[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2021159993A1 - Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (irak) /fms-like receptor tyrosine kinase (flt3), pharmaceutical products thereof, and methods thereof - Google Patents

Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (irak) /fms-like receptor tyrosine kinase (flt3), pharmaceutical products thereof, and methods thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2021159993A1
WO2021159993A1 PCT/CN2021/074803 CN2021074803W WO2021159993A1 WO 2021159993 A1 WO2021159993 A1 WO 2021159993A1 CN 2021074803 W CN2021074803 W CN 2021074803W WO 2021159993 A1 WO2021159993 A1 WO 2021159993A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyridin
pyrimidin
amino
trifluoromethoxy
diazaspiro
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/074803
Other languages
French (fr)
Inventor
Zuozhong PENG
Yizhou WU
Jilin JIA
Yonghua LEI
Ming Xu
Keke DONG
Youfei MA
Liu Liu
Lisha Wang
Jiaqi Hu
Minmin Yang
Lin Wang
Liang RONG
Original Assignee
Pharmablock Sciences (Nanjing) , Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmablock Sciences (Nanjing) , Inc. filed Critical Pharmablock Sciences (Nanjing) , Inc.
Priority to CN202180012966.5A priority Critical patent/CN115151534B/en
Publication of WO2021159993A1 publication Critical patent/WO2021159993A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present disclosure generally relates to inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) /FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT3) , pharmaceutical products thereof, productions thereof, and applications thereof.
  • IRAK interleukin-1 receptor associated kinase
  • FLT3 FMS-like receptor tyrosine kinase
  • the present disclosure can also include applications of the compounds and derivatives thereof in prophylaxis and/or treatment of a broad range of disorders or diseases related to or mediated by IRAK /FLT3, or associated with aberrant IRAK /FLT3 activity, for example, inflammatory diseases, infections such as viral, bacterial, fungal, and parasitic infections, HIV-1 infection, sepsis, autoimmune disorders or diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis, gout, juvenile idiopathic arthritis, Muckle-Wells disease, familial
  • inflammatory diseases infections such as viral, bacterial, fungal, and
  • kinases are very important targets for the development of medicines for the prophylaxis and/or treatment of various diseases and disorders, simply because kinases are involved in many essential processes of cell physiology, for example protein phosphorylation.
  • protein and lipid kinases are involved in the activation, growth, differentiation, and survival of cells. Protein kinases can be divided between those preferentially phosphorylating tyrosine residues, and those preferentially phosphorylating serine and/or threonine residues.
  • IRAK kinases and more particularly IRAK-4, have been identified as playing a role in inflammation and autoimmune diseases.
  • IRAKs are expressed in many cell types and mediate signals from various cell receptors including interleukin-1 (IL-1) and toll-like receptors (TLRs) .
  • IL-1R and Toll-like receptors sharing the conserved Toll/IL-1R domain, function as a crucial part in innate immunology.
  • Toll/IL-1 receptors Upon binding with LPS or cytokines, Toll/IL-1 receptors recruit adaptor molecule MyD88 through TIR domain, initiating downstream protein complex assembling and phosphorylation cascade, resulting in induction of inflammation cytokines and chemokines such as TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6 and IL-8.
  • the IL-1R-associated kinase (IRAK) family plays an important role, both in scaffold and kinase function.
  • the IL-1R associated kinase (IRAK) family consists of four members, IRAK1, IRAK2, IRAKM, and IRAK4.
  • IRAK1 and IRAK4 are active kinases and the other two are not. However, they all regulate the nuclear factor- ⁇ B (NF- ⁇ B) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways.
  • NF- ⁇ B nuclear factor- ⁇ B
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • IRAK4 represents an attractive therapeutic target.
  • IRAK4 is a threonine/serine protein kinase made up of 460 amino acids, containing a kinase domain and a death domain.
  • the N-terminal lobe and the C-terminal lobe can be found in the kinase domain, which meet together to form the ATP binding site.
  • the death domain exists to bind and interact with MyD88 during protein recruitment.
  • IRAK4 is believed to be the key protein kinase activated early downstream of the IL-1 receptor and TLRs, initiating signaling via rapid activation of IRAK1 and IRAK2, leading to innate immune responses. Also, other interleukins, such as IL-18 and IL-33, are dependent on IRAK4 for signaling. As such, diseases for which these cytokines are involved in the pathogenic process (e.g., fibrosis) and atopic dermatitis are potential target diseases for treatment by IRAK4 inhibitors.
  • mice expressing an inactive IRAK4 mutant instead of wild type complete resistance to septic shock triggered by several TLR agonists as well as impaired response to IL-1 is observed. Furthermore, mice expressing an inactive IRAK4 mutant instead of wild type are partially protected in several models of auto-immune diseases, such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Interestingly, the serum of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patients has been shown to activate plasmacytoid dendritic cells in an IRAK4 dependent manner. Finally, recurring pyogenic bacterial infection has been observed in children suffering from genetic defects leading to IRAK4 inactivity.
  • IRAK4 is regarded as the “Master IRAK” , since it acts as the central component in the signaling pathway.
  • IRAK4 binds to MyD88 with the death domain, recruiting IRAK1 and IRAK2, to form the MyD88–IRAK4–IRAK2 complex or so called ‘myddosome’ .
  • Crystal structure reveals that it consists of 6 MyD88, 4 IRAK4 and 4 IRAK2 death domains, exhibiting as a left-handed helical oligomer.
  • IRAK4 phosphorylates IRAK1 or IRAK2 in the myddosome, resulting in the recruitment of TNF receptor associated factor 6 (TRAF6) , triggering the initiation of signal transduction events for NF- ⁇ B-mediated transcription activation.
  • TNF receptor associated factor 6 TNF receptor associated factor 6
  • IRAK4 is important for innate immunity.
  • their whole blood cells or PBMCs do not respond to IL-1 ⁇ , in terms of IL-6 secretion, or to IL-18, in terms of IFN- ⁇ production.
  • stimulating TLR1/2, TLR2/6, TLR3, TLR4, TLR5, and TLR9 do not induce the production of major inflammatory cytokines (TNF- ⁇ , IL-6, and IL-12) and growth factors (G-CSF and GM-CSF) in whole blood cells and PBMCs.
  • TNF- ⁇ , IL-6, and IL-12 major inflammatory cytokines
  • G-CSF and GM-CSF growth factors
  • adult patients with the deficiency are not prone to chronic infections indicating that there might be some certain mechanisms for bypassing the deficiency in TLR signaling.
  • IRAK4 is also associated with cancer due to the downstream pathway it regulates.
  • the discovery of oncogenically active MyD88 mutations in activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma (ABC DLBCL) reveals the cancer-specific dependencies on IRAK signaling.
  • Sequence analysis of the MyD88 coding region in a large amount of tumor biopsies indicated that 29%of ABC DLBCL tumors harbor the L265P single amino acid substitution within the MyD88 TIR domain, which is absent in other DLBCL subtypes.
  • the L265P MyD88 mutant promotes cell survival through spontaneous assembly of a protein-signaling complex containing IRAK1 and IRAK4, leading to IRAK4 kinase activation, IRAK1 phosphorylation, and activated JAK-STAT and NF- ⁇ B signaling. Moreover, the common somatic L265P mutation of MyD88 occurs in 91%of patients with Macroglobulinaemia, a kind of lymphocytic hematological malignancy.
  • MYD88 an adaptor molecule downstream of the TLR and IL-1R, which activates IRAK4.
  • Activating MYD88 mutations have been identified in e.g., diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) , and in Waldenstrom macroglobulinemia.
  • DLBCL diffuse large B-cell lymphomas
  • T-ALL T-cell acute lymphoblastic leukemia
  • the pharmacological inhibition of IRAK-4 has been shown to enhance the sensitivity of T-ALL to chemotherapeutic agents.
  • IL-33 has been shown to play a role in the development of fibrotic and allergic diseases, asthma and atopic dermatitis in particular. As this cytokine signals through an IRAK4 dependent pathway, these diseases might also represent a target for IRAK4 inhibitors. Furthermore, several auto-inflammatory diseases have been shown to be dependent on IL-1 activity and, as a consequence, IL-1 blocking biologicals show some benefit to these patients. Gout, juvenile idiopathic arthritis, Muckle-Wells disease, familial Mediterranean fever, Behcet's disease, adult onset Still's disease are examples of such auto-inflammatory diseases.
  • One aspect of the present disclosure provides a compound represented by Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, hydrate, or isomer thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  • X, X 1 , X 2 is selected from N and C; and U, V and W groups are independently of each other a non-hydrogen monovalent group.
  • Another aspect of the disclosure provides a pharmaceutical composition, a kit, or a packaged pharmaceutical product comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • Still another aspect of the disclosure provides a method of inhibiting interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) enzyme such as interleukin-1 receptor associated kinase-4 (IRAK4) .
  • the method includes contacting the IRAK such as IRAK4 with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  • Still another aspect of the disclosure provides a method of altering gene expression or altering transcription comprising contacting a cell in vitro or in a subject with an effective amount of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  • Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  • Still another aspect of the disclosure provides a method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by IRAK such as IRAK4 or associated with aberrant IRAK such as IRAK4 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
  • Still another aspect of the disclosure provides a method of inhibiting FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT3) .
  • the method includes contacting the FLT3 with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  • a further aspect of the disclosure provides a method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by FLT3 or associated with aberrant FLT3 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
  • a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
  • substituents of compounds of the disclosure are disclosed in groups or in ranges. It is specifically intended that the disclosure include each and every individual sub-combination of the members of such groups and ranges.
  • C 1-6 alkyl is specifically intended to include C 1 alkyl (methyl) , C 2 alkyl (ethyl) , C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, and C 6 alkyl.
  • a numerical range is disclosed herein, unless otherwise specified, such range is continuous, inclusive of both the minimum and maximum values of the range as well as every value between such minimum and maximum values.
  • a range refers to integers, only the integers from the minimum value to and including the maximum value of such range are included.
  • multiple ranges are provided to describe a feature or characteristic, such ranges can be combined.
  • the present disclosure provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, or hydrate thereof.
  • X, X 1 , X 2 is selected from N and C; and U, V and W groups are independently of each other a non-hydrogen monovalent group.
  • non-hydrogen monovalent group may include, but is not limited to, groups in the following 8 classes.
  • R is independently of each other any suitable group e.g. alkyl group.
  • -OR may be an alkoxy or alkyloxy group, i.e. an -O-alkyl group.
  • C 1-6 alkoxy/alkyloxy is an -O- (C 1-6 alkyl) group.
  • alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy (e.g., n-propoxy and isopropoxy) , tert-butoxy, and the like.
  • the alkoxy or alkyloxy group optionally can be substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
  • Class (2) Alkyl group, i.e. saturated aliphatic hydrocarbon including straight chains and branched chains.
  • the alkyl group has 1 to 20 carbon atoms, 1 to 10 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl refers to linear or branched radicals of 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, or n-hexyl) .
  • An alkyl group optionally can be substituted by one or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
  • Class (3) Alkenyl group, i.e. aliphatic hydrocarbon having at least one carbon-carbon double bond, including straight chains and branched chains having at least one carbon-carbon double bond.
  • the alkenyl group has 2 to 20 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 3 to 6 carbon atoms, or 2 to 4 carbon atoms.
  • C 2-6 alkenyl includes straight or branched chain unsaturated radicals (having at least one carbon-carbon double bond) of 2 to 6 carbon atoms, including, but not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl) , isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, and the like.
  • An alkenyl group optionally can be substituted by one or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
  • the alkenyl group may exist as the pure E form, the pure Z form, or any mixture thereof.
  • Class (4) Alkynyl group, i.e. aliphatic hydrocarbons having at least one carbon-carbon triple bond, including straight chains and branched chains having at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkynyl group has 2 to 20, 2 to 10, 2 to 6, or 3 to 6 carbon atoms.
  • C 2-6 alkynyl includes straight or branched hydrocarbon chain alkynyl radicals as defined above, having 2 to 6 carbon atoms.
  • An alkynyl group optionally can be substituted by one or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
  • Cycloalkyl group may be saturated or unsaturated, non-aromatic, monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon rings (e.g., monocyclics such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or bicyclics including spiro, fused, or bridged systems (such as bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl or bicyclo [5.2.0] nonanyl, decahydronaphthalenyl, etc.
  • monocyclics such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl
  • bicyclics including s
  • the cycloalkyl group has 3 to 15 carbon atoms. In some embodiments the cycloalkyl may optionally contain one, two or more non-cumulative non-aromatic double or triple bonds and/or one to three oxo groups. In some embodiments, the bicycloalkyl group has 6 to 14 carbon atoms.
  • C 3-14 cycloalkyl includes saturated or unsaturated, non-aromatic, monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon rings of 3 to 14 ring-forming carbon atoms (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, or cyclodecanyl) .
  • the cycloalkyl group optionally can be substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
  • Class (6) Aryl group, i.e. all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic groups having a conjugated pi-electron system.
  • the aryl group may have 6 or 10 carbon atoms in the ring (s) . Most commonly, the aryl group has 6 carbon atoms in the ring.
  • C 6-10 aryl is an aromatic radical containing from 6 to 10 carbon atoms such as phenyl or naphthyl.
  • the aryl group optionally can be substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
  • Heteroaryl group i.e. monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic heterocyclic groups with one or more heteroatom ring members (ring-forming atoms) each independently selected from O, S and N in at least one ring.
  • the heteroaryl group has 5 to 14 ring-forming atoms, including 1 to 13 carbon atoms, and 1 to 8 heteroatoms selected from O, S, and N.
  • the heteroaryl group has 5 to 10 ring-forming atoms including one to four heteroatoms.
  • the heteroaryl group has 5 to 8 ring-forming atoms including one, two or three heteroatoms.
  • 5-membered heteroaryl group is a monocyclic heteroaryl group as defined above with 5 ring-forming atoms in the monocyclic heteroaryl ring
  • 6-membered heteroaryl is a monocyclic heteroaryl group as defined above with 6 ring-forming atoms in the monocyclic heteroaryl ring
  • 5 ⁇ 10-membered heteroaryl is a monocyclic or bicyclic heteroaryl group as defined above with 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring-forming atoms in the monocyclic or bicyclic heteroaryl ring.
  • a heteroaryl group optionally can be substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
  • suitable substituents include those with 5 ring-forming atoms including one to three heteroatoms or those with 6 ring-forming atoms including one, two or three nitrogen heteroatoms.
  • fused bicyclic heteroaryls include two fused 5-and/or 6-membered monocyclic rings including one to four heteroatoms.
  • heteroaryl groups include pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl (e.g., 1, 3-oxazolyl, 1, 2-oxazolyl) , thiazolyl (e.g., 1, 2-thiazolyl, 1, 3-thiazolyl) , pyrazolyl (e.g., pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl) , tetrazolyl, triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl) , oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 3-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 3, 4-thiadiazolyl) , quinolyl, isoquinolyl, benzothieny
  • Class (8) Heterocycloalkyl group, i.e. monocyclic or polycyclic (including 2 or more rings that are fused together, including spiro, fused, or bridged systems, for example, a bicyclic ring system) , saturated or unsaturated, non-aromatic 4-to 15-membered ring system including 1 to 14 ring-forming carbon atoms and 1 to 10 ring-forming heteroatoms each independently selected from O, S, N, P and B.
  • 4-to 12-membered heterocycloalkyl is a monocyclic or polycyclic, saturated or unsaturated, non-aromatic 4-to 12-membered ring system that comprises one or more ring-forming heteroatoms.
  • heterocycloalkyl rings include azetidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothiazinyl, tetrahydrothiadiazinyl, morpholinyl, oxetanyl, tetrahydrodiazinyl, oxazinyl, oxathiazinyl, quinuclidinyl, chromanyl, isochromanyl, benzoxazinyl, 2-oxaspiro [3.3]
  • heterocycloalkyl rings include tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyranyl (e.g., tetrahydro-2H-pyran-4-yl) , imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, 1, 3-oxazolidin-3-yl, 1, 4-oxazepan-1-yl, isothiazolidinyl, 1, 3-thiazolidin-3-yl, 1, 2-pyrazolidin-2-yl, 1, 2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1, 3-thiazinan-3,
  • aromatic-fused heterocycloalkyl groups include indolinyl, isoindolinyl, isoindolin-1-one-3-yl, 5, 7-dihydro-6H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-6-yl, 6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin-6-yl, 4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridine-5-yl, 5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] pyridin-7 (4H) -one-5-yl, 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrrolo [3, 4-c] pyrazol-5-yl, and 3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one-3-yl groups.
  • heterocycloalkyl group is optionally substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
  • suitable substituents include 5-or 6-membered monocyclic rings and 9-or 10-membered fused bicyclic rings.
  • non-hydrogen monovalent group may include a combination of any number of groups selected from the above 8 classes.
  • a combination of two groups it means that one group (G1) is substituted with another group (G2) to form a new group -G1-G2.
  • combination of three groups it means that a first group (G1) is substituted with a second group (G2) which is substituted with a third group (G3) , forming a new group -G1-G2-G3.
  • a group from Classes (2) - (8) may be substituted with a group from Class (1) : (i) Haloalkyl group such as fluoroalkyl, i.e.
  • C1-6 haloalkyl is a C1-6 alkyl group having one or more halogen substituents (up to perhaloalkyl, i.e., every hydrogen atom of the alkyl group has been replaced by a halogen atom) .
  • C1 haloalkyl is a methyl group having one, two, or three halogen substituents.
  • Cyanoalkyl group i.e an alkyl group having one or more (e.g., 1, 2, or 3) OH substituents.
  • Cyanoalkyl group i.e an alkyl group having one or more (e.g., 1, 2, or 3) -CN substituents.
  • a group from Class (1) may be substituted with another group from Class (1) , e.g. haloalkoxy group such as fluoroalkoxy, i.e. an-O-haloalkyl group.
  • C1-6 haloalkoxy refers to an -O- (C1-6 haloalkyl) group.
  • U in Formula (I) may be selected from phenyl, pyridinyl amino, piperidin-4-ylidenemethyl, (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy, (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino, a five-membered or six-membered cycloalkyl non aromatic group, a five-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, or S) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g.
  • N, O, S or 2N a five-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 1S, 2N, or 1N1O) , a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g.
  • N, O, or S a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom fused with with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom, and a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom spiro-twisted with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom.
  • One or more non-aromatic moieties of U in Formula (I) may be saturated or unsaturated (e.g. including double or tripe bonds) .
  • the point of attachment of the non-hydrogen monovalent group can be from any suitable position.
  • piperidinyl can be piperidin-1-yl (attached through the N atom of the piperidinyl) , piperidin-2-yl (attached through the C atom at the 2-position of the piperidinyl) , piperidin-3-yl (attached through the C atom at the 3-position of the piperidinyl) , or piperidin-4-yl (attached through the C atom at the 4-position of the piperidinyl) .
  • pyridinyl can be 2-pyridinyl (or pyridin-2-yl) , 3-pyridinyl (or pyridin-3-yl) , or 4-pyridinyl (or pyridin-4-yl) .
  • the point of attachment of the non-hydrogen monovalent group can be specified to indicate the position where the non-hydrogen monovalent group is attached to another moiety.
  • “-C 1-2 alkyl- (C 3-4 cycloalkyl) ” means the point of attachment occurs at the “C 1-2 alkyl” part.
  • (C 3-4 cycloalkyl) -C 1-2 alkyl- also means the point of attachment occurs at the “C 1-2 alkyl” part.
  • substituent may be bonded to any of the ring-forming atoms in that ring that are substitutable (i.e., one or more hydrogen atoms) , unless otherwise specified or otherwise implicit from the context.
  • group U of Formula (I) may be selected from:
  • group V in Formula (I) may be selected from -Cl, -OH, -N (CH 3 ) 2 , N- (tetrahydropyranyl) amino, N- (methylcarbonylpiperrazinylethyl) amino, tert-butoxycarbonyl 8-azazpiro [4, 5] decanyl amino, a four-membered heterocyclic group containing 1 hetero atoms, a four-membered heterocyclic aromatic group containing 1 hetero atoms (e.g. 1N azetidinyl) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g.
  • group V of Formula (I) may be selected from -Cl, -OH,
  • group W in Formula (I) may be selected from -Cl, pyridinyl, and -NHR 1 , where R 1 is selected from -Cl, pyridinyl, and -NHR 1 , where R 1 is selected from phenyl, cyclohexyl, a five-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 2N, 1N1O, 1N1S) , a six-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g.
  • R 1 may be saturated or unsaturated.
  • W is selected from -Cl
  • Formula (I) may be Formula (Ia-1) or Formula (Ia-2) :
  • the compound of Formula (I) may be selected from the following:
  • the present disclosure may include all pharmaceutically acceptable isotopically labelled compounds of Formula (I) or salts thereof, wherein one or more atoms are replaced by atoms having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number which predominates in nature.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the disclosure include isotopes of hydrogen, such as 2 H and 3 H, carbon, such as 11 C, 13 C and 14 C, chlorine, such as 36 Cl, fluorine, such as 18 F, iodine, such as 123 I and 125 I, nitrogen, such as 13 N and 15 N, oxygen, such as 15 O, 17 O and 18 O, phosphorus, such as 32 P, and sulphur, such as 35 S.
  • isotopically labelled compounds of Formula (I) for example, those incorporating a radioactive isotope, are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies.
  • the radioactive isotopes tritium, i.e., 3 H, and carbon-14, i.e., 14C, are particularly useful for this purpose in view of their ease of incorporation and detection. Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e., 2 H, may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and hence may be preferred in some circumstances. Substitution with positron-emitting isotopes, such as 11 C, 18 F, 15 O and 13 N, can be useful in Positron Emission Topography (PET) studies for examining substrate receptor occupancy. Isotopically labeled compounds of Formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art using an appropriate isotopically labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.
  • Stereoisomers of Formula (I) include cis and trans isomers, optical isomers such as R and S enantiomers, diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, atropisomers, and conformational isomers of the compounds of Formula (I) , including compounds exhibiting more than one type of isomerism; and mixtures thereof (such as racemates and diastereomeric pairs) .
  • the compounds of Formula (I) may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts such as acid addition salts and/or base salts thereof.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts e.g. hydrochloride/chloride.
  • Suitable base salts are formed from bases which form non-toxic salts such as calcium and sodium salts. Hemisalts of acids and bases may also be formed, for example, hemisulfate and hemicalcium salts.
  • the compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include all forms of the compound of Formula (I) or pharmaceutically salt thereof, including hydrates, solvates, isomers (e.g. rotational stereoisomers) , crystalline and non-crystalline forms, isomorphs, polymorphs, metabolites, and prodrugs thereof.
  • Compounds of Formula (I) may exist in unsolvated and solvated forms. When the solvent or water is tightly bound, the complex will have a well-defined stoichiometry independent of humidity. When, however, the solvent or water is weakly bound, as in channel solvates and hygroscopic compounds, the water/solvent content will be dependent on humidity and drying conditions.
  • the compounds of Formula (I) may exist in a continuum of solid states ranging from fully amorphous to fully crystalline.
  • amorphous refers to a state in which the material lacks long-range order at the molecular level and, depending upon temperature, may exhibit the physical properties of a solid or a liquid. Typically such materials do not give distinctive X-ray diffraction patterns and, while exhibiting the properties of a solid, are more formally described as a liquid.
  • a change from apparent solid to a material with liquid properties occurs, which is characterized by a change of state, typically second order ( “glass transition” ) .
  • crystalline refers to a solid phase in which the material has a regular ordered internal structure at the molecular level and gives a distinctive X-ray diffraction pattern with defined peaks. Such materials when heated sufficiently will also exhibit the properties of a liquid, but the change from solid to liquid is characterized by a phase change, typically first order ( “melting point” ) .
  • the compounds of the disclosure may also exist in a mesomorphic state (mesophase or liquid crystal) when subjected to suitable conditions. The mesomorphic state is intermediate between the true crystalline state and the true liquid state (either melt or solution) .
  • the disclosure also relates to prodrugs of the compounds of Formula (I) .
  • Some compounds of Formula (I) may have little or no pharmacological activity themselves, but they can, when administered into or onto the body, be converted into compounds of Formula (I) having the desired activity, for example, by hydrolytic cleavage. Such derivatives are referred to as “prodrugs” .
  • Prodrugs in accordance with the disclosure can, for example, be produced by replacing appropriate functionalities present in the compounds of Formula (I) with certain moieties known to those skilled in the art as “pro-moieties” .
  • certain compounds of Formula (I) may themselves act as prodrugs of other compounds of Formula (I) . Metabolites of compounds of Formula (I) formed in vivo upon administration of the drug are also included within the scope of the disclosure.
  • Compounds of the disclosure can be prepared using known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes.
  • the reactions for preparing compounds of the disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis.
  • suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g., temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent’s boiling temperature.
  • a given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent.
  • suitable solvents for a particular reaction step can be selected by the skilled artisan.
  • Preparation of compounds of the disclosure may involve the protection and deprotection of various chemical groups.
  • the need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art.
  • a -CN group can be hydrolyzed to afford an amide group;
  • a carboxylic acid can be converted to an amide;
  • a carboxylic acid can be converted to an ester, which in turn can be reduced to an alcohol, which in turn can be further modified.
  • an OH group can be converted into a better leaving group such as a methanesulfonate, which in turn is suitable for nucleophilic substitution, such as by a cyanide ion.
  • an unsaturated bond such as C-C double bond or C-C triple bond can be reduced to a saturated bond by hydrogenation.
  • Functional (reactive) groups can be protected/deprotected in the course of the synthetic scheme, if appropriate and/or desired.
  • an OH group can be protected by a benzyl, methyl, or acetyl group, which can be deprotected and converted back to the OH group in a later stage of the synthetic process.
  • an NH 2 group can be protected by a benzyloxycarbonyl (Cbz) or BOC group; conversion back to the NH 2 group can be carried out at a later stage of the synthetic process via deprotection.
  • Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art.
  • product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g., 1 H or 13 C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g., UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high-performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (TLC) .
  • spectroscopic means such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g., 1 H or 13 C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g., UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high-performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (TLC) .
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • TLC thin layer chromatography
  • the compounds may exist as stereoisomers, such as atropisomers, racemates, enantiomers, or diastereomers.
  • Conventional techniques for the preparation/isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate using, for example, chiral high-performance liquid chromatography (HPLC) .
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • the racemate (or a racemic precursor) may be reacted with a suitable optically active compound, for example, an alcohol, or, in the case where the compound contains an acidic or basic moiety, an acid or base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine.
  • the resulting diastereomeric mixture may be separated by chromatography and/or fractional crystallization, and one or both of the diastereoisomers converted to the corresponding pure enantiomer (s) by means well known to one skilled in the art.
  • Chiral compounds (and chiral precursors thereof) may be obtained in enantiomerically enriched form using chromatography, typically HPLC, on an asymmetric resin with a mobile phase consisting of a hydrocarbon, typically heptane or hexane, containing from 0%to 50%2-propanol, typically from 2%to 20%, and from 0%to 5%of an alkylamine, typically 0.1%diethylamine. Concentration of the eluate affords the enriched mixture.
  • Stereoisomeric conglomerates may be separated by conventional techniques known to those skilled in the art. Suitable stereoselective techniques are well known to those of ordinary skill in the art.
  • geometric cis/trans (or Z/E) isomers are possible.
  • Cis/trans isomers may be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form, a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, and optionally comprising at least one additional medicinal or pharmaceutical agent.
  • the pharmaceutically acceptable carrier or excipient may comprise any conventional pharmaceutical carrier or excipient.
  • Suitable pharmaceutical carriers include inert diluents or fillers, water and various organic solvents such as hydrates and solvates.
  • the pharmaceutical compositions may, if desired, contain additional ingredients such as flavorings, binders, excipients and the like.
  • a therapeutically effective amount refers to that amount of the compound (including a pharmaceutically acceptable salt thereof) being administered which will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disorder being treated.
  • a therapeutically effective amount refers to that amount which has the effect of relieving to some extent or eliminating one or more symptoms associated with the IRAK4 (e.g. IRAK4) -mediated disease or disorder.
  • a therapeutically effective amount refers to that amount which has the effect of relieving to some extent or eliminating one or more symptoms associated with the FLT3-mediated disease or disorder.
  • the term “treating” /” treatment” means reversing, alleviating, inhibiting the progress of, or preventing the disorder or condition to which such term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition.
  • the term “treating” /” treatment” also includes adjuvant and neo-adjuvant treatment of a subject.
  • Administration of the compounds of Formula (I) may be effected by any method that enables delivery of the compounds to the site of action. These methods include, for example, enteral routes (e.g., oral routes, buccal routes, sublabial routes, and sublingual routes) , oral routes, intranasal routes, inhaled routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion) , intrathecal routes, epidural routes, intracerebral routes, intracerbroventricular routes, topical, and rectal administration.
  • the compounds of Formula (I) may be administered/effected by parenteral injection routes (e.g., intravenous injection route) .
  • the compounds of Formula (I) may be administered or effected by oral routes.
  • Dosage of the compounds of Formula (I) may be adjusted to provide the desired response. It is to be noted that dosage values may vary with the type and severity of the condition to be alleviated, and may include single or multiple doses.
  • kits or packaged pharmaceutical product comprising a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form, and instructions for use thereof.
  • kits may include a provided pharmaceutical composition or compound and a container (e.g., a vial, ampule, bottle, syringe, and/or dispenser package, or other suitable container) .
  • the kits may optionally further include a second container comprising a pharmaceutical excipient for dilution or suspension of the pharmaceutical composition or compound.
  • a pharmaceutical composition or compound is provided in two containers, and when it is needed, the contents in the two containers are combined to form one unit dosage form.
  • the present disclosure provides a method of inhibiting interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) enzyme such as interleukin-1 receptor associated kinase-4 (IRAK4) , comprising: contacting the IRAK such as IRAK4 with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  • IRAK interleukin-1 receptor associated kinase
  • IRAK4 interleukin-1 receptor associated kinase-4
  • the present disclosure also provides a method of inhibiting FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT3) , comprising: contacting the FLT3 with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  • FLT3 FMS-like receptor tyrosine kinase
  • the step of inhibiting may be carried out in vitro or in vivo.
  • “In vitro” refers to procedures performed in an artificial environment such as, e.g., without limitation, in a test tube or culture medium.
  • “In vivo” refers to procedures performed within a living organism such as, without limitation, a human, a mouse, dog, rat or rabbit.
  • IC50 refers to the half maximal inhibitory concentration of an inhibitor in inhibiting biological or biochemical function. This quantitative measure indicates how much of a particular inhibitor is needed to inhibit a given biological process (or component of a process, i.e. an enzyme, cell, cell receptor or microorganism) by half. In other words, it is the half maximal (50%) inhibitory concentration (IC) of a substance (50%IC, or IC50) .
  • IC50 refers to the plasma concentration required for obtaining 50%> of a maximum effect in vivo.
  • the method of the disclosure utilizes the IRAK (e.g. IRAK4) or FLT3 inhibitor of Formula (I) with an IC50 value of about or less than a predetermined value, as ascertained in an in vitro assay.
  • the inhibitor inhibits IRAK (e.g.
  • IRAK4 or FLT3 with an IC50 value of about 10 nM or less, 20 nM or less, 30 nM or less, 40 nM or less, 50 nM or less, 60 nM or less, 70 nM or less, 80 nM or less, 90 nM or less, 100 nM or less, 150 nM or less, 200 nM or less, 300 nM or less, 400 nM or less, 500 nM or less, 600 nM or less, 700 nM or less, 800 nM or less, 900 nM or less, 1000 nM or less or >1000nM, 1500 nM or less, 2000 nM or less, or 2500 nM or less (or a number in the range defined by and including any two numbers above) .
  • the present disclosure provides a method of altering gene expression or altering transcription comprising contacting a cell in vitro or in a subject with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  • the cell is in culture in vitro.
  • the cell is in an animal, e.g., a human.
  • the cell is in a subject in need of treatment.
  • a compound of Formula (I) is useful in somatic cell reprogramming, such as reprogramming somatic cells into stem cells.
  • a compound of Formula (I) is useful in germ cell development, and are thus envisioned useful in the areas of reproductive technology and regenerative medicine.
  • the present disclosure provides a method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by IRAK such as IRAK4 or associated with aberrant IRAK such as IRAK4 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
  • IRAK such as IRAK4
  • IRAK4 activity comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
  • IRAK e.g. IRAK4 -mediated disorder
  • the term “IRAK (e.g. IRAK4) -mediated disorder” means any disease, disorder, or other pathological condition in which IRAK (e.g. IRAK4) is known to play a role.
  • the present disclosure relates to treating or lessening the severity of one or more diseases in which IRAK (e.g. IRAK4) is known to play a role.
  • the methods of the disclosure are useful for treating a disease condition associated with IRAK (e.g. IRAK4) .
  • Any disease condition that results directly or indirectly from an abnormal activity or expression level of IRAK (e.g. IRAK4) can be an intended disease condition. Different disease conditions associated with IRAK (e.g. IRAK4) have been reported.
  • the present disclosure also provides a method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by FLT3 or associated with aberrant FLT3 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
  • a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
  • the term “FLT3-mediated disorder” means any disease, disorder, or other pathological condition in which FLT3 is known to play a role. Accordingly, in some embodiments, the present disclosure relates to treating or lessening the severity of one or more diseases in which FLT3 is known to play a role. The methods of the disclosure are useful for treating a disease condition associated with FLT3. Any disease condition that results directly or indirectly from an abnormal activity or expression level of FLT3 can be an intended disease condition. Different disease conditions associated with FLT3 have been reported.
  • the disorder or disease includes inflammatory diseases, infections such as viral, bacterial, fungal, and parasitic infections, HIV-1 infection, sepsis, autoimmune disorders or diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis, gout, juvenile idiopathic arthritis, Muckle-Wells disease, familial Mediterranean fever, Behcet’s disease, adult onset Still’s disease, proliferative diseases such as cancer, hyperplasia, restenosis, cardiac hypertrophy, leukemia, intravascular coagulation, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, fibrotic and allergic diseases, asthma, atopic dermatitis, Alzheimer's disease, hormone-related diseases, trauma (surgery) , hemodialysis, ischemic diseases (myocardial infarction) , noninfectious hepatitis, UV radiation, closed head injury, pancreatitis, periodontitis, graft-versus-host disease, and/or transplant rejection.
  • infections such as viral, bacterial, fungal
  • Compounds of Formula (I) can be administered to treat any of the described diseases, alone or in combination with a medical therapy.
  • Medical therapies include, for example, surgery and radiotherapy (e.g. gamma-radiation, neutron beam radiotherapy, electron beam radiotherapy, proton therapy, brachytherapy, systemic radioactive isotopes) .
  • Example 1 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-1-one (IRAK-052) (#2)
  • Step 1 6-chloro-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-061) (#1)
  • Step 2 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-1-one (IRAK-052) (#2)
  • 6-chloro-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (50.00 mg , 0.13 mmol, 1.0 eq. ) , 2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-1-one (53.30 mg, 0.26 mmol, 2.0 eq. ) , Pd 2 (dba) 3 (11.90 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq. ) , BINAP (16.17mg, 0.26 mmol, 0.2 eq. ) and CS 2 CO 3 (127.14 mg, 0.39 mmol, 3.0 eq.
  • Example 2 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-037) (#3)
  • Example 5 1-methyl-8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4 -yl) -1, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-one (IRAK-028) (#6)
  • Example 8 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one (IRAK-054) (#9)
  • Example 9 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (IRAK-051) (#10)
  • Example 12 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-4-one (IRAK-053) (#13)
  • Example 14 6- (piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-024) (#15)
  • 6-morpholino-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-059) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 17 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-071) (#18)
  • Example 18 6- (4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-077) (#19)
  • N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) cyclopropanecarboxamide (IRAK-094) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 20 1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-093) (#21)
  • Example 21 1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) ethan-1-one (IRAK-086) (#22)
  • Example 22 6- (2- (methylsulfonyl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-134) (#23)
  • Example 23 1- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-125) (#24)
  • Example 24 1- (4- (2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethan-1-one (IRAK-084) (#25)
  • N- (2- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) ethyl) acetamide (IRAK-085) was obtained as a white powdery solid.
  • N- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-azaspiro [4.5] decan-2-yl) acetamide (IRAK-087) was obtained as a white powdery solid.
  • N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) acetamide (IRAK-088) was obtained as a white powdery solid.
  • N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetamide (IRAK-090) was obtained as a white powdery solid.
  • N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxamide (IRAK-089) was obtained as a white powdery solid.
  • N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (IRAK-092) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 31 1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-147) (#32)
  • Example 32 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) ethan-1-one (IRAK-149) (#33)
  • Example 33 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) ethan-1-one (IRAK-144) (#34)
  • Example 34 1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-143) (#35)
  • N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) acetamide (IRAK-142) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 36 1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-135) (#37)
  • N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) acetamide (IRAK-141) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 38 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [4.5] decan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-140) (#39)
  • Example 40 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-7-one (IRAK-174) (#41)
  • Example 41 4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide (IRAK-176) (#42)
  • Example 44 1- (3- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) phenyl) ethan-1-one (IRAK-191) (#45)
  • Example 45 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-oxa-2, 5-diazaspiro [3.5] nonan-6-one (IRAK-192) (#46)
  • Example 46 6-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (IRAK-193) (#47)
  • Example 47 1- (4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one (IRAK-195) (#48)
  • Example 48 (7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanol (IRAK-196) (#49)
  • Example 50 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-thia-2-azaspiro [3.5] nonane-7, 7-dioxide (IRAK-198) (#51)
  • Example 51 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (IRAK-214) (#52)
  • Example 52 7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2- thia-7-azaspiro [4.4] nonane-2, 2-dioxide (IRAK-215) (#53)
  • Example 53 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-thia-2-azaspiro [4.5] decane 8, 8-dioxide (IRAK-216) (#54)
  • Example 54 6- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-220) (#55)
  • Example 55 1- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) ethan-1-one (IRAK-221) (#56)
  • Example 56 6- (3-morpholinoazetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-222) (#57)
  • 6- (3-morpholinoazetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-222) was obtained as a white powdery solid.
  • N- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-yl) acetamide (IRAK-145) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 58 1- (7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-171) (#59)
  • Example 60 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-ol (IRAK-173) (#61)
  • Example 61 tert-butyl 2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -8-azaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (IRAK-055) (#62)
  • Example 62 tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) carbamate (IRAK-056) (#63)
  • tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) carbamate (IRAK-056) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 63 tert-butyl (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) carbamate (IRAK-057) (#64)
  • tert-butyl (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) carbamate (IRAK-057) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 64 tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecane-2-carboxylate (IRAK-072) (#65)
  • Example 65 tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (IRAK-073) (#66)
  • Example 66 tert-butyl 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (IRAK-074) (#67)
  • Example 68 3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-amine hydrochloride (IRAK-076) (#69)
  • Example 70 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2 -yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-105) (#71)
  • Example 71 tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) carbamate (IRAK-106) (#72)
  • tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) carbamate (IRAK-106) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 72 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine hydrochloride (IRAK-108) (#73)
  • tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) carbamate (IRAK-109) was obtained as a white powdery solid.
  • Example 74 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine hydrochloride (IRAK-111) (#75)
  • Example 75 tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (IRAK-112) (#76)
  • Example 77 tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (IRAK-115) (#78)
  • Example 78 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-117) (#79)
  • Example 80 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine hydrochloride (IRAK-120) (#81)
  • Example 81 tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (IRAK-121) (#82)
  • Example 82 tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate (IRAK-122) (#83)
  • Example 83 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin -2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-124) (#84)
  • Example 84 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2 -yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-146) (#85)
  • Example 86 methyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-150) (#87)
  • Example 88 tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (IRAK-178) (#89)
  • Step 1 tert-butyl 7- (methylcarbamoyl) -2-azaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (#94)
  • Step 4 2-chloro-6- (pyridin-4-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#97)
  • Step 5 N-methyl-2- (4- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#93)
  • Step 1 6-chloro-2-phenyl-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#99)
  • Step 2 ethyl 2- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#100)
  • Step 3 N-methyl-2- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#98)
  • Example 94 2-methyl-8- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-082) (#101)
  • Step 1 2-methyl-8- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#101)
  • 6-chloro-2-phenyl-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (0.1 g, 0.27 mmol) in THF (15 mL) was added 2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (0.09 g, 0.540 mmol) , DIPEA (0.5 mL) , BINAP (0.03 mmol) and Pd (dba) 2 (0.03 mmol) , and the resultant mixture was heated to 110 °C under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness.
  • Step 1 ethyl 2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#103)
  • Step 2 ethyl2- (2- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#104)
  • Step 3 N-methyl-2- (2- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#102)
  • Step 1 ethyl 2- (4-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#106)
  • Step 2 ethyl2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-153) (#107)
  • Step 3 N-methyl-2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#105)
  • Step 1 ethyl 2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2 -yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-138) (#109)
  • Step 2 N-methyl-2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#108)
  • Step 1 ethyl 2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-158) (#111)
  • Step 2 2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#110)
  • Step 1 ethyl 2- (2- (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-160) (#113)
  • Step 2 N-methyl-2- (2- (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#112)
  • Example 100 N-methyl-2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-163) (#114)
  • Step 1 methyl 2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#115)
  • Step 2 methyl 2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-162) (#116)
  • Step 3 N-methyl-2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#114)
  • Step 1 ethyl 2- (2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#118)
  • Step 2 N-methyl-2- (2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoro methoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#117)
  • Example 102 1- (2- (2- (6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-180) (#119)
  • Step 1 1- (2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#120)
  • Example 103 1- (2- (2- (1- (methylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-181) (#121)
  • Example 102 A synthetic method similar to that in Example 102 was used to afford a white solid (10 mg, 17.6 %yield) .
  • Example 104 1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-188 ) (#122)
  • Example 105 1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-206) (#123)
  • Example 106 1- (2- (2- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-207) (#124)
  • Example 107 1- (2- (2- (1-methylpiperidin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-209) (#125)
  • Step 1 1- (2- (2- (1-methyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-208) (#126)
  • Step 2 1- (2- (2- (1-methylpiperidin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-209) (#125)
  • Example 108 1- (2- (2- (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-210) (#127)
  • Example 106 A synthetic method similar to that in Example 106 was used, replacing 3, 3-difluoro pyrrolidine with 2-Methyl-2, 6-diaza-spiro [3.3] heptane dihydrochloride, to afford a white solid (20 mg, 37.5 %yield) .
  • Example 109 1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-218) (#128)
  • Example 110 1- (2- (2- (thiophen-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-219) (#129)
  • Example 111 1- (2- (2- (1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-223) (#130)
  • Example 112 1- (2- (2- (pyridin-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-224) (#131)
  • Step 2 2, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#134)
  • Step 3 ethyl 2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#135)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) enzyme/FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT3) with Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, hydrate, or isomer thereof, in any crystalline form or in amorphous form. In Formula (I), X, X 1, X 2 is selected from N and C; and U, V and W groups are independently of each other a non-hydrogen monovalent group. Pharmaceutical products comprising the IRAK inhibitors and prophylaxis and/or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, and proliferative diseases, among others, are also provided. The interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) mentioned above can be IRAK4.

Description

INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR ASSOCIATED KINASE (IRAK) /FMS-LIKE RECEPTOR TYROSINE KINASE (FLT3) , PHARMACEUTICAL PRODUCTS THEREOF, AND METHODS THEREOF FIELD OF THE INVENTION
The present disclosure generally relates to inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) /FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT3) , pharmaceutical products thereof, productions thereof, and applications thereof. Although the disclosure will be illustrated, explained and exemplified by the application of a class of compounds in the prophylaxis and/or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, and/or proliferative diseases, it should be appreciated that the present disclosure can also include applications of the compounds and derivatives thereof in prophylaxis and/or treatment of a broad range of disorders or diseases related to or mediated by IRAK /FLT3, or associated with aberrant IRAK /FLT3 activity, for example, inflammatory diseases, infections such as viral, bacterial, fungal, and parasitic infections, HIV-1 infection, sepsis, autoimmune disorders or diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis, gout, juvenile idiopathic arthritis, Muckle-Wells disease, familial Mediterranean fever, Behcet’s disease, adult onset Still’s disease, proliferative diseases such as cancer, hyperplasia, restenosis, cardiac hypertrophy, leukemia, intravascular coagulation, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, fibrotic and allergic diseases, asthma, atopic dermatitis, Alzheimer's disease, hormone-related diseases, trauma (surgery) , hemodialysis, ischemic diseases (myocardial infarction) , noninfectious hepatitis, UV radiation, closed head injury, pancreatitis, periodontitis, graft-versus-host disease, transplant rejection, and the like. The interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) mentioned above can be IRAK4.
BACKGROUND OF THE INVENTION
Kinases are very important targets for the development of medicines for the prophylaxis and/or treatment of various diseases and disorders, simply because kinases are involved in many essential processes of cell physiology, for example protein phosphorylation. In particular, protein and lipid kinases are involved in the activation, growth, differentiation, and survival of cells. Protein kinases can be divided between those preferentially phosphorylating tyrosine residues, and those  preferentially phosphorylating serine and/or threonine residues.
In particular, IRAK kinases, and more particularly IRAK-4, have been identified as playing a role in inflammation and autoimmune diseases. IRAKs are expressed in many cell types and mediate signals from various cell receptors including interleukin-1 (IL-1) and toll-like receptors (TLRs) . IL-1R and Toll-like receptors, sharing the conserved Toll/IL-1R domain, function as a crucial part in innate immunology. Upon binding with LPS or cytokines, Toll/IL-1 receptors recruit adaptor molecule MyD88 through TIR domain, initiating downstream protein complex assembling and phosphorylation cascade, resulting in induction of inflammation cytokines and chemokines such as TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8. Through the MyD88-dependent pathway, the IL-1R-associated kinase (IRAK) family plays an important role, both in scaffold and kinase function. The IL-1R associated kinase (IRAK) family consists of four members, IRAK1, IRAK2, IRAKM, and IRAK4. IRAK1 and IRAK4 are active kinases and the other two are not. However, they all regulate the nuclear factor-κB (NF-κB) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways.
In the IRAK family, IRAK4 represents an attractive therapeutic target. IRAK4 is a threonine/serine protein kinase made up of 460 amino acids, containing a kinase domain and a death domain. Typically, the N-terminal lobe and the C-terminal lobe can be found in the kinase domain, which meet together to form the ATP binding site. The death domain exists to bind and interact with MyD88 during protein recruitment. Besides, there are three phosphorylation sites on the protein, which are involved in trans-phosphorylation. IRAK4 is believed to be the key protein kinase activated early downstream of the IL-1 receptor and TLRs, initiating signaling via rapid activation of IRAK1 and IRAK2, leading to innate immune responses. Also, other interleukins, such as IL-18 and IL-33, are dependent on IRAK4 for signaling. As such, diseases for which these cytokines are involved in the pathogenic process (e.g., fibrosis) and atopic dermatitis are potential target diseases for treatment by IRAK4 inhibitors.
In mice expressing an inactive IRAK4 mutant instead of wild type, complete resistance to septic shock triggered by several TLR agonists as well as impaired response to IL-1 is observed. Furthermore, mice expressing an inactive IRAK4 mutant instead of wild type are partially protected in several models of auto-immune diseases, such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Interestingly, the serum of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patients has been  shown to activate plasmacytoid dendritic cells in an IRAK4 dependent manner. Finally, recurring pyogenic bacterial infection has been observed in children suffering from genetic defects leading to IRAK4 inactivity.
Moreover, IRAK4 is regarded as the “Master IRAK” , since it acts as the central component in the signaling pathway. As a scaffold protein, IRAK4 binds to MyD88 with the death domain, recruiting IRAK1 and IRAK2, to form the MyD88–IRAK4–IRAK2 complex or so called ‘myddosome’ . Crystal structure reveals that it consists of 6 MyD88, 4 IRAK4 and 4 IRAK2 death domains, exhibiting as a left-handed helical oligomer. As a kinase, IRAK4 phosphorylates IRAK1 or IRAK2 in the myddosome, resulting in the recruitment of TNF receptor associated factor 6 (TRAF6) , triggering the initiation of signal transduction events for NF-κB-mediated transcription activation.
As a result, IRAK4 is important for innate immunity. For IRAK4-deficient children, their whole blood cells or PBMCs do not respond to IL-1β, in terms of IL-6 secretion, or to IL-18, in terms of IFN-γ production. Additionally, stimulating TLR1/2, TLR2/6, TLR3, TLR4, TLR5, and TLR9, do not induce the production of major inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6, and IL-12) and growth factors (G-CSF and GM-CSF) in whole blood cells and PBMCs. However, adult patients with the deficiency are not prone to chronic infections indicating that there might be some certain mechanisms for bypassing the deficiency in TLR signaling. Recent investigation discovers that, myddosome formation remains stable without IRAK4’s kinase activity, suggesting that this function is dispensable for myddosome assembly and activation of the NF-κB and MAPK pathways but is essential for MyD88-dependent production of inflammatory cytokines. Thus, inhibiting IRAK4 can be a potential therapeutic strategy for autoimmune diseases, which are with overactive TLR signaling, while the anti-infection function of immunity can be still maintained.
IRAK4 is also associated with cancer due to the downstream pathway it regulates. The discovery of oncogenically active MyD88 mutations in activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma (ABC DLBCL) reveals the cancer-specific dependencies on IRAK signaling. Sequence analysis of the MyD88 coding region in a large amount of tumor biopsies indicated that 29%of ABC DLBCL tumors harbor the L265P single amino acid substitution within the MyD88 TIR domain, which is absent in other DLBCL subtypes. The L265P MyD88 mutant promotes cell survival through spontaneous assembly of a protein-signaling complex containing IRAK1 and  IRAK4, leading to IRAK4 kinase activation, IRAK1 phosphorylation, and activated JAK-STAT and NF-κB signaling. Moreover, the common somatic L265P mutation of MyD88 occurs in 91%of patients with 
Figure PCTCN2021074803-appb-000001
Macroglobulinaemia, a kind of lymphocytic hematological malignancy.
Several cancer types have been shown to be dependent on activated forms of MYD88, an adaptor molecule downstream of the TLR and IL-1R, which activates IRAK4. Activating MYD88 mutations have been identified in e.g., diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) , and in Waldenstrom macroglobulinemia. There is a report supporting the role of IRAK4 in the field of oncology, T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) in particular. The pharmacological inhibition of IRAK-4 has been shown to enhance the sensitivity of T-ALL to chemotherapeutic agents. IL-33 has been shown to play a role in the development of fibrotic and allergic diseases, asthma and atopic dermatitis in particular. As this cytokine signals through an IRAK4 dependent pathway, these diseases might also represent a target for IRAK4 inhibitors. Furthermore, several auto-inflammatory diseases have been shown to be dependent on IL-1 activity and, as a consequence, IL-1 blocking biologicals show some benefit to these patients. Gout, juvenile idiopathic arthritis, Muckle-Wells disease, familial Mediterranean fever, Behcet's disease, adult onset Still's disease are examples of such auto-inflammatory diseases.
All the evidence supports that suppression of IRAK4-mediated signaling would be a promising therapeutic approach. Consequently, the development of selective IRAK4 inhibitors has been a focus for many pharmaceutical researchers. So far, many companies have taken part in the competition in this field. Pfizer has finished a Phase Ⅱ study on Rheumatoid Arthritis (NCT 02996500) for the clinical compound PF-06650833, which gave an excellent performance during preclinical investigation. Aurigene/Curis also discovered a small molecular IRAK4 inhibitor, targeting on hematologic malignancy. Its CA-4948 is undergoing Phase Ⅰ study (NCT03328078) . Additionally, Bayer has developed a series of compounds with the similar core as that of Curis’s, used for inflammation therapy, and several Phase Ⅰ studies have completed.
However, the state of the prior art is not satisfactory, and there remains a need to identify small molecules with novel structure that may be of use in the prophylaxis and/or treatment of IRAK4-related disorders and diseases, e.g. inflammatory diseases, autoimmune diseases and/or proliferative diseases, among others.
In addition, the prior arts had evienced that activation of innate immune stress response pathways after treatment of FLT3-mutant AML cells with FLT3i and showed that innate immune pathway activation via the interleukin-1 receptor–associated kinase 1 and 4 (IRAK1/4) complex contributes to adaptive resistance in FLT3-mutant AML cells. Small molecule that simultaneously inhibits FLT3 and IRAK1/4 kinases may be effective to overcome this adaptive resistance mechanism.
SUMMARY OF THE INVENTION
One aspect of the present disclosure provides a compound represented by Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, hydrate, or isomer thereof, in any crystalline form or in amorphous form. In Formula (I) , X, X 1, X 2 is selected from N and C; and U, V and W groups are independently of each other a non-hydrogen monovalent group.
Figure PCTCN2021074803-appb-000002
Another aspect of the disclosure provides a pharmaceutical composition, a kit, or a packaged pharmaceutical product comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
Still another aspect of the disclosure provides a method of inhibiting interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) enzyme such as interleukin-1 receptor associated kinase-4 (IRAK4) . The method includes contacting the IRAK such as IRAK4 with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
Still another aspect of the disclosure provides a method of altering gene expression or altering transcription comprising contacting a cell in vitro or in a subject with an effective amount of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
Still another aspect of the disclosure provides a method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by IRAK such as IRAK4 or associated with aberrant IRAK such as IRAK4 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
Still another aspect of the disclosure provides a method of inhibiting FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT3) . The method includes contacting the FLT3 with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
A further aspect of the disclosure provides a method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by FLT3 or associated with aberrant FLT3 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
The above features and advantages and other features and advantages of the present disclosure are readily apparent from the following detailed description of the best modes for carrying out the disclosure when taken in connection with the accompanying drawings.
DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENT
In the following description, for the purposes of explanation, numerous specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of the present disclosure. It is apparent, however, to one skilled in the art that the present disclosure may be practiced without these specific details or with an equivalent arrangement.
At various places in the present specification, substituents of compounds of the disclosure are disclosed in groups or in ranges. It is specifically intended that the disclosure include each and every individual sub-combination of the members of such groups and ranges. For example, the term “C 1-6 alkyl” is specifically intended to include C 1 alkyl (methyl) , C 2 alkyl (ethyl) , C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, and C 6 alkyl. Where a numerical range is disclosed herein, unless otherwise specified,  such range is continuous, inclusive of both the minimum and maximum values of the range as well as every value between such minimum and maximum values. Still further, where a range refers to integers, only the integers from the minimum value to and including the maximum value of such range are included. In addition, where multiple ranges are provided to describe a feature or characteristic, such ranges can be combined.
The present disclosure provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, or hydrate thereof.
Figure PCTCN2021074803-appb-000003
In Formula (I) , X, X 1, X 2 is selected from N and C; and U, V and W groups are independently of each other a non-hydrogen monovalent group. The term “non-hydrogen monovalent group” , as used herein, may include, but is not limited to, groups in the following 8 classes.
Class (1) : Halo or halogen group, i.e. -F, -Cl, -Br or -I; -CN, -NO 2, -N 3, -SO 2H, -SO 3H, -OH, -OR, -ONR 2, -NR 2, -NR 3 +X -, -N (OR) R, -SH, -SR, -SSR, -C (=O) R, -CO 2H, -CHO, -C (OR)  2, -CO 2R, -OC (=O) R, -OCO 2R, -C (=O) NR 2, -OC (=O) NR 2, -NRC (=O) R, -NRCO 2R, -NRC (=O) NR 2, -C (=NR) R, -C (=NR) OR, -OC (=NR) R, -OC (=NR) OR, -C (=NR) NR 2, -OC (=NR) NR 2, -NRC (=NR) NR 2, -C (=O) NRSO 2R, -NRSO 2R, -SO 2NR 2, -SO 2R, -SO 2OR, -OSO 2R, -S (=O) R, -OS (=O) R, -SiR 3, -OSiR 3, -C (=S) NR 2, -C (=O) SR, -C (=S) SR, -SC (=S) SR, -SC (=O) SR, -OC (=O) SR, -SC (=O) OR, -SC (=O) R, -P (=O)  2R, -OP (=O)  2R, -P (=O) R 2, -OP (=O) R 2, -OP (=O) (OR)  2, -P (=O) NR 2, -OP (=O)  2NR 2, -P (=O) (NR)  2, -OP (=O) (NR)  2, -NRP (=O) (OR)  2, -NRP (=O) (NR)  2, -PR 2, -PR 3, -OPR 2, -OPR 3, -BR 2, -B (OR)  2, -BR (OR) , and the like. R is independently of each other any suitable group e.g. alkyl group. For example, -OR may be an alkoxy or alkyloxy group, i.e. an -O-alkyl group. The term C 1-6 alkoxy/alkyloxy is an -O- (C 1-6 alkyl) group. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy (e.g., n-propoxy and isopropoxy) , tert-butoxy, and the like. The alkoxy or alkyloxy group optionally can be substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
Class (2) : Alkyl group, i.e. saturated aliphatic hydrocarbon including straight chains and  branched chains. In some embodiments, the alkyl group has 1 to 20 carbon atoms, 1 to 10 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms. For example, the term “C 1-6 alkyl” refers to linear or branched radicals of 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, or n-hexyl) . An alkyl group optionally can be substituted by one or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
Class (3) : Alkenyl group, i.e. aliphatic hydrocarbon having at least one carbon-carbon double bond, including straight chains and branched chains having at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, the alkenyl group has 2 to 20 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 3 to 6 carbon atoms, or 2 to 4 carbon atoms. For example, the term “C 2-6 alkenyl” includes straight or branched chain unsaturated radicals (having at least one carbon-carbon double bond) of 2 to 6 carbon atoms, including, but not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl) , isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, and the like. An alkenyl group optionally can be substituted by one or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents. The alkenyl group may exist as the pure E form, the pure Z form, or any mixture thereof.
Class (4) : Alkynyl group, i.e. aliphatic hydrocarbons having at least one carbon-carbon triple bond, including straight chains and branched chains having at least one carbon-carbon triple bond. In some embodiments, the alkynyl group has 2 to 20, 2 to 10, 2 to 6, or 3 to 6 carbon atoms. For example, “C 2-6 alkynyl” includes straight or branched hydrocarbon chain alkynyl radicals as defined above, having 2 to 6 carbon atoms. An alkynyl group optionally can be substituted by one or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
Class (5) : Cycloalkyl group may be saturated or unsaturated, non-aromatic, monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon rings (e.g., monocyclics such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or bicyclics including spiro, fused, or bridged systems (such as bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl or bicyclo [5.2.0] nonanyl, decahydronaphthalenyl, etc. ) . The cycloalkyl group has 3 to 15 carbon atoms. In some embodiments the cycloalkyl may optionally contain one, two or more non-cumulative non-aromatic double or triple bonds and/or one to three oxo groups. In some embodiments, the bicycloalkyl group has 6 to 14 carbon atoms. For example, “C 3-14 cycloalkyl” includes saturated or unsaturated, non-aromatic, monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon rings of 3 to 14 ring-forming carbon atoms (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,  cyclohexyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, or cyclodecanyl) . The cycloalkyl group optionally can be substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
Class (6) : Aryl group, i.e. all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic groups having a conjugated pi-electron system. The aryl group may have 6 or 10 carbon atoms in the ring (s) . Most commonly, the aryl group has 6 carbon atoms in the ring. For example, C 6-10 aryl is an aromatic radical containing from 6 to 10 carbon atoms such as phenyl or naphthyl. The aryl group optionally can be substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents.
Class (7) : Heteroaryl group, i.e. monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic heterocyclic groups with one or more heteroatom ring members (ring-forming atoms) each independently selected from O, S and N in at least one ring. The heteroaryl group has 5 to 14 ring-forming atoms, including 1 to 13 carbon atoms, and 1 to 8 heteroatoms selected from O, S, and N. In some embodiments, the heteroaryl group has 5 to 10 ring-forming atoms including one to four heteroatoms. The heteroaryl group can also contain one to three oxo or thiono (i.e., =S) groups. In some embodiments, the heteroaryl group has 5 to 8 ring-forming atoms including one, two or three heteroatoms. For example, 5-membered heteroaryl group is a monocyclic heteroaryl group as defined above with 5 ring-forming atoms in the monocyclic heteroaryl ring; 6-membered heteroaryl is a monocyclic heteroaryl group as defined above with 6 ring-forming atoms in the monocyclic heteroaryl ring; 5～10-membered heteroaryl is a monocyclic or bicyclic heteroaryl group as defined above with 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring-forming atoms in the monocyclic or bicyclic heteroaryl ring. A heteroaryl group optionally can be substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents. Examples of monocyclic heteroaryls include those with 5 ring-forming atoms including one to three heteroatoms or those with 6 ring-forming atoms including one, two or three nitrogen heteroatoms. Examples of fused bicyclic heteroaryls include two fused 5-and/or 6-membered monocyclic rings including one to four heteroatoms. Examples of heteroaryl groups include pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl (e.g., 1, 3-oxazolyl, 1, 2-oxazolyl) , thiazolyl (e.g., 1, 2-thiazolyl, 1, 3-thiazolyl) , pyrazolyl (e.g., pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl) , tetrazolyl, triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl) , oxadiazolyl (e.g., 1, 2, 3-oxadiazolyl) , thiadiazolyl (e.g., 1, 3, 4-thiadiazolyl) , quinolyl, isoquinolyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl, 1H-imidazo [4, 5-c] pyridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, 1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridinyl, imidazo [1, 2-a] pyrazinyl, imidazo [2, 1-c] [1, 2, 4] triazinyl,  imidazo [1, 5-a] pyrazinyl, imidazo [1, 2-a] pyrimidinyl, 1H-indazolyl, 9H-purinyl, imidazo [1, 2-a] pyrimidinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidinyl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] pyridazinyl, isoxazolo [5, 4-c] pyridazinyl, isoxazolo [3, 4-c] pyridazinyl, pyridone, pyrimidone, pyrazinone, pyrimidinone, 1H-imidazol-2 (3H) -one, 1H-pyrrole-2, 5-dione, 3-oxo-2H-pyridazinyl, 1H-2-oxo-pyrimidinyl, 1H-2-oxo-pyridinyl, 2, 4 (1H, 3H) -dioxo-pyrimidinyl, 1H-2-oxo-pyrazinyl, and the like.
Class (8) : Heterocycloalkyl group, i.e. monocyclic or polycyclic (including 2 or more rings that are fused together, including spiro, fused, or bridged systems, for example, a bicyclic ring system) , saturated or unsaturated, non-aromatic 4-to 15-membered ring system including 1 to 14 ring-forming carbon atoms and 1 to 10 ring-forming heteroatoms each independently selected from O, S, N, P and B. The heterocycloalkyl group can also optionally contain one or more oxo (i.e., =O) or thiono (i.e., =S) groups. For example, 4-to 12-membered heterocycloalkyl is a monocyclic or polycyclic, saturated or unsaturated, non-aromatic 4-to 12-membered ring system that comprises one or more ring-forming heteroatoms. Examples of such heterocycloalkyl rings include azetidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothiazinyl, tetrahydrothiadiazinyl, morpholinyl, oxetanyl, tetrahydrodiazinyl, oxazinyl, oxathiazinyl, quinuclidinyl, chromanyl, isochromanyl, benzoxazinyl, 2-oxaspiro [3.3] heptyl {e.g., 2-oxaspiro [3.3] hept-6-yl} , 7-azabicyclo [2.2.1] heptan-1-yl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-on-2-yl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl and the like. Further examples of heterocycloalkyl rings include tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyranyl (e.g., tetrahydro-2H-pyran-4-yl) , imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, 1, 3-oxazolidin-3-yl, 1, 4-oxazepan-1-yl, isothiazolidinyl, 1, 3-thiazolidin-3-yl, 1, 2-pyrazolidin-2-yl, 1, 2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1, 3-thiazinan-3-yl, 1, 2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1, 3-tetrahydrodiazin-1-yl, 1, 4-oxazin-4-yl, oxazolidinonyl, 2-oxo-piperidinyl (e.g., 2-oxo-piperidin-1-yl) , 2-oxoazepan-3-yl, and the like. Some examples of aromatic-fused heterocycloalkyl groups include indolinyl, isoindolinyl, isoindolin-1-one-3-yl, 5, 7-dihydro-6H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-6-yl, 6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin-6-yl, 4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridine-5-yl,  5, 6-dihydrothieno [2, 3-c] pyridin-7 (4H) -one-5-yl, 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrrolo [3, 4-c] pyrazol-5-yl, and 3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one-3-yl groups. The heterocycloalkyl group is optionally substituted by 1 or more (e.g., 1 to 5) suitable substituents. Examples of heterocycloalkyl groups include 5-or 6-membered monocyclic rings and 9-or 10-membered fused bicyclic rings.
The term “non-hydrogen monovalent group” may include a combination of any number of groups selected from the above 8 classes. By a combination of two groups, it means that one group (G1) is substituted with another group (G2) to form a new group -G1-G2. By combination of three groups, it means that a first group (G1) is substituted with a second group (G2) which is substituted with a third group (G3) , forming a new group -G1-G2-G3. For example, a group from Classes (2) - (8) may be substituted with a group from Class (1) : (i) Haloalkyl group such as fluoroalkyl, i.e. an alkyl group having one or more halogen substituents such as F (up to perhaloalkyl, i.e., every hydrogen atom of the alkyl group has been replaced by a halogen atom) . For example, C1-6 haloalkyl is a C1-6 alkyl group having one or more halogen substituents (up to perhaloalkyl, i.e., every hydrogen atom of the alkyl group has been replaced by a halogen atom) . C1 haloalkyl is a methyl group having one, two, or three halogen substituents. (ii) Hydroxylalkyl or hydroxyalkyl, i.e. an alkyl group having one or more (e.g., 1, 2, or 3) OH substituents. (iii) Cyanoalkyl group, i.e an alkyl group having one or more (e.g., 1, 2, or 3) -CN substituents. A group from Class (1) may be substituted with another group from Class (1) , e.g. haloalkoxy group such as fluoroalkoxy, i.e. an-O-haloalkyl group. C1-6 haloalkoxy refers to an -O- (C1-6 haloalkyl) group.
The term “non-hydrogen monovalent group” may also be any group selected from the above 8 classes and combination of any number of groups selected from the above 8 classes, that are substituted with one or more bivalent groups, i.e. two germinal hydrogens on a same atom are replaced with a group such as =O, =S, =NNR 2, =NNRC (=O) R, =NNRC (=O) OR, =NNRS (=O)  2R, =NR, =NOR, or the like.
In preferred embodiments, U in Formula (I) may be selected from phenyl, pyridinyl amino, piperidin-4-ylidenemethyl, (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy, (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino, a five-membered or six-membered cycloalkyl non aromatic group, a five-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, or S) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, S or 2N) , a five-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N,  1S, 2N, or 1N1O) , a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, or S) , a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom fused with with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom, and a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom spiro-twisted with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom.
One or more non-aromatic moieties of U in Formula (I) (if any) may be saturated or unsaturated (e.g. including double or tripe bonds) . Group U may be unsubstituted, or substituted with one or more groups selected from -OH, -NH 2, -NHCH 3, -CN, -F, -Cl, -CH 3, -OCH 3, -CH 2CH 3, -CF 3, -OCF 3, =O, C (=O) NHCH 3, morpholinyl sulfonyl, methyl sulfonyl, tert-butoxycarbonyl piperazinyl, tetrahydrofuranyl, methylpiperidinyl, tert-butoxycarbonyl piperidinyl, sulfolanyl, ethoxycarbonyl, N- (methyl) aminocarbonyl, methyl carbonyl, 
Figure PCTCN2021074803-appb-000004
Figure PCTCN2021074803-appb-000005
Generally, the point of attachment of the non-hydrogen monovalent group (U, V and W in Formula (I) ) can be from any suitable position. For example, piperidinyl can be piperidin-1-yl  (attached through the N atom of the piperidinyl) , piperidin-2-yl (attached through the C atom at the 2-position of the piperidinyl) , piperidin-3-yl (attached through the C atom at the 3-position of the piperidinyl) , or piperidin-4-yl (attached through the C atom at the 4-position of the piperidinyl) . For another example, pyridinyl (or pyridyl) can be 2-pyridinyl (or pyridin-2-yl) , 3-pyridinyl (or pyridin-3-yl) , or 4-pyridinyl (or pyridin-4-yl) . The point of attachment of the non-hydrogen monovalent group can be specified to indicate the position where the non-hydrogen monovalent group is attached to another moiety. For example, “-C 1-2alkyl- (C 3-4cycloalkyl) ” means the point of attachment occurs at the “C 1-2 alkyl” part. For another example, “ (C 3-4 cycloalkyl) -C 1-2 alkyl-” also means the point of attachment occurs at the “C 1-2 alkyl” part. When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any of the ring-forming atoms in that ring that are substitutable (i.e., one or more hydrogen atoms) , unless otherwise specified or otherwise implicit from the context.
In specific but still exemplary embodiments of the disclosure, group U of Formula (I) may be selected from:
Figure PCTCN2021074803-appb-000006
Figure PCTCN2021074803-appb-000007
Figure PCTCN2021074803-appb-000008
Figure PCTCN2021074803-appb-000009
Figure PCTCN2021074803-appb-000010
In preferred embodiments of the disclosure, group V in Formula (I) may be selected from -Cl, -OH, -N (CH 3)  2, N- (tetrahydropyranyl) amino, N- (methylcarbonylpiperrazinylethyl) amino, tert-butoxycarbonyl 8-azazpiro [4, 5] decanyl amino, a four-membered heterocyclic group containing 1 hetero atoms, a four-membered heterocyclic aromatic group containing 1 hetero atoms (e.g. 1N azetidinyl) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1O, 1N, 1S, 1N1O, 2N) , a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 2N) , a bicyclic group containing bridged rings including 4-6 C atoms and 2 N atoms, a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N) , a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms spiro-twisted with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms, and a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms fused with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms.
One or more non-aromatic moieties of V (if any) may be saturated or unsaturated. Group V in Formula (I) may be unsubstituted, or substituted with substituted with one or more groups selected from -NH 2, -OH, -OCH 3, -CN, -F, -Cl, -methyl, =O, -C (=O) CH 3, -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2NH 2, 
Figure PCTCN2021074803-appb-000011
hydroxylmethyl, methoxyethyl, N- (methylcarbonyl) amino,  N- (cyclopropyl carbonyl) amino, N-methylamino carbonyl, methylcarbonyl, hydroxylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, N- (methylcarbonyl) aminoethyl, methylcarbonylphenyl, tert-butoxycarbonyl piperidinyl, N- (tert-butoxycarbonyl) amino, dioxide-thiomorpholinyl, piperidinyl, methylcarbonylpiperidinyl, morpholinyl, oxetanyl, and methyl sulfonyl.
In specific but still exemplary embodiments of the disclosure, group V of Formula (I) may be selected from -Cl, -OH,
Figure PCTCN2021074803-appb-000012
Figure PCTCN2021074803-appb-000013
Figure PCTCN2021074803-appb-000014
Figure PCTCN2021074803-appb-000015
Figure PCTCN2021074803-appb-000016
Figure PCTCN2021074803-appb-000017
Figure PCTCN2021074803-appb-000018
Figure PCTCN2021074803-appb-000019
Figure PCTCN2021074803-appb-000020
In preferred embodiments of the disclosure, group W in Formula (I) may be selected from -Cl, pyridinyl, and -NHR 1, where R 1 is selected from -Cl, pyridinyl, and -NHR 1, where R 1 is selected from phenyl, cyclohexyl, a five-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 2N, 1N1O, 1N1S) , a six-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 2N) , and a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms fused with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms.
One or more non-aromatic moieties in R 1 (if any) may be saturated or unsaturated. Pyridinyl as a W group and R 1 within W group may be unsubstituted or substituted with one or more groups selected from -Cl, -F, -OH, -SCH 3, -CN, methyl, ethyl, -CF 3, =O, tert-butyl, -OCH (CH 3)  2, -OCF 3, -OCHF 2, -CH (OCH 3)  2, -CH (CH 3)  2, -CH 2CH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, methoxy, ethoxy, hydroxylmethyl, t-butyl, cyclopropyloxy, cyclopentyl, cyclobutyloxy, N-methylamino,  methyl piperazinyl, 
Figure PCTCN2021074803-appb-000021
In specific but still exemplary embodiments of the disclosure, W is selected from -Cl,
Figure PCTCN2021074803-appb-000022
Figure PCTCN2021074803-appb-000023
Figure PCTCN2021074803-appb-000024
Figure PCTCN2021074803-appb-000025
Figure PCTCN2021074803-appb-000026
In preferred embodiments of the disclosure, Formula (I) may be Formula (Ia-1) or Formula (Ia-2) :
Figure PCTCN2021074803-appb-000027
wherein R 2 is selected from -Cl, -F, -OH, -SCH 3, -CN, methyl, ethyl, -CF 3, =O, tert-butyl, -OCH (CH 3)  2, -OCF 3, -OCHF 2, -CH (OCH 3)  2, -CH (CH 3)  2, -CH 2CH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, methoxy, ethoxy, hydroxylmethyl, t-butyl, cyclopropyloxy, cyclopentyl, cyclobutyloxy, N-methylamino,  methyl piperazinyl, 
Figure PCTCN2021074803-appb-000028
wherein V and U has the same definition as mentioned before.
In specific but still exemplary embodiments of the disclosure, the compound of Formula (I) may be selected from the following:
1- (2- (6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#215) ,
1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#210) ,
1- (2- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#212) ,
1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#147) , 2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#214) ,
5- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1, 3-dihydro-2H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-one (#152) ,
1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#18) ,
2- (6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#180) ,
2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#156) ,
1- (2- (2- (4-aminophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#151) ,
N-methyl-2- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#166) ,
2- (6- ( (4-cyanopyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5]  decane-7-carboxamide (#179) ,
N-methyl-2- (6- ( (4- (methylthio) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#198) ,
1- (2- (2- (1- (methylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#121) ,
2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#186) ,
8- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#223) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#50) ,
N- (4-methoxypyridin-2-yl) -6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine (#227) ,
N-methyl-2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#141) ,
N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxamide (#30) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#79-1) ,
2-methyl-8- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#224) ,
1- (2- (2- (1-methylpiperidin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#125) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-ol (#61) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#90) ,
2- (6- ( (4-cyclobutoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#195) ,
1- (2- (2- (6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#119) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-amine hydrochloride (#68) ,
N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (#31) ,
N-methyl-2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#114) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-thia-2-azaspiro [3.5] nonane-7, 7-dioxide (#51) ,
2- (6- ( (4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#175) ,
6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#229) ,
1- (2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#153) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#71) ,
2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#110) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#71-1) ,
N-methyl-2- (2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#117) ,
3- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-amine (#218) ,
1- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) ethan-1-one (#24) ,
2- (6- ( (4- (tert-butyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#187) ,
1- (2- (2- (thiophen-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [ 3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#129) ,
N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#176) ,
N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) acetamide (#36) ,
1- (2- (2- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#124) ,
methyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#87) ,
1- (2- (2- (1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#130) ,
2-methyl-8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#4) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (6-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#43) ,
2- (6- ( (4-chloropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#170) ,
3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-amine hydrochloride (#69) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#79) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#84) ,
1- (2- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#213) ,
N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) acetamide (#28) ,
6-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (#47) ,
2- ( (6- (2-methyl-1-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino)  isonicotinonitrile (#226) ,
N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (#216) ,
8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#3) ,
1- (2- (2- (1-methyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#126) ,
2- (6- ( (4-ethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#189) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine hydrochloride (#75) ,
methyl 2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#116) ,
6- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#55) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-7-one (#41) ,
2- (6- ( (1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridin-6-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#196) ,
9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one (#9) ,
N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#160) ,
1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) ethan-1-one (#22) ,
1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one (#37) ,
2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (#161) ,
1-methyl-8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 8- diazaspiro [4.5] decan-2-one (#6) ,
N- (3- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (#221) ,
9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-1-one (#2) ,
2- (6- ( (4-cyclopropoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#207) ,
6- (3-morpholinoazetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#57) ,
1- (2- (2- (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#127) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#84-1) ,
1- (2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#154) ,
2- (6- ( (4-fluoropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#199) ,
1- (7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (#59) ,
3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-amine (#219) ,
9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-thia-9-azaspiro [5.5] undecane 3, 3-dioxide (#11) ,
1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [4.5] decan-7-yl) ethan-1-one (#39) ,
1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-yl) ethan-1-one (#21) ,
N-methyl-2- (2- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#102) ,
2-methyl-7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7- diazaspiro [3.5] nonan-1-one (#44) ,
N- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-azaspiro [4.5] decan-2-yl) acetamide (#27) ,
2- (6- ( (4- (dimethoxymethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#194) ,
1- (2- (2- (pyridin-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7- [3.5] -7-yl) ethan-1-one (#131) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine (#73-1) ,
2- ( (6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#228) ,
4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide (#42) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#86) ,
tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (#89) ,
7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-thia-7-azaspiro [4.4] nonane-2, 2-dioxide (#53) ,
2- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#163) ,
6- (3- (piperidin-4-yl) azetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#92) ,
8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (#10) ,
1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) ethan-1-one (#34) ,
1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) ethan-1-one (#33) ,
2- (2- (3-aminophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2- azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#139) ,
(7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanol (#49) ,
N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetamide (#29) ,
8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-4-one (#13) ,
8- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#225) ,
(7S) -N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#313) ,
tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) carbamate (#74) ,
N-methyl-2- (2- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#137) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (#52) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-thia-2-azaspiro [4.5] decane 8, 8-dioxide (#54) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-oxa-2, 5-diazaspiro [3.5] nonan-6-one (#46) ,
N-methyl-2- (6- ( (4- (methylamino) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#197) ,
1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) ethan-1-one (#35) ,
2- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#173) ,
6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine (#81-1) ,
8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 8-diazaspiro  [4.5] decan-2-one (#5) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#12) ,
N- (6- (8-amino-3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -5- (tert-butyl) isothiazol-3-amine (#222) ,
2- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (#174) ,
N-methyl-2- (6- ( (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#204) ,
tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) carbamate (#72) ,
1- (4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one (#48) ,
N-methyl-2- (6- (pyridin-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#193) ,
6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine hydrochloride (#81) ,
N- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-yl) acetamide (#58) ,
ethyl 2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#142) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine (#75-1) ,
1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#128) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#77-1) ,
1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#123) ,
N-methyl-2- (6- (pyrazin-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7- carboxamide (#200) ,
N-methyl-2- (2- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#132) ,
(S) -7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) hexahydro-3H-oxazolo [3, 4-a] pyrazin-3-one (#7) ,
6- (4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#19) ,
2- (6- ( (6-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#167) ,
1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#122) ,
(7R) -N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#312) ,
tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (#78) ,
tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) carbamate (#63) ,
N- (2- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl ) ethyl) acetamide (#26) ,
6-morpholino-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#16) , 2- (6- ( (5-chloro-4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#203) ,
N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) acetamide (#38) ,
2- (2- (3-cyanophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#143) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#60) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#77) ,
N-methyl-2- (2- (2-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#145) ,
(R) -2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-6 (2H) -one (#8) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (#40) ,
ethyl 2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#111) ,
1- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) ethan-1-one (#56) ,
2- (6- ( (4-chloro-5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#205) ,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine hydrochloride (#73) ,
2- (6- ( (1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridin-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#191) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2-azaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#14) ,
6- (2- (methylsulfonyl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#23) ,
1- (4- (2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethan-1-one (#25) ,
N-methyl-2- (6- ( (5-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#169) ,
1- (2- (2- (3, 5-dimethylisoxazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#155) ,
tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#70) ,
2- (6- ( (4-ethynylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#209) ,
tert-butyl 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (#67) ,
ethyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#88) ,
N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) cyclopropanecarboxamide (#20) ,
tert-butyl (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) carbamate (#64) ,
2- (6- ( (5-chloropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#177) ,
tert-butyl 4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (#91) ,
2- (6- ( (4, 5-dimethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#202) ,
2- (pyridin-3-yl) -N4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -N6- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidine-4, 6-diamine (#17) ,
tert-butyl 4- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (#148) ,
tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecane-2-carboxylate (#65) ,
tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate (#83) ,
2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#236) ,
2-methyl-8- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#101) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-ol (#2-1) ,
N- (3- (6- ( (3-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (#220) ,
2- (6- ( (3-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2- azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#162) ,
N- (3- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (#217) ,
2- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#159) ,
N-methyl-2- (6- ( (3-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#164) ,
N-methyl-2- (6- ( (6-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#165) ,
2- (6- ( (3-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] 
decane-7-carboxamide (#168) ,
6- (piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#15) , N-methyl-2- (6- ( (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#171) ,
2- (6- ( (5-chloro-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#172) ,
2- (6- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#178) ,
2- (6- ( (3- (tert-butyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#181) ,
2- (6- ( (4-hydroxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#182) ,
2- (6- ( (3-hydroxycyclohexyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#183) ,
2- (6- ( (3-methoxyphenyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#184) ,
2- (6- ( (4-methoxyphenyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#185) ,
2- (6- ( (4-hydroxycyclohexyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#188) ,
tert-butyl 2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl)  amino) -8-azaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (#62) ,
6-chloro-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#1) ,
2- (6- ( (5-methoxypyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#190) ,
N-methyl-2- (6- ( (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#192) ,
tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (#66) ,
N-methyl-2- (4- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#93) ,
N-methyl-2- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#98) ,
N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- (pyrimidin-4-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#201) ,
tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (#76) ,
tert-butyl (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-yl) carbamate (#80) ,
tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (#82) ,
N-methyl-2- (6- ( (4-methylpyrimidin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#206) ,
ethyl 2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#109) ,
N-methyl-2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#108) ,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#85) ,
1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (#32) ,
ethyl 2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#107) ,
N-methyl-2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#105) ,
N-methyl-2- (6- ( (5-methylisoxazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#208) ,
ethyl 2- (2- (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#113) ,
N-methyl-2- (2- (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#112) ,
ethyl 2- (2- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#138) ,
ethyl 2- (2- (6- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluorometh-oxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#150) ,
tert-butyl 4- (5- (4- (7- (methylcarbamoyl) -2-azaspiro [4.5] decan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (#149) ,
1- (3- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) phenyl) ethan-1-one (#45) ,
1- (2- (6- (pyridin-3-yl) -2- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#233) ,
1- (2- (6'- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) - [3, 4'-bipyridin] -2'-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#230) ,
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#316) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#317) ,
1- (2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#318) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7 -diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#319) ,
1- (2- (2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7 -diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#320) ,
1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#321) ,
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#322) ,
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#323) ,
1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#324) ,
1- (2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#325) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#326) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl ) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#327) ,
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#328) ,
1- (2- (6- ( (4-fluoropyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin -4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#329) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#330) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#331) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1, 3, 5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#332) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#333) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (3-ethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#334) ,
1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#335) ,
1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#336) ,
1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#337) ,
1- (2- (2- (1- ( (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#338) ,
1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#339) ,
1- (2- (2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#340) ,
1- (2- (2- (1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridine-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#341) ,
1- (2- (2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#342) ,
1- (2- (2- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#343) ,
1- (2- (2- (1- (2- (methylsulfonyl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#344) ,
1- (2- (2- (1- ( (3, 3-difluorocyclobutyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#345) ,
1- (2- (2- (4-morpholinophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#346) ,
1- (2- (2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7 -diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#347) ,
1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#349) ,
1- (2- (2- ( (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino) -6- ( (4- (trifluoromethoxy)  pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#350) ,
1- (2- (2- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#352) ,
1- (5, 5-difluoro-2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#357) ,
1- (2- (2- (1- (2-methyl-2-nitropropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#361) ,
1- (2- (2- (1- (2-amino-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#362) ,
2-methyl-1- (4- (4- (7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-ol (#365) ,
cyclopropyl (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methanone (#370) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#372) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7 -diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#373) ,
4- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -3, 6-dihydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (#376) ,
4- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (#377) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#378) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#379) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (2, 3-dimethyl-2H-indazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#380) ,
1- (2- (2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#381) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) - 2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#382) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#383) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#384) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#385) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#386) ,
2- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide (#387) ,
1- (2- (2- (1- (2, 2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#388) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (fluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#389) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#392) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2- (methylsulfonyl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#393) ,
1- (2- (2- (1- (azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4 -yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#394) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl ) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#395) ,
1- (2- (2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (pyridazin-3-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5 ] nonan-7-yl) ethan-1-one (#396) ,
1- (2- (2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#397) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#398) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl)  pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#399) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5-methoxy-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#400) ,
1- (2- (6- ( (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-yl) amino) -2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#401) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl ) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#402) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyrrolidin-2-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#403) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (piperidin-4-ylidenemethyl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#404) ,
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isopropylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#405) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4- (methylsulfonyl) cyclohex-1-en-1-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#406) ,
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isobutylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#408) ,
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (pyrrolidin-3-yl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#409) ,
1- (2- (6- ( (4-cyclopropylpyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#410) ,
1- (2- (6- ( (4-cyclohexylpyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#411) ,
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- (thiazol-2-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#412) ,
1- (2- (6- (isothiazol-3-ylamino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#413) ,
1- (2- (6- ( (4-ethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#414) ,
4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin- 2-yl) -N, 1-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (#415) ,
1- (2- (6- ( (4-cyclopropoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#416) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -1H-pyrazol-4-yl ) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#417) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#421) ,
1- (2- (6- ( (4- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#422) ,
1- (2- (6- ( (4- (dimethylamino) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl ) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#423) ,
1- (2- (2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#424) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#425) ,
3- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) pyridin-2 (1H) -one (#426) ,
1- (2- (2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (isothiazol-3-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#427) ,
6- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one (#428) ,
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (3-methoxy-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#429) ,
1- (2- (2- (5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#430) ,
1, 1'- ( (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidine-2, 4-diyl) bis (2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2, 7-diyl) ) bis (ethan-1-one) (#431) ,
4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -N, 1-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (#432) ,
1- (2- (4- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1, 3, 5-triazin-2-yl) - 2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#433) ,
1- (2- (2- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyridin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#434) ,
1- (2- (3- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -5- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#435) ,
6- (3-methoxyazetidin-1-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#436) ,
N 4- (4-methoxypyridin-2-yl) -N 6, N 6-dimethyl-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-4, 6-diamine (#437) ,
1- (2- (2- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#438) ,
1- (2- (4- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#439) ,
2-amino-1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#440) ,
4- (4- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -6- (7-glycyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyrimidin-2-yl) -N, 1-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (#441) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) -2-hydroxyethan-1-one (#442) ,
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5-hydroxy-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#443) , and
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isopropoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#444) .
The present disclosure may include all pharmaceutically acceptable isotopically labelled compounds of Formula (I) or salts thereof, wherein one or more atoms are replaced by atoms having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number which predominates in nature. Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the disclosure include isotopes of hydrogen, such as  2H and  3H, carbon, such as  11C,  13C and  14C, chlorine, such as  36Cl, fluorine, such as  18F, iodine, such as  123I and  125I, nitrogen, such  as  13N and  15N, oxygen, such as  15O,  17O and  18O, phosphorus, such as  32P, and sulphur, such as  35S. Certain isotopically labelled compounds of Formula (I) , for example, those incorporating a radioactive isotope, are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies. The radioactive isotopes tritium, i.e.,  3H, and carbon-14, i.e., 14C, are particularly useful for this purpose in view of their ease of incorporation and detection. Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e.,  2H, may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and hence may be preferred in some circumstances. Substitution with positron-emitting isotopes, such as  11C,  18F,  15O and  13N, can be useful in Positron Emission Topography (PET) studies for examining substrate receptor occupancy. Isotopically labeled compounds of Formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art using an appropriate isotopically labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.
Regarding iosmers, some compounds of Formula (I) may include stereoisomers and tautomers, all of which are included within the scope of the disclosure. Stereoisomers of Formula (I) include cis and trans isomers, optical isomers such as R and S enantiomers, diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, atropisomers, and conformational isomers of the compounds of Formula (I) , including compounds exhibiting more than one type of isomerism; and mixtures thereof (such as racemates and diastereomeric pairs) .
The compounds of Formula (I) may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts such as acid addition salts and/or base salts thereof. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts e.g. hydrochloride/chloride. Suitable base salts are formed from bases which form non-toxic salts such as calcium and sodium salts. Hemisalts of acids and bases may also be formed, for example, hemisulfate and hemicalcium salts.
The compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include all forms of the compound of Formula (I) or pharmaceutically salt thereof, including hydrates, solvates, isomers (e.g. rotational stereoisomers) , crystalline and non-crystalline forms, isomorphs, polymorphs, metabolites, and prodrugs thereof. Compounds of Formula (I) may exist in unsolvated and solvated forms. When the solvent or water is tightly bound, the complex will have a well-defined stoichiometry independent of humidity. When, however, the solvent or water is weakly bound, as in channel solvates and hygroscopic compounds, the water/solvent content will be  dependent on humidity and drying conditions.
The compounds of Formula (I) may exist in a continuum of solid states ranging from fully amorphous to fully crystalline. The term “amorphous” refers to a state in which the material lacks long-range order at the molecular level and, depending upon temperature, may exhibit the physical properties of a solid or a liquid. Typically such materials do not give distinctive X-ray diffraction patterns and, while exhibiting the properties of a solid, are more formally described as a liquid. Upon heating, a change from apparent solid to a material with liquid properties occurs, which is characterized by a change of state, typically second order ( “glass transition” ) . The term “crystalline” refers to a solid phase in which the material has a regular ordered internal structure at the molecular level and gives a distinctive X-ray diffraction pattern with defined peaks. Such materials when heated sufficiently will also exhibit the properties of a liquid, but the change from solid to liquid is characterized by a phase change, typically first order ( “melting point” ) . The compounds of the disclosure may also exist in a mesomorphic state (mesophase or liquid crystal) when subjected to suitable conditions. The mesomorphic state is intermediate between the true crystalline state and the true liquid state (either melt or solution) .
The disclosure also relates to prodrugs of the compounds of Formula (I) . Some compounds of Formula (I) may have little or no pharmacological activity themselves, but they can, when administered into or onto the body, be converted into compounds of Formula (I) having the desired activity, for example, by hydrolytic cleavage. Such derivatives are referred to as “prodrugs” . Prodrugs in accordance with the disclosure can, for example, be produced by replacing appropriate functionalities present in the compounds of Formula (I) with certain moieties known to those skilled in the art as “pro-moieties” . In some embodiments, certain compounds of Formula (I) may themselves act as prodrugs of other compounds of Formula (I) . Metabolites of compounds of Formula (I) formed in vivo upon administration of the drug are also included within the scope of the disclosure.
Compound Preparation
Starting materials and intermediates useful for making the compounds of the present disclosure can be obtained from chemical vendors or can be made according to methods described in the chemical art.
Compounds of the disclosure, including salts of the compounds, can be prepared using known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes. The reactions for preparing compounds of the disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g., temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent’s boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by the skilled artisan.
Preparation of compounds of the disclosure may involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. For example, a -CN group can be hydrolyzed to afford an amide group; a carboxylic acid can be converted to an amide; a carboxylic acid can be converted to an ester, which in turn can be reduced to an alcohol, which in turn can be further modified. For another example, an OH group can be converted into a better leaving group such as a methanesulfonate, which in turn is suitable for nucleophilic substitution, such as by a cyanide ion. For another example, an -S-can be oxidized to -S (=O) -and/or -S (=O)  2-. For yet another example, an unsaturated bond such as C-C double bond or C-C triple bond can be reduced to a saturated bond by hydrogenation.
Functional (reactive) groups can be protected/deprotected in the course of the synthetic scheme, if appropriate and/or desired. For example, an OH group can be protected by a benzyl, methyl, or acetyl group, which can be deprotected and converted back to the OH group in a later stage of the synthetic process. For another example, an NH 2 group can be protected by a benzyloxycarbonyl (Cbz) or BOC group; conversion back to the NH 2 group can be carried out at a later stage of the synthetic process via deprotection.
Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g.,  1H or  13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g., UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high-performance liquid  chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (TLC) .
In some embodiments, the compounds may exist as stereoisomers, such as atropisomers, racemates, enantiomers, or diastereomers. Conventional techniques for the preparation/isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate using, for example, chiral high-performance liquid chromatography (HPLC) . Alternatively, the racemate (or a racemic precursor) may be reacted with a suitable optically active compound, for example, an alcohol, or, in the case where the compound contains an acidic or basic moiety, an acid or base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine. The resulting diastereomeric mixture may be separated by chromatography and/or fractional crystallization, and one or both of the diastereoisomers converted to the corresponding pure enantiomer (s) by means well known to one skilled in the art. Chiral compounds (and chiral precursors thereof) may be obtained in enantiomerically enriched form using chromatography, typically HPLC, on an asymmetric resin with a mobile phase consisting of a hydrocarbon, typically heptane or hexane, containing from 0%to 50%2-propanol, typically from 2%to 20%, and from 0%to 5%of an alkylamine, typically 0.1%diethylamine. Concentration of the eluate affords the enriched mixture. Stereoisomeric conglomerates may be separated by conventional techniques known to those skilled in the art. Suitable stereoselective techniques are well known to those of ordinary skill in the art. For a compound of Formula (I) that contains an alkenyl or alkenylene group, geometric cis/trans (or Z/E) isomers are possible. Cis/trans isomers may be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.
Pharmaceutical Composition and Administration
The present disclosure also provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form, a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, and optionally comprising at least one additional medicinal or pharmaceutical agent.
The pharmaceutically acceptable carrier or excipient may comprise any conventional pharmaceutical carrier or excipient. Suitable pharmaceutical carriers include inert diluents or fillers, water and various organic solvents such as hydrates and solvates. The pharmaceutical compositions  may, if desired, contain additional ingredients such as flavorings, binders, excipients and the like.
The term “therapeutically effective amount” as used herein refers to that amount of the compound (including a pharmaceutically acceptable salt thereof) being administered which will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disorder being treated. In reference to the prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by IRAK such as IRAK4 or associated with aberrant IRAK such as IRAK4 activity, a therapeutically effective amount refers to that amount which has the effect of relieving to some extent or eliminating one or more symptoms associated with the IRAK4 (e.g. IRAK4) -mediated disease or disorder. In reference to the prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by FLT3 or associated with aberrant FLT3 activity, a therapeutically effective amount refers to that amount which has the effect of relieving to some extent or eliminating one or more symptoms associated with the FLT3-mediated disease or disorder. The term “treating” /” treatment” , as used herein, unless otherwise indicated, means reversing, alleviating, inhibiting the progress of, or preventing the disorder or condition to which such term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition. The term “treating” /” treatment” also includes adjuvant and neo-adjuvant treatment of a subject.
Administration of the compounds of Formula (I) (including salts thereof) may be effected by any method that enables delivery of the compounds to the site of action. These methods include, for example, enteral routes (e.g., oral routes, buccal routes, sublabial routes, and sublingual routes) , oral routes, intranasal routes, inhaled routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion) , intrathecal routes, epidural routes, intracerebral routes, intracerbroventricular routes, topical, and rectal administration. In one embodiment of the present disclosure, the compounds of Formula (I) may be administered/effected by parenteral injection routes (e.g., intravenous injection route) . In one embodiment of the present disclosure, the compounds of Formula (I) may be administered or effected by oral routes.
Dosage of the compounds of Formula (I) may be adjusted to provide the desired response. It is to be noted that dosage values may vary with the type and severity of the condition to be alleviated, and may include single or multiple doses.
Kit or Packaged Pharmaceutical Product
The present disclosure provides a kit or packaged pharmaceutical product comprising a  compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form, and instructions for use thereof.
The kits (e.g., pharmaceutical packs) may include a provided pharmaceutical composition or compound and a container (e.g., a vial, ampule, bottle, syringe, and/or dispenser package, or other suitable container) . In some embodiments, the kits may optionally further include a second container comprising a pharmaceutical excipient for dilution or suspension of the pharmaceutical composition or compound. In some embodiments, a pharmaceutical composition or compound is provided in two containers, and when it is needed, the contents in the two containers are combined to form one unit dosage form.
Applications
The present disclosure provides a method of inhibiting interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) enzyme such as interleukin-1 receptor associated kinase-4 (IRAK4) , comprising: contacting the IRAK such as IRAK4 with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
The present disclosure also provides a method of inhibiting FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT3) , comprising: contacting the FLT3 with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
The step of inhibiting may be carried out in vitro or in vivo. “In vitro” refers to procedures performed in an artificial environment such as, e.g., without limitation, in a test tube or culture medium. “In vivo” refers to procedures performed within a living organism such as, without limitation, a human, a mouse, dog, rat or rabbit.
As used herein, the term “IC50” refers to the half maximal inhibitory concentration of an inhibitor in inhibiting biological or biochemical function. This quantitative measure indicates how much of a particular inhibitor is needed to inhibit a given biological process (or component of a process, i.e. an enzyme, cell, cell receptor or microorganism) by half. In other words, it is the half maximal (50%) inhibitory concentration (IC) of a substance (50%IC, or IC50) . EC50 refers to the  plasma concentration required for obtaining 50%> of a maximum effect in vivo.
In some embodiments, the method of the disclosure utilizes the IRAK (e.g. IRAK4) or FLT3 inhibitor of Formula (I) with an IC50 value of about or less than a predetermined value, as ascertained in an in vitro assay. In some embodiments, the inhibitor inhibits IRAK (e.g. IRAK4) or FLT3 with an IC50 value of about 10 nM or less, 20 nM or less, 30 nM or less, 40 nM or less, 50 nM or less, 60 nM or less, 70 nM or less, 80 nM or less, 90 nM or less, 100 nM or less, 150 nM or less, 200 nM or less, 300 nM or less, 400 nM or less, 500 nM or less, 600 nM or less, 700 nM or less, 800 nM or less, 900 nM or less, 1000 nM or less or >1000nM, 1500 nM or less, 2000 nM or less, or 2500 nM or less (or a number in the range defined by and including any two numbers above) .
The present disclosure provides a method of altering gene expression or altering transcription comprising contacting a cell in vitro or in a subject with an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form. In certain embodiments, the cell is in culture in vitro. In certain embodiments, the cell is in an animal, e.g., a human. In certain embodiments, the cell is in a subject in need of treatment.
In some embodiments, a compound of Formula (I) is useful in somatic cell reprogramming, such as reprogramming somatic cells into stem cells. In some embodiments, a compound of Formula (I) is useful in germ cell development, and are thus envisioned useful in the areas of reproductive technology and regenerative medicine.
The present disclosure provides a method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by IRAK such as IRAK4 or associated with aberrant IRAK such as IRAK4 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
As used herein, the term “IRAK (e.g. IRAK4) -mediated disorder” means any disease, disorder, or other pathological condition in which IRAK (e.g. IRAK4) is known to play a role. Accordingly, in some embodiments, the present disclosure relates to treating or lessening the severity of one or more diseases in which IRAK (e.g. IRAK4) is known to play a role. The methods  of the disclosure are useful for treating a disease condition associated with IRAK (e.g. IRAK4) . Any disease condition that results directly or indirectly from an abnormal activity or expression level of IRAK (e.g. IRAK4) can be an intended disease condition. Different disease conditions associated with IRAK (e.g. IRAK4) have been reported.
The present disclosure also provides a method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by FLT3 or associated with aberrant FLT3 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
As used herein, the term “FLT3-mediated disorder” means any disease, disorder, or other pathological condition in which FLT3 is known to play a role. Accordingly, in some embodiments, the present disclosure relates to treating or lessening the severity of one or more diseases in which FLT3 is known to play a role. The methods of the disclosure are useful for treating a disease condition associated with FLT3. Any disease condition that results directly or indirectly from an abnormal activity or expression level of FLT3 can be an intended disease condition. Different disease conditions associated with FLT3 have been reported.
The disorder or disease includes inflammatory diseases, infections such as viral, bacterial, fungal, and parasitic infections, HIV-1 infection, sepsis, autoimmune disorders or diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis, gout, juvenile idiopathic arthritis, Muckle-Wells disease, familial Mediterranean fever, Behcet’s disease, adult onset Still’s disease, proliferative diseases such as cancer, hyperplasia, restenosis, cardiac hypertrophy, leukemia, intravascular coagulation, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, fibrotic and allergic diseases, asthma, atopic dermatitis, Alzheimer's disease, hormone-related diseases, trauma (surgery) , hemodialysis, ischemic diseases (myocardial infarction) , noninfectious hepatitis, UV radiation, closed head injury, pancreatitis, periodontitis, graft-versus-host disease, and/or transplant rejection.
Compounds of Formula (I) , as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered to treat any of the described diseases, alone or in combination with a medical therapy. Medical therapies include, for example, surgery and radiotherapy (e.g. gamma-radiation,  neutron beam radiotherapy, electron beam radiotherapy, proton therapy, brachytherapy, systemic radioactive isotopes) .
The disclosure will be described in greater detail by way of specific examples. The following examples are offered for illustrative purposes, and are not intended to limit the disclosure in any manner. Those of skill in the art will readily recognize a variety of non-critical parameters that can be changed or modified to yield essentially the same results. Additional compounds within the scope of this disclosure may be prepared using the methods illustrated in these Examples, either alone or in combination with techniques generally known in the art.
EXAMPLES
The following illustrate the synthesis of various compounds of the present disclosure. Additional compounds within the scope of this disclosure may be prepared using the methods illustrated in these Examples, either alone or in combination with techniques generally known in the art.
Example 1: 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-1-one (IRAK-052) (#2)
Figure PCTCN2021074803-appb-000029
Step 1: 6-chloro-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-061) (#1)
Figure PCTCN2021074803-appb-000030
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidine (2.26 g, 10.0 mmol, 1.0 eq. )  and 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (1.78 g, 10.0 mmol, 1.0 eq. ) in THF (20 mL) was added a solution of NaHMDs in THF (2 M , 10 mL, 20.0 mmoL, 2.0 eq. ) at an ice-water bath temperature, and the resultant mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (30 mL) , and was extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over Na 2SO 4, and was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 45g, EtOAc/n-Hep = 20%～50%) to afford a light yellow solid (2.45 g, 66.8%yield) . LC-MS (m/z) : 368.5 [M+H]  +.
Step 2: 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-1-one (IRAK-052) (#2)
Figure PCTCN2021074803-appb-000031
A mixture of
6-chloro-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (50.00 mg , 0.13 mmol, 1.0 eq. ) , 2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-1-one (53.30 mg, 0.26 mmol, 2.0 eq. ) , Pd 2 (dba)  3 (11.90 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq. ) , BINAP (16.17mg, 0.26 mmol, 0.2 eq. ) and CS 2CO 3 (127.14 mg, 0.39 mmol, 3.0 eq. ) was suspended in 1, 4-dioxane (3.0 mL) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction solution was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep=100%～ Methanol/EtOAc=10%) to afford a white solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.56 (d, 1H) , 8.66 (d, 3H) , 8.22 (d, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.48 (brs, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.15-4.11 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 2.25-2.19 (m, 2H) , 1.81-1.61 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-ol (IRAK-062) (#2-1)
Figure PCTCN2021074803-appb-000032
Side product can be observed during the preparation of compound #2 due to hydrolysis, which can be obtained as well during chromatography as white powdery solid. LC-MS (m/z) : 349.08 [M+H]  +.
Example 2: 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-037) (#3)
Figure PCTCN2021074803-appb-000033
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-037) was obtained as a white powdery solid.  1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H) , 8.70-8.62 (m, 2H) , 8.28 (d, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 4.36 (d, 2H) , 3.42-3.39 (m, 4H) , 2.18-2.15 (m, 2H) , 2.06-2.00 (m, 2H) , 1.62-1.59 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 486 [M+H]  +.
Example 3: 2-methyl-8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4 -yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-027) (#4)
Figure PCTCN2021074803-appb-000034
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2-methyl-8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-027) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.57 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H) , 8.60 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 4.36 (d, 2H) , 3.40-3.36 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.07-1.97 (m, 4H) , 1.56-1.52 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
Example 4: 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-one (IRAK-050) (#5)
Figure PCTCN2021074803-appb-000035
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-one (IRAK-050) was obtained as a white powdery solid.  1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.56 (s, 1H) , 8.69 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.28-8.21 (m, 2H) , 7.80 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 6.74 (t, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 3.79 (d, 4H) , 2.51-2.47 (m, 2H) , 2.06-2.02 (m, 2H) , 1.80-1.77 (m, 4H) ; LC-MS (m/z) : 486 [M+H]  +.
Example 5: 1-methyl-8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4 -yl) -1, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-one (IRAK-028) (#6)
Figure PCTCN2021074803-appb-000036
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1-methyl-8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-one (IRAK-028) was obtained as a white powdery solid.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H) , 9.46 (d, 1H) , 8.77-8.73 (m, 2H) , 8.40 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.69 (dd, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 3.14-3.08 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.32-2.29 (m, 2H) , 2.06-2.03 (m, 2H) , 1.91-1.84 (m, 2H) , 1.55-1.51 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
Example 6: (S) -7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) hexahydro-3H-oxazolo [3, 4-a] pyrazin-3-one (IRAK-025) (#7)
Figure PCTCN2021074803-appb-000037
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, (S) -7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) hexahydro-3H-oxazolo [3, 4-a] pyrazin-3-one (IRAK-025) was obtained as a white powdery solid.  1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.57 (s, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8.33 (d, 2H) , 7.62 (d, 1H) , 7.43-7.40 (m, 1H) , 6.81-6.78 (m, 1H) , 4.58-4.52 (m, 1H) , 4.42-4.39 (m, 1H) , 4.14-4.10 (m, 1H) , 3.97 (d, 1H) , 3.21-3.12 (m, 2H) , 2.95-2.89 (m, 1H) ; LC-MS (m/z) : 474 [M+H]  +.
Example 7: (R) -2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-6 (2H) -one (IRAK-091) (#8)
Figure PCTCN2021074803-appb-000038
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, (R) -2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-6 (2H) -one (IRAK-091) was obtained as a white powdery solid.  1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H) , 8.72 (d, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.43-7.40 (m, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 4.88-4.84 (m, 1H) , 4.50-4.47 (m, 1H) , 4.18-4.17 (m, 1H) , 3.72-3.70 (m, 1H) , 3.53-3.50 (m, 3H) , 3.02-2.92 (m, 1H) , 2.74-2.68 (m, 1H) , 2.53-2.49 (m, 2H) , 2.36-2.31 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 472 [M+H]  +.
Example 8: 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one (IRAK-054) (#9)
Figure PCTCN2021074803-appb-000039
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one (IRAK-054) was obtained as a white powdery solid.  1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H) , 8.70-8.62 (m, 3H) , 8.22 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.42-7.30 (m, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.15-4.11 (m, 2H) , 3.65-3.60 (m, 2H) , 3.0 (t, 2H) , 2.25-2.19 (m, 2H) , 1.81-1.61 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
Example 9: 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (IRAK-051) (#10)
Figure PCTCN2021074803-appb-000040
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (#10) was obtained as a white powdery solid.  1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.57 (s, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.42-7.39 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 3.92-3.89 (m, 2H) , 3.64-3.61 (m, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.30 (d, 2H) , 2.36 (s, 2H) , 1.80 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 486 [M+H]  +.
Example 10: 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-thia-9-azaspiro [5.5] undecane 3, 3-dioxide (IRAK-029) (#11)
Figure PCTCN2021074803-appb-000041
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-thia-9-azaspiro [5.5] undecane 3, 3-dioxide (IRAK-029) was obtained as a white powdery solid.  1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.58 (s, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 7.73 (d, 2H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 3.74 (s, 4H) , 3.07-3.04 (m, 4H) , 2.13-2.10 (m, 4H) , 1.79-1.68 (m, 4H) ; LC-MS (m/z) : 535 [M+H]  +.
Example 11: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-058) (#12)
Figure PCTCN2021074803-appb-000042
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-058) was obtained as a white powdery solid.  1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H) , 8.71-8.70 (m, 2H) , 8.30 (d, 1H) , 7.78 (d, 2H) , 7.46-7.40 (m, 2H) , 6.77 (d, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.54 (s, 3H) , 3.71-3.68 (m, 3H) , 2.01-1.98 (m, 3H) , 1.62 (s, 3H) ; LC-MS (m/z) : 459 [M+H]  +.
Example 12: 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-4-one (IRAK-053) (#13)
Figure PCTCN2021074803-appb-000043
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-4-one (IRAK-053) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.83 –8.69 (m, 1H) , 8.62 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 35.2 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 6.77 (ddt, J = 5.6, 2.2, 1.1 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.21-4.10 (m, 5H) , 3.53-3.47 (m, 2H) , 1.93-1.88 (m, 2H) , 1.74-1.68 (m, 3H) ; LC-MS (m/z) : 487 [M+H]  +.
Example 13: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2-azaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-026) (#14)
Figure PCTCN2021074803-appb-000044
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2-azaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-026) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.73 –8.61 (m, 2H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 19.7 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 3.84 –3.16 (m, 4H) , 1.89 (s, 3H) , 1.54-1.53 (m, 9H) ; LC-MS (m/z) : 472 [M+H]  +.
Example 14: 6- (piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-024) (#15)
Figure PCTCN2021074803-appb-000045
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 6- (piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#15) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.86 –8.53 (m, 2H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 7.9Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 4H) , 1.91 –1.48 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 417 [M+H]  +.
Example 15: 6-morpholino-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-059) (#16)
Figure PCTCN2021074803-appb-000046
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 6-morpholino-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-059) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.53 –7.37 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 3.99 –3.83 (m, 4H) , 3.76-3.75 (m, 4H) ; LC-MS (m/z) : 419 [M+H]  +.
Example 16: 2- (pyridin-3-yl) -N4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -N6- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidine-4, 6-diamine (IRAK-060) (#17)
Figure PCTCN2021074803-appb-000047
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (pyridin-3-yl) -N4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -N6- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidine-4, 6-di-amine (IRAK-060) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.57 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.60 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 8.0, Hz, 1H) , 6.83 –6.73 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.17 –3.94 (m, 3H) , 3.61 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H) , 2.12 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H) , 1.68-1.58 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 433 [M+H]  +.
Example 17: 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-071) (#18)
Figure PCTCN2021074803-appb-000048
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-071) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform -d) δ 9.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.63 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.94 (s, 4H) , 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.88 (dt, J = 17.8, 5.7 Hz, 4H) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H] +.
Example 18: 6- (4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-077) (#19)
Figure PCTCN2021074803-appb-000049
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 6- (4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-077) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H) , 9.44 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H) , 8.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.56 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 5.7Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 2.94 (td, J = 12.8, 2.6 Hz, 2H) , 1.84 –1.73 (m, 2H) , 1.72-1.66 (m, 1H) , 1.47 (q, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.14 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 475 [M+H]  +.
Example 19: N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) - 3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) cyclopropanecarboxamide (IRAK-094) (#20)
Figure PCTCN2021074803-appb-000050
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) cyclopropanecarboxamide (IRAK-094) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, , Chloroform-d) δ 9.58 (s, 1H) , 8.77 –8.67 (m, 1H) , 8.63 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.29 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.59 –7.51 (m, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H) , 6.76 (t, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.06 –3.88 (m, 1H) , 2.19 –1.99 (m, 4H) , 1.60 (d, J = 77.5 Hz, 8H) , 1.41 –1.20 (m, 5H) , 1.20 –0.64 (m, 13H) ; LC-MS (m/z) : 569 [M+H]  +.
Example 20: 1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-093) (#21)
Figure PCTCN2021074803-appb-000051
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-093) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.57 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.40 (q, J = 6.1 Hz, 2H) , 6.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 3.68 –3.43 (m, 7H) , 2.16 (s, 3H) , 2.16-1.18 (m, 9H) ; LC-MS (m/z) : 528 [M+H]  +.
Example 21: 1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3,  9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) ethan-1-one (IRAK-086) (#22)
Figure PCTCN2021074803-appb-000052
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) ethan-1-one (IRAK-086) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.08 (s, 1H) , 9.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H) , 8.56 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H) , 7.00 –6.92 (m, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 3.67 (s, 4H) , 3.44 (dt, J = 17.7, 5.9 Hz, 5H) , 1.99 (s, 3H) , 1.65 –1.36 (m, 7H) ; LC-MS (m/z) : 528 [M+H]  +.
Example 22: 6- (2- (methylsulfonyl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-134) (#23)
Figure PCTCN2021074803-appb-000053
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 6- (2- (methylsulfonyl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin -2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-134) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 564 [M+H]  +.
Example 23: 1- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-125) (#24)
Figure PCTCN2021074803-appb-000054
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan -2-yl) ethan-1-one (IRAK-125) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.57 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 7.03 –6.93 (m, 1H) , 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.74-3.64 (m, 5H) , 3.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.25 (s, 1H) , 1.95 (s, 3H) , 1.86 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 1.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.60 (s, 3H) ; LC-MS (m/z) : 514 [M+H]  +.
Example 24: 1- (4- (2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethan-1-one (IRAK-084) (#25)
Figure PCTCN2021074803-appb-000055
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (4- (2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethan-1-one (IRAK-084) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H) , 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.67 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H) , 8.55 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.93 (d, J =5.7 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 3.45-3.37 (m, 8H) , 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 2.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.98 (s, 3H) .. LC-MS (m/z) : 503 [M+H]  +.
Example 25: N- (2- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-y l) piperidin-4-yl) ethyl) acetamide (IRAK-085) (#26)
Figure PCTCN2021074803-appb-000056
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N- (2- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) ethyl) acetamide (IRAK-085) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 10.06 (s, 1H) , 9.54 –9.38 (m, 1H) , 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 4.41 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 3.10 (q, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.94 (t, J = 12.6 Hz, 2H) , 1.80 (s, 5H) , 1.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 1.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.13 (q, J = 13.1, 11.8 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 502 [M+H] +.
Example 26: N- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-azaspiro [4.5] decan-2-yl) acetamide (IRAK-087) (#27)
Figure PCTCN2021074803-appb-000057
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-azaspiro [4.5] decan-2-yl) acetamide (IRAK-087) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.65 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 5.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.35 (p, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.92 –3.57 (m, 4H) , 2.17 (dt, J = 12.5, 7.7 Hz, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 1.85 –1.44 (m, 6H) , 1.39 –1.21 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 528 [M+H]  +.
Example 27: N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) acetamide (IRAK-088) (#28)
Figure PCTCN2021074803-appb-000058
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) acetamide (IRAK-088) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.75 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.67 –8.57 (m, 1H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.80 (s, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 7.40 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 3.97 –3.08 (m, 5H) , 2.03 (s, 3H) , 2.01 (s, 1H) , 1.98-1.93 (m, 1H) , 1.74-1.70 (m, 5H) , 1.45–1.22 (m, 3H) ; LC-MS (m/z) : 528 [M+H]  +.
Example 28: N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetamide (IRAK-090) (#29)
Figure PCTCN2021074803-appb-000059
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetamide (IRAK-090) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H) , 9.44 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.65 (s, 4H) , 3.58 –3.48 (m, 1) , 1.79 (s, 3H) , 1.76 –1.50 (m, 6H) , 1.48 –1.11 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 542 [M+H]  +.
Example 29: N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxamide (IRAK-089) (#30)
Figure PCTCN2021074803-appb-000060
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxamide (IRAK-089) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H) , 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.67 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.55 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.69 (q, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.00 –6.88 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 3.80-3.73 (m, 4H) , 2.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.15–2.03 (m, 1H) , 1.97-1.94 (m, 2H) , 1.68-1.65 (m, 2H) , 1.58–1.34 (m, 4H) ... LC-MS (m/z) : 514 [M+H]  +.
Example 30: N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (IRAK-092) (#31)
Figure PCTCN2021074803-appb-000061
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (IRAK-092) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (s, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.82 –6.71 (m, 1H) , 6.19 (s,  1H) , 5.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.23 –2.08 (m, 1H) , 2.00 (s, 2H) , 1.94 –1.72 (m, 3H) , 1.70 (s, 6H) , 1.58 –1.40 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 528 [M+H]  +.
Example 31: 1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-147) (#32)
Figure PCTCN2021074803-appb-000062
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-147) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H) , 9.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 3.73 –3.46 (m, 8H) , 3.12 (s, 4H) , 1.76 (s, 3H) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
Example 32: 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) ethan-1-one (IRAK-149) (#33)
Figure PCTCN2021074803-appb-000063
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) ethan-1-one (IRAK-149) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H) , 9.43 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.55 (dd, J  = 7.8, 4.9Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J = 45.8, 12.7 Hz, 6H) , 3.00 (s, 2H) , 2.05 (d, J = 8.3 Hz, 3H) , 1.91 (s, 2H) , 1.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
Example 33: 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) ethan-1-one (IRAK-144) (#34)
Figure PCTCN2021074803-appb-000064
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) ethan-1-one (IRAK-144) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.19 –3.93 (m, 4H) , 3.78 –3.48 (m, 4H) , 2.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 1.95 (s, 3H) ; LC-MS (m/z) : 486 [M+H]  +.
Example 34: 1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-143) (#35)
Figure PCTCN2021074803-appb-000065
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-143) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz,  DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H) , 9.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.59 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H) , 7.00 –6.89 (m, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.93 –3.78 (m, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 2.22 (s, 2H) , 1.78 (s, 3H) , 1.24 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 486 [M+H]  +.
Example 35: N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) acetamide (IRAK-142) (#36)
Figure PCTCN2021074803-appb-000066
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) acetamide (IRAK-142) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H) , 9.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.05 –7.86 (m, 2H) , 7.53 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H) , 7.06 –6.90 (m, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 4.23 –3.83 (m, 4H) , 3.62 (s, 1H) , 3.14 (s, 1H) , 2.21 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H) , 2.05 –1.82 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) , 1.74 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H) , 1.54 –1.38 (m, 1H) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
Example 36: 1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-135) (#37)
Figure PCTCN2021074803-appb-000067
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-135) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H) , 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.05 –6.88 (m, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.24 (s, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 1.76 (s, 3H) ; LC-MS (m/z) : 472 [M+H]  +.
Example 37: N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) acetamide (IRAK-141) (#38)
Figure PCTCN2021074803-appb-000068
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) acetamide (IRAK-141) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H) , 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.35 –3.94 (m, 5H) , 2.58 –2.52 (m, 2H) , 2.13 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 2H) , 1.78 (s, 3H) ; LC-MS (m/z) : 486 [M+H]  +.
Example 38: 1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [4.5] decan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-140) (#39)
Figure PCTCN2021074803-appb-000069
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (2- (2-  (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [4.5] decan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-140) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 9.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.56 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 21.7 Hz, 1H) , 3.55 (s, 6H) , 3.16 –2.92 (m, 4H) , 2.05 (s, 2H) , 1.91 (d, J = 5.5 Hz,3H) , 1.79 –1.42 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 514 [M+H]  +.
Example 39: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (IRAK-151) (#40)
Figure PCTCN2021074803-appb-000070
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (IRAK-151) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.56 –7.49 (m, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 2.51 (p, J = 1.9 Hz, 4H) , 2.23 (s, 1H) , 1.87 (d, J = 39.3 Hz, 3H) , 1.64 (s, 2H) , 1.34 (d, J = 79.6 Hz, 3H) , 0.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 515 [M+H]  +.
Example 40: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-7-one (IRAK-174) (#41)
Figure PCTCN2021074803-appb-000071
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (2- (pyridin- 3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-7-one (IRAK-174) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H) , 9.55 –9.37 (m, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.08 (s, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 2.56 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 458 [M+H]  +.
Example 41: 4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide (IRAK-176) (#42)
Figure PCTCN2021074803-appb-000072
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide (IRAK-176) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.66 –9.55 (m, 1H) , 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.62 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.49 –7.36 (m, 2H) , 6.84 –6.76 (m, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.69 –3.60 (m, 1H) , 3.15 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 3.01 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 4H) ; LC-MS (m/z) : 522 [M+H]  +.
Example 42: 2- (pyridin-3-yl) -6- (6-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-177) (#43)
Figure PCTCN2021074803-appb-000073
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (pyridine -3-yl) -6- (6-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-177) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.70 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.63 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 3.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.81 (d, J = 27.7 Hz, 4H) , 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 1.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 10.3 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 459 [M+H]  +.
Example 43: 2-methyl-7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-1-one (IRAK-190) (#44)
Figure PCTCN2021074803-appb-000074
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2-methyl-7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] no nan-1-one (IRAK-190) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 486 [M+H]  +.
Example 44: 1- (3- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) phenyl) ethan-1-one (IRAK-191) (#45)
Figure PCTCN2021074803-appb-000075
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (3- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) phenyl) ethan-1-one (IRAK-191) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H) , 9.52 –9.44 (m, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.40 (d,  J = 5.7 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.92 –7.76 (m, 2H) , 7.63 –7.41 (m, 3H) , 7.03 –6.89 (m, 2H) , 4.61 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 3.04 (d, J = 37.0 Hz, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 1.96 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 1.81 –1.60 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 535 [M+H]  +.
Example 45: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-oxa-2, 5-diazaspiro [3.5] nonan-6-one (IRAK-192) (#46)
Figure PCTCN2021074803-appb-000076
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (2- (pyridine-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-oxa-2, 5-diazaspiro [3.5] nonan-6-one (IRAK-192) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H) , 9.44 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.56 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.10 –3.91 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 474 [M+H]  +.
Example 46: 6-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (IRAK-193) (#47)
Figure PCTCN2021074803-appb-000077
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 6-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (IRAK-193) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H) , 9.46 –9.40 (m, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.54 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) ,  8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.51 (p, J = 1.9 Hz, 3H) , 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 472 [M+H]  +.
Example 47: 1- (4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one (IRAK-195) (#48)
Figure PCTCN2021074803-appb-000078
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one (IRAK-195) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H) , 9.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H) , 8.55 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.91 –3.79 (m, 3H) , 3.61 (p, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.14 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 1.81 –1.62 (m, 3H) ; LC-MS (m/z) : 514 [M+H]  +.
Example 48: (7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanol (IRAK-196) (#49)
Figure PCTCN2021074803-appb-000079
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, (7- (2- (pyridin- 3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanol (IRAK-196) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H) , 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.56 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.13 –7.99 (m, 1H) , 7.52 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H) , 6.94 (ddd, J = 5.7, 2.3, 1.0 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.59 (dt, J = 32.1, 5.6 Hz, 4H) , 3.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.38 (p, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.94 –1.78 (m, 2H) , 1.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.60 –1.42 (m, 3H) ; LC-MS (m/z) : 487 [M+H]  +.
Example 49: 2- (pyridin-3-yl) -6- (7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-197) (#50)
Figure PCTCN2021074803-appb-000080
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (pyridin-3-yl) -6- (7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-197) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H) , 9.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.68 (dt, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H) , 8.55 (dt, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H) , 7.00 –6.90 (m, 1H) , 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.86 (s, 4H) , 3.57 (d, J = 5.4 Hz, 4H) , 1.78 (t, J = 5.3 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 459 [M+H]  +.
Example 50: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-thia-2-azaspiro [3.5] nonane-7, 7-dioxide (IRAK-198) (#51)
Figure PCTCN2021074803-appb-000081
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-thia-2-azaspiro [3.5] nonane-7, 7 -dioxide (IRAK-198) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H) , 9.43 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.54 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 3.92 (s, 4H) , 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 4H) , 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 507 [M+H]  +.
Example 51: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (IRAK-214) (#52)
Figure PCTCN2021074803-appb-000082
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (IRAK-214) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H) , 9.43 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.57 –7.49 (m, 1H) , 6.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 458 [M+H]  +.
Example 52: 7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2- thia-7-azaspiro [4.4] nonane-2, 2-dioxide (IRAK-215) (#53)
Figure PCTCN2021074803-appb-000083
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-thia-7-azaspiro [4.4] nonane-2, 2 -dioxide (IRAK-215) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 507 [M+H]  +.
Example 53: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-thia-2-azaspiro [4.5] decane 8, 8-dioxide (IRAK-216) (#54)
Figure PCTCN2021074803-appb-000084
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-thia-2-azaspiro [4.5] decane 8, 8-dioxide (IRAK-216) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.61 (t, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.78 –8.69 (m, 1H) , 8.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 8.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.12 (t, J = 5.9 Hz, 4H) , 2.23 (d, J = 6.1 Hz, 4H) , 2.08 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.63 (s, 4H) . LC-MS (m/z) : 521 [M+H]  +.
Example 54: 6- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-220) (#55)
Figure PCTCN2021074803-appb-000085
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 6- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2 -yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-220) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H) , 9.43 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H) , 8.55 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.53 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H) , 6.96 (ddd, J = 5.8, 2.3, 1.1 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 3.86 (s, 4H) , 3.15 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 1.89 (t, J = 5.5 Hz, 4H) ; LC-MS (m/z) : 536 [M+H]  +.
Example 55: 1- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) ethan-1-one (IRAK-221) (#56)
Figure PCTCN2021074803-appb-000086
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) ethan-1-one (IRAK-221) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H) , 9.43 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.55 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.54 (ddd, J = 7.9, 4.7, 0.9 Hz, 1H) , 6.98 (ddd, J = 5.7, 2.2, 1.0 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.06 (t, J = 12.7 Hz, 1H) , 3.89 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 2.76 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 1.88 (s,  3H) , 1.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; LC-MS (m/z) : 472 [M+H]  +.
Example 56: 6- (3-morpholinoazetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-222) (#57)
Figure PCTCN2021074803-appb-000087
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 6- (3-morpholinoazetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-222) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H) , 9.56 –9.33 (m, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.60 –8.52 (m, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.53 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H) , 6.95 (ddd, J = 5.6, 2.3, 1.1 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.13 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 3.98 –3.83 (m, 3H) , 3.62 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 2.39 (s, 4H) ; LC-MS (m/z) : 474 [M+H]  +.
Example 57: N- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-yl) acetamide (IRAK-145) (#58)
Figure PCTCN2021074803-appb-000088
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, N- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-yl) acetamide (IRAK-145) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H) , 9.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.58 (d, J = 8.0  Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 3.69 (s, 2H) , 3.12 (s, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 2.19 –1.97 (m, 1H) , 1.97 –1.67 (m, 7H) . LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
Example 58: 1- (7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-171) (#59)
Figure PCTCN2021074803-appb-000089
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 1- (7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (IRAK-171) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
Example 59: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2 -yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-172) (#60)
Figure PCTCN2021074803-appb-000090
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-172) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 457.2 [M+H]  +.
Example 60: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-ol (IRAK-173) (#61)
Figure PCTCN2021074803-appb-000091
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-ol (IRAK-173) was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H) , 8.70 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.64 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.46 –7.36 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 3.87 (d, J = 12.3 Hz, 3H) , 2.12 –1.99 (m, 2H) , 1.98 –1.85 (m, 2H) , 1.75 –1.56 (m, 4H) , 1.48 (q, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 473 [M+H]  +.
Example 61: tert-butyl 2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -8-azaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (IRAK-055) (#62)
Figure PCTCN2021074803-appb-000092
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -8-azaspiro [4. 5] decane-8-carboxylate (IRAK-055) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 585.3 [M+H]  +.
Example 62: tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) carbamate (IRAK-056) (#63)
Figure PCTCN2021074803-appb-000093
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) carbamate (IRAK-056) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 585.3 [M+H]  +.
Example 63: tert-butyl (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) carbamate (IRAK-057) (#64)
Figure PCTCN2021074803-appb-000094
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) carbamate (IRAK-057) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 599.3 [M+H]  +.
Example 64: tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecane-2-carboxylate (IRAK-072) (#65)
Figure PCTCN2021074803-appb-000095
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecane-2-carboxylate (IRAK-072) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 585.3 [M+H]  +.
Example 65: tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (IRAK-073) (#66)
Figure PCTCN2021074803-appb-000096
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (IRAK-073) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 527.2 [M+H]  +.
Example 66: tert-butyl 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (IRAK-074) (#67)
Figure PCTCN2021074803-appb-000097
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (IRAK-074) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 571.2 [M+H]  +.
Example 67: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-amine hydrochloride (IRAK-075) (#68)
Figure PCTCN2021074803-appb-000098
To a stirred solution of
tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) carbamate (15mg, 0.026 mmol, 1.0 eq. ) in EtOAc (2 mL) was added dropwise a solution of HCl in 1, 4-dioxane (4M, 0.26 ml, 40.0 eq) at an ice-water bath temperature and the resultant mixture was stirred at ambient temperature overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness, and
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-amine hydrochloride (IRAK-075) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 485.2 [M+H]  +.
Example 68: 3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-amine hydrochloride (IRAK-076) (#69)
Figure PCTCN2021074803-appb-000099
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67, 3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-amine hydrochloride (IRAK-076) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 499.2 [M+H]  +.
Example 69: tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 7-diazaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-103) (#70)
Figure PCTCN2021074803-appb-000100
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-103) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 571.2 [M+H]  +.
Example 70: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2 -yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-105) (#71)
Figure PCTCN2021074803-appb-000101
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-105) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 471.2 [M+H]  +. 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-104) (#71-1)
Figure PCTCN2021074803-appb-000102
By neutralizing 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#71) with saturated aqueous sodium carbonate, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-104) was obtained. LC-MS (m/z) : 471.2 [M+H]  +.
Example 71: tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) carbamate (IRAK-106) (#72)
Figure PCTCN2021074803-appb-000103
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) carbamate (IRAK-106) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 543.2 [M+H]  +.
Example 72: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine hydrochloride (IRAK-108) (#73)
Figure PCTCN2021074803-appb-000104
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67, 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine hydrochloride (IRAK-108) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 443.2 [M+H]  +.
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine (IRAK-107) (#73-1)
Figure PCTCN2021074803-appb-000105
By neutralizing
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine hydrochloride (#73) with saturated aqueous sodium carbonate,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine (IRAK-107) was obtained. LC-MS (m/z) : 443.2 [M+H]  +.
Example 73: tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino)  pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) carbamate (IRAK-109) (#74)
Figure PCTCN2021074803-appb-000106
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) carbamate (IRAK-109) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 557.2 [M+H]  +.
Example 74: 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine hydrochloride (IRAK-111) (#75)
Figure PCTCN2021074803-appb-000107
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67, 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine hydrochloride (IRAK-111) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 457.2 [M+H]  +.
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine (IRAK-110) (#75-1)
Figure PCTCN2021074803-appb-000108
By neutralizing
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine hydrochloride (#75) with saturated aqueous sodium carbonate,
2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine (IRAK-110) was obtained. LC-MS (m/z) : 457.2 [M+H]  +.
Example 75: tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (IRAK-112) (#76)
Figure PCTCN2021074803-appb-000109
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (IRAK-112) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 543.2 [M+H]  +.
Example 76: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-114) (#77)
Figure PCTCN2021074803-appb-000110
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-114) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 443.2 [M+H]  +.
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-113) (#77-1)
Figure PCTCN2021074803-appb-000111
By neutralizing
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4 -amine hydrochloride (#77) with saturated aqueous sodium carbonate,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4 -amine (IRAK-113) was obtained. LC-MS (m/z) : 443.2 [M+H]  +.
Example 77: tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (IRAK-115) (#78)
Figure PCTCN2021074803-appb-000112
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (IRAK-115) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 543.2 [M+H]  +.
Example 78: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-117) (#79)
Figure PCTCN2021074803-appb-000113
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-117) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 443.2 [M+H]  +.
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-116) (#79-1)
Figure PCTCN2021074803-appb-000114
By neutralizing 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#79) with saturated aqueous sodium carbonate, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#79-1) was obtained. LC-MS (m/z) : 443.2 [M+H]  +.
Example 79: tert-butyl (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-yl) carbamate (IRAK-118) (#80)
Figure PCTCN2021074803-appb-000115
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-yl) carbamate (#80) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 557.2 [M+H]  +.
Example 80: 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine hydrochloride (IRAK-120) (#81)
Figure PCTCN2021074803-appb-000116
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67, 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine hydrochloride (#81) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 457.2 [M+H]  +.
6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine (IRAK-119) (#81-1)
Figure PCTCN2021074803-appb-000117
By neutralizing
6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine hydrochloride (#81) with saturated aqueous sodium carbonate,
6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine (#81-1) was obtained. LC-MS (m/z) : 457.2 [M+H]  +.
Example 81: tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (IRAK-121) (#82)
Figure PCTCN2021074803-appb-000118
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 557.2 [M+H]  +.
Example 82: tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate (IRAK-122) (#83)
Figure PCTCN2021074803-appb-000119
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate (#83) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 557.2 [M+H]  +.
Example 83: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin -2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (IRAK-124) (#84)
Figure PCTCN2021074803-appb-000120
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#84) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 485.2 [M+H]  +.
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-123) (#84-1)
Figure PCTCN2021074803-appb-000121
Neutralize
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#84) with saturated aqueous sodium carbonate,
2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#84-1) was obtained. LC-MS (m/z) : 485.2 [M+H]  +.
Example 84: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2 -yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-146) (#85)
Figure PCTCN2021074803-appb-000122
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67 to afford a hydrolysis product of compound #82, after neutralization with saturated NaHCO 3 solution, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#85) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 457.2 [M+H]  +.
Example 85: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2 -yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-148) (#86)
Figure PCTCN2021074803-appb-000123
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67 to afford a hydrolysis product of compound #83, after neutralization with saturated NaHCO 3 solution, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#86) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 457.2 [M+H]  +.
Example 86: methyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-150) (#87)
Figure PCTCN2021074803-appb-000124
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, methyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7 -carboxylate (#87) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 528.2 [M+H]  +.
Example 87: ethyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-152) (#88)
Figure PCTCN2021074803-appb-000125
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, ethyl 2- (2-  (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7 -carboxylate (#88) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 542.2 [M+H]  +.
Example 88: tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (IRAK-178) (#89)
Figure PCTCN2021074803-appb-000126
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (#89) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 557.2 [M+H]  +.
Example 89: 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2 -yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-189) (#90)
Figure PCTCN2021074803-appb-000127
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67 to afford a hydrolysis product of compound #89, after neutralization with saturated NaHCO 3 solution, 2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#90) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 457.2 [M+H]  +.
Example 90: tert-butyl 4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (IRAK-175) (#91)
Figure PCTCN2021074803-appb-000128
Using a synthetic method similar to that for compound #2 in Example 1, tert-butyl 4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (#91) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 571.2 [M+H]  +.
Example 91: 6- (3- (piperidin-4-yl) azetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-194) (#92)
Figure PCTCN2021074803-appb-000129
Using a synthetic method similar to that for compound #68 in Example 67 to afford a hydrolysis product of compound #91, after neutralization with saturated NaHCO 3 solution, 6- (3- (piperidin-4-yl) azetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#92) was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 471.2 [M+H]  +.
Example 92: N-methyl-2- (4- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-080) (#93)
Figure PCTCN2021074803-appb-000130
Step 1: tert-butyl 7- (methylcarbamoyl) -2-azaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (#94)
Figure PCTCN2021074803-appb-000131
To a stirred solution of 2- (tert-butoxycarbonyl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (2.21g, 7.80 mmol, 1.0 eq. ) in DMF (15 mL) was added triethylamine (2.16 mL, 15.60 mmol, 2.0 eq. ) and HATU (3.56 g, 9.36 mmol, 1.2 eq. ) at an ice-water bath temperature. The resultant mixture was stirred at 0℃ for half hour, then Methylamine hydrochloride (632.55 mg, 9.36 mmol, 1.2 eq. ) was added, and the resultant mixture was stirred at ambient temperature overnight. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and organic phase was separated. Organic phase was washed with water, dried over Na 2SO 4, and was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 80g, EtOAc/n-Hep = 20%～ 50%) to afford transparent wax (2.45 g, yield > 100%) . LC-MS (m/z) : 296.4 [M+H]  +.
Step 2: N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#95)
Figure PCTCN2021074803-appb-000132
To a stirred solution of tert-butyl 7- (methylcarbamoyl) -2-azaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (2.45 g, 8.28 mmol, 1.0 eq. ) in EtOAc (10 mL) was added a solution of HCl in 1, 4-dioxane (4 M, 20 mL, 80.00 mmoL, 9.66 eq. ) at an ice-water bath temperature, and the resultant mixture was stirred at ambient temperature overnight. The crude material was used directly in next step without furtherpurification. LC-MS (m/z) : 196.3 [M+H]  +.
Step 3: 2, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#96)
Figure PCTCN2021074803-appb-000133
To a stirred solution of 2, 4, 6-trichloropyrimidine (9.17 g, 54.53 mmol, 1.0 eq. ) in THF (50 mL) was added a solution of NaHMDs in THF (2 M, 37.50 mL, 81.80 mmol, 1.5 eq. ) at an ice-water bath temperature for 10 min. 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (9.70 g, 54.53 mmol, 1.0 eq. ) was added dropwise, and the obtained mixture was stirred at ice-water bath temperature for 2 hours. Saturated ammonium chloride solution (50 mL) was added, and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . Organic phase was dried over and was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a light yellow solid (6.77 g, 56 %yield) . LC-MS (m/z) : 326 [M+H]  +.
Step 4: 2-chloro-6- (pyridin-4-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#97)
Figure PCTCN2021074803-appb-000134
To a stirred solution of 2, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (325 mg, 1 mmol) and pyridin-4-ylboronic acid (184 mg, 1.5 mmol) in dioxane was added Potassium phosphate in H 2O (2 M, 1.5 mL, 3 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (0.1 mol) , and the resultant mixture was heated to 90℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (300 mg, 81.7 %yield) . LC-MS (m/z) : 368 [M+H]  +.
Step 5: N-methyl-2- (4- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#93)
Figure PCTCN2021074803-appb-000135
To a stirred solution of (2-chloro-6- (pyridin-4-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (0.1 g, 0.27 mmol) in THF (15 mL) was added N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (0.1 g, 0.54 mmol) , DIPEA (0.5 mL) , BINAP (0.03 mmol) and Pd 2 (dba)  3 (0.03 mmol) , and the resultant mixture was heated to 110 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (20mg, 14.0 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H) , 8.76 –8.68 (m, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.13 (d, J = 5.28 Hz, 2H) , 2.54 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 1.90 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 1.75 –1.58 (m, 4H) , 1.50 –1.22 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 328 [M+H]  +.
Example 93: N-methyl-2- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-083) (#98)
Figure PCTCN2021074803-appb-000136
Step 1: 6-chloro-2-phenyl-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#99)
Figure PCTCN2021074803-appb-000137
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2-phenylpyrimidine (2.23 g, 1 mmol) in THF (50 mL) was added a solution of NaHMDs in THF (2M, 1 mL, 2mmol) at an ice-water bath temperature for 10 min. 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (3.56 g, 2 mmol) was added dropwise, and the obtained mixture was stirred at ice-water bath temperature for 2 hours. Saturated ammonium chloride solution (50 mL) was added, and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . Organic phase was dried over and was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a light yellow solid (3.0 g, 81.7%yield) ; LC-MS (m/z) : 367 [M+H]  +.
Step 2: ethyl 2- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#100)
Figure PCTCN2021074803-appb-000138
To a stirred solution of
6-chloro-2-phenyl-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (0.1 g, 0.27 mmol) in THF (15 mL) was added ethyl 2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (0.1 g, 0.540 mmol) , DIPEA (0.5 mL) , BINAP (0.03 mmol) and Pd (dba)  2 (0.03 mmol) , and the resultant mixture was heated to 110 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (50 mg, 34.2 %yield) ; LC-MS (m/z) : 542 [M+H]  +.
Step 3: N-methyl-2- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#98)
Figure PCTCN2021074803-appb-000139
To a stirred solution of ethyl
2- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (50 mg) in Methanol (2 mL) was added a solution of Methylamine in Ethanol (5 mL) . The resultant mixture was heated to 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (15 mg) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H) , 8.35 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.48 (s, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 4.13 (d, J = 5.28 Hz, 2H) , 2.54 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 1.90 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 1.75 –1.58 (m, 4H) , 1.50 –1.22 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 527 [M+H]  + .
Example 94: 2-methyl-8- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-082) (#101)
Figure PCTCN2021074803-appb-000140
Step 1: 2-methyl-8- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#101)
Figure PCTCN2021074803-appb-000141
To a stirred solution of
6-chloro-2-phenyl-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (0.1 g, 0.27 mmol) in THF (15 mL) was added 2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (0.09 g, 0.540 mmol) , DIPEA (0.5 mL) , BINAP (0.03 mmol) and Pd (dba)  2 (0.03 mmol) , and the resultant mixture was heated to 110 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (20 mg, 15.0 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.32 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 2H) , 8.16 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 3H) , 6.96 –6.92 (m, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.28 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.35 (s, 1H) , 3.32 (s, 1H) , 3.25 –3.16 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.70 (td, J = 13.1, 4.2 Hz, 2H) , 1.48 (d, J = 13.3 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 499 [M+H]  +.
Example 95: N-methyl-2- (2- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-137) (#102)
Figure PCTCN2021074803-appb-000142
Step 1: ethyl 2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#103)
Figure PCTCN2021074803-appb-000143
To a stirred solution of 2, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (3.25g, 10mmol ) and ethyl 2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (2.11 g, 10 mmol) in NMP was added DIPEA (3.0 mL, 30 mmol) , and the resultant mixture was heated to 14 0 ℃ for 3 hours with microwave. The reaction mixture was treated with water and EtOAc.
The organic phase was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (1.0 g, 20.0 %yield) ; LC-MS (m/z) : 500/50 2 [M+H]  +.
Step 2: ethyl2- (2- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#104)
Figure PCTCN2021074803-appb-000144
To a stirred solution of ethyl 2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (50 mg, 0.1mmol) and (6- (methylamino) pyridin-3-yl) boronic acid (30 mg, 0.2 mmol) in dioxane was added potassium phosphate in H 2O (2M, 0.3 mL, 0.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (0.01 mol) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (30 mg, 52.7 %yield) ; LC-MS (m/z) : 570 [M+H]  +.
Step 3: N-methyl-2- (2- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#102)
Figure PCTCN2021074803-appb-000145
To a stirred solution of ethyl 2- (2- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (50 mg) in Methanol (2 mL) was added a solution of Methylamine in Ethanol (5 mL) . The resultant mixture was heated to 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (15 mg) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H) , 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.95 –6.88 (m, 2H) , 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.58 –2.54 (m, 3H) , 2.36 –2.23 (m, 2H) , 1.89 (s, 2H) , 1.75 –1.54 (m, 4H) , 1.49 –1.39 (m, 2H) , 1.30 (dd, J = 28.0, 13.8 Hz, 4H) ;
LC-MS (m/z) : 556 [M+H]  + .
Example 96: N-methyl-2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin -2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-154) (#105)
Figure PCTCN2021074803-appb-000146
Step 1: ethyl 2- (4-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#106)
Figure PCTCN2021074803-appb-000147
To a stirred solution of
2, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (1.0 g, 2.7 mmol) in NMP (5 mL) was added ethyl 2-azaspiro [4.5] decane-7- carboxylate (1.0 g, 5.4 mmol) and DIPEA (0.5 mL) . The resultant mixture was heated to 140 ℃ for 3 hours with microwave. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, Organic phase was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (50mg) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  + .
Step 2: ethyl2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-153) (#107)
Figure PCTCN2021074803-appb-000148
To a stirred solution of ethyl
2- (4-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (50 mg, 0.1 mmol) and pyridin-3-yl boronic acid (30 mg, 0.2 mmol) in dioxane was added potassium phosphate in H 2O (2M, 0.3 mL, 0.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (0.01 mol) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (30 mg) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.70 –8.66 (m, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.05 –6.95 (m, 2H) , 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.44 (s, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 1.87 (d, J = 33.9 Hz, 4H) , 1.66 (s, 2H) , 1.55 –1.40 (m, 2H) , 1.32 (dd, J = 29.7, 19.8 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; LC-MS (m/z) : 543 [M+H]  + .
Step 3: N-methyl-2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#105)
Figure PCTCN2021074803-appb-000149
To a stirred solution of ethyl 2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (30 mg) in methanol (2 mL) was added a solution of methylamine in ethanol (5 mL) . The resultant mixture was heated to 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (15 mg) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.29 (t, J = 6.7 Hz,  1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.55 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 3.69 (s, 2H) , 3.41 (s, 1H) , 2.54 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.38 –2.25 (m, 1H) , 1.90 (s, 2H) , 1.76 –1.58 (m, 4H) , 1.36 (ddd, J = 44.0, 26.8, 15.7 Hz, 4H) ; LC-MS (m/z) : 528 [M+H]  + .
Example 97: N-methyl-2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-139) (#108)
Figure PCTCN2021074803-appb-000150
Step 1: ethyl 2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2 -yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-138) (#109)
Figure PCTCN2021074803-appb-000151
To a stirred solution of ethyl 2- (4-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (50 mg, 0.1 mmol) and (4-methylpyridin-3-yl) boronic acid (30 mg, 0.2 mmol) in dioxane was added potassium phosphate in H 2O (2M, 0.3 mL, 0.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (0.01 mol) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (30 mg, 53.8 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H) , 8.58 –8.42 (m, 3H) , 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.86 (d, J = 28.0 Hz, 5H) , 1.65 (s, 2H) , 1.47 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 1.36 –1.21 (m, 2H) , 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; LC-MS (m/z) : 557 [M+H]  + .
Step 2: N-methyl-2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#108)
Figure PCTCN2021074803-appb-000152
To a stirred solution of ethyl 2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (30 mg) in methanol (2 mL) was added a solution of methylamine in ethanol (5mL) . The resultant mixture was heated to 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (15 mg) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (d, J = 48.7 Hz, 1H) , 8.59 –8.45 (m, 2H) , 8.32 (dd, J = 47.4, 5.4 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 2.54 (d, J = 4.3 Hz, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.36 –2.23 (m, 1H) , 1.88 (s, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 1.42 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.27 (d, J = 19.8 Hz, 3H) , 1.11 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 542 [M+H]  + .
Example 98: 2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4 -yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-159) (#110)
Figure PCTCN2021074803-appb-000153
Step 1: ethyl 2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-158) (#111)
Figure PCTCN2021074803-appb-000154
To a stirred solution of ethyl 2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino)  pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (50 mg, 0.1 mmol) and (6-aminopyridin-3-yl) boronic acid (30 mg, 0.2 mmol) in dioxane was added Potassium phosphate in H 2O (2M, 0.3 mL, 0.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (0.01 mol) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (30 mg, 52.4%yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H) , 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.41 (s, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.67 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 1.51 (dd, J = 27.4, 14.7 Hz, 4H) , 1.38 –1.21 (m, 5H) , 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; LC-MS (m/z) : 572 [M+H]  + .
Step 2: 2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#110)
Figure PCTCN2021074803-appb-000155
To a stirred solution of ethyl
2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (30 mg) in Methanol (2 mL) was added a solution of Methylamine in Ethanol (5 mL) . The resultant mixture was heated to 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (15 mg) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H) , 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.41 (s, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 2.54 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 1.89 (s, 2H) , 1.75 –1.53 (m, 4H) , 1.50 –1.34 (m, 3H) , 1.34 –1.21 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 557 [M+H]  + .
Example 99: N-methyl-2- (2- (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-161) (#112)
Figure PCTCN2021074803-appb-000156
Step 1: ethyl 2- (2- (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-160) (#113)
Figure PCTCN2021074803-appb-000157
A synthetic method similar to that in Example 97, replacing (4-methylpyridin-3-yl) boronic acid with (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) boronic acid, was used to afford a white solid (25 mg, 36.1%yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H) , 9.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 6.96 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.71 –3.62 (m, 4H) , 3.47 (d, J = 25.8 Hz, 2H) , 3.16 (s, 1H) , 3.05 –2.96 (m, 4H) , 1.89 (d, J = 10.8 Hz, 3H) , 1.79 (s, 1H) , 1.71 –1.23 (m, 8H) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; LC-MS (m/z) : 692 [M+H]  + .
Step 2: N-methyl-2- (2- (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#112)
Figure PCTCN2021074803-appb-000158
A synthetic method similar to that in Example 97 was used to afford a white solid (5 mg, 20.4 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H) , 9.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.79 –7.70 (m, 2H) , 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3.71 –3.61 (m, 4H) , 3.14 (s, 1H) , 2.99 (s, 4H) , 2.54 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 1.95 (d, J = 45.2 Hz, 3H) , 1.67 (dd, J = 28.8, 12.3 Hz, 5H) , 1.54 –1.39 (m, 3H) , 1.39 –1.19 (m, 4H) ; LC-MS (m/z) : 677 [M+H]  + .
Example 100: N-methyl-2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-163) (#114)
Figure PCTCN2021074803-appb-000159
Step 1: methyl 2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#115)
Figure PCTCN2021074803-appb-000160
A synthetic method similar to that in Example 96, replacing ethyl 2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate with methyl 2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate, was used to afford a white solid (1.0 g) ; LC-MS (m/z) : 486 [M+H]  +.
Step 2: methyl 2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-162) (#116)
Figure PCTCN2021074803-appb-000161
A synthetic method similar to that in Example 96, replacing pyridin-3-yl boronic acid with (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) boronic acid, was used to afford a white solid (20 mg, 33.3 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H) , 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.41 (s, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 3.39 (s, 1H) , 2.54 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.36 –2.23 (m, 2H) , 1.89 (s, 2H) , 1.75 –1.57 (m, 4H) , 1.51 –1.25 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 588 [M+H]  +.
Step 3: N-methyl-2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#114)
Figure PCTCN2021074803-appb-000162
A synthetic method similar to that in Example 96 was used to afford a white solid (5 mg, 26.3 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 5.15 –5.04 (m, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 3.93 (dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 3.39 (s, 1H) , 2.55 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 2.41 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H) , 2.34 –2.24 (m, 2H) , 1.88 (s, 2H) , 1.75 –1.53 (m, 4H) , 1.36 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 587 [M+H]  +.
Example 101: N-methyl-2- (2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRA K-170) (#117)
Figure PCTCN2021074803-appb-000163
Step 1: ethyl 2- (2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#118)
Figure PCTCN2021074803-appb-000164
A synthetic method similar to that in Example 97, replacing (4-methylpyridin-3-yl) boronic  acid with (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) boronic acid, was used to af-ford a white solid (20 mg, 31.7 %yield) ; LC-MS (m/z) : 629 [M+H]  +.
Step 2: N-methyl-2- (2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoro methoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#117)
Figure PCTCN2021074803-appb-000165
A synthetic method similar to that in Example 97 was used to afford a white solid (5 mg, 25.6 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.32 (s, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 2.13 (s, 4H) , 2.02 –1.82 (m, 4H) , 1.62 (d, J = 18.0 Hz, 6H) , 1.49 –1.32 (m, 6H) , 1.23-1.25 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 614 [M+H]  +.
Example 102: 1- (2- (2- (6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-180) (#119)
Figure PCTCN2021074803-appb-000166
Step 1: 1- (2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#120)
Figure PCTCN2021074803-appb-000167
To a stirred solution of
2, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (3.0 g, 9 mmol) and 1- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one hydrochloride (3.0 g, 13 mmol) in DMA (50 mL) was added DIPEA, and the resultant mixture was heated to 80 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and organic phase was separated. Organic phase was washed with water, dried over Na 2SO 4, and was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (1.0 g, 23.6 %yield) ; LC-MS (m/z) : 457/459 [M+H]  +.
Step 2:
1- (2- (2- (6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#119)
Figure PCTCN2021074803-appb-000168
To a stirred solution of
1- (2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (45mg, 0.1 mmol) and (6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) boronic acid (40 mg, 0.2 mmol) in dioxane was added Potassium phosphate in H 2O (2M, 0.3 mL, 0.6 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (0.01mol) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (30 mg, 51.9 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H) , 9.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.85 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 3.88 (s,  4H) , 3.51 –3.39 (m, 4H) , 3.35 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.81 (s, 2H) , 1.71 (s, 2H) . LC-MS (m/z) : 578 [M+H]  +.
Example 103: 1- (2- (2- (1- (methylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-181) (#121)
Figure PCTCN2021074803-appb-000169
A synthetic method similar to that in Example 102 was used to afford a white solid (10 mg, 17.6 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 3.82 (s, 4H) , 3.65 (s, 3H) , 3.42 (s, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 567 [M+H]  +.
Example 104: 1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-188 ) (#122)
Figure PCTCN2021074803-appb-000170
A synthetic method similar to that in Example 102 was used to afford a white solid (10 mg, 17.6 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H) , 9.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 9.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 3.88 (s, 4H) , 3.51 –3.39 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.80 (s, 2H) , 1.73 –1.67 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 568 [M+H]  +.
Example 105: 1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-206) (#123)
Figure PCTCN2021074803-appb-000171
A synthetic method similar to that in Example 102 was used to afford a white solid (15 mg, 26.4 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 8.79 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.00 –6.91 (m, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 3.87 (s, 4H) , 3.52 –3.38 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 1.75 –1.67 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 568 [M+H]  +.
Example 106: 1- (2- (2- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-207) (#124)
Figure PCTCN2021074803-appb-000172
To a stirred solution of 1- (2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (45mg, 0.1mmol) and 3, 3-difluoropyrrolidine (40 mg, 0.2 mmol) in dioxane was added CS 2CO 3 (77mg, 0.2mmol) , BINAP (10 %mmol) , Pd (dba)  2 (5 %mmol) , and the resultant mixture was heated to 110 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (10 mg, 18.9 %yield) . LC-MS (m/z) : 528 [M+H]  +.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 6.87 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 1H) , 5.74 –5.73 (m, 1H) , 3.84 (t, J = 13.3 Hz, 2H) , 3.74 –3.61 (m, 6H) , 3.47 –3.36 (m, 4H) , 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.74 (s, 2H) , 1.68 –1.60 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 528 [M+H]  +.
Example 107: 1- (2- (2- (1-methylpiperidin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-209) (#125)
Figure PCTCN2021074803-appb-000173
Step 1: 1- (2- (2- (1-methyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-208) (#126)
Figure PCTCN2021074803-appb-000174
A synthetic method similar to that in Example 102 was used to afford a white solid (10 mg, 17.5 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 3.76 (s, 4H) , 3.57 (s, 2H) , 3.48 –3.37 (m, 4H) , 2.77 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.99 (d, J = 9.8 Hz, 3H) , 1.76 (s, 2H) , 1.63 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 518 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2- (2- (1-methylpiperidin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-209) (#125)
Figure PCTCN2021074803-appb-000175
To a stirred solution of 1- (2- (2- (1-methyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one in DCM (10 mL) was added 10%Pd/C, and the resultant mixture was reacted under hydrogen atmosphere for 5 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness to afford a white solid (8 mg, 80 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 3.75 (s, 4H) , 3.49 –3.36 (m, 4H) , 3.09 (s, 2H) , 2.79 –2.66 (m, 2H) , 2.08 (s, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 (d, J = 9.8 Hz, 3H) , 1.88 (s, 1H) , 1.76 (s, 2H) , 1.67 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 520 [M+H]  +.
Example 108: 1- (2- (2- (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-210) (#127)
Figure PCTCN2021074803-appb-000176
A synthetic method similar to that in Example 106 was used, replacing 3, 3-difluoro pyrrolidine with 2-Methyl-2, 6-diaza-spiro [3.3] heptane dihydrochloride, to afford a white solid (20 mg, 37.5 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.84 –7.76 (m, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 3.98 (s, 4H) , 3.65 (s, 4H) , 3.40 (s, 4H) , 3.24 (s, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.73 (s, 2H) , 1.63 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 533 [M+H]  +.
Example 109: 1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-218) (#128)
Figure PCTCN2021074803-appb-000177
A synthetic method similar to that in Example 102, replacing
(6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) boronic acid with (4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) boronic acid, was used to af-ford a white solid (15 mg, 26.4 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 3.80 (s, 4H) , 3.48 –3.37 (m, 4H) , 2.00 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 568 [M+H]  +.
Example 110: 1- (2- (2- (thiophen-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-219) (#129)
Figure PCTCN2021074803-appb-000178
A synthetic method similar to that in Example 102, replacing (6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) boronic acid with thiophen-3-ylboronic acid, was used to afford a white solid (10 mg, 19.8%yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.14 (dd, J = 3.1, 1.1 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.72 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 3.82 (s, 4H) , 3.48 –3.36 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.84 –1.74 (m, 2H) , 1.73 –1.66 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 505 [M+H]  +.
Example 111: 1- (2- (2- (1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-223) (#130)
Figure PCTCN2021074803-appb-000179
A synthetic method similar to that in Example 102, replacing (6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) boronic acid with 1H-pyrazole-4-boronic acid, was used to afford a white solid (10 mg,  20.4 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 3.83 (s, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; LC-MS (m/z) : 489 [M+H]  +.
Example 112: 1- (2- (2- (pyridin-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-224) (#131)
Figure PCTCN2021074803-appb-000180
A synthetic method similar to that in Example 102, replacing (6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) boronic acid with pyridin-2-boronic acid, was used to afford a white solid (10 mg, 20.0 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 3.91 (s, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.84 (s, 2H) , 1.74 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 500 [M+H]  +.
Example 113: N-methyl-2- (2- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-136) (#132)
Figure PCTCN2021074803-appb-000181
Step 1: ethyl 2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#133)
Figure PCTCN2021074803-appb-000182
To a stirred solution of 2- (tert-butyl) 7-ethyl 2-azaspiro [4.5] decane-2, 7-dicarboxyla-te (5.00 g, 16.06 mmol, 1.0 eq. ) in EtOAc (20 mL) was added dropwise a solution of HCl in 1, 4-dioxane (4 M, 10mL, 40.00 mmoL, 2.5 eq. ) at an ice-water bath temperature and the resultant mixture was stirred at ambient temperature overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material (3.1g, 91.1 %yield) was used directly in the next step without further purification. LC-MS (m/z) : 212.42 [M+H]  +.
Step 2: 2, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#134)
Figure PCTCN2021074803-appb-000183
To a stirred solution of 2, 4, 6-trichloropyrimidine (3.62 g, 2 mmol, 1.0 eq. ) in THF (50 mL) was added a solution of NaHMDs in THF (2M, 2 mL, 4mmol, 2.0 eq. ) at an ice-water bath temperature for 10 min. 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (3.56 g, 2 mmol, 1.0 eq. ) was added dropwise, and the obtained mixture was stirred at ice-water bath temperature for 2 hours. Saturated ammonium chloride solution (50 mL) was added, and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was dried over and was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a light yellow solid (3.0 g, 46.2 %yield) . LC-MS (m/z) : 326 [M+H]  +.
Step 3: ethyl 2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#135)
Figure PCTCN2021074803-appb-000184
To a stirred solution of
2, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (3.00g, 9.23 mmol 1.0 eq. ) and ethyl 2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (2.93 g, 13.85 mmol, 1.5 eq. ) in NMP (10 mL) was added DIPEA (3.58 g, 27.70 mmol, 3.0 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 140 ℃ for 3 hours with microwave. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and the organic phase was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to af-ford a white solid (1.5 g, 32.5 %yield) .
Step 4: ethyl 2- (2- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#136)
Figure PCTCN2021074803-appb-000185
To a stirred solution of ethyl 2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino)  pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (50 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq. ) and pyridine-4-boronic acid (14.76mg, 0.12 mmol, 1.2 eq. ) in dioxane was added Potassium phosphate in H 2O (2M, 0.2 mL, 0.4mmol, 4.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (0.01 mol) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 6 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (20 mg, 37 %yield) .
Step 5: N-methyl-2- (2- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#132)
Figure PCTCN2021074803-appb-000186
To a stirred solution of ethyl 2- (2- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (20.00 mg, 0.03mmol, 1.0 eq. ) in Methanol (2 mL) was added a solution of Methylamine in Ethanol (5 mL) . The resultant mixture was heated to 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (5 mg, 17.2 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H) , 8.71-8.72 (d, 2H) , 8.3-8.38 (d, 1H) , 8.16-8.17 (d, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 3.57 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.54 (d, 3H) , 2.29 (m, 1H) , 1.91 (m, 2H) , 1.62-1.69 (m, 4H) , 1.31–1.44 (m, 2H) , 1.23 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 528 [M+H]  +.
Example 114: N-methyl-2- (2- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-165) (#137)
Figure PCTCN2021074803-appb-000187
Step 1: ethyl 2- (2- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-164) (#138)
Figure PCTCN2021074803-appb-000188
To a stirred solution of ethyl
2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (50 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq. ) and
4-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (25.94 mg, 0.12mmol, 1.2 eq. ) in dioxane was added potassium phosphate in H 2O (2M, 0.2 mL, 0.4mmol, 4.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (0.01mol) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 6 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (22 mg, 39.5 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.44-8.46 (d, 1H) , 8.35-8.37 (d, 1H) , 7.30-7.32 (d, 1H) , 6.90-6.91 (dd, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 4.04-4.05 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.58 (d, 3H) , 2.29 (m, 1H) , 1.91 (m, 4H) , 1.62-1.69 (m, 4H) , 1.41–1.44 (m, 2H) , 1.36 (t, 3H) ; LC-MS (m/z) : 557 [M+H]  +.
Step 2: N-methyl-2- (2- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#137)
Figure PCTCN2021074803-appb-000189
To a stirred solution of ethyl 2- (2- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (22.00 mg, 0.03mmol, 1.0 eq. ) in Methanol (2 mL) was added a solution of Methylamine in Ethanol (5 mL) . The resultant mixture was heated to 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (5 mg, 23.8 % yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.44-8.46 (d, 1H) , 8.35-8.36 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.30-7.31 (d, 1H) , 6.90-6.91 (dd, 1H) , 6.64 (s, 1H) , , 3.57 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.58 (d, 3H) , 2.53-2.54 (d, 3H) , 2.29 (m, 1H) , 1.91 (m, 4H) , 1.62-1.69 (m, 4H) , 1.41–1.44 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 543 [M+H]  +.
Example 115: 2- (2- (3-aminophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-166) (#139)
Figure PCTCN2021074803-appb-000190
Step 1: ethyl 2- (2- (3-aminophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl ) -2 -azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#140)
Figure PCTCN2021074803-appb-000191
A synthetic method similar to that in Example 114, replacing 4-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine with 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline, was used to afford a white solid (25 mg, 44.8 %yield) . LC-MS (m/z) : 557 [M+H]  +.
Step 2: 2- (2- (3-aminophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#139)
Figure PCTCN2021074803-appb-000192
A synthetic method similar to that in Example 114 was used to afford a white solid (5 mg,  20.8 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H) , 8.32-8.35 (m, 1H) , 7.70-7.71 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.48 -7.49 (d, 1H) , 7.06-7.10 (t, 1H) , 6.90-6.91 (dd, 1H) , 6.65-6.67 (d, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.54 (d, 3H) , 2.29 (m, 1H) , 1.91 (m, 2H) , 1.62-1.69 (m, 4H) , 1.31–1.44 (m, 2H) , 1.23 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 542 [M+H]  +.
Example 116: N-methyl-2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-168) (#141)
Figure PCTCN2021074803-appb-000193
Step 1: ethyl 2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-167) (#142)
Figure PCTCN2021074803-appb-000194
A synthetic method similar to that in Example 114, replacing 4-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine with 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole, was used to afford a white solid (20 mg, 36.6 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H) , 8.33-8.34 (d, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 6.89-6.90 (m, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.02-4.06 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.57 (m, 2H) , 3. 19 (m, 2H) , 2.29 (m, 1H) , 1.91 (m, 4H) , 1.62-1.69 (m, 2H) , 1.46–1.59 (m, 4H) , 1.45 (t, 3 H) ; LC-MS (m/z) : 546 [M+H]  +.
Step 2: N-methyl-2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#141)
Figure PCTCN2021074803-appb-000195
A synthetic method similar to that in Example 114 was used to afford a white solid (5 mg, 26.3 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.55 (d, 2H) , 2.29 (m, 1H) , 1.91 (m, 4H) , 1.62-1.69 (m, 2H) , 1.40–1.59 (m, 4H) ; LC-MS (m/z) : 531 [M+H]  +.
Example 117: 2- (2- (3-cyanophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-169) (#143)
Figure PCTCN2021074803-appb-000196
Step 1: ethyl 2- (2- (3-cyanophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2 -azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#144)
Figure PCTCN2021074803-appb-000197
A synthetic method similar to that in Example 114, replacing 4-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine with 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile, was used to afford a white solid (20 mg, 35.2 %yield) ; LC-MS (m/z) : 567 [M+H]  +.
Step 2: 2- (2- (3-cyanophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#143)
Figure PCTCN2021074803-appb-000198
A synthetic method similar to that in Example 114 was used to afford a white solid (6 mg, 31 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H) , 8.61-8.62 (m, 2H) , 8.37-8.38 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.70 -7.74 (t, 1H) , 7.65-7.66 (d, 1H) , 6.93-6.94 (d, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 3.57 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.54 (d, 3H) , 2.26 (m, 1H) , 1.91 (m, 2H) , 1.62-1.69 (m, 4H) , 1.38 –1.50 (m, 4H) ; LC-MS (m/z) : 552 [M+H]  +.
Example 118: N-methyl-2- (2- (2-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-179) (#145)
Figure PCTCN2021074803-appb-000199
Step 1: ethyl 2- (2- (2-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#146)
Figure PCTCN2021074803-appb-000200
A synthetic method similar to that in Example 114, replacing 4-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine with 2-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine, was used to afford a white solid (20 mg, 35.2 %yield) ; LC-MS (m/z) : 567 [M+H]  +.
Step 2: N-methyl-2- (2- (2-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#145)
Figure PCTCN2021074803-appb-000201
A synthetic method similar to that in Example 114 was used to afford a white solid (5 mg, 31 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H) , 8.49-8.50 (dd, 1H) , 8.35-8.36 (d, 1H) , 8.09-8.11 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.67-7.68 (d, 1H) , 7.30-7.33 (m, 1H) , 6.90-6.91 (d, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 3.57 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.54 (d, 3H) , 2.25-2.28 (m, 1H) , 1.89 (m, 2H) , 1.62-1.69 (m, 4H) , 1.36 –1.43 (m, 4H) ; LC-MS (m/z) : 552 [M+H]  +.
Example 119: 1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-182) (#147)
Figure PCTCN2021074803-appb-000202
To a stirred solution of 1- (2- (2-chloro-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (45.00mg, 0.10 mmol, 1.0 eq. ) and 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) tetrahydrothiophene 1, 1-dioxide (46.80 mg, 0.15mmol, 1.5eq. ) in dioxane was added Potassium phosphate in H 2O (2M, 0.15 mL, 0.3 mmol 3.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (0.01 mol) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (10 mg, 16.5 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H) , 8.33-8.36 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 6.91-6.92 (d, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 5.30-5.36 (m, 1H) , 3.71-3.83 (m, 4H) , 3.39-3.53 (m, 6H) , 3.26-3.29 (m, 2H) , 2.66-2.72 (m, 2H) , 2.53-2.55 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 1.78 (s,  2H) , 1.69 (s, 2H) . LC-MS (m/z) : 607 [M+H]  +.
Example 120: tert-butyl 4- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (IRAK-183) (#148)
Figure PCTCN2021074803-appb-000203
A synthetic method similar to that in Example 119, replacing 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) tetrahydrothiophene 1, 1-dioxide with tert-butyl 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate, was used to afford a white solid (8 mg, 11.9 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H) , 8.33-8.36 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 6.92-6.93 (d, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 4.43-4.46 (m, 1H) , 4.05-4.07 (m, 2H) , 3.78 (m, 4H) , 3.40-3.44 (m, 4H) , 2.91 (s, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.77-1.81 (m, 4H) , 1.68 (s, 2H) , 1.42 (s, 9H) ; LC-MS (m/z) : 672 [M+H]  +.
Example 121: tert-butyl 4- (5- (4- (7- (methylcarbamoyl) -2-azaspiro [4.5] decan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (IRA K-185) (#149)
Figure PCTCN2021074803-appb-000204
Step 1: ethyl 2- (2- (6- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluorometh- oxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (IRAK-184) (#150)
Figure PCTCN2021074803-appb-000205
A synthetic method similar to that in Example 114, replacing 4-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine with tert-butyl 4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate, was used to afford a white solid (25 mg, 34.4 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.34-8.40 (m, 2H) , 7.93 (s, 1H) , 6.93-6.94 (d, 2H) , 6.44 (s, 1H) , 4.02-4.08 (m, 2H) , 3.57 (m, 6H) , 3.19 (m, 4 H) , 2.29 (m, 1H) , 1.91 (m, 4H) , 1.62-1.69 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) , 1.32–1.38 (m, 4H) , 1.28 (t, 3H) . LC-MS (m/z) : 727 [M+H]  +.
Step 2: tert-butyl 4- (5- (4- (7- (methylcarbamoyl) -2-azaspiro [4.5] decan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (#149)
Figure PCTCN2021074803-appb-000206
A synthetic method similar to that in Example 114 was used to afford a white solid (6 mg, 22.2 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.33-8.37 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 7.67-7.68 (d, 1H) , 6.92-6.93 (d, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 3.57 (m, 6H) , 3.19 (m, 4H) , 2.53-2.55 (d, 3H) , 2.29 (m, 1H) , 1.91 (m, 4H) , 1.62-1.69 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) , 1.24–1.32 (m, 4H) . LC-MS (m/z) : 772 [M+H]  +.
Example 122: 1- (2- (2- (4-aminophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-186) (#151)
Figure PCTCN2021074803-appb-000207
A synthetic method similar to that in Example 119, replacing 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) tetrahydrothiophene 1, 1-dioxide with 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline, was used to afford a white solid (6 mg, 11. 6 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H) , 8.36-8.37 (d, 1H) , 8.07-8.12 (m, 1H) , 8.00-8.12 (d, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 6.60-6.63 (d, 2H) , 6.17 (s, 1H) , 3.81 (m, 4H) , 3.41-3.4 5 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 514 [M+H]  +.
Example 123: 5- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1, 3-dihydro-2H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-one (IRAK-187) (#152)
Figure PCTCN2021074803-appb-000208
A synthetic method similar to that in Example 119, replacing 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) tetrahydrothiophene 1, 1-dioxide with 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3-dihydro-2H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-one, was used to afford a white solid (6 mg, 10.8 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.35-8.37 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 6.93-6.94 (d, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 3.83 (m, 4H) , 3.64 (s, 2H) , 3.41-3.45 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 555 [M+H]  +.
Example 124: 1- (2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-211) (#153)
Figure PCTCN2021074803-appb-000209
A synthetic method similar to that in Example 119, replacing 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) tetrahydrothiophene 1, 1-dioxide with 1-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole, was used to afford a white solid (5 mg, 9.9 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H) , 8.33-8.34 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 6.89-6.91 (d, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.79 (m, 4H) , 3.41-3.45 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.68 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 503 [M+H]  +.
Example 125: 1- (2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-212) (#154)
Figure PCTCN2021074803-appb-000210
A synthetic method similar to that in Example 119, replacing 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) tetrahydrothiophene 1, 1-dioxide with 1-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole, was used to afford a white solid (5 mg, 9.9 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H) , 8.36-8.37 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 6.93-6.95 (d, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.25 (s, 3 H) , 3.82 (m, 4H) , 3.41-3.45 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.70 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 503 [M+H]  +.
Example 126: 1- (2- (2- (3, 5-dimethylisoxazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-213) (#155)
Figure PCTCN2021074803-appb-000211
A synthetic method similar to that in Example 119, replacing 3- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) tetrahydrothiophene 1, 1-dioxide with 3, 5-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) isoxazole, was used to afford a white solid (6 mg, 11.6 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H) , 8.34-8.36 (d, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 6.91-6.92 (d, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.79 (m, 4H) , 3.41-3.45 (m, 4H) , 2.74 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.77 (s, 2H) , 1.68 (s, 2H) ; LC-MS (m/z) : 518 [M+H]  +.
Example 127: 2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-033) (#156)
Figure PCTCN2021074803-appb-000212
Step 1: tert-butyl 7- (methylcarbamoyl) -2-azaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (#157)
Figure PCTCN2021074803-appb-000213
To a stirred solution of 2- (tert-butoxycarbonyl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (2.21g, 7.80 mmol, 1.0 eq. ) in DMF (15mL) was added triethylamine (2.16ml, 15.60mmol, 2.0eq. ) and HATU (3.56g, 9.36mmol, 1.2eq. ) at an ice-water bath temperature. The resultant mixture was stirred at 0℃ for half hour, then added Methylamine hydrochloride (632.55 mg, 9.36 mmol, 1.2 eq. ) , and the resultant mixture was stirred at ambient temperature overnight. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and organic phase was separated. The organic phase was washed with water, dried over Na 2SO 4, and was concentrated to dryness. The crude material  was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 80g, EtOAc/n-Hep = 20%～ 50%) to afford a transparent wax (2.45 g, yield > 100%) . LC-MS (m/z) : 296.4 [M+H]  +.
Step 2: N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#158)
Figure PCTCN2021074803-appb-000214
To a stirred solution of tert-butyl 7- (methylcarbamoyl) -2-azaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (2.45g, 8.28 mmol, 1.0eq. ) in EtOAc (10 mL) was added a solution of HCl in 1, 4-dioxane (4 M, 20mL, 80.00 mmoL, 9.66 eq. ) at an ice-water bath temperature, and the resultant mixture was stirred at ambient temperature overnight. The crude material was used directly in next step without furtherpurification. LC-MS (m/z) : 196.3 [M+H]  +.
Step 3: 2- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-008) (#159)
Figure PCTCN2021074803-appb-000215
To a stirred solution of N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (1.92 g, 8.28 mmol, 1.2 eq. ) in THF (15 mL) was added 4, 6-dichloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidine (2.65 g, 6.90 mmol, 1.0 eq. ) and DIPEA (5 mL, 30.7 mmol, 4.45 eq. ) was added drop-wise at ice-water bath temperature. The resultant mixture was stirred at ambient temperature overnight. The reaction mixture was treated with water and EtOAc, and organic phase was separated. Organic phase was washed with water, dried over Na 2SO 4, and was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 80g, EtOAc/n-Hep = 50%～100%) to afford light yellow flaky fluffy solid (2.30 g, 8 6.8 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H) , 8.70 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H) , 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 7.68 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.53 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 3.70-3.83 (m, 1H) , 2.55 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 1.97 –1. 81 (m, 3H) , 1.73 -1.55 (m, 5H) , 1.51 –1.21 (m, 6H) . LC-MS (m/z) : 385.9 [M+H]  +.
Step 4: 2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#156)
Figure PCTCN2021074803-appb-000216
To a stirred solution of 2- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (50.00mg, 0.13mmol, 1.0 eq. ) , 4-methoxypyridine-2-amine (23.56 mg, 0.19 mmol, 1.5 eq. ) , and sodium tert-butoxide (24.96mg, 0.26 mmol, 2.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) was added a solution of t-BuXPhos-Pd-G3 in THF (10 mM, 0.65 mL, 0.0065mmol, 0.05 eq. ) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hours. The reaction solution was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep=100%～ Methanol/EtOAc=10%) to afford a transparent solid. (35 mg, 57 %yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 –9.56 (m, 1H) , 8.67 –8.60 (m, 2H) , 8.17 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.39 –7.33 (m, 1H) , 6.50 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 5.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.32 -2.27 (m, 1H) , 1.92 –1.61 (m, 7H) , 1.55 –1.27 (m, 5H)  . ; LC-MS (m/z) : 473.6 [M+H]  +.
Example 128: N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-004) (#160)
Figure PCTCN2021074803-appb-000217
By using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H) , 9.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.67 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.58 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 2.55 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 2.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.95  –1.64 (m, 6H) , 1.62 –1.27 (m, 8H) . LC-MS (m/z) : 527.2 [M+H]  +.
Example 129: 2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4. 5] decane-7-carboxylic acid (IRAK-016) (#161)
Figure PCTCN2021074803-appb-000218
N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (8.00 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq. ) in a solution of NaOH in Methanol (5 %, 1 mL) was stirred at 90 ℃ for 12 hours . The pH was adjusted to neutral with citric acid solution, and the reaction mixture was extracted with DCM twice. The resultant mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a reversed phase column (5 mg, 50 %yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.51 (s, 1H) , 8.49 (s, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 1.97 –1.31 (m, 14H) . LC-MS (m/z) : 460.2 [M+H]  +.
Example 130: 2- (6- ( (3-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-005) (#162)
Figure PCTCN2021074803-appb-000219
By using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (3-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H) , 6.83 (s, 2H) , 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.17 (s, 1H) , 2.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.55 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 1.99 –1.83 (m, 8H) , 1.74 –1.58 (m, 14H) .  LC-MS (m/z) : 500.3 [M+H]  +.
Example 131: 2- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-017) (#163)
Figure PCTCN2021074803-appb-000220
By using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.69 –8.57 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.41 –7.34 (m, 1H) , 7.28 (dd, J = 4, J = 12, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 5.83 (q, J = 4.9 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.31-2.25 (m, 1H) , 2.01 –1.53 (m, 8H) , 1.48-1.29 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 473.6 [M+H]  +.
Example 132: N-methyl-2- (6- ( (3-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-018) (#164)
Figure PCTCN2021074803-appb-000221
By using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (3-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.68 –8.63 (m, 2H) , 8.27 –8.20 (m, 1H) , 7.46 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.86 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H) , 5.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.33 –2.24 (m, 1H) , 2.05 –1.67 (m, 9H) , 1.56 –1.24 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 457.6 [M+H]  +.
Example 133: N-methyl-2- (6- ( (6-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-019) (#165)
Figure PCTCN2021074803-appb-000222
By using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (6-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.67-8.62 (m, 2H) , 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.40 –7.30 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 5.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.28 (m, 1H) , 2.05 –1.56 (m, 9H) , 1.50 -1.27 (m, 5H) . ; LC-MS (m/z) : 457.6 [M+H]  +.
Example 134: N-methyl-2- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-020) (#166)
Figure PCTCN2021074803-appb-000223
By using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.69 –8.60 (m, 2H) , 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.37 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.77 –6.72 (m, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 5.75 (q, J = 4.9 Hz, 1H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.31 –2.25 (m, 1H) , 2.10 –1.61 (m, 8H) , 1.53 –1.22 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 457.6 [M+H]  +.
Example 135: 2- (6- ( (6-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-021) (#167)
Figure PCTCN2021074803-appb-000224
By using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6-  ( (6-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.69 –8.59 (m, 2H) , 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.42 –7.33 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.33 –2.24 (m, 1H) , 1.96 –1.62 (m, 9H) , 1.53 -1.27 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 473.6 [M+H]  +.
Example 136: 2- (6- ( (3-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-022) (#168)
Figure PCTCN2021074803-appb-000225
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (3-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.69 –8.61 (m, 2H) , 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.40 –7.34 (m, 1H) , 7.06 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.85 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H) , 5.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.33 -2.25 (m, 1H) , 2.02 –1.59 (m, 9H) , 1.54 –1.25 (m, 5H) . LC-MS (m/z) : 473.6 [M+H]  +.
Example 137: N-methyl-2- (6- ( (5-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-023) (#169)
Figure PCTCN2021074803-appb-000226
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (5-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan e-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.64 -8.60 (m, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.52 –7.44 (m, 2H) , 7.35 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 5.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 2.81 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.29 (s, 4H) , 2.02 – 1.56 (m, 9H) , 1.50 –1.24 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 457.6 [M+H]  +.
Example 138: 2- (6- ( (4-chloropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-030) (#170)
Figure PCTCN2021074803-appb-000227
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-chloropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.61 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.65 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 2H) , 6.93 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.32 -2.22 (m, 1H) , 2.01 –1.71 (m, 9H) , 1.50 -1.28 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 478.0 [M+H]  +.
Example 139: N-methyl-2- (6- ( (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-031) (#171)
Figure PCTCN2021074803-appb-000228
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 –9.58 (m, 1H) , 8.69 –8.62 (m, 3H) , 7.87 (s, 1H) , 7.42 –7.37 (m, 1H) , 6.91 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H) , 6.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 2.82 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 2.32 -2.25 (m, 1H) , 1.93 –1.62 (m, 9H) , 1.50 –1.26 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 473.6 [M+H]  +.
Example 140: 2- (6- ( (5-chloro-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-032) (#172)
Figure PCTCN2021074803-appb-000229
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (5-chloro-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.71 –8.66 (m, 1H) , 8.63 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.42 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.32 -2.26 (m, 1H) , 1.91 –1.64 (m, 9H) , 1.51 –1.26 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 508.0 [M+H]  +.
Example 141: 2- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-034) (#173)
Figure PCTCN2021074803-appb-000230
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 –9.57 (m, 1H) , 8.66 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.63 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.39 –7.34 (m, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.33 –2.25 (m, 1H) , 1.91 –1.64 (m, 9H) , 1.51 -1.27 (m, 5H) .; LC-MS (m/z) : 505.7 [M+H]  +.
Example 142: 2- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (IRAK-015) (#174)
Figure PCTCN2021074803-appb-000231
To a stirred solution of
2- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5 ] decane-7-carboxamide (20.00 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (1 mL) was added dropwise a solution of HCl in H 2O (1.2M, 0.12 mL) at 90 ℃ for 12 hours. The pH was adjusted to neutral with saturated aqueous sodium bicarbonate, and the reaction mixture was extracted with DCM.
The resultant mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified with a reversed phase column (3 mg, 15.2 %yield) . LC-MS (m/z) : 492.2 [M+H]  +.
Example 143: 2- (6- ( (4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-035) (#175)
Figure PCTCN2021074803-appb-000232
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.61 –8.54 (m, 2H) , 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.03 –7.96 (m, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.31 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H) , 6.83 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 6.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.63 (s, 1H) , 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.24 (m, 1H) , 1.93 –1.25 (m, 14H) ; LC-MS (m/z) : 473.6 [M+H]  +.
Example 144: N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-036) (#176)
Figure PCTCN2021074803-appb-000233
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4. 5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 –9.58 (m, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.64 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.41 –7.36 (m, 1H) , 7.11 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 5.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.33 –2.25 (m, 1H) , 1.96 –1.64 (m, 9H) , 1.57 –1.25 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 511.6 [M+H]  +.
Example 145: 2- (6- ( (5-chloropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-038) (#177)
Figure PCTCN2021074803-appb-000234
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (5-chloropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (s, 1H) , 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.35 –2.26 (m, 1H) , 2.04 –1.69 (m, 9H) , 1.58 –1.25 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 478.0 [M+H]  +.
Example 146: 2- (6- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-039) (#178)
Figure PCTCN2021074803-appb-000235
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.62 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.63 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 5.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.33 -2.25 (m, 1H) , 1.99 –1.63 (m, 9H) , 1.57 –1.22 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 469.6 [M+H]  +.
Example 147: 2- (6- ( (4-cyanopyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-040) (#179)
Figure PCTCN2021074803-appb-000236
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-cyanopyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 –9.57 (m, 1H) , 8.72 –8.67 (m, 1H) , 8.63 –8.59 (m, 1H) , 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.34 -2.27 (m, 1H) , 1.94 –1.65 (m, 9H) , 1.53 –1.23 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 468.6 [M+H]  +.
Example 148: 2- (6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-041) (#180)
Figure PCTCN2021074803-appb-000237
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.69 –8.62 (m, 2H) , 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.42 –7.34 (m, 2H) , 6.78 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 5.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.32 -2.25 (m, 1H) , 2.00 –1.58 (m, 9H) , 1.51 -1.38 (m, 4H) , 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.27 –1.25 (m, 1H) ; LC-MS (m/z) : 471.6 [M+H]  +.
Example 149: 2- (6- ( (3- (tert-butyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-042) (#181)
Figure PCTCN2021074803-appb-000238
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (3- (tert-butyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 –9.57 (m, 1H) , 8.66 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.62 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H) , 7.41 –7.34 (m, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.27 -2.20 (m, 1H) , 1.92 –1.60 (m, 9H) , 1.41 -1.27 (m, 13H) ; LC-MS (m/z) : 488.6 [M+H]  +.
Example 150: 2- (6- ( (4-hydroxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-043) (#182)
Figure PCTCN2021074803-appb-000239
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-hydroxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 8.66 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.62 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.69 (q, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.54 –7.49 (m, 1H) , 6.40 –6.34 (m, 1H) , 5.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 5.67 (d, J = 19.8 Hz, 2H) , 2.55 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.33 -2.25 (m, 1H) , 1.96 –1.54 (m, 7H) , 1.52 –1.16 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 459.6 [M+H]  +.
Example 151: 2- (6- ( (3-hydroxycyclohexyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-044) (#183)
Figure PCTCN2021074803-appb-000240
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (3-hydroxycyclohexyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.54 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 1H) , 8.65 –8.62 (m, 1H) , 8.59 (m, 1H) , 7.34 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 5.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.85 (dq, J = 9.7, 5.1, 4.6 Hz, 1H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.30 -2.26 (m, 1H) , 1.94 –1.62 (m, 14H) , 1.51 –1.26 (m, 8H) ; LC-MS (m/z) : 464.6 [M+H]  +.
Example 152: 2- (6- ( (3-methoxyphenyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-045) (#184)
Figure PCTCN2021074803-appb-000241
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (3-methoxyphenyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.69 –8.61 (m, 2H) , 7.37 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H) , 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.02 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H) , 6.72 –6.64 (m, 2H) , 5.68 (s, 1H) , 5.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.82 (m, 3H) , 2.31 –2.22 (m, 1H) , 1.91 –1.63 (m, 9H) , 1.53 –1.25 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 472.6 [M+H]  +.
Example 153: 2- (6- ( (4-methoxyphenyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-046) (#185)
Figure PCTCN2021074803-appb-000242
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-methoxyphenyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.68 –8.60 (m, 2H) , 7.37 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 5.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.29 -2.22 (m, 1H) , 1.86 –1.60 (m, 9H) , 1.49 –1.28 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 472.6 [M+H]  +.
Example 154: 2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-047) (#186)
Figure PCTCN2021074803-appb-000243
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.61 (s, 1H) , 8.70 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.67 –8.63 (m, 1H) , 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.44 –7.35 (m, 2H) , 6.71 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.32 -2.26 (m, 1H) , 1.99 –1.68 (m, 9H) , 1.50 –1.31 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 509.6 [M+H]  +.
Example 155: 2- (6- ( (4- (tert-butyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-048) (#187)
Figure PCTCN2021074803-appb-000244
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4- (tert-butyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.70 –8.64 (m, 2H) , 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 6.94 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 5.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.34 –2.24 (m, 1H) , 1.94 –1.63 (m, 9H) , 1.45 (m, 5H) , 1.36 (s, 9H) ; LC-MS (m/z) : 499.6 [M+H]  +.
Example 156: 2- (6- ( (4-hydroxycyclohexyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-049) (#188)
Figure PCTCN2021074803-appb-000245
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-hydroxycyclohexyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.59 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 5.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.72 (tt, J = 10.3, 4.2 Hz, 2H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.32 -2.25 (m, 1H) , 2.21 –2.05 (m, 4H) , 1.93 (m, 4H) , 1.77 –1.26 (m, 14H) ; LC-MS (m/z) : 464.6 [M+H]  +.
Example 157: 2- (6- ( (4-ethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-063) (#189)
Figure PCTCN2021074803-appb-000246
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-ethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.66 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.65 –8.60 (m, 1H) , 8.11 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.90 –7.79 (m, 1H) , 7.38 –7.34 (m, 1H) , 7.27 –7.21 (m, 1H) , 6.49 (m, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 6.26 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.82 (d, J = 4.8, 3H) , 2.28 (m, 1H) , 1.99 –1.38 (m, 17H) , 1.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; LC-MS (m/z) : 487.6 [M+H]  +.
Example 158: 2- (6- ( (5-methoxypyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-064) (#190)
Figure PCTCN2021074803-appb-000247
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (5-methoxypyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 –9.58 (m, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.64 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.32 –2.22 (m, 1H) , 1.94 –1.63 (m, 9H) , 1.50 –1.28 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 473.6 [M+H]  +.
Example 159: 2- (6- ( (1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridin-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-065) (#191)
Figure PCTCN2021074803-appb-000248
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridin-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a light green powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.67 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.72 –8.66 (m, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.42 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.33 -2.25 (m, 1H) , 1.94 –1.63 (m, 10H) , 1.53 –1.28 (m, 4H) ; LC-MS (m/z) : 483.6 [M+H]  +.
Example 160: N-methyl-2- (6- ( (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-066) (#192)
Figure PCTCN2021074803-appb-000249
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4. 5] decane-7-carboxamide was obtained as a light brown powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.69 –8.61 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.46 –7.31 (m, 3H) , 6.33 (s, 1H) , 5.67 (s, 1H) , 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.62 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.31 -2.24 (m, 1H) , 1.96 –1.57 (m, 9H) , 1.55 –1.25 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 541.7 [M+H]  +.
Example 161: N-methyl-2- (6- (pyridin-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-067) (#193)
Figure PCTCN2021074803-appb-000250
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- (pyridin-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.70 –8.62 (m, 2H) , 8.35 –8.28 (m, 1H) , 7.68 (ddd, J = 9.0, 7.2, 1.9 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 2H) , 6.93 (ddd, J = 7.2, 5.0, 1.0 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.33 -2.25 (m, 1H) , 1.95 –1.67 (m, 9H) , 1.54 –1.29 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 443.6 [M+H]  +.
Example 162: 2- (6- ( (4- (dimethoxymethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-068) (#194)
Figure PCTCN2021074803-appb-000251
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4- (dimethoxymethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.71 –8.65 (m, 2H) , 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.47 –7.36 (m, 2H) , 7.03 –6.96 (m, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 3.41 (s, 6H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.34 –2.23 (m, 1H) , 1.94 –1.65 (m, 9H) , 1.52 –1.29 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 517.6 [M+H]  +.
Example 163: 2- (6- ( (4-cyclobutoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-069) (#195)
Figure PCTCN2021074803-appb-000252
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-cyclobutoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.70 –8.61 (m, 2H) , 8.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.38 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.43 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.66 –5.60 (m, 1H) , 4.77 (p, J = 7.1 Hz, 1H) , 2.83 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 2.54 –2.44 (m, 2H) , 2.34 –2.15 (m, 3H) , 2.02 –1.65 (m, 11H) , 1.52 –1.26 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 513.6 [M+H]  +.
Example 164: 2- (6- ( (1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridin-6-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-078) (#196)
Figure PCTCN2021074803-appb-000253
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridin-6-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a light brown powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.81 –9.50 (m, 2H) , 8.61 (d, J = 21.2 Hz, 2H) , 8.37 (d, J = 28.9 Hz, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 6.66 –6.45 (m, 2H) , 5.75 (d, J = 18.5 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.44 –1.84 (m, 9H) , 1.50 –1.17 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 482.6 [M+H]  +.
Example 165: N-methyl-2- (6- ( (4- (methylamino) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-095) (#197)
Figure PCTCN2021074803-appb-000254
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (4- (methylamino) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.68 –8.61 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.37 (dt, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 5.67 (s, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 3.13 (s, 3H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.32 –2.26 (m, 1H) , 2.01 –1.62 (m, 9H) , 1.51 –1.26 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 472.6 [M+H]  +.
Example 166: N-methyl-2- (6- ( (4- (methylthio) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-096) (#198)
Figure PCTCN2021074803-appb-000255
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (4- (methylthio) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.64 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.61 (s, 1H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.33 –2.24 (m, 1H) , 2.01 –1.65 (m, 9H) , 1.52 –1.27 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 489.6 [M+H]  +.
Example 167: 2- (6- ( (4-fluoropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-097) (#199)
Figure PCTCN2021074803-appb-000256
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-fluoropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H) , 8.64 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 6.71-6.67 (m, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.32-2.26 (m, 1H) , 1.86 –1.65 (m, 9H) , 1.47 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 461.6 [M+H]  +.
Example 168: N-methyl-2- (6- (pyrazin-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-098) (#200)
Figure PCTCN2021074803-appb-000257
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- (pyrazin-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.66 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.45 –7.37 (m, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 2.83 (d, J = 4 Hz, 3H) , 2.33-2.23 (m, 1H) , 1.96-1.69 (m, 9H) , 1.55 –1.28 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 444.5 [M+H]  +.
Example 169: N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- (pyrimidin-4-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-099) (#201)
Figure PCTCN2021074803-appb-000258
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- (pyrimidin-4-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.64 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.69 –7.58 (m, 2H) , 7.41 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.34 –2.25 (m, 1H) , 2.07 –1.71 (m, 8H) , 1.66-1.63 (m, 1H) , 1.55 –1.28 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 444.5 [M+H]  +.
Example 170: 2- (6- ( (4, 5-dimethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-100) (#202)
Figure PCTCN2021074803-appb-000259
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4, 5-dimethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.71 –8.61 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 2.83 (d, J = 4.9, 3H) , 2.31-2.24 (m, 1H) , 2.03 –1.63 (m, 9H) , 1.55 –1.27 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 503.6 [M+H]  +.
Example 171: 2- (6- ( (5-chloro-4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-101) (#203)
Figure PCTCN2021074803-appb-000260
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (5-chloro-4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.63 –9.58 (m, 1H) , 8.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 8.62-8.66 (m, 1H) , 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 2.83 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 3H) , 2.33-2.22 (m, 1H) , 1.94-1.68 (m, 9H) , 1.52 –1.27 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 508.0 [M+H]  +.
Example 172: N-methyl-2- (6- ( (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-102) (#204)
Figure PCTCN2021074803-appb-000261
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a brown powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.67 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H) , 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.29 –2.23 (m, 1H) , 1.84 –1.63 (m, 9H) , 1.46-1.35 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 446.6 [M+H]  +.
Example 173: 2- (6- ( (4-chloro-5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-126) (#205)
Figure PCTCN2021074803-appb-000262
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-chloro-5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.61 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.33-2.26 (m, 1H) , 1.95-1.66 (m, 9H) , 1.48 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 508.0 [M+H]  +.
Example 174: N-methyl-2- (6- ( (4-methylpyrimidin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-127) (#206)
Figure PCTCN2021074803-appb-000263
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (4-methylpyrimidin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.65 –9.55 (m, 1H) , 8.70 –8.62 (m, 2H) , 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.39 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.02 –1.74 (m, 8H) , 1.55 –1.25 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 458.6 [M+H]  +.
Example 175: 2- (6- ( (4-cyclopropoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-155) (#207)
Figure PCTCN2021074803-appb-000264
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-cyclopropoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.63 –9.57 (m, 1H) , 8.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 5.39 –5.34 (m, 1H) , 3.90 –3.84 (m, 1H) , 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.34 –2.20 (m, 5H) , 1.98 –1.82 (m, 8H) , 1.54 –1.41 (m, 6H) ; LC-MS (m/z) : 499.6 [M+H]  +.
Example 176: N-methyl-2- (6- ( (5-methylisoxazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-156) (#208)
Figure PCTCN2021074803-appb-000265
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N-methyl-2- (6- ( (5-methylisoxazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a light green powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ  9.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 9.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.80 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.02 -1.76 (m, 9H) , 1.54 -1.38 (m, 5H) ; LC-MS (m/z) : 447.5 [M+H]  +.
Example 177: 2- (6- ( (4-ethynylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-157) (#209)
Figure PCTCN2021074803-appb-000266
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 2- (6- ( (4-ethynylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide was obtained as a light yellow powdery solid. LC-MS (m/z) : 467.2 [M+H]  +.
Example 178: 1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-128) (#210)
Figure PCTCN2021074803-appb-000267
Step 1: 1- (2- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#211)
Figure PCTCN2021074803-appb-000268
Using a synthetic method similar to that for compound #159 in Example 127, 1- (2- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one was prepared as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 357.8 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro  [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#210)
Figure PCTCN2021074803-appb-000269
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.64 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 6.55 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 3.95 (s, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 3.67 –3.61 (m, 2H) , 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.88 (dt, J = 17.6, 5.7 Hz, 4H) ; LC-MS (m/z) : 445.5 [M+H]  +.
Example 179: 1- (2- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-129) (#212)
Figure PCTCN2021074803-appb-000270
Using a synthetic method similar to that for compound #210 in Example 178, 1- (2- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.57 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.63 (dt, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 6.84 –6.76 (m, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.95 (s, 4H) , 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.87 (dt, J = 17.6, 5.7 Hz, 4H) ; LC-MS (m/z) : 429.5 [M+H]  +.
Example 180: 1- (2- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-130) (#213)
Figure PCTCN2021074803-appb-000271
Using a synthetic method similar to that for compound #210 in Example 178, 1- (2- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.60 –9.57 (m, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.63 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.32 –7.29 (m, 1H) , 7.12 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 3.92 (s, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.87 (dt, J = 17.6, 5.7 Hz, 5H) ; LC-MS (m/z) : 445.5 [M+H]  +.
Example 181: 2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (IRAK-200) (#214)
Figure PCTCN2021074803-appb-000272
Using a synthetic method similar to that for compound #210 in Example 178, 2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile was obtained as a yellow powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 3.95 (s, 4H) , 3.65 (s, 2H) , 3.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.85 (d, J = 5.8 Hz, 4H) . ; LC-MS (m/z) : 440.2 [M+H]  +.
Example 182: 1- (2- (6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-202) (#215)
Figure PCTCN2021074803-appb-000273
Using a synthetic method similar to that for compound #210 in Example 178, 1- (2- (6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.64 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 6.80 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 3.94 (s, 4H) , 3.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.87 (dt, J = 17.5, 5.7 Hz, 4H) , 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . LC-MS (m/z) : 443.2 [M+H]  +.
Example 183: N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (IRAK-001) (#216)
Figure PCTCN2021074803-appb-000274
Step 1: N- (3- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (IRAK-007) (#217)
Figure PCTCN2021074803-appb-000275
Using a synthetic method similar to that for compound #159 in Example 127, N- (3- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide was obtained as a light yellow powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.70 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.53 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 3.91 –3.63 (m, 4H) , 1.85 (s, 2H) , 1.77 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 13.3 Hz,  1H) , 1.63 –1.32 (m, 7H) , 1.10 –0.99 (m, 2H) . LC-MS (m/z) : 399.2 [M+H]  +.
Step 2: N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (#216)
Figure PCTCN2021074803-appb-000276
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H) , 9.44 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H) , 8.57 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.07 –8.01 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.53 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H) , 6.95 (dq, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.65 (s, 4H) , 1.84 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 1.77 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 1.66 –1.33 (m, 8H) , 1.23 (s, 2H) . LC-MS (m/z) : 541.2 [M+H]  +.
Example 184: 3- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-amine (IRAK-009) (#218)
Figure PCTCN2021074803-appb-000277
Using a synthetic method similar to that for compound #161 in Example 129, 3- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-amine was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.61 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.65 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.41 –7.37 (m, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.52 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz,  1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.92 –2.84 (m, 1H) , 2.09 –1.88 (m, 6H) , 1.57 –1.41 (m, 6H) . LC-MS (m/z) : 445.3 [M+H]  +.
Example 185: 3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-amine (IRAK-010) (#219)
Figure PCTCN2021074803-appb-000278
Using a synthetic method similar to that in Example 142, 3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (t rifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-amine was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H) , 8.63 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.85 (q, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.40 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1 H) , 6.76 (ddt, J = 5.7, 2.2, 1.1 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 2.92 –2.83 (m, 1H) , 1.92 (d, J = 11.3 Hz, 6H) , 1.69 –1.49 (m, 10H) . LC-MS (m/z) : 499.2 [M+H]  +.
Example 186: N- (3- (6- ( (3-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (IRAK-002) (#220)
Figure PCTCN2021074803-appb-000279
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N- (3- (6- ( (3-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H) , 9.38 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H) , 8.71 (td, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H) , 8.54 (ddt, J = 10.2, 8.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H) , 7.54 (ddd, J = 12.6, 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 11.7 Hz, 1H) ,  6.82 (s, 1H) , 5.17 (s, 1H) , 3.72 (s, 4H) , 2.93 (dt, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H) , 2.87 –2.82 (m, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.73 –1.43 (m, 20H) . LC-MS (m/z) : 514.3 [M+H]  +.
Example 187: N- (3- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (IRAK-003) (#221)
Figure PCTCN2021074803-appb-000280
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N- (3- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H) , 9.45 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.66 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.58 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (ddd, J = 8.0, 4.7, 0.9 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 3.78 –3.70 (m, 1H) , 3.64 (s, 4H) , 1.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.77 (s, 3H) , 1.70 (s, 1H) , 1.66 –1.41 (m, 6H) , 1.39 (s, 9H) . LC-MS (m/z) : 519.3 [M+H]  +.
Example 188: N- (6- (8-amino-3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -5- (tert-butyl) isothiazol-3-amine (IRAK-011) (#222)
Figure PCTCN2021074803-appb-000281
Using a synthetic method similar to that in Example 142, N- (6- (8-amino-3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -5- (tert-butyl) isothiazol-3-amine was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 –9.56 (m, 1H) , 8.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.62 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.37 (dd, J = 8. 0, 4.8 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 2.94 –2.86 (m, 1H) , 1.98-1.93 (m, 3H) , 1.74 –1.46 (m, 11H) . LC-MS (m/z) : 477.3 [M+H]  +.
Example 189: 8- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-131) (#223)
Figure PCTCN2021074803-appb-000282
Step 1: 8- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one
Figure PCTCN2021074803-appb-000283
Using a synthetic method similar to that for compound #159 in Example 127, 8- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 357.8 [M+H]  +.
Step 2: 8- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#223)
Figure PCTCN2021074803-appb-000284
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, 8- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 –9.59 (m, 1H) , 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.64 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.42 –7.35 (m, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.53 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.42 –3.31 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.10 –1.97 (m, 4H) , 1.59 -1.53 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 445.5 [M+H]  +.
Example 190: 2-methyl-8- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-132) (#224)
Figure PCTCN2021074803-appb-000285
Using a synthetic method similar to that for compound #223 in Example 189, 2-methyl-8- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.63 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 3.41 –3.32 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.09 –1.99 (m, 4H) , 1.59-1.54 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 429.5 [M+H]  +.
Example 191: 8- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (IRAK-133) (#225)
Figure PCTCN2021074803-appb-000286
Using a synthetic method similar to that for compound #223 in Example 189, 8- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 –9.56 (m, 1H) , 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H) , 8.62 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.42 –3.29 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.10 –1.97 (m, 4H) , 1.60 –1.53 (m, 2H) ; LC-MS (m/z) : 445.5 [M+H]  +.
Example 192: 2- ( (6- (2-methyl-1-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (IRAK-201) (#226)
Figure PCTCN2021074803-appb-000287
Using a synthetic method similar to that for compound #223 in Example 189, 2- ( (6- (2-methyl-1-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotino nitrile was obtained as a yellow powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.62 –8.56 (m, 1H) , 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 4.38 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 3.42-3.38 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.09-2.02 (m, 4H) , 1.60 –1.53 (m, 2H) . ; LC-MS (m/z) : 440.2 [M+H]  +.
Example 193: N- (4-methoxypyridin-2-yl) -6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-203) (#227)
Figure PCTCN2021074803-appb-000288
St ep 1: 4-chloro-6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidine
Figure PCTCN2021074803-appb-000289
Using a synthetic method similar to that for compound #159 in Example 127, 4-chloro-6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidine was obtained as a white powdery solid. LC-MS (m/z) : 331.1 [M+H]  +.
Step 2: N- (4-methoxypyridin-2-yl) -6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine (#227)
Figure PCTCN2021074803-appb-000290
Using a synthetic method similar to that for compound #156 in Example 127, N- (4-methoxypyridin-2-yl) -6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.99 –7.86 (m, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.53 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H) , 4.71 (dt, J = 17.0, 6.4 Hz, 4H) , 3.91 (s, 3H) , 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.56 (p, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H) . ; LC-MS (m/z) : 419.2 [M+H]  +.
Example 194: 2- ( (6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (IRAK-204) (#228)
Figure PCTCN2021074803-appb-000291
Using a synthetic method similar to that for compound #227 in Example 193, 2- ( (6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile was obtained as a yellow powdery solid. LC-MS (m/z) : 414.2 [M+H]  +.
Example 195: 6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-205) (#229)
Figure PCTCN2021074803-appb-000292
Using a synthetic method similar to that for compound #227 in Example 193, 6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine was obtained as a white powdery solid.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.71 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H) , 8.62 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 4.72 (dt, J = 17.0, 6.4 Hz, 4H) , 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.57 (p, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H) ; LC-MS (m/z) : 473.2 [M+H]  +.
Example 196: 1- (2- (6'- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) - [3, 4'-bipyridin] -2'-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-225) (#230)
Figure PCTCN2021074803-appb-000293
Step 1: 2', 6'-dichloro-3, 4'-bipyridine (#231)
Figure PCTCN2021074803-appb-000294
A mixture of 2, 6-dichloro-4-iodopyridine (150.00 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq. ) , 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (281.88mg, 1.37mmol, 2.5 eq. ) , PdCl 2 (dppf)  (40.26 mg, 0.06mmol) and anhydrous potassium phosphate (349.80 mg, 1.65 mmol, 3.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (2mL) was stirred at 90 ℃ overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the obtained residue was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep = 10%～20%) to afford 2', 6'-dichloro-3, 4'-bipyridine (105 mg, 85 %yield) . LC-MS (m/z) : 224.0 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2- (6'-chloro- [3, 4'-bipyridin] -2'-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#232)
Figure PCTCN2021074803-appb-000295
To a stirred solution of 2', 6'-dichloro-3, 4'-bipyridine (100.00 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq. ) and 1- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one hydrochloride (98.74 mg, 0.48 mmol, 1.1 eq. ) in DMAC (2 mL) was added dropwise DIPEA (223 mg, 1.76 mmol, 4.0 eq) at ambient temperature and the resultant mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was treated with saturated saline and EtOAc, and the organic phase was separated. The crude material was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep = 50%～100%) to afford 1- (2- (6'-chloro- [3, 4'-bipyridin] -2'-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (130 mg, 83%yield) . LC-MS (m/z) : 356.1 [M+H]  +.
Step 3: 1- (2- (6'- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) - [3, 4'-bipyridin] -2'-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#230)
Figure PCTCN2021074803-appb-000296
To a stirred solution of
1- (2- (6'-chloro- [3, 4'-bipyridin] -2'-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (100.00 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq. ) , 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (75.00 mg, 0.42 mmol, 1.5 eq. ) , Sodium  tert-butoxide (40.32 mg, 0.42 mmol, 1.5 eq. ) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) was added a solution of t-BuXPhos-Pd-G3 in THF (10 mM, 1.4 mL, 0.014mmol, 0.05eq. ) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 10 hrs. The reaction solution was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep=100%～ Methanol/EtOAc=20%) to afford a light yellow solid. (45 mg, 32 %yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.69 –8.65 (m, 1H) , 8.26 –8.20 (m, 2H) , 7.89 (dt, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H) , 6.73 –6.67 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 3.88 (s, 4H) , 3.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.89 (dt, J = 21.0, 5.6 Hz, 4H) ; LC-MS (m/z) : 498.2 [M+H]  +.
Example 197: 1- (2- (6- (pyridin-3-yl) -2- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-199) (#233)
Figure PCTCN2021074803-appb-000297
Step 1: 4, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine (#234)
Figure PCTCN2021074803-appb-000298
4, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine was obtained as by -product in step 3 of Example 92. LC-MS (m/z) : 324.0 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2- (6-chloro-2- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#235)
Figure PCTCN2021074803-appb-000299
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-2-amine (72.4 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq. ) in DMAC (1 mL) was added 1- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one hydrochloride (50.00 mg, 0.24 mmol, 1.1 eq. ) , DIPEA (0.20 ml, 1.11 mmol, 5.0 eq) was added dropwise at ambient temperature. The resultant mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was treated with saturated saline and EtOAc, and the organic phase was separated. The crude material was purified by a column chromatography to afford 1- (2- (6-chloro-2- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (50 mg, 49.8 %yield) . LC-MS (m/z) : 456.1 [M+H]  +.
Step 3: 1- (2- (6- (pyridin-3-yl) -2- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#233)
Figure PCTCN2021074803-appb-000300
A mixture of 1- (2- (6-chloro-2- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (25.00mg, 0.05mmol, 1.0 eq. ) , 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (25.60 mg, 0.125 mmol, 2.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl 2 (3.65 mg, 0.005 mmol, 0.1 eq) and anhydrous potassium phosphate (31.80 mg, 0.15  mmol, 3.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (2.0 mL) was stirred under nitrogen gas atmosphere at 90 ℃ overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the obtained residue was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep = 100%～Methanol/EtOAc = 10%) to afford light yellow solid (12 mg, 48 %yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.71 –8.72 (m, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.30 –8.33 (m, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 7.43 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.95 (s, 4H) , 3.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.89 (dt, J = 21.0, 5.6 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 499.2 [M+H]  +.
Example 198: 2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (IRAK-217) (#236)
Figure PCTCN2021074803-appb-000301
Step 1: 2- ( (2, 6-dich loropyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#237)
Figure PCTCN2021074803-appb-000302
To a stirred solution of 2, 4, 6-trichloropyrimidine (2.50 g, 13.66mmol, 1.0 eq. ) in THF (25 mL) was added a solution of NaHMDs in THF (2M, 7.51mL, 15.03mmol, 1.1eq. ) at an ice-water bath temperature for 10 min. 2-aminoisonicotinonitrile (1.79g, 15.03mmol, 1.1eq. ) was added dropwise, and the obtained mixture was stirred at ice-water bath  temperature for 2 hours. Saturated ammonium chloride solution (50 mL) was added, and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was dried over and was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford a light yellow solid (350 mg, 10 %yield) . LC-MS (m/z) : 264.99 [M+H]  +.
Step 2: 2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2-chloropyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#238)
Figure PCTCN2021074803-appb-000303
To a stirred solution of 2- ( (2, 6-dichloropyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (120 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq. ) and 1- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one hydrochloride (110.16 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq. ) in DMAC (5 mL) DIPEA (0.20 ml, 1.11 mmol, 5.0 eq) was added dropwise at ambient temperature. The resultant mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was treated with saturated saline and EtOAc, and the organic phase was separated. The crude material was purified by a column chromatography to afford a white solid (43 mg, 24.06 %yield) . LC-MS (m/z) : 497.14 [M+H]  +.
Step 3: 2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#236)
Figure PCTCN2021074803-appb-000304
A mixture of 2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2-chloropyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (25.00mg, 0.06mmol, 1.0 eq. ) , 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2- dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (31.20 mg, 0.15 mmol, 2.5 eq. ) , Pd (dppf) Cl 2 (4.39 mg, 0.006 mmol, 0.1 eq. ) and anhydrous potassium phosphate (38.16 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (2.0mL) was stirred under nitrogen gas atmosphere at 90℃ overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the obtained residue was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep = 100%～Methanol/EtOAc = 10%) to afford light yellow solid (5 mg, 18.8 %yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.64 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.13 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.03-3.93 (m, 7H) , 3.64 (s, 2H) , 3.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.88 (dt, J = 22.5, 5.6 Hz, 4H) ; LC-MS (m/z) : 443.22 [M+H]  +.
Example 199: (7R) -N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-012) / (#312) and (7S) -N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (IRAK-013) / (#313)
Compounds (IRAK-012) / (#312) and (IRAK-013) / (#313) were obtained by normal phase chromatography of Compound (IRAK-004) (#160) via the method below: Instrument: Shimadzu LC-20AT; Column: Daicel ChiralPak IC, 250×4.6 mm I.D., 5μm, working at 37℃; Mobile phase: A for Hexane and B for Ethanol, A: B=80: 20 (v/v) , with the flow rate of 1.0 mL/min; Wavelength: 220 nm; Sample preparation: 2 mg was dissolved in about 1ml ethanol, 15μl per injection. The retention time for the first Compound is 12.181 min and the second Compound is 13.082 min. Each portion was collected and lyophilized separately to afford white powder as Compound (IRAK-012) / (#312) and (IRAK-013) / (#313) . Absolute configuration has not been identified yet. LC-MS (m/z) : 527.2 [M+H]  +.
Figure PCTCN2021074803-appb-000305
Example 200: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-231) (#316)
Figure PCTCN2021074803-appb-000306
Step 1: 1- (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#314)
Figure PCTCN2021074803-appb-000307
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2-iodo-pyrimidine (2.70 g, 9.82 mmol, 1.0 eq. ) in THF (25 mL) was added 1- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethanone hydrochloride (2.01 g, 9.82 mmol, 1.0 eq. ) and TEA (2.73 mL, 19.64 mmol, 2.0 eq. ) dropwise at room temperature. The mixture was allowed to react for 2 hours and white solid formed gradually. After filtration, the white solid was washed with THF and EtOAc. It was dried to afford the target product. LC-MS (m/z) : 406.65 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2- (6-chloro-2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#315)
Figure PCTCN2021074803-appb-000308
To a stirred solution of
1- (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (500.00mg, 1.23 mmol, 1.0 eq. ) and
2-methyl-1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-ol (490.86 mg, 1.84mmol, 1.5 eq. ) in dioxane was added Potassium phosphate (521.33 mg, 2.46 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (87.72 mg, 0.12 mmol, 0.1 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford the title compound (390 mg, 75.7 %yield) . LC-MS (m/z) : 418.92 [M+H]  +.
Step 3: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-231) (#316)
Figure PCTCN2021074803-appb-000309
To a stirred solution of
1- (2- (6-chloro-2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3. 5] nonan-7-yl) ethan-1-one (220.00 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) was added 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (112.24 mg, 0.63 mmol, 1.2 eq. ) , sodium tert-butoxide (100.83 mg, 1.05 mmol, 2.0 eq. ) and t-BuXPhos-Pd-G3 (41.70 mg, 0.052 mmol, 0.1 eq. ) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction solution was dried and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep=100%～ Methanol/EtOAc=10%) to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 6.78 –6.71 (m, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.88 (s, 4H) , 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.53 –3.43 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.85 (dt, J = 18.3, 5.6 Hz, 4H) , 1.22 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 560.78 [M+H]  +.
Example 201: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-249) (#317)
Figure PCTCN2021074803-appb-000310
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 6.88 (s, 0H) , 6.70 (t, J = 72 Hz, 1H ) , 6.67 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H) , 6.52 (s, 0H) , 6.02 (s, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.88 (s, 4H) , 3.67 –3.59 (m, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6  Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.22 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 542.58 [M+H]  +.
Example 202: 1- (2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-238) (#318)
Figure PCTCN2021074803-appb-000311
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.89 (s, 4H) , 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 502.49 [M+H]  +.
Example 203: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-242) (#319)
Figure PCTCN2021074803-appb-000312
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 6.69 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.87 (s, 4H) , 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 –1.85 (m,  2H) , 1.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 484.9 [M+H]  +.
Example 204: 1- (2- (2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-241) (#320)
Figure PCTCN2021074803-appb-000313
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 64 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 3.91 (s, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 3.63 (s, 2H) , 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 484.5 [M+H]  +.
Example 205: 1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-243) (#321)
Figure PCTCN2021074803-appb-000314
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.51 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.90 (s, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 448.5 [M+H]  +.
Example 206: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-244) (#322)
Figure PCTCN2021074803-appb-000315
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (s, 1H) , 8.13 –8.06 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.55 –6.49 (m, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.89 (s, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.22 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 506.61 [M+H]  +.
Example 207: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-245) (#323)
Figure PCTCN2021074803-appb-000316
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.13 (s, 2H) , 3.91 (s, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.22 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 490.61 [M+H]  +.
Example 208: 1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-246) (#324)
Figure PCTCN2021074803-appb-000317
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.52 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 5.51 (p, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 6.9 Hz, 4H) , 3.91 (s, 3H) , 3.89 (s, 4H) , 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.85 (dt, J = 18.3, 5.7 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 490.57 [M+H]  +.
Example 209: 1- (2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-253) (#325)
Figure PCTCN2021074803-appb-000318
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 4.82 –4.73 (m, 2H) , 3.91 (s, 4H) , 3.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 514.73 [M+H]  +.
Example 210: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-259) (#326)
Figure PCTCN2021074803-appb-000319
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 6.80 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H) , 6.71 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.66 –6.61 (m, 2H) , 5.90 (s, 1H) , 3.88 (s, 4H) , 3.72 (s, 3H) , 3.62 (s, 2H) , 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 483.5 [M+H]  +.
Example 211: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-261) (#327)
Figure PCTCN2021074803-appb-000320
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.65 (t, J = 56 Hz, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.88 (s, 5H) , 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 -1.82 (m, 4H) . LC-MS (m/z) : 526.6 [M+H]  +.
Example 212: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethyl)  pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-267) (#328)
Figure PCTCN2021074803-appb-000321
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.11 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.89 (s, 4H) , 3.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.22 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 544.6 [M+H]  +.
Example 213: 1- (2- (6- ( (4-fluoropyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-268) (#329)
Figure PCTCN2021074803-appb-000322
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.48 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H) , 6.69-6.65 (m, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.88 (s, 4H) , 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.21 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 494.6 [M+H]  +.
Example 214: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-262) (#330)
Figure PCTCN2021074803-appb-000323
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 6.70 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 4.29 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H) , 4.04 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 2H) , 3.85 (s, 4H) , 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 1.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 514.5 [M+H]  +.
Example 215: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (1-hydroxy-2-methyl propan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-264) (#331)
Figure PCTCN2021074803-appb-000324
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 0.5 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 6.69 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 3.88 (s, 4H) , 3.85 (s, 2H) , 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.61 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 542.6 [M+H]  +.
Example 216: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1, 3, 5-trimethyl-1H- pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-265) (#332)
Figure PCTCN2021074803-appb-000325
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 6.64 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H) , 6.63 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 3.88 (s, 4H) , 3.77 (s, 3H) , 3.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.50 –3.44 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 512.6 [M+H]  +.
Example 217: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-266) (#333)
Figure PCTCN2021074803-appb-000326
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.68 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.87 (s, 4H) , 3.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.69 (p, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 510.6 [M+H]  +.
Example 218: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (3-ethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-269) (#334)
Figure PCTCN2021074803-appb-000327
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 6.69 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.87 (s, 4H) , 3.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . LC-MS (m/z) : 512.6 [M+H]  +.
Example 219: 1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-226) (#335)
Figure PCTCN2021074803-appb-000328
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 -8.16 (m, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.15 (p, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.90 (s, 4H) , 3.70 -3.61 (m, 4H) ,  3.58 -3.51 (m, 1H) , 3.47 (t, J = 5 Hz, 2H) , 3.26 -3.19 (m, 1H) , 2.77 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.85 (dt, J = 18.4, 5.7 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 536.66 [M+H] +.
Example 220: 1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-227) (#336)
Figure PCTCN2021074803-appb-000329
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.79 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.14 (p, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.90 (s, 4H) , 3.70 –3.61 (m, 4H) , 3.58 -3.51 (m, 1H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.28 –3.19 (m, 1H) , 2.77 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 550.68 [M+H] +.
Example 221: 1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-228) (#337)
Figure PCTCN2021074803-appb-000330
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.52 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.15 (p, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.69 –3.60 (m, 4H) , 3.54 (dt, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.26 -3.19 (m, 1H) , 2.77 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.85 (dt, J = 18.4, 5.7 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 552.65 [M+H] +.
Example 222: 1- (2- (2- (1- ( (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-229) (#338)
Figure PCTCN2021074803-appb-000331
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 6.78 –6.74 (m, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.89 (s, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.12 –3.04 (m, 2H) , 2.98 (td, J = 13.3, 4.1 Hz, 2H) , 2.33 -2.27 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 2.07 -2.00 (m, 2H) , 1.98 -1.94 (m, 2H) , 1.86 (dt, J = 18.4, 5.8 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 634.68 [M+H]  +.
Example 223: 1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-230) (#339)
Figure PCTCN2021074803-appb-000332
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.79 –7.48 (m, 3H) , 6.78 (s, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 3.92 (s, 4H) , 3.64 (s, 2H) , 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 4H) , 3.18 -3.12 (m, 2H) , 2.74 –2.60 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 1.91 -1.84 (m, 4H) . LC-MS (m/z) : 620.65 [M+H]  +.
Example 224: 1- (2- (2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-232) (#340)
Figure PCTCN2021074803-appb-000333
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.52 (p, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.11 (d, J = 6.9 Hz, 4H) , 3.90 (s, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.87 (dt, J = 18.4, 5.8 Hz, 5H) . LC-MS (m/z) : 544.54 [M+H]  +.
Example 225: 1- (2- (2- (1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridine-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-233)  (#341)
Figure PCTCN2021074803-appb-000334
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 6.79 –6.74 (m, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 4.89 –4.83 (m, 2H) , 4.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.90 (s, 4H) , 3.66 –3.56 (m, 3H) , 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.86 (dt, J = 17.9, 5.7 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 558.57 [M+H]  +.
Example 226: 1- (2- (2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-234) (#342)
Figure PCTCN2021074803-appb-000335
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 6.77 –6.74 (m, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 4.44 -4.36 (m, 1H) , 4.17 –4.12 (m, 2H) , 3.91 (s, 4H) , 3.65 –3.54 (m, 4H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.20 –2.15 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.14 –2.09 (m, 2H) , 1.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 572.59 [M+H]  +.
Example 227: 1- (2- (2- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-  (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-235) (#343)
Figure PCTCN2021074803-appb-000336
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 4.12 –3.94 (m, 6H) , 3.90 (s, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.41 -3.35 (m, 2H) , 2.27 –2.19 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.54 (d, J = 13.0 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 586.62 [M+H]  +.
Example 228: 1- (2- (2- (1- (2- (methylsulfonyl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-236) (#344)
Figure PCTCN2021074803-appb-000337
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 6.79 –6.74 (m, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.89 (s, 4H) , 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 594.61 [M+H]  +.
Example 229: 1- (2- (2- (1- ( (3, 3-difluorocyclobutyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-  (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-237) (#345)
Figure PCTCN2021074803-appb-000338
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 4.28 (d, J = 6.56 Hz, 2H) , 3.91 (s, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.48 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.78 -2.68 (m, 3H) , 2.47 -2.37 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 592.58 [M+H]  +.
Example 230: 1- (2- (2- (4-morpholinophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-239) (#346)
Figure PCTCN2021074803-appb-000339
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 3.94 –3.88 (m, 8H) , 3.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.29 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 1.86 (dt, J = 17.0, 5.6 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 583.62 [M+H]  +.
Example 231: 1- (2- (2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino)  pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-240) (#347)
Figure PCTCN2021074803-appb-000340
Using a synthetic method similar to that for compound #147 in Example 119 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 6.80 -6.78 (m, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.95 (s, 4H) , 3.65 (s, 2H) , 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.89 (dt, J = 17.8, 5.7 Hz, 4H) . LC-MS (m/z) : 576.6 [M+H]  +.
Example 232: 1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-247) (#349)
Figure PCTCN2021074803-appb-000341
Step 1: 1- (2- (6-chloro-2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#348)
Figure PCTCN2021074803-appb-000342
To a stirred solution of 1- (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (100 mg, 0.24 mmol, 1 eq) in Dioxane (2 mL) was added 1-methylpiperazine (27.09 mg, 0.27 mmol, 1.1 eq) , Pd 2 (dba)  3 (19.5 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq) , BINAP (15.3 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq) and Cs 2CO 3 (80.12 mg, 0.24 mmol, 2.0 eq) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under  nitrogen gas atmosphere for 5 hours. The reaction solution was dried and purified by a column chromatography (EA to MeOH/EA=1: 10) to afford the tile compound (90 mg, yield 96.6%) . LC-MS (m/z) : 378.91 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-247) (#349)
Figure PCTCN2021074803-appb-000343
To a stirred solution of 1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (93.00 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) was added 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (45.71 mg, 0.37 mmol, 1.2 eq. ) , sodium tert-butoxide (35.34 mg, 0.37 mmol, 2.0 eq. ) and t-BuXPhos-Pd-G3 (19.49 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq. ) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction solution was dried and purified by a reverse phase column chromatography (MeCN/H2O=30%) to afford the title compound as white solid (30 mg, 26.2%yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.46 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H) , 5.46 (s, 1H) , 3.86 -3.82 (m, 7H) , 3.78 (s, 4H) , 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.44 (t, J = 5.4 Hz 2H) , 2.47 (t, J = 5.1 Hz, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.84 (t, J = 5.2 Hz 2H) , 1.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 466.59 [M+H]  +.
Example 233: 1- (2- (2- ( (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-250) (#350)
Figure PCTCN2021074803-appb-000344
Using a synthetic method similar to that for compound #349 in Example 232 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.54 –7.33 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 3.85 (s, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.26 -3.07 (m, 4H) , 2.47-2.31 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 -1.81 (m, 4H) . LC-MS (m/z) : 569.6 [M+H]  +.
Example 234: 1- (2- (2- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-251) (#352)
Figure PCTCN2021074803-appb-000345
Step 1: 1- (2- (6-chloro-2- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#351)
Figure PCTCN2021074803-appb-000346
To a stirred solution of 1- (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (80 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) and tetrahydro-2H-pyran-4-ol (24.48 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq) in DMAC was added Potassium tert-butoxide (44.8 mg, 0.4 mmol, 2.0 eq) and the resultant mixture was heated to 130 ℃ under microwave for 1h. The reaction mixture was washed with brine and extracted with ethyl acetate. Combined organic layers were concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography (EA as eluent) to afford the tilte compound.  LC-MS (m/z) : 380.87 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2- (2- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK4-251) (#352)
Figure PCTCN2021074803-appb-000347
To a stirred solution of 1- (2- (6-chloro-2- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (40.00 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) was added 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (20.63 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq. ) , Pd 2dba 3 (4.82 mg, 5.26 μmol, 0.05 eq) , BINAP (6.56 mg, 10.53 μmol, 0.1 eq) , Cs2CO3 (51.46 mg, 157.94 μmol, 1.5 eq) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 3 hours. The reaction solution was dried and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep=100%～ Methanol/EtOAc=10%) then reverse phase column chromatography (40%MeCN in water) to afford the title compound (54.9 mg, 78.3%yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 6.77 (dq, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 5.14 (tt, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H) , 4.05 (dt, J = 11.8, 4.3 Hz, 2H) , 3.85 (s, 4H) , 3.59 (ddd, J = 12.0, 9.7, 2.8 Hz, 4H) , 3.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.13 (s, 5H) , 1.91 (td, J = 9.4, 4.0 Hz, 2H) , 1.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 523.27 [M+H]  +.
Example 235: 1- (5, 5-difluoro-2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-248) (#357)
Figure PCTCN2021074803-appb-000348
Step 1: tert-butyl 2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (#353)
Figure PCTCN2021074803-appb-000349
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2-iodo-pyrimidine (300 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq) and tert-butyl 5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (314.90 mg, 1.20 mmol, 1.1 eq) was added DIPEA (282.11 mg, 2.18 mmol, 2.0 eq) dropwise at 0 ℃. The resultant mixture was kept at 0 ℃ and stirred for 3 hours. The mixture was washed with brine and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated to dryness. The raw product was purified via flash column chromatography (EA/Heptane = 30%) to afford the title compound (230 mg, 42.09%yield) . LC-MS (m/z) : 500.71 [M+H]  +.
Step 2: tert-butyl 2- (6-chloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (#354)
Figure PCTCN2021074803-appb-000350
To a solution of tert-butyl 5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (80 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) in dioxane was added 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (66.49 mg, 0.32 mmol, 2.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (11.70 mg, 0.016 mmol, 0, 1) and K 3PO 4 (67.74 mg, 15.98 mmil, 0.1 eq) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ and stirred for 5 hours. The reaction was concentrated to dryness and purified with flash column chromatography (EA/Heptane=50%) to afford the title compound (65 mg, 89.43%yield) . LC-MS (m/z) : 454.91 [M+H]  +.
Step 3: tert-butyl 5, 5-difluoro-2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (#355)
Figure PCTCN2021074803-appb-000351
To a stirred solution of tert-butyl 2- [6-chloro-2- (1-methylpyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl] -5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (40 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) and 4-methoxypyridin-2-amine (16.37 mg, 0.13 mmol, 1.5 eq) in dioxane (2 mL) was added tBuXantPhos Pd G3 (6.98 mg, 8.79 μmol, 0.1 eq) and sodium tert-butoxide (12.66 mg, 0.13 mmol, 2.0 eq) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ and stirred for 16 hours. The mixture was concentrated to dryness. The raw product was purified with a column chromatography (EA to MeOH/EA=10%) to afford the title compound (47.71 mg, 67.07%yield) . LC-MS (m/z) : 542.59 [M+H]  +.
Step 4: 6- (5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4-methoxypyridin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-amine (#356)
Figure PCTCN2021074803-appb-000352
To a stirred solution of tert-butyl 5, 5-difluoro-2- [6- [ (4-methoxy-2-pyridyl) amino] -2- (1-methyl pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (32 mg, 58.98 μmol, 1.0 eq) in ethyl acetate (2 mL) was added HCl in EA (4 M, 147.25 μL, 10 eq) dropwise at 0 ℃. The reaction temperature was increased to 25 ℃ and the mixture was stirred for 12 hours. The mixture was concentrated to dryness to afford crude product as white solid, which can be used directly for next step. LC-MS (m/z) : 442.47 [M+H]  +.
Step 5: 1- (5, 5-difluoro-2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK4-248 ) (#357)
Figure PCTCN2021074803-appb-000353
To a stirred solution of acetic acid (5.29 mg, 88.14 μmol, 1.5 eq) in DCM (5 mL) was added DIPEA (22.78 mg, 176.29 μmol, 3.0 eq) and HATU (33.51 mg, 88.14 μmol, 1.5 eq) respectively. The resultant mixture was allowed to stir at 25 ℃ for 30 minutes. Then 6- (5, 5-difluoro-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4-methoxy-2-pyridyl) -2- (1-methylpyrazol-4-yl) p yrimidin-4-amine (26 mg, 58.76 μmol, 1.0 eq) . The mixture was allowed to stir for another 2 hours. The mixture was concentrated to dryness and purified via a column chromatography to afford the title compound (18.5 mg, 64.98%yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 6.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 4.36 –4.26 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 10.4 Hz, 2H) , 2.21 –2.13 (m, 5H) , 2.08 (T, J = 5.2 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 484.51 [M+H]  +.
Example 236: 1- (2- (2- (1- (2-amino-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-254) (#362)
Figure PCTCN2021074803-appb-000354
Step 1: 2-methyl-2-nitropropyl trifluoromethanesulfonate (#358)
Figure PCTCN2021074803-appb-000355
To a stirred solution of 2-methyl-2-nitro-propan-1-ol (1 g, 8.39 mmol, 1.0 eq) and TEA (1.27 g, 12.59 mmol, 1.5 eq) in DCM (10 mL) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (2.84 g, 10.07 mmol, 1.2 eq) dropwise in a ice bath. The reaction was allowed to stir at 25 ℃ for 3 hours. The mixture was washed with brine and extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated to dryness. And the crude product was purified via a flash column chromatography (EA/Heptane=20%) to afford the title compound as yellow oil (1.9g, 90.10%yield) . LC-MS (m/z) : 251.2 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2-methyl-2-nitropropyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole  (#359)
Figure PCTCN2021074803-appb-000356
To a stirred solution of 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (200 mg, 1.03 mmol, 1.0 eq) in THF (5 mL) at 0 ℃ was added NaH (29.68 mg, 1.24 mmol, 1.2 eq) . The resultant mixture was allowed to stir for 10 minutes then 2-methyl-2-nitropropyl trifluoromethanesulfonate (310.68 mg, 1.24 mmol, 1.2 eq) was added. The reaction stirred for another 5 hours at 25 ℃. Water was used to quench and EA was used for extraction. The organic layer was concentrated to dryness. The crude product was purified by a flash column chromatography (EA/Heptane=10%～30%) to afford the title compound as white solid (120 mg, 39.45%yield) . LC-MS (m/z) : 295.2 [M+H]  +.
Step 3: 1- (2- (6-chloro-2- (1- (2-methyl-2-nitropropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#360)
Figure PCTCN2021074803-appb-000357
To a stirred solution of 1- (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (70.00mg, 0.17 mmol, 1.0 eq. ) and 1- (2-methyl-2-nitropropyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl -1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (76.39 mg, 0.26 mmol, 1.5 eq. ) in dioxane was added Potassium phosphate (73.16 mg, 0.34 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (12.63 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford the title compound (77.12 mg, 77.80 %yield) . LC-MS (m/z) : 447.92 [M+H]  +.
Step 4: 1- (2- (2- (1- (2-methyl-2-nitropropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-252) (#361)
Figure PCTCN2021074803-appb-000358
To a stirred solution of 1- (2- (6-chloro-2- (1- (2-methyl-2-nitropropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (60.00 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) was added 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (28.69 mg, 0.16 mmol, 1.2 eq) , Pd 2dba 3 (6.15 mg, 6.71 μmol, 0.05 eq) , BINAP (8.36 mg, 13.42 μmol, 0.1 eq) , Cs 2CO 3 (87.48 mg, 268.50 μmol, 2.0 eq) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 5 hours. The reaction solution was dried and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep=100%～ Methanol/EtOAc=10%) then reverse phase column chromatography (50%MeCN in water) to afford the title compound (30 mg, 38.0%yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 3.87 (s, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 1.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.66 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 590.37 [M+H]  +.
Step 5: 1- (2- (2- (1- (2-amino-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-254) (#362)
Figure PCTCN2021074803-appb-000359
To a stirred solution of 1- [2- [2- [1- (2-methyl-2-nitro-propyl) pyrazol-4-yl] -6- [ [4-  (trifluoromethoxy) -2-pyridyl] amino] pyrimidin-4-yl] -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl] ethanone (30 mg, 50.97 μmol, 1.0 eq) in CH 3OH (5 mL) was added Raney Ni (1g) . The resultant mixture was allowed to stir at H 2 atmosphere for 2 hours. The mixture was filtrated and concentrated to dryness. The crude product was purified via reverse phase chromatography (MeCN/Water=40%) to afford the title compound as white solid (5 mg, 17.56%) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.26 (s, 3H) , 6.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.87 (s, 4H) , 3.74 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.83 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 4H) , 1.17 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 560.11 [M+H]  +.
Example 237: 2-methyl-1- (4- (4- (7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-ol (IRAK-255) (#365)
Figure PCTCN2021074803-appb-000360
Step 1: 1- (4- (4, 6-dichloropyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (#363)
Figure PCTCN2021074803-appb-000361
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2-iodopyrimidine (0.10 g, 0.36 mmol, 1.0 eq. ) and 2-methyl-1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazol-1-yl] propan-2-ol (145.24 mg, 0.54 mmol, 1.5 eq. ) in dioxane was added Potassium phosphate (154.25 mg, 0.73 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (26.63 mg, 36.38 μmol, 0.1 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃  under nitrogen gas atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography (EA) to afford the title compound (60.00 mg, 57.4 %yield) . LC-MS (m/z) : 287.14 [M+H]  +.
Step 2: 1- (4- (4-chloro-6- (7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (#364)
Figure PCTCN2021074803-appb-000362
To a stirred solution of 1- (4- (4, 6-dichloropyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (40.00 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) and 7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonane hydrochloride (24.62 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) in THF (5 mL) was added TEA (42.42 mg, 0.42 mmol, 3.0 eq) dropwise under an ice bath. The resultant mixture stirred at room temperature for 3 hours. White solid formed during the course. Filtrated and washed with EA, the residue was collected and identified as the title compound (50 mg, 91.82%yield) . LC-MS (m/z) : 390.92 [M+H]  +.
Step 3: 2-methyl-1- (4- (4- (7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin -2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-ol (IRAK-255) (#365)
Figure PCTCN2021074803-appb-000363
To a stirred solution of 1- (4- (4-chloro-6- (7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (40.00 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) in 1, 4-dioxane (3.0 mL) was added 4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-amine (21.87 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq) , Pd 2dba 3 (4.69 mg, 5.12 μmol, 0.05 eq) , BINAP (6.37 mg, 10.23 μmol, 0.1 eq) , Cs 2CO 3 (66.68 mg, 0.20 mmol, 2.0 eq) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere  for 5 hours. The reaction solution was dried and purified by a reverse phase column chromatography (50%MeCN in water) to afford the title compound (20 mg, 37.6%yield) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 6.75 -6.73 (m, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.82 (s, 4H) , 2.40 (s, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 1.89 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 1.23 (s, 6H) . LC-MS (m/z) : 532.57 [M+H]  +.
Example 238: cyclopropyl (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol -4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methanone (IRAK-263) (#370)
Figure PCTCN2021074803-appb-000364
Step 1: tert-butyl 7- (cyclopropanecarbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (#366)
Figure PCTCN2021074803-appb-000365
To a stirred solution of cyclopropanecarboxylic acid (128.95 mg, 1.50 mmol, 1.5 eq) in DCM (10 mL) was added DIPEA (258.12 mg, 2.00 mmol, 2.0 eq) and HATU (569.55 mg, 1.50 mmol, 1.5 eq) respectively. It was allowed to stir for 30 minutes. Tert-butyl 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (226 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq) was then added into the mixture and it stirred for 16  hours at 25 ℃. The solution was washed with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated to dryness. The crude product was purified via a column chrmatograohy (EA/Heptane=30%) to afford the title compound as transpatent wax (280 mg, 95.24%) . LC-MS (m/z) : 294.4 [M+H]  +.
Step 2: cyclopropyl (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methanone (#367)
Figure PCTCN2021074803-appb-000366
To a stirred solution of tert-butyl 7- (cyclopropanecarbonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (280 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq) in CH 3OH (5 mL) was added HCl in CH 3OH (4 M, 2.3 mL, 10.0 eq) dropwise under an ice bath. Increasing to the room temperature, the mixture stirred for 5 hours. The mixture was neutralized with saturated NaHCO3 aqua solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated to dryness. The crude product was used directly in the next step without further purification (160 mg, 86.59%yield) .
Step 3: (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) (cyclopropyl) methanone (#368)
Figure PCTCN2021074803-appb-000367
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2-iodo-pyrimidine (237.00 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq) and cyclopropyl (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methanone (167.50 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq) in THF (5 mL) was added TEA (261.74 mg, 2.59 mmol, 3.0 eq) dropwise under an ice bath. The resultant mixture stirred at 0 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was washed with brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated to dryness. The crude product was purified via flash column chromagraphy (EA/Heptane=90%) to afford the title compound as yellow oil (167 mg, 44.76%yield) . LC-MS (m/z) : 432.69 [M+H]  +.
Step 4: (2- (6-chloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl)  (cyclopropyl) methanone (#369)
Figure PCTCN2021074803-appb-000368
To a stirred solution of (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) (cyclopropyl) methanone (50.00mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) and 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3-dioxolan-2-yl) pyrazole (29.16 mg, 0.14 mmol, 1.2 eq. ) in dioxane was added Potassium phosphate (49.00 mg, 0.23 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (ppf) Cl2 (8.46 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography (MeOH/EA=10%) to afford the title compound (22.00 mg, 49.21 %yield) . LC-MS (m/z) : 386.9 [M+H]  +
Step 5: cyclopropyl (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methanone (IRAK-263) (#370)
Figure PCTCN2021074803-appb-000369
To a stirred solution of (2- (6-chloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) (cyclopropyl) methanone (22.00 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) was added 4- (difluoromethoxy) pyridin-2-amine (10.93 mg, 0.06 mmol, 1.2 eq) , Pd 2dba 3 (2.59 mg, 2.84 μmol, 0.05 eq) , BINAP (3.54 mg, 5.69 μmol, 0.1 eq) , Cs 2CO 3 (37.06 mg, 113.73 μmol, 2.0 eq) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction solution was dried and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep=100%～ Methanol/EtOAc=10%) then reverse phase column chromatography (40%MeCN in water) to afford the title compound (11 mg, 37.89%yield) .  1H  NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 6.70 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.89 (s, 4H) , 3.68 (s, 4H) , 1.88 (d, J = 26.3 Hz, 4H) , 1.81 –1.76 (m, 1H) , 1.01 (m, 2H) , 0.82 –0.77 (m, 2H) . LC-MS (m/z) : 510.6 [M+H]  +.
Example 239: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-257) (#373)
Figure PCTCN2021074803-appb-000370
Step 1: 1- (2- (6-chloro-2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#371)
Figure PCTCN2021074803-appb-000371
To a stirred solution of
1- (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (60.00mg, 0.15 mmol, 1.0 eq. ) and 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (31.00 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq. ) in dioxane was added Potassium phosphate (62.56 mg, 0.30 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (10.80 mg, 14.75 μmol, 0.1 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford the title compound (53.54 mg,  85.9 %yield) .
Step 2: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin -4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-256 ) (#372)
Figure PCTCN2021074803-appb-000372
To a stirred solution of 1- (2- (6-chloro-2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (46.00 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (1.0 mL) was added 4- (difluoromethoxy) pyridin-2-amine (20.03 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq. ) , Pd 2dba3 (5.94 mg, 6.50 μmol, 0.05 eq) , BINAP (8.09 mg, 13.00 μmol, 0.1 eq) , Cs2CO3 (63.38 mg, 0.20 μmol, 1.5 eq) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction solution was dried and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, EtOAc/n-Hep=100%～ Methanol/EtOAc=10%) then reverse phase column chromatography (40%MeCN in water) to afford the title compound (25 mg, 40.5%yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 72 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.74 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 3.1 Hz, 2H) , 3.80 -3.75 (m, 6H) , 3.47 –3.39 (m, 4H) , 2.51 (t, J = 1.9 Hz, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 1.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 486.5 [M+H]  +.
Step 3: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin -4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-257) (#373)
Figure PCTCN2021074803-appb-000373
To a stirred solution of 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (30 mg, 61.66 μmol, 1.0 eq. ) in CH 3OH (5 mL) was added Pd/C (1g) . The resultant mixture was allowed to stir at H 2 atmosphere for 4 hours. The mixture was filtrated and concentrated to dryness. The crude product was purified via reverse phase chromatography (MeCN/Water=40%) to afford the title compound as white solid (15 mg, 30.7%) .  1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 6.68 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 4.12 -4.06 (m, 2H) , 3.84 (s, 4H) , 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.55 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.88 -2.80 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.05 –1.93 (m, 4H) , 1.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 488.5 [M+H]  +.
Example 240: 4- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (IRAK-260) (#377)
Figure PCTCN2021074803-appb-000374
Step 1: 4, 6-dichloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine (#374)
Figure PCTCN2021074803-appb-000375
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2-iodopyrimidine (0.50 g, 1.82 mmol, 1.0 eq. ) and 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (567.71 mg, 2.73 mmol, 1.5 eq. ) in dioxane was added Potassium phosphate (771.26 mg, 3.64 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (133.15 mg, 181.90 μmol, 0.1 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography (EA/Heptane=30～50%) to afford the title compound (260.00 mg, 62.4 %yield) . LC-MS (m/z) : 229.06 [M+H]  +.
Step 2: 6-chloro-N- (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-amine (#375)
Figure PCTCN2021074803-appb-000376
To a stirred solution of 4, 6-dichloro-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine (200 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq. ) and 4- (difluoromethoxy) pyridin-2-amine (167.76 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq. ) in THF (20 mL) was added a solution of NaHMDs in THF (2 M , 0.65 mL, 1.31 mmoL, 1.5 eq. ) at an ice-water bath temperature, and the resultant mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (30 mL) , and was extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, and was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 24g, EtOAc/n-Hep = 50 ～510%) to afford a light yellow solid (140.00 mg, 45.5%yield) . LC-MS (m/z) : 352.7 [M+H]  +.
Step 3: 4- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -3, 6-dihydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (IRAK-258) (#376)
Figure PCTCN2021074803-appb-000377
To a stirred solution of 6-chloro-N- (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-amine (40 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq. ) and 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (43.91 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq. ) in dioxane was added Potassium phosphate (48.08 mg, 0.22 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (8.30 mg, 11.34 μmol, 0.1 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 90 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography (MeOH/EA=10%) then reverse phase chromatography (MeCN/H 2O=40%) to afford the title compound (300.00 mg, 66.9 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H) , 8.36 –8.28 (m, 2H) , 8.06 –8.00 (m, 2H) , 7.52 (t, J =  72 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 6.88 -6.83 (m, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.44 –3.39 (m, 2H) , 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H) . LC-MS (m/z) : 448.4 [M+H]  +
Step 4: 4- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ) pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (IRAK-260) (#377)
Figure PCTCN2021074803-appb-000378
To a stirred solution of 4- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -3, 6-dihydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (15 mg, 33.45 μmol, 1.0 eq) in CH3OH (5 mL) was added Pd/C (1g) . The resultant mixture was allowed to stir at H2 atmosphere for 4 hours. The mixture was filtrated and concentrated to dryness. The crude product was purified via reverse phase chromatography (MeCN/Water=35%) to afford the title compound as white solid (8.00 mg, 53.1%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 7.50 (t, J = 72 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.85 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.20 –3.12 (m, 2H) , 2.96 (p, J = 7.8, 7.3 Hz, 1H) , 2.24-2.18 (m, 4H) . LC-MS (m/z) : 450.5 [M+H]  +.
Example 241: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-270) (#378)
Figure PCTCN2021074803-appb-000379
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title  compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 3.84 –3.75 (m, 7H) , 3.48 –3.39 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 499.2 [M+H]  +.
Example 242: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (I RAK-271) (#379)
Figure PCTCN2021074803-appb-000380
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.98 –7.89 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 6.75 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 3.79 (s, 4H) , 3.58 (s, 2H) , 3.43 (d, J = 13.1 Hz, 4H) , 3.19 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.55 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 558.3 [M+H]  +.
Example 243: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (2, 3-dimethyl-2H-indazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-272) (#380)
Figure PCTCN2021074803-appb-000381
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.31 –8.20 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 7.57 –7.48 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 6.79 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 3.86 (s, 4H) , 3.53 –3.41 (m, 4H) , 2.67 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.75 –1.65 (m, 2H) , LC-MS (m/z) : 549.3 [M+H]  +.
Example 244: 1- (2- (2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-273) (#381)
Figure PCTCN2021074803-appb-000382
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 6.75 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 3.84 –3.75 (m, 5H) , 3.48 –3.39 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , 1.09 (q, J = 4.2 Hz, 2H) , 1.03 –0.97 (m, 2H) , LC-MS (m/z) : 511.2 [M+H]  +.
Example 245: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-274) (#382)
Figure PCTCN2021074803-appb-000383
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.78 (s, 4H) , 3.43 (s, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 6H) , LC-MS (m/z) : 513.3 [M+H]  +.
Example 246: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-275) (#383)
Figure PCTCN2021074803-appb-000384
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 6.75 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.78 (s, 4H) , 3.43 (d, J = 13.9 Hz, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , LC-MS (m/z) : 499.2 [M+H]  +.
Example 247: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-277) (#384)
Figure PCTCN2021074803-appb-000385
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title  compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 3.81 (s, 4H) , 3.48 –3.39 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 521.2 [M+H]  +.
Example 248: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-278) (#385)
Figure PCTCN2021074803-appb-000386
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 6.77 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 5.23 (q, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.80 (s, 4H) , 3.49 –3.39 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 553.2 [M+H]  +.
Example 249: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-279) (#386)
Figure PCTCN2021074803-appb-000387
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.38 (s, 2H) , 6.75 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 3.78 (s, 4H) , 3.41 (d, J = 7.1 Hz, 4H) , 3.30 (s, 3H) , 2.76 (m, 2H) , 2.05 (s, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.67 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , LC-MS (m/z) : 568.3 [M+H]  +.
Example 250: 2- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide (IRAK-280) (#387)
Figure PCTCN2021074803-appb-000388
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 3.82 (m, 4H) , 3.48-3.42 (m, 6H) , 2.01 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 528.2 [M+H]  +.
Example 251: 1- (2- (2- (1- (2, 2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-281) (#388)
Figure PCTCN2021074803-appb-000389
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H) , 8.28 –8.21 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 3.8 Hz, 2H) , 4.71 (td, J = 15.1, 3.7 Hz, 2H) , 3.79 (s, 4H) , 3.42 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , LC-MS (m/z) : 535.2 [M+H]  +.
Example 252: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (fluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-282) (#389)
Figure PCTCN2021074803-appb-000390
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 6.77-6.75 (m, 1H) , 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 6.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 3.80 (s, 4H) , 3.48 –3.39 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 503.2 [M+H]  +.
Example 253: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol -4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-283) (#392)
Figure PCTCN2021074803-appb-000391
Step 1: tert-butyl 4- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6-chloropyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (#390)
Figure PCTCN2021074803-appb-000392
To a stirred solution of 1- (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (200.00mg, 0.49 mmol, 1.0 eq. ) and tert-butyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) piperidine-1-carboxylate (185.56 mg, 0.49mmol, 1.0 eq. ) in dioxane (9.0 mL) and H 2O (3.0 mL) was added K 2CO 3 (139.95 mg, 0.98 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (40.15 mg, 0.049 mmol, 0.1 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 85 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 8 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude  material was purified by a column chromatography to afford the title compound (110 mg, 42.2%yield) . LC-MS (m/z) : 531.1 [M+H]  +.
Step 2: tert-butyl 4- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin -2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (#391)
Figure PCTCN2021074803-appb-000393
To a stirred solution of tert-butyl
4- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6-chloropyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidin e-1-carboxylate (110.00 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (6.0 mL) was added 4- (difluoromethoxy) pyridin-2-amine (50.0 mg, 0.31 mmol, 1.5 eq. ) , Cs 2CO 3 (146.5 mg, 0.41 mmol, 2.0 eq. ) , Xant-Phos (12.0 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq. ) and Pd 2 (dba)  3 (19.0 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq. ) . The resultant mixture was heated to 95 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 8 hours. The reaction solution was dried and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, DCM=100%～ Methanol/DCM=5%) to afford the title compound (120 mg, 88.5%yield) , LC-MS (m/z) : 654.7 [M+H]  +.
Step 3: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-283) (#392)
Figure PCTCN2021074803-appb-000394
To a stirred solution of tert-butyl
4- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimi din-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (120.0 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq. ) in MeOH (5.0 mL) was added 4M HCl/Dioxane (5.0 mL) . The resultant mixture was stried at RT for 3 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and neutralized with satuauted potassium carbonate solution. The crude material was purified by a column chromatography to afford the title compound (80.9 mg, 79.59%yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 4.62 –4.51 (m, 1H) , 3.78 (s, 4H) , 3.46 –3.38 (m, 6H) , 3.13 –3.03 (m, 2H) , 2.28 –2.09 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.69 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 554.3 [M+H]  +.
Example 254: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2- (methylsulfonyl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-284) (#393)
Figure PCTCN2021074803-appb-000395
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title  compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H) , 8.29 –8.21 (m, 2H) , 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.81 –3.70 (m, 6H) , 3.42 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 577.2 [M+H]  +.
Example 255: 1- (2- (2- (1- (azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-285) (#394)
Figure PCTCN2021074803-appb-000396
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 6.77 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 5.48 (p, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.42 –4.29 (m, 4H) , 3.78 (s, 4H) , 3.43 (d, J = 16.8 Hz, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , LC-MS (m/z) : 525.2 [M+H] .
Example 256: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-286) (#395)
Figure PCTCN2021074803-appb-000397
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title  compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H) , 9.79 (s, 2H) , 8.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 3.86 (s, 4H) , 3.45 (s, 4H) , 2.03 (s, 3H) , 1.82 (s, 2H) , 1.73 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 521.5 [M+H]  +.
Example 257: 1- (2- (2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (pyridazin-3-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-287) (#396)
Figure PCTCN2021074803-appb-000398
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H) , 8.80 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.12 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 3.88 –3.74 (m, 5H) , 3.49 –3.40 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.15 –1.07 (m, 2H) , 1.03 –0.96 (m, 2H) , LC-MS (m/z) : 446.2 [M+H]  +.
Example 258: 1- (2- (2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-288) (#397)
Figure PCTCN2021074803-appb-000399
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 3.84 (s, 4H) , 3.73 (s, 4H) , 3.49 –3.38 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.76 (t, J =  5.4 Hz, 2H) , 1.70 –1.62 (m, 2H) , 1.14 –1.06 (m, 2H) , 1.00 (dt, J = 7.5, 3.6 Hz, 2H) , LC-MS (m/z) : 448.2 [M+H]  +.
Example 259: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-289) (#398)
Figure PCTCN2021074803-appb-000400
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 4.30 (s, 1H) , 3.78 (s, 4H) , 3.41 (s, 4H) , 2.27 (s, 6H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 542.3 [M+H]  +.
Example 260: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-290) (#399)
Figure PCTCN2021074803-appb-000401
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 8.63 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H) , 8.33 –8.22 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 7.19 (s,  1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.78 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H) , 3.86 (s, 4H) , 3.45 (s, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.82 (s, 2H) , 1.73 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 539.2 [M+H]  +.
Example 261: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5-methoxy-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-291) (#400)
Figure PCTCN2021074803-appb-000402
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.81 (s, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 3.88 (m, 4H) , 3.68 (m, 3H) , 3.36 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.83 (s, 2H) , 1.73 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 551.5 [M+H]  +.
Example 262: 1- (2- (6- ( (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-yl) amino) -2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-293) (#401)
Figure PCTCN2021074803-appb-000403
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.50 –6.38 (m, 2H) , 6.07 (s, 2H) , 3.93 (s, 4H) , 3.82 (m, 1H) , 3.51 –3.42 (m, 4H) , 2.03 (s, 3H) , 1.83 (s, 2H) , 1.74 (s, 2H) , 1.16 –1.08 (m, 2H) , 1.05 – 0.95 (m, 2H) , LC-MS (m/z) : 484.3 [M+H]  +.
Example 263: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-294) (#402)
Figure PCTCN2021074803-appb-000404
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 3.78 (s, 4H) , 3.49 –3.41 (m, 6H) , 3.22 (s, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 526.2 [M+H]  +.
Example 264: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyrrolidin-2-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-295) (#403)
Figure PCTCN2021074803-appb-000405
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.49 –7.43 (m, 1H) , 6.79 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 4.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.80 (s, 4H) , 3.53 –3.39 (m, 5H) , 3.26 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 2H) , 2.37 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H) , 2.14 – 1.89 (m, 6H) , 1.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , LC-MS (m/z) : 474.2 [M+H]  +.
Example 265: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (piperidin-4-ylidenemethyl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-299) (#404)
Figure PCTCN2021074803-appb-000406
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 3.74 (m, 4H) , 3.41 (m, 8H) , 3.16 (dt, J = 27.2, 6.0 Hz, 4H) , 2.52 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.77 (s, 2H) , 1.67 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 500.2 [M+H]  +.
Example 266: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isopropylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-300) (#405)
Figure PCTCN2021074803-appb-000407
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.17 –8.09 (m, 2H) , 7.90 (dd, J = 4.5, 0.7 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 6.86 –6.75 (m, 1H) , 6.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 4.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 4H) , 3.43 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 4H) , 2.89-2.82 (m, 1H) , 2.01 (s,  3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.09 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 519.3 [M+H]  +.
Example 267: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4- (methylsulfonyl) cyclohex-1-en-1-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-301) (#406)
Figure PCTCN2021074803-appb-000408
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 5.72, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 3.93-3.92 (d, J = 2.72 Hz, 2H) , 4, 3.76 (m, 4H) , 3.43 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 4H) , 3.23 (m, 4H) , 2.95 (s, 3H) , 2.70 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , , LC-MS (m/z) : 563.2 [M+H]  +.
Example 268: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isobutylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-302) (#408)
Figure PCTCN2021074803-appb-000409
Step 1: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (2-methylprop-1-en-1-yl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#407)
Figure PCTCN2021074803-appb-000410
To a stirred solution of
1- (2- (6-chloro-2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3. 5] nonan-7-yl) ethan-1-one (200.00 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (6.0 mL) was added 4- (2-methylprop-1-en-1-yl) pyridin-2-amine (106.1 mg, 0.72 mmol, 1.5 eq. ) , Cs 2CO 3 (311.1 mg, 0.95 mmol, 2.0 eq. ) , Xant-Phos (27.6.0 mg, 0.048 mmol, 0.1 eq. ) and Pd 2 (dba)  3 (43.7 mg, 0.048 mmol, 0.1 eq. ) . The resultant mixture was heated to 95 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 8 hours. The reaction solution was dried and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, DCM=100%～ Methanol/DCM=5%) to afford the title compound (150 mg, 59.2 % yield) , LC-MS (m/z) : 531.3 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isobutylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-302) (#408)
Figure PCTCN2021074803-appb-000411
To a stirred solution of
1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (2-methylprop-1-en-1-yl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (150.00 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq. ) in EtOH (6.0 mL) was added 10 %Pd/C (w/w: 10%, 0.1 g) , The resultant mixture was stirred at RT under hydrogen gas atmosphere for 24 hours. the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated to dryness and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, DCM=100%～ Methanol/DCM=5%) to afford the title compound (71 mg, 47.16 %yield)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H) , 8.16 –8.10 (m, 2H) , 7.89 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 6.75 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 4H) , 3.42 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 4H) , 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.94 –1.88 (m, 1H) , 1.78 (s, 2H) , 1.68 (s, 2H) , 1.09 (s, 6H) , 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , LC-MS (m/z) : 533.3 [M+H]  +.
Example 269: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (pyrrolidin-3-yl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-303) (#409)
Figure PCTCN2021074803-appb-000412
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2H) , 8.24 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.84 (s, 1H) , 4.11 (s, 2H) , 3.80 (s, 4H) , 3.66 (s, 2H) , 3.50 –3.41 (m, 6H) , 3.30 –3.22 (m, 2H) 3.15 –3.02 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 1.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.09 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 546.3 [M+H]  +.
Example 270: 1- (2- (6- ( (4-cyclopropylpyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-304) (#410)
Figure PCTCN2021074803-appb-000413
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H) , 8.21 (s, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 6.74 (s, 2H) , 4.80 (s, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 3.90 –3.72 (m, 4H) , 3.42 (s, 4H) , 2.01 (m, 4H) , 1.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 1.09 (s, 7H) , 0.82 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 517.3 [M+H]  +.
Example 271: 1- (2- (6- ( (4-cyclohexylpyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-305) (#411)
Figure PCTCN2021074803-appb-000414
Using a synthetic method similar to that for compound #408 in Example 268 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H) , 8.22 (s, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.82 (s, 4H) , 3.49 –3.40 (m, 5H) , 2.01 (s, 3H) , 1.90 –1.65 (m, 9H) , 1.46 –1.34 (m, 4H) , 1.32 –1.20 (m, 1H) , 1.09 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 559.3 [M+H]  +.
Example 272: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- (thiazol-2-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-306) (#412)
Figure PCTCN2021074803-appb-000415
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 3.78 (s, 4H) , 3.43 (d, J = 14.3 Hz, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.10 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 483.2 [M+H]  +.
Example 273: 1- (2- (6- (isothiazol-3-ylamino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-307) (#413)
Figure PCTCN2021074803-appb-000416
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.82 (s, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.68 (s, 2H) , LC-MS (m/z) : 425.2 [M+H]  +.
Example 274: 1- (2- (6- ( (4-ethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-309) (#414)
Figure PCTCN2021074803-appb-000417
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.52 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 3.77 (s, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.77 (s, 2H) , 1.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.08 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 521.3 [M+H]  +.
Example 275: 4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -N, 1-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (IRAK-311) (#415)
Figure PCTCN2021074803-appb-000418
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H) , 8.41 –8.36 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.15 (q, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.07 –7.04 (m, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.78 (s, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 2.72 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.83 –1.75 (m, 2H) , 1.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , LC-MS (m/z) : 525.3 [M+H]  +.
Example 276: 1- (2- (6- ( (4-cyclopropoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H -pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-312) (#416)
Figure PCTCN2021074803-appb-000419
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H) , 8.14 –8.10 (m, 1H) , 8.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 6.61 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.05 (s, 2H) , 3.94 (dq, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H) , 3.77 (s, 4H) , 3.42 (dd, J = m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.77 (s, 2H) , 1.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.07 (s, 6H) , 0.82 (h, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.76 –0.68 (m, 2H) , LC-MS (m/z) : 533.3 [M+H]  +.
Example 277: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (3-hydroxy-3-methylbutyl)  -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-313) (#417)
Figure PCTCN2021074803-appb-000420
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 6.75 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 4.47 (s, 1H) , 4.23 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 2H) , 3.77 (s, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.96 –1.89 (m, 2H) , 1.78 (s, 2H) , 1.68 (s, 2H) , 1.13 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 557.3 [M+H]  +.
Example 278: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-315) (#421)
Figure PCTCN2021074803-appb-000421
Step 1: 1- (2- (6-chloro-2- (1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#418)
Figure PCTCN2021074803-appb-000422
To a stirred solution of
1- (2- (6-chloro-2-iodopyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (4.00 g, 9.84 mmol, 1.0 eq. ) and4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (1.91 g, 9.84 mmol, 1.0 eq. ) in dioxane (30 mL) and H 2O (5 mL) was added Na 2CO 3 (2.09, 19.67 mmol, 2.0 eq. ) and Pd (dppf) Cl 2 (0.71 g, 0.98 mmol, 0.1 eq. ) , and the resultant mixture was heated to 85 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 8 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The crude  material was purified by a column chromatography to afford the title compound (3.00 g, 87.94%yield) . LC-MS (m/z) : 347.8 [M+H]  +.
Step 2: 1- (2- (6-chloro-2- (1- ( (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) cyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4 -yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#419)
Figure PCTCN2021074803-appb-000423
To a stirred solution of
1- (2- (6-chloro-2- (1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (1.00 g, 2.88 mmol, 1.0 eq. ) in DMF (10.0 mL) was added NaH (69.2 mg, 2.88 mmol, 1.0 eq. ) and the resultant mixture was stirred under nitrogen gas atmosphere for 10 mins, after
2- (1- ( (ethylsulfonyl) methyl) cyclopropoxy) tetrahydro-2H-pyran (0.92 g, 3.46 mmol, 1.2 eq. ) was added and stirred under nitrogen gas atmosphere for 1 hours. The reaction mixture was quenched with MeOH and then concentrated to dryness. The crude material was purified by a column chromatography to afford the title compound (1.00 g, 69.2%yield) . LC-MS (m/z) : 502.1 [M+H]  +.
Step 3: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- ( (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) cyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#420)
Figure PCTCN2021074803-appb-000424
To a stirred solution of
1- (2- (6-chloro-2- (1- ( (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) cyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (375.0 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (10.0 mL) was added 4- (difluoromethoxy) pyridin-2-amine (131.8 mg, 0.0.82 mmol, 1.1 eq. ) , Cs 2CO 3 (731.6 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq. ) , Xant-Phos (43.3 mg, 0.075 mmol, 0.1 eq. ) and Pd 2(dba)  3 (68.5 mg, 0.075 mmol, 0.1 eq. ) . The resultant mixture was heated to 95 ℃ under nitrogen gas atmosphere for 8 hours. The reaction solution was concentrated to dryness and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, DCM=100%～ Methanol/DCM=5%) to afford the title compound (400 mg, 85.69 %yield) , LC-MS (m/z) : 625.7 [M+H]  +.
Step 4: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl) methyl) -1 H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-315) (#421)
Figure PCTCN2021074803-appb-000425
To a stirred solution of
1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- ( (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)  cyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (400.0 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq. ) in MeOH (5.0 mL) was added 4 M HCl/Dioxane solution, and stirred under nitrogen gas atmosphere for 1 hours at 20 ℃. The reaction solution was concentrated to dryness and purified by a column chromatography (Biotage Rening Flash 10g, DCM=100%～Methanol/DCM=5%) to afford the title compound (116 mg, 33.52 %yield) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 3.78 (m, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 2.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.69 (dt, J = 5.8, 1.9 Hz, 4H) , LC-MS (m/z) : 541.2 [M+H]  +.
Example 279: 1- (2- (6- ( (4- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK -317) (#422)
Figure PCTCN2021074803-appb-000426
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 –14.26 (m, 1H) , 11.19 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 5.67-5.64 (m, 1H) , 5.52-5.49 (m, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.37 –4.17 (m, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 3.82 (s, 4H) , 3.55 –3.39 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , 1.09 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 550.3 [M+H]  +.
Example 280: 1- (2- (6- ( (4- (dimethylamino) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-318) (#423)
Figure PCTCN2021074803-appb-000427
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.21 (s, 1H) , δ 11.15 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 5.64 (s, 1H) , 4.85 –4.79 (m, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 3.83 (s, 4H) , 3.42 (m, 4H) , 3.14 (s, 6H) , 2.01 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.69 (s, 2H) , 1.10 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 520.3 [M+H]  +.
Example 281: 1- (2- (2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-319) (#424)
Figure PCTCN2021074803-appb-000428
Using a synthetic method similar to that for compound #421 in Example 278 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H) , 8.59 –8.52 (m, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.49 –7.39 (m, 1H) , 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 3.96 (s, 4H) , 3.41 (m, 5H) , 2.01 (s, 3H) , 1.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 0.79 –0.64 (m, 4H) , LC-MS (m/z) : 559.2 [M+H]  +.
Example 282: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl)  methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-320) (#425)
Figure PCTCN2021074803-appb-000429
Using a synthetic method similar to that for compound #421 in Example 278 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.16-7.13 (m, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 3.97 (s, 4H) , 3.63 (m, 5H) , 2.02 (s, 3H) , 1.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 0.72 (dt, J = 13.9, 1.9 Hz, 4H) , LC-MS (m/z) : 525.2 [M+H]  +.
Example 283: 3- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) pyridin-2 (1H) -one (IRAK-322) (#426)
Figure PCTCN2021074803-appb-000430
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H) , 8.54 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 6.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.30 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 3.74 (m, 4H) , 3.49 –3.38 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.77 (s, 2H) , 1.67 (s, 2H) , 1.08 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 493.3 [M+H]  +.
Example 284: 1- (2- (2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (isothiazol-3-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-323) (#427)
Figure PCTCN2021074803-appb-000431
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 4.23 –4.13 (m, 2H) , 3.79 (m, 4H) , 3.49 –3.38 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , LC-MS (m/z) : 439.2 [M+H]  +.
Example 285: 6- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one (IRAK-329) (#428)
Figure PCTCN2021074803-appb-000432
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.06 (s, 2H) , 3.77 (m, 4H) , 3.43 (m, 4H) , 2.00 (s, 3H) , 1.78 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 1.07 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 494.6 [M+H]  +.
Example 286: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (3-methoxy-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-330) (#429)
Figure PCTCN2021074803-appb-000433
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H) , δ 11.34 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 5.41 (d, J = 24.8 Hz, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.06 (s, 2H) , 3.75 (m, 7H) , 3.41 (dd, J = 12.6, 7.1 Hz, 4H) , 2.00 (s, 3H) , 1.80 –1.71 (m, 2H) , 1.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.08 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 496.2 [M+H]  +.
Example 287: 1- (2- (2- (5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-333) (#430)
Figure PCTCN2021074803-appb-000434
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 4.27 –4.14 (m, 2H) , 3.79 (m, 4H) , 3.48 –3.38 (m, 4H) , 3.32 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , LC-MS (m/z) : 500.2 [M+H]  +.
Example 288: 1, 1'- ( (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidine-2, 4-diyl) bis (2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2, 7-diyl) ) bis (ethan-1-one) (IRAK-292) (#431)
Figure PCTCN2021074803-appb-000435
Using a synthetic method similar to that for compound #349 in Example 232 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 3.69 (d, J = 27.9 Hz, 8H) , 3.41 (d, J = 14.9 Hz, 8H) , 2.03 –1.97 (m, 6H) , 1.74 (s, 4H) , 1.64 (s, 4H) , LC-MS (m/z) : 571.3 [M+H]  +.
Example 289: 4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -N, 1-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (IRAK-297) (#432)
Figure PCTCN2021074803-appb-000436
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.51 –7.44 (m, 2H) , 7.33 –7.24 (m, 1H) , 6.75 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.78 (M, 4H) , 3.43 (d, J = 14.0 Hz, 4H) , 2.72 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.79 (s, 2H) , 1.70 (s, 2H) ., LC-MS (m/z) : 541.6 [M+H]  +.
Example 290: 1- (2- (4- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-298) (#433)
Figure PCTCN2021074803-appb-000437
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H) , 8.34 –8.23 (m, 3H) , 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 6.85 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 7H) , 3.49 -3.40 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.80 (s, 2H) , 1.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H) ., LC-MS (m/z) : 486.5 [M+H]  +.
Example 291: 1- (2- (2- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyridin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-321) (#434)
Figure PCTCN2021074803-appb-000438
Using a synthetic method similar to that for compound #349 in Example 232 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H) , 8.25 –8.17 (m, 2H) , 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 6.70 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.73 (s, 4H) , 3.42 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 4H) , 2.10 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ., LC-MS (m/z) : 485.5 [M+H]  +.
Example 292: 1- (2- (3- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -5- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-324) (#435)
Figure PCTCN2021074803-appb-000439
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.62 –6.49 (m, 2H) , 6.22 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 3.43 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.77 (s, 2H) , 1.68 (s, 2H) , 1.08 (s, 6H) ., LC-MS (m/z) : 541.6 [M+H]  +.
Example 293: 6- (3-methoxyazetidin-1-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (IRAK-325) (#436)
Figure PCTCN2021074803-appb-000440
Using a synthetic method similar to that for compound #236 in Example 198 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 6.92 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 4.35 (dq, J = 6.3, 3.9, 3.2 Hz, 1H) , 4.22 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.83 (dd, J = 9.4, 3.9 Hz, 2H) , 3.27 (s, 3H) , LC-MS (m/z) : 422.4 [M+H]  +.
Example 294: N 4- (4-methoxypyridin-2-yl) -N 6, N 6-dimethyl-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-4, 6-diamine (IRAK-326) (#437)
Figure PCTCN2021074803-appb-000441
Using a synthetic method similar to that for compound #236 in Example 198 to afford the title compound d.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 30.4 Hz, 3H) , 8.01 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 3.90 (m, 6H) , 3.09 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 326.4 [M+H]  +.
Example 295: 1- (2- (2- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-328) (#438)
Figure PCTCN2021074803-appb-000442
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.29 (d, J = 15.7 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.68 (s, 4H) , 3.44 (s, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) , LC-MS (m/z) : 484.5 [M+H]  +.
Example 296: 1- (2- (4- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-331) (#439)
Figure PCTCN2021074803-appb-000443
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.70 (d, J = 1.7 Hz, 4H) , 3.44 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.71 –1.58 (m, 3H) , LC-MS (m/z) : 484.5 [M+H]  +.
Example 297: 2-amino-1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK -308) (#440)
Figure PCTCN2021074803-appb-000444
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 6.76 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.07 (s, 2H) , 3.80 (s, 4H) , 3.70 (s, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.44 (s, 2H) , 1.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.73 (s, 2H) , 1.09 (s, 6H) ., LC-MS (m/z) : 558.6 [M+H]  +.
Example 298: 4- (4- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -6- (7-glycyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan -2-yl) pyrimidin-2-yl) -N, 1-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (IRAK-310) (#441)
Figure PCTCN2021074803-appb-000445
Using a synthetic method similar to that for compound #392 in Example 253 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.08 (t, J = 5.7 Hz, 3H) , 7.71 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 3.92 (m, 9H) , 3.53 (m, 4H) , 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 1.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , LC-MS (m/z) : 540.6 [M+H]  +.
Example 299: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) -2-hydroxyethan-1-one (IRAK-316) (#442)
Figure PCTCN2021074803-appb-000446
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 6.75 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 3.79 (m, 5H) , 3.49 (m, 4H) ,  1.77 (s, 2H) , 1.72 (s, 2H) , 1.08 (s, 6H) ., LC-MS (m/z) : 559.6 [M+H]  +.
Example 300: 1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5-hydroxy-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-327) (#443)
Figure PCTCN2021074803-appb-000447
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.16 (dt, J = 17.7, 6.7 Hz, 3H) , 3.82 (m, 4H) , 3.45 –3.25 (m, 6H) , 3.20 (d, J = 22.0 Hz, 2H) , 2.01 (s, 4H) , 1.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ., LC-MS (m/z) : 541.6 [M+H]  +.
Example 301: 1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isopropoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (IRAK-314) (#444)
Figure PCTCN2021074803-appb-000448
Using a synthetic method similar to that for compound #316 in Example 200 to afford the title compound.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.17 –8.09 (m, 2H) , 7.90 (dd, J = 4.5, 0.7 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 6.86 –6.75 (m, 1H) , 6.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.76 (d, J =  1.4 Hz, 1H) , 4.07 (s, 2H) , 3.78 (m, 5H) , 3.43 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 4H) , 2.89-2.82 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.09 (s, 6H) , LC-MS (m/z) : 535.6 [M+H]  +.
Example 302: IRAK4 Biochemical Inhibitory Assay
The IL-1R–associated kinase (IRAK4) co-expressed in an insect cell/baculovirus expression system was purchased from Sino Biological Inc. (Beijing, China) . Biotin-labeled peptide substrate (biotinylated-AGAGRDKYKTLRQIR, ERM-peptide) ) was purchased from GenScript (Nanjing, China) . The Anti-Phospho primary antibody Phospho-Ezrin (Thr567) /Radixin (Thr564) /Moesin (Thr558) (48G2) Rabbit mAb (#3726S) was purchased from Cell Signaling Technology (Danvers, MA) . The secondary antibody PAb Anti Rabbit IgG-Eu cryptate (#61PARTAA) , Streptavidin-XL665 (#610SAXLA) that binds to the primary antibody and test buffer Detection buffer (#62SDBRDD) were purchased from Cisbio Bioassays (Codolet, France) . Dithiothreitol (DTT) , magnesium chloride, adenosine triphosphate (ATP) , Tween-20, dimethyl sulfoxide (DMSO) , and HEPES buffer were obtained from Sigma at the highest level of purity available.
General Procedure for IRAK4 Enzyme Inhibitory Assays
Assays were performed in the buffer consisting of 20 mM HEPES, pH 7.5, 5mM MgCl 2 with 0.01%Tween 20 and 1 mM DTT added right before the assay. 2.5 μL of compound solution in the assay buffer with 4%DMSO and 5 μL of IRAK4/ERM-peptide mixture solution in the assay buffer were added into a white low volume 384 well microtiter plate, and phosphorylation was initiated by adding 2.5 μL of ATP solution to the assay buffer. The final concentrations of IRAK4, Biotin-labeled peptide substrate ERM-peptide, ATP and DMSO were 1 nM, 200 nM, 600 μM and 1%. The reaction was allowed to perform for 60 minutes in dark at room temperature after which 2.5 μL primary antibody, 2.5 μL secondary antibody, and 5 μL Streptavidin-XL665 in detection buffer from the manufacturer was added into the reaction mixture followed by incubation for 60 minutes. Final concentration of Streptavidin-XL665 was 50 nM, both primary and secondary antibodies were diluted at the final concentration provided by the manufacturer. Plates were read on a multimode plate reader from Tecan Spark (
Figure PCTCN2021074803-appb-000449
Switzerland) and detect the time-resolved fluorescence intensity of the two groups, in which the excitation wavelength was 320 nm, and the  emission wavelength was 665 nm and 620nm. By calculating the ratio of 665nm/620nm signals for each individual well, IC 50 values of inhibitors were obtained by fitting the ratio vs inhibitor concentrations in a sigmoidal dose-response curve (variable slopes, four parameters) using Prism 7 (La Jolla, 15CA) . Results for representative compounds described herein are shown in Table 1.
Figure PCTCN2021074803-appb-000450
Table 1
Compound IC50 (nM) Compound # IC50 (nM) Compound # IC50 (nM)
Ref-1 0.29 #77-1 149 #57 40
Ref-2 1.6 #77 235 #130 25
#216 32 #78 208 #131 54
#220 >1000 #79-1 15 #230 >1000
#221 39.3 #79 29 #335 3.8
#160 38 #80 >1000 #336 3.5
#162 >1000 #81-1 101 #337 2.6
#217 >1000 #81 135 #338 11
#159 >1000 #82 >1000 #339 5
#218 22 #83 664 #316 4.6
#219 45 #84-1 42 #340 3.1
#222 111 #84 29 #341 4
#312 206 #24 22 #342 11
#313 82 #205 319 #343 10
#174 112 #206 >1000 #344 3.3
#161 39 #210 2 #345 22
#163 61 #212 2.5 #318 3.4
#164 >1000 #213 29 #346 48
#165 >1000 #223 13 #347 13
#166 7.5 #224 15 #320 3
#167 181 #225 79 #319 2.6
#168 >1000 #23 359 #321 2.7
#169 369 #37 38 #322 3.4
#15 >1000 #132 170 #323 4
#7 172 #102 48 #324 2.9
#14 357 #109 >1000 #349 4.4
#4 26 #108 >1000 #357 1.8
#6 39 #39 45 #317 2.1
#11 45 #38 233 #350 2.4
#170 29 #36 24 #352 2.6
#171 >1000 #35 93 #361 10.2
#172 >1000 #34 69 #325 2.7
#156 6.8 #58 135 #362 3.7
#173 100.9 #85 >1000 #365 2.3
#175 18.2 #32 >1000 #372 4.5
#176 24 #86 59 #373 3.1
#3 32 #33 69 #376 69
#177 457 #87 25 #326 3.7
#178 >1000 #40 250 #377 150
#179 8.3 #88 434 #327 2.5
#180 6.7 #107 >1000 #330 1.5
#181 >1000 #105 >1000 #370 2.9
#182 >1000 #207 40 #331 3
#183 >1000 #208 >1000 #332 21
#184 >1000 #209 401 #333 5.9
#185 >1000 #111 252 #328 7
#186 13 #110 19 #329 10
#187 23 #113 >1000 #334 59
#188 >1000 #112 >1000 #378 28.7
#5 104 #116 34 #379 26.5
#10 69 #114 18 #380 15.7
#2 40 #138 >1000 #381 2.5
#13 73 #137 85 #382 4.4
#9 37 #139 69 #383 3.9
#62 >1000 #142 137 #384 11.3
#63 209 #141 14 #385 6.9
#64 438 #143 233 #386 9.2
#12 107 #117 21 #387 13.6
#16 216 #59 44 #388 4.4
#17 488 #60 234 #389 6.9
#1 >1000 #61 16 #392 3.3
#2-1 872 #41 35 #393 7.9
#189 33 #91 461 #394 10.8
#190 >1000 #42 57 #395 23.7
#191 334 #43 27 #396 >1000
#192 >1000 #89 60 #397 >1000
#193 135 #145 237 #398 39.3
#194 53 #119 17 #399 64
#195 17 #121 9.55 #400 87.8
#18 5.7 #147 2.65 #431 56.8
#65 546 #148 500 #401 >1000
#66 >1000 #150 >1000 #402 3.5
#67 411 #149 >1000 #403 24.6
#68 18 #151 6.8 #432 2.3
#69 29 #152 4.35 #433 177
#19 176 #122 203 #404 20
#196 36 #90 16.5 #405 4.7
#93 >1000 #44 48 #406 14
#101 732 #45 >1000 #408 10
#98 >1000 #46 91 #409 13
#25 361 #47 30 #410 4.3
#26 214 #92 64 #411 17
#22 38 #48 134 #412 43
#27 51 #49 70 #413 >1000
#28 30 #50 13 #440 2.4
#30 15 #51 18 #414 4
#29 72 #233 >1000 #441 2.4
#8 245 #214 4.2 #415 3
#31 18 #226 30 #416 5.3
#21 47 #215 1.45 #417 4.9
#20 435 #227 13.5 #444 7
#197 93 #228 56 #421 2.1
#198 8.3 #229 18.5 #442 2.2
#199 43 #123 150 #422 31
#200 155 #124 24.5 #423 117
#201 >1000 #126 32 #424 8.7
#202 464 #125 15.5 #425 4.1
#203 225 #127 41 #434 72
#204 112 #153 18.5 #426 >1000
#70 394 #154 42 #427 123
#71-1 21 #155 372 #435 266
#71 19 #52 85 #436 95
#72 130 #53 60 #437 450
#73-1 56 #54 88 #443 4.3
#73 325 #236 701 #438 65
#74 84 #128 148 #428 >1000
#75-1 148 #129 23 #429 22
#75 33 #55 34 #439 142
#76 >1000 #56 298 #430 2.5
Example 303: FLT3 Biochemical Inhibitory Assay
Materials
Human FLT3, cytoplasmic domain [564-993 (end) amino acids of accession number NP_004110.2] was expressed as N-terminal GST-fusion protein (77 kDa) using baculovirus expression system. GST-FLT3 was purified by using glutathione sepharose chromatography. FLT3 was purchased from Carna Biosciences, Inc. (Japan, CK) . TK Substrate-biotin, TK Antibody-Cryptate, Streptavidin-XL665 and 5×Enzymatic buffer, Detection buffer (contains EDTA) were purchased from Cisbio (Codolet, France) . ATP, DTT, MgCl 2, MnCl 2 and dimethylsulfoxide (DMSO) were obtained from Sigma at the highest level of purity available.
General Procedure for FLT3 TK-HTRF Enzyme Inhibitory Assays
Assays were performed in the buffer (1x) consisting of 5×Enzymatic buffer, 5mM MgCl 2, 1mM MnCI 2 and 1mM DTT added right before the assay. 2μl of compound solution in the assay buffer with 5%DMSO and 4μl of FLT3 enzyme, 4μl of TK Substrate-biotin/ATP mixture solution in the assay buffer which were added into a white low volume 384 well microtiter plate. Final concentrations of FLT3, TK Substrate-biotin, ATP, DMSO were 0.2ng/ul, 1uM, 20μM and 1%, respectively. The reaction was allowed to perform for 1h at room temperature. After 1h, 10μl of TK Antibody-Cryptate (1x final concentration) /Streptavidin-XL665 (62.50nM final concentration) mixture solution in detection buffer was added into the mixture followed by 1h incubation. Plates were read on a SPARK multimode plate reader from TECAN (Switzerland) with an excitation wavelength of 320 nm and emission wavelength of 665 nm and 620nm. IC50 values of inhibitors were obtained by fitting the fluorescence intensity vs inhibitor concentrations in a sigmoidal  dose-response curve (variable slopes, four parameters) using Prism 7 (La Jolla, CA) . Results for representative compounds described herein are shown in Table 2.
Table 2
Compound IC50 (nM)
#316 0.9
#319 14.4
#317 9.1
#421 10.7
#430 20.2
Example 304: Cell Proliferation Inhibition Assay
Materials and Cell Lines
HL60, MV4-11 and Molm13 cells were purchased from Chinese Academy of Science (Shanghai, China) . Parental BaF3, BaF3-FLT-ITD, and BaF3-FLT3-ITD-F691L come from Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine. Iscove's Modified Dulbecco's Medium (IMDM) , RPMI Medium 1640 basic, Penicillin-Streptomycin and 0.5%Trypsin-EDTA (10X) were purchased from ThermoFisher (Waltham, MA, USA) . Certified Foetal Bovine Serum (FBS) was purchased from Biological Industries (BI) . Corning 96 and 384-well cell culture plates were purchased from CORNING, USA. Cell-Titer
Figure PCTCN2021074803-appb-000451
was purchased from Promega Corporation (Madison, WI, USA) .
In order to evaluate the inhibitory ability of compounds synthesized on the proliferation of the acute myeloid leukemia HL60 cell, exponentially growing cells were seeded in the media of RPMI Medium 1640 basic with 10%FBS and 1%penicillin-streptomycin at a concentration of 2000 cells/ml in a 384-well plate with 20ul per well and incubated overnight at 37℃, 5%CO2 incubator. Compounds were prepared as 12-point, 3-fold serial dilutions in DMSO, beginning at 2mM. 1 μl of DMSO solutions from the compound stock plates were added to 99ul of cell culture media (final top concentration of compound in the assay was 10uM and the final concentration of DMSO was 0.5%) . 20 μL of compound solutions in media were added to each well of HL60 cell plates. After adding compound solutions, assay plates were incubated for 3 days at 37℃, 5%CO2. Cell viability was measured using the CellTiter-Glo assay kit from Promega (Madison, WI, USA) by quantitating the ATP present in the cell cultures. Luminescence was read after 20 minute of incubation with the  SPARK multiple plate reader from TECAN (Switzerland) . The concentrations of compounds inhibiting cell viability by 50% (IC50 values) were determined using a sigmoidal dose-response model (variable slopes, four parameters) in Prism 7 (La Jolla, CA) .
In order to evaluate the inhibitory ability of compounds synthesized on the proliferation of mouse primary B cell Parental BaF3, exponentially growing cells were seeded in the media of RPMI Medium 1640 basic with 10%FBS and 1%penicillin-streptomycin at a concentration of 1000 cells/ml in a 384-well plate with 20ul per well and incubated overnight at 37℃, 5%CO2 incubator. Compounds were prepared as 12-point, 3-fold serial dilutions in DMSO, beginning at 2mM. 1 μl of DMSO solutions from the compound stock plates were added to 99ul of cell culture media (final top concentration of compound in the assay was 10uM and the final concentration of DMSO was 0.5%) . 20 μL of compound solutions in media were added to each well of Parental BaF3 cell plates. After adding compound solutions, assay plates were incubated for 3 days at 37℃, 5%CO2. Cell viability was measured using the CellTiter-Glo assay kit from Promega (Madison, WI, USA) by quantitating the ATP present in the cell cultures. Luminescence was read after 20 minute of incubation with the SPARK multiple plate reader from TECAN (Switzerland) . The concentrations of compounds inhibiting cell viability by 50% (IC50 values) were determined using a sigmoidal dose-response model (variable slopes, four parameters) in Prism 7 (La Jolla, CA) .
In order to evaluate the inhibitory ability of compounds synthesized on the proliferation of mouse primary B cell BaF3-FLT3-ITD, exponentially growing cells were seeded in the media of RPMI Medium 1640 basic with 10%FBS and 1%penicillin-streptomycin at a concentration of 1000 cells/ml in a 384-well plate with 20ul per well and incubated overnight at 37℃, 5%CO2 incubator. Compounds were prepared as 12-point, 3-fold serial dilutions in DMSO, beginning at 2mM. 1 μl of DMSO solutions from the compound stock plates were added to 99ul of cell culture media (final top concentration of compound in the assay was 10uM and the final concentration of DMSO was 0.5%) . 20 μL of compound solutions in media were added to each well of BaF3-FLT3-ITD cell plates. After adding compound solutions, assay plates were incubated for 3 days at 37℃, 5%CO2. Cell viability was measured using the CellTiter-Glo assay kit from Promega (Madison, WI, USA) by quantitating the ATP present in the cell cultures. Luminescence was read after 20 minute of incubation with the SPARK multiple plate reader from TECAN (Switzerland) .  The concentrations of compounds inhibiting cell viability by 50% (IC50 values) were determined using a sigmoidal dose-response model (variable slopes, four parameters) in Prism 7 (La Jolla, CA) .
In order to evaluate the inhibitory ability of compounds synthesized on the proliferation of mouse primary B cell BaF3-FLT3-ITD-F691L, exponentially growing cells were seeded in the media of RPMI Medium 1640 basic with 10%FBS and 1%penicillin-streptomycin at a concentration of 1000 cells/ml in a 384-well plate with 20ul per well and incubated overnight at 37℃, 5%CO2 incubator. Compounds were prepared as 12-point, 3-fold serial dilutions in DMSO, beginning at 2mM. 1 μl of DMSO solutions from the compound stock plates were added to 99ul of cell culture media (final top concentration of compound in the assay was 10uM and the final concentration of DMSO was 0.5%) . 20 μL of compound solutions in media were added to each well of BaF3-FLT3-ITD-F691L cell plates. After adding compound solutions, assay plates were incubated for 3 days at 37℃, 5%CO2. Cell viability was measured using the CellTiter-Glo assay kit from Promega (Madison, WI, USA) by quantitating the ATP present in the cell cultures. Luminescence was read after 20 minute of incubation with the SPARK multiple plate reader from TECAN (Switzerland) . The concentrations of compounds inhibiting cell viability by 50% (IC50 values) were determined using a sigmoidal dose-response model (variable slopes, four parameters) in Prism 7 (La Jolla, CA) .
In order to evaluate the inhibitory ability of compounds synthesized on the proliferation of human acute myeloid leukemia cells Molm13 cell, exponentially growing cells were seeded in the media of RPMI Medium 1640 basic with 20%FBS and 1%penicillin-streptomycin at a concentration of 2000 cells/ml in a 384-well plate with 20ul per well and incubated overnight at 37℃, 5%CO2 incubator. Compounds were prepared as 12-point, 3-fold serial dilutions in DMSO, beginning at 2mM. 1 μl of DMSO solutions from the compound stock plates were added to 99ul of cell culture media (final top concentration of compound in the assay was 10uM and the final concentration of DMSO was 0.5%) . 20 μL of compound solutions in media were added to each well of Molm13 cell plates. After adding compound solutions, assay plates were incubated for 3 days at 37℃, 5%CO2. Cell viability was measured using the CellTiter-Glo assay kit from Promega (Madison, WI, USA) by quantitating the ATP present in the cell cultures. Luminescence was read after 20 minute of incubation with the SPARK multiple plate reader from TECAN (Switzerland) .  The concentrations of compounds inhibiting cell viability by 50% (IC50 values) were determined using a sigmoidal dose-response model (variable slopes, four parameters) in Prism 7 (La Jolla, CA) .
In order to evaluate the inhibitory ability of compounds synthesized on the proliferation of human myelomonocytic leukemia cells MV4-11, exponentially growing cells were seeded in the media of Iscove's Modified Dulbecco's Medium with 10%FBS and 1%penicillin-streptomycin at a concentration of 1000 cells/ml in a 384-well plate with 20ul per well and incubated overnight at 37℃, 5%CO2 incubator. Compounds were prepared as 12-point, 3-fold serial dilutions in DMSO, beginning at 2mM. 1 μl of DMSO solutions from the compound stock plates were added to 99ul of cell culture media (final top concentration of compound in the assay was 10uM and the final concentration of DMSO was 0.5%) . 20 μL of compound solutions in media were added to each well of MV4-11 cell plates. After adding compound solutions, assay plates were incubated for 3 days at 37℃, 5%CO2. Cell viability was measured using the CellTiter-Glo assay kit from Promega (Madison, WI, USA) by quantitating the ATP present in the cell cultures. Luminescence was read after 20 minute of incubation with the SPARK multiple plate reader from TECAN (Switzerland) . The concentrations of compounds inhibiting cell viability by 50% (IC50 values) were determined using a sigmoidal dose-response model (variable slopes, four parameters) in Prism 7 (La Jolla, CA) .
Results for representative compounds described herein are shown in Table 3.
Table 3
Figure PCTCN2021074803-appb-000452
In the foregoing specification, embodiments of the present disclosure have been described with reference to numerous specific details that may vary from implementation to implementation. The specification and drawings are, accordingly, to be regarded in an illustrative rather than a restrictive sense. The sole and exclusive indicator of the scope of the disclosure, and what is intended by the applicant to be the scope of the disclosure, is the literal and equivalent scope of the set of claims  that issue from this application, in the specific form in which such claims issue, including any subsequent correction.

Claims (24)

  1. A compound represented by Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, hydrate, or isomer thereof, in any crystalline form or in amorphous form:
    Figure PCTCN2021074803-appb-100001
    wherein X, X 1, X 2 is selected from N and C; and
    wherein U, V and W groups are independently of each other a non-hydrogen monovalent group.
  2. The compound according to Claim 1, wherein U is selected from phenyl, pyridinyl amino, piperidin-4-ylidenemethyl, (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy, (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino, a five-membered or six-membered cycloalkyl non aromatic group, a five-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, or S) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, S or 2N) , a five-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 1S, 2N, or 1N1O) , a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, or S) , a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom fused with with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom, and a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom spiro-twisted with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom;
    wherein non-aromatic moiety of U (if any) is saturated or unsaturated; and
    wherein U is unsubstituted or substituted.
  3. The compound according to Claim 2, wherein U is substituted with one or more groups selected from -OH, -NH 2, -NHCH 3, -CN, -F, -Cl, -CH 3, -OCH 3, -CH 2CH 3, -CF 3, -OCF 3, =O, C (=O) NHCH 3, morpholinyl sulfonyl, methyl sulfonyl, tert-butoxycarbonyl piperazinyl, tetrahydrofuranyl, methylpiperidinyl, tert-butoxycarbonyl piperidinyl, sulfolanyl, ethoxycarbonyl,  N- (methyl) aminocarbonyl, methyl carbonyl, 
    Figure PCTCN2021074803-appb-100002
    Figure PCTCN2021074803-appb-100003
  4. The compound according to Claim 1, wherein U is selected from:
    Figure PCTCN2021074803-appb-100004
    Figure PCTCN2021074803-appb-100005
    Figure PCTCN2021074803-appb-100006
    Figure PCTCN2021074803-appb-100007
    Figure PCTCN2021074803-appb-100008
  5. The compound according to Claim 1, wherein V is selected from -Cl, -OH, -N (CH 3)  2, N- (tetrahydropyranyl) amino, N- (methylcarbonylpiperrazinylethyl) amino, tert-butoxycarbonyl 8-azazpiro [4, 5] decanyl amino, a four-membered heterocyclic group containing 1 hetero atoms, a four-membered heterocyclic aromatic group containing 1 hetero atoms (e.g. 1N azetidinyl) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1O, 1N, 1S, 1N1O, 2N) , a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 2N) , a bicyclic group containing bridged rings including 4-6 C atoms and 2 N atoms, a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N) , a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms spiro-twisted with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms, and a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms fused with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms;
    wherein non-aromatic moiety of V (if any) is saturated or unsaturated; and
    wherein V is unsubstituted or substituted.
  6. The compound according to Claim 5, wherein V is substituted with one or more groups selected from -NH 2, -OH, -OCH 3, -CN, -F, -Cl, -methyl, =O, -C (=O) CH 3, -C (=O) CH 2OH,  -C (=O) CH 2NH 2, 
    Figure PCTCN2021074803-appb-100009
    hydroxylmethyl, methoxyethyl, N- (methylcarbonyl) amino, N- (cyclopropyl carbonyl) amino, N-methylamino carbonyl, methylcarbonyl, hydroxylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, N- (methylcarbonyl) aminoethyl, methylcarbonylphenyl, tert-butoxycarbonyl piperidinyl, N- (tert-butoxycarbonyl) amino, dioxide-thiomorpholinyl, piperidinyl, methylcarbonylpiperidinyl, morpholinyl, oxetanyl, and methyl sulfonyl.
  7. The compound according to Claim 1, wherein V is selected from: -Cl, -OH,
    Figure PCTCN2021074803-appb-100010
    Figure PCTCN2021074803-appb-100011
    Figure PCTCN2021074803-appb-100012
    Figure PCTCN2021074803-appb-100013
    Figure PCTCN2021074803-appb-100014
    Figure PCTCN2021074803-appb-100015
    Figure PCTCN2021074803-appb-100016
    Figure PCTCN2021074803-appb-100017
    Figure PCTCN2021074803-appb-100018
  8. The compound according to Claim 1, wherein W is selected from -Cl, pyridinyl, and -NHR 1, where R 1 is selected from phenyl, cyclohexyl, a five-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 2N, 1N1O, 1N1S) , a six-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 2N) , and a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms fused with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms;
    wherein non-aromatic moiety of R 1 (if any) is saturated or unsaturated; and
    wherein said pyridinyl and R 1 is unsubstituted or substituted.
  9. The compound according to Claim 8, wherein R 1 is substituted with one or more groups selected from -Cl, -F, -OH, -SCH 3, -CN, methyl, ethyl, -CF 3, =O, tert-butyl, -OCH (CH 3)  2, -OCF 3,  -OCHF 2, -CH (OCH 3)  2, -CH (CH 3)  2, -CH 2CH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, methoxy, ethoxy, hydroxylmethyl, t-butyl, cyclopropyloxy, cyclopentyl, cyclobutyloxy, N-methylamino, methyl piperazinyl, 
    Figure PCTCN2021074803-appb-100019
    Figure PCTCN2021074803-appb-100020
  10. The compound according to Claim 1, wherein W is selected from -Cl,
    Figure PCTCN2021074803-appb-100021
    Figure PCTCN2021074803-appb-100022
    Figure PCTCN2021074803-appb-100023
    Figure PCTCN2021074803-appb-100024
    Figure PCTCN2021074803-appb-100025
  11. The compound according to Claim 1, wherein Formula (I) is Formula (Ia-1) :
    Figure PCTCN2021074803-appb-100026
    wherein R 2 is selected from -Cl, -F, -OH, -SCH 3, -CN, methyl, ethyl, -CF 3, =O, tert-butyl, -OCH (CH 3)  2, -OCF 3, -OCHF 2, -CH (OCH 3)  2, -CH (CH 3)  2, -CH 2CH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, methoxy,  ethoxy, hydroxylmethyl, t-butyl, cyclopropyloxy, cyclopentyl, cyclobutyloxy, N-methylamino, methyl piperazinyl, 
    Figure PCTCN2021074803-appb-100027
    and
    wherein U is selected from phenyl, pyridinyl amino, piperidin-4-ylidenemethyl, (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy, (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino, a five-membered or six-membered cycloalkyl non aromatic group, a five-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, or S) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, S or 2N) , a five-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 1S, 2N, or 1N1O) , a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, or S) , a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom fused with with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom, and a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom spiro-twisted with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom;
    wherein non-aromatic moiety of U (if any) is saturated or unsaturated; and
    wherein U is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from -OH, -NH 2, -NHCH 3, -CN, -F, -Cl, -CH 3, -OCH 3, -CH 2CH 3, -CF 3, -OCF 3, =O, C (=O) NHCH 3, morpholinyl sulfonyl, methyl sulfonyl, tert-butoxycarbonyl piperazinyl, tetrahydrofuranyl, methylpiperidinyl, tert-butoxycarbonyl piperidinyl, sulfolanyl, ethoxycarbonyl, N- (methyl) aminocarbonyl, methyl carbonyl, 
    Figure PCTCN2021074803-appb-100028
    Figure PCTCN2021074803-appb-100029
    Figure PCTCN2021074803-appb-100030
    Figure PCTCN2021074803-appb-100031
    and
    wherein V is selected from -Cl, -OH, -N (CH 3)  2, N- (tetrahydropyranyl) amino, N- (methylcarbonylpiperrazinylethyl) amino, tert-butoxycarbonyl 8-azazpiro [4, 5] decanyl amino, a four-membered heterocyclic group containing 1 hetero atoms, a four-membered heterocyclic aromatic group containing 1 hetero atoms (e.g. 1N azetidinyl) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1O, 1N, 1S, 1N1O, 2N) , a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 2N) , a bicyclic group containing bridged rings including 4-6 C atoms and 2 N atoms, a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N) , a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms spiro-twisted with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms, and a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms fused with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms;
    wherein non-aromatic moiety of V (if any) is saturated or unsaturated; and
    wherein V is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from -NH 2, -OH, -OCH 3, -CN, -F, -Cl, -methyl, =O, -C (=O) CH 3, -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2NH 2, 
    Figure PCTCN2021074803-appb-100032
    hydroxylmethyl, methoxyethyl, N- (methylcarbonyl) amino, N- (cyclopropyl carbonyl) amino, N-methylamino carbonyl, methylcarbonyl, hydroxylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, N- (methylcarbonyl) aminoethyl, methylcarbonylphenyl, tert-butoxycarbonyl  piperidinyl, N- (tert-butoxycarbonyl) amino, dioxide-thiomorpholinyl, piperidinyl, methylcarbonylpiperidinyl, morpholinyl, oxetanyl, and methyl sulfonyl.
  12. The compound according to Claim 11, wherein Formula (Ia-1) is Formula (Ia-2) :
    Figure PCTCN2021074803-appb-100033
    R 2, V and U has the same definition as Claim 11.
  13. The compound according to Claim 1, which is selected from:
    1- (2- (6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#215) ,
    1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#210) ,
    1- (2- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#212) ,
    1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#147) ,
    2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#214) ,
    5- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1, 3-dihydro-2H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-one (#152) ,
    1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3 .5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#18) ,
    2- (6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#180) ,
    2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5]  decane-7-carboxamide (#156) ,
    1- (2- (2- (4-aminophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#151) ,
    N-methyl-2- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#166) ,
    2- (6- ( (4-cyanopyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#179) ,
    N-methyl-2- (6- ( (4- (methylthio) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#198) ,
    1- (2- (2- (1- (methylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#121) ,
    2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#186) ,
    8- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#223) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#50) ,
    N- (4-methoxypyridin-2-yl) -6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine (#227) ,
    N-methyl-2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#141) ,
    N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxamide (#30) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#79-1) ,
    2-methyl-8- (6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#224) ,
    1- (2- (2- (1-methylpiperidin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#125) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5]  nonan-7-ol (#61) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#90) ,
    2- (6- ( (4-cyclobutoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#195) ,
    1- (2- (2- (6- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#119) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-amine hydrochloride (#68) ,
    N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (#31) ,
    N-methyl-2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#114) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-thia-2-azaspiro [3.5] nonane-7, 7-dioxide (#51) ,
    2- (6- ( (4- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#175) ,
    6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#229) ,
    1- (2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#153) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#71) ,
    2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#110) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#71-1) ,
    N-methyl-2- (2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#117) ,
    3- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan- 8-amine (#218) ,
    1- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4 .5]decan-2-yl) ethan-1-one (#24) ,
    2- (6- ( (4- (tert-butyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#187) ,
    1- (2- (2- (thiophen-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#129) ,
    N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#176) ,
    N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) acetamide (#36) ,
    1- (2- (2- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#124) ,
    methyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#87) ,
    1- (2- (2- (1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#130) ,
    2-methyl-8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#4) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (6-oxa-2-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#43) ,
    2- (6- ( (4-chloropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#170) ,
    3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-amine hydrochloride (#69) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#79) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#84) ,
    1- (2- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5]  nonan-7-yl) ethan-1-one (#213) ,
    N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) acetamide (#28) ,
    6-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (#47) ,
    2- ( (6- (2-methyl-1-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#226) ,
    N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (#216) ,
    8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#3) ,
    1- (2- (2- (1-methyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#126) ,
    2- (6- ( (4-ethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#189) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine hydrochloride (#75) ,
    methyl 2- (2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#116) ,
    6- (7- (methylsulfonyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#55) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-7-one (#41) ,
    2- (6- ( (1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridin-6-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#196) ,
    9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-one (#9) ,
    N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#160) ,
    1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 9- diazaspiro [5.5] undecan-3-yl) ethan-1-one (#22) ,
    1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) ethan-1-one (#37) ,
    2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (#161) ,
    1-methyl-8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-one (#6) ,
    N- (3- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (#221) ,
    9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-1-one (#2) ,
    2- (6- ( (4-cyclopropoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#207) ,
    6- (3-morpholinoazetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#57) ,
    1- (2- (2- (6-methyl-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#127) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#84-1) ,
    1- (2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#154) ,
    2- (6- ( (4-fluoropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#199) ,
    1- (7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (#59) ,
    3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-amine (#219) ,
    9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-thia-9-azaspiro [5.5] undecane 3, 3-dioxide (#11) ,
    1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7- diazaspiro [4.5] decan-7-yl) ethan-1-one (#39) ,
    1- (9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-2-yl) ethan-1-one (#21) ,
    N-methyl-2- (2- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#102) ,
    2-methyl-7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-1-one (#44) ,
    N- (8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-azaspiro [4.5] decan-2-yl) acetamide (#27) ,
    2- (6- ( (4- (dimethoxymethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#194) ,
    1- (2- (2- (pyridin-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7- [3.5] -7-yl) ethan-1-one (#131) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine (#73-1) ,
    2- ( (6- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#228) ,
    4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) thiomorpholine 1, 1-dioxide (#42) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#86) ,
    tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (#89) ,
    7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-thia-7-azaspiro [4.4] nonane-2, 2-dioxide (#53) ,
    2- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#163) ,
    6- (3- (piperidin-4-yl) azetidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#92) ,
    8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro  [4.5] decan-3-one (#10) ,
    1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) ethan-1-one (#34) ,
    1- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) ethan-1-one (#33) ,
    2- (2- (3-aminophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#139) ,
    (7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) methanol (#49) ,
    N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) acetamide (#29) ,
    8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-4-one (#13) ,
    8- (6- ( (5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-methyl-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#225) ,
    (7S) -N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#313) ,
    tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-yl) carbamate (#74) ,
    N-methyl-2- (2- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#137) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one (#52) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-thia-2-azaspiro [4.5] decane 8, 8-dioxide (#54) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -8-oxa-2, 5-diazaspiro [3.5] nonan-6-one (#46) ,
    N-methyl-2- (6- ( (4- (methylamino) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#197) ,
    1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6- diazaspiro [3.4] octan-2-yl) ethan-1-one (#35) ,
    2- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#173) ,
    6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine (#81-1) ,
    8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -1, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-one (#5) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#12) ,
    N- (6- (8-amino-3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -5- (tert-butyl) isothiazol-3-amine (#222) ,
    2- (6- ( (5- (tert-butyl) isothiazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (#174) ,
    N-methyl-2- (6- ( (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#204) ,
    tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) carbamate (#72) ,
    1- (4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one (#48) ,
    N-methyl-2- (6- (pyridin-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#193) ,
    6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-amine hydrochloride (#81) ,
    N- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-yl) acetamide (#58) ,
    ethyl 2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#142) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.4] octan-6-amine (#75-1) ,
    1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#128) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#77-1) ,
    1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#123) ,
    N-methyl-2- (6- (pyrazin-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#200) ,
    N-methyl-2- (2- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#132) ,
    (S) -7- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) hexahydro-3H-oxazolo [3, 4-a] pyrazin-3-one (#7) ,
    6- (4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#19) ,
    2- (6- ( (6-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#167) ,
    1- (2- (6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#122) ,
    (7R) -N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#312) ,
    tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-6-carboxylate (#78) ,
    tert-butyl (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decan-8-yl) carbamate (#63) ,
    N- (2- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl ) ethyl) acetamide (#26) ,
    6-morpholino-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#16) ,
    2- (6- ( (5-chloro-4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#203) ,
    N- (2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) acetamide (#38) ,
    2- (2- (3-cyanophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#143) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#60) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.4] octan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine hydrochloride (#77) ,
    N-methyl-2- (2- (2-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#145) ,
    (R) -2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-6 (2H) -one (#8) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylic acid (#40) ,
    ethyl 2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#111) ,
    1- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) ethan-1-one (#56) ,
    2- (6- ( (4-chloro-5-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#205) ,
    2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine hydrochloride (#73) ,
    2- (6- ( (1H-pyrazolo [3, 4-c] pyridin-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#191) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2-azaspiro [4.5] decan-2-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#14) ,
    6- (2- (methylsulfonyl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#23) ,
    1- (4- (2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethan-1-one (#25) ,
    N-methyl-2- (6- ( (5-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#169) ,
    1- (2- (2- (3, 5-dimethylisoxazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#155) ,
    tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#70) ,
    2- (6- ( (4-ethynylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#209) ,
    tert-butyl 8- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (#67) ,
    ethyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#88) ,
    N- (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) cyclopropanecarboxamide (#20) ,
    tert-butyl (3- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) carbamate (#64) ,
    2- (6- ( (5-chloropyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#177) ,
    tert-butyl 4- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) azetidin-3-yl) piperidine-1-carboxylate (#91) ,
    2- (6- ( (4, 5-dimethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#202) ,
    2- (pyridin-3-yl) -N4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -N6- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidine-4, 6-diamine (#17) ,
    tert-butyl 4- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (#148) ,
    tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 9-diazaspiro [5.5] undecane-2-carboxylate (#65) ,
    tert-butyl 2- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-6-carboxylate (#83) ,
    2- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) isonicotinonitrile (#236) ,
    2-methyl-8- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-one (#101) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-ol (#2-1) ,
    N- (3- (6- ( (3-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (#220) ,
    2- (6- ( (3-cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#162) ,
    N- (3- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-8-yl) acetamide (#217) ,
    2- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#159) ,
    N-methyl-2- (6- ( (3-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#164) ,
    N-methyl-2- (6- ( (6-methylpyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#165) ,
    2- (6- ( (3-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#168) ,
    6- (piperidin-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#15) , N-methyl-2- (6- ( (1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#171) ,
    2- (6- ( (5-chloro-1-methyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#172) ,
    2- (6- ( (4-cyanopyrimidin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#178) ,
    2- (6- ( (3- (tert-butyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#181) ,
    2- (6- ( (4-hydroxypyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#182) ,
    2- (6- ( (3-hydroxycyclohexyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#183) ,
    2- (6- ( (3-methoxyphenyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5]  decane-7-carboxamide (#184) ,
    2- (6- ( (4-methoxyphenyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#185) ,
    2- (6- ( (4-hydroxycyclohexyl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#188) ,
    tert-butyl 2- ( (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -8-azaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (#62) ,
    6-chloro-2- (pyridin-3-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#1) ,
    2- (6- ( (5-methoxypyridin-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -N-methyl-2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#190) ,
    N-methyl-2- (6- ( (5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#192) ,
    tert-butyl 9- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (#66) ,
    N-methyl-2- (4- (pyridin-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#93) ,
    N-methyl-2- (2-phenyl-6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#98) ,
    N-methyl-2- (2- (pyridin-3-yl) -6- (pyrimidin-4-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#201) ,
    tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.4] octane-2-carboxylate (#76) ,
    tert-butyl (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -6-azaspiro [3.4] octan-1-yl) carbamate (#80) ,
    tert-butyl 6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (#82) ,
    N-methyl-2- (6- ( (4-methylpyrimidin-2-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#206) ,
    ethyl 2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#109) ,
    N-methyl-2- (4- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#108) ,
    2- (pyridin-3-yl) -6- (2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-6-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#85) ,
    1- (6- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 6-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) ethan-1-one (#32) ,
    ethyl 2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#107) ,
    N-methyl-2- (4- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#105) ,
    N-methyl-2- (6- ( (5-methylisoxazol-3-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#208) ,
    ethyl 2- (2- (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#113) ,
    N-methyl-2- (2- (5- (morpholinosulfonyl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxamide (#112) ,
    ethyl 2- (2- (4-methylpyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#138) ,
    ethyl 2- (2- (6- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluorometh-oxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2-azaspiro [4.5] decane-7-carboxylate (#150) ,
    tert-butyl 4- (5- (4- (7- (methylcarbamoyl) -2-azaspiro [4.5] decan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (#149) ,
    1- (3- (1- (2- (pyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl) phenyl) ethan-1-one (#45) ,
    1- (2- (6- (pyridin-3-yl) -2- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#233) ,
    1- (2- (6'- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) - [3, 4'-bipyridin] -2'-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#230) ,
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#316) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#317) ,
    1- (2- (2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#318) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7 -diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#319) ,
    1- (2- (2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7 -diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#320) ,
    1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#321) ,
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#322) ,
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#323) ,
    1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#324) ,
    1- (2- (2- (6-aminopyridin-3-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#325) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#326) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl ) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#327) ,
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#328) ,
    1- (2- (6- ( (4-fluoropyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin -4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#329) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#330) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#331) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1, 3, 5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#332) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#333) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (3-ethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#334) ,
    1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#335) ,
    1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-ethylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#336) ,
    1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#337) ,
    1- (2- (2- (1- ( (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#338) ,
    1- (2- (2- (1- (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#339) ,
    1- (2- (2- (1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#340) ,
    1- (2- (2- (1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridine-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#341) ,
    1- (2- (2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#342) ,
    1- (2- (2- (1- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#343) ,
    1- (2- (2- (1- (2- (methylsulfonyl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#344) ,
    1- (2- (2- (1- ( (3, 3-difluorocyclobutyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#345) ,
    1- (2- (2- (4-morpholinophenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7- diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#346) ,
    1- (2- (2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7 -diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#347) ,
    1- (2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#349) ,
    1- (2- (2- ( (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#350) ,
    1- (2- (2- ( (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#352) ,
    1- (5, 5-difluoro-2- (6- ( (4-methoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#357) ,
    1- (2- (2- (1- (2-methyl-2-nitropropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#361) ,
    1- (2- (2- (1- (2-amino-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#362) ,
    2-methyl-1- (4- (4- (7-methyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2-ol (#365) ,
    cyclopropyl (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) methanone (#370) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin -4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#372) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7 -diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#373) ,
    4- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -3, 6-dihydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (#376) ,
    4- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2H-thiopyran 1, 1-dioxide (#377) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#378) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -1H- pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#379) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (2, 3-dimethyl-2H-indazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#380) ,
    1- (2- (2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#381) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#382) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#383) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#384) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#385) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#386) ,
    2- (4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide (#387) ,
    1- (2- (2- (1- (2, 2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#388) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (fluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#389) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#392) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2- (methylsulfonyl) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#393) ,
    1- (2- (2- (1- (azetidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4 -yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#394) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl ) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#395) ,
    1- (2- (2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (pyridazin-3-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5  ] nonan-7-yl) ethan-1-one (#396) ,
    1- (2- (2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#397) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2- (dimethylamino) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#398) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#399) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5-methoxy-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#400) ,
    1- (2- (6- ( (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-6-yl) amino) -2- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#401) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-3-yl ) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#402) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (pyrrolidin-2-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#403) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (piperidin-4-ylidenemethyl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#404) ,
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isopropylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#405) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (4- (methylsulfonyl) cyclohex-1-en-1-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#406) ,
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isobutylpyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#408) ,
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (pyrrolidin-3-yl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#409) ,
    1- (2- (6- ( (4-cyclopropylpyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#410) ,
    1- (2- (6- ( (4-cyclohexylpyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#411) ,
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- (thiazol-2-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2, 7- diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#412) ,
    1- (2- (6- (isothiazol-3-ylamino) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#413) ,
    1- (2- (6- ( (4-ethoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#414) ,
    4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -N, 1-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (#415) ,
    1- (2- (6- ( (4-cyclopropoxypyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#416) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -1H-pyrazol-4-yl ) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#417) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#421) ,
    1- (2- (6- ( (4- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#422) ,
    1- (2- (6- ( (4- (dimethylamino) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl ) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#423) ,
    1- (2- (2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#424) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- ( (1-hydroxycyclopropyl) methyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#425) ,
    3- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) pyridin-2 (1H) -one (#426) ,
    1- (2- (2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (isothiazol-3-ylamino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#427) ,
    6- ( (6- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) amino) pyridazin-3 (2H) -one (#428) ,
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (3-methoxy-1H-pyrazol-5-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#429) ,
    1- (2- (2- (5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin  -4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#430) ,
    1, 1'- ( (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidine-2, 4-diyl) bis (2, 7-diazaspiro [3.5] nonane-2, 7-diyl) ) bis (ethan-1-one) (#431) ,
    4- (4- (7-acetyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) -6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -N, 1-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (#432) ,
    1- (2- (4- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1, 3, 5-triazin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#433) ,
    1- (2- (2- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyridin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#434) ,
    1- (2- (3- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -5- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#435) ,
    6- (3-methoxyazetidin-1-yl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N- (4- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) pyrimidin-4-amine (#436) ,
    N 4- (4-methoxypyridin-2-yl) -N 6, N 6-dimethyl-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-4, 6-diamine (#437) ,
    1- (2- (2- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#438) ,
    1- (2- (4- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridin-2-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#439) ,
    2-amino-1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#440) ,
    4- (4- ( (4- (difluoromethyl) pyridin-2-yl) amino) -6- (7-glycyl-2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyrimidin-2-yl) -N, 1-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (#441) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) -2-hydroxyethan-1-one (#442) ,
    1- (2- (6- ( (4- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) amino) -2- (5-hydroxy-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#443) , and
    1- (2- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- ( (4-isopropoxypyridin-2-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-yl) ethan-1-one (#444) .
  14. A pharmaceutical composition, a kit, or a packaged pharmaceutical product comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula (I) according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  15. The pharmaceutical composition, kit, or packaged pharmaceutical product according to Claim 14, wherein U of Formula (I) is selected from phenyl, pyridinyl amino, piperidin-4-ylidenemethyl, (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy, (1, 1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino, a five-membered or six-membered cycloalkyl non aromatic group, a five-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, or S) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, S or 2N) , a five-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 1S, 2N, or 1N1O) , a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atom (e.g. N, O, or S) , a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom fused with with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-2 member hetero atom, and a bicyclic group containing a 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom spiro-twisted with another 4-, 5-or 6-membered ring with 0-1 member N atom;
    wherein non-aromatic moiety of U (if any) is saturated or unsaturated; and
    wherein U is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from -OH, -NH 2, -NHCH 3, -CN, -F, -Cl, -CH 3, -OCH 3, -CH 2CH 3, -CF 3, -OCF 3, =O, C (=O) NHCH 3, morpholinyl sulfonyl, methyl sulfonyl, tert-butoxycarbonyl piperazinyl, tetrahydrofuranyl, methylpiperidinyl, tert-butoxycarbonyl piperidinyl, sulfolanyl, ethoxycarbonyl, N- (methyl) aminocarbonyl, methyl carbonyl, 
    Figure PCTCN2021074803-appb-100034
    Figure PCTCN2021074803-appb-100035
    Figure PCTCN2021074803-appb-100036
  16. The pharmaceutical composition, kit, or packaged pharmaceutical product according to Claim 14, wherein V of Formula (I) is selected from -Cl, -OH, -N (CH 3)  2, N- (tetrahydropyranyl) amino, N- (methylcarbonylpiperrazinylethyl) amino, tert-butoxycarbonyl 8-azazpiro [4, 5] decanyl amino, a four-membered heterocyclic group containing 1 hetero atoms, a four-membered heterocyclic aromatic group containing 1 hetero atoms (e.g. 1N azetidinyl) , a six-membered heterocyclic non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1O, 1N, 1S, 1N1O, 2N) , a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 2N) , a bicyclic group containing bridged rings including 4-6 C atoms and 2 N atoms, a six-membered heterocyclic aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N) , a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms spiro-twisted with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms, and a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms fused with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms;
    wherein non-aromatic moiety of V (if any) is saturated or unsaturated; and
    wherein V is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from -NH 2, -OH, -OCH 3, -CN, -F, -Cl, -methyl, =O, -C (=O) CH 3, -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2NH 2, 
    Figure PCTCN2021074803-appb-100037
    hydroxylmethyl, methoxyethyl, N- (methylcarbonyl) amino, N- (cyclopropyl carbonyl) amino,  N-methylamino carbonyl, methylcarbonyl, hydroxylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, N- (methylcarbonyl) aminoethyl, methylcarbonylphenyl, tert-butoxycarbonyl piperidinyl, N- (tert-butoxycarbonyl) amino, dioxide-thiomorpholinyl, piperidinyl, methylcarbonylpiperidinyl, morpholinyl, oxetanyl, and methyl sulfonyl.
  17. The pharmaceutical composition, kit, or packaged pharmaceutical product according to Claim 14, wherein W of Formula (I) is selected from -Cl, pyridinyl, and -NHR 1, where R 1 is selected from phenyl, cyclohexyl, a five-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 2N, 1N1O, 1N1S) , a six-membered heterocyclic aromatic or non-aromatic group containing 1-2 hetero atoms (e.g. 1N, 2N) , and a bicyclic group containing a 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms fused with another 4-, 5-, 6-or 7-membered ring with 0-2 hetero member atoms;
    wherein non-aromatic moiety of R 1 (if any) is saturated or unsaturated; and
    wherein said pyridinyl and R 1 is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from -Cl, -F, -OH, -SCH 3, -CN, methyl, ethyl, -CF 3, =O, tert-butyl, -OCH (CH 3)  2, -OCF 3, -OCHF 2, -CH (OCH 3)  2, -CH (CH 3)  2, -CH 2CH (CH 3)  2, -N (CH 3)  2, methoxy, ethoxy, hydroxylmethyl, t-butyl, cyclopropyloxy, cyclopentyl, cyclobutyloxy, N-methylamino, methyl piperazinyl, 
    Figure PCTCN2021074803-appb-100038
    Figure PCTCN2021074803-appb-100039
  18. A method of inhibiting interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) enzyme such as interleukin-1 receptor associated kinase-4 (IRAK4) , comprising: contacting the IRAK such as IRAK4 with an effective amount of a compound of Formula (I) according to Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  19. A method of altering gene expression or altering transcription, comprising contacting a cell in vitro or in a subject with an effective amount of Formula (I) according to Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  20. A method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by IRAK such as IRAK4 or associated with aberrant IRAK such as IRAK4 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) according to Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
  21. The method according to claim 20, wherein the disorder or disease is selected from inflammatory diseases, infections such as viral, bacterial, fungal, and parasitic infections, HIV-1 infection, sepsis, autoimmune disorders or diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis, gout, juvenile idiopathic arthritis, Muckle-Wells disease, familial Mediterranean fever, Behcet’s disease, adult onset Still’s disease, proliferative diseases such as cancer, hyperplasia, restenosis, cardiac hypertrophy, leukemia, intravascular coagulation, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, fibrotic and allergic diseases, asthma, atopic dermatitis, Alzheimer's disease, hormone-related diseases, trauma (surgery) , hemodialysis, ischemic diseases (myocardial infarction) , noninfectious hepatitis, UV radiation, closed head injury, pancreatitis, periodontitis, graft-versus-host disease, and/or transplant rejection.
  22. A method of inhibiting FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT3) , comprising: contacting the FLT3 with an effective amount of a compound of Formula (I) according to Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form.
  23. A method for prophylaxis and/or treatment of a disorder or disease mediated by FLT3 or associated with aberrant FLT3 activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) according to Claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, complex, solvate, isomer, or hydrate thereof, in any crystalline form or in amorphous form; or a pharmaceutical composition thereof.
  24. The method according to claim 23, wherein the disorder or disease is selected from inflammatory diseases, infections such as viral, bacterial, fungal, and parasitic infections, HIV-1 infection, sepsis, autoimmune disorders or diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis, gout, juvenile idiopathic arthritis, Muckle-Wells disease, familial Mediterranean fever, Behcet’s disease, adult onset Still’s disease, proliferative diseases such as cancer, hyperplasia, restenosis, cardiac hypertrophy, leukemia, intravascular coagulation, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, fibrotic and allergic diseases, asthma, atopic dermatitis, Alzheimer's disease, hormone-related diseases, trauma (surgery) , hemodialysis, ischemic diseases (myocardial infarction) , noninfectious hepatitis, UV radiation, closed head injury, pancreatitis, periodontitis, graft-versus-host disease, and/or transplant rejection.
PCT/CN2021/074803 2020-02-14 2021-02-02 Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (irak) /fms-like receptor tyrosine kinase (flt3), pharmaceutical products thereof, and methods thereof WO2021159993A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202180012966.5A CN115151534B (en) 2020-02-14 2021-02-02 Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK)/FMS-like receptor tyrosine kinase (FLT 3), pharmaceutical products thereof and methods of use thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020075387 2020-02-14
CNPCT/CN2020/075387 2020-02-14
CN2020124003 2020-10-27
CNPCT/CN2020/124003 2020-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021159993A1 true WO2021159993A1 (en) 2021-08-19

Family

ID=77291767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/074803 WO2021159993A1 (en) 2020-02-14 2021-02-02 Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (irak) /fms-like receptor tyrosine kinase (flt3), pharmaceutical products thereof, and methods thereof

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN115151534B (en)
WO (1) WO2021159993A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3
US11945798B2 (en) * 2021-08-27 2024-04-02 Yuhan Corporation Substituted aminopyridine compounds as EGFR inhibitors

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101389622A (en) * 2006-01-20 2009-03-18 诺瓦提斯公司 Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
CN101679371A (en) * 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
CN103626741A (en) * 2013-11-26 2014-03-12 苏州大学 Heterocyclic aminopyrimidine compound with adenosine receptor antagonist activity
CN103664908A (en) * 2013-12-10 2014-03-26 苏州大学 Aminopyrimidine heterocyclic compound having adenosine receptor antagonizing activity
CN105164114A (en) * 2013-05-01 2015-12-16 豪夫迈·罗氏有限公司 C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
WO2018203256A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Trisubstituted pyrimidine compounds and compositions for the treatment of cancer, retinal disorders, and cardiomyopathies
WO2020127200A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101389622A (en) * 2006-01-20 2009-03-18 诺瓦提斯公司 Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
CN101679371A (en) * 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
CN105164114A (en) * 2013-05-01 2015-12-16 豪夫迈·罗氏有限公司 C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
CN103626741A (en) * 2013-11-26 2014-03-12 苏州大学 Heterocyclic aminopyrimidine compound with adenosine receptor antagonist activity
CN103664908A (en) * 2013-12-10 2014-03-26 苏州大学 Aminopyrimidine heterocyclic compound having adenosine receptor antagonizing activity
WO2018203256A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Trisubstituted pyrimidine compounds and compositions for the treatment of cancer, retinal disorders, and cardiomyopathies
WO2020127200A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KHAMOULI SAIDA, BELAIDI SALAH, ZINEBALMI, MEDJAHED SIHEM, BELAIDI HOUMAM: "Property/activity relationships and drug likeness for pyrimidine derivatives as serine/threonine protein kinase B inhibitors.", JOURNAL OF BIONANOSCIENCE., vol. 11, no. 4, 1 August 2017 (2017-08-01), pages 301 - 309, XP009529694, ISSN: 1557-7910, DOI: 10.1166/jbns.2017.1445 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11945798B2 (en) * 2021-08-27 2024-04-02 Yuhan Corporation Substituted aminopyridine compounds as EGFR inhibitors
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Also Published As

Publication number Publication date
CN115151534B (en) 2024-02-06
CN115151534A (en) 2022-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11555036B2 (en) FGFR4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
ES2967536T3 (en) Mnk inhibitors and methods related thereto
KR101787680B1 (en) Kinase Inhibitor and Use Thereof
KR101793807B1 (en) Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US10266532B2 (en) Tricyclic modulators of TNF signaling
KR20190111079A (en) Bicyclic Compounds as Allosteric SHP2 Inhibitors
KR20190069529A (en) As inhibitors of the ubiquitin-specific protease 7, piperidine derivatives
KR20150082613A (en) Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
TW202115075A (en) IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYL DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISEASE
US20230167118A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inidbitors with e3 ligase ligand and methods of use
AU2020304472A1 (en) Pyrazolone and pyrimidine compound, and preparation method and use therefor
TW202116735A (en) 2h-indazole derivatives and their use in the treatment of disease
TW202104230A (en) Hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2021159993A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 receptor associated kinase (irak) /fms-like receptor tyrosine kinase (flt3), pharmaceutical products thereof, and methods thereof
WO2021170046A1 (en) Tyk-2 inhibitor
KR20190066631A (en) Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP6816287B2 (en) Pyridine and 5-membered aromatic ring compounds, their production methods and uses
US20240366770A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
AU2022424178A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2024146502A1 (en) Wee1 degrading compounds
WO2023247593A1 (en) Pyrrolopyridine carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors
WO2023247590A1 (en) Triazolopyridine and benzoisoxazole carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors
WO2024054512A1 (en) Akt1 modulators
WO2024216229A1 (en) Novel inhibitors of pikfyve and methods using same
WO2024020419A1 (en) Aza-quinazoline compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21753138

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21753138

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1