above-mentioned other active ingredients other than sepetaprost. (2) An optional step for determining whether or not the therapeutic effect or the preventive effect is insufficient in the first treatment step. (3) Following the first treatment step, a second treatment step of administering a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient to treat or prevent glaucoma or ocular hypertension. including.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can additionally obtain an intraocular pressure lowering effect and the like, and can further treat or prevent glaucoma or ocular hypertension.
  • the other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agent (other active ingredient) other than sepetaprost is administered to treat or prevent glaucoma or ocular hypertension.
  • the therapeutic effect or the preventive effect is expected to be insufficient with the other active ingredient, "glaucoma resistant to glaucoma treatment with the other active ingredient” or "high due to the other active ingredient”. It is determined that the patient has ocular hypertension resistant to the treatment of glaucoma, and a pharmaceutical preparation containing the sepetaprost of the present invention as an active ingredient is subsequently administered.
  • the therapeutic effect is insufficient
  • the preventive effect is expected to be insufficient
  • the above-mentioned "treatment with other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents does not provide sufficient effect.
  • the absolute value of the intraocular pressure is still high enough to be judged as glaucoma or ocular hypertension, for example, 22 mmHg or more, preferably 21.5 mmHg.
  • the above includes cases where the amount is more preferably 21 mmHg or more, further preferably 20.5 mmHg or more, and particularly preferably 20 mmHg or more.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention should be used as a secondary administration means. Is appropriate.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention in addition to cases where the treatment of glaucoma or ocular hypertension with the above-mentioned other active ingredients such as latanoprost has been insufficient, sufficient treatment with the other active ingredients or Even if it is thought that the prevention has been completed, it has the unexpected effect of being able to complete the treatment or prevention further, and it also solves the problems that are different from the conventional ones. be.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be expected to be effective in requesting a decrease in intraocular pressure or preventing a rebound in intraocular pressure.
  • One aspect of the present invention is a method for treating or preventing glaucoma or hypertension, which comprises administering to a patient a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient, wherein the patient has another glaucoma or hypertension. It is a method in which a patient with glaucoma treatment is inadequately effective.
  • One aspect of the present invention is a method for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension, which comprises administering to a patient a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient, wherein the glaucoma is other than sepetaprost. It is a method of glaucoma resistant to glaucoma treatment with the active ingredient of the above, wherein the ocular hypertension is ocular hypertension resistant to the treatment of ocular hypertension with the other active ingredient.
  • One aspect of the present invention is a method for treating or preventing glaucoma or hypertension, which comprises administering a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient to a patient, and the following steps (1) other than sepetaprost.
  • the first treatment step of administering the therapeutic agent for glaucoma or hypertension to the patient (2) the step of determining whether the therapeutic effect is insufficient or the preventive effect is insufficient in the above first treatment step, ( 3)
  • This is a method including a second treatment step of further administering a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient to a patient when the therapeutic effect or the preventive effect is insufficient in the first treatment step. ..
  • One aspect of the present invention is the use of a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient in the manufacture of a drug for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension, wherein other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents are effective. It is used, which is administered to inadequate patients.
  • One aspect of the present invention is the use of a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient in the manufacture of a drug for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension, wherein the glaucoma is an active ingredient other than sepetaprost. It is a glaucoma refractory to the treatment of glaucoma due to the use, wherein the ocular hypertension is ocular hypertension resistant to the treatment of ocular hypertension by the other active ingredient.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient for use in the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension, and the effect of other therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension is insufficient. It is a pharmaceutical preparation to be administered to.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical preparation containing sepetaprost as an active ingredient for use in the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension, wherein the glaucoma is used for glaucoma treatment with an active ingredient other than sepetaprost. It is a pharmaceutical preparation that is resistant to glaucoma and the ocular hypertension is ocular hypertension resistant to the treatment of ocular hypertension with the other active ingredient.
  • One aspect of the present invention is a composition for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension containing sepetaprost as an active ingredient, which is administered to a patient to whom another therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension is inadequately effective.
  • Composition for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension containing sepetaprost as an active ingredient, which is administered to a patient to whom another therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension is inadequately effective.
  • One aspect of the present invention is a composition for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension containing sepetaprost as an active ingredient, wherein the glaucoma is resistant to glaucoma treatment with other active ingredients other than sepetaprost. It is a composition that is glaucoma and the ocular hypertension is ocular hypertension resistant to the treatment of ocular hypertension with the other active ingredient.
  • ⁇ Administration method and measurement method> (1) The intraocular pressure was measured immediately before the administration of the test drop ophthalmic solution and used as the intraocular pressure value (0 hours) before the administration. (2) The test ophthalmic solution was administered once to one eye (right eye) of the experimental animal using Pipetman (20 ⁇ L / eye). The contralateral eye was untreated. (3) The intraocular pressure was measured 2, 4 and 6 hours after the administration. In addition, the intraocular pressure was measured three times each, and the average value was calculated. For the intraocular pressure change value (mmHg), the difference from the intraocular pressure value (0 hours) before administration was calculated at each measurement time point.
  • mmHg intraocular pressure change value
  • the test was conducted by the crossover method. Physiological saline was administered as the test eye drops to form a control group. Two courses of latanoprost ophthalmic solution were administered, and the groups were latanoprost (first) group and latanoprost (second) group, respectively.
  • latanoprost hyporeactive monkeys Of the cynomolgus monkeys (32 animals) tested, latanoprost was found to have a latanoprost (first) administration and latanoprost (second) administration in which the decrease in tonometry was less than 1 mmHg at all time points 2, 4, and 6 hours after administration. Selected as hyporeactive monkeys (7 animals).
  • Table 1 shows the changes in intraocular pressure (mmHg) at 2, 4, and 6 hours after administration of the selected latanoprost hyporeactive monkeys (7 animals) for each test eye drop administration group.
  • Example 2 2. Test of the effect of lowering intraocular pressure of latanoprost in monkeys with low responsiveness to latanoprost Latanoprost ophthalmic solution was administered to monkeys with low responsiveness to latanoprost, and the effect of lowering intraocular pressure 10 to 12 hours after administration was examined.
  • Latanoprost ophthalmic solution Xalatan (registered trademark) ophthalmic solution 0.005% (w / v) (Pfizer Japan Inc.) (Experimental animal) Cynomolgus monkey: 7 animals selected in "1. Selection of latanoprost hyporeactive monkeys" (gender: male)
  • ⁇ Administration method and measurement method> (1) The intraocular pressure was measured immediately before the administration of the test drop ophthalmic solution and used as the intraocular pressure value (0 hours) before the administration. (2) The test ophthalmic solution was administered once to one eye (right eye) of the experimental animal using Pipetman (20 ⁇ L / eye). The contralateral eye was untreated. (3) The intraocular pressure was measured at 10 to 12 hours after administration. In addition, the intraocular pressure was measured three times each, and the average value was calculated. For the intraocular pressure change value (mmHg), the difference from the intraocular pressure value (0 hours) before administration was calculated at each measurement time point.
  • mmHg intraocular pressure change value
  • Table 2 shows the changes in intraocular pressure (mmHg) at 10 to 12 hours after the administration of latanoprost ophthalmic solution for the tested latanoprost hyporeactive monkeys.
  • Example 3 Test of intraocular pressure lowering effect of sepetaprost in latanoprost hyporeactive monkeys Sepetaprost ophthalmic solution was administered to latanoprost hyporeactive monkeys, and the intraocular pressure lowering effect 10 to 12 hours after administration was examined.
  • Sepetaprost ophthalmic solution Sepetaprost was dissolved in a base by a general-purpose method to prepare Sepetaprost ophthalmic solution having a concentration of 0.002% (w / v).
  • Cynomolgus monkey 7 animals selected in "1. Selection of latanoprost hyporeactive monkeys" (gender: male)
  • ⁇ Administration method and measurement method> (1) The intraocular pressure was measured immediately before the administration of the test drop ophthalmic solution and used as the intraocular pressure value (0 hours) before the administration. (2) The test ophthalmic solution was administered once to one eye (right eye) of the experimental animal using Pipetman (20 ⁇ L / eye). The contralateral eye was untreated. (3) The intraocular pressure was measured at 10 to 12 hours after administration. In addition, the intraocular pressure was measured three times each, and the average value was calculated. For the intraocular pressure change value (mmHg), the difference from the intraocular pressure value (0 hours) before administration was calculated at each measurement time point.
  • mmHg intraocular pressure change value
  • the test was conducted by the crossover method.
  • the above base was administered as a test eye drop to prepare a control group.
  • Two courses of administration of Sepetaprost ophthalmic solution were carried out, and they were divided into the Sepetaprost (first) group and the Sepetaprost (second) group, respectively.
  • Table 3 shows the changes in intraocular pressure (mmHg) at 10 to 12 hours after the administration of the eye drops for each test instillation group for the tested latanoprost low-reactivity monkeys.
  • Sepetaprost is expected to show an excellent intraocular pressure-lowering effect on patients who are hyporesponsive to other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents, and other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents are inadequately effective. It was suggested that it shows an excellent effect of lowering intraocular pressure in various patients. This indicates that Sepetaprost can exert a therapeutic or preventive effect on glaucoma or ocular hypertension in patients for whom other therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension are inadequately effective.
  • Sepetaprost is expected to show an excellent intraocular pressure lowering effect on patients for whom other glaucoma or ocular hypertension therapeutic agents are inadequately effective. Therefore, the pharmaceutical preparation containing Sepetaprost of the present invention as an active ingredient can treat or prevent glaucoma or ocular hypertension in patients for whom other therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension are inadequately effective. It is useful as.

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Abstract

本発明は、緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して効果を示す緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための医薬製剤を見出すことを目的とする。　セペタプロストは、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して優れた眼圧下降作用を示すことが期待される。従って、本発明のセペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤は、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防することができる医薬製剤として有用である。

Description

セペタプロストを含有する医薬製剤
　本発明は、セペタプロストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための医薬製剤であって、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される医薬製剤に関する。
　緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経など）が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法などがある。
　薬物療法には、交感神経作動薬（ジピベフリンなどの非選択性刺激薬、ブリモニジンなどのα２受容体作動薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール（Ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）などのβ受容体遮断薬、塩酸ブナゾシンなどのα１受容体遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミドなど）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（リパスジル）などの薬物が使用されている。
　これら薬物の中で、ラタノプロストを含有する点眼剤は、１９９６年に国際誕生して以来、その強力な眼圧下降作用と良好な認容性から世界各国で広く使用されている。しかしながら、ラタノプロストには効果が不十分な患者が一定数存在することが知られている。
　一方、セペタプロストは、式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される化合物であり、特許文献１に膨大な数の化合物の一つとして記載されている。これらの化合物は強力かつ持続的な眼圧下降作用を有することから、緑内障治療剤となりうることが記載されている。
　しかしながら、いずれの文献にも、セペタプロストが他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対してどのような効果を示すかについては全く記載されておらず、また、そのような効果に関する他の文献や研究報告もない。
国際公開第２０１１／０１３６５１号
　緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して効果を示す緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための医薬製剤を見出すことは非常に興味深い課題である。
　そこで、本発明者等は鋭意研究した結果、セペタプロストが、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して優れた眼圧下降作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。具体的に、本発明は以下を提供する。
〔１〕
セペタプロストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための医薬製剤であって、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される医薬製剤。
〔２〕
前記緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防が、前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬によって緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防を行った後、さらに前記有効成分によって眼圧を下げて緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するものである、前記〔１〕に記載の医薬製剤。
〔３〕
前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬の有効成分がプロスタグランジンＦ２α誘導体である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の医薬製剤。
〔４〕
前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬の有効成分がラタノプロストである、前記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔５〕
セペタプロストの含有量が、０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔６〕
セペタプロストの含有量が、０．００１～０．００５％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔７〕
セペタプロストの含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔８〕
点眼剤である、前記〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔９〕
セペタプロストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための医薬製剤であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、医薬製剤。
〔１０〕
セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防する方法であって、前記患者が、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者である、方法。
〔１１〕
前記緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防が、前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬によって緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防を行った後、さらに前記有効成分によって眼圧を下げて緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するものである、前記〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕
前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬の有効成分がプロスタグランジンＦ２α誘導体である、前記〔１０〕又は〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕
前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬の有効成分がラタノプロストである、前記〔１０〕～〔１２〕のいずれかに記載の方法。
〔１４〕
前記医薬製剤中におけるセペタプロストの含有量が、０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ）である、前記〔１０〕～〔１３〕のいずれかに記載の方法。
〔１５〕
前記医薬製剤中におけるセペタプロストの含有量が、０．００１～０．００５％（ｗ／ｖ）である、前記〔１０〕～〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕
前記医薬製剤中におけるセペタプロストの含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、前記〔１０〕～〔１５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７〕
前記投与が点眼投与である、前記〔１０〕～〔１６〕のいずれかに記載の方法。
〔１８〕
セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための方法であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、方法。
〔１９〕
セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防する方法であって、以下の工程
（１）セペタプロスト以外の他の緑内障又は高眼圧症治療薬を患者に投与する第一の処置工程、
（２）上記第一の処置工程では治療効果が不十分若しくは予防効果が不十分であるか否か判断する工程、
（３）上記第一の処置工程では治療効果が不十分若しくは予防効果が不十分である場合、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者にさらに投与する第二の処置工程、
を含む方法。
〔２０〕
緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための薬剤の製造における、前記〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
　さらに、本発明は以下にも関する。
〔２１〕
セペタプロストを有効成分として含有する、緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防における使用のための医薬製剤であって、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される、医薬製剤。
〔２２〕
セペタプロストを有効成分として含有する、緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防における使用のための医薬製剤であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、医薬製剤。
〔２３〕
セペタプロストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための組成物であって、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される組成物。
〔２４〕
セペタプロストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための組成物であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、組成物。
　なお、前記〔１〕から〔２４〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　後述の実施例で詳細に説明するが、セペタプロストは、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して優れた眼圧下降作用を示すことが示唆された。従って、セペタプロストは、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための医薬製剤として有用である。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
［医薬製剤］
　本発明の医薬製剤に含有されるセペタプロストは、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：１２６２８７３－０６－２）であり、２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアートともいう。
　セペタプロストは、国際公開第２０１１／０１３６５１号（特許文献１）に記載の方法、当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。
　セペタプロストに幾何異性体及び／又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
　セペタプロストにプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。
　セペタプロストに結晶多形及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件及び／又は状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形及び／又はその全体を意味する。
　セペタプロストは、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
　本発明の医薬製剤に含有されるセペタプロストの含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、その下限は、例えば０．０００００１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０００００５％（ｗ／ｖ）、０．００００１％（ｗ／ｖ）、０．００００５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．０００１％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは０．０００５％（ｗ／ｖ）であり、特に好ましくは０．００１％（ｗ／ｖ）である。上記含有量の上限は、例えば５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．０５％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）であり、特に好ましくは０．００５％（ｗ／ｖ）である。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、例えば、０．０００００１～３％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０００００５～１％（ｗ／ｖ）、０．００００１～０．５％（ｗ／ｖ）、０．００００５～０．１％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは０．０００５～０．０１％（ｗ／ｖ）であり、特に好ましくは０．００１～０．００５％（ｗ／ｖ）である。より具体的には、０．００１％（ｗ／ｖ）、０．００２％（ｗ／ｖ）、０．００３％（ｗ／ｖ）、０．００４％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、及びこれらの量を上限又は下限とする範囲が好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。また、この上記含有量は、例えば、医薬製剤が点眼剤の場合の好ましい含有量として挙げることができる。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、医薬製剤１００ｍＬ中に含まれる有効成分（セペタプロスト）や添加剤（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、セペタプロスト０．０１％（ｗ／ｖ）とは、医薬製剤１００ｍＬ中に含まれるセペタプロストの含有量が０．０１ｇであることを意味する。
　なお、セペタプロストの含有量は、セペタプロストが水和物や溶媒和物の形態である場合、セペタプロストのフリー体、水和物及び溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。
［添加剤］
　本発明の医薬製剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。添加剤としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、基剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。
　本発明の医薬製剤が点眼剤の場合、水が基剤であることが好ましい。
　本発明の医薬製剤のｐＨは、４．０～８．０が好ましく、５．０～７．０がより好ましい。
［用途］
　後述の薬理試験の項で示すように、セペタプロストは、ラタノプロスト低反応性サルにおいて、十分な眼圧下降作用を示した。よって、本発明における医薬製剤は、他の緑内障又は高眼圧症治療薬に低反応性の患者又は他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対しても優れた眼圧下降作用を示すことが期待され、緑内障治療若しくは予防剤、及び／又は、高眼圧症治療若しくは予防剤、及び／又は眼圧下降剤として有用である。本発明における緑内障としては、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕ　ｉｒｉｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ等が、好ましくは原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障が挙げられ、特に本発明の医薬製剤は原発開放隅角緑内障に有効である。また、本発明において、治療又は予防の対象となる緑内障、高眼圧症は、それぞれ、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障、セペタプロスト以外の他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症であってもよい。
　本発明の医薬製剤は、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して投与されることが好ましい。他の緑内障又は高眼圧症治療薬とは、セペタプロスト以外の有効成分（他の有効成分）を含有する緑内障又は高眼圧症治療薬の中のいずれかを指し、セペタプロスト以外の有効成分とは、具体的には、非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
　非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α２受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α１受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられ、プロスタグランジン類の具体例としては、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストが挙げられ、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、ファスジル、リパスジルが挙げられる。中でも、本発明における他の緑内障又は高眼圧症治療薬の有効成分として、プロスタグランジン類が好ましく、プロスタグランジンＦ２α誘導体がより好ましく、ラタノプロストがさらに好ましく、ラタノプロスト点眼液が特に好ましく、０．００５％ラタノプロスト点眼液が最も好ましく挙げられる。
　また、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者とは、他の緑内障又は高眼圧症治療薬による治療で十分な効果が得られない患者を指し、他の緑内障又は高眼圧症治療薬に低反応性（抵抗性）の患者ともいうことができる。したがって、上記した緑内障治療若しくは予防剤、及び／又は、高眼圧症治療若しくは予防剤、及び／又は眼圧下降剤は、他の緑内障又は高眼圧症治療薬に低反応性（抵抗性）の患者における、緑内障治療若しくは予防剤、及び／又は、高眼圧症治療若しくは予防剤、及び／又は眼圧下降剤であるともいうことができる。他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者には、他の緑内障又は高眼圧症治療薬を投与しても眼圧が十分に下降しない患者も含まれる。具体的には、ヒトの患者で言えば、他の緑内障又は高眼圧症治療薬による治療によって、治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降率（眼圧下降率：｛［治療前眼圧（ｍｍＨｇ）－治療後眼圧（ｍｍＨｇ）］／［治療前眼圧（ｍｍＨｇ）］｝×１００％）が、例えば、１８％以下、好ましくは１７％以下、より好ましくは１６％以下、さらに好ましくは１５％以下、もっと好ましくは１４％以下、殊更好ましくは１３％以下、特に好ましくは１２％以下、最も好ましくは１０％以下である患者が挙げられる。なお、ここで挙げた眼圧下降率は一例であり、他の緑内障又は高眼圧症治療薬の作用機序によりその下降率は変動しうる。例えば、他の緑内障又は高眼圧症治療薬による治療による効果が、本来発揮しうる眼圧下降率の５０％にも満たない患者も本発明でいう他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に含まれる。また、ヒトの患者で言えば、他の緑内障又は高眼圧症治療薬による治療によって、治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降幅（＝眼圧下降幅：［治療前眼圧（ｍｍＨｇ）－治療後眼圧（ｍｍＨｇ）］）が、例えば、４．５ｍｍＨｇ以下、好ましくは４．２ｍｍＨｇ以下、より好ましくは４ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは３．７ｍｍＨｇ以下、もっと好ましくは３．５ｍｍＨｇ以下、殊更好ましくは３．２ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは３ｍｍＨｇ以下、最も好ましくは２．５ｍｍＨｇ以下である患者が挙げられる。なお、ここで挙げた眼圧下降幅は一例であり、他の緑内障又は高眼圧症治療薬の作用機序によりその下降幅は変動しうる。例えば、他の緑内障又は高眼圧症治療薬による治療による効果が、本来発揮しうる眼圧下降幅の５０％にも満たない患者も本発明でいう他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に含まれる。この他の緑内障又は高眼圧症治療薬による治療は、通常、１日１～３回、１回につき１～３滴点眼投与され、１週間以上、好ましくは２週間以上、より好ましくは４週間以上、さらに好ましくは２ケ月以上、特に好ましくは６ケ月以上、最も好ましくは１年以上の期間行われることが好ましい。また、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者には、副作用などのために、他の緑内障又は高眼圧症治療薬を使用できない患者や治療できない患者も含まれる。なお、本発明の医薬製剤が対象とする患者は、ウシやブタ等の家畜、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトを含む哺乳類であり、好ましくはヒトである。
　本発明の医薬製剤は、他の緑内障又は高眼圧症治療薬で治療している患者の眼圧を、上述のような効果不十分と思われる程度の眼圧下降率及び眼圧下降幅であっても、さらに下降させることができる。本発明の医薬製剤による治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降率（眼圧下降率）は、例えば、ヒトの患者で言えば、少なくとも５％、例えば６％以上、好ましくは７％以上、より好ましくは８％以上、さらに好ましくは９％以上、もっと好ましくは１０％以上、殊更好ましくは１１％以上、特に好ましくは１２％以上、最も好ましくは１３％以上となることが好適である。本発明の医薬製剤による当該眼圧下降率の上限値としては、例えば、ヒトの患者で言えば、４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２８％以下、もっと好ましくは２６％以下、殊更好ましくは２４％以下、特に好ましくは２２％以下、最も好ましくは２０％以下を挙げることができ、上記下限値と上限値を適宜組みあわせた範囲を適宜選択できる。好ましい本発明の医薬製剤による当該眼圧下降率は、例えば、ヒトの患者で言えば、５～４０％、好ましくは７～３５％、より好ましくは９～３０％である。また、本発明の医薬製剤によって、本発明の医薬製剤による治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降幅（眼圧下降幅）は、例えば、ヒトの患者で言えば、少なくとも１．０ｍｍＨｇ以上、好ましくは１．２ｍｍＨｇ以上、より好ましくは１．４ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは１．６ｍｍＨｇ以上、もっと好ましくは１．８ｍｍＨｇ以上、殊更好ましくは２．０ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは２．５ｍｍＨｇ以上、最も好ましくは２．９ｍｍＨｇ以上であることが好適である。本発明の医薬製剤による当該眼圧下降幅の上限値としては、例えば、ヒトの患者で言えば、１０．０ｍｍＨｇ以下、好ましくは８．０ｍｍＨｇ以下、より好ましくは６．０ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは５．５ｍｍＨｇ以下、もっと好ましくは５．０ｍｍＨｇ以下、殊更好ましくは４．５ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは４．０ｍｍＨｇ以下、最も好ましくは３．２ｍｍＨｇ以下を挙げることができ、上記下限値と上限値を適宜組みあわせた範囲を適宜選択できる。好ましい本発明の医薬製剤による当該眼圧下降幅は、例えば、ヒトの患者で言えば、１．０～１０．０ｍｍＨｇ、好ましくは１．４～８．０ｍｍＨｇ、より好ましくは１．８～６．０ｍｍＨｇである。なお、ここで定義した「本発明の医薬製剤による治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降率（眼圧下降率）」及び「下降幅（眼圧下降幅）」は、後述する［投与方法］の（３）に示すような第二の処置工程での眼圧の下降率及び下降幅を意味し、［投与方法］の（１）に示す第一の処置工程のような、前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬による治療による眼圧降下率及び眼圧下降幅を含まない。従って、セペタプロストを有効成分とする本発明の医薬製剤は、ラタノプロスト等を有効成分とする他の緑内障又は高眼圧症治療薬の治療効果に上乗せして眼圧を下降させることができる。
　本発明の医薬製剤は、１又は複数、好ましくは１～３の、より好ましくは、１又は２の追加の緑内障又は高眼圧症治療薬と併用（例えばキットとして併用）されてもよく、追加の有効成分を含有してもよい。追加の緑内障又は高眼圧症治療薬としては、特に制限はなく、具体的には、市販又は開発中の緑内障又は高眼圧症治療薬等が好ましく、市販の緑内障又は高眼圧症治療薬等がより好ましい。より具体的には、非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などを有効成分として含有する緑内障又は高眼圧症治療薬が挙げられる。追加の有効成分は、特に制限はなく、具体的には、非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などが挙げられる。なお、本発明の医薬製剤が当該追加の緑内障又は高眼圧症治療薬と併用される場合、又は、当該追加の有効成分を含有する場合、上述した「本発明の医薬製剤による治療前の眼圧に対する治療後の眼圧の下降率（眼圧下降率）」及び「下降幅（眼圧下降幅）」は、当該追加の緑内障若しくは高眼圧症治療薬、又は、当該追加の有効成分の効果を除外した部分を意味する。
　非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α２受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α１受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられ、プロスタグランジン類の具体例としては、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストが挙げられ、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、ファスジル、リパスジルが挙げられる。
［投与形態］
　本発明の医薬製剤は、経口でも、非経口でも投与することができ、例えば、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与であってもよい。本発明の医薬製剤の剤形としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、涙点プラグ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。
［用法・用量］
　本発明の医薬製剤の用法・用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法・用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、医薬製剤の剤形等に応じて適宜選択できる。
　具体的には、点眼剤の場合、１回量１～５滴、好ましくは１～３滴、より好ましくは１～２滴、特に好ましくは１滴を、１日１～４回、好ましくは１日１～３回、より好ましくは１日１～２回、特に好ましくは１日１回、毎日～１週間毎に点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１～約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５～約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２～約０．０５ｍＬである。
［投与方法］
　本発明の医薬製剤は、上記他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与することができる。すなわち、本発明の医薬製剤の投与方法は、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含み、前記患者は、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者である。これにより、患者の緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防することができる。なお、上述のとおり、本発明の医薬製剤は、上記他の緑内障又は高眼圧症治療薬に低反応性（抵抗性）の患者に投与することができるともいえる。
　また、本発明の医薬製剤の投与方法は、さらに、事前に他の有効成分により緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防を行ってもよい。これにより、他の緑内障又は高眼圧症治療薬によって緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防を行った後、さらにセペタプロスト（有効成分）によって眼圧を下げて緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防することができる。
　なお、本発明の医薬製剤の投与方法は、経口投与であっても、非経口投与であってもよく、例えば、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与であってもよいが、点眼投与であることが好ましい。
　また、本発明の医薬製剤は、上記他の緑内障又は高眼圧症治療薬による治療又は予防で十分な効果が得られない又は効果が得られないと見込まれる場合に、続いて投与することができる。すなわち、本発明の医薬製剤の投与方法は、
（１）セペタプロスト以外の上記他の有効成分により緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防する第一の処置工程、
（２）上記第一の処置工程では治療効果が不十分若しくは予防効果が不十分であるか否か判断する任意工程、
（３）前記第一の処置工程に続き、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を投与して緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防する第二の処置工程、
を含む。
　上記のような投与方法に基づいて本発明の医薬製剤を患者に投与することにより、上記他の有効成分による治療又は予防による効果にかかわらず、あるいは当該効果が不十分であった場合に、本発明の医薬製剤により追加的に眼圧降下作用等が得られることとなり、さらに緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防することができる。
　上記投与方法をより具体的に説明すると、まず第１にセペタプロスト以外の上記他の緑内障又は高眼圧症治療薬（他の有効成分）を投与し、緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防を行う。その後、当該他の有効成分では治療効果が不十分又は予防効果が不十分であると見込まれる場合、「当該他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障」又は「当該他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症」であると判断し、引き続き、本発明のセペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を投与する。ここで「治療効果が不十分である」及び「予防効果が不十分であると見込まれる」場合とは、上述した「他の緑内障又は高眼圧症治療薬による治療で十分な効果が得られない患者」の眼圧降下率及び眼圧降下幅程度にある場合の他、眼圧の絶対値が依然として緑内障や高眼圧症と判断される程度に高い状態、例えば、２２ｍｍＨｇ以上、好ましくは２１．５ｍｍＨｇ以上、より好ましくは２１ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは２０．５ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは２０ｍｍＨｇ以上である場合も含む。このような上記他の有効成分の投与によっても引き続き緑内障や高眼圧症が治癒等しない若しくは再発の潜在的危険性が残る場合、第２次的投与手段として本発明の医薬製剤が使用されることが適当である。このように、本発明の医薬製剤は、これまではラタノプロスト等の上記他の有効成分による緑内障若しくは高眼圧症の治療等が不十分であった場合の他、当該他の有効成分で十分治療又は予防が完了していたと思われていた場合も、さらに進んで治療又は予防を完了させることができるという予想外の作用効果を奏するものであり、かつ、従来とは異質の課題を解決するものである。
　例えば、他の有効成分としてラタノプロストを挙げると、ラタノプロストによって緑内障若しくは高眼圧症の治療及び予防を行った後、さらに眼圧の下降が必要な場合、又は、ラタノプロストによる治療又は予防後に眼圧の再上昇（リバウンド）が起こる又は見込まれる場合に、本発明の医薬製剤によって当該眼圧下降の要求又は眼圧の再上昇（リバウンド）防止に対する効果が期待できる。
　また、上記本発明の医薬製剤等の詳細な説明は、本発明の以下に示す態様にも適用される。
　本発明の一態様は、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防する方法であって、前記患者が、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者である、方法である。
　本発明の一態様は、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための方法であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、方法である。
　本発明の一態様は、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防する方法であって、以下の工程　（１）セペタプロスト以外の他の緑内障又は高眼圧症治療薬を患者に投与する第一の処置工程、（２）上記第一の処置工程では治療効果が不十分若しくは予防効果が不十分であるか否か判断する工程、（３）上記第一の処置工程では治療効果が不十分若しくは予防効果が不十分である場合、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者にさらに投与する第二の処置工程、を含む方法である。
　本発明の一態様は、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための薬剤の製造における、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤の使用であって、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される、使用である。
　本発明の一態様は、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための薬剤の製造における、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤の使用であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、使用である。
　本発明の一態様は、セペタプロストを有効成分として含有する、緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防における使用のための医薬製剤であって、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される、医薬製剤である。
　本発明の一態様は、セペタプロストを有効成分として含有する、緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防における使用のための医薬製剤であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、医薬製剤である。
　本発明の一態様は、セペタプロストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための組成物であって、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される組成物である。
　本発明の一態様は、セペタプロストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための組成物であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、組成物である。
　以下に本発明の薬理試験に関する実施例を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［薬理試験］
［実施例１］
１．ラタノプロスト低反応性サルの選抜
　カニクイザル（正常眼圧サル）にラタノプロスト点眼液を投与し、各個体のラタノプロスト反応性を試験することで、ラタノプロスト低反応性サルを選抜した。
＜実験材料＞
（点眼液）
　ラタノプロスト点眼液：キサラタン（登録商標）点眼液０．００５％（ｗ／ｖ）（ファイザー株式会社）
（実験動物）
　カニクイザル：３２匹（性別：雄）
＜投与方法及び測定方法＞
（１）被験点眼液投与直前に眼圧を測定し、投与前の眼圧値（０時間）とした。
（２）被験点眼液を、ピペットマンを用いて実験動物の片眼（右眼）に一回点眼投与した（２０μＬ／ｅｙｅ）。対側眼は無処置とした。
（３）投与後２、４、６時間の時点における眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を算出した。眼圧変化値（ｍｍＨｇ）は各測定時点について投与前の眼圧値（０時間）からの差を算出した。
　なお、試験はクロスオーバー法で実施した。被験点眼液として生理食塩液を投与して、コントロール群とした。ラタノプロスト点眼液の投与を２クール実施し、それぞれラタノプロスト（１回目）群、ラタノプロスト（２回目）群とした。
＜ラタノプロスト低反応性サルの選抜＞
　試験したカニクイザル（３２匹）のうち、ラタノプロスト（１回目）投与及びラタノプロスト（２回目）投与において、投与後２、４、６時間の全ての時点で眼圧下降幅が１ｍｍＨｇ未満であった個体をラタノプロスト低反応性サル（７匹）として選抜した。
＜結果＞
　選抜されたラタノプロスト低反応性サル（７匹）について、各被験点眼液投与群ごとに、投与後２、４、６時間の時点における眼圧変化値（ｍｍＨｇ）を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１から明らかなように、選抜されたラタノプロスト低反応性サル（７匹）については、投与後６時間までの間、ラタノプロスト（１回目）群及びラタノプロスト（２回目）群における経時的な眼圧の変化は、コントロール群と同様にほとんど認められなかった。
［実施例２］
２．ラタノプロスト低反応性サルにおけるラタノプロストの眼圧下降効果試験
　ラタノプロスト低反応性サルにラタノプロスト点眼液を投与し、投与後１０、１２時間後における眼圧下降効果を検討した。
＜実験材料＞
（点眼液）
　ラタノプロスト点眼液：キサラタン（登録商標）点眼液０．００５％（ｗ／ｖ）（ファイザー株式会社）
（実験動物）
　カニクイザル：「１．ラタノプロスト低反応性サルの選抜」において選抜された７匹（性別：雄）
＜投与方法及び測定方法＞
（１）被験点眼液投与直前に眼圧を測定し、投与前の眼圧値（０時間）とした。
（２）被験点眼液を、ピペットマンを用いて実験動物の片眼（右眼）に一回点眼投与した（２０μＬ／ｅｙｅ）。対側眼は無処置とした。
（３）投与後、１０、１２時間の時点における眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を算出した。眼圧変化値（ｍｍＨｇ）は各測定時点について投与前の眼圧値（０時間）からの差を算出した。
＜結果＞
　試験したラタノプロスト低反応性サルについて、ラタノプロスト点眼液投与後１０、１２時間の時点における眼圧変化値（ｍｍＨｇ）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ラタノプロスト低反応性サルにラタノプロスト点眼液を投与したところ、表２から明らかなように、投与後１２時間後においても眼圧下降幅は１．２ｍｍＨｇ程度と小さく、眼圧下降効果は不十分であった。
［実施例３］
３．ラタノプロスト低反応性サルにおけるセペタプロストの眼圧下降効果試験
　ラタノプロスト低反応性サルにセペタプロスト点眼液を投与し、投与後１０、１２時間後における眼圧下降効果を検討した。
＜実験材料＞
（点眼液）
　セペタプロスト点眼液：汎用される方法にて、セペタプロストを基剤に溶解し、０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度のセペタプロスト点眼液を調製した。
（実験動物）
　カニクイザル：「１．ラタノプロスト低反応性サルの選抜」において選抜された７匹（性別：雄）
＜投与方法及び測定方法＞
（１）被験点眼液投与直前に眼圧を測定し、投与前の眼圧値（０時間）とした。
（２）被験点眼液を、ピペットマンを用いて実験動物の片眼（右眼）に一回点眼投与した（２０μＬ／ｅｙｅ）。対側眼は無処置とした。
（３）投与後、１０、１２時間の時点における眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を算出した。眼圧変化値（ｍｍＨｇ）は各測定時点について投与前の眼圧値（０時間）からの差を算出した。
　なお、試験はクロスオーバー法で実施した。被験点眼液として上記基剤を投与して、コントロール群とした。セペタプロスト点眼液の投与を２クール実施し、それぞれセペタプロスト（１回目）群、セペタプロスト（２回目）群とした。
＜結果＞
　試験したラタノプロスト低反応性サルについて、各被験点眼液投与群ごとに、点眼液投与後１０、１２時間の時点における眼圧変化値（ｍｍＨｇ）を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　ラタノプロスト低反応性サルにセペタプロスト点眼液を投与したところ、表３から明らかなように、投与後１０、１２時間後において眼圧下降幅はそれぞれ１回目については３．１、３．３ｍｍＨｇ、２回目については２．６、３．４ｍｍＨｇと大きかった。このことから、ラタノプロスト低反応性サルにおいて、セペタプロスト投与により十分な眼圧下降効果が得られることがわかった。
　以上より、セペタプロストは、他の緑内障又は高眼圧症治療薬に低反応性の患者に対して優れた眼圧下降作用を示すことが期待され、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して優れた眼圧下降効果を示すことが示唆された。これにより、セペタプロストは、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防効果を発揮し得ることが示された。
　セペタプロストは、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して優れた眼圧下降作用を示すことが期待される。従って、本発明のセペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤は、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に対して、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防することができる医薬製剤として有用である。

Claims (20)

  1. 　セペタプロストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための医薬製剤であって、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者に投与される医薬製剤。
  2. 　前記緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防が、前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬によって緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防を行った後、さらに前記有効成分によって眼圧を下げて緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するものである、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 　前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬の有効成分がプロスタグランジンＦ２α誘導体である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  4. 　前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬の有効成分がラタノプロストである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  5. 　セペタプロストの含有量が、０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  6. 　セペタプロストの含有量が、０．００１～０．００５％（ｗ／ｖ）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  7. 　セペタプロストの含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  8. 　点眼剤である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  9. 　セペタプロストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための医薬製剤であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、医薬製剤。
  10. 　セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防する方法であって、前記患者が、他の緑内障又は高眼圧症治療薬が効果不十分な患者である、方法。
  11. 　前記緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防が、前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬によって緑内障若しくは高眼圧症の治療又は予防を行った後、さらに前記有効成分によって眼圧を下げて緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するものである、請求項１０に記載の方法。
  12. 　前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬の有効成分がプロスタグランジンＦ２α誘導体である、請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. 　前記他の緑内障又は高眼圧症治療薬の有効成分がラタノプロストである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 　前記医薬製剤中におけるセペタプロストの含有量が、０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ）である、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 　前記医薬製剤中におけるセペタプロストの含有量が、０．００１～０．００５％（ｗ／ｖ）である、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 　前記医薬製剤中におけるセペタプロストの含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 　前記投与が点眼投与である、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 　セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための方法であって、前記緑内障が、セペタプロスト以外の他の有効成分による緑内障治療に抵抗性の緑内障であり、前記高眼圧症が、前記他の有効成分による高眼圧症治療に抵抗性の高眼圧症である、方法。
  19. 　セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防する方法であって、以下の工程
    （１）セペタプロスト以外の他の緑内障又は高眼圧症治療薬を患者に投与する第一の処置工程、
    （２）上記第一の処置工程では治療効果が不十分若しくは予防効果が不十分であるか否か判断する工程、
    （３）上記第一の処置工程では治療効果が不十分若しくは予防効果が不十分である場合、セペタプロストを有効成分として含有する医薬製剤を患者にさらに投与する第二の処置工程、
    を含む方法。
  20. 　緑内障若しくは高眼圧症を治療又は予防するための薬剤の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023204297A1 (ja) * 2022-04-22 2023-10-26 参天製薬株式会社 セペタプロストを含有する眼科用組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011013651A1 (ja) 2009-07-28 2011-02-03 小野薬品工業株式会社 二環式化合物およびその医薬用途
WO2019124489A1 (ja) * 2017-12-21 2019-06-27 参天製薬株式会社 セペタプロストとｅｐ２アゴニストとの組み合わせ医薬
WO2019131901A1 (ja) * 2017-12-28 2019-07-04 参天製薬株式会社 ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011013651A (ja) 2009-07-03 2011-01-20 Mitsumasa Maeda フレキシブルディスプレイのれん

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011013651A1 (ja) 2009-07-28 2011-02-03 小野薬品工業株式会社 二環式化合物およびその医薬用途
WO2019124489A1 (ja) * 2017-12-21 2019-06-27 参天製薬株式会社 セペタプロストとｅｐ２アゴニストとの組み合わせ医薬
WO2019131901A1 (ja) * 2017-12-28 2019-07-04 参天製薬株式会社 ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AIHARA, MAKOTO: "O1-017 Intraocular Pressure Dropping Effect of Tafluprost in Low- Latanoprost-Reactivity Monkeys", NIPPON GANKA GAKKAI ZASSHI = JOURNAL OF JAPANESE OPHTHALMOLOGICAL SOCIETY, vol. 114, no. Suppl., 30 November 2008 (2008-11-30), Tokyo, JP, pages 195, XP009535222, ISSN: 0029-0203 *
GEORGES KALOUCHE, FANNY BEGUIER, MICHAEL BAKRIA, STéPHANE MELIK-PARSADANIANTZ, CAROLINE LERICHE, THOMAS DEBEIR, WILLIAM ROST&: "Activation of Prostaglandin FP and EP2 Receptors Differently Modulates Myofibroblast Transition in a Model of Adult Primary Human Trabecular Meshwork Cells", INVESTIGATIVE OPTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, ASSOCIATION FOR RESEARCH IN VISION AND OPHTHALMOLOGY, US, vol. 57, no. 4, 15 April 2016 (2016-04-15), US , pages 1816, XP055624516, ISSN: 1552-5783, DOI: 10.1167/iovs.15-17693 *
KAMBE, TOHRU; SUGIMOTO, ISAMU; OBITSU, TETSUO; TANI, KOUSUKE; MARUYAMA, TORU: "Discovery of Potent, Selective Prostaglandin EP 3/FP Dual Agonist, ONO-9054, for the Treatment of Glaucoma ", MEDCHEM NEWS, vol. 27, no. 2, 1 May 2017 (2017-05-01), JP, pages 70 - 77, XP009535018, ISSN: 2432-8618, DOI: 10.14894/medchem.27.2_70 *
KOCLUK YUSUF, GUNGOR KIVANC, SAYGILI OGUZHAN, BEKIR NECDET: "Efficacy of Monotherapy with Either Bimatoprost or Travoprost in Patients with Primary Open-Angle Glaucoma Resistant to Latanoprost Therapy", TURKISH JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY, vol. 41, no. 5, 1 October 2011 (2011-10-01), Istambul, Turkey, pages 295 - 298, XP009534908, ISSN: 1300-0659, DOI: 10.4274/tjo.41.36844 *
OTA TAKASHI, AIHARA MAKOTO, SAEKI TADASHIRO, NARUMIYA SHUH, ARAIE MAKOTO: "The Effects of Prostaglandin Analogues on Prostanoid EP1, EP2, and EP3 Receptor-Deficient Mice", INVESTIGATIVE OPTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, ASSOCIATION FOR RESEARCH IN VISION AND OPHTHALMOLOGY, US, vol. 47, no. 8, 1 August 2006 (2006-08-01), US , pages 3395, XP055908555, ISSN: 1552-5783, DOI: 10.1167/iovs.06-0100 *
See also references of EP4197540A4
SHINSAKU YAMANE, TOMOHIRO KARAKAWA, SATOSHI NAKAYAMA, KAZUFUMI NAGAI, KAZUMI MORIYUKI, SHINICHI NEKI, FUMITAKA SUTO, TOHRU KAMBE, : "IOP-Lowering Effect of ONO-9054, A Novel Dual Agonist of Prostanoid EP3 and FP Receptors, in Monkeys", INVESTIGATIVE OPTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, ASSOCIATION FOR RESEARCH IN VISION AND OPHTHALMOLOGY, US, vol. 56, no. 4, 29 April 2015 (2015-04-29), US , pages 2547 - 2552, XP055765498, ISSN: 1552-5783, DOI: 10.1167/iovs.14-16181 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023204297A1 (ja) * 2022-04-22 2023-10-26 参天製薬株式会社 セペタプロストを含有する眼科用組成物

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