WO2021229835A1 - テリパラチド又はその塩を含有する安定な液状医薬製剤 - Google Patents
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- the present invention relates to a liquid pharmaceutical preparation containing teriparatide or a salt thereof.
- PTH parathyroid hormone
- PTH peptide which is a bioactive equivalent of natural PTH
- PTH peptide-containing lyophilized preparations and PTH peptide-containing liquid preparations are also known (Patent Documents 1 and 2).
- a method for improving the stability of a bioactive peptide containing PTH or the like by irradiation sterilization with radiation or the like is also known (Patent Document 3).
- a teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent stability is also known (Patent Document 4).
- a prefilled syringe formulation of teriparatide is also known (Patent Document 5).
- a pharmaceutical preparation containing a liquid pharmaceutical composition containing human PTH (1-34) (teriparatide) as an active ingredient and having excellent storage stability is also known (Patent Document 6).
- NAC N-acetyl-L-cysteine
- Japanese Unexamined Patent Publication No. 5-306235 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2004-010511 JP-A-2007-186466 International Publication No. 2019/059302 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2018-188399 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2019-156805 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-192583 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-212772 Special Table 2017-505331 Special Table 2016-503058 Gazette Japanese Unexamined Patent Publication No. 11-209288 Special Table 2001-525372A
- One of the problems of the present invention is to provide a liquid pharmaceutical preparation containing teriparatide or a salt thereof and stable for a long period of time.
- a method for preserving the liquid pharmaceutical product a method for producing the liquid pharmaceutical product, a method for stabilizing teriparatide or a salt thereof in the liquid pharmaceutical product, and a method for suppressing decomposition of teriparatide or a salt thereof in the liquid pharmaceutical product. It is also one of the subjects of the present invention to provide the above.
- teriparatide or a salt thereof is a peptide, it has an isoelectric point (pI). Generally, it is known that the pI of teriparatide or a salt thereof is 8.3 to 8.4 (Patent Document 4). For a solution containing teriparatide or a salt thereof, teriparatide or its salt is positively charged as a whole when its pH is lower than pI, and teriparatide or its salt is negatively charged as a whole when its pH is higher than pI. ..
- Non-Patent Document 4 One of the factors that affect the stability of peptides is electrostatic interaction (also referred to as electrostatic interaction) (Non-Patent Document 4).
- electrostatic interaction also referred to as electrostatic interaction
- An organic acid, an inorganic acid or a salt thereof, which has a pH of 4.0 to 6.0 (“pH 4.0 to 6.0” means “pH 4.0 or more and 6.0 or less”).
- Organic acids or inorganic acids having no dissociation constant (pKa) or salts thereof do not have a significant change in their ionized state as a whole in the range of pH at least pH 4.0 to 6.0 in the solution.
- pKa dissociation constant
- the pH does not change across pI even if the pH in the solution is changed between pH 4.0 and 6.0. Therefore, the charged state does not change significantly as a whole.
- the present inventors include a specific acidic additive among organic acids or inorganic acids having no pKa between pH 4.0 and 6.0 or salts thereof, and teriparatide or a salt thereof. It was found that one index of the stability of teriparatide or a salt thereof is non-linearly improved with respect to an increase in pH in the pH range of 4.0 or more and 6.0 or less by adding to the liquid preparation. The present invention has been completed.
- the present invention includes the following.
- Ingredient 2 is pyruvate, salicylic acid, thioglycolic acid, lactic acid, maleic acid, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, treonine, cysteine, methionine, aspartic acid, aspartic acid, glutamine, phenylalanine, proline,
- the liquid pharmaceutical preparation according to [1] which is an organic acid or an inorganic acid selected from the group consisting of sulfite, sulfuric acid, pyrosulfite, and phosphoric acid, or a salt thereof.
- Ingredient 1) Teriparatide or its salt
- Ingredient 2) Ingredients satisfying all of the following conditions 1) to 3)
- Condition 1) Pharmaceutical additive Condition 2) Organic acid or inorganic acid (acid a) or a salt thereof.
- pKa does not exist in the range of pH 4.0 to 6.0
- the pKa of at least any one of the acids a is less than 4.0, organic acid or inorganic acid or them.
- Condition 3) The molecular weight of acid a is in the range of 70 to 180.
- a method for suppressing decomposition of component 1 including a step of incorporating component 2 into the liquid pharmaceutical product; Ingredient 1) Teriparatide or its salt Ingredient 2) Ingredients satisfying all of the following conditions 1) to 3) Condition 1) Pharmaceutical additive Condition 2) Organic acid or inorganic acid (acid a) or a salt thereof. , Of the pKa of the acid a, pKa does not exist in the range of pH 4.0 to 6.0, and the pKa of at least any one of the acids a is less than 4.0, organic acid or inorganic acid or them.
- a method for producing a liquid pharmaceutical product which comprises a step of incorporating it into a liquid pharmaceutical product; Ingredient 1) Teriparatide or its salt Ingredient 2) Ingredients satisfying all of the following conditions 1) to 3) Condition 1) Pharmaceutical additive Condition 2) Organic acid or inorganic acid (acid a) or a salt thereof.
- pKa of the acid a does not exist in the range of pH 4.0 to 6.0, and the pKa of at least any one of the acids a is less than 4.0, organic acid or inorganic acid or them.
- the molecular weight of acid a is in the range of 70 to 180.
- the horizontal axis (x) is pH
- the vertical axis (y) is the residual rate difference ⁇ a (teriparatide residual rate (a2) in the presence of sodium thiosulfate in storage for 4 weeks-teriparatide residual rate (a1) in the absence of sodium thiosulfate).
- ⁇ a teriparatide residual rate (a2) in the presence of sodium thiosulfate in storage for 4 weeks-teriparatide residual rate (a1) in the absence of sodium thiosulfate).
- the liquid pharmaceutical preparation is not particularly limited as long as it is a liquid pharmaceutical preparation containing teriparatide or a salt thereof (component 1) described later.
- examples thereof include a preparation for oral administration (oral preparation) and a preparation for parenteral administration, but a preparation for parenteral administration is preferable.
- examples of the parenteral preparation include a topical preparation such as an external preparation and a systemic preparation such as an injection, but a systemic preparation is preferable, and an injection is particularly preferable.
- Specific administration routes for systemic administration include intravenous administration, intramuscular administration, intradermal administration, subcutaneous administration, and the like, but subcutaneous administration is preferable.
- the solvent used for the liquid pharmaceutical preparation is not particularly limited and may be an aqueous solvent or a non-aqueous solvent, but an aqueous solvent is preferable. That is, in one aspect of the present invention, the liquid pharmaceutical preparation is preferably an aqueous pharmaceutical preparation. In one embodiment of the present invention, when the liquid pharmaceutical preparation is a liquid pharmaceutical preparation for subcutaneous administration, a liquid pharmaceutical preparation for injection, or a liquid pharmaceutical preparation for injection for subcutaneous administration, the liquid pharmaceutical preparation is particularly an aqueous pharmaceutical preparation. It is preferable, and it can be prepared, for example, with water for injection or physiological saline.
- the aqueous solvent may contain various components such as a buffer as long as it does not deviate from the gist of the present invention.
- human PTH (1-34) is the amino acid residue from the first to the 34th when viewed from the N-terminal side in the amino acid sequence of human PTH (1-84), which is a human parathyroid hormone. It is a peptide represented by a partial amino acid sequence consisting of a group.
- teriparatide means free human PTH (1-34).
- Teriparatide can also be in the form of salt.
- the salt of teriparatide includes any salt formed by teriparatide and one or more volatile organic acids.
- the volatile organic acid include trifluoroacetic acid, formic acid, and acetic acid.
- the ratio of the free teriparatide and the volatile organic acid to form a salt is not particularly limited as long as the salt is formed.
- acetic acid is preferable as the volatile organic acid. That is, in one aspect of the present invention, teriparatide acetate can be preferably exemplified as the salt of teriparatide.
- teriparatide or a salt thereof (component 1) is a peptide, it has an isoelectric point (pI) thereof.
- the measurement of pI can be carried out by a method known per se (for example, a method using HPLC or electrophoresis).
- a method known per se for example, a method using HPLC or electrophoresis.
- the pI of teriparatide or a salt thereof (component 1) is 8.3 to 8.4 (Patent Document 4).
- the amount of teriparatide or a salt thereof (component 1) contained in the liquid pharmaceutical preparation is not particularly limited, but the following can be preferably exemplified. That is, the lower limit is preferably 10 ⁇ g or more, more preferably 20 ⁇ g or more, 25 ⁇ g or more, 27 ⁇ g or more, and further preferably 28 ⁇ g or more.
- the upper limit is preferably 100 ⁇ g or less, more preferably 90 ⁇ g or less, 80 ⁇ g or less, 70 ⁇ g or less, and further preferably 60 ⁇ g or less.
- the content of component 1 is preferably 28.2 ⁇ g or 56.5 ⁇ g.
- the teriparatide to be used is an acetate
- an amount including the amount of acetic acid can be exemplified, and when the teriparatide pentaacetate is used, the content of component 1 as the teriparatide acetate is preferably 30.3 ⁇ g. Alternatively, the content of component 1 can be 60.6 ⁇ g as teriparatide acetate.
- the content of teriparatide or a salt thereof (component 1) contained in the liquid pharmaceutical preparation is not particularly limited, but the following can be preferably exemplified. That is, the lower limit is more preferably 25 ⁇ g or more, 27 ⁇ g or more, and more preferably 28 ⁇ g or more. Further, the upper limit is more preferably 80 ⁇ g or less, 70 ⁇ g or less, and more preferably 60 ⁇ g or less. Among them, the dose of component 1 per single dose is preferably 28.2 ⁇ g or 56.5 ⁇ g as teriparatide.
- the amount including the amount of acetic acid can be exemplified, and when the teriparatide pentaacetate is used, the content of the component 1 as the teriparatide acetate is 30.3 ⁇ g per administration. preferable. Alternatively, the content of teriparatide acetate per single dose of component 1 can be 60.6 ⁇ g.
- the concentration of teriparatide or a salt thereof (component 1) contained in the liquid pharmaceutical preparation is not particularly limited, but the following can be preferably exemplified. That is, the lower limit of teriparatide is preferably 50 ⁇ g / mL or more, more preferably 70 ⁇ g / mL or more, 80 ⁇ g / mL or more, and 100 ⁇ g / mL or more.
- teriparatide or a salt thereof (component 1) contained in a liquid pharmaceutical preparation can be produced by a method known per se (for example, the method described in Non-Patent Documents 5 to 7 and the like).
- teriparatide or a salt thereof when “teriparatide or a salt thereof (component 1)" is a teriparatide salt, the counter salt produced by the dissociation of the teriparatide salt in the liquid pharmaceutical preparation is regarded as a buffer agent according to the present invention. Not done. Further, the salt is not regarded as "organic acid or inorganic acid or a salt thereof (component 2)" according to the present invention.
- Organic acid or inorganic acid or a salt thereof (component 2):
- the liquid pharmaceutical preparation according to the present invention has one characteristic in that it contains one or more organic acids or inorganic acids or salts thereof (component 2).
- the component 2 may contribute to the suppression of the decomposition of the component 1.
- High storage stability means that when the liquid pharmaceutical product is stored under certain conditions, the content of the component 1 in the liquid pharmaceutical product is maintained, or the configuration of the present invention is not adopted (comparative example or control example). In comparison, it means that the content of component 1 is more maintained.
- suppression of decomposition means that when the liquid pharmaceutical product is stored under certain conditions, the content reduction of the component 1 due to the decomposition of the component 1 in the liquid pharmaceutical product is not substantially confirmed or the content is reduced. It means that it is reduced as compared with the case where the configuration of the present invention is not adopted (comparative example or control example).
- One or more organic acids or inorganic acids or salts thereof (component 2) according to the present invention are components that satisfy all of the following conditions 1) to 3).
- Condition 1 It is a pharmaceutical additive; Condition 2) It is an organic acid or an inorganic acid (acid a) or a salt thereof, and pKa is present in the range of pH 4.0 to 6.0 among the pKa of the acid a. It is an organic acid or an inorganic acid or a salt thereof, and the pKa of at least any one of the acids a is less than 4.0; condition 3) the molecular weight of the acid a is in the range of 70 to 180.
- the organic acid is a general term for organic compounds having carbon as a main component and having acidic properties.
- the organic acid include carboxylic acid, sulfonic acid, and phenols, and carboxylic acid is preferable.
- the carboxylic acid is an organic acid having at least one carboxy group (-COOH) and can generally be represented as R-COOH (R is a monovalent functional group).
- An acid having two carboxy groups is sometimes called a dicarboxylic acid, and an acid having three carboxy groups is sometimes called a tricarboxylic acid.
- the organic acid preferably has a cyclic group.
- a carboxylic acid having a cyclic group is preferable.
- the cyclic group is a monovalent residue produced by removing one hydrogen atom on the ring-constituting atom constituting the cyclic compound.
- the cyclic compound is not particularly limited, but a saturated ring compound or an aromatic ring compound is exemplified, and an aromatic ring compound is preferable.
- the aromatic ring compound may be an aromatic carbocyclic compound or an aromatic heterocyclic compound. That is, the cyclic group may be aryl or heteroaryl.
- the organic acid may be an organic acid which is an amphoteric compound such as an amino acid.
- the upper limit of the pI of the amino acid is not particularly limited, but 11 or less is exemplified, 10 or less is preferable, 9 or less is more preferable, 8 or less is further preferable, 7 or less is particularly preferable, and 6 or less is most preferable.
- 5 or less is exemplified, less than 5 is preferable, 4 or less is more preferable, less than 4 is further preferable, and 3 or less is preferable.
- the organic acid is in the form of a salt, for example, an alkali metal such as lithium, sodium and potassium, an alkaline earth metal such as calcium and barium, other metals such as magnesium, aluminum, iron and zinc, methylamine and dimethylamine.
- a salt for example, an alkali metal such as lithium, sodium and potassium, an alkaline earth metal such as calcium and barium, other metals such as magnesium, aluminum, iron and zinc, methylamine and dimethylamine.
- It may be in the form of a salt with aliphatic amines such as triethanol, aromatic amines such as aniline and fetishelamine, and heterocyclic amines such as pyrrolidine and piperidine.
- Organic acids or salts thereof include, for example, pyruvate, benzoic acid, sodium benzoate, ascorbic acid, edetic acid, gallic acid, salicylic acid, sodium salicylate, tartaric acid, thioglycolic acid, sodium thioglycolate, lactic acid, sodium lactate, lactic acid.
- salicylic acid and sodium salicylate are preferable.
- the inorganic acid means an acid containing a non-metal atom other than a carbon atom such as a chlorine atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and a phosphorus atom.
- the inorganic acid include phosphoric acid, pyrophosphate, perphosphate, sulfuric acid, sulfite, thiosulfate, pyrosulfite, nitrate, nitrite, hydrochloric acid, chloric acid, hypochloric acid, hydrogen peroxide, and hydrogen fluorinated. Examples include acid and persulfate.
- an inorganic acid containing a chlorine atom, a sulfur atom, and a phosphorus atom is particularly preferable, and an inorganic acid containing a sulfur atom is most preferable.
- the organic acid or the inorganic acid according to the present invention or a salt thereof suppresses the decomposition of the teriparatide or a salt thereof coexisting with the liquid pharmaceutical product at the time of storage of the liquid pharmaceutical product, and the degree of the decomposition suppression is the pH of the pharmaceutical product.
- the scientific mechanism that improves with increasing pH is unknown. The inventor is not concerned with this, but also considers the possibility that the following mechanism is working in this regard as well.
- the degree of suppression of decomposition is, for example, the degree that can be indicated by the "difference index 2 (%)" in the examples and comparative examples of the present specification.
- the organic or inorganic acids or salts thereof according to the present invention are mainly referred to as deamidation and / or Asp isomerization of teriparatide or its salts by a mechanism that is at least partially different from the stabilizing mechanism of sodium chloride. It is considered that there is a possibility that a non-linear stabilizing effect (difference index 1) depending on the increase in pH and a stabilization enhancing effect (difference index 2) accompanying the increase in pH are exhibited through the decomposing action.
- Non-Patent Document 9 reports the mechanism of deamidation in a peptide having a small size. Specifically, it is a mechanism based on the conventional report cited in Non-Patent Document 9, which is a reaction deamidated via a succinimide intermediate (schemeI path (a); transcribed in FIG. 3). ..
- Non-Patent Document 9 further considers the detailed mechanism of the transition to the succinimide intermediate (SCHEME II; transcribed in FIG. 4), and the transition to the succinimide intermediate (SCHEME I path (a)) is a deamidation reaction.
- the previous report, which is the rate-determining step of, is quoted (right column on page 22555). Therefore, without being bound by this, one theory is that the organic or inorganic acids or salts thereof according to the present invention are at least part of the stabilizing mechanism of sodium chloride at the transition stage to the succinimide intermediate. It is possible that different mechanisms are operating. Therefore, we will further consider the transition stage to the succinimide intermediate.
- Non-Patent Document 9 one of the conformers (SCHEME II; STRUCTUTE II) is succinimide in light of the fact that many small peptides have a series of rotatable conformers that convert to each other in aqueous solution. Discloses that it has the proper conformation to proceed to the intermediate (right column on page 22555).
- the reaction rate catalyzed by the base is generally determined by determining the reaction temperature, the test peptide, the concentration of the test peptide, the type of the base, and the concentration of the base ([B]). It is also considered that the reaction rate will change depending on the concentration of the base ([B]).
- the decomposition of the teriparatide or its salt contained in the preparation tends to increase non-linearly depending on the increase in pH. (Examples 1 to 4 of the present specification), but the decomposition does not proceed depending on the hydroxide ion concentration (that is, in Examples 1 to 4 of the present specification, the pH is 4).
- the pH is changed from 6 to 6, the hydroxide ion concentration becomes 100 times, but the decomposition rate does not increase to about 100 times according to the change).
- Non-Patent Document 9 touches on the difficulty of interpreting the fact that the phosphate ion concentration and kobs are not linear, and one possibility is that the reaction rate-determining step is "base-free". It discloses that it has changed to the one (right column on page 22555).
- Non-Patent Document 10 reports the effect of an increase in pH on the structure of PTH, PTH in which more basic amino acids are present than acidic amino acids is static due to an increase in pH. It limits the electrical interaction, and that limitation allows for additional intramolecular interactions (right column on page 784), and the negative maximum of 222 nm in circular dichroism spectrum measurements increases with increasing pH. It can be understood that (that is, the content of ⁇ -helix is increasing).
- Non-Patent Document 15 Since the asparagine residue is present at the 10th position from the N-terminal, it is considered that if the helix content in teriparatide increases, the ease of deamidation reaction of teriparatide may be affected.
- the acid pHs of the two mineral and organic acid salts (sodium thiosulfate and sodium salicylate) disclosed in the examples herein are 0.6 and 1.6 and 2.81 and 13, respectively. Since it is .4, there is no significant change in the ionized state even if the pH of the environment in which they are placed rises from 4 to 6. That is, during this period, the thiosulfate ion is a substantially divalent anion and the salicylic acid is a substantially monovalent anion, and there is no significant change in the ionization state of both acids.
- the pKa of the acid of the inorganic acid salt (sodium chloride) disclosed in the comparative example of the present specification is less than 1, even if the pH of the environment in which it is placed rises to about 4 to 5, it is in an ionized state. There is no big change in. That is, during this period, the chloride ion is generally maintained in a monovalent state.
- salicylic acid has a benzene ring, and hydrochloric acid and thiosulfuric acid do not have an aromatic ring like the benzene ring. Therefore, it is also considered difficult to reduce the difference in the stabilization mechanism of the organic acid or the inorganic acid or a salt thereof and sodium chloride according to the present invention to the difference in the hydrophobic interaction.
- salicylic acid is an organic acid
- thiosulfate is an inorganic acid
- hydrochloric acid is an inorganic acid
- Non-Patent Document 9 discloses the possibility that the "molecular size" of the base species is involved in the deamidation reaction. That is, an intermediate (SCHEME) in which a base approaches and interacts with a hydrogen molecule that binds to nitrogen in the main chain of an asparagine residue with respect to a conformation isomer (SCHEME II; STRUCTUTE II) having an appropriate configuration. II; STRUCTUTE III), the base is "bulky” because the side chain that binds to the carbon atom of the residue next to the C-terminal side of the asparagine residue can be a barrier. It discloses that it is not preferable.
- Non-Patent Document 11 the kinase has an N-terminal domain mainly composed of ⁇ -sheet and a C-terminal domain composed of ⁇ -helix, and they are bound at a hinge region, and "low molecular weight". Many kinase inhibitors have been reported to target the same hinge region (page 766, right column).
- One of the features of the organic acid or the inorganic acid (acid a) or a salt thereof according to the present invention is that none of the pKa indicated by the acid a exists in the pH range of 4.0 to 6.0. Due to these characteristics, the acid a becomes an acid in which the ionization state does not change significantly in an environment of pH 4.0 to 6.0.
- pKa is one of the indexes for quantitatively expressing the strength of acid, and is also called the acid dissociation constant. It is a numerical value in water at 25 ° C., Revised 5th Edition II-331-II- It can be calculated by the method described in 343 (edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Publishing Co., Ltd.).
- pKa a numerical value known in the literature (for example, Science Chronological Table 2013 (desk version), Maruzen Publishing Co., Ltd.) can also be used.
- the pKa of salicylic acid is 2.81, 13.4, and the pKa of thiosulfate is 0.6, 1.6.
- the acid a preferably has at least one of its pKa of less than 4.0, more preferably less than 3.
- the conjugate base of an acid a (Example: If acid a is H 2 SO 3 (sulfurous acid), its conjugate base is HSO 3 -) that basic increases with advancing easily possible transition to succinimide intermediates From the viewpoint that it can be considered that there is, at least one of the pKa is preferably 0 or more, and more preferably 1 or more.
- none of the pKas indicated by the acid a is present in the pH range of 6.0 to 7.0, and / or none of the pKas indicated by the acid a is present in the range of 3.0 to 4.0. preferable. Due to such characteristics, the acid a can further suppress the change of ionization state in the environment of pH 4.0 to 6.0.
- the organic acid or the inorganic acid (acid a) or a salt thereof according to the present invention is characterized in that the molecular weight of the acid a is within a predetermined range. Due to such characteristics, it is considered that the acid a can exert a non-linear stabilizing effect (difference index 1) depending on the increase in pH and a stabilization enhancing effect (difference index 2) accompanying the increase in pH.
- Any pKa is an organic acid that does not exist in the pH range of 4.0 to 6.0, and at least one of the pKa is an organic acid having a pKa of less than 4.0 and its molecular weight.
- the following acids can be exemplified as organic acids having a value in the range of 70 to 180.
- none of the pKa is an inorganic acid that does not exist in the pH range of 4.0 to 6.0, and at least one of the pKa is an inorganic acid having a pKa of less than 4.0, and the molecular weight thereof is 70 to 180.
- the following acids can be exemplified as the inorganic acids in the range of.
- the pKa of the acid of the inorganic acid salt (sodium chloride) disclosed in the comparative example of the present specification is less than 1, even if the pH of the environment in which it is placed rises to about 4 to 5, it is in an ionized state. There is no big change in. That is, during this period, the chloride ion is generally maintained in a monovalent state.
- the concentration of the organic acid or the inorganic acid or a salt thereof contained in the liquid pharmaceutical preparation according to the present invention is not particularly limited, but the lower limit is 250 ⁇ g / mL or more, 500 ⁇ g / mL or more, and 1 mg / mL or more. It is preferable, and more preferably 2 mg / mL or more.
- the upper limit is preferably 250 mg / mL or less, 100 mg / mL or less, or 25 mg / mL or less, and more preferably 11 mg / mL or less.
- the mass ratio to the teriparatide or its salt (component 1) (component 1: mass ratio of component 2). )
- the lower limit is preferably, for example, 1: 5 or more, more preferably 1: 8 or more, 1:10 or more, and 1:15 or more, and above all, 1:20 or more. Is the most preferable.
- the upper limit is, for example, preferably 1: 500 or less, preferably 1: 300 or less, preferably 1: 200 or less, more preferably 1: 100 or less, and 1:80. Most preferably:
- the liquid pharmaceutical product according to the present invention contains a buffering agent, a buffering agent or the like showing an effective buffering range at the pH or a pH in the immediate vicinity thereof can be appropriately selected according to the pH of the liquid pharmaceutical product described later.
- a buffering agent or the like showing an effective buffering range at the pH or a pH in the immediate vicinity thereof can be appropriately selected according to the pH of the liquid pharmaceutical product described later.
- an acetate buffer having an effective buffer range of 3.80 to 5.80 can be preferably used.
- a wide-area buffer that exhibits a substantially uniform buffering capacity at a wide pH can be prepared by mixing buffer solutions that show pKa different from each other, and such a wide-area buffer may be used.
- the liquid pharmaceutical preparation according to the present invention may be a liquid pharmaceutical preparation that does not substantially contain a buffer.
- the pH of the liquid pharmaceutical product according to the present invention is in the range of 4.0 to 6.0, the component 1 tends to be stable as compared with other pH ranges. Therefore, the liquid according to the present invention is found. It is also possible that the pharmaceutical product is substantially free of the buffer.
- liquid pharmaceutical preparation that does not substantially contain a buffer a liquid pharmaceutical preparation that does not substantially contain an acetate buffer is preferable.
- a person skilled in the art can easily understand “substantially” by, for example, referring to a previously reported report (Patent Document 4).
- the buffer is not “substantially” contained here means that, for example, it is placed in a glass container that does not have alkali countermeasures such as decomposition of teriparatide or a salt thereof (component 1) and other additives, and sulfer treatment.
- alkali countermeasures such as decomposition of teriparatide or a salt thereof (component 1) and other additives, and sulfer treatment.
- the buffer agent is considered to be “substantially” not contained in the liquid pharmaceutical product
- a very small amount of the buffer agent is contained in the liquid pharmaceutical product.
- the amount may vary depending on the buffer selected, but even if the liquid pharmaceutical formulation contains a buffer having a concentration of, for example, 1 mM or less, preferably 0.5 mM or less, more preferably 0.1 mM or less. Is considered to be “substantially” not included in the liquid pharmaceutical product.
- the buffer agent is considered to be “substantially” not included in the liquid pharmaceutical product
- the pKa ⁇ 1 of the buffer is in the same pH range.
- examples thereof include the case where a buffering agent that is not contained in or does not overlap with the liquid pharmaceutical product is contained in the liquid pharmaceutical product.
- the pKa of the acetic acid buffer (actually, the pKa of acetic acid) is 4.76
- this ⁇ 1 is 3.76 to 5.76
- the pH of the liquid pharmaceutical preparation is more than 5.76.
- the acetate buffer is considered to be "substantially" absent from the liquid pharmaceutical formulation, even if it contains the acetate buffer.
- the buffer is also treated as component 2.
- the pH of the liquid pharmaceutical product is not particularly limited, but the pH of the liquid pharmaceutical product can preferably be exemplified as follows. That is, it can be neutral or acidic (pH is 8.0 or less), and the lower limit is, for example, 3.6 or more, 3.8 or more, 4.0 or more, 4.1 or more, 4.2 or more, 4 4.4 or higher, 4.5 or higher, 4.6 or higher, 4.7 or higher, 4.8 or higher, 4.9 or higher, 5.0 or higher, 5.1 or higher, 5.2 or higher, 5.3 or higher, 5 It is preferably 0.4 or more, or 5.5 or more.
- the upper limit is preferably 7.0 or less, 6.5 or less, 6.4 or less, 6.3 or less, 6.2 or less, 6.1 or less, or 6.0 or less. Above all, it is preferably 6.0 or more, and further, 4.0 or more and 6.5 or less, 4.0 or more and 6.0 or less, 4.5 or more and 6.0 or less, 5.0 or more and 5.0 or more. It is preferably 6.0 or less, or 5.5 or more and 6.0 or less.
- the most preferable pHs include "more than 5.0 and 6.0 or less" and "more than 4.0 and 6.0 or less”.
- PTH or a PTH fragment such as teriparatide
- a freeze-dried preparation or a specific stabilizer or preservative such as polyol or m-cresol is used. It has been practiced to use the existing aqueous solution.
- peptides and proteins are generally unstable in an aqueous solution, when making a liquid pharmaceutical preparation, it was common to add a buffer to the preparation to reduce pH fluctuation (non-). See Patent Document 3, Patent Document 12, etc.).
- a buffering agent in a liquid pharmaceutical preparation containing teriparatide or a salt thereof (component 1), by specifying the pH range within the above-mentioned suitable range, a buffering agent can be substantially added to the preparation. It is possible to prepare a liquid pharmaceutical preparation showing long-term stability without containing it. As will be described later, if a specific container is used as a container for filling the liquid pharmaceutical product of the present invention, the stability can be further improved.
- the pH of the liquid pharmaceutical product of the present invention can be adjusted by a method known per se, for example, using a buffer or a pH adjuster.
- Method for producing a liquid pharmaceutical product containing the component 1 and having a pH of 4.0 or more and 6.0 or less, the following conditions 1) to 3 )
- a method for producing a liquid pharmaceutical product which comprises a step of incorporating a component 2 satisfying all of the same into the liquid pharmaceutical product.
- Ingredient 1) Teriparatide or its salt
- Ingredient 2) Ingredients satisfying all of the following conditions 1) to 3) Condition 1)
- Pharmaceutical additive Condition 2) Organic acid or inorganic acid (acid a) or a salt thereof.
- pKa does not exist in the range of pH 4.0 to 6.0
- the pKa of at least any one of the acids a is less than 4.0, organic acid or inorganic acid or them.
- Condition 3) The molecular weight of acid a is in the range of 70 to 180.
- the component 1 may be any embodiment disclosed in the above-mentioned “(2) teriparatide or a salt thereof (component 1)", and the component 2 may be the above-mentioned “(3) organic acid or inorganic acid”.
- the component 2 may be an embodiment of any one or two or more kinds of components 2 disclosed in “Salts thereof (Component 2)”, and the pH of the liquid pharmaceutical preparation as a product is disclosed in "(5) pH”. It may be in any embodiment.
- the compounding ratio (mass ratio) of the component 1 and the component 2 is not particularly limited, but the lower limit is preferably, for example, 1: 5 or more, and is preferably 1: 8 or more, 1:10 or more, and 1:15 or more. It is more preferable, and most preferably 1:20 or more.
- the upper limit is, for example, preferably 1: 500 or less, preferably 1: 300 or less, preferably 1: 200 or less, preferably 1: 100 or less, and 1: 80 or less. Is most preferable.
- liquid pharmaceutical product according to the present invention is produced as a liquid pharmaceutical product for injection, it is preferable to use an aqueous liquid pharmaceutical product.
- an aqueous liquid pharmaceutical product it is preferably aseptically treated before administration.
- a liquid pharmaceutical preparation can be produced by dissolving each of the weighed raw materials in water for injection or the like and filtering and sterilizing the solution.
- Water for injection is generally understood as sterile purified water suitable for the exothermic substance (endotoxin) test, and water for injection produced by a distillation method is sometimes referred to as distilled water for injection.
- This liquid pharmaceutical product for injection can be further filled and sealed in a container that has been washed and sterilized, and after inspection, packaging, etc., an injection product filled with the liquid pharmaceutical product for injection can be manufactured.
- the container include ampoules, vials, prefilled syringes, bags, and the like.
- the material of the container is not particularly limited, and examples thereof include glass and plastic. From the viewpoint of strength, ease of handling, safety and the like, plastic can be preferably exemplified as the material of the container.
- the liquid pharmaceutical preparation according to the present invention may include an embodiment of a liquid pharmaceutical preparation reconstituted from a lyophilized preparation. Further, the liquid pharmaceutical preparation of the present invention does not have to be a liquid pharmaceutical preparation reconstituted from a freeze-dried preparation. Conventionally, it has been known that a lyophilized preparation containing teriparatide or a salt thereof is dissolved in physiological saline or the like at the time of use to obtain a liquid pharmaceutical preparation. It may be a redissolved product (preliminary product) of a freeze-dried preparation, or a preparation (preliminarily liquefied) that does not undergo such a freeze-dried preparation.
- the liquid pharmaceutical preparation containing the component 1 can stabilize the component 1 by adding the component 2.
- the component 2 one or two or more kinds can be appropriately selected from the above-mentioned organic acid or inorganic acid or salts thereof.
- the stabilization of the component 1 is a state such as decomposition of the component 1 (for example, oxidation, deamidation, cleavage, Asp isomerization), denaturation of the component 1, inactivation of the component 1, and precipitation of the component 1.
- decomposition of the component 1 for example, oxidation, deamidation, cleavage, Asp isomerization
- denaturation of the component 1 inactivation of the component 1
- precipitation of the component 1 Comprehensively includes suppression / deterrence of the condition enhancement.
- the organic acid or the inorganic acid or a salt thereof according to the present invention mainly undergoes the deamidation of component 1 and / or the inhibitory action of decomposition such as Asp isomerization during storage of the liquid pharmaceutical preparation.
- the component 1 has a non-linear stabilizing effect.
- difference index 1 difference index 1
- difference index 2 difference index 2
- the component 1 has a non-linear stabilizing effect.
- suppression of decomposition of component 1 is preferable, and suppression of deamidation and / or Asp isomerization of component 1 can be more preferably exemplified.
- it is a method for stabilizing component 1 in a liquid pharmaceutical preparation containing the component 1 and having a pH of 4.0 or more and 6.0 or less, and the following conditions 1).
- a method for stabilizing the component 1, which comprises a step of incorporating the component 2 satisfying all of the components into the same liquid pharmaceutical preparation.
- Ingredient 1) Teriparatide or its salt
- Ingredient 2) Ingredients satisfying all of the following conditions 1) to 3) Condition 1)
- Pharmaceutical additive Condition 2) Organic acid or inorganic acid (acid a) or a salt thereof.
- pKa does not exist in the range of pH 4.0 to 6.0
- the pKa of at least any one of the acids a is less than 4.0, organic acid or inorganic acid or them.
- Condition 3) The molecular weight of acid a is in the range of 70 to 180.
- the component 1 may be any embodiment disclosed in the above-mentioned “(2) teriparatide or a salt thereof (component 1)", and the component 2 may be the above-mentioned “(3) organic acid or inorganic acid”. Alternatively, it may be any one or two or more kinds of component 2 disclosed in “Salts thereof (Component 2)”, and the pH of the liquid pharmaceutical preparation may be any aspect disclosed in "(5) pH”. It may be there.
- liquid pharmaceutical preparation containing the component 1 can also contain the above-mentioned "(4) buffer”. Further, the liquid pharmaceutical preparation containing the component 1 may also contain the above-mentioned "(6) other component" in the component 1.
- Stabilization is performed, for example, when the liquid pharmaceutical product is stored under certain conditions, the content or activity of the component 1 in the liquid pharmaceutical product is maintained, or the configuration of the present invention is not adopted (comparative example or control). It can be confirmed by maintaining the content or activity of the component 1 more than the example).
- the liquid pharmaceutical preparation containing the component 1 can suppress the decomposition of the component 1 by adding the component 2.
- the component 2 one or two or more kinds can be appropriately selected from the above-mentioned organic acid or inorganic acid or salts thereof.
- the suppression of decomposition of the component 1 comprehensively includes suppression / suppression of states such as oxidation, deamidation, cleavage, and Asp isomerization, or the enhancement of the state.
- the organic acid or the inorganic acid or a salt thereof according to the present invention mainly undergoes the deamidation of component 1 and / or the inhibitory action of decomposition such as Asp isomerization during storage of the liquid pharmaceutical preparation. Since it is highly possible that the non-linear stabilizing effect (difference index 1) depending on the increase in pH and the stabilizing enhancement effect (difference index 2) accompanying the increase in pH are exhibited, it can be inferred that the component 1 has a non-linear stabilizing effect.
- the suppression of deamidation and / or Asp isomerization of the component 1 can be preferably exemplified.
- the component 1 may be any embodiment disclosed in the above-mentioned “(2) teriparatide or a salt thereof (component 1)", and the component 2 may be the above-mentioned “(3) organic acid or inorganic acid”. Alternatively, it may be any one or two or more kinds of component 2 disclosed in “Salts thereof (Component 2)”, and the pH of the liquid pharmaceutical preparation may be any aspect disclosed in "(5) pH”. It may be there.
- liquid pharmaceutical preparation containing the component 1 can also contain the above-mentioned "(4) buffer”. Further, the liquid pharmaceutical preparation containing the component 1 may also contain the above-mentioned "(6) other component" in the component 1.
- component 1 can be detected and quantified using, for example, a well-known technique by LC / MS / MS (liquid chromatography / tandem mass spectrometry) (Patent Document 4).
- the content reduction of the component 1 due to the decomposition of the component 1 in the liquid pharmaceutical product is not substantially confirmed, or the content reduction is the present invention. It is exemplified that the configuration is reduced as compared with the case where the configuration of is not adopted (comparative example or control example).
- a component 2 containing the component 1 and satisfying all of the following conditions 1) to 3 which is a method for preserving a liquid pharmaceutical product having a pH of 4.0 or more and 6.0 or less. It is possible to present a storage method of a liquid pharmaceutical product, which comprises a step of containing and storing the liquid pharmaceutical product in the same liquid pharmaceutical product; Ingredient 1) Teriparatide or its salt Ingredient 2) Ingredients satisfying all of the following conditions 1) to 3) Condition 1) Pharmaceutical additive Condition 2) Organic acid or inorganic acid (acid a) or a salt thereof.
- pKa of the acid a does not exist in the range of pH 4.0 to 6.0, and the pKa of at least any one of the acids a is less than 4.0, organic acid or inorganic acid or them.
- the molecular weight of acid a is in the range of 70 to 180.
- the component 1 may be any embodiment disclosed in the above-mentioned “(2) teriparatide or a salt thereof (component 1)", and the component 2 may be the above-mentioned “(3) organic acid or inorganic acid”. Alternatively, it may be any one or two or more kinds of component 2 disclosed in “Salts thereof (Component 2)”, and the pH of the liquid pharmaceutical preparation may be any aspect disclosed in "(5) pH”. It may be there.
- liquid pharmaceutical preparation containing the component 1 can also contain the above-mentioned "(4) buffer”. Further, the liquid pharmaceutical preparation containing the component 1 may also contain the above-mentioned "(6) other component" in the component 1.
- an inhibitory effect on decomposition of component 1 that occurs during storage of a liquid pharmaceutical preparation such as oxidation, deamidation, cleavage, and Asp isomerization
- oxidation, deamidation, cleavage, and Asp isomerization can be obtained.
- suppression of the decomposition of the component 1 the suppression of the deamidation and / or the Asp isomerization of the component 1 can be preferably exemplified.
- Example 1 Manufacturing of liquid pharmaceutical product (1) Production of liquid pharmaceutical preparations subjected to stability test by addition of sodium salicylate Formulations 101 to 107 and control formulations 101 to 104 were prepared according to Table 4 below.
- the specific preparation method for each prescription is as follows. First, the active ingredient and each additive described in the "Amount added at the time of manufacture" column in the table were dissolved in about 25 mL of water for injection. Further, in order to adjust to the pH described in the "pH" column in the table, 0.01N hydrochloric acid is used when adjusting to pH 4.0 or pH 5.0, and 0.01N is used when adjusting to pH 6.0. The pH was adjusted with sodium hydroxide. Then, the weight was corrected with water for injection so that the total amount was 40 g. The weight-corrected chemical solution was filtered using a 0.22 ⁇ m filtration filter, and then filled in a plastic syringe in an amount of about 0.5 mL each. The notation of the teriparatide concentration of the final content is the notation of the teriparatide acetate concentration in terms of teriparatide.
- composition of each formulation is as described in the "final content” column in Table 4.
- the specific preparation method for each prescription is as follows. First, the active ingredient and each additive described in the "Amount added at the time of manufacture" column in the table were dissolved in about 25 mL of water for injection. Further, in order to adjust to the pH described in the "pH" column in the table, 0.01N hydrochloric acid is used when adjusting to pH 4.0 or pH 5.0, and 0.01N is used when adjusting to pH 6.0. The pH was adjusted with sodium hydroxide. Then, the weight was corrected with water for injection so that the total amount was 40 g. The weight-corrected chemical solution was filtered using a 0.22 ⁇ m filtration filter, and then filled in a plastic syringe in an amount of about 0.5 mL each. The notation of the teriparatide concentration of the final content is the notation of the teriparatide acetate concentration in terms of teriparatide.
- composition of each formulation is as described in the "final content” column in Table 5.
- Detector Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 214 nm)
- Column A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm is filled with 3.5 ⁇ m octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography (Zorbax 300SB-C18 manufactured by Agilent Technologies, or an equivalent product).
- Column temperature Constant temperature around 40 ° C.
- Mobile phase Mobile phase
- Mobile phase A Dissolve 28.4 g of anhydrous sodium sulfate in 900 mL of water, add phosphoric acid to adjust the pH to 2.3, and then add water. Make 1000 mL.
- the test results are shown in Table 7 below.
- the numerical value in the table shows the ratio (%) of the amount of teriparatide remaining in the 2nd week or the 4th week when the amount of teriparatide before storage is 100.
- Table 7 shows that the formulation with sodium salicylate is more stable at any pH than the control formulation without sodium salicylate. In particular, it is shown that the stabilizing effect of the addition of sodium salicylate is remarkable in a high pH range.
- Table 8 shows the relationship between the difference ( ⁇ a) in the residual ratio (%) of teriparatide between the presence and absence of sodium salicylate and the pH after storage of the liquid pharmaceutical product at 40 ° C./75% RH.
- the quadratic regression was performed by using the "polynomial approximation (degree 2)" function in "formatting the approximate curve” of Microsoft Excel.
- Example 3 Dose-dependent confirmation of stabilizing effect by addition of sodium salicylate Stability tests were performed using formulations 104-107 and control formulations 104 prepared in Example 1 (1).
- the test results are shown in Table 9 below.
- the numerical value in the table shows the ratio (%) of the amount of teriparatide remaining in the 2nd week or the 4th week when the amount of teriparatide before storage is 100.
- Example 4 (Confirmation of stabilizing effect of liquid pharmaceutical product by addition of sodium thiosulfate) Stability tests were performed using formulations 1001 to 1003 and control formulations 1001 to 1003 prepared in Example 1 (2).
- Test result The test results are shown in Table 10 below.
- the numerical value in the table shows the ratio (%) of the amount of teriparatide remaining in the 2nd week or the 4th week when the amount of teriparatide before storage is 100.
- Table 10 shows that the formulation with sodium thiosulfate is more stable at any pH than the control formulation without sodium thiosulfate. Moreover, it is shown that the stabilizing effect by the addition of sodium thiosulfate is remarkable especially in a high pH range.
- Table 11 shows the relationship between the difference ( ⁇ a) in the residual ratio (%) of teriparatide between the presence and absence of sodium thiosulfate and the pH after storage of the liquid pharmaceutical product at 40 ° C./75% RH. ..
- difference index 1 sodium thiosulfate in the presence of sodium thiosulfate in storage for 4 weeks
- the quadratic regression was performed by using the "polynomial approximation (degree 2)" function in "formatting the approximate curve” of Microsoft Excel.
- Comparative Example 1 (Confirmation of stabilizing effect of liquid pharmaceutical product by adding m-cresol) (1)
- Preparation of prescription Comparative prescriptions 1 and 2 were prepared according to Table 12 below.
- 50 mg of D-mannitol was dissolved in 800 mL of water for injection, and water for injection was added to the solution and mass-up to 1000 mL to prepare a solution.
- a solution for dissolving the drug substance was prepared by collecting 180 mL of the solution, adjusting the pH to 4.0 or 5.0 with 0.01N hydrochloric acid, adding the solution and measuring up to 200 mL.
- a drug solution was prepared by adding teriparatide acetate to the final concentration shown in Table 12 with respect to 150 mL of the drug substance dissolving solution.
- the chemical solution was aseptically filtered, filled and sealed in an ampoule to prepare Comparative Formulations 1 and 2.
- the notation of the teriparatide concentration of the final content is the notation of the teriparatide acetate concentration in terms of teriparatide.
- composition of each formulation is as described in the "final content” column in Table 12.
- Test method A stability test was carried out using the prepared comparative formulations 1 to 4. Specifically, after storing each pharmaceutical product in a stability tester at 40 ° C./75% RH, sampling is performed at the 2nd and 4th weeks, and the product is stabilized by high performance liquid chromatography in the same manner as in Example 2. Sex was measured.
- Comparative Example 2 (Confirmation of stabilizing effect of liquid pharmaceutical product by adding sodium chloride) (1) Preparation of formulation The comparative formulations 5 to 10 shown in Table 14 were prepared according to the method described in Example 1 of Patent Document 4.
- Test method A stability test was carried out using the comparative formulations 5 to 10 shown in Table 14 according to the method described in Example 2 of Patent Document 4.
- Test results are shown in Table 15 below. “25 ° C. 3M (b1)” or “25 ° C. 3M (b2)” in the table starts from the total ratio (%) of the deamidated and Asp isomers of teriparatide that were present after 3 months. The value (%) obtained by subtracting the total ratio (%) of the deamidated form and the Asp isomerized form of the existing teriparatide is shown.
- a comparative formulation 11 containing ascorbic acid was prepared according to a conventional method.
- a stability test was performed using the prepared comparative formulation 11. Specifically, after storing the formulation in a stability tester at 40 ° C./75% RH, sampling was performed at the 2nd and 4th weeks, and stability was obtained by high performance liquid chromatography in the same manner as in Example 2. It was measured. When the amount of teriparatide before storage was 100, the percentages of the amount of teriparatide remaining at the 2nd and 4th weeks were 12.0 (%) and 8.7 (%), respectively.
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Abstract
成分1及び成分2を含有し、pHが5.0を超過して6.0以下である液状医薬製剤; 成分1)テリパラチド又はその塩 成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分 条件1)医薬品添加物である 条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である 条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。 本発明の液状医薬製剤は、長期に安定な液状医薬製剤であって、医薬品産業において極めて有用である。
Description
本発明は、テリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤に関する。
PTH(副甲状腺ホルモン)は、カルシトニン類やビタミンD類とともに、血中カルシウム濃度の調節に関与するホルモンである。
天然型のPTHの生理活性同等物であるPTHペプチドについては、PTHペプチド含有凍結乾燥製剤やPTHペプチド含有液剤も知られている(特許文献1、2)。また、PTH等を含む生理活性ペプチドの、放射線等の照射滅菌による安定性改善方法も知られている(特許文献3)。さらに、安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物も知られている(特許文献4)。また、テリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤も知られている(特許文献5)。あるいは、ヒトPTH(1-34)(テリパラチド)を有効成分とし保存安定性に優れた液体医薬組成物を含む医薬製剤も知られている(特許文献6)。
一方、エデト酸ナトリウム、グリシン、チオグリコール酸、塩酸システイン、N-アセチル-L-システイン(NAC)、L-塩酸ヒスチジン、システイン、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、アスコルビン酸、ピルベート、ピルビン酸ナトリウム、ビタミンE(すなわち、α-トコフェロールなどのトコフェロール)、ビタミンEの誘導体(例えば、酢酸トコフェロール)を安定化剤として使用することも報告されている(特許文献7~11)。
テリボン(登録商標)皮下注用56.5μg添付文書(2019年11月改訂(第2版)、2019年6月改訂(第1版))
テリボン(登録商標)皮下注28.2μgオートインジェクター添付文書(2019年9月作成(第1版))
フォルテオ(登録商標)皮下注キット600μg添付文書(2019年4月改訂(第1版))
Netsu Sokuktei 39(2)2012, The Japan Society of Calorimetry and Thermal Analysis 47
Takai et al., Peptide Chemistry 1979, (1980), pp.187-192
Merrifield, Advances In Enzymology, (1969), Vol.32, pp.221-296
Sung et al., Journal of Biological Chemistry, (1991), Vol.266, No.5, pp.2831-2835
Robinson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2001), Vol.98, No.8, pp.4367-4372
Journal of Biological Chemistry, (1991), Vol.266, No.33, pp.22549-22556
ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY, (1972), Vol.150, pp.782-785
MOLECULAR PHARMACOLOGY, (2015), Vol.87, pp.766-775
生物工学、第95巻、第8号、476~479頁
Endocrinology, (1969), vol.85, pp.801-810
日本結晶学会誌 (1998), vol.40, pp.272-278
Biochemistry, (1993), vol.32, pp.6050-6057
本発明の課題の一つは、テリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤であって長期に安定な液状医薬製剤を提供することである。特に、4.0以上かつ6.0以下のpHで安定性が大きく向上するテリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤を提供することである。また、前記液状医薬製剤の保存方法、前記液状医薬製剤を製造する方法、前記液状医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩を安定化する方法、及び前記液状医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩の分解を抑制する方法を提供することもそれぞれ本発明の課題の一つである。
テリパラチド又はその塩は、ペプチドであることから、その等電点(pI)を有する。一般的に、テリパラチド又はその塩のpIは、8.3~8.4であることが知られている(特許文献4)。テリパラチド又はその塩を含有する溶液について、そのpHがpIよりも低い場合にはテリパラチド又はその塩は全体として正に、pIよりも高い場合にはテリパラチド又はその塩は全体として負に帯電している。
ペプチドの安定性に影響を与える因子の一つに、静電相互作用(静電的相互作用とも称される)がある(非特許文献4)。ペプチド含有溶液のpHがそのペプチドのpIを跨いで変化する場合には、テリパラチド又はその塩の全体としての帯電状態が逆転(正→負、又は負→正)するため、そのペプチドの安定性に大きな変化を与える可能性があると考えられる。
有機酸又は無機酸或いはそれらの塩であって、pH4.0~6.0(「pH4.0~6.0」は「pH4.0以上6.0以下」を意味する)の間にその酸解離定数(pKa)を有さない有機酸又は無機酸或いはそれらの塩は、その溶液中におけるpHが少なくともpH4.0~6.0の範囲においては全体としてその電離状態には大きな変化は無い。同様に、同範囲においてpIを有さないテリパラチド又はその塩を含有する溶液中では、溶液中のpHをpH4.0~6.0の間で変動させたとしてもpHがpIを跨いで変化しないため、全体としてその帯電状態は大きく変化しない。
こうした中、本発明者らは、pH4.0~6.0の間にそのpKaを有さない有機酸又は無機酸或いはそれらの塩のうち、特定の酸性添加剤を、テリパラチド又はその塩を含有する液状製剤に添加することにより、4.0以上かつ6.0以下のpH範囲において、pHの上昇に対してテリパラチド又はその塩の安定性の1つの指標が非線形に向上すること等を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明としては以下のものが挙げられる。
[1] 成分1及び成分2を含有し、pHが5.0を超過して6.0以下である液状医薬製剤;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
[2] 成分1及び成分2を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~4)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸(酸a)又はその塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又はその塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である
条件4)酸aが環状基を有しているカルボン酸である。
[3] 成分1及び成分2を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~4)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)無機酸(酸a)又はその塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、無機酸又はその塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である
条件4)酸aが硫黄原子を含む無機酸である。
[4] テリパラチド又はその塩がテリパラチド酢酸塩である、[1]~[3]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[5] テリパラチド又はその塩の1回投与当たりの含有量がテリパラチド換算で28.2μgである、[1]~[4]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[6] 成分1と成分2の質量比が1:15以上である、[1]~[5]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[7] 酸aがカルボン酸である有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である、[1]に記載の液状医薬製剤。
[8] 成分2が、ピルビン酸、サリチル酸、チオグリコール酸、乳酸、マレイン酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、プロリン、亜硫酸、硫酸、ピロ亜硫酸、及び、リン酸からなる群より選ばれる有機酸又は無機酸、あるいはそれらの塩である、[1]に記載の液状医薬製剤。
[9] 成分2が、サリチル酸、フェニルアラニン、チロシン、及び、トリプトファンからなる群より選ばれる有機酸又はその塩である、[2]に記載の液状医薬製剤。
[10] 成分2が、亜硫酸、硫酸、及び、ピロ亜硫酸からなる群より選ばれる無機酸又はその塩である、[3]に記載の液状医薬製剤。
[11] 成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤の保存方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめて保存する工程を含む、液状医薬製剤の保存方法;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
[12] 成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤における、成分1の安定化方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分1の安定化方法;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
[13] 成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤における、成分1の分解を抑制する方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分1の分解抑制方法;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
[14] 成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤の製造方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、液状医薬製剤の製造方法;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
[2] 成分1及び成分2を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~4)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸(酸a)又はその塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又はその塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である
条件4)酸aが環状基を有しているカルボン酸である。
[3] 成分1及び成分2を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~4)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)無機酸(酸a)又はその塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、無機酸又はその塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である
条件4)酸aが硫黄原子を含む無機酸である。
[4] テリパラチド又はその塩がテリパラチド酢酸塩である、[1]~[3]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[5] テリパラチド又はその塩の1回投与当たりの含有量がテリパラチド換算で28.2μgである、[1]~[4]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[6] 成分1と成分2の質量比が1:15以上である、[1]~[5]のいずれかに記載の液状医薬製剤。
[7] 酸aがカルボン酸である有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である、[1]に記載の液状医薬製剤。
[8] 成分2が、ピルビン酸、サリチル酸、チオグリコール酸、乳酸、マレイン酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、プロリン、亜硫酸、硫酸、ピロ亜硫酸、及び、リン酸からなる群より選ばれる有機酸又は無機酸、あるいはそれらの塩である、[1]に記載の液状医薬製剤。
[9] 成分2が、サリチル酸、フェニルアラニン、チロシン、及び、トリプトファンからなる群より選ばれる有機酸又はその塩である、[2]に記載の液状医薬製剤。
[10] 成分2が、亜硫酸、硫酸、及び、ピロ亜硫酸からなる群より選ばれる無機酸又はその塩である、[3]に記載の液状医薬製剤。
[11] 成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤の保存方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめて保存する工程を含む、液状医薬製剤の保存方法;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
[12] 成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤における、成分1の安定化方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分1の安定化方法;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
[13] 成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤における、成分1の分解を抑制する方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分1の分解抑制方法;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
[14] 成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤の製造方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、液状医薬製剤の製造方法;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
本発明によれば、テリパラチド又はその塩を含有する液状医薬製剤であって長期に安定な液状医薬製剤が提供される。また、これとは別に、その前記液状医薬製剤の保存方法、その前記液状医薬製剤を製造する方法、前記液状医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩を安定化する方法、又は前記液状医薬製剤におけるテリパラチド又はその塩の分解を抑制する方法が提供される。
以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。
(1)液状医薬製剤:
本発明の一態様において、液状医薬製剤は、後述のテリパラチド又はその塩(成分1)を含有する液状の医薬製剤であれば、その形態は特に限定されない。例としては、経口投与用製剤(内服剤)又は非経口投与用製剤が挙げられるが、非経口投与用製剤が好ましい。非経口投与用製剤の例としては、外用剤等の局所投与用製剤や注射剤等の全身投与用製剤が挙げられるが、全身投与用製剤が好ましく、特に注射剤が好ましい。また、全身投与の具体的な投与経路としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与用等が挙げられるが、皮下投与が好ましい。即ち、本発明の一態様において、液状医薬製剤としては、好ましくは皮下投与用液状医薬製剤又は注射用液状医薬製剤を例示でき、最も好ましくは皮下注射用液状医薬製剤が例示される。
本発明の一態様において、液状医薬製剤は、後述のテリパラチド又はその塩(成分1)を含有する液状の医薬製剤であれば、その形態は特に限定されない。例としては、経口投与用製剤(内服剤)又は非経口投与用製剤が挙げられるが、非経口投与用製剤が好ましい。非経口投与用製剤の例としては、外用剤等の局所投与用製剤や注射剤等の全身投与用製剤が挙げられるが、全身投与用製剤が好ましく、特に注射剤が好ましい。また、全身投与の具体的な投与経路としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与用等が挙げられるが、皮下投与が好ましい。即ち、本発明の一態様において、液状医薬製剤としては、好ましくは皮下投与用液状医薬製剤又は注射用液状医薬製剤を例示でき、最も好ましくは皮下注射用液状医薬製剤が例示される。
本発明の一態様において、液状医薬製剤における「医薬」とは、哺乳動物(ヒト、サル、ラットなど)に対して任意の疾病の予防/治療/診断に用いられる薬剤を意味する。液状医薬製剤としては、好ましくはヒト用の液状医薬製剤が例示される。
本発明の一態様において、液状医薬製剤に用いる溶媒は特に限定されず、水性溶媒でも非水性溶媒でもよいが、水性溶媒であることが好ましい。即ち、本発明の一態様において、液状医薬製剤は水性医薬製剤であることが好ましい。本発明の一態様において、液状医薬製剤が、皮下投与用液状医薬製剤、注射用液状医薬製剤、又は、皮下投与用の注射用液状医薬製剤であるときには、とりわけ液状医薬製剤は水性医薬製剤であることが好ましく、例えば、注射用水又は生理食塩水などによって調製され得る。水性溶媒は、本発明の主旨を逸脱しない範囲において、緩衝剤等の各種の成分を含有していてもよい。
(2)テリパラチド又はその塩(成分1):
本発明の一態様において、ヒトPTH(1-34)は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトPTH(1-84)のアミノ酸配列において、N末端側からみて第1番目から第34番目までのアミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。
本発明の一態様において、ヒトPTH(1-34)は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトPTH(1-84)のアミノ酸配列において、N末端側からみて第1番目から第34番目までのアミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。
本発明の一態様において、テリパラチドは、フリー体のヒトPTH(1-34)を意味する。テリパラチドは塩の形態であることもできる。
本発明の一態様において、テリパラチドの塩としては、テリパラチドと1種又は2種以上の揮発性有機酸とによって形成される任意の塩が挙げられる。揮発性有機酸としては、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などが例示される。フリー体のテリパラチドと揮発性有機酸とが塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。中でも、揮発性有機酸としては、酢酸が好ましい。即ち、本発明の一態様において、テリパラチドの塩としては、テリパラチド酢酸塩を好ましく例示できる。
テリパラチド又はその塩(成分1)は、ペプチドであることから、その等電点(pI)を有する。pIの測定については、自体公知の方法(例えばHPLCや電気泳動などを用いた方法)により実施可能である。一般的に、テリパラチド又はその塩(成分1)のpIは、8.3~8.4であることが知られている(特許文献4)。
本発明の一態様において、液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩(成分1)の量は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、下限としては10μg以上であることが好ましく、20μg以上、25μg以上、27μg以上、更には28μg以上であることがより好ましい。また、上限としては100μg以下であることが好ましく、90μg以下、80μg以下、70μg以下、更には60μg以下であることがより好ましい。中でも、テリパラチドとして、成分1の含有量は、28.2μg又は56.5μgであることが好ましい。用いるテリパラチドが酢酸塩の場合は、酢酸量を加味した量が例示でき、テリパラチド五酢酸塩の場合は、テリパラチド酢酸塩として、成分1の含有量は30.3μgであることが好ましい。あるいは、成分1の含有量は、テリパラチド酢酸塩として、60.6μgであることもできる。
本発明の一態様において、液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩(成分1)の1回投与当たりの含有量は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、下限としては25μg以上、27μg以上、更には28μg以上であることがより好ましい。また、上限としては80μg以下、70μg以下、更には60μg以下であることがより好ましい。中でも、成分1の1回投与当たりの投与量は、テリパラチドとして28.2μg又は56.5μgを好ましく例示できる。用いるテリパラチドが酢酸塩の場合は、酢酸量を加味した量が例示でき、テリパラチド五酢酸塩の場合は、テリパラチド酢酸塩として、成分1の1回投与当たりの含有量は30.3μgであることが好ましい。あるいは、テリパラチド酢酸塩として、成分1の1回投与当たりの含有量は60.6μgであることもできる。
本発明の一態様において、液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩(成分1)の濃度は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、テリパラチドとして、下限としては50μg/mL以上であることが好ましく、70μg/mL以上、80μg/mL以上、100μg/mL以上であることがより好ましい。また、上限としては500μg/mL以下であることが好ましく、250μg/mL以下、200μg/mL以下、180μg/mL以下、160μg/mL以下、更には150μg/mL以下であることがより好ましい。中でも、100~130μg/mLが好ましく、112μg/mLを最も好ましく例示できる。
本発明の一態様において、液状医薬製剤に含有されるテリパラチド又はその塩(成分1)は、自体公知の方法(例えば非特許文献5~7等に記載の方法)により製造され得る。
本発明の一態様において、「テリパラチド又はその塩(成分1)」がテリパラチド塩である場合、液状医薬製剤においてテリパラチド塩が乖離して生成するカウンターの塩は、本発明に係る緩衝剤と見做されない。さらに、同塩は、本発明に係る「有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)」とも見做されない。
(3)有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2):
本発明に係る液状医薬製剤は、1以上の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)が含まれている点に1つの特徴点を有する。このような液状医薬製剤においては、好ましくは、成分1の安定性に寄与し得、中でも成分1の長期保存安定性に寄与し得る。別の態様として、成分2は成分1の分解の抑制に寄与し得る。保存安定性が高いとは、液状医薬製剤が一定条件において保管された場合に、液状医薬製剤における成分1がその含量を維持、又は本発明の構成が採用されない場合(比較例又は対照例)に比して成分1の含量がより維持されることをいう。また、分解の抑制とは、液状医薬製剤が一定条件において保管された場合に、液状医薬製剤における成分1が分解することによる、成分1の含量低下が実質的に確認されないか、又は含量低下が本発明の構成が採用されない場合(比較例又は対照例)に比して低減していることをいう。
本発明に係る液状医薬製剤は、1以上の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)が含まれている点に1つの特徴点を有する。このような液状医薬製剤においては、好ましくは、成分1の安定性に寄与し得、中でも成分1の長期保存安定性に寄与し得る。別の態様として、成分2は成分1の分解の抑制に寄与し得る。保存安定性が高いとは、液状医薬製剤が一定条件において保管された場合に、液状医薬製剤における成分1がその含量を維持、又は本発明の構成が採用されない場合(比較例又は対照例)に比して成分1の含量がより維持されることをいう。また、分解の抑制とは、液状医薬製剤が一定条件において保管された場合に、液状医薬製剤における成分1が分解することによる、成分1の含量低下が実質的に確認されないか、又は含量低下が本発明の構成が採用されない場合(比較例又は対照例)に比して低減していることをいう。
本発明に係る1以上の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)は、以下の条件1)~3)全てを充足する成分である。
条件1)医薬品添加物である;条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である;条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
(3-1)医薬品添加物
本発明において、医薬品添加物とは、医薬品添加剤とも呼ばれ、製剤に含まれる有効成分(テリパラチド又はその塩)以外の成分で、有効成分及び製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いられる成分であって、当業者であれば容易に認識される成分である。医薬品添加物は、具体的には、医薬品添加物辞典「日本医薬品添加剤協会、薬事日報社(2016年)」に記載されるものでよく、安定化剤、抗酸化剤、等張化剤、pH調整剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等を挙げることができる。
本発明において、医薬品添加物とは、医薬品添加剤とも呼ばれ、製剤に含まれる有効成分(テリパラチド又はその塩)以外の成分で、有効成分及び製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いられる成分であって、当業者であれば容易に認識される成分である。医薬品添加物は、具体的には、医薬品添加物辞典「日本医薬品添加剤協会、薬事日報社(2016年)」に記載されるものでよく、安定化剤、抗酸化剤、等張化剤、pH調整剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等を挙げることができる。
(3-2)有機酸
本発明において有機酸とは、炭素を主成分として、酸性の性質を有する有機化合物の総称を意味する。有機酸としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、フェノール類を挙げることができ、中でもカルボン酸が好ましい。カルボン酸は、少なくとも1つのカルボキシ基(-COOH)を有する有機酸であって、一般的に、R-COOH(Rは一価の官能基)と表すことができる。カルボキシ基が2つある酸はジカルボン酸、カルボキシ基が3つある酸はトリカルボン酸と呼ばれることもある。
本発明において有機酸とは、炭素を主成分として、酸性の性質を有する有機化合物の総称を意味する。有機酸としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、フェノール類を挙げることができ、中でもカルボン酸が好ましい。カルボン酸は、少なくとも1つのカルボキシ基(-COOH)を有する有機酸であって、一般的に、R-COOH(Rは一価の官能基)と表すことができる。カルボキシ基が2つある酸はジカルボン酸、カルボキシ基が3つある酸はトリカルボン酸と呼ばれることもある。
本発明において有機酸は、環状基を有していることが好ましい。中でも環状基を有しているカルボン酸が好ましい。ここで、環状基とは、環状化合物を構成する環構成原子上の1個の水素原子を除去して生成される1価の残基である。環状化合物は、特に限定されないが、飽和環化合物又は芳香環化合物が例示され、芳香環化合物が好ましい。芳香環化合物としては、芳香族炭素環化合物又は芳香族複素環化合物であってもよい。すなわち、環状基としては、アリール又はヘテロアリールであってもよい。環状化合物は、炭素環式化合物(環を構成する元素が炭素である環式化合物)であってもよく、複素環式化合物(環を構成する元素が炭素及び炭素以外の元素の両方を含む環式化合物)であってもよい。また、環状化合物は、5~7員環であることが好ましく、6員環であることが最も好ましい。環状基は環状化合物基と呼ばれることもあるし、環状化合物基は単に環状基と呼ばれることもある。例えば、芳香族化合物基が単に芳香環基と呼ばれる場合もある。
環状化合物は、その環構成原子の任意の1又は2個以上の水素原子が、水酸基、ハロゲン、アルキル、及び/又はアルケニルによって、置換されていてもよい。環状化合物としては、特に限定されないが、ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、又はピリミジンが例示され、ベンゼン又はチオフェンが好ましい。環状化合物基として、具体的には、シクロペンチル、シクロへキシル、ヒドロキシシクロへキシル、シクロへプチル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、スチリル、2-フリル、3-チエニル、4-ピリジルなどを例示できる。
また、本発明において有機酸は、アミノ酸のような両性化合物である有機酸であってもよい。ここで、アミノ酸のpIの上限は特に限定されないが、11以下が例示され、10以下が好ましく、9以下がより好ましく、8以下がさらに好ましく、7以下が特に好ましく、6以下が最も好ましい。また、アミノ酸のpIの上限の別の態様として、5以下が例示され、5未満が好ましく、4以下がより好ましく、4未満がさらに好ましく、3以下が好ましい。また、アミノ酸のpIの下限も特に限定されないが、2以上が好ましく、3以上がさらに好ましく、4以上が最も好ましい。また、アミノ酸のpIの下限の別の態様として、6超が例示され、7以上が好ましく、8以上がより好ましい。pIが2以上4未満、2以上5未満、又は6超11以下も好ましい態様として例示される。
本発明において有機酸は、塩の形態、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛などのその他金属、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエタノール等の脂肪族アミン類、アニリン、フェチネルアミン等の芳香族アミン類、ピロリジン、ピぺリジンなどの複素環アミン類との塩の形態であってもよい。
本発明において有機酸は、溶媒和物、例えば、水和物の形態となっていてもよいし、無水物であってもよい。また、本発明において有機酸は単独又は組み合わせて使用することができる。
有機酸又はその塩として、例えば、ピルビン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、エデト酸、没食子酸、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、酒石酸、チオグリコール酸、チオグリコール酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カルシウム、マレイン酸、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、L-アスパラギン酸、L-アスパラギン酸カリウム、L-アスパラギン酸カルシウム、L-アスパラギン酸ナトリウム、クエン酸、その他アミノ酸類(例:アラニン、グリシン、アルギニン、メチオニン、リジン、ロイシン、システイン、ヒスチジン)又はその塩を挙げることができる。中でも、サリチル酸、サリチル酸ナトリウムが好ましい。
(3-3)無機酸
本発明において無機酸とは、塩素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子等の炭素原子以外の非金属原子を含む酸をいう。無機酸としては、例えば、リン酸、ピロリン酸、過リン酸、硫酸、亜硫酸、チオ硫酸、ピロ亜硫酸、硝酸、亜硝酸、塩酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過酸化水素、フッ素化水素酸、過硫酸などが挙げられる。これらの中では、特に、塩素原子、硫黄原子、リン原子を含む無機酸が好ましく、硫黄原子を含む無機酸が最も好ましい。
本発明において無機酸とは、塩素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子等の炭素原子以外の非金属原子を含む酸をいう。無機酸としては、例えば、リン酸、ピロリン酸、過リン酸、硫酸、亜硫酸、チオ硫酸、ピロ亜硫酸、硝酸、亜硝酸、塩酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過酸化水素、フッ素化水素酸、過硫酸などが挙げられる。これらの中では、特に、塩素原子、硫黄原子、リン原子を含む無機酸が好ましく、硫黄原子を含む無機酸が最も好ましい。
本発明において無機酸は、塩の形態、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛などのその他金属、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエタノール等の脂肪族アミン類、アニリン、フェチネルアミン等の芳香族アミン類、ピロリジン、ピぺリジンなどの複素環アミン類との塩の形態であってもよい
本発明において無機酸は、溶媒和物、例えば、水和物の形態となっていてもよい。また、本発明において無機酸は単独又は組み合わせて使用することができる。
無機酸又はその塩として、例えば、塩酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化セチルピリジニウム、塩化第二鉄、亜硫酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸オキシキノリン、チオ硫酸、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、ピロ亜硫酸、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、重硫酸、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カリウム、ピロリン酸、ピロリン酸四ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートを挙げることができる。
(3-4)pKaと分子量
(A)本発明の安定化効果のメカニズムに関する考察
(A-1)主にテリパラチド又はその塩の脱アミド及び/又はアスパラギン酸残基異性化(Asp異性化)という分解の抑制作用という機序を通じた本発明の安定化効果の可能性に関する考察
(A)本発明の安定化効果のメカニズムに関する考察
(A-1)主にテリパラチド又はその塩の脱アミド及び/又はアスパラギン酸残基異性化(Asp異性化)という分解の抑制作用という機序を通じた本発明の安定化効果の可能性に関する考察
本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩が、液状医薬製剤の保存時において、同製剤に共存するテリパラチド又はその塩の分解を抑制し、その分解抑制が同製剤のpHの上昇に対して非線形(本願明細書において、「分解抑制がpHの上昇に対して非線形」とは、pHの微小変化に対する分解抑制効果の変化量が、pHの上昇と共に非線形的に変動することを意味する)に向上する科学的メカニズムは不明である。発明者は、これに拘泥するわけではないが、次のような機序が働いている可能性を考慮している。ここで、分解抑制効果とは、例えば、本願明細書の実施例及び比較例において、「差分指標1」で示され得る分解抑制効果である。
また、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩が、液状医薬製剤の保存時において、同製剤に共存するテリパラチド又はその塩の分解を抑制し、その分解抑制度が同製剤のpHの上昇に対して向上する(pHの上昇に伴う安定化増強効果)科学的メカニズムは不明である。発明者は、これに拘泥するわけではないが、この点についても、次のような機序が働いている可能性を考慮している。ここで、分解抑制度とは、例えば、本願明細書の実施例及び比較例において、「差分指標2(%)」で示され得る度合いである。
ここで、差分指標1と差分指標2(%)を簡単に述べる。
差分指標1は、Δaであり、下記式:
Δa=[成分2存在時の一定期間保存後のテリパラチド残存率(a2)]-[成分2非存在時の一定期間保存後のテリパラチド残存率(a1)]
で表される。
差分指標2(%)は、「差分指標2(%)」=Δa /(100-a1)×100(%)で表される。
分母の「100-a1」は、成分2非存在時の一定期間保存後のテリパラチド以外の成分(テリパラチド不純物)量(厳密にはテリパラチド不純物割合)を意味しており、従って、分母の数値が大きいほど、不安定であることを意味する。そして、後記の実施例2、4を例にすると、pHが上昇すると、当該「100-a1」は大きくなっている(すなわちpHが大きくなるほど不安定)。そうすると、当該「100-a1」を分母に持つ差分指標2は、成分2に特段の安定化増強効果が無い限り、「不安定であるほど」その数値が小さくなる、つまり「pHが上昇するほど」その数値が小さくなる方向に進む筈であり、比較例2では、pHの上昇に伴い差分指標2’が低下している。一方、実施例2、4のように成分2を含む場合、pHが上昇するにつれて差分指標2が逆に大きくなっている。本明細書では、これをもって「pHの上昇に伴う安定化増強効果」という。テリパラチド不純物には、特許文献4に記載のテリパラチドの脱アミド体(N16→iso-D16、N16→D16)又はAsp異性化体(D30→iso-D30)を含み得る。
本明細書では、さらに「(b1-b2)/b1×100(%)」を差分指標2’(%)と表記している。「Δa /(100-a1)×100(%)」の差分指標2(%)と「(b1-b2)/b1×100(%)」の差分指標2’(%)は、厳密には異なる。しかし、前者は、「テリパラチド不純物(脱アミド体(N16→iso-D16、N16→ D16)又はAsp異性化体(D30→iso-D30)を含み得る)のΔ」に着目し、後者は、「テリパラチド脱アミド体及びAsp異性化体の合計のΔ」に着目したものであり、いずれも脱アミド体(N16→iso-D16、N16→ D16)又はAsp異性化体(D30→iso-D30)を含むテリパラチド不純物に着目している点で共通するため、同様の評価指標といえる。
差分指標1は、Δaであり、下記式:
Δa=[成分2存在時の一定期間保存後のテリパラチド残存率(a2)]-[成分2非存在時の一定期間保存後のテリパラチド残存率(a1)]
で表される。
差分指標2(%)は、「差分指標2(%)」=Δa /(100-a1)×100(%)で表される。
分母の「100-a1」は、成分2非存在時の一定期間保存後のテリパラチド以外の成分(テリパラチド不純物)量(厳密にはテリパラチド不純物割合)を意味しており、従って、分母の数値が大きいほど、不安定であることを意味する。そして、後記の実施例2、4を例にすると、pHが上昇すると、当該「100-a1」は大きくなっている(すなわちpHが大きくなるほど不安定)。そうすると、当該「100-a1」を分母に持つ差分指標2は、成分2に特段の安定化増強効果が無い限り、「不安定であるほど」その数値が小さくなる、つまり「pHが上昇するほど」その数値が小さくなる方向に進む筈であり、比較例2では、pHの上昇に伴い差分指標2’が低下している。一方、実施例2、4のように成分2を含む場合、pHが上昇するにつれて差分指標2が逆に大きくなっている。本明細書では、これをもって「pHの上昇に伴う安定化増強効果」という。テリパラチド不純物には、特許文献4に記載のテリパラチドの脱アミド体(N16→iso-D16、N16→D16)又はAsp異性化体(D30→iso-D30)を含み得る。
本明細書では、さらに「(b1-b2)/b1×100(%)」を差分指標2’(%)と表記している。「Δa /(100-a1)×100(%)」の差分指標2(%)と「(b1-b2)/b1×100(%)」の差分指標2’(%)は、厳密には異なる。しかし、前者は、「テリパラチド不純物(脱アミド体(N16→iso-D16、N16→ D16)又はAsp異性化体(D30→iso-D30)を含み得る)のΔ」に着目し、後者は、「テリパラチド脱アミド体及びAsp異性化体の合計のΔ」に着目したものであり、いずれも脱アミド体(N16→iso-D16、N16→ D16)又はAsp異性化体(D30→iso-D30)を含むテリパラチド不純物に着目している点で共通するため、同様の評価指標といえる。
従来、テリパラチド又はその塩を含む液状医薬製剤の保存時において、テリパラチド又はその塩に対して脱アミド・Asp異性化・酸化といった複数の分解反応が認められていることやその分解抑制によって安定化が図られることが報告されている(特許文献4)。
そして、同文献において、テリパラチド又はその塩を含む液状医薬製剤の保存時において、同製剤のpHの上昇に依存して、テリパラチド又はその塩の脱アミド・Asp異性化が非線形又は線形に亢進することも報告されている(特許文献4;表14-4)。
一方、同文献において、テリパラチド又はその塩を含む液状医薬製剤の保存時において、テリパラチド又はその塩の酸化(8番目又は18番目のメチオニン残基の酸化等)が検出又は推認されているものの、製剤が示すpHがこれら酸化に対して与える影響は示されていないと考えられる(特許文献4;表15及び21)。
本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩を液状医薬製剤に含ませない場合、同製剤に含まれるテリパラチド又はその塩の分解がpHの上昇に依存して非線形的に亢進する傾向が認められている(本願明細書の実施例1~4)。この傾向を前述の同文献の開示に照らすと、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、液状医薬製剤の保存時において、主にテリパラチド又はその塩の脱アミド及び/又はAsp異性化という分解の抑制作用を通じて、pHの上昇に依存する非線形的な安定化効果(差分指標1)及びpHの上昇に伴う安定化増強効果(差分指標2)を奏している可能性が高いと推察され得る。
同文献は、テリパラチド又はその塩を含む液状医薬製剤の保存時において、テリパラチド又はその塩に対して脱アミド・Asp異性化が認められ、無機酸塩の1種である塩化ナトリウムがその分解を優れて抑制することを開示するものの、同抑制において、pH5を超過する範囲においてpHの上昇に依存する非線形性は認識されず(特許文献4)、また、液状医薬製剤を塩化ナトリウム非添加で一定期間保存した後の脱アミド体及びAsp異性化の合計増加分(本願明細書の比較例2、b1)あたりの塩化ナトリウム添加による分解抑制の度合い(脱アミド体及びAsp異性化の合計割合の塩化ナトリウム非添加と対比した変化量b1-b2)は、pHの上昇に依存する非線形的な増加が認識されないばかりか、むしろpHの上昇に依存して減少している(本願明細書の比較例2、差分指標2’)。したがって、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、塩化ナトリウムの安定化メカニズムとは少なくとも部分的には異なるメカニズムにより、主にテリパラチド又はその塩の脱アミド及び/又はAsp異性化という分解の抑制作用を通じて、pHの上昇に依存する非線形的な安定化効果(差分指標1)及びpHの上昇に伴う安定化増強効果(差分指標2)を奏している可能性が考慮される。
(A-2)スクシンイミド中間体への遷移段階に関する考察(1)
脱アミド及びAsp異性化は共にスクシンイミド中間体を経由する(非特許文献9、非特許文献14)。ここでは、脱アミドにおけるスクシンイミド中間体への遷移段階を例にとって以下に考察する。
非特許文献9は、サイズが小さいペプチドにおける脱アミドのメカニズム等を報告している。具体的には、非特許文献9で引用される従来からの報告に基づくメカニズムであって、スクシンイミド中間体を介して脱アミドされる反応である(SCHEME I path(a);図3に転記)。
さらに、非特許文献9は、さらにスクシンイミド中間体への遷移について詳細なメカニズムを考察し(SCHEME II;図4に転記)、スクシンイミド中間体への遷移(SCHEME I path(a))が脱アミド反応の律速段階である既報を引用している(22555頁の右カラム)。したがって、これに拘泥するわけではないが、1つの理論として、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、スクシンイミド中間体への遷移段階において、塩化ナトリウムの安定化メカニズムとは少なくとも部分的に異なる機序が作動している可能性が考慮される。そこで、スクシンイミド中間体への遷移段階について、さらに考察を重ねる。
非特許文献9は、多くの小ペプチドが水溶液中において一連の相互変換する回転可能な配座異性体を有することに照らして、その配座異性体の1つ(SCHEME II;STRUCTUTE II)がスクシンイミド中間体に進むための適切な立体配置を有することを開示する(22555頁の右カラム)。
そして、非特許文献9は、適切な立体配置を有する配座異性体(SCHEME II;STRUCTUTE II)が高いエネルギーを有していることから、(一連の相互変換する様々な回転可能な配座異性体から)当該配座異性体に変換される率はとても小さい(すなわち、SCHEME III(図5に転記)において、「K」が非常に小さい)こと等を開示する(22556頁の左カラム)。
前記(2)の式によれば、反応温度、被検ペプチド、被検ペプチド濃度、塩基の種類、及び塩基([B])の濃度を定めることで、同塩基が触媒する反応速度は概ね決定されることになり、また、塩基([B])の濃度に応じて反応速度が変化することになると考えられる。
一方、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩を液状医薬製剤に含ませない場合、同製剤に含まれるテリパラチド又はその塩の分解がpHの上昇に依存して非線形的に亢進する傾向が認められている(本願明細書の実施例1~4)ものの、同分解は水酸化物イオン濃度に依存して進んではいない(すなわち、本願明細書の実施例1~4において、pHが4から6に変動された際、水酸化物イオン濃度は100倍となるが、その変動に応じて分解速度は100倍程度にまでは亢進してはいない)と考察される。
この点に関係して、非特許文献9は、リン酸イオン濃度とkobsが線形となっていない事実の解釈困難性に触れつつ、1つの可能性として、反応律速段階が「塩基非関与」のものへ変化していることを開示している(22555頁の右カラム)。
ここで、pHの上昇がPTHの構造に与える影響を報告している文献(非特許文献10)を参酌すると、塩基性アミノ酸が酸性アミノ酸より多く存在しているPTHは、pHの上昇によって、静電的相互作用を制限し、その制限が追加の分子内相互作用を許していること(784頁の右欄)や、円偏光二色性スペクトル測定における222nmの負の極大がpHの上昇によって大きくなっている(すなわち、αヘリックスの含量が増加している)ことを理解できる。
また、テリパラチド分子において、N末端から3番目~12番目及び17番目~26番目の部分にヘリックスが存在していることも報告されている(非特許文献15)。N末端から10番目にアスパラギン残基が存在していること等から、テリパラチドにおいてヘリックス含量の増加が生じるとテリパラチドの脱アミド反応の進みやすさなどが影響を受ける可能性があると考えられる。
テリパラチドはヒトPTH(1-34)であり、同様に塩基性アミノ酸が酸性アミノ酸より多く存在していることから、テリパラチド又はその塩が、pHの上昇によって、二次構造などの構造変化を招き、結果として、例えば、適切な立体配置を有する配座異性体(SCHEME II;STRUCTUTE II)への変換率(前記(2)の式における「K」)が変動している可能性を考慮することもできる。
スクシンイミド中間体への遷移段階における、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩と塩化ナトリウムの安定化のメカニズムの相違は、いわば、塩基種の相違に依存するであろうから、以下のように考察を重ねる。
(A-3)スクシンイミド中間体への遷移段階に関する考察(2)
本願明細書の実施例において開示されている2種類の無機酸塩及び有機酸塩(チオ硫酸ナトリウム及びサリチル酸ナトリウム)の酸のpKaは、それぞれ、0.6と1.6及び2.81と13.4であることから、それらが置かれている環境のpHが4から6に上昇したとしても電離状態には大きな変化は無い。つまり、この間、チオ硫酸イオンは概ね2価のアニオンであり、サリチル酸は概ね1価のアニオンであり、両酸の電離状態に大きな変化がない。
また、本願明細書の比較例において開示されている無機酸塩(塩化ナトリウム)の酸のpKaは1未満であるから、置かれている環境のpHが4~5程度に上昇したとしても電離状態には大きな変化は無い。つまり、この間、塩化物イオンは概ね1価の状態が維持されている。
従って、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩と塩化ナトリウムの安定化のメカニズムの相違を静電的相互作用の違いに帰着させることは困難と考えられる。
一方、サリチル酸はベンゼン環を有し、塩酸やチオ硫酸はベンゼン環のような芳香族環を有さない。従って、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩と塩化ナトリウムの安定化のメカニズムの相違を疎水性相互作用の違いに帰着させることも同様に困難と考えられる。
また、サリチル酸は有機酸であり、チオ硫酸は無機酸であって、塩酸は無機酸であることから、有機酸/無機酸という区別を前述の相違の説明とすることも困難と考えられる。
ところで、チオ硫酸及びサリチル酸の分子量は、それぞれ、約110及び約140程度であり、塩酸の分子量は40程度である。分子量の観点では、チオ硫酸及びサリチル酸と塩酸は明確に相違する。
非特許文献9は、塩基種の「分子の大きさ」が脱アミド反応に関与する可能性を開示している。すなわち、適切な立体配置を有する配座異性体(SCHEME II;STRUCTUTE II)に対して塩基がアスパラギン残基の主鎖における窒素に結合する水素分子に接近して相互作用してなる中間体(SCHEME II;STRUCTUTE III)を形成しようとする際、アスパラギン残基のC末端側の隣の残基の炭素原子に結合する側鎖が障壁となり得ることから、塩基が「bulkey(嵩高い)」ことは好ましくないことを開示している。
非特許文献11は、キナーゼは、βシートから主に構成されているN末端ドメインとαヘリックスから構成されているC末端ドメインを有し、それらをヒンジ領域で結合させており、「低分子量」の多くのキナーゼ阻害剤が同ヒンジ領域をターゲットにしていることを報告している(766頁の右欄)。
このように、タンパク質やペプチドに相互作用する分子種においては、その分子量が重要であることを考慮すると、本発明において、pHが4から6に上昇したとしても電離状態には大きな変化がない有機酸又は無機酸或いはその塩であって、かつその酸の分子量がある程度の範囲に収まっていることによって、例えば、脱アミドにおけるスクシンイミド中間体への遷移段階において、本発明の特異的な効果を奏し得ると考えることは1つの理論として合理的である。
(B)pKa
本発明に係る有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩は、酸aが示すいずれのpKaもpH4.0~6.0の範囲に存在しない点を1つの特徴とする。このような特徴によって、酸aはpH4.0~6.0の環境下で電離状態に大きな変化がない酸となる。
pKaは、酸の強さを定量的に表すための指標の1つであり、酸解離定数とも呼ばれ、25℃、水中における数値であり、化学便覧基礎編改訂5版II-331~II-343(日本化学会編、丸善出版株式会社)に記載の方法によって算出することができる。pKaは文献等(例えば理科年表平成25年(机上版)、丸善出版株式会社)で公知の数値を用いることもできる。例えば、サリチル酸のpKaは2.81、13.4であり、チオ硫酸のpKaは0.6、1.6である。
酸aは、そのpKaの少なくとも1つが4.0未満であることが好ましく、3未満であることがさらに好ましい。また、酸aの共役塩基(例:酸aがH2SO3(亜硫酸)である場合、その共役塩基はHSO3
-)の塩基性が高まることでスクシンイミド中間体への遷移を進めやすい可能性があると考察され得る観点から、そのpKaの少なくとも1つが0以上であることが好ましく、1以上であることがさらに好ましい。
また、酸aが示すいずれのpKaもpH6.0~7.0の範囲に存在しない、及び/又は、酸aが示すいずれのpKaも3.0~4.0の範囲に存在しない、ことが好ましい。このような特性によって、酸aはpH4.0~6.0の環境下での電離状態変化をより一層に抑制し得る。
(C)分子量
本発明に係る有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩は、酸aの分子量が所定範囲にあることを1つの特徴とする。このような特徴によって、酸aは、pHの上昇に依存する非線形的な安定化効果(差分指標1)及びpHの上昇に伴う安定化増強効果(差分指標2)を奏し得ると考えられる。
本発明に係る有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩は、酸aの分子量が所定範囲にあることを1つの特徴とする。このような特徴によって、酸aは、pHの上昇に依存する非線形的な安定化効果(差分指標1)及びpHの上昇に伴う安定化増強効果(差分指標2)を奏し得ると考えられる。
酸aの分子量は、180以下であることを例示でき、170以下であることが好ましく、150又は160以下であることがさらに好ましく、140以下であることが最も好ましい。酸aの分子量は、70以上であることを例示でき、80以上であることが好ましく、90又は100以上であることがさらに好ましく、110以上であることが最も好ましい。チオ硫酸の分子量は約114であり、サリチル酸の分子量は約138である。
(D)好適な例
いずれのpKaもpH4.0~6.0の範囲に存在しない有機酸であって、少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である有機酸であり、かつ、その分子量が70~180の範囲である有機酸として、以下の酸を例示することができる。
いずれのpKaもpH4.0~6.0の範囲に存在しない有機酸であって、少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である有機酸であり、かつ、その分子量が70~180の範囲である有機酸として、以下の酸を例示することができる。
また、いずれのpKaもpH4.0~6.0の範囲に存在しない無機酸であって、少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である無機酸であり、かつ、その分子量が70~180の範囲である無機酸として、以下の酸を例示することができる。
なお、本願明細書の実施例において開示されている2種類の無機酸塩及び有機酸塩(チオ硫酸ナトリウム及びサリチル酸ナトリウム)の酸のpKaは、それぞれ、0.6と1.6及び2.81と13.4であることから、それらが置かれている環境のpHが4から6に上昇したとしても電離状態には大きな変化は無い。つまり、この間、チオ硫酸イオンは概ね2価のアニオンであり、サリチル酸は概ね1価のアニオンであり、両酸の電離状態に大きな変化がない。
また、本願明細書の比較例において開示されている無機酸塩(塩化ナトリウム)の酸のpKaは1未満であるから、置かれている環境のpHが4~5程度に上昇したとしても電離状態には大きな変化は無い。つまり、この間、塩化物イオンは概ね1価の状態が維持されている。
本発明に係る液状医薬製剤に含有される有機酸又は無機酸或いはそれらの塩の濃度は特に限定されないが、下限としては250μg/mL以上、500μg/mL以上、1mg/mL以上であることがさらに好ましく、中でも2mg/mL以上であることがより好ましい。一方、上限としては250mg/mL以下、100mg/mL以下、又は25mg/mL以下であることが好ましく、中でも11mg/mL以下であることがより好ましい。
本発明の一態様において、液状医薬製剤に1以上の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩が含有される場合、そのテリパラチド又はその塩(成分1)に対する質量比(成分1:成分2の質量比)は特に限定されないが、下限としては例えば1:5以上であることが好ましく、1:8以上、1:10以上、1:15以上であることがさらに好ましく、中でも1:20以上であることが最も好ましい。一方、上限としては例えば1:500以下であることが好ましく、1:300以下であることが好ましく、1:200以下であることが好ましく、1:100以下であることがより好ましく、1:80以下であることが最も好ましい。
本発明の一態様において「有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)」は、後述する緩衝剤の成分とは同一成分であってもよく、異なる成分であってもよい。
本願明細書の実施例2,4における有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)及び本願明細書の比較例1~3における対比成分を以下に纏める。
(4)緩衝剤:
本発明に係る液状医薬製剤に緩衝剤を含ませてもよいし、含ませなくてもよい。ここで、緩衝剤は液状医薬製剤のpHを安定化させることができる、医薬分野で一般的に使用されるものであれば特に限定されない。このようにpHを一定に保とうとする働きを緩衝作用といい、その作用を示す尺度を緩衝能という(非特許文献12)。
本発明に係る液状医薬製剤に緩衝剤を含ませてもよいし、含ませなくてもよい。ここで、緩衝剤は液状医薬製剤のpHを安定化させることができる、医薬分野で一般的に使用されるものであれば特に限定されない。このようにpHを一定に保とうとする働きを緩衝作用といい、その作用を示す尺度を緩衝能という(非特許文献12)。
本発明に係る液状医薬製剤に緩衝剤を含ませる場合、後述の液状医薬製剤に係るpHに応じて当該pH又はその極近辺のpHに有効緩衝域を示す緩衝剤などが適宜に選択され得る。例えば、本発明に係る液状医薬製剤のpHを4~5の範囲に調整等する場合、有効緩衝域が3.80~5.80である酢酸緩衝剤が好適に使用され得る。
また、例えば、互いに相違するpKaを示す緩衝液を混合することにより、広いpHで概ね均一の緩衝能を示す広域緩衝剤を調製することもでき、このような広域緩衝剤を用いてもよい。
本発明に係る液状医薬製剤は、実質的に緩衝剤が含まれない液状医薬製剤であり得る。とりわけ、本発明に係る液状医薬製剤のpHが4.0~6.0の範囲においては、その他のpH範囲と対比して成分1が安定的な傾向が認められることから、本発明に係る液状医薬製剤に実質的に緩衝剤が含ませないこともできる。
実質的に緩衝剤が含まれない液状医薬製剤として、実質的に酢酸緩衝剤が含まれない液状医薬製剤が好ましい。「実質的に」については、当業者は、例えば、既報(特許文献4)を参酌等することで容易に理解することができる。
即ち、ここで緩衝剤が「実質的に」含まれないとは、例えば、テリパラチド又はその塩(成分1)や他の添加物の分解、サルファー処理等のアルカリ対策してないガラス容器に入れた時のアルカリ溶出など、薬液の成分やその反応物、薬液を充填している容器や容器から薬液に溶出される成分、及び、保存時の外部環境が薬液に与える様々な影響などに起因する経時的なpH変動を抑制できない緩衝剤の含有を、含有とみなさないという意味である。
緩衝剤が液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる例として、極微量の緩衝剤が液状医薬製剤に含まれる場合を挙げることができる。その量は選択される緩衝剤によって異なり得るが、例えば1mM以下、好ましくは0.5mM以下、更に好ましくは0.1mM以下の濃度の緩衝剤が液状医薬製剤に含まれていたとしても、緩衝剤は液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。
緩衝剤が液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる別の例としては、pHが特定範囲である本発明の液状医薬製剤の態様において、同範囲の下限及び上限からそれぞれ±1の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤の含有を挙げることができる。例えば、pHが4~6である本発明の液状医薬製剤の態様において、pHが3~7の範囲においては少なくとも緩衝能を有さない緩衝剤が含有する場合には、本発明の液状医薬製剤には緩衝剤が「実質的に」含まれないとみなされる。
緩衝剤が液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる別の例としては、pHが特定範囲である本発明の液状医薬製剤の態様において、緩衝剤のpKa±1が同pH範囲に含まれない又は重複しないような緩衝剤が液状医薬製剤に含まれる場合を挙げることができる。例えば、酢酸緩衝剤のpKa(実際には酢酸のpKaである。)は4.76であるから、この±1は3.76~5.76となり、pHが5.76超を示す液状医薬製剤に酢酸緩衝剤が含まれていても、酢酸緩衝剤は液状医薬製剤に「実質的に」含まれないとみなされる。
なお、本発明に係る液状医薬製剤に添加した緩衝剤の酸成分が本発明に係る「有機酸又は無機酸(成分2)」に相当する場合、緩衝剤は成分2としても取り扱う。
(5)pH:
本発明の一態様において、液状医薬製剤のpHは特に限定されないが、液状医薬製剤のpHは、好適には以下を例示できる。即ち、中性又は酸性(pHが8.0以下)であることができ、下限としては例えば3.6以上、3.8以上、4.0以上、4.1以上、4.2以上、4.4以上、4.5以上、4.6以上、4.7以上、4.8以上、4.9以上、5.0以上、5.1以上、5.2以上、5.3以上、5.4以上、又は5.5以上とすることが好ましい。また、上限としては例えば7.0以下、6.5以下、6.4以下、6.3以下、6.2以下、6.1以下、又は6.0以下とすることが好ましい。中でも、6.0以下とすることが好ましく、更には、4.0以上かつ6.5以下、4.0以上かつ6.0以下、4.5以上かつ6.0以下、5.0以上かつ6.0以下、又は5.5以上かつ6.0以下とすることが好ましい。ここで、それぞれのpHの下限値に係る「以上」を「超過」に、それぞれのpHの上限値に係る「以下」を「未満」とした態様もここに開示されている。最も好ましいpHとして、「5.0を超過して6.0以下」及び「4.0を超過して6.0以下」を挙げることができる。
本発明の一態様において、液状医薬製剤のpHは特に限定されないが、液状医薬製剤のpHは、好適には以下を例示できる。即ち、中性又は酸性(pHが8.0以下)であることができ、下限としては例えば3.6以上、3.8以上、4.0以上、4.1以上、4.2以上、4.4以上、4.5以上、4.6以上、4.7以上、4.8以上、4.9以上、5.0以上、5.1以上、5.2以上、5.3以上、5.4以上、又は5.5以上とすることが好ましい。また、上限としては例えば7.0以下、6.5以下、6.4以下、6.3以下、6.2以下、6.1以下、又は6.0以下とすることが好ましい。中でも、6.0以下とすることが好ましく、更には、4.0以上かつ6.5以下、4.0以上かつ6.0以下、4.5以上かつ6.0以下、5.0以上かつ6.0以下、又は5.5以上かつ6.0以下とすることが好ましい。ここで、それぞれのpHの下限値に係る「以上」を「超過」に、それぞれのpHの上限値に係る「以下」を「未満」とした態様もここに開示されている。最も好ましいpHとして、「5.0を超過して6.0以下」及び「4.0を超過して6.0以下」を挙げることができる。
PTHや(テリパラチド等の)PTH断片を水溶液剤とした場合、その保存安定性が悪いことから、従来は凍結乾燥製剤としたり、ポリオールやm-クレゾール等の特定の安定化剤や保存剤を用いた水溶液剤とすることが行われてきた。また、ペプチドやタンパク質は一般に水溶液中で不安定であることから、それを液状医薬製剤とする際には、緩衝剤を製剤に添加してpH変動を小さくすることが一般的であった(非特許文献3、特許文献12等を参照)。
一方、本発明の好ましい態様によれば、テリパラチド又はその塩(成分1)を含有する液状医薬製剤において、そのpHの範囲を前記の好適な範囲に特定することで、前記製剤に緩衝剤を実質的に含有せしめることなく、長期安定性を示す液状医薬製剤とすることができる。なお、後述するように、本発明の液状医薬製剤を充填する容器として特定の容器を用いれば、更に安定性を向上させることが可能となる。
本発明の液状医薬製剤のpHは、自体公知の方法により、例えば、緩衝剤やpH調節剤を用いて調整することができる。
(6)その他の成分
本発明に係る液状医薬製剤は、成分1や成分2と異なる他の成分、例えば、安定化剤、抗酸化剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤などを適宜に含有することができる
本発明に係る液状医薬製剤は、成分1や成分2と異なる他の成分、例えば、安定化剤、抗酸化剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤などを適宜に含有することができる
(7)液状医薬製剤の製法
本発明の一態様において、成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤の製造方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、液状医薬製剤の製造方法を提供する。
本発明の一態様において、成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤の製造方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、液状医薬製剤の製造方法を提供する。
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
ここで、成分1は、前述の「(2)テリパラチド又はその塩(成分1)」に開示された任意の態様であってもよく、成分2は、前述の「(3)有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)」に開示された任意の1又は2種類以上の成分2の態様であってよく、製造物である液状医薬製剤のpHは「(5)pH」に開示された任意の態様であってよい。
成分1と成分2の配合比(質量比)は特に限定されないが、下限としては例えば1:5以上であることが好ましく、1:8以上、1:10以上、1:15以上であることがさらに好ましく、中でも1:20以上であることが最も好ましい。一方、上限としては例えば1:500以下であることが好ましく、1:300以下であることが好ましく、1:200以下であることが好ましく、1:100以下であることが好ましく、1:80以下であることが最も好ましい。
本発明の液状医薬製剤は、自体公知の種々の製法により製造可能である。通常は、本発明の液状医薬製剤を構成する前述の各種の成分を適宜選択し、適切な溶媒と混合して溶解させればよい。製造する際、成分1や成分2と異なる他の成分、例えば、安定化剤、抗酸化剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤などをも適宜に製剤に添加され得る。
本発明に係る液状医薬製剤を注射用液状医薬製剤として製造する場合には、水性液状医薬製剤とすることが好ましい。水性液状医薬製剤の場合、投与前に無菌処理されたものであることが好ましい。無菌処理として無菌操作法を採用する場合には、秤量した各原料を注射用水などに溶解させ、溶解液を濾過滅菌することにより液状医薬製剤を製造することができる。注射用水は、一般的に、発熱性物質(エンドトキシン)試験に適合した滅菌精製水として理解され、蒸留法により製造された注射用水は、注射用蒸留水と称呼される場合もある。
この注射用液状医薬製剤を、更に洗浄・滅菌処理された容器に充填・密封し、検査・包装等を経て、注射用液状医薬製剤を充填してなる注射剤を製造することができる。ここで容器としては、例えば、アンプル、バイアル、プレフィルドシリンジ、バックなどを例示できる。容器の材質は、特に限定されないが、ガラスやプラスチックを挙げることができる。強度、取扱い容易さ、安全性などの観点から、容器の材質としてプラスチックを好ましく例示できる。
(8)凍結乾燥:
本発明に係る液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤の態様を含んでもよい。また、本発明の液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤ではなくてもよい。従来、テリパラチド又はその塩を含有する凍結乾燥製剤を用時に生理食塩水等に溶解させて液状医薬製剤とすることが知られているが、本発明の一態様において、液状医薬製剤は、このような凍結乾燥製剤の再溶解品(用時調製品)であってもよく、このような凍結乾燥製剤を経ない製剤(予め液剤化された製剤)であってもよい。
本発明に係る液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤の態様を含んでもよい。また、本発明の液状医薬製剤は、凍結乾燥製剤から再構成されてなる液状医薬製剤ではなくてもよい。従来、テリパラチド又はその塩を含有する凍結乾燥製剤を用時に生理食塩水等に溶解させて液状医薬製剤とすることが知られているが、本発明の一態様において、液状医薬製剤は、このような凍結乾燥製剤の再溶解品(用時調製品)であってもよく、このような凍結乾燥製剤を経ない製剤(予め液剤化された製剤)であってもよい。
(9)安定化方法:
本発明の一態様において、成分1を含有する液状医薬製剤は、前記成分2を添加することにより成分1を安定化することができる。成分2は前記の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩から1又は2種類以上を適宜に選択することができる。
本発明の一態様において、成分1を含有する液状医薬製剤は、前記成分2を添加することにより成分1を安定化することができる。成分2は前記の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩から1又は2種類以上を適宜に選択することができる。
ここで、成分1の安定化は、成分1の分解(例えば、酸化、脱アミド、切断、Asp異性化)、成分1の変性、成分1の不活性化、及び成分1の沈殿などの状態又はその状態亢進に対する抑制/抑止を包括的に含む。ただし、前述のように、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、液状医薬製剤の保存時において、主に成分1の脱アミド及び/又はAsp異性化という分解の抑制作用を通じて、pHの上昇に依存する非線形的な安定化効果(差分指標1)及びpHの上昇に伴う安定化増強効果(差分指標2)を奏している可能性が高いと推察され得ることから、成分1の安定化として、成分1の分解の抑制が好ましく、成分1の脱アミド及び/又はAsp異性化の抑制をさらに好ましく例示できる。
具体的には、本発明の一態様において、成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤における、成分1の安定化方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分1の安定化方法を提示することができる。
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
ここで、成分1は、前述の「(2)テリパラチド又はその塩(成分1)」に開示された任意の態様であってもよく、成分2は、前述の「(3)有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)」に開示された任意の1又は2種類以上の成分2の態様であってよく、液状医薬製剤のpHは「(5)pH」に開示された任意の態様であってよい。
また、成分1を含有する液状医薬製剤は、前記「(4)緩衝剤」を含有することもできる。さらに、成分1を含有する液状医薬製剤は、成分1に前記「(6)その他の成分」を含有することもできる。
成分1の分解は、例えば、LC/MS/MS(液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析)による周知技術を用いて検出及び定量することができる(特許文献4)。成分1の変性や不活性化は、例えば、成分1の活性測定方法により測定可能である(非特許文献13)。成分1の沈殿は、例えば、本発明に係る液状医薬製剤を外観から観察し得る白い濁りとして検出できる。
安定化は、例えば、液状医薬製剤が一定条件において保存された場合に、液状医薬製剤における成分1がその含量又は活性が維持される、又は、本発明の構成が採用されない場合(比較例又は対照例)に比して成分1の含量又は活性がより維持されることによって確認することができる。
(10)分解抑制方法:
本発明の一態様において、成分1を含有する液状医薬製剤は、前記成分2を添加することにより成分1の分解を抑制することができる。成分2は前記の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩から1又は2種類以上を適宜選択することができる。
本発明の一態様において、成分1を含有する液状医薬製剤は、前記成分2を添加することにより成分1の分解を抑制することができる。成分2は前記の有機酸又は無機酸或いはそれらの塩から1又は2種類以上を適宜選択することができる。
ここで、成分1の分解抑制は、例えば、酸化、脱アミド、切断、Asp異性化などの状態又はその状態亢進に対する抑制/抑止を包括的に含む。ただし、前述のように、本発明に係る有機酸又は無機酸あるいはそれらの塩は、液状医薬製剤の保存時において、主に成分1の脱アミド及び/又はAsp異性化という分解の抑制作用を通じて、pHの上昇に依存する非線形的な安定化効果(差分指標1)及びpHの上昇に伴う安定化増強効果(差分指標2)を奏している可能性が高いと推察され得ることから、成分1の分解抑制として、成分1の脱アミド及び/又はAsp異性化の抑制を好ましく例示できる。
具体的には、本発明の一態様において、成分1を含有し、pHが4.0以上.6.0以下ある液状医薬製剤における、成分1の分解を抑制する方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめる工程を含む、成分1の分解抑制方法を提示することができる。
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
ここで、成分1は、前述の「(2)テリパラチド又はその塩(成分1)」に開示された任意の態様であってもよく、成分2は、前述の「(3)有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)」に開示された任意の1又は2種類以上の成分2の態様であってよく、液状医薬製剤のpHは「(5)pH」に開示された任意の態様であってよい。
また、成分1を含有する液状医薬製剤は、前記「(4)緩衝剤」を含有することもできる。さらに、成分1を含有する液状医薬製剤は、成分1に前記「(6)その他の成分」を含有することもできる。
成分1の分解は、例えば、LC/MS/MS(液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析)による周知技術を用いて検出及び定量することができる(特許文献4)。
分解の抑制としては、液状医薬製剤が一定条件において保存された場合に、液状医薬製剤における成分1が分解することによる、成分1の含量低下が実質的に確認されないか、又は含量低下が本発明の構成が採用されない場合(比較例又は対照例)に比して低減していることが例示される。
(11)保存方法:
本発明の一態様として、成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤の保存方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめて保存する工程を含む、液状医薬製剤の保存方法を提示することができる;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
本発明の一態様として、成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤の保存方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめて保存する工程を含む、液状医薬製剤の保存方法を提示することができる;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
ここで、成分1は、前述の「(2)テリパラチド又はその塩(成分1)」に開示された任意の態様であってもよく、成分2は、前述の「(3)有機酸又は無機酸或いはそれらの塩(成分2)」に開示された任意の1又は2種類以上の成分2の態様であってよく、液状医薬製剤のpHは「(5)pH」に開示された任意の態様であってよい。
また、成分1を含有する液状医薬製剤は、前記「(4)緩衝剤」を含有することもできる。さらに、成分1を含有する液状医薬製剤は、成分1に前記「(6)その他の成分」を含有することもできる。
本発明の保存方法により、液状医薬製剤の保存時に生じる成分1の分解、例えば、酸化、脱アミド、切断、Asp異性化などに対する抑制効果が得られる。成分1の分解抑制として、成分1の脱アミド及び/又はAsp異性化の抑制を好ましく例示できる。
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。
なお、以下の実施例において、「処方」及び「処方製剤」を本発明の「液状医薬製剤」に相当する文言として表記する場合もある。
実施例1(液状医薬製剤の製造)
(1)サリチル酸ナトリウム添加による安定性試験に供した液状医薬製剤の製造
下記表4にしたがって処方101~107、対照処方101~104を調製した。
(1)サリチル酸ナトリウム添加による安定性試験に供した液状医薬製剤の製造
下記表4にしたがって処方101~107、対照処方101~104を調製した。
各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中の「製造時の添加量」欄に記載の有効成分及び各添加剤を約25mLの注射用水に溶解した。さらに、表中の「pH」欄に記載のpHに調整するために、pH4.0もしくはpH5.0に調整する場合は0.01N塩酸を用いて、pH6.0に調整する場合は0.01N水酸化ナトリウムを用いてpHを調整した。その後、注射用水にて全量が40gになるよう重量補正した。重量補正した薬液は0.22μmのろ過フィルターを用いてろ過した後、約0.5mLずつプラスチック製シリンジに充填した。なお、最終含有量のテリパラチド濃度の表記はテリパラチド酢酸塩濃度をテリパラチド換算で表記したものである。
各処方の組成は表4中の「最終含有量」欄に記載の通りである。
各処方の具体的調製法は次の通りである。まず表中の「製造時の添加量」欄に記載の有効成分及び各添加剤を約25mLの注射用水に溶解した。さらに、表中の「pH」欄に記載のpHに調整するために、pH4.0もしくはpH5.0に調整する場合は0.01N塩酸を用いて、pH6.0に調整する場合は0.01N水酸化ナトリウムを用いてpHを調整した。その後、注射用水にて全量が40gになるよう重量補正した。重量補正した薬液は0.22μmのろ過フィルターを用いてろ過した後、約0.5mLずつプラスチック製シリンジに充填した。なお、最終含有量のテリパラチド濃度の表記はテリパラチド酢酸塩濃度をテリパラチド換算で表記したものである。
各処方の組成は表5中の「最終含有量」欄に記載の通りである。
実施例2(サリチル酸ナトリウム添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認)
実施例1(1)において調製した処方101~104、対照処方101~104を用いて安定性試験を実施した。
実施例1(1)において調製した処方101~104、対照処方101~104を用いて安定性試験を実施した。
具体的には、各処方製剤を40℃/75%RHの安定性試験器に保存した後、2週間目、4週間目にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。
高速液体クロマトグラフィーの条件は以下の通りである。
(1)検出器:紫外吸光光度計(測定波長:214nm)
(2)カラム:内径4.6mm、長さ150mmのステンレス管に3.5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填(Agilent Technologies社製のZorbax 300SB-C18、又は同等品)
(3)カラム温度:40℃付近の一定温度
(4)移動相
移動相A:無水硫酸ナトリウム28.4gを水900mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.3に調整した後、水を加えて1000mLとする。この液900mLにアセトニトリル100mLを加える。
移動相B:無水硫酸ナトリウム28.4gを水900mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.3に調整した後、水を加えて1000mLとする。この液500mLにアセトニトリル500mLを加える。
(5)移動相の送液
移動相A及び移動相Bの混合比を下記表6のように変えて濃度勾配制御する。
(2)カラム:内径4.6mm、長さ150mmのステンレス管に3.5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填(Agilent Technologies社製のZorbax 300SB-C18、又は同等品)
(3)カラム温度:40℃付近の一定温度
(4)移動相
移動相A:無水硫酸ナトリウム28.4gを水900mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.3に調整した後、水を加えて1000mLとする。この液900mLにアセトニトリル100mLを加える。
移動相B:無水硫酸ナトリウム28.4gを水900mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.3に調整した後、水を加えて1000mLとする。この液500mLにアセトニトリル500mLを加える。
(5)移動相の送液
移動相A及び移動相Bの混合比を下記表6のように変えて濃度勾配制御する。
試験結果を以下の表7に記す。
表中の数値は、保存前のテリパラチド量を100とした場合の2週間目あるいは4週間目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。
表中の数値は、保存前のテリパラチド量を100とした場合の2週間目あるいは4週間目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。
表7は、サリチル酸ナトリウムを添加した処方では、いずれのpHにおいても、サリチル酸ナトリウムを添加しない対照処方よりも長期に安定であることを示している。また特に、高いpH領域において、サリチル酸ナトリウム添加による安定化効果が顕著であることを示している。
例えば、40℃/75%RHにおける液状医薬製剤保管後の、サリチル酸ナトリウムが存在する場合としない場合とのテリパラチド残存割合(%)の差(Δa)と、pHとの関係を表8に示す。
液状医薬製剤について、より長期の保存安定性を測る指標として、液状医薬製剤4週間保管時のテリパラチド残存割合の差(差分指標1:表8におけるΔa(=4週間保管におけるサリチル酸ナトリウム存在時のテリパラチド残存率(a2)-サリチル酸ナトリウム非存在時のテリパラチド残存率(a1))を確認したところ、pHとΔaとの間には線形性が無いことを見出した。また、サリチル酸ナトリウム非存在時のテリパラチド不純物(テリパラチド以外の成分:脱アミド体(N16→iso-D16、N16→ D16)又はAsp異性化体(D30→iso-D30)を含み得る)の含有率(100-a1)に対するΔaの割合(差分指標2)はpH上昇に伴い上昇していた。
そこで、pHとΔaについて2次回帰を行ったところ、非常に高い相関を認めることができた(図1)。図1において、pHが4.0を超えたところでΔaの急激な増加が認められ、pH5以上においてΔaの増加がより顕著となった。
なお、2次回帰は、マイクロソフトExcelの「近似曲線の書式設定」における「多項式近似(次数2)」機能を用いることにより行った。
実施例3(サリチル酸ナトリウム添加による安定化効果の用量依存性確認)
実施例1(1)において調製した処方104~107、対照処方104を用いて安定性試験を実施した。
実施例1(1)において調製した処方104~107、対照処方104を用いて安定性試験を実施した。
具体的には、各処方製剤を40℃/75%RHの安定性試験器に保存した後、2週間目、4週間目にサンプリングを行い、実施例2と同様にして高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。
試験結果を以下の表9に記す。
表中の数値は、保存前のテリパラチド量を100とした場合の2週間目あるいは4週間目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。
表中の数値は、保存前のテリパラチド量を100とした場合の2週間目あるいは4週間目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。
表9は、テリパラチドを含む水性製剤に1mg/mLのサリチル酸ナトリウムを添加することにより、液状製剤が十分に安定化され、サリチル酸ナトリウムの添加量を増やしても、安定化効果はほとんど変化しないことを示している。
実施例4(チオ硫酸ナトリウム添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認)
実施例1(2)において調製した処方1001~1003、対照処方1001~1003を用いて安定性試験を実施した。
実施例1(2)において調製した処方1001~1003、対照処方1001~1003を用いて安定性試験を実施した。
具体的には、各処方製剤を40℃/75%RHの安定性試験器に保存した後、2週間目、4週間目にサンプリングを行い、実施例2と同様にして高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。
(3)試験結果:
試験結果を以下の表10に記す。
表中の数値は、保存前のテリパラチド量を100とした場合の2週間目あるいは4週間目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。
試験結果を以下の表10に記す。
表中の数値は、保存前のテリパラチド量を100とした場合の2週間目あるいは4週間目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。
表10は、チオ硫酸ナトリウムを添加した処方では、いずれのpHにおいても、チオ硫酸ナトリウムを添加しない対照処方よりも、長期に安定であることを示している。また、特に、高いpH領域において、チオ硫酸ナトリウム添加による安定化効果が顕著であることを示している。
例えば、40℃/75%RHにおける液状医薬製剤保管後の、チオ硫酸ナトリウムが存在する場合としない場合とのテリパラチド残存割合(%)の差(Δa)と、pHとの関係を表11に示す。
液状医薬製剤について、より長期の保存安定性を測る指標として、液状医薬製剤4週間保管時のテリパラチド残存割合の差(差分指標1:表11におけるΔa(=4週間保管におけるチオ硫酸ナトリウム存在時のテリパラチド残存率(a2)-チオ硫酸ナトリウム非存在時のテリパラチド残存率(a1))を確認したところ、pHとΔaとの間には線形性が無いことを見出した。また、チオ硫酸ナトリウム非存在時のテリパラチド不純物(テリパラチド以外の成分:脱アミド体(N16→iso-D16、N16→ D16)又はAsp異性化体(D30→iso-D30)を含み得る)の含有率(100-a1)に対するΔaの割合(差分指標2)はpH上昇に伴い上昇していた。
そこで、pHとΔaについて2次回帰を行ったところ、非常に高い相関を認めることができた(図2)。図2において、pHが4.5以上のところでΔaが増加に転じ、pH5以上においてΔaの増加がより顕著となった。
なお、2次回帰は、マイクロソフトExcelの「近似曲線の書式設定」における「多項式近似(次数2)」機能を用いることにより行った。
比較例1(m-クレゾール添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認)
(1)処方の調製
下記表12にしたがって比較処方1~2を調製した。注射用水800mLにD-マンニトール50mgを溶解させ、溶解液に注射用水を加えて1000mLにマスアップして溶解液を調製した。溶解液180mLを採取し0.01N塩酸でpHを4.0又は5.0に調整し、溶解液を加えて200mLまでメスアップすることで、原薬溶解用液を調製した。原薬溶解用液150mLに対して表12に記載の最終濃度になるようテリパラチド酢酸塩を添加することで薬液を調製した。薬液を無菌ろ過し、アンプルに充てん・熔閉して、比較処方1~2を調製した。最終含有量のテリパラチド濃度の表記はテリパラチド酢酸塩濃度をテリパラチド換算で表記したものである。
(1)処方の調製
下記表12にしたがって比較処方1~2を調製した。注射用水800mLにD-マンニトール50mgを溶解させ、溶解液に注射用水を加えて1000mLにマスアップして溶解液を調製した。溶解液180mLを採取し0.01N塩酸でpHを4.0又は5.0に調整し、溶解液を加えて200mLまでメスアップすることで、原薬溶解用液を調製した。原薬溶解用液150mLに対して表12に記載の最終濃度になるようテリパラチド酢酸塩を添加することで薬液を調製した。薬液を無菌ろ過し、アンプルに充てん・熔閉して、比較処方1~2を調製した。最終含有量のテリパラチド濃度の表記はテリパラチド酢酸塩濃度をテリパラチド換算で表記したものである。
下記表12にしたがって比較処方3~4を調製した。注射用水800mLにD-マンニトール50mgを溶解させ、注射用水を加えて1000mLにマスアップすることで、溶解液(1)を調製した。溶解液(1)400mLを採取し、m-クレゾール1.30mL(d=1.04g/ml)を加えた上、溶解液(1)で450mLにマスアップすることで、溶解液(2)を調製した。溶解液(2)180mLを採取し、0.01N塩酸でpHを4.0又は5.0に調整し、溶解液(2)を用いて200mLまでメスアップして、原薬溶解用液を調製した。原薬溶解用液150mLに対して表12に記載の最終濃度になるようテリパラチド酢酸塩を添加することで薬液を調製した。薬液を無菌ろ過し、アンプルに充てん・熔閉して、比較処方3~4を調製した。最終含有量のテリパラチド濃度の表記はテリパラチド酢酸塩濃度をテリパラチド換算で表記したものである。
各処方の組成は表12中の「最終含有量」欄に記載の通りである。
(2)試験法
調製した比較処方1~4を用いて安定性試験を実施した。具体的には、各処方製剤を40℃/75%RHの安定性試験器に保存した後、2週間目、4週間目にサンプリングを行い、実施例2と同様にして高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。
調製した比較処方1~4を用いて安定性試験を実施した。具体的には、各処方製剤を40℃/75%RHの安定性試験器に保存した後、2週間目、4週間目にサンプリングを行い、実施例2と同様にして高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。
(3)試験結果
試験結果を以下の表13に記す。表中の「40℃4W(a1)」又は「40℃4W(a2)」欄の数値は、保存前のテリパラチド量を100とした場合の4週間目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。
試験結果を以下の表13に記す。表中の「40℃4W(a1)」又は「40℃4W(a2)」欄の数値は、保存前のテリパラチド量を100とした場合の4週間目に残存していたテリパラチド量の割合(%)を示す。
比較例2(塩化ナトリウム添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認)
(1)処方の調製
特許文献4の実施例1に記載の方法に従って、表14に記載の比較処方5~10を調製した。
(1)処方の調製
特許文献4の実施例1に記載の方法に従って、表14に記載の比較処方5~10を調製した。
(2)試験法
特許文献4の実施例2に記載の方法に従って、表14に記載の比較処方5~10を用いて安定性試験を実施した。
特許文献4の実施例2に記載の方法に従って、表14に記載の比較処方5~10を用いて安定性試験を実施した。
(3)試験結果
試験結果を以下の表15に記す。表中の「25℃3M(b1)」又は「25℃3M(b2)」は、3箇月後に存在していたテリパラチドの脱アミド体及びAsp異性化体量の合計の割合(%)から開始時に存在していたテリパラチドの脱アミド体及びAsp異性化体量の合計の割合(%)を差し引いた値(%)を示す。
試験結果を以下の表15に記す。表中の「25℃3M(b1)」又は「25℃3M(b2)」は、3箇月後に存在していたテリパラチドの脱アミド体及びAsp異性化体量の合計の割合(%)から開始時に存在していたテリパラチドの脱アミド体及びAsp異性化体量の合計の割合(%)を差し引いた値(%)を示す。
比較例3(アスコルビン酸添加による液状医薬製剤の安定化効果の確認)
慣用の方法に沿って、アスコルビン酸含有の比較処方11を調製した。調製した比較処方11を用いて安定性試験を実施した。具体的には、処方を40℃/75%RHの安定性試験器に保存した後、2週間目、4週間目にサンプリングを行い、実施例2と同様にして高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定した。保存前のテリパラチド量を100とした場合の2週間目及び4週間目に残存していたテリパラチド量の割合(%)はそれぞれ、12.0(%)及び8.7(%)であった。
本発明の液状医薬製剤は、長期に安定な液状医薬製剤であって、医薬品産業において極めて有用である。
Claims (2)
- 成分1及び成分2を含有し、pHが5.0を超過して6.0以下である液状医薬製剤;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。 - 成分1を含有し、pHが4.0以上6.0以下である液状医薬製剤の保存方法であって、以下の条件1)~3)全てを充足する成分2を同液状医薬製剤に含有せしめて保存する工程を含む、液状医薬製剤の保存方法;
成分1)テリパラチド又はその塩
成分2)以下の条件1)~3)全てを充足する成分
条件1)医薬品添加物である
条件2)有機酸又は無機酸(酸a)或いはそれらの塩であって、酸aのpKaのうち、pH4.0~6.0の範囲にpKaは存在せず、かつ、酸aの少なくともいずれか1つのpKaが4.0未満である、有機酸又は無機酸或いはそれらの塩である
条件3)酸aの分子量が70~180の範囲である。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11515002A (ja) * | 1995-10-17 | 1999-12-21 | ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 副甲状腺ホルモンを含む安定な医薬投与形態 |
JP2015504087A (ja) * | 2012-01-20 | 2015-02-05 | ルピン・リミテッドLupin Limited | 安定化pth製剤 |
JP2018188399A (ja) * | 2017-05-10 | 2018-11-29 | ニプロ株式会社 | テリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0700523D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
CN116898955A (zh) * | 2017-09-22 | 2023-10-20 | 旭化成制药株式会社 | 稳定性优异的含有特立帕肽的液态药物组合物 |
-
2020
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-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11515002A (ja) * | 1995-10-17 | 1999-12-21 | ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 副甲状腺ホルモンを含む安定な医薬投与形態 |
JP2015504087A (ja) * | 2012-01-20 | 2015-02-05 | ルピン・リミテッドLupin Limited | 安定化pth製剤 |
JP2018188399A (ja) * | 2017-05-10 | 2018-11-29 | ニプロ株式会社 | テリパラチドのプレフィルドシリンジ製剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HAYASHI, KATSUYA: "Passage; Experimental Methods in Biochemistry : C; Volume: Protein Research Method C-3 Electrical Properties of Proteins", EXPERIMENTAL METHODS IN BIOCHEMISTRY : C; VOLUME: PROTEIN RESEARCH METHOD C-3 ELECTRICAL PROPERTIES OF PROTEINS, vol. C-3, 25 April 1971 (1971-04-25), JP, pages 143, XP009532318 * |
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