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WO2021112548A1 - 제약 조성물 - Google Patents

제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2021112548A1
WO2021112548A1 PCT/KR2020/017442 KR2020017442W WO2021112548A1 WO 2021112548 A1 WO2021112548 A1 WO 2021112548A1 KR 2020017442 W KR2020017442 W KR 2020017442W WO 2021112548 A1 WO2021112548 A1 WO 2021112548A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
tablet
weight
esomeprazole
cellulose
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/017442
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
최재준
김민환
노현경
서정민
Original Assignee
진양제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 진양제약 주식회사 filed Critical 진양제약 주식회사
Publication of WO2021112548A1 publication Critical patent/WO2021112548A1/ko

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
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    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing esomeprazole.
  • Omeprazole exists in two isomers, the R-isomer and the S-isomer. It is known that the S-isomer is superior to the R-isomer in terms of therapeutic effects and side effects.
  • esomeprazole is (S)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3H-benzoimidazole, indigestion, indigestion It is a representative proton pump inhibitor (PPI) used in the treatment of peptic ulcer disease, gastroesophageal reflux disease, and Zollinger-Ellison syndrome.
  • PPI proton pump inhibitor
  • Esomeprazole is susceptible to decomposition or transformation in acidic and neutral media, is promoted by acidic compounds, and is also affected by moisture, heat, organic solvents and light.
  • Korean Patent No. 10-0100996 proposed a method of mixing beta-cyclodextrin as a stabilizing component in esomeprazole
  • Korean Patent No. 10-2006777 proposed a method of adding sodium hydrogen carbonate to esomeprazole.
  • the present inventors performed an experiment by selecting various candidates capable of increasing the stability of esomeprazole while reducing the content of related substances, and as a result, when magnesium hydroxide, which is one of the substances used as a stabilizer and an alkalizer, is added, the above It was confirmed that it has bioequivalence with the commercially available Nexium tablet along with the stability improvement of esomeprazole.
  • Another object of the present invention is to provide a solid preparation comprising the pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and magnesium hydroxide.
  • the magnesium hydroxide is included in the total composition in an amount of 2 to 10% by weight.
  • the present invention also provides a solid formulation comprising the pharmaceutical composition.
  • the solid formulation is a tablet, and the tablet has a humidity of 75% at 45°C and an open state, and the content of the total related substances after 28 days from the initial is 2% by weight or less, and the content reduction rate under the same conditions is 4.5% by weight is below.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can manufacture a tablet with improved convenience and patient compliance while having bioequivalence compared to the Nexium tablet.
  • the tablet of the present invention has a low water absorption rate and can improve formulation stability by minimizing the generation and content reduction rate of related substances even under severe conditions, and thus can be used as an alternative drug to the currently marketed Nexium tablet.
  • the present invention discloses a method in which stability can be improved by limiting the composition and content of a stabilizing agent or an alkalizing agent to esomeprazole in the preparation of a pharmaceutical composition comprising esomeprazole.
  • Esomeprazole is a compound represented by the following formula (1).
  • Esomeprazole of Formula 1 is named as (S)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3H-benzoimidazole.
  • Nexium tablets which are currently marketed esomeprazole, are formulated into tablets by preparing a pellet containing esomeprazole magnesium salt, enteric coating it, and adding an excipient.
  • the Nexium tablet had an unsatisfactory problem in terms of stability, and in particular, as a result of being left in an atmosphere at 45°C and 75% humidity was maintained, the generation of related substances increased, and the content of esomeprazole in the formulation was severely reduced.
  • the present invention discloses a method capable of securing excellent stability even in a harsh environment while having bioequivalence compared to the existing Nexium tablet, which is easy to manufacture and has stability.
  • an optimal effect can be achieved when magnesium hydroxide used as a stabilizing agent (or alkalizing agent) is used, but the content thereof is limited in the entire composition.
  • Stabilizer is a substance added to prevent decomposition by acid, moisture, light, etc., magnesium oxide, magnesium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium silicate, meglumine, sodium carbonate, Various compositions are known, such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, magnesium carbonate, sodium citrate, and potassium citrate.
  • the content of esomeprazole is used in the range of 1 to 40% by weight, 5 to 35% by weight, and 10 to 30% by weight based on the total amount of the solid preparation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable additive may be at least one selected from a diluent, a disintegrant, a binder, and a lubricant.
  • the diluent refers to a substance used to increase the total weight of the solid preparation, L-arginine, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, lactose hydrate, lactose anhydride, cellulose and its derivatives, dibasic or tribasic calcium phosphate, erythritol, It may be at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, pregelatinized starch, sorbitol, and xylitol. According to one embodiment, the diluent may be lactose hydrate, lactose anhydride, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the content of the diluent may be 1 to 80% by weight, 5 to 75% by weight, or 10 to 70% by weight based on the total amount of the solid formulation, and outside this range, the desired effect due to the addition of the diluent may not be obtained.
  • L-arginine and microcrystalline cellulose are used together, but each of them is used in the range of 10 to 60% by weight and 20 to 60% by weight.
  • the disintegrant is a composition that can be easily decomposed to maintain the appropriate hardness of the solid preparation and to absorb the drug when administered orally, croscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and It may be at least one selected from the group consisting of pregelatinized starch.
  • the disintegrant may be crospovidone.
  • the content of the disintegrant may be 1 to 40% by weight, 5 to 30% by weight, or 10 to 25% by weight based on the total amount of the solid preparation, and outside this range, the desired effect due to the addition of the disintegrant cannot be obtained.
  • a binder is a material capable of improving the productivity, uniformity and dissolution rate of a solid preparation by binding each composition, for example, hydroxypropyl cellulose, copovidone (copovidone, a copolymer of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives) , hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone (povidone), pregelatinized starch, and at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose, hypromellose, pregelatinized starch, and polyvinylacetic acid.
  • the binder is povidone.
  • the content of the binder may be 0.01 to 10% by weight, 0.1 to 7% by weight, or 0.3 to 5% by weight based on the total amount of the solid formulation, and outside this range, the desired effect may not be obtained due to the addition of the binder. .
  • Lubricants are used to improve the tableting process, for example, stearic acid, metal salts of stearate (eg, calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearate, etc.), talc, colloidal silica, sucrose fatty acid ester, hydrogenated vegetable It may be at least one selected from the group consisting of oils, waxes, glyceryl fatty acid esters, and glycerol dibehenate. According to one embodiment, the lubricant is sodium stearyl fumarate.
  • the content of the lubricant may be 0.01 to 10% by weight, 0.1 to 7% by weight, or 0.3 to 5% by weight based on the total amount of the solid formulation, and outside this range, the desired effect due to the addition of the lubricant may not be obtained. .
  • additives such as a fluidizing agent, a stabilizer, a brightening agent, a surfactant, an antioxidant, a preservative, and a colorant may be further included.
  • composition comprising the composition as described above can be formulated into an orally administrable dosage form.
  • the orally administrable dosage form is not particularly limited whether it is a solid preparation or a non-solid preparation, but is preferably a solid preparation.
  • solid formulation refers to a formulation made by molding or encapsulating a drug in a certain shape.
  • the solid preparation may be any solid preparation for oral use prepared as wet granules or may include wet granules, for example, dry syrup, granules, tablets (including single-layered tablets, double-layered tablets, inner core tablets, etc.), pellets, Or it may be formulated as a capsule, etc., but is not limited thereto.
  • the solid formulation may be one in which wet granules are filled in the form of tablets, pellets, or capsules.
  • the tablets, pellets, and capsules may be those commonly used in the art.
  • the capsule may be a hard capsule or a soft capsule.
  • the capsule When the oral solid combination preparation is a capsule, the capsule may be in a form including granules or tablets therein.
  • the solid formulation may be a tablet including wet granules.
  • the oral solid formulation is a tablet.
  • the solid preparation of the present invention can be used as a representative proton pump inhibitor used in the treatment of indigestion, peptic ulcer disease, gastroesophageal reflux disease, Zollinger-Ellison syndrome, and the like.
  • the dosage of the solid preparation is, for example, in the range of 1 mg to 200 mg for adults, 5 mg to 100 mg, 5 mg to 90 mg, 5 mg to 80 mg, 5 mg to 75 mg, 5 mg to 70 mg. Or 5 mg - 60 mg are preferable, and 15 mg - 60 mg are still more preferable.
  • the administration may be administered once a day, multiple times a day, or once a week, once every 2 weeks, once every 3 weeks, or once every 4 weeks to once a year.
  • the solid formulation may be administered at 50 mg per day once a day in the morning or dividedly administered at 50 mg per day at 25 mg twice a day twice a day in the morning and in the evening.
  • the solid preparation according to the present invention may be formulated in a tablet form by mixing esomeprazole and magnesium hydroxide, but by tableting with a pharmaceutical additive.
  • Tableting is a process of manufacturing tablets by applying a certain level of compression pressure, and is a process of binding particles by creating a bonding force between particles using a tableting machine. Specific steps are not particularly limited in the present invention.
  • a tableting machine is an equipment for molding powder or granules under strong pressure with punches and dies of various shapes, and may vary depending on the size and shape of the punches and dies.
  • Tablets may vary in shape, for example oval, triangular, almond, peanut, parallelogram, circular, pentagonal, hexagonal and trapezoidal. Preferred shapes are circular, oval and parallelogram shapes.
  • a coating process may be further performed after the additionally prepared tableting.
  • coated tablets Tablets manufactured after the coating process are called coated tablets, and compressed tablets (eg, uncoated tablets) containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and magnesium hydroxide are coated in a single layer or multiple layers using a coating base. .
  • the coating base used in the coating process may include a general coating agent used for tablets, preferably one that is difficult to dissolve in the intestinal pH environment and can promote dissolution of the active ingredient.
  • the base examples include cellulose derivatives such as hypromellose (hydroxypropylmethyl cellulose), hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, and methyl cellulose; polyvinyl compounds such as polyvinyl alcohol, povidone (polyvinylpyrrolidone), polyvinylacetal diethylaminoacetate, and vinyl acetate resin; acrylic acid derivatives such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer dispersion; sugars such as sucrose and mannitol used for coating sugar; Polyethylene glycol and the like are possible, and these may be used alone or in combination of two or more.
  • cellulose derivatives such as hypromellose (hydroxypropylmethyl cellulose), hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, and methyl cellulose
  • polyvinyl compounds such as polyvinyl alcohol, povidone (polyvinylpyrrolidone), polyvin
  • the coating agent is Pharmacoat (Pharmacoat), Methocel (Methocel), Sepifilm (Sepifilm), Viscontran (Viscontran), Opadry (Opadry), Etocell, Aquacoat (Aquacoat),
  • a coating base having a trade name such as Surelease, Viscontran, Tylopur, or Methocel may be used, but is not limited thereto.
  • the tablet of the present invention is a small preparation.
  • the small size is a concept compared to the size of the existing esomeprazole capsules or core granules, which means that the size is small compared to conventionally known pharmaceuticals, and preferably, the weight of the tablet is 400 mg or less. It has a small size compared to the weight of about 540 mg of the conventional Nexium tablet.
  • Esomeprazole is a prescription frequently used for chronic patients such as gastric ulcer, duodenal ulcer, and gastritis. When formulated in a small size, ease of administration and patient compliance can be increased.
  • the solid formulation according to the present invention was tested under severe stability conditions among stability conditions, and as a result, the moisture absorption rate was low, the generation of related substances was small, and the content reduction rate was low.
  • the harsh stability conditions are based on temperature 45°C and humidity 75%, and left in an open state, the content of total related substances after 28 days compared to the initial time is 2% by weight or less, 1.9% by weight or less, 1.8% by weight or less, 1.7% by weight or less, 1.6 wt% or less, 1.5 wt% or less, 1.3 wt% or less.
  • compositions of Tables 1 and 2 were mixed, and a lubricant was added and mixed, followed by tableting to prepare uncoated tablets.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 esomeprazole magnesium 15.03 15.03 15.03 15.03 15.03 L-Arginine 25.34 25.34 25.34 25.34 25.34 25.34 stabilizer magnesium hydroxide 1.01 2.53 5.07 7.60 15.20 Microcrystalline Cellulose 44.59 43.07 40.54 38.01 30.41 D-mannitol 1.52 1.52 1.52 1.52 povidone 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07 crospovidone 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07 Sodium Stearyl Fumarate 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Comparative Example 1 1 hours 3.6 2.6 0.9 0.7 0.9 2 hours 4.2 3.1 1.5 1.4 1.3 1.5 4 hours 5.4 4.3 2.5 2.4 2.4 2.6 8 hours 5.3 5.0 3.5 3.2 3.3 4.2 24 hours 5.2 4.8 3.3 3.2 3.2 4.7
  • Table 3 is a primary evaluation of tablet stability, and the weight of the tablet increased by absorbing moisture in the air over time, but as the content of magnesium oxide increased, the stability to moisture showed a tendency to improve.
  • the tablet of Comparative Example 1 has a large increase in weight, so that the addition of magnesium hydroxide can further improve the stability to moisture during tablet manufacture.
  • the uncoated tablets of Examples and Comparative Examples were dissolved in Opadry II (85F18422), Opadry Acrylic (93A18597) and Opadry II (85F15458) in purified water and sequentially coated to prepare the tablets of Examples and Comparative Examples.
  • the mass of the unit dosage form of the final manufactured tablet was 380 mg.
  • the tablets of Examples and Comparative Examples were stored for 28 days under accelerated conditions (40° C., 75 % RH), and the reduction rate of esomeprazole content at the initial, 7th, 14th, 21st, and 28th days was measured.
  • the content reduction rate was evaluated by dissolving the tablet in 50% methanol and measuring the absorbance at 305 nm with an ultraviolet absorbance spectrophotometer to evaluate the content of esomeprazole.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Control Example 1 Early 103.1 103.9 103.5 103.6 103.8 101.95 Day 7 102.83 102.55 101.57 103.2 101.44 102.31 Day 14 101.8 101.51 100.51 101.45 100.29 104.21 Day 21 100.89 100.76 100.28 101.04 100.31 95.14 Day 28 99.58 99.98 101.62 100.99 99.18 93.05 content reduction rate 3.41 3.77 1.81 2.52 4.45 8.73
  • Each tablet of Example 3 has a total weight of about 380 mg, and in the case of a commercially available Nexium tablet, about 540 mg, it can be seen that the size of the tablet according to the present invention is small. These small-sized tablets bring excellent results in convenience of administration and patient preference in Experimental Example 5 below.
  • the patients were randomly assigned to group 1 as 10 patients, and then each group was instructed to take each tablet.
  • the degree of ease of swallowing the tablet when swallowing was scored using a scoring method of 1: very hard / 2: hard / 3: normal / 4: easy / 5: very easy.
  • the average value was calculated.
  • the test results are shown in the table below.
  • Example 1 (Nexium Tablet)
  • Example 3 Example 4 Convenience of taking 2.3 4.8 4.7 patient preference 6 people 15 people 9 people
  • Example 3 had the highest score for convenience in taking. It was confirmed that the tablet of Example 3 reduced the unit dosage form (about 540 mg) of Nexium tablet marketed in a unit dosage form of 380 mg by about 30%, thereby improving patient convenience and preference.

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Abstract

본 발명은 가혹한 분위기에서도 유연물질의 발생이 적을뿐만 아니라 함량 감소율에 적어 안정성이 우수한 에스오메프라졸 함유 제약 조성물, 이를 포함하는 고형 제제를 제시한다.

Description

제약 조성물
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2019년 12월 06일자로 출원된 대한민국 특허출원 제10-2019-0161219호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원 내용 전체가 본 출원에 참조로서 통합된다.
[기술분야]
본 발명은 에스오메프라졸 함유 제약 조성물에 관한 것이다.
오메프라졸은 두개의 이성질체, 즉 R-이성질체 및 S-이성질체로 존재한다. S-이성질체가 R-이성질체에 비하여, 치료효과 및 부작용의 면에서 월등하게 우수한 것으로 알려져 있다.
그 중 에스오메프라졸은 (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸로서, 소화불량, 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome) 등의 치료에 사용되는 대표적인 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor; PPI)이다.
한국아스트라제네카 사에서 시판되는 넥시움정은 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물(Esomeprazole Magnesium Trihydrate)로, 에스오메프라졸의 안정성을 개선한 것으로 알려져 있다.
에스오메프라졸은 산성 및 중성 매질에서 분해 또는 변형되기 쉬우며, 산성 화합물에 의하여 촉진되며, 수분, 열, 유기 용매 및 빛에 의해서도 영향을 받는다.
이에 대한민국 등록특허 제10-0100996호는 에스오메프라졸에 안정화 성분으로 베타-시클로덱스트린을 혼합시키는 방법을 제시하였고, 대한민국 등록특허 제10-2006777호는 에스오메프라졸에 탄산수소나트륨을 첨가하는 방법은 제안하였다. 이러한 방법으로 에스오메프라졸에 대한 안정성의 개선이 어느 정도 이루어졌다고 하였으나, 이들 물질과 에스오메프라졸과의 배합 안정성이 좋지 않아, 서로 접촉할 경우 유연물질이 증가하는 문제점이 발생하였다.
[선행문헌]
대한민국 등록특허 제10-0100996호 (1996.06.21), 경구용 오메프라졸 약제의 코어 조성물을 제조하는 방법
대한민국 등록특허 제10-2006777호 (2019.07.29), 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
본 발명자들은 에스오메프라졸의 안정성을 높이되 유연물질의 함량을 저감시킬 수 있는 다양한 후보군을 선정하여 실험을 수행하였고, 그 결과 안정화제 및 알칼리화제로 사용되는 물질 중 하나인 수산화마그네슘을 첨가할 경우, 상기 에스오메프라졸의 안정성 향상과 함께 시판되는 넥시움정과 생물학적 동등성을 가짐을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 에스오메프라졸 및 수산화마그네슘을 포함하는 제약 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제약 조성물을 포함하는 고형 제제를 제공하는데 있다.
본 발명은 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수산화마그네슘을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이때 상기 수산화마그네슘은 전체 조성물 내에 2~10 중량%로 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 제약 조성물을 포함하는 고형 제제를 제공한다.
상기 고형 제제는 정제이며, 상기 정제는 45℃ 습도 75%, Open 상태의 방치 기준으로, 초기 대비 28일 이후 총 유연물질의 함량은 2 중량% 이하이고, 동일 조건에서의 함량 감소율은 4.5 중량% 이하이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 넥시움정 대비 생물학적 동등성을 가지면서도 복용 편의성 및 환자 순응도가 개선된 정제의 제조가 가능하다. 특히, 본 발명의 정제는 수분 흡수율이 낮고 가혹화된 조건 하에서도 유연물질의 발생 및 함량 감소율을 최소화시켜 제제 안정성을 높일 수 있어, 현재 시판되고 있는 넥시움정의 대체 약품으로 사용 가능하다.
본 발명은 에스오메프라졸을 포함하는 제약 조성물 제조 시 에스오메프라졸에 대해 안정화제 또는 알칼리화제의 조성과 함량을 한정함으로써 안정성을 높일 수 있는 방법을 개시한다.
에스오메프라졸은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020017442-appb-I000001
상기 화학식 1의 에스오메프라졸은 (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸로 명명된다.
현재 시판되고 있는 에스오메프라졸인 넥시움정은 에스오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 펠렛을 제조한 다음, 이를 장용 코팅한 후 부형제를 첨가하여 정제로 제제화한다. 상기 넥시움정은 안정성 면에서 만족스럽지 못한 문제가 있었고, 특히 45℃ 습도 75%가 유지되는 분위기 하에서 방치한 결과 유연물질의 발생이 증가하였고, 제형 내 에스오메프라졸의 함량 감소가 심각하게 발생하였다.
본 발명에서는 기존 넥시움정 대비 생물학적 동등성을 가지면서도 제조가 용이하고 안정성, 특히 가혹한 환경에서도 우수한 안정성을 확보할 수 있는 방법을 개시한다. 이러한 효능 및 효과는 안정화제(또는 알칼리화제)로 사용하는 수산화마그네슘을 사용하되, 전체 조성물 내에서 그 함량을 한정할 경우 최적의 효과를 달성할 수 있다.
안정화제란 산, 수분, 광 등에 의해 분해되는 것을 방지하기 위해 첨가하는 물질로, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산 마그네슘, 규산칼슘, 메글루민(meglumine), 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 시트르산 소듐, 및 시트르산 포타슘 등 다양한 조성이 알려져 있다.
이 중에서 수산화마그네슘을 사용함으로써 에스오메프라졸의 안정성 향상을 확보할 수 있었으며, 특히 전체 제약 조성물 내 2~10 중량%, 2.5~9.5 중량%, 3.0~8.5 중량%, 4.0~8 중량% 범위로 제한하여 사용할 경우 가혹한 실험 분위기 하에서도 유연물질의 발생율을 낮춤과 동시에 타정 이후 함량 감소율이 매우 낮아지는 효과가 있다.
이때 에스오메프라졸의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 1 내지 40 중량%, 5 내지 35 중량%, 10 내지 30 중량% 범위로 사용한다.
본 발명의 제약 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더욱 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제(diluent), 붕해제(disintegrant), 결합제(binder), 활제(lubricant) 중에서 선택된 1종 이상이 가능하다.
희석제는 고형 제제의 총 중량을 증가시키기 위하여 사용되는 물질을 말하며, L-아르기닌, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 락토오스 수화물, 락토오스 무수물, 셀룰로오스 및 그 유도체, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 에리트리톨, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 일 구체예에 따르며, 상기 희석제는 락토오스 수화물, 락토오스 무수물, 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스일 수 있다. 상기 희석제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 1 내지 80 중량%, 5 내지 75 중량%, 10 내지 70 중량%일 수 있으며, 이 범위 밖에서는 희석제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다. 일 구체예에 따르면, L-아르기닌과 미결정 셀룰로오스를 함께 사용하되, 이들 각각은 10 내지 60 중량%, 20 내지 60 중량%의 범위로 사용한다.
붕해제는 고형 제제의 적절한 경도 유지와 경구 투여시 적절한 약물 흡수를 위하여 쉽게 분해될 수 있는 조성으로, 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 프리젤라틴화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 붕해제는 크로스포비돈일 수 있다. 상기 붕해제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 1 내지 40 중량%, 5 내지 30 중량%, 10 내지 25 중량%일 수 있으며, 이 범위 밖에서는 붕해제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
결합제는 각 조성을 결합시켜 고형 제제의 생산성, 균일성 및 용출률을 향상시킬 수 있는 물질로, 예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 코포비돈(copovidone, 비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분, 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 전호화전분, 폴리비닐아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 결합제는 포비돈이다. 상기 결합제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%, 0.1 내지 7 중량%, 0.3 내지 5 중량%일 수 있으며, 이 범위 밖에서는 결합제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
활제는 타정 공정을 개선할 목적으로 사용하며, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 활제는 푸마르산 스테아릴 나트륨이다. 상기 활제의 함량은 고형 제제의 총량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%, 0.1 내지 7 중량%, 0.3 내지 5 중량%일 수 있으며, 이 범위 밖에서는 활제의 첨가에 따른 목적하는 효과를 얻지 못할 수 있다.
상기 첨가제 이외에 유동화제, 안정화제, 광택제, 계면활성제, 항산화제, 방부제, 착색제 등 공지된 바의 첨가제를 더욱 포함할 수 있다.
전술한 바의 조성을 포함하는 제약 조성물은 경구 투여 가능한 제형으로 제제화가 가능하다.
상기 경구 투여 가능한 제형으로서는, 고형 제제이거나 비고형 제제이어도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 고형 제제이다.
본 명세서에서 "고형 제제"는 약물을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 고형 제제는 습식 과립으로 제조되거나 습식 과립을 포함할 수 있는 임의의 경구용 고형 제제일 수 있으며, 예를 들어 건조시럽제, 과립제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 펠렛, 또는 캡슐제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 고형 제제는 습식 과립이 정제, 펠렛, 또는 캡슐 형태로 충진된 것일 수 있다. 상기 정제, 펠렛, 캡슐제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 상기 캡슐은 경질 캡슐(hard capsule) 또는 연질 캡슐(soft capsule)일 수 있다. 상기 경구용 고형 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 과립제 또는 정제 등을 포함하는 형태일 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형 제제는 습식 과립을 포함하는 정제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 정제이다.
본 발명의 고형 제제는 소화불량, 소화성 궤양 질환, 위식도 역류 질환 및 졸링거-엘리슨 증후군 등의 치료에 사용되는 대표적인 프로톤 펌프 저해제로 사용될 수 있다.
상기 고형 제제의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 1 mg~200 mg 의 범위이며, 5 mg~100mg, 5 mg∼90 mg, 5 mg ∼80mg, 5 mg∼75 mg, 5 mg∼70 mg 혹은 5 mg~60mg 이 바람직하고, 15 mg~60mg 이 한층 더 바람직하다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형 제제는 1일 50 mg으로 1일 1 회 아침에 투여 또는 1일 50 mg으로 25 mg씩 1일 2회 아침, 저녁으로 분할 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 고형 제제는 에스오메프라졸과 수산화마그네슘을 혼합하되, 약제학적 첨가제와 함께 타정하여 정제 형태로 제제화가 가능하다.
타정은 일정 수준의 타정압을 인가하여 정제를 제조하는 공정으로, 타정기를 이용하여 입자와 입자 사이에 결합력을 생성시켜 입자들을 결합시키는 공정이다. 구체적인 공정은 본 발명에서 특별히 한정하지 않는다.
타정기는 여러가지 모양의 펀치와 다이로 분말 또는 과립을 강한 압력으로 성형시키는 장비로, 상기 펀치 및 다이의 크기 및 모양에 따라 달라질 수 있다.
정제는 형태에 있어서 다양할 수 있으며, 예를 들어 난형, 삼각형, 아몬드형, 땅콩형, 평행 사변형, 원형, 오각형, 육각형 및 사다리꼴형일 수 있다. 바람직한 형상은 원형, 난형 및 평행 사변형 형태이다.
추가로 제조된 타정 이후 코팅 공정을 더욱 수행할 수 있다.
코팅 공정 이후 제조된 정제는 코팅정이라하며, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수산화마그네슘을 포함하는 압축 정제(예, 나정)를 코팅 기제를 이용하여 단층 또는 다층으로 코팅하여 제조한다.
코팅 공정에 사용하는 코팅 기제는 정제에 사용하는 일반적인 코팅제를 들 수 있고, 바람직하기로는 장 내 pH 환경하에서 용해가 어렵고 활성 성분의 용출성을 촉진시킬 수 있는 것이 바람직하다.
예를 들면, 상기 기제로는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐알코올, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 초산 비닐 수지 등의 폴리비닐화합물; 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액 등의 아크릴산 유도체; 당의 코팅에 사용되는 백당 및 만니톨 등의 당류; 폴리에틸렌글리콜 등이 가능하고, 이들은 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용이 가능하다. 일 구체예에 따르면, 상기 코팅제로는 파마코트(Pharmacoat), 메토셀(Methocel), 세피필름(Sepifilm), 비스콘트란(Viscontran), 오파드라이(Opadry), 에토셀, 아쿠아코트(Aquacoat), 수릴리즈(Surelease), 비스콘트란, 틸로퍼(Tylopur), 메토셀 등의 상품명을 갖는 코팅 기제가 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 정제는 소형 제제이다. 상기 소형이란 기존 에스오메프라졸 캡슐제 또는 코어 과립으로 제조된 정제의 크기와 비교되는 개념으로서 그 크기가 종래 알려졌던 의약품에 비하여 소형임을 의미하고, 바람직하기로 상기 정제의 중량은 400mg 이하를 갖는다. 이는 종래 넥시움정의 약 540mg의 중량 대비 작은 크기를 갖는다.
정제가 크면 클수록 복용 편의성이 감소되어 환자 순응도 또한 감소된다. 에스오메프라졸은 위궤양, 십이지장 궤양, 위염 등 만성환자에 자주 사용되는 처방으로써, 소형으로 제제화할 경우 복용 편의성 및 환자순응도가 증가할 수 있다.
본 발명에 따른 고형 제제는 안정성 조건 중에서 가혹한 안정성 조건 하에 실험을 수행한 결과, 수분 흡수율이 적고 유연물질의 발생이 적고, 함량 감소율이 낮다.
상기 가혹한 안정성 조건은 온도 45℃ 습도 75%, Open 상태의 방치 기준으로, 초기 대비 28일 이후 총 유연물질의 함량은 2 중량% 이하, 1.9 중량% 이하, 1.8 중량% 이하, 1.7 중량% 이하, 1.6 중량% 이하, 1.5 중량% 이하, 1.3 중량% 이하를 갖는다.
또한, 동일 조건에서 함량 감소율을 측정한 결과 4.5 중량% 이하, 3.8 중량% 이하, 2.5 중량% 이하, 2.0 중량% 이하, 1.9 중량% 이하, 1.8 중량%를 갖는다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 및 비교예
하기 표 1 및 표 2의 조성을 혼합하고, 활택제를 추가하여 혼합한 다음 타정하여 나정을 제조하였다.
나정(중량%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
에스오메프라졸마그네슘 15.03 15.03 15.03 15.03 15.03
L-아르기닌 25.34 25.34 25.34 25.34 25.34
안정화제 수산화마그네슘 1.01 2.53 5.07 7.60 15.20
미결정셀룰로오스 44.59 43.07 40.54 38.01 30.41
D-만니톨 1.52 1.52 1.52 1.52 1.52
포비돈 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07
크로스포비돈 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07
푸마르산스테아릴나트륨 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36
나정(중량%) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예5 비교예 6
에스오메프라졸마그네슘 15.03 15.03 15.03 15.03 15.03 15.03
L-아르기닌 25.34 25.34 25.34 25.34 25.34 -
안정화제 산화마그네슘 5.07 - - - - -
탄산수소나트륨 - 5.07 - - - -
메글루민 - - 5.07 - - -
규산칼슘 - - - 5.07 - -
탄산칼슘 - - - - 5.07 -
미결정셀룰로오스 40.54 40.54 40.54 40.54 40.54 70.95
D-만니톨 1.52 1.52 1.52 1.52 1.52 1.52
포비돈 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07
크로스포비돈 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07 5.07
푸마르산스테아릴나트륨 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36 2.36
실험예 1: 수분 흡수율 안정성 시험
실시예와 비교예의 나정을 실온조건(30℃, 50 %RH)에서 1일 동안 보관하였으며, 시간에 따른 정제의 중량 변화를 측정하여 하기 표 3에 나타내었다.
시간당 중량 변화율(%) (30℃/50% RH, open 조건)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1
1시간 3.6 2.6 0.9 0.9 0.7 0.9
2시간 4.2 3.1 1.5 1.4 1.3 1.5
4시간 5.4 4.3 2.5 2.4 2.4 2.6
8시간 5.3 5.0 3.5 3.2 3.3 4.2
24시간 5.2 4.8 3.3 3.2 3.2 4.7
상기 표 3은 정제 안정성의 1차적인 평가로서, 시간에 따라 공기 중의 수분을 흡수하여 정제의 중량이 증가하되, 산화마그네슘의 함량이 증가할수록 수분에 대한 안정성이 향상되는 경향을 보였다.
이와 비교하여, 비교예 1의 정제는 중량의 증가가 크게 일어나, 정제 제조 시 수산화마그네슘의 첨가가 수분에 대한 안정성을 보다 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.
실험예 2: 유연물질 안정성 시험
실시예와 비교예의 나정을 오파드라이II(85F18422), 오파드라이 아크릴리즈(93A18597) 및 오파드라이II(85F15458)를 정제수에 녹인 후 순차적으로 코팅하여 실시예와 비교예의 정제를 제조하였다. 최종 제조된 정제의 단위 제형의 질량은 380 mg이었다.
안정화제의 종류 및 함량에 따른 에스오메프라졸의 안정성을 확인하기 위하여, 상기 실시예 및 비교예의 정제를 각각 10개를 수집하여 가혹(45℃, 75% 습도) 조건에 2주 간 노출시킨 후, 50mL 용량 플라스크에 넣고 메탄올 20 mL를 가하여 10 분간 초음파 추출하였다. 방냉 후 이동상으로 표선을 맞춘 다음 0.45 ㎛ 이하의 멤브레인 필터로 여과한 검액을 가지고 고성능 액체크로마토그래피법(HPLC)으로 수행하였다. 얻어진 결과를 하기 표에 나타내었다.
안정화제 종류에 따른 유연물질 함량 변화
안정화제 종류 유연물질 D (기준 0.2 % 이하) / 총유연물질 (기준 2% 이하),
초기 7일차 14일차 21일차 28일차
실시예 3 수산화마그네슘 (D 0.04)
0.24		 (D 0.06)
0.61		 (D 0.07)
1.13		 (D 0.09)
1.40		 (D 0.09)
1.92
비교예 1 산화마그네슘 (D 0.06)
0.31		 (D 0.10)
0.57		 (D 0.16)
0.88		 (D 0.22)
1.03		 (D 0.26)
1.42
비교예 2 탄산수소나트륨 (D 0.04)
0.32		 (D 0.07)
0.69		 (D 0.08
1.23		 (D 0.09)
2.05		 (D 0.09)
2.93
비교예 3 메글루민 (D 0.07)
0.24		 - - (D 0.09)
0.62		 정제 수분
비교예 4 규산칼슘 (D 0.08)
0.28		 - - (D 0.13)
1.73		 정제 수분
비교예 5 탄산칼슘 (D 0.06)
0.24		 - - (D 0.19)
1.66		 정제 수분
비교예 6 Placebo (D 0.03)
0.23		 (D 0.04)
1.05		 (D 0.05)
1.73		 (D 0.07)
2.56		 (D 0.07)
3.42
대조예 1 넥시움정 (D 0.06)
0.29		 (D 0.16
0.78		 (D 0.15)
1.07		 (D 0.22)
1.61		 D 0.27
2.22
상기 표 4를 보면, 안정화제로서 본 발명에 따른 수산화마그네슘을 사용한 경우 가혹 조건에서도 유연물질의 발생량이 낮았으며, 이는 에스오메프라졸의 유의적인 분해가 발생하지 않음을 의미한다. 이와 비교하여, 시판되는 넥시움정은 가혹 조건에서 유연물질의 함량이 크게 증가함을 확인하였다.
실험예 3: 함량 감소율 안정성 시험
실시예와 비교예의 정제를 가속조건(40℃, 75 %RH)에서 28일간 보관하였고, 초기, 7일차, 14일차, 21일차, 28일차에서의 에스오메프라졸의 함량 감소율을 측정하였다. 상기 함량 감소율을 정제를 50% 메탄올에 녹여 자외부흡광광도계로 305nm에서 흡광도를 측정하여 에스오메프라졸의 함량을 평가하였다.
안정화제 종류에 따른 에스오메프라졸의 함량 감소율
(%) 대조예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 실시예 3
초기 101.95 99.52 105.21 105.21 105.21 103.5
7일차 102.31 99 104.37 104.37 104.37 101.57
14일차 104.21 96.86 99.07 99.07 99.07 100.51
21일차 95.14 100.07 100.61 100.61 100.61 100.28
28일차 93.05 95.7 96.21 96.21 96.21 101.62
함량 감소율 8.73 3.83 8.55 8.55 8.55 1.81
상기 표 5를 보면, 안정화제로서 본 발명에 따른 수산화마그네슘을 사용한 경우 4주의 가혹 조건에서도 함량 변화가 적었으며, 이는 에스오메프라졸의 유의적인 분해가 발생하지 않음을 의미한다. 이와 비교하여, 시판되는 넥시움정은 가혹 조건에서 함량 감소율이 심하게 발생하였다.
안정화제 함량에 따른 에스오메프라졸의 함량 감소율
(%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 대조예 1
초기 103.1 103.9 103.5 103.6 103.8 101.95
7일차 102.83 102.55 101.57 103.2 101.44 102.31
14일차 101.8 101.51 100.51 101.45 100.29 104.21
21일차 100.89 100.76 100.28 101.04 100.31 95.14
28일차 99.58 99.98 101.62 100.99 99.18 93.05
함량 감소율 3.41 3.77 1.81 2.52 4.45 8.73
상기 표 6를 보면, 안정화제인 수산화마그네슘의 함량을 변화시켜가며 수행한 결과, 상기 수산화마그네슘의 함량에 따라 함량 감소율이 변화함을 알 수 있다. 특히, 실시예 3 및 4에서 정제 내 에스오메프라졸의 함량 감소율이 매우 적게 나타남을 알 수 있다.
이를 통해, 안정화제로서 수산화마그네슘을 사용하더라도 그 함량의 제어가 필요함을 알 수 있다.
실험예 4: 시판 제제와의 성상 비교
실시예 3의 정제는 한 개당 총 중량이 약 380mg이고, 시판되는 넥시움정의 경우 약 540mg으로, 본 발명에 따른 정제의 크기가 작음을 알 수 있다. 이러한 작은 크기의 정제는 하기 실험예 5의 복용 편의성 및 환자 선호도에서 우수한 결과를 가져온다.
실험예 5: 복용 편의성 및 환자 선호도 시험
본 발명에 따라 제조한 실시예 3 및 실시예 4의 정제 및 시판 제제인 대조예 1(넥시움정 40mg)의 정제 대해 30인의 환자를 대상으로 복용 편의성 및 환자 선호도 시험을 실시하였다.
환자는 무작위로 1군을 10명으로 한 후, 각 군별로 각각의 정제를 복용하도록 하였다. 복용 편의성은 정제를 삼킬 때 목넘김이 용이한 정도를 1 : 매우 힘듬 / 2 : 힘듬 / 3 : 보통 / 4 : 용이 / 5 : 매우 용이의 채점 방식으로 채점하여 평균치를 계산하였다. 본 시험결과를 하기 표에 나타내었다.
대조예 1 (넥시움정) 실시예 3 실시예 4
복용 편의성 2.3 4.8 4.7
환자 선호도 6명 15명 9명
상기 표 7에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 정제인 실시예 3의 복용 편의성에 대한 점수가 가장 높은 것으로 나타났다. 실시예 3의 정제는 단위제형이 380mg으로 시판되고 있는 넥시움정의 단위제형(약 540mg)을 약 30% 줄여 환자 복용 편의성 및 선호도를 향상시킬 수 있음을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수산화마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수산화마그네슘은 전체 조성물 내에 2~10 중량%로 포함되는, 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    희석제, 붕해제, 결합제, 및 활제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약제학적 첨가제를 더욱 포함하는, 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 희석제는 미결정셀룰로오스, L-아르기닌, 유당, 백당, 결정셀룰로오스, 셀룰로오스, 실리콘화 미결정셀룰로오스로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨제인, 전분으로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 전분, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크, 스테아린산마그네슘, 이산화규소, 스테아린산, 수소화오일로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 코팅정으로 제형화된, 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 코팅정은 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수산화마그네슘을 포함하는 압축 정제를 코팅 기제가 단층 또는 다층으로 코팅된, 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 정제는 45℃ 습도 75%, Open 상태의 방치 기준으로, 초기 대비 28일 이후 총 유연물질의 함량은 2 중량% 이하이고, 동일 조건에서의 함량 감소율은 4.5 중량% 이하인, 제약 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 정제는 단위 제형의 중량이 400mg 이하인 제약 조성물.
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