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WO2021104288A1 - 1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2021104288A1
WO2021104288A1 PCT/CN2020/131367 CN2020131367W WO2021104288A1 WO 2021104288 A1 WO2021104288 A1 WO 2021104288A1 CN 2020131367 W CN2020131367 W CN 2020131367W WO 2021104288 A1 WO2021104288 A1 WO 2021104288A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
triazine
oxy
dichloro
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/131367
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吕贺军
王朋
梁辉
郭飞
叶文武
任利锋
刘俊
Original Assignee
昆药集团股份有限公司
上海昆恒医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 昆药集团股份有限公司, 上海昆恒医药科技有限公司 filed Critical 昆药集团股份有限公司
Priority to EP20892964.6A priority Critical patent/EP4083024A4/en
Priority to CA3158379A priority patent/CA3158379A1/en
Priority to US17/779,522 priority patent/US20230089582A1/en
Priority to CN202080005958.3A priority patent/CN113454069A/zh
Priority to JP2022530658A priority patent/JP7574292B2/ja
Publication of WO2021104288A1 publication Critical patent/WO2021104288A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, in particular to a 1,2,4-triazine-3,5-dione compound, and a preparation method and application thereof.
  • Thyroid hormones play a key role in the normal growth and development of the body and the maintenance of metabolic balance (Physiological Reviews 2001, 81(3), 1097-1126.). Thyroid hormone is produced by the thyroid gland and is secreted into the circulatory system (hypothalamus/pituitary/thyroid system) in two different forms, T4 and T3. T4 is the main form of thyroid secretion, and T3 is the more physiologically active form. T4 is converted to T3 by tissue-specific deiodinase, which is present in all tissues, but mainly in liver and kidney tissues.
  • THR thyroid hormone receptor
  • THR belongs to the nuclear receptor superfamily, and it forms a heterodimer with the retinoid receptor acting as a ligand-induced transcription factor.
  • THR has a ligand binding domain, a DNA binding domain and an amino terminal domain, and regulates gene expression through interaction with DNA response elements and various nuclear co-activators and co-repressors.
  • THR is encoded by different gene expressions ⁇ and ⁇ located on human chromosomes 17 and 3. Different protein subtypes are produced by selective splicing of primary transcripts, and each gene produces two subtypes, namely THR ⁇ 1, THR ⁇ 2, THR ⁇ 1, THR ⁇ 2.
  • THR ⁇ 1 and THR ⁇ 2 are differentially expressed by promoters, and these two subtypes differ only at the amino terminus.
  • THR ⁇ 1 and THR ⁇ 2 are derived from the differential splicing of precursor mRNA, and there are differences mainly in the carboxyl terminal.
  • THR ⁇ 1, THR ⁇ 1 and THR ⁇ 2 can bind to thyroid hormones. Studies have shown that thyroid hormone receptor subtypes can differ in their contribution to specific physiological responses.
  • THR ⁇ 1 plays an important role in regulating thyroid stimulating hormone and thyroid hormone in the liver, and THR ⁇ 2 plays a major role in regulating thyroid stimulating hormone.
  • THR ⁇ which is related to lipid metabolism
  • Thyroid hormone is metabolized in target organs and mainly excreted in bile. Its physiological role in mammals is mainly manifested in growth and differentiation and maintenance of life functions, such as heart rate, blood cholesterol and triglyceride concentration, and systemic metabolism Speed and weight control and adjustment. From a pathophysiological point of view, tachycardia, arrhythmia, heart failure, fatigue, shortness of breath, skeletal muscle reduction and osteoporosis are observed in hyperthyroidism such as Graves disease (Physiol. Rev. 2001, 81, 1097; J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2001, 76, 31.).
  • thyroid hormone itself is limited by the adverse side effects associated with hyperthyroidism, especially cardiovascular toxicity.
  • a thyroid hormone analogue if it can avoid the adverse effects of hyperthyroidism and hypothyroidism, while maintaining the beneficial effects of thyroid hormone, it may be applied to the treatment of responsive diseases, such as metabolic diseases including obesity, hyperlipidemia, and hyperthyroidism.
  • responsive diseases such as metabolic diseases including obesity, hyperlipidemia, and hyperthyroidism.
  • Cholesterolemia, diabetes and other diseases such as liver steatosis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, thyroid cancer, thyroid disease, etc.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • Thyroid hormone analogues (Agricultural and Biol.Chem.1974,38(6),1169; J.Med.Chem.1989,32,320; J.Med.Chem.2014,57( 10), 3912; WO2007009913; WO2010122980).
  • WO2007009913 discloses a pyridazinone derivative, especially Example 8 (Compound 31, namely MGL-3196), which has achieved good effects as a thyroid hormone analog with THR ⁇ selectivity and liver tissue selectivity. It may be used to treat a variety of diseases, but MGL-3196 still has problems such as insufficient activity and fast metabolism in the body. Therefore, it is necessary to continue to discover and develop new compounds with high activity, selectivity and high metabolic stability that have the beneficial effects of thyroid hormones and can avoid adverse effects for the treatment of diseases related to thyroid hormone receptors.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a 1,2,4-triazine-3,5-dione compound and its preparation method and application.
  • the compound provided by the present invention is not only active and selective High, and good metabolic stability.
  • the present invention provides a 1,2,4-triazine-3,5-dione compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound having formula (I)
  • the compound of the structure has a selective agonistic effect on THR ⁇ , and its activity, selectivity and metabolic stability have significant advantages over the disclosed compounds. It can be used as a therapeutic and/or preventive drug for thyroid hormone receptor related diseases.
  • Thyroid hormone Receptor-related diseases include but are not limited to obesity, diabetes, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, liver steatosis, non-alcoholic fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis, familial high cholesterol Hyperemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypothyroidism, thyroid cancer.
  • the present invention provides a 1,2,4-triazine-3,5-dione compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the 1,2,4-triazine-3,5-dione
  • the ketone compound has a structure represented by formula (I),
  • A is substituted or unsubstituted C1-C15 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C15 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C18 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl groups, substituted or unsubstituted C5-C20 heteroaryl groups, substituted or unsubstituted C3-C18 heterocyclic groups, hydroxyl groups or halogens;
  • X is substituted methylene, -O- or -S-,
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Z 1 and Z 2 are independently selected from N or CR,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C15 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C15 alkoxy, substituted or unsubstituted C3 ⁇ C18 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2 ⁇ C15 unsaturated hydrocarbon group, halogen or cyano;
  • n are each an integer of 0-3.
  • the substituents in the heteroaryl group, substituted C3-C18 heterocyclic group and substituted C2-C15 unsaturated hydrocarbon group are hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine or amino.
  • the A is preferably a substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl group, a substituted or unsubstituted C3-C10 alkoxy group, a substituted or unsubstituted C5-C12 cycloalkyl group, A substituted or unsubstituted C10 to C15 aryl group, a substituted or unsubstituted C8 to C15 heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C5 to C10 heterocyclic group, a hydroxyl group or a halogen; more preferably a methyl group, Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl Group, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy
  • said R is preferably hydrogen, substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkoxy, substituted or unsubstituted C5-C12 cycloalkane Group, substituted or unsubstituted C5-C10 unsaturated hydrocarbon group, halogen or cyano group, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl , N-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 2-hydroxypentyl, fluoromethyl Group, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1-fluoropropyl, 1-fluoroiso
  • said R 1 is preferably hydrogen, substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkoxy, substituted or unsubstituted C5-C12 ring Alkyl group, substituted or unsubstituted C5-C10 unsaturated hydrocarbon group, halogen or cyano group, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl Base, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 2-hydroxypentyl, fluorine Methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1-fluoropropyl, 1-fluorofluoro
  • said R 2 is preferably hydrogen, substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkoxy, substituted or unsubstituted C5-C12 ring Alkyl group, substituted or unsubstituted C5-C10 unsaturated hydrocarbon group, halogen or cyano group, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl Base, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 2-hydroxypentyl, fluorine Methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1-fluoropropyl, 1-fluorofluoro
  • said R 3 is preferably hydrogen, substituted or unsubstituted C3-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 alkoxy, substituted or unsubstituted C5-C12 ring Alkyl group, substituted or unsubstituted C5-C10 unsaturated hydrocarbon group, halogen or cyano group, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl Base, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 2-hydroxypentyl, fluorine Methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1-fluoropropyl, 1-fluoro
  • the present invention provides a preparation method of 1,2,4-triazine-3,5-dione compound, including:
  • the compound of formula 1b is converted into a compound of formula 1c, and then the compound of formula 1c is converted into a 1,2,4-triazine-3,5-dione compound having the structure of formula (I),
  • A is substituted or unsubstituted C1-C15 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C15 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C18 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl groups, substituted or unsubstituted C5-C20 heteroaryl groups, substituted or unsubstituted C3-C18 heterocyclic groups, hydroxyl groups or halogens;
  • X is substituted methylene, -O- or -S-,
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Z 1 and Z 2 are independently selected from N or CR,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C15 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C15 alkoxy, substituted or unsubstituted C3 ⁇ C18 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2 ⁇ C15 unsaturated hydrocarbon group, halogen or cyano;
  • n are each an integer of 0-3;
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group.
  • the compound of formula 1b is converted into the compound of formula 1c in the present invention.
  • the compound 1b is obtained by esterification reaction with alcohol under acidic conditions; wherein, the acids that provide acidic conditions are hydrochloric acid, sulfuric acid, and glacial acetic acid. And one or more of trifluoroacetic acid; the alcohol includes but not limited to methanol and ethanol.
  • the present invention has no special requirements for the preparation method of compound 1b, which can be obtained by hydrolyzing 1a under acidic conditions.
  • the acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, glacial acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • the solvent for the reaction is N,N-diformylamide.
  • the present invention also converts the compound of formula 1c into a 1,2,4-triazine-3,5-dione compound with the structure of formula (I).
  • the present invention uses compound 1c as a reducing agent.
  • the following reaction yields a compound of formula (I), wherein the reducing agent includes but is not limited to lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, DIBAL-H, red aluminum and the like.
  • the reaction is carried out in an organic solvent, which includes but is not limited to methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
  • reaction process is as follows:
  • the present invention also prepares the compound of formula (Ia) by fluorination reaction to obtain the compound of formula (Ib), wherein the reagents used in the fluorination reaction include but are not limited to DAST, HF, n-Bu4NF, SF4, NaF , KF, AgF, HgF2, SbF3, etc.
  • the specific reaction formula is as follows:
  • R, R1, R2, R3, X, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, m, and n has the meaning as described in the present invention.
  • the compound (Ia) is first oxidized and then fluorinated to obtain the compound of formula (Ic), wherein the oxidizing agent for oxidation includes but not limited to PCC, MnO 2 , KMnO 4 , IBX, PhI(OAc) 2. Dess-Martin reagent, etc.; the oxidation reaction is carried out in an organic solvent including but not limited to dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DMF, tetrahydrofuran and the like.
  • the oxidizing agent for oxidation includes but not limited to PCC, MnO 2 , KMnO 4 , IBX, PhI(OAc) 2.
  • Dess-Martin reagent, etc. the oxidation reaction is carried out in an organic solvent including but not limited to dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DMF, tetrahydrofuran and the like.
  • R, R1, R2, R3, X, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, m, and n has the meaning as described in the present invention.
  • n are each an integer of 0-3.
  • the present invention also provides a preparation method of 1,2,4-triazine-3,5-dione compound and pharmaceutically acceptable salt thereof, including:
  • A is substituted or unsubstituted C1-C15 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C15 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C18 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl groups, substituted or unsubstituted C5-C20 heteroaryl groups, substituted or unsubstituted C3-C18 heterocyclic groups, hydroxyl groups or halogens;
  • X is substituted methylene, -O- or -S-,
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Z 1 and Z 2 are independently selected from N or CR,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C15 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C15 alkoxy, substituted or unsubstituted C3 ⁇ C18 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2 ⁇ C15 unsaturated hydrocarbon group, halogen or cyano;
  • n are each an integer of 0-3.
  • the compound of the 4d structure is prepared according to the following method:
  • X is substituted methylene, -O- or -S-,
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Z 1 and Z 2 are independently selected from N or CR,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C15 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C15 alkoxy, substituted or unsubstituted C3 ⁇ C18 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2 ⁇ C15 unsaturated hydrocarbon group, halogen or cyano;
  • n are each an integer of 0-3.
  • the 4c is obtained by condensing 4b with acetone under acidic conditions, and the 4b is obtained by reacting 4a with sodium nitrite under acidic conditions.
  • reaction process is as follows:
  • compound 4a can be prepared by literature methods.
  • Compound 4b can be prepared by reacting compound 4a with sodium nitrite under acidic conditions to obtain the corresponding diazonium compound, and then under acidic conditions under the action of stannous chloride.
  • Compound 4c is obtained by condensing compound 4b with acetone under acidic conditions.
  • Compound 4d is prepared by reacting compound 4c with potassium cyanate under acidic conditions.
  • Compound formula (I) is obtained by condensing compound 4d with compound 4e under acidic conditions.
  • the acidic conditions include, but are not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • the present invention also provides an application of the 1,2,4-triazine-3,5-dione compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of THR agonists.
  • the THR agonists are THR ⁇ agonists; the compounds provided by the present invention can also be applied to diseases due to the influence of thyroid hormone receptors, including but not limited to obesity, diabetes, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and hypertriglyceridemia. Disease, liver fatty disease, non-alcoholic fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis, familial hypercholesterolemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypothyroidism, thyroid cancer.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl Group, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methyl Butyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-Dimethylbutyl, etc.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • Alkylene is a divalent alkyl group. It is preferably a C1-C10 alkylene group, more preferably a C1-C6 alkylene group, and particularly preferably a C1-C4 alkylene group. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, N-propylene and so on. The alkylene group may be substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Representative examples include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, etc. Preferred is C2-C4 alkylene. Alkenyl groups can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Alkynyl as a group or a part of a group refers to an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond, which may be straight or branched. Preference is given to C2-C10 alkynyl groups, more preferably C2-C6 alkynyl groups, and most preferably C2-C4 alkynyl groups. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl, and the like. Alkynyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated monocyclic, fused ring, bridged ring or spirocyclic carbocyclic ring. It is preferably a C3-C12 cycloalkyl group, more preferably a C3-C8 cycloalkyl group, and most preferably a C3-C6 cycloalkyl group.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptyl Alkenyl, cyclooctyl, etc., preferably cyclopropyl and cyclohexenyl.
  • Cycloalkylene is a divalent cycloalkyl group. It is preferably a C3-C12 cycloalkylene group, more preferably a C3-C8 cycloalkylene group, and most preferably a C3-C6 cycloalkylene group. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, and the like. Cycloalkylene can be substituted or unsubstituted.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered polycyclic group containing two or more cyclic structures and the single rings share one carbon atom (called a spiro atom) with each other.
  • the ring may contain 1 One or more double bonds, but none of the rings have fully conjugated ⁇ -electron aromatic systems. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocycloalkyls are classified into monospiro, dispiro or polyspirocycloalkyls, preferably monospiro and dispirocycloalkyls, preferably 4-membered/5-membered, 4-membered Yuan/6 Yuan, 5 Yuan/5 Yuan or 5 Yuan/6 Yuan.
  • spirocycloalkyl include, but are not limited to: spiro[4.5]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[2.4]heptyl.
  • “Fused cycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered all-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures that share a pair of carbon atoms with each other, one or more of the rings may contain one or more A double bond, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, preferably 6 to 12 members, more preferably 7 to 10 members. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic condensed cycloalkyl, preferably bicyclic or tricyclic, and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl include, but are not limited to: bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]hept-1-enyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, Decahydronaphthyl or tetradecahydrophenanthryl.
  • “Bridged cycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered all-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures that share two carbon atoms that are not directly connected to each other.
  • One or more of the rings may contain An aromatic system with one or more double bonds, but none of the rings have fully conjugated ⁇ electrons. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • it can be classified into bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic bridged cycloalkyl, preferably bicyclic, tricyclic or pyridone, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl include, but are not limited to: (1s,4s)-bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl, (1s,5s)-di Cyclo[3.3.1]nonyl, bicyclo[2.2.2]octyl, (1r,5r)-bicyclo[3.3.2]decyl.
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Group, benzocycloheptanyl, etc. Cycloalkyl groups can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclyl “heterocyclic” or “heterocyclic” are used interchangeably in this application and all refer to non-aromatic heterocyclic groups, in which one or more ring-forming atoms are heteroatoms, such as oxygen, Nitrogen, sulfur atoms, etc., including single rings, fused rings, bridged rings and spiro rings. It preferably has a 5- to 7-membered monocyclic ring or a 7- to 10-membered bi- or tricyclic ring, which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heterocyclyl examples include, but are not limited to, morpholinyl, oxetanyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, 1,1-dioxo-thiomorpholinyl, piperidine Group, 2-oxo-piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-pyrrolidinyl, piperazin-2-one, 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octyl and Piperazinyl.
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted.
  • “Spiroheterocyclic group” refers to a 5- to 18-membered polycyclic group containing two or more cyclic structures and the single rings share one atom with each other, and the ring contains one or more double bonds , But none of the ring has a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, where one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O)q (where q is selected from 0, 1 or 2) heteroatoms, and the rest The ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocyclic alkyl group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl include, but are not limited to: 1,7-dioxaspiro[4.5]decyl, 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonyl, 7-oxy Heterosspiro[3.5]nonyl and 5-oxaspiro[2.4]heptyl.
  • “Fused heterocyclic group” refers to an all-carbon polycyclic group containing two or more ring structures that share a pair of atoms with each other.
  • One or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have A fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O)q (where q is selected from 0, 1 or 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic fused heterocyclic group preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic group include, but are not limited to: octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, octahydro-1H-isoindolyl, 3-azabicyclo[3.1. 0]hexyl, octahydrobenzo[b][1,4]dioxine.
  • “Bridged heterocyclyl” refers to a 5- to 18-membered, preferably 5- to 14-membered, polycyclic group containing two or more cyclic structures and sharing two atoms that are not directly connected to each other, of which one or more The ring can contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, where one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O)q (where q is selected from 0 , 1 or 2), the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the number of constituent rings it can be classified into bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic bridged heterocyclic group, preferably bicyclic, tricyclic or pyridone, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • “fused heterocyclyl” include, but are not limited to: 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octyl and 2-azabicyclo[2.2.2]octyl Cyclo[3.3.2]decyl.
  • the heterocyclic ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclylene refers to a divalent heterocyclic group. It preferably has a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclylene or a 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic or tricyclic heterocyclylene, which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur .
  • the heterocyclylene may be substituted or unsubstituted.
  • Aryl refers to a carbocyclic aromatic system containing one or two rings, wherein the rings can be joined together in a fused manner.
  • aryl includes aromatic groups such as phenyl, naphthyl, and tetrahydronaphthyl.
  • the aryl group is a C6-C10 aryl group, more preferably the aryl group is a phenyl group and a naphthyl group, and most preferably a phenyl group.
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • the "aryl” can be condensed with a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl group, wherein the aryl ring is connected to the parent structure. Non-limiting examples include but are not limited to:
  • Heteroaryl refers to an aromatic 5- to 6-membered monocyclic ring or 9 to 10-membered bicyclic ring, which may contain 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen, and/or sulfur.
  • heteroaryl include, but are not limited to, furyl, pyridyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl , Oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzoin Dioxolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, 1,3-dioxo-isoindolyl, quin
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • Non-limiting examples include but are not limited to:
  • Alkoxy refers to a (alkyl-O-) group. Among them, the alkyl group is defined in this article. C1-C6 alkoxy groups are preferred, and C1-C4 alkoxy groups are particularly preferred. Examples thereof include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine, bromine and iodine.
  • Amino refers to -NH2.
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2.
  • Benzyl refers to -CH2-phenyl.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • Carboxylic acid ester group refers to -C(O)O(alkyl) or (cycloalkyl), wherein the definitions of alkyl and cycloalkyl are as described above.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, replaced by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (through experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated bond (such as an ethylenic bond).
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refer to certain salts of the above compounds that can maintain the original biological activity and are suitable for medical use.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) may be a metal salt, an amine salt formed with a suitable acid, and the metal salt is preferably an alkali metal or alkaline earth metal salt.
  • Suitable acids include inorganic and organic acids, such as acetic acid and benzenesulfonate.
  • Acid benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid , Methanesulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • Particularly preferred are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid, and most preferred is hydrochloride.
  • “Pharmaceutical composition” means containing one or more of the compounds described herein (including their pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers, tautomers or prodrugs, etc.) and optionally other pharmaceutically active ingredients It may contain other optional components such as pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and thus the biological activity.
  • the term “plurality” includes two or more, such as two, three, four, etc.
  • the mass spectrometry analysis uses Shimadzu LCMS-2020 LC/MS instrument, and the ionization method can be ESI or APCI.
  • the preparation and purification use Shimadzu LC-20AP preparative high performance liquid chromatograph.
  • the microwave reaction uses Anton Paar's Monowave 400 microwave reactor.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the size of thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the argon atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon balloon with a volume of about 1L.
  • Nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the compound was purified by silica gel column chromatography and thin layer chromatography, wherein the eluent system was selected from: A: petroleum ether and ethyl acetate system; B: dichloromethane and methanol system; C: dichloromethane: acetic acid Ethyl ester; the volume ratio of the solvent varies according to the polarity of the compound, and a small amount of acidic or alkaline reagents can also be added to adjust, such as acetic acid or triethylamine.
  • the eluent system was selected from: A: petroleum ether and ethyl acetate system; B: dichloromethane and methanol system; C: dichloromethane: acetic acid Ethyl ester; the volume ratio of the solvent varies according to the polarity of the compound, and a small amount of acidic or alkaline reagents can also be added to adjust, such as acetic acid or triethylamine.
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with 20 mL of water, stirred and filtered, and dried to obtain 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxy-1,6-di Hydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid 1b (260mg, Light yellow solid), yield: 84%.
  • reaction solution was added to 20 mL of ice water, extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3), and the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by preparative chromatography to obtain 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxy-1,6-dihydropyridin-3-yl)oxy)phenyl )-(Fluoromethyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione 2 (45 mg, white solid), yield: 45%.
  • reaction solution was added to 20 mL ice water, extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by preparative chromatography to obtain 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)oxy)phenyl) -3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbaldehyde 3a (65 mg, white solid), yield: 65%.
  • reaction solution was added to 20 mL of ice water, extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3), and the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by preparative chromatography to obtain 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxy-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)benzene Yl)-(difluoromethyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione 3 (40 mg, white solid), yield: 62%.
  • 6-(2,6-Dichloro-4-iodophenoxy)-4-isopropylpyridazine-3(2H)-one 7c (563mg, 1.33mmol) was added to 12mL of anhydrous tetrahydrofuran, protected by nitrogen Add sodium hydride (64mg, 60%, 1.59mmol) at 0°C, warm to room temperature and react for ten minutes, then add methoxymethyl bromide (332mg, 2.66mmol), react for ten minutes, add 10mL of saturated brine, Extract with ethyl acetate (10mL ⁇ 2), dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate, and purify the residue by column chromatography, petroleum ether: ethyl acetate, wash from 1:0 to 5:1 to obtain 6-(2 ,6-Dichloro-4-iodophenoxy)-4-isopropyl-2-(methoxymethyl)pyridazine-3(2H)-
  • 3,5-Dichloro-4-((6-chloro-5-cyclohexylpyridazin-3-yl)oxy)aniline 8e (2g, 5.376mmol) was dissolved in a mixed solvent (64mL acetic acid, 16mL water and 8mL Concentrated hydrochloric acid) was cooled to 0°C, and sodium nitrite (445mg, 6.45mmol) was added at this temperature, and reacted for 10 minutes, then sodium acetate (1.33g, 16.1mmol) was added, and the reaction was continued at 0°C.
  • reaction solution was added to 10 mL of ice water, extracted with dichloromethane (5 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was used Purified by preparative chromatography to obtain 2-(3,5-dichloro-4-((5-cyclopentyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-6 -(Fluoromethyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione 10 (10 mg, white solid), yield: 12%.
  • reaction solution was added to 10 mL ice water, extracted with dichloromethane (15 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Purified by preparative chromatography to obtain 2-(3,5-dichloro-4-((5-cyclopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-6 -(Fluoromethyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione 12 (26 mg, white solid), yield: 26%.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, 15mL of water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (30mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue
  • the product was purified by silica gel column chromatography to obtain 2-(3,5-dichloro-4-((6-oxo-5-(prop-1-en-2-yl)-1,6-dihydropyridine) (Azin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid methyl ester 17b (250mg, light Yellow solid), yield: 81%.
  • the agonist binds to THR ⁇ -LBD/RXR ⁇ and causes the conformational change of THR ⁇ -LBD, thereby increasing the ability of heterodimer to recruit SRC2-2 co-activating peptide.
  • the resulting distance between the d2-labeled SRC2-2 co-activating peptide and the Eu-anti-GST antibody decreases, which increases the THR-FRET signal. According to the effect of different concentrations of the compound on the activity of THR ⁇ , the agonistic ability of the compound can be evaluated.
  • Control compound 1 is T3; control compound 2 is WO2007009913 Example 8 (Compound 31).
  • Control compound 1 is T3; control compound 2 is WO2007009913 Example 8 (Compound 31).
  • test substance and the positive control verapamil were dissolved in DMSO to 10 mM as a stock solution, and the above 10 mM stock solution was diluted with a 70% acetonitrile aqueous solution to a concentration of 0.25 mM.
  • the final NADPH regeneration system containing 6.5mM NADP, 16.5mM G-6-P, 3U/mL G-6-PDH and 3.3mM magnesium chloride was prepared.
  • the stop solution is an acetonitrile solution containing tolbutamide and propranolol (both internal standards).

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Abstract

本发明提供了一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的具有式(I)所示结构的，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物对THRβ具有选择性激动作用，其活性、选择性和代谢稳定性相对于已公开化合物存在显著优势，能够作为甲状腺激素受体相关疾病的治疗和/或预防药物来发挥作用，甲状腺激素受体相关疾病包括但不限于肥胖、糖尿病、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、肝脏脂肪病变、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化症、甲状腺功能减退症、甲状腺癌。

Description

1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用
本申请要求于2019年11月26日提交中国专利局、申请号为201911177482.7、发明名称为“1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
甲状腺激素在机体正常生长和发育以及维持代谢平衡中起到关键作用(Physiological Reviews 2001,81(3),1097-1126.)。甲状腺激素由甲状腺产生且以T4和T3两种不同形式分泌到循环系统(下丘脑/垂体/甲状腺系统)中，其中T4是甲状腺分泌的主要形式，而T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化为T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但主要存在于肝肾组织。
甲状腺激素的生理活性主要由甲状腺激素受体(THR)介导(Endocrine Reviews 1993,14,348-399.)。THR属于核受体超家族，它与担当配体-诱导的转录因子的类维生素A受体形成杂二聚体。THR具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域，并通过与DNA响应要素以及与各种核共-活化剂和共-阻遏剂的相互作用而调节基因表达。THR由位于人类染色体17和3上的不同基因表达α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生两个亚型，即THRα1、THRα2、THRβ1、THRβ2。THRβ1和THRβ2由启动子差异表达得到，这两个亚型仅在氨基末端存在差异。THRα1和THRα2由前体mRNA的差异剪接而来，主要在羧基末端存在差异。THRα1、THRβ1和THRβ2可以结合甲状腺激素。研究表明，甲状腺激素受体亚型在特殊生理响应的贡献方面可以不同。THRβ1在肝脏中的调节促甲状腺激素和甲状腺激素方面起重要作用，THRβ2在调节甲状腺刺激激素方面起主要作用。研究表明，THR的两种亚型α和β在肝脏中并存，其中与脂代谢有关的THRβ占70-80％，在心脏中，THRα与心跳增加和心输出量增加有关(Endocrinology 2001,142,544；J.Biol.Chem.1992,267,11794.)。
甲状腺激素在靶器官中新陈代谢并主要在胆汁中排泄，其在哺乳动物中的生理作用主要表现在生长和分化以及维持生命机能方面，如心率、血液中的胆固醇和甘油三酯浓度、以及全身代谢速度和体重等的控制和调节。从病理生理学角度，在甲状腺机能亢进症如 Graves病中观察到心动过速、心律不齐、心脏衰竭，以及疲劳感、呼吸急促、骨骼肌减少和骨质酥松症等(Physiol.Rev.2001,81,1097；J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.2001,76,31.)。
甲状腺激素本身的治疗用途受到与甲状腺机能亢进、特别是心血管毒性有关的不利副作用的限制。一种甲状腺激素类似物，如果可以避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果，同时保持甲状腺激素的有益效果，则可能应用于响应疾病的治疗，如代谢类疾病包括肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病和其它病症如肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病等等。
已经公开了与本发明化合物结构不同的甲状腺激素类似物(Agricultural and Biol.Chem.1974,38(6),1169；J.Med.Chem.1989,32,320；J.Med.Chem.2014,57(10),3912；WO2007009913；WO2010122980)。其中WO2007009913公开了一种哒嗪酮衍生物，尤其是其中的实施例8(化合物31，即MGL-3196)，作为具有THRβ选择性和肝脏组织选择性的甲状腺激素类似物，取得了良好的效果，可能用于治疗多种疾病，但MGL-3196仍存在活性不足，体内代谢快等问题。因此，有必要继续发现和开发具有甲状腺激素的有益效果且可以避免不良效果的高活性高选择性及高代谢稳定性新化合物，用于治疗与甲状腺激素受体相关的疾病。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用，本发明提供了的化合物不仅活性和选择性高，且代谢稳定性好。
与现有技术相比，本发明提供了一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐，本发明提供的具有式(I)所示结构的化合物对THRβ具有选择性激动作用，其活性、选择性和代谢稳定性相对于已公开化合物存在显著优势，能够作为甲状腺激素受体相关疾病的治疗和/或预防药物来发挥作用，甲状腺激素受体相关疾病包括但不限于肥胖、糖尿病、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、肝脏脂肪病变、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化症、甲状腺功能减退症、甲状腺癌。
具体实施方式
本发明提供了一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物具有式(I)所示结构，
Figure PCTCN2020131367-appb-000001
其中，A为取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代的或未取代的C6～C20的芳基、取代的或未取代的C5～C20的杂芳基、取代的或未取代的C3～C18杂环基、羟基或卤素；
X为取代的亚甲基、-O-或-S-，
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z 1和Z 2独立的选自N或CR,
R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代或未取代的C2～C15的不饱和烃基、卤素或氰基；
m和n各自为0-3的整数。
按照本发明，所述取代的C1～C15的烷基、取代的C1～C15的烷氧基、取代的C3～C18的环烷基、取代的C6～C20的芳基、取代的C5～C20的杂芳基、取代的C3～C18杂环基和取代的C2～C15的不饱和烃基中的取代基为羟基、氟、氯、溴、碘或氨基。
本发明中，所述A优选为取代的或未取代的C3～C10的烷基、取代的或未取代的C3～C10的烷氧基、取代的或未取代的C5～C12的环烷基、取代的或未取代的C10～C15的芳基、取代的或未取代的C8～C15的杂芳基、取代的或未取代的C5～C10杂环基、羟基或卤素；更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、2-羟基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟异丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、羟基、氟、氯、溴或碘。
按照本发明，所述R优选为氢、取代的或未取代的C3～C10的烷基、取代的或未取代的C3～C10的烷氧基、取代的或未取代的C5～C12的环烷基、取代或未取代的C5～C10的不饱和烃基、卤素或氰基，更优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、 2-羟基丁基、2-羟基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟异丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羟基、氟、氯、溴或碘。
按照本发明，所述R 1优选为氢、取代的或未取代的C3～C10的烷基、取代的或未取代的C3～C10的烷氧基、取代的或未取代的C5～C12的环烷基、取代或未取代的C5～C10的不饱和烃基、卤素或氰基，更优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、2-羟基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟异丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羟基、氟、氯、溴或碘。
按照本发明，所述R 2优选为氢、取代的或未取代的C3～C10的烷基、取代的或未取代的C3～C10的烷氧基、取代的或未取代的C5～C12的环烷基、取代或未取代的C5～C10的不饱和烃基、卤素或氰基，更优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、2-羟基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟异丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羟基、氟、氯、溴或碘。
按照本发明，所述R 3优选为氢、取代的或未取代的C3～C10的烷基、取代的或未取代的C3～C10的烷氧基、取代的或未取代的C5～C12的环烷基、取代或未取代的C5～C10的不饱和烃基、卤素或氰基，更优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、2-羟基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟异丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羟基、氟、氯、溴或碘。
更具体的，所述式(I)所示结构具体为：
Figure PCTCN2020131367-appb-000002
本发明提供了一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的制备方法，包括：
将式1b化合物转化成式1c化合物，然后将式1c化合物转化成具有式(I)结构的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物，
Figure PCTCN2020131367-appb-000003
其中，A为取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代的或未取代的C6～C20的芳基、取代的或未取代的C5～C20的杂芳基、取代的或未取代的C3～C18杂环基、羟基或卤素；
X为取代的亚甲基、-O-或-S-，
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z 1和Z 2独立的选自N或CR,
R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代或未取代的C2～C15的不饱和烃基、卤素或氰基；
m和n各自为0-3的整数；
R 4为C1～C6的烷基。
按照本发明，本发明将式1b化合物转化成式1c化合物，具体的，本发明将化合物1b在酸性条件下与醇发生酯化反应得到；其中，提供酸性条件的酸为盐酸、硫酸、冰醋酸和三氟乙酸中的一种或几种；所述醇包括但不限于甲醇、乙醇。
本发明中，本发明对化合物1b的制备方法没有特殊要求，可以通过将1a在酸性条件下水解得到，具体的，所述水解的酸性条件中，酸为盐酸、硫酸、冰醋酸和三氟乙酸中的一种或几种，反应的溶剂为N,N-二甲酰基酰胺。
Figure PCTCN2020131367-appb-000004
按照本发明，本发明还将式1c化合物转化成具有式(I)结构的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物，具体的，本发明将化合物1c在还原剂作用下反应得到式(I)结构的化合物，其中，所述还原剂包括但不限于锂铝氢、钠硼氢、锂硼氢、DIBAL-H、红铝等。该反应在有机溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环等。
具体的，所述反应流程如下：
Figure PCTCN2020131367-appb-000005
其中，各个基团的取代与前述限定相同。
具体的，本发明还将式(I-a)化合物通过氟化反应制备得到式(I-b)的化合物，其中，所述氟化反应所用的试剂包括但不限于DAST、HF、n-Bu4NF、SF4、NaF、KF、AgF、HgF2、SbF3等，具体反应式如下：
Figure PCTCN2020131367-appb-000006
各R、R1、R2、R3、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、m和n具有如本发明所述的含义。
具体的，本发明还将(I-a)化合物先氧化，再氟化得到式(I-c)的化合物，其中，所述氧化用氧化剂包括但不限于PCC、MnO 2、KMnO 4、IBX、PhI(OAc) 2、Dess-Martin试剂 等；所述氧化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、四氢呋喃等。
其具体反应流程如下：
Figure PCTCN2020131367-appb-000007
各R、R1、R2、R3、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、m和n具有如本发明所述的含义。
m和n各自为0-3的整数。
本发明还提供了一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括：
将4d化合物和4e化合物反应，得到具有式(I)结构的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物，
Figure PCTCN2020131367-appb-000008
其中，A为取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代的或未取代的C6～C20的芳基、取代的或未取代的C5～C20的杂芳基、取代的或未取代的C3～C18杂环基、羟基或卤素；
X为取代的亚甲基、-O-或-S-，
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z 1和Z 2独立的选自N或CR,
R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代或未取代的C2～C15的不饱和烃基、卤素或氰基；
m和n各自为0-3的整数。
按照本发明，所述4d结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式4c结构的化合物转化为式4d结构的化合物，
Figure PCTCN2020131367-appb-000009
其中：X为取代的亚甲基、-O-或-S-，
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z 1和Z 2独立的选自N或CR,
R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代或未取代的C2～C15的不饱和烃基、卤素或氰基；
m和n各自为0-3的整数。
本发明中，所述4c通过将4b在在酸性条件下与丙酮缩合得到，所述4b通过将4a与亚硝酸钠在酸性条件下反应得到。
具体的，其反应流程如下：
Figure PCTCN2020131367-appb-000010
其中，化合物4a可由文献方法制备得到。化合物4b可由化合物4a与亚硝酸钠在酸性条件下反应得到相应的重氮化合物，再在酸性条件下在氯化亚锡作用下制备得到。化合物4c由化合物4b在酸性条件下与丙酮缩合得到。化合物4d由化合物4c在酸性条件下与氰酸钾反应制备得到。化合物式(I)由化合物4d在酸性条件下与化合物4e缩合得到。所述酸性条件包括但不限于盐酸、硫酸、甲酸、冰醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
本发明还提供了一种本发明所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备THR激动剂中的应用，优选的，所述THR激动剂为THRβ激动剂；本发明提供的化合物还可以应用于由于甲状腺激素受体影响的疾病，包括但不限于肥胖、糖尿病、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、肝脏脂肪病变、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化症、甲状腺功能减退症、甲状腺癌。
以下解释在本说明书中由各术语和各符号表示的基团。
“烷基
”当作一基团或一基团的一部分时是指包括直链或者带有支链的C1-C20脂肪烃基团，优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基，特别优选为C1-C4烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C1-C10亚烷基，更优选为C1-C6亚烷基，特别优选为C1-C4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、
Figure PCTCN2020131367-appb-000011
亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。优选C2-C4亚烷基。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳叁键的脂肪烃基团，其可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环或螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“亚环烷基”是二价环烷基。优选为C3-C12亚环烷基，更优选为C3-C8亚环烷基，最优选为C3-C6亚环烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基等。亚环烷基可以是取代或未取代的。
“亚环丙基”是指
Figure PCTCN2020131367-appb-000012
“亚环丁基”是指
Figure PCTCN2020131367-appb-000013
“螺环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目 可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥环烷基，优选为双环、三环或吡啶酮，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，其环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至18元、优选5至14元的含有两个或两个以上环状结构且彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥杂环基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“亚杂环基”是指二价杂环基。优选具有5至7元单环亚杂环基或7至10元双环杂环基或三 环亚杂环基，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。亚杂环基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2020131367-appb-000014
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2020131367-appb-000015
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择，尤其优选C1-C4烷氧基。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“疏基”指-SH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基替换。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领 域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键(如烯键)的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR11、-SR11、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-OC(O)R11、-S(O)nNR9R10、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10，其中，n为0、1或2；
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物(包括其可药用的盐或立体异构体、互变异构体或前体药物等形式)与任选的其他药物活性成分的混合物，其可以包含其他任选组分例如可药用的载体和/或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本文中，用语“多个”包括两个或更多个，例如两个、三个、四个等。
1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱分析使用岛津LCMS-2020液质联用仪，离子化方式可为ESI或APCI。
制备纯化使用岛津LC-20AP制备型高效液相色谱仪。
快速柱色谱分离使用Biotage IsoleraTM Prime快速制备色谱仪。
微波反应使用安东帕Monowave 400微波反应器。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等。
D3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000016
第一步
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸
将2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2，4-三嗪-6-氰1a(300mg，0.69mmol,合成方法见WO2014043706A1)溶于10mL冰醋酸中，加入浓盐酸(2mL)，加热至120℃反应5小时。反应完毕后反应液冷却至室温，加 入20mL水稀释搅拌并过滤，烘干后得到2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2，4-三嗪-6-羧酸1b(260mg，淡黄色固体)，产率：84％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.71(s,1H),12.21(s,1H),7.82(s,2H),7.45(s,1H),3.21(m,1H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H)。MS m/z(ESI)：453.8[M+1] +。
第二步
甲基2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸酯
将2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2，4-三嗪-6-羧酸1b(200mg，0.44mmol)溶于20mL甲醇中，冰浴下缓慢加入氯化亚砜(2mL)，将反应液加热至100℃反应5小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留固体用石油醚：乙酸乙酯(10:1)打浆过滤，烘干后得到甲基2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸酯1c(200mg，淡黄色固体)，产率：97％。MS m/z(ESI)：466.2[M-1] -。
第三步
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
将甲基2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸酯1c(200mg，0.43mmol)溶于20mL四氢呋喃中，室温下加入硼氢化钠(82mg，2.15mmol)，然后缓慢滴加甲醇。反应完毕后，加入20mL水并用3M稀盐酸调到pH＝6,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1～0:1)纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-(羟甲基)-1,2,4三嗪-3,5(2H,4H)-二酮1(150mg，白色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：438.2[M-1] -。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.49(s,1H),12.25(s,1H),7.86(s,2H),7.45(s,1H),5.33(t,J＝6.4Hz,1H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),3.21(m,1H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例2
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000017
Figure PCTCN2020131367-appb-000018
第一步
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
将甲基2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮1(100mg，0.23mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下加入DAST(5滴)，反应液在该温度反应30分钟。反应完毕后，将反应液加入20mL冰水中,用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮2(45mg，白色固体)，产率：45％。MS m/z(ESI)：442.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.48(s,1H),12.21(s,1H),7.81(s,2H),7.43(s,1H),5.29(d,J＝48.0Hz,1H),3.21(m,1H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H)。 19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ-219.9ppm。
实施例3
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)--(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000019
第一步
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲醛
将甲基2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮1(100mg，0.23mmol)溶于20mL二氯甲烷中，室温下加入2-碘酰基苯甲酸(129mg，0.46mmol)，反应液加热到50℃反应30分钟。反应完毕后，将反应液加入20mL冰水中,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5- 异丙基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲醛3a(65mg，白色固体)，产率：65％。MS m/z(ESI)：438.2[M+1] +。
第二步
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)--(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
将2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲醛3a(60mg，0.14mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下加入DAST(1mL)，反应液升到室温反应10分钟。反应完毕后，将反应液加入20mL冰水中,用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮3(40mg，白色固体)，产率：62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.85(s,1H),12.22(s,1H),7.81(s,2H),7.45(s,1H),6.90(t,J＝5.2Hz,1H),3.21(m,1H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H)。 19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ-122.1ppm。MS m/z(ESI)：459.9[M+1] +。
实施例4
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000020
第一步
6-(2,6-二氯-4-肼基苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
将6-(-4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮4a(1.0g，3.19mmol，合成方法见WO2014043706A1)溶于20mL 6M的稀盐酸中，冰浴下加入亚硝酸钠(440mg，6.38mmol)，反应液在该温度下反应1小时，然后在缓慢加入氯化亚锡(1.21g，6.38mmol)溶 于2mL的盐酸溶液，继续反应3个小时。反应完毕后，将反应液加入至50mL冰水中,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物粗品6-(2,6-二氯-4-肼基苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮4b(800mg,黄色固体)，产率：79％。MS m/z(ESI)：329.1[M+1] +。
第二步
6-(2,6-二氯-4-(2-(丙基-2-乙二烯)肼)苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
将6-(2,6-二氯-4-肼基苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮4b(800mg，2.44mmol)溶于50mL乙醇中，依次加入丙酮(5mL)和乙酸(1mL)，反应液加热到100℃回流3小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，得到化合物粗品6-(2,6-二氯-4-(2-(丙基-2-乙二烯)肼)苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮4c(850mg,棕色油状)，产率：94％。
第三步
6-(2,6-二氯-4-(3,3-二甲基-5-氧-1,2,4-三唑烷-1-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
将6-(2,6-二氯-4-(2-(丙基-2-乙二烯)肼)苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮4c(850mg，2.3mmol)溶于50mL乙酸和水(5:1)溶液中，加入氰酸钾，室温反应三小时。反应完毕后，向反应液中加入50mL水，搅拌过滤，将滤饼干燥，得到化合物粗品6-(2,6-二氯-4-(3,3-二甲基-5-氧-1,2,4-三唑烷-1-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮4d(500mg,黄色固体)，产率：53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.18(s,1H),7.92(s,1H),7.73(s,2H),7.35(s,1H),6.27(s,1H),3.18(m,1H),1.32(s,6H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H)。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
将6-(2,6-二氯-4-(3,3-二甲基-5-氧-1,2,4-三唑烷-1-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮4d(500mg，1.22mmol)溶于10mL二氧六环溶液中，加入催化量的硫酸(0.5mL)和丙酮酸4e(215mg，2.44mmol)，反应液加热到120℃反应5小时。反应完毕后，向反应液中加入50mL冰水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备色谱纯化，得到化合物2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮4(40mg,黄色固体)，产率：8％。MS m/z(ESI)：424.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.41(br s,1H),12.21(s,1H),7.79(s,2H),7.42(s,1H),3.04(m,1H),2.15(s,3H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例5
2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000021
第一步
3,6-二氯-4-环戊基哒嗪
取3,6-二氯哒嗪5a(2.5g,16.8mmol)溶于84mL水和3.7mL浓硫酸的混合液中，依次加入硝酸银(0.575g,3.36mmol)和环戊酸5b(3.25g,28.56mmol),在室温半个小时内缓慢滴加40mL过硫酸氢铵(13g,56.97mmol)的水溶液。滴加完毕后升温至70℃反应0.5小时,反应降至室温，用氨水调pH＝7，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到3,6-二氯-4-环戊基哒嗪5c(3.3g,无色油状液体)，产率：91％。MS m/z(ESI)：217.0[M+1] +。
第二步
3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯胺
取3,6-二氯-4-环戊基哒嗪5c(1g,4.6mmol)和4-氨基-2,6-二氯苯酚5d(0.819g,4.69mmol)溶于10mL N,N二甲基乙酰胺中，再加入碳酸铯(1.73g,5.29mmol)使反应升温至110℃搅拌3小时,反应降至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到 3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯胺5e(1.3g,白色固体)，产率：78％。MS m/z(ESI)：358.0[M+1] +。
第三步
(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯
取3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯胺5e(1.30g,3.64mmol)溶于8mL醋酸和2mL水中，降温至零度，再加入1mL浓盐酸，缓慢滴加4mL亚硝酸钠(256mg,3.65mmol)水溶液，滴加完毕后搅拌10分钟，再加入5mL醋酸钠(830mg,10.8mmol)水溶液，再加入乙基(2-氰基乙酸)氨基甲酸酯5f(579mg,3.65mmol),撤掉冰浴升至室温反应1小时,加入20mL水，过滤固体，干燥,得到固体(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯5g(1.20g,白色固体)，产率：63％。MS m/z(ESI)：525.1[M+1] +。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈
取化合物(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯5g(1.20g,2.3mmol)溶于10mL N,N二甲基乙酰胺中，再加入乙酸钾(270mg,2.76mmol)，反应升温至120℃搅拌3小时,降至室温，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈5h(1.0g,白色固体),产率：91％。MS m/z(ESI)：479.1[M+1] +。
第五步
2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈
取化合物2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈5h(1.00g,2.1mmol)溶于10mL醋酸中，再加入乙酸钠(344mg,4.2mmol)，反应升温至110℃搅拌3小时,降至室温，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈5i(823mg,白色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：461.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.28(s,1H),12.21(s,1H),7.79(s,2H),7.46(s,1H),3.02-3.17(m,1H),1.97-1.99(m,2H),1.74-1.76(m,2H),1.59-1.66(m,4H)。
第六步
2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸
将2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈5i(823mg,1.8mmol)溶于10mL冰醋酸中，加入4mL浓盐酸，加热至120℃反应5小时。反应完毕后液冷却至室温，加入20mL水稀释搅拌并过滤，固体干燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸5j(820mg，淡黄色固体)，产率：95％。MS m/z(ESI)：480.0[M+1] +。
第七步
2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯
将2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸5j(820mg，1.71mmol)溶于10mL甲醇中，冰浴下缓慢加入2mL氯化亚砜，将反应液加热至80℃反应5小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留固体用石油醚：乙酸乙酯(20:1)打浆过滤，固体干燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯5k(819mg，淡黄色固体)，产率：97％。MS m/z(ESI)：494.0[M+1] +。
第八步
2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
取2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯5k(819mg，1.66mmol)溶于10mL四氢呋喃中，然后加入硼氢化钠(315mg,8.3mmol)，升温至60℃，缓慢滴加甲醇，直至没气体产生，加热反应3小时，反应完毕后，加入20mL水并用3M稀盐酸调到pH＝6,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮5(688mg,白色固体)，产率：89％。MS m/z(ESI)：466.0[M+1] +。
实施例6
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000022
Figure PCTCN2020131367-appb-000023
第一步
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将6-(2,6-二氯-4-(3,3-二甲基-5-氧代-1,2,4-三唑烷-1-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮4a(200mg，0.486mmol)溶于4mL二氧六环中，依次加入三氟丙酮酸乙酯(82mg，0.486mmol)和2滴浓硫酸，加热至100℃反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，用制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮6(1.5mg，白色固体)，产率：1％。MS m/z(ESI)：478.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.21(s,1H),7.78(s,2H),7.45(s,1H),3.06-3.03(m,1H),1.20(d,J＝4.0Hz,6H)。
实施例7
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000024
第一步
4-((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将4-((苄氧基)甲基)-6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7a(1g,3.21mmol)(合成方法见WO 2010006962)加入到5mL甲醇中，并加入甲醇钠(434mg,8.04mmol),然后微波100℃反应4小时。减压浓缩除去溶剂，加入10mL 1N稀盐酸,用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯，从1:0到2:1冲洗，得到4-((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7b(230mg,白色固体)，产率：27％。MS m/z(ESI)：262.0[M-1] -。
第二步
6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮
将6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮4a(950mg,3.02mmol)(合成方法见WO 2014043706)溶于20mL稀硫酸(20％)中，将体系冷却至0℃后，缓慢滴加5mL亚硝酸钠水溶液(0.25g，3.33mmol)，将体系保持在0℃-5℃之间，反应20分钟后向体系中滴加15mL碘化钾水溶液(0.55g，3.33mmol)，随后将体系置于室温下进行反应，3小时后通过TLC检测反应完全。将体系用乙酸乙酯进行萃取3次，将有机相浓缩后，采用打浆的方式得到悬浊液，抽滤后得滤饼，干燥后得到6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮7c(750mg,淡黄色固体)产率：58％。MS m/z(ESI)：425.0[M+1] +。
第三步
6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-异丙基-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-酮
将6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮7c(563mg,1.33mmol)加入到12mL无水四氢呋喃中，氮气保护下，在0℃下加入氢化钠(64mg,60％,1.59mmol),升至室温反应十分钟后，加入甲氧甲基溴(332mg,2.66mmol),反应十分钟后加入10mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取(10mL×2),无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯，从1:0到5:1冲洗，得到6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-异丙基-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-酮7d(350mg,白色固体)，产率：56％。MS m/z(ESI)：469.0[M+1] +。
第四步
4-((苄氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将4-((苄氧基)甲基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7b(90mg,0.34mmol)溶于2mL二氧六环中，再加入6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-异丙基-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-酮7d(160mg,0.34mmol)，再加入反-(1R,2R)-N,N’-二甲基1,2-环己烷二胺(10mg,0.068mmol)和碘化钾(57mg,0.34mmol),碘化亚铜(65mg,0.34mmol),碳酸钾(95mg,0.68mmol)，然后微波130℃反应2小时。向反应液中加入10mL乙酸乙酯和10mL水，分液，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯，从1:0到5:1冲洗，得到4-((苄氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(甲氧基甲基) -6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7e(160mg,无色油状物)产率：77％。MS m/z(ESI)：604.0[M+1] +。
第五步
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将4-((苄氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7e(80mg，0.13mmol)溶于2mL二氯甲烷中。氮气保护下，加入三溴化硼(0.40mL,1mol/L)，室温反应过夜，加入1mL甲醇淬灭反应后减压浓缩除去溶剂，再加入1mL甲醇和1mL浓硫酸，100℃反应1小时，反应完成后，冷却至室温反应液滴加入至冰水中，用饱和碳酸钾水溶液调pH＝5～6,乙酸乙酯萃取两次(20mL×2),合并有机相用10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用制备色谱纯化得到2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7(10mg,淡黄色固体)，产率17％。MS m/z(ESI)：440.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.50(s,1H),12.20(s,1H),7.85(s,2H),7.43(s,1H),3.84(s,3H)，3.01-3.07(m,1H)，1.19-1.20(d,J＝4.0Hz,6H)。
实施例8
2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000025
Figure PCTCN2020131367-appb-000026
第一步
3,6-二氯-4-环己基哒嗪
氮气保护下，将3,6-二氯哒嗪8a(1.49g，10mmol)，环己羧酸(4.49g,35mmol)和硝酸银(0.17g,1mmol)以及浓硫酸(1.81mL,30mmol)加入到300mL水中，升温至70℃,将过硫酸铵(2.28g,10mmol)溶于100mL水中，并将此溶液十分钟内滴加至上述反应液中，70℃下反应24小时。反应体系冷至室温，用氨水调pH＝8,二氯甲烷萃取(100mL×3),合并有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯从1:0到5:1冲洗，得到3,6-二氯-4-环己基哒嗪8b(829mg,无色油)，收率36％。MS m/z(ESI)：231[M+1] +。
第二步
3,5-二氯-4-((6-氯-5-环己基哒嗪-3-基)氧基)苯胺
将3,6-二氯-4-环己基哒嗪3b(829mg,3.6mmol),4-氨基-2,6-二氯苯酚8d(642mg,3.6mmol)，碳酸钾(2.0g,14.4mmol)和碘化亚铜(686mg,3.6mmol)加入到13mL的二甲亚砜中，氮气置换三次，然后将反应液在120℃下反应16小时，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯从1:0到3:1冲洗，得到3,5-二氯-4-((6-氯-5-环己基哒嗪-3-基)氧基)苯胺8e(678mg,白色固体)，收率50％。MS m/z(ESI)：373[M+1] +。
第三步
(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环己基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯
将3,5-二氯-4-((6-氯-5-环己基哒嗪-3-基)氧基)苯胺8e(2g,5.376mmol)溶于混合溶剂(64mL乙酸，16mL水和8mL浓盐酸中)冷至0℃,并在此温度下加入亚硝酸钠(445mg,6.45mmol),并反应10分钟，之后加入乙酸钠(1.33g,16.1mmol),并在0℃下继续反应十分钟，再加入(2-氰基乙酸)氨基甲酸乙酯8f(1.0g,6.45mmol),室温反应2小时，加入50mL水，过滤，滤饼用水淋洗一次，滤饼在真空干燥箱中干燥得到(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环己基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯8g(1.8g,淡黄色固体)，收率62％。MS m/z(ESI)：540[M+1] +。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环己基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈
将(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环己基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯8g(1.8g,3.34mmol)溶于36mL的N,N-二甲基乙酰胺中，加入乙酸钾(492mg,5mmol),此反应液在120℃下反应2小时，之后加入到100mL水中，并过滤，得到的固体在真空干燥箱中烘干，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环己基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈8h(1.65g,淡黄色固体)收率100％。MS m/z(ESI)：494[M+1] +。
第五步
2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈
将2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环己基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈8h(1.66g,3.37mmol),加入到30mL冰醋酸中，并加入乙酸钠(552mg,6.73mmol)，将此溶液加热到120℃,并反应24小时，加入100mL水，过滤，滤饼用真空干燥箱干燥后，用50mL乙酸乙酯打浆，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈8i(1.09g,淡黄色固体)，收率68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.27(s,1H),12.23(s,1H),7.78(s,2H),7.39(s,1H)，2.67-2.80(m,1H)，1.65-1.90(m,5H),1.15-1.45(m,5H)。MS m/z(ESI)：475[M+1] +。
第六步
2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸
将2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈8i(500mg,1.05mmol)加入到混合溶剂中(4mL浓盐酸和10mL冰醋酸),在封管中120℃反应5小时，冷至室温后加入20mL水，过滤，滤饼在真空干燥箱中干燥得到2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸8j(380mg,淡黄色固体)，收率73％。MS m/z(ESI)：494[M+1] +。
第七步
2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯
将2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸8j(380mg,0.77mmol)悬浮于10mL甲醇中，冰水浴下滴加1mL二氯亚砜,回流反应3小时，减压浓缩得到2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯8k(380mg,淡黄色固体)，收率97％。MS m/z(ESI)：508[M+1] +。
第八步
2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯8k(380mg,0.749mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入硼氢化钠(57mg,1.5mmol),回流状态下缓慢滴加5mL甲醇，继续回流反应5小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应(50ml),过滤，并将滤饼在真空干燥箱中烘干，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮8(258mg,淡黄色固体)，收率72％。MS m/z(ESI)：480[M+1] +。
实施例9
2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000027
第一步将2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮8(70mg,0.15mmol)悬浮于5mL二氯甲烷中，冰水浴下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(228mg,1.42mmol),升至室温下反应15分钟，加入冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×3),无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环己基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮9(10mg,白色固体)，收率14％。MS m/z(ESI)：482[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.67(s,1H),12.20(s,1H),7.81(s,2H),7.40(s,1H),5.19-5.39(d,J＝44.0Hz,2H)，1.93-2.05(m,1H)，1.67-1.88(m,5H),1.31-1.40(m,5H)。
实施例10
2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000028
第一步
将2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮5(80mg，0.17mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴下加入DAST(34mg,1.05mmol)，反应液在该温度反应30分钟。反应完毕后，将反应液加入10mL冰水中,用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮10(10mg，白色固体)，产率：12％。MS m/z(ESI)：468.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.29(s,1H),12.21(s,1H),7.82(s,2H),7.48(s,1H),5.31(d,J＝44.0Hz,1H),5.25(s,1H),3.14-3.20(m,1H),1.98-2.00(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.62-1.68(m,4H)。
实施例11
2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000029
第一步
3,6-二氯-4-环丙基哒嗪
取3,6-二氯哒嗪11a(5g,33.5mmol)溶于160mL水和7.4mL浓硫酸的混合液中，依次加入硝酸银(1.14g,6.7mmol)和环丙酸11b(4.89g,57.0mmol),在室温半个小时内缓慢滴加60mL过硫酸氢铵(25.97g,113.9mmol)的水溶液。滴加完毕后升温至70℃反应0.5小时,反应降至室温，用氨水调pH＝7，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到3,6-二氯-4-环丙基哒嗪11c(2.02g,无色油状液体)，产率：33％。MS m/z(ESI)：189.0[M+1] +。
第二步
3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺
取3,6-二氯-4-环戊基哒嗪11c(2.02g,10.7mmol)和4-氨基-2,6-二氯苯酚11d(2.09g,11.1mmol)溶于20mL N,N二甲基乙酰胺中，再加入碳酸铯(4.17g,12.8mmol)使反应升温至110℃搅拌3小时,反应降至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化， 得到3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺11e(1.7g,白色固体)，产率：56％。MS m/z(ESI)：329.9[M+1] +。
第三步
(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯
取3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺11e(1.13g,3.64mmol)溶于8mL醋酸和2mL水中，降温至零度，再加入1mL浓盐酸，缓慢滴加4mL亚硝酸钠(241mg,3.71mmol)水溶液，滴加完毕后搅拌10分钟，再加入5mL醋酸钠(781mg,10.1mmol)水溶液，再加入乙基(2-氰基乙酸)氨基甲酸酯11f(546mg,3.71mmol),撤掉冰浴升至室温反应1小时,加入20mL水，过滤固体，干燥,得到固体(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯11g(1.33g,白色固体)，产率：73％。MS m/z(ESI)：496.9[M+1] +。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈
取化合物(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯11g(1.33g,2.7mmol)溶于10mL N,N二甲基乙酰胺中，再加入乙酸钾(314mg,3.21mmol)，反应升温至120℃搅拌3小时,降至室温，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈11h(1.0g,白色固体),产率：82％。MS m/z(ESI)：450.9[M+1] +。
第五步
2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈
取化合物2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈11h(600mg,1.3mmol)溶于10mL醋酸中，再加入乙酸钠(120mg,1.47mmol)，反应升温至110℃搅拌3小时,降至室温，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈11i(440mg,白色固体)，产率：75％。MS m/z(ESI)：433.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.21(s,1H),7.77(s,2H),7.18(s,1H),2.08-2.17(m,1H),1.06-1.15(m,2H),0.95-1.03(m,2H)。
第六步
2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸
将2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳11i(440mg,1.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加入4mL浓盐酸，加热至120℃反应5小时。反应完毕后液冷却至室温，加入20mL水稀释搅拌并过滤，固体干燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸11j(352mg，淡黄色固体)，产率：80％。MS m/z(ESI)：451.9[M+1] +。
第七步
2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯
将2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸11j(268mg，0.59mmol)溶于10mL甲醇中，冰浴下缓慢加入2mL氯化亚砜，将反应液加热至80℃反应5小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留固体用石油醚：乙酸乙酯(20:1)打浆过滤，固体干燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯11k(279mg，淡黄色固体)，产率：100％。MS m/z(ESI)：466.0[M+1] +。
第八步
2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
取2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯11k(279mg，0.6mmol)溶于50mL四氢呋喃中，然后加入硼氢化钠(68mg,1.8mmol)，升温至60℃，缓慢滴加甲醇，直至没气体产生，加热反应3小时，反应完毕后，加入10mL水并用3M稀盐酸调到pH＝6,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮11(250mg,白色固体)，产率：95％。MS m/z(ESI)：437.95[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.20(s,1H),7.86(s,2H),7.18(s,1H),5.30(t,J＝6.0Hz,1H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),2.18-2.12(m,1H),1.06-1.11(m,2H),0.98-1.04(m,2H).
实施例12
2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000030
Figure PCTCN2020131367-appb-000031
第一步
2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
将2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮11(100mg，0.22mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴下加入DAST(34mg,1.05mmol)，反应液在该温度反应30分钟。反应完毕后，将反应液加入10mL冰水中,用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮12(26mg，白色固体)，产率：26％。MS m/z(ESI)：439.95[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.20(s,1H),7.81(s,2H),7.18(s,1H),5.35-5.23(d,J＝48.0Hz,2H),2.13-2.15(m,1H),1.09-1.24(m,2H),1.01-1.07(m,2H)。
实施例13
2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000032
第
第一步
3,6-二氯-4-环丁基哒嗪
取3,6-二氯哒嗪13a(5.0g,33.6mmol)溶于168mL水和7.4mL浓硫酸的混合液中，依次加入硝酸银(1.14g,6.72mmol)和环丁酸13b(3.5ml,36.9mmol),在室温半个小时内缓慢滴加65mL过硫酸氢铵(23g,100.6mmol)的水溶液。滴加完毕后升温至70℃反应0.5小时,反应降至室温，用氨水调pH＝7，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到3,6-二氯-4-环丁基哒嗪13c(6.2g,无色油状液体)，产率：91％。MS m/z(ESI)：204.0[M+1] +。
第二步
3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丁基哒嗪-3-基)氧基)苯胺
取3,6-二氯-4-环丁基哒嗪13c(5.23g,25.75mmol)和4-氨基-2,6-二氯苯酚5d(4.58g,25.75mmol)溶于50mL二甲基亚砜中，再加入碳酸钾(7.1g,51.50mmol)，碘化亚铜(2.45g,12.88mmol)，反应升温至90℃搅拌5小时,反应降至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用水(50mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丁基哒嗪-3-基)氧基)苯胺13e(6.5g,白色固体)，产率：73％。MS m/z(ESI)：345.0[M+1] +。
第三步
(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丁基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯
取3,5-二氯-4-((6-氯-5-环戊基哒嗪-3-基)氧基)苯胺13e(1.72g,5.0mmol)溶于16mL醋酸和4mL水中，降温至零度，再加入2mL浓盐酸，缓慢滴加1mL亚硝酸钠(414mg,6.00mmol)水溶液，滴加完毕后搅拌10分钟，再加入5mL醋酸钠(1.23g,15.0mmol)水溶液，再加入乙基(2-氰基乙酸)氨基甲酸酯13f(936mg,6.00mmol),撤掉冰浴升至室温反应1小时,加入30mL水，过滤固体，干燥,得到固体(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丁基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯13g(2.2g,淡黄色固体)，产率：85％。MS m/z(ESI)：512.1[M+1] +。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丁基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈
取化合物(E)-乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丁基哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼)乙酰基)氨基甲酸酯13g(1.53g,3.0mmol)溶于30mL冰乙酸，再加入乙酸钠(792mg,6.0mmol)，升温至120℃搅拌3小时,降至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈13h(1.14g,白色固体)，产率：85％。MS m/z(ESI)：448.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.28(brs,1H),12.19(s,1H),7.78(s,2H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),3.48-3.62(m,1H),2.23-2.33(m,2H),1.88-2.02(m,1H),1.75-1.86(m,1H)。
第五步
2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸
将2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-碳腈13h(1.34g,3.0mmol)溶于25mL冰醋酸中，加入5mL浓盐酸，加热至120℃反应5小时。反应完毕后液冷却至室温，加入50mL水稀释搅拌并过滤，固体干燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸13i(1.3g，淡黄色固体)，产率：93％。MS m/z(ESI)：467.0[M+1] +。
第六步
2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯
将2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸13i(466mg，1.0mmol)溶于10mL甲醇中，冰浴下缓慢加入2mL氯化亚砜，将反应液加热至80℃反应5小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，残留固体用石油醚：乙酸乙酯(20:1)打浆过滤，固体干燥，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯13j(450mg，淡黄色固体)，产率：93％。MS m/z(ESI)：481.1[M+1] +。
第七步
2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
取2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯13j(450mg，0.93mmol)溶于10mL四氢呋喃中，然后加入硼氢化钠(344mg,9.3mmol)，升温至60℃，缓慢滴加甲醇，直至没气体产生，加热反应3小时，反应完毕后，加入20mL水并用3M稀盐酸调到pH＝6,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮13(300mg,白色固体)，产率：71％。MS m/z(ESI)：452.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(brs,1H),12.15(s,1H),7.86(s,2H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),5.30(t,J＝6.4Hz,1H),4.40(d,J＝6.4Hz,2H),3.48-3.61(m,1H),2.22-2.28(m,2H),2.07-2.16(m,2H),1.97-2.02(m,1H),1.76-1.85(m,1H)。
实施例14
Figure PCTCN2020131367-appb-000033
Figure PCTCN2020131367-appb-000034
第一步
2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮14
将2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮13(200mg，0.416mmol)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下加入二乙胺基三氟化硫(0.55ml，4.16mmol)反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂，用制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮14(5.5mg，白色固体)，产率：2.8％。MS m/z(ESI)：454.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.68(brs,1H),12.17(s,1H)7.81(s,2H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),5.30(d,J＝48.0Hz,2H),3.52-3.62(m,1H),2.11-2.23(m,2H),1.96-2.05(m,1H),1.74-1.84(m,1H)。
实施例15
2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000035
第一步
3,6-二氯-4-(2-氟丙烷-2-基)哒嗪
取3,6-二氯哒嗪15a(5g,33.56mmol)溶于20mL水和4.09mL浓硫酸的混合液中，依次加入硝酸银(0.57g,3.35mmol)和氟代异丁酸15b(3.25g,28.56mmol),在室温半个小时内缓慢滴加10mL过硫酸氢铵(15.31g,67.1mmol)的水溶液。滴加完毕后升温至80℃反应0.4小时,反应降至室温，用氨水调pH＝7，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到3,6-二氯-4-(2-氟丙烷-2-基)哒嗪15b(3.3g,白色固体)，产率：47％。MS m/z(ESI)：209.0[M+1] +。
第二步
3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺
取3,6-二氯-4-(2-氟丙烷-2-基)哒嗪15b(3.3g,15.79mmol)和4-氨基-2,6-二氯苯酚15c(3.65g,20.52mmol)溶于40mL二甲基亚砜中，再加入碳酸钾(4.36g,31.57mmol)、碘化亚铜(1.5g,7.89mmol)使反应升温至90℃搅拌4小时,反应降至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺15d(5.1g,黄色固体)，产率：92％。MS m/z(ESI)：351.2[M+1] +。
第三步
(E)乙基(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼基)乙酰基氨基甲酸酯
取3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺15d(2g,5.7mmol)溶于32mL醋酸和8mL水中，降温至零度，再加入4mL浓盐酸，缓慢滴加1mL亚硝酸钠(512mg,7.42mmol)水溶液，滴加完毕后在零度搅拌10分钟，再加入5mL醋酸钠(1.4g,17.11mmol)水溶液，再加入乙基(2-氰基乙酸)氨基甲酸酯15e(1.16g,7.42mmol),撤掉冰浴升至室温反应1小时,加入30mL水，过滤固体，干燥,得到固体(E)乙基(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼基)乙酰基氨基甲酸酯15f(3.1g,淡黄色固体)，产率：94.8％。MS m/z(ESI)：517.0[M+1] +。
第四步
2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
取化合物(E)乙基(Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)肼基)乙酰基氨基甲酸酯15f(2.75g,5.31mmol)溶于30mL冰乙酸，再加入乙酸钠(871mg,10.6mmol)，升温至120℃搅拌4小时,降至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4，5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈15g(1.8g,黄色固体)，产率：71.8％。MS m/z(ESI)：452.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.52(brs,1H),7.81(s,2H),7.51(s,1H),1.72(d,J＝24.0Hz,6H)。
第五步
2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶并嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯
将2-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-氟丙烷-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈15g(300mg，0.62mmol)溶于4mL甲醇中，冰浴下缓慢加入2mL氯化亚砜，将反应液加热至80℃反应4小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，向反应液中加入15mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到得到2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶并嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯15h(300mg，淡黄色固体)，产率：93％。MS m/z(ESI)：485.9[M+1] +。
第六步
2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
取2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶并嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯15h(100mg，0.205mmol)溶于6mL四氢呋喃中，然后加入硼氢化钠(40mg,1.03mmol)，升温至60℃，缓慢滴加甲醇，直至没气体产生，加热反应3小时，反应完毕后，加入20mL水并用3M稀盐酸调到pH＝6,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮15(90mg,白色固体)，产率：95.5％。MS m/z(ESI)：457.95[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.50(s,1H),12.46(brs,1H),7.88(s,2H),7.50(s,1H),5.32(t,J＝4.0Hz,1H),4.40(d,J＝4.0Hz,2H),1.72(d,J＝24.0Hz,6H)。
实施例16
3-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000036
第一步
2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮15(90mg，0.20mmol)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下加入二乙胺基三氟化硫(158mg，0.98mmol)，反应2分钟，减压浓缩除去溶剂，用制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮16(16.0mg，白色固体)，产率：18％。MS m/z(ESI)：459.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.68(brs,1H),12.49(s,1H)7.83(s,2H),7.50(s,1H),5.30(d,J＝44.0Hz,2H)1.71(d,J＝24Hz,6H)。
实施例17
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000037
第一步
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸
取2-(3,5-二氯-4-((5-(2-氟丙烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈15a(1.5g,3.31mmol)溶于醋酸中(25ml),然后加入缓慢滴加盐酸(5ml)，在120℃下搅拌4小时，冷却到室温然后用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸17a(1.0g,黄色固体)，产率：67％。MS m/z(ESI)：451.9[M+1] +。
第二步
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-dioxo-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯
将2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸17a(300mg，0.663mmol)溶于4mL甲醇中，冰浴下缓慢加入2mL氯化亚砜，将反应液加热至70℃反应4小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，向反应液中加入15mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-dioxo-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯17b(250mg，淡黄色固体)，产率：81％。MS m/z(ESI)：466.0[M+1] +。
第三步
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
取2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-dioxo-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸甲酯17b(100mg，0.214mmol)溶于6mL四氢呋喃中，然后加入硼氢化钠(41mg,1.7mmol)，升温至60℃，缓慢滴加甲醇，直至没气体产生，加热反应4小时，反应完毕后，加入20mL水并用3M稀盐酸调到pH＝6,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮17(90.0mg,白色固体)，产率：96％。MS m/z(ESI)：437.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),12.36(s,1H),7.86(s,2H),7.56(s,1H),6.50(s,1H),5.56(s,1H),5.30(t,J＝4.0Hz,1H),4.40(d,J＝4.0Hz,2H),2.11(s,3H)。
实施例18
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000038
第一步
2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(羟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮17(90mg，0.20mmol)溶于5mL二氯甲烷中， 0℃下加入二乙胺基三氟化硫(158mg，0.98mmol),反应2分钟，减压浓缩除去溶剂，用制备色谱纯化，得到2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-(氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮18(4.0mg，白色固体)，产率：4.4％。MS m/z(ESI)：439.9[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),12.36(s,1H)7.83(s,2H),7.56(s,1H),6.50(s,1H),5.56(s,1H),5.30(d,J＝48.0Hz,2H),2.11(s,3H)。
实施例19
6-环丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000039
第一步
4-((苄氧基)甲基)-6-环丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将4-((苄氧基)甲基)-6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7a(500mg,1.61mmol)加入到20mL二氧六环中，再加入环丙基硼酸(690mg,8.0mmol),[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯合钯(210mg,0.32mmol)以及2mol/L碳酸钠水溶液(5mL),氮气置换三次，然后80℃反应7小时，减压浓缩除去溶剂，加入1mol/L的盐酸溶液(50mL),乙酸乙酯萃取(20mL x 3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯，从1:0到3:1冲洗)，得到4-((苄氧基)甲基)-6-环丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19a(120mg,白色固体)，产率27％。MS m/z(ESI)：274.0[M+1] +。
第二步
4-((苄氧基)甲基)-6-环丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将4-((苄氧基)甲基)-6-环丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19a(76mg,0.28mmol)溶于2mL二氧六环中，再加入6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-异丙基-2-(甲氧基甲基)哒嗪-3(2H)-酮7d(130mg,0.28mmol)，再加入反-(1R,2R)-N,N’-二甲基1,2-环己烷二 胺(8mg,0.055mmol)和碘化钾(46mg,0.28mmol),碘化亚铜(53mg,0.28mmol),碳酸钾(77mg,0.56mmol)，然后微波130℃反应2小时。向反应液中加入10mL乙酸乙酯和10mL水，分液，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯，从1:0到5:1冲洗)，得到4-((苄氧基)甲基)-6-环丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19b(150mg,无色油状物)产率：88％。MS m/z(ESI)：614.0[M+1] +。
第三步
6-环丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将4-((苄氧基)甲基)-6-环丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(甲氧基甲基)-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19b(75mg，0.12mmol)溶于2mL二氯甲烷中。氮气保护下，加入三溴化硼(0.36mL,1mol/L)，室温反应过夜，加入1mL甲醇淬灭反应后减压浓缩除去溶剂，再加入1mL甲醇和1mL浓硫酸，100℃反应1小时，反应完成后，冷却至室温反应液滴加入至冰水中，用饱和碳酸钾水溶液调pH＝5～6,乙酸乙酯萃取两次(20mL×2),合并有机相用10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用制备色谱纯化得到6-环丙基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮19(20.0mg,白色固体)，产率36％。MS m/z(ESI)：450.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.39(brs,1H),12.20(s,1H),7.76(s,2H),7.44(s,1H),3.03-3.10(m,1H)，2.15-2.23(m,1H)，1.20(d,J＝4.0Hz,6H),0.88-1.00(m,4H)。
实施例20
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-羟基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
Figure PCTCN2020131367-appb-000040
第一步
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-羟基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮
将2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-甲氧基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮7(25mg,0.057mmol)溶解于1mL氢溴酸中和1mL乙酸中， 微波100℃反应8小时,减压浓缩除去溶剂，残留物制备色谱分离得到2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-6-羟基-1,2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮20(0.5mg,白色固体)，产率2％。MS m/z(ESI)：426.2[M+1] +。
实施例21 THRβ结合实验
实验方法：化合物对THRβ的激动作用的活体外分析是采用时间分辨荧光共振能量转移共激活肽的招募实验进行的。该实验采用Eu-anti-GST抗体,biotin-SRC2-2共激活肽,streptavidin-d2,RXRα和带GST标签的THRβ-LBD。Eu-anti-GST抗体通过结合到GST标签来间接标记THRβ-LBD。Streptavidin-d2通过结合到biotin标签来间接标记SRC2-2共激活肽。在RXRα存在时，THRβ-LBD可以与其形成异质二聚体THRβ-LBD/RXRα。激动剂与THRβ-LBD/RXRα结合并导致THRβ-LBD构象的变化，从而增加了异质二聚体对SRC2-2共激活肽的招募能力。同时，由此引起的d2-labeled SRC2-2共激活肽和Eu-anti-GST抗体的距离减小，增加了THR-FRET信号。根据不同浓度的化合物对THRβ活性的影响，可以评估化合物的激动能力。
详细程序如下。
a.用DMSO制备100X参比化合物或化合物，并进行1:3等比稀释。
b.用1X反应缓冲液将100X梯度稀释参比化合物或化合物稀释为4X，并加入实验板中。
c.用1X反应缓冲液制备4X THRβ-LBD,4X RXRα的混合溶液，并加入实验板中。
d.用1X反应缓冲液制备2X biotin-SRC2-2,2X Eu-anti-GST,2X streptavidin-d2的混合溶液，并加入实验板中。
e.1000rpm离心1min并在室温及避光条件下孵育4小时。
f.在EnVision 2104板读取器上读取665nm和615nm荧光信号值，并计算Ratio665nm/615nm。
实验结果：见表1
表1：THRβ结合实验测试结果
实施例编号 EC 50(nM) Emax(％)
1 737 109.3
2 5 92.76
3 23 100.6
4 159 123.8
9 101 108.4
10 94 109.9
12 71 105.4
14 42 117.4
16 163.6 111.3
18 23.6 124.5
19 7249 77.7
20 >10000 /
*对照化合物1 0.6 97.3
*对照化合物2 204 105.4
*对照化合物1为T3；对照化合物2为WO2007009913实施例8(化合物31)。
实施例22 THRα结合实验
实验方法：化合物对THRα的激动作用的活体外分析采用实施例11种THRβ结合实验的类似方法，区别是用THRα代替THRβ。
实验结果：见表2
表2：THRα结合实验测试结果
实施例编号 EC 50(nM) Emax(％)
2 190 106.6
3 140 123.2
9 4260 122.7
10 1410 112.2
12 210 127
14 230 123.8
*对照化合物1 0.2 91.4
*对照化合物2 2690 111.4
*对照化合物1为T3；对照化合物2为WO2007009913实施例8(化合物31)。
实施例23 体外肝微粒体稳定性实验
实验方法：
(一)溶液配制
将受试物与阳性对照物维拉帕米分别用DMSO溶解至10mM作为储备液，将上述10mM的储备液用70％乙腈水溶液稀释至0.25mM浓度。
配制最终含有浓度分别为6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-PDH和3.3mM氯化镁的NADPH再生系统。
终止液为含有甲苯磺丁脲和普萘洛尔(均为内标)的乙腈溶液。
磷酸盐缓冲液为100mM含3.3mM MgCl2的K3PO4(pH＝7.4)缓冲液。
肝微粒体孵育体系在100mM磷酸盐缓冲液中，包含0.2mg/mL肝微粒体蛋白和1μM受试物/阳性对照
(二)孵育过程
从孵育体系中取80μL混合液，加入400μL终止液沉淀蛋白，涡旋后加入20μL NADPH再生系统作为0min样品点。
在剩余520μL蛋白药物混合液中加入NADPH再生系统130μL，混匀，开始孵育。最终孵育体系为650μL，包含0.2mg/mL肝微粒体蛋白、1μM受试物/阳性对照、1.3mM NADP,3.3mM G-6-P,0.6U/mL G-6-PDH。
.混合体系在37℃水浴中缓慢振摇孵育，分别在5，10，30，60min，各取100μL孵育液到每孔装有400μL终止液的新96孔板中，混匀，沉淀蛋白(4000×g，4℃条件下离心15分钟)。
取上清液100μL，按照1:2的比例用水稀释后用LC-MS/MS方法进行样品分析。
实验结果：见表3.
表3：体外肝微粒体稳定性实验结果
Figure PCTCN2020131367-appb-000041
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物具有式(I)所示结构，
Figure PCTCN2020131367-appb-100001
其中，A为取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代的或未取代的C6～C20的芳基、取代的或未取代的C5～C20的杂芳基、取代的或未取代的C3～C18杂环基、羟基或卤素；
X为取代的亚甲基、-O-或-S-，
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z 1和Z 2独立的选自N或CR,
R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代或未取代的C2～C15的不饱和烃基、卤素或氰基；
m和n各自为0-3的整数。
根据权利要求1所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代的C1～C15的烷基、取代的C1～C15的烷氧基、取代的C3～C18的环烷基、取代的C6～C20的芳基、取代的C5～C20的杂芳基、取代的C3～C18杂环基和取代的C2～C15的不饱和烃基中的取代基为羟基、氟、氯、溴、碘或氨基。
根据权利要求1所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、2-羟基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟异丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、羟基、氟、氯、溴或碘。
根据权利要求1所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基 丙基、2-羟基丁基、2-羟基戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟丙基、1-氟异丙基、1-氟丁基、1,1-二氟乙基、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、1-甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、羟基、氟、氯、溴或碘。
根据权利要求1所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示结构具体为：
Figure PCTCN2020131367-appb-100002
Figure PCTCN2020131367-appb-100003
一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括：
将式1b化合物转化成式1c化合物，然后将式1c化合物转化成具有式(I)结构的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物，
Figure PCTCN2020131367-appb-100004
其中，A为取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代的或未取代的C6～C20的芳基、取代的或未取代的C5～C20的杂芳基、取代的或未取代的C3～C18杂环基、羟基或卤素；
X为取代的亚甲基、-O-或-S-，
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z 1和Z 2独立的选自N或CR,
R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代或未取代的C2～C15的不饱和烃基、卤素或氰基；
m和n各自为0-3的整数；
R 4为C1～C6的烷基。
根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式1b按照以下方法制备得到：
将式1a化合物在酸性条件下水解得到式1b化合物；
Figure PCTCN2020131367-appb-100005
其中，X为取代的亚甲基、-O-或-S-，
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z 1和Z 2独立的选自N或CR,
R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代或未取代的C2～C15的不饱和烃基、卤素或氰基；
m和n各自为0-3的整数。
一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括：
将4d化合物和4e化合物反应，得到具有式(I)结构的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物，
Figure PCTCN2020131367-appb-100006
其中，A为取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代的或未取代的C6～C20的芳基、取代的或未取代的C5～C20的杂芳基、取代的或未取代的C3～C18杂环基、羟基或卤素；
X为取代的亚甲基、-O-或-S-，
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z 1和Z 2独立的选自N或CR,
R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代或未取代的C2～C15的不饱和烃基、卤素或氰基；
m和n各自为0-3的整数。
根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述4d结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式4c结构的化合物转化为式4d结构的化合物，
Figure PCTCN2020131367-appb-100007
其中：X为取代的亚甲基、-O-或-S-，
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Z 1和Z 2独立的选自N或CR,
R 1、R 2、R 3和R独立的选自氢、取代的或未取代的C1～C15的烷基、取代的或未取代的C1～C15的烷氧基、取代的或未取代的C3～C18的环烷基、取代或未取代的C2～C15的不饱和烃基、卤素或氰基；
m和n各自为0-3的整数。
一种权利要求1～5任意一项所述的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备THR激动剂中的应用。
PCT/CN2020/131367 2019-11-26 2020-11-25 1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用 WO2021104288A1 (zh)

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