[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2020130214A1 - 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
WO2020130214A1
WO2020130214A1 PCT/KR2018/016679 KR2018016679W WO2020130214A1 WO 2020130214 A1 WO2020130214 A1 WO 2020130214A1 KR 2018016679 W KR2018016679 W KR 2018016679W WO 2020130214 A1 WO2020130214 A1 WO 2020130214A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dicyanide
phenyl
carbonohydrazonoyl
carbonohydrazonoyl dicyanide
thiazol
Prior art date
Application number
PCT/KR2018/016679
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
배애님
김윤경
임상민
임성수
성지혜
이재욱
송지연
신슬기
정현정
손우승
이하은
임다미
김석규
안지윤
김채원
론드아쉬위니마친드라
고티나리자베타
김효진
이혜연
김남경
차은지
김건희
임지웅
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to JP2021536264A priority Critical patent/JP7375019B2/ja
Priority to US17/415,382 priority patent/US20220396553A1/en
Priority to PH1/2021/551407A priority patent/PH12021551407A1/en
Priority to CA3124102A priority patent/CA3124102C/en
Priority to CN201880100695.7A priority patent/CN113727972B/zh
Priority to BR112021012004-1A priority patent/BR112021012004A2/pt
Priority to MX2021007464A priority patent/MX2021007464A/es
Priority to AU2018453188A priority patent/AU2018453188B2/en
Priority to EP18944116.5A priority patent/EP3901139A4/en
Publication of WO2020130214A1 publication Critical patent/WO2020130214A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel hydrazone derivatives in which aryl or heteroaryl groups are substituted with terminal amine groups and uses thereof.
  • Tau protein (tau( ⁇ ) protein) is a microtubule-associated protein (MAP) that is mainly expressed in axons of neurons with a molecular weight of 50,000 to 70,000, which plays a role in stabilizing the microtubules and by phosphorylation Molecular diversity.
  • MAP microtubule-associated protein
  • Tau has 6 isoforms by insertion of 29 or 58 amino acid residues at the N-terminal portion, mRNA conformation of 3 or 4 repeats at the C-terminus (called microtubule junctions) This is created.
  • tau stabilizes microtubules by promoting growth from axons and neuronal polarization. In the case of pathological hyperphosphorylation, the tau separates from the microtubules, leading to insoluble aggregation.
  • insoluble filaments are formed from 10 soluble monomers, and these filaments are combined into a high-dimensional structure called neurofibrillary tangles (NFTs).
  • NFTs neurofibrillary tangles
  • the human full-length tau contains microtubule binding domains composed of four conserved sequence repeats.
  • the positively charged residues in this repeat sequence play an important role in binding to highly highly negatively charged microtubules (20 to 30 electrons per ⁇ -tubulin dimer).
  • the binding affinity for Tau microtubules is also actively regulated by phosphorylation of Tau, which causes dynamic rearrangement of microtubule networks. If the tau is abnormally overphosphorylated, this dynamic rearrangement is disturbed and the affinity for microtubules is rapidly reduced.
  • tau protein aggregates are mainly found in the cell bodies and dendritic processes of neurons, which are called neurofibrillary tangles (NFTs) and neuropil threads. Looking at the microstructure of the neurofibrillar vine, it consists of paired helical filaments (PHFs), which are thin threads of tau protein, which, unlike normal tau proteins, are aggregated and overphosphorylated.
  • PHFs paired helical filaments
  • tau protein aggregation occurs in tauopathy, the role of aggregation of tau protein in the deepening stage of tauopathy is not exactly known, but it appears similar to the aggregation phenomenon common in general degenerative brain diseases.
  • tau protein-mediated diseases specifically transmit signals through certain mechanisms and are toxic It has not been determined whether or not, and there are no clear treatments or treatments to treat these diseases.
  • the present inventors as a result of diligent research efforts to discover new small molecule compounds capable of inhibiting aggregation and/or hyperphosphorylation of tau proteins, a series of hydrazone derivatives in which aryl or heteroaryl groups are substituted with terminal amine groups aggregated tau proteins It was confirmed that it does not show cytotoxicity at an active concentration while effectively inhibiting, and the present invention was completed.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 2 is unsubstituted or substituted C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl;
  • R 3 to R 5 are i) all hydrogen, ii) all together form a triple bond with one N, or iii) R 3 and R 4 together form a double bond with NH, O or S, respectively, imine ( imine), oxo or thioxo, R 5 is C 1-6 alkoxy, amino, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino or 5-14 membered hetero Is cyclyl, or iv) R 3 to R 5 are single or double bonds connected to heteroatoms O, N or S, and unsubstituted or substituted 5-14 membered heteroaryl including carbon and heteroatoms to which they are attached Or heterocyclyl;
  • R 6 to R 8 are i) all hydrogen, or ii) all together form a triple bond with one N, or iii) R 3 and R 4 together form a double bond with NH, O or S, respectively immigration ( imine), oxo or thioxo, R 5 is C 1-6 alkoxy, amino, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino or 5-14 membered hetero Is cyclyl, or iv) R 3 to R 5 are single or double bonds connected to heteroatoms O, N or S, and unsubstituted or substituted 5-14 membered heteroaryl including carbon and heteroatoms to which they are attached Or heterocyclyl;
  • the heteroaryl and heterocyclyl include one or more O, N or S,
  • the substituted aryl, heteroaryl and heterocyclyl are C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, C 1-6 perfluoroalkyl, C 1-6 perfluoroalkoxy, C 1-6 haloalkyl , Carbamoyl, carboxamido, C 6-10 aryloxy or unsubstituted or C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, nitro, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1 -6 perfluoroalkyl, C 1-6 perfluoroalkoxy, C 1-6 haloalkyl, amino, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino, and C 1-6 alkoxycarbonyl C 6-14 aryl substituted with one or more selected from the group consisting of, 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl may include a substituent,
  • the carbamoyl and carboxamide not shown is one selected from the group consisting of aryl and heteroaryl optionally substituted with C 1-6 alkyl, and unsubstituted or C 1-6 alkoxy, hydroxy, cyano, or C 1-6 alkyl Can be substituted as above.
  • a second aspect is present under acid, sodium nitrite, an amino derivative of the R 2 (R 2 -NH 2) of the present invention, and It provides a method of preparing a compound of the first aspect, comprising reacting to form an imine bond.
  • the third aspect of the present invention is an aniline derivative substituted with aryl or heteroaryl unsubstituted or substituted with R 2 ′ or R 2 ′′ ( Step a1 to prepare);
  • a fourth aspect of the present invention comprises reacting 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl derivatives containing sodium nitrite, an amine group and malononitrile in the presence of an acid to form imine bonds, A method for preparing the compound of the first aspect is provided.
  • the fifth aspect of the present invention relates to a carboxylic acid of R 2 "'or anhydride thereof Reacting (where Y is an unprotected or protected amine group or a nitro group) to form an amide bond;
  • Reaction of sodium nitrite, a heterocycle derivative comprising R 2 "'linked to a carboxamido group obtained from the previous step, and malononitrile to form an imine bond by reacting the compound of the first aspect with an acid. Provide a manufacturing method.
  • the sixth aspect is present under acid, sodium nitrite, an amino derivative of the R 2 (R 2 -NH 2) of the present invention, and Reacting to form imine bonds;
  • a method of preparing a compound of the first aspect comprising adjusting the pH of the reaction solution to 5-7 with a base.
  • the seventh aspect of the present invention provides a composition for inhibiting tau protein aggregation, comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the eighth aspect of the present invention provides a composition for inhibiting tau protein hyperphosphorylation comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the ninth aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the tenth aspect of the present invention provides a method for preventing or treating a disease caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein, comprising administering the pharmaceutical composition of the present invention to an individual in need thereof.
  • novel hydrazone derivatives in which the aryl or heteroaryl group is substituted with the terminal amine group of the present invention can effectively inhibit the aggregation and/or hyperphosphorylation of tau proteins, so diseases caused by it, such as Alzheimer's disease and various tauopathy, etc. It can be useful for the prevention or treatment of.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 2 is unsubstituted or substituted C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl;
  • R 3 to R 5 are i) all hydrogen, ii) all together form a triple bond with one N, or iii) R 3 and R 4 together form a double bond with NH, O or S, respectively, imine ( imine), oxo or thioxo, R 5 is C 1-6 alkoxy, amino, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino or 5-14 membered hetero Is cyclyl, or iv) R 3 to R 5 are single or double bonds connected to heteroatoms O, N or S, and unsubstituted or substituted 5-14 membered heteroaryl including carbon and heteroatoms to which they are attached Or heterocyclyl;
  • R 6 to R 8 are i) all hydrogen, or ii) all together form a triple bond with one N, or iii) R 3 and R 4 together form a double bond with NH, O or S, respectively immigration ( imine), oxo or thioxo, R 5 is C 1-6 alkoxy, amino, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino or 5-14 membered hetero Is cyclyl, or iv) R 3 to R 5 are single or double bonds connected to heteroatoms O, N or S, and unsubstituted or substituted 5-14 membered heteroaryl including carbon and heteroatoms to which they are attached Or heterocyclyl;
  • the heteroaryl and heterocyclyl include one or more O, N or S,
  • the substituted aryl, heteroaryl and heterocyclyl are C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, C 1-6 perfluoroalkyl, C 1-6 perfluoroalkoxy, C 1-6 haloalkyl , Carbamoyl, carboxamido, C 6-10 aryloxy or unsubstituted or C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, nitro, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1 -6 perfluoroalkyl, C 1-6 perfluoroalkoxy, C 1-6 haloalkyl, amino, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino, and C 1-6 alkoxycarbonyl C 6-14 aryl substituted with one or more selected from the group consisting of, 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl may include a substituent,
  • the carbamoyl and carboxamide not shown is one selected from the group consisting of aryl and heteroaryl optionally substituted with C 1-6 alkyl, and unsubstituted or C 1-6 alkoxy, hydroxy, cyano, or C 1-6 alkyl Can be substituted as above.
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is unsubstituted or substituted phenyl, benzothiazolyl, carbazolyl, indazolyl, quinolinyl, indolyl, pyrrolopyridinyl, benzoisoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, oxodihydrobenzothiazolyl, benzo Oxazolyl, oxodihydrobenzooxazolyl, benzoimidazolyl, or oxodihydrobenzoimidazolyl;
  • R 3 to R 5 together with the C to which they are attached are -C ⁇ N, -CH 3 , -CO 2 Me, -CO 2 Et, -CONH 2 , -CSNH 2 , , or (Where R 3 ′ is C 1-6 alkyl);
  • R 6 to R 8 together with C to which they are attached are -C ⁇ N, -CH 3 , -CO 2 Me, -CO 2 Et, -CONH 2 , -CSNH 2 , , or (Where R 3 ′ forms C 1-6 alkyl);
  • the heteroaryl and heterocyclyl include one or more O, N or S,
  • the substituted phenyl, benzothiazolyl, carbazolyl, indazolyl, quinolinyl, indolyl, pyrrolopyridinyl, benzoisoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, oxodihydrobenzothiazolyl, benzooxazolyl, oxodi Hydrobenzooxazolyl, benzoimidazolyl, or oxodihydrobenzoimidazolyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, fluorine Furnace, chloro, bromo, morpholinyl, carbamoyl, carboxamido, phenoxy, or unsubstituted or methyl, ethyl, ethynyl, methoxy, fluoro, chloro, brom
  • the carbamoyl and carboxamido may be at least one selected from the group consisting of methyl, ethyl, and phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl unsubstituted or substituted with methyl, methoxy, hydroxy, or cyano. Can be substituted.
  • the compound of the present invention can be represented by the following formula (2):
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 2 ′ and R 2 ′′ are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, C 1-6 perfluoroalkyl, C 1-6 perfluoroalkoxy, C 1-6 Haloalkyl, unsubstituted or carbamoyl substituted with C 1-6 alkyl, or unsubstituted or C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, nitro, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 purple Luoalkyl, C 1-6 perfluoroalkoxy, C 1-6 haloalkyl, amino, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 6 C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl substituted with one or more selected from the group consisting of -10 aryloxy.
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 ′ is hydrogen, fluoro, methoxy, or morpholinyl
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, morpholinyl, carbamoyl, carbo Radiative, phenoxy, or unsubstituted or selected from the group consisting of methyl, ethyl, ethynyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, nitro, dimethylamino, ethoxycarbonyl, and trifluoromethyl Thiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, pyrazolyl, benzothiazolyl, naphthyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, quinoxalinyl, Imidazopyridinyl, isoquinol
  • the compound of the present invention can be represented by the following formula (3):
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Cy is an unsubstituted or substituted 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl;
  • the substituted 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl is unsubstituted or C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, C 1-6 perfluoroalkyl, C 1-6 perfluoro Loalkoxy, C 1-6 haloalkyl, carbamoyl substituted with unsubstituted or C 1-6 alkyl, C 6-10 aryloxy, or unsubstituted or C 1-6 alkyl, halogen, and di(C 1-6 Alkyl) substituted with one or more C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl selected from the group consisting of amino.
  • R 1 is hydrogen
  • Cy is unsubstituted or substituted benzothiazolyl, carbazolyl, indazolyl, quinolinyl, indolyl, pyrrolopyridinyl, oxodihydrobenzothiazolyl, oxodihydrobenzooxazolyl, or oxodihydrobenzoimide Sleepy;
  • the substituted 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl is unsubstituted or methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, methoxy, ethoxy, fluoro, chloro, bromo, tri Fluoroethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, dimethylcarbamoyl, phenoxy, or unsubstituted or substituted phenyl, pyridinyl, pur one or more selected from the group consisting of methyl, fluoro, and dimethylamino It may be substituted with ranyl or thiophenyl.
  • the compound of the present invention can be represented by the following formula (4):
  • X 1 to X 3 are different from each other, each selected from C, N, and O or S, and connected to the carboxamido group through the C site;
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 2 "'is C 1-6 alkyl, or unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy, hydroxy, cyano, and C 1-6 alkyl.
  • X 1 to X 3 are in turn N, C and S or O, N and C, and are linked to a carboxamido group through the C site;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 "' may be methyl, or phenyl, pyridinyl, pyrazinyl or pyrimidinyl substituted with one or more selected from the group consisting of methoxy, hydroxy, cyano, and methyl.
  • the compound of the present invention can be represented by the following formula (5):
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 2 "" is 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl;
  • R 3 to R 5 are i) all hydrogen, ii) all together form a triple bond with one N, or iii) R 3 and R 4 together form a double bond with NH, O or S, respectively, imine ( imine), oxo or thioxo, R 5 is C 1-6 alkoxy, amino, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino or 5-14 membered hetero Is cyclyl, or iv) R 3 to R 5 are single or double bonds connected to heteroatoms O, N or S, and unsubstituted or substituted 5-14 membered heteroaryl including carbon and heteroatoms to which they are attached Or to form heterocyclyl.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 "" is pyrimidinyl or oxotetrahydropyridazinyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, and difluoromethyl ;
  • R 3 to R 5 together with the C to which they are attached are -C ⁇ N, -CH 3 , -CO 2 Me, -CO 2 Et, -CONH 2 , -CSNH 2 , , or (Where R 3 ′ is methyl).
  • these compounds may be compounds represented by the following formula.
  • the compound of the present invention may exist in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt As the salt, an acid salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • pharmaceutically acceptable salt is a concentration having a relatively non-toxic and harmless effective action to a patient, and any side effect of the compound in which side effects caused by this salt does not degrade the beneficial efficacy of the compound represented by Formula 1 It means any organic or inorganic addition salt.
  • Acid addition salts are prepared by dissolving the compound in a conventional method, for example, an aqueous solution of excess acid, and precipitating the salt using a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • the molar amount of the compound and the acid or alcohol in water eg, glycol monomethyl ether
  • water eg, glycol monomethyl ether
  • organic and inorganic acids can be used as the free acid
  • hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and tartaric acid can be used as the inorganic acid
  • methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid can be used as the organic acid.
  • maleic acid succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid (gluconic acid), galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid, etc.
  • maleic acid succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid (gluconic acid), galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid, etc.
  • succinic acid succinic acid
  • oxalic acid benzoic acid
  • tartaric acid fuma
  • bases can be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • the alkali metal salt or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the inexpensive compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is particularly suitable to manufacture sodium, potassium, or calcium salts, but is not limited thereto.
  • the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts of acidic or basic groups that may be present in the compounds of Formulas 1-4, unless indicated otherwise.
  • pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium, and potassium salts of hydroxy groups
  • other pharmaceutically acceptable salts of amino groups include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, and hydrogen phosphate.
  • Dihydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonate (tosylate) salts, etc. and preparation of salts known in the art It can be prepared through a method.
  • the salts of the compounds of Formulas 1 to 4 of the present invention are pharmaceutically acceptable salts, which have the same pharmacological activity as the compounds of Formula 1, such as Formulas 1 to 4, which inhibit aggregation and/or hyperphosphorylation of tau protein. Any salt can be used without limitation.
  • the compounds represented by Formulas 1 to 4 according to the present invention include, without limitation, solvates and all possible stereoisomers such as possible hydrates that can be prepared therefrom, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Solvates and stereoisomers of the compounds represented by Formulas 1 to 4 may be prepared from compounds represented by Formulas 1 to 4 using methods known in the art.
  • the compounds represented by Formulas 1 to 4 according to the present invention may be prepared in a crystalline form or an amorphous form, and when prepared in a crystalline form, may be optionally hydrated or solvated.
  • the present invention not only stoichiometric hydrates of the compounds represented by Chemical Formulas 1 to 4, but also compounds containing various amounts of water may be included.
  • Solvates of the compounds represented by Formulas 1 to 4 according to the present invention include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • the third aspect of the present invention is an aniline derivative substituted with aryl or heteroaryl unsubstituted or substituted with R 2 ′ or R 2 ′′ ( Step a1 to prepare);
  • R 1 is an amino derivative is C 1-6 alkyl
  • the step of alkylating by reacting with alkane halide in the presence of potassium tert-butoxide or sodium hydride in an organic solvent It may include, but is not limited to, and may be carried out by appropriately changing the alkylation reaction known in the art in consideration of the presence of other reactive substituents or hetero elements.
  • the unsubstituted or R 2 'or R 2 "substituted aryl or heteroaryl group is substituted aniline derivative is unsubstituted or R 2' Pd a boronic acid pinacol ester derivative substituted with the aniline (II) catalyst
  • aniline (II) catalyst It can be synthesized by reacting with an aryl or heteroaryl derivative substituted with halogenated unsubstituted or R 2 ′′ in the presence of a base, but is not limited thereto, and a commercially available compound is used or a method known in the art Can be synthesized.
  • This substituted aniline derivative can be prepared by reacting a nitrophenyl derivative containing a nitro group instead of an amine group on the same skeleton by reacting it under hydrogen gas using a palladium catalyst activated with carbon to reduce it.
  • a fourth aspect of the present invention comprises the steps of reacting a 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl derivative comprising sodium nitrite, an amine group, and malononitrile in the presence of an acid to form an imine bond, Provided is a method for preparing a compound of Formula 3.
  • the protecting group is included in the nitrogen site, and the protecting group is removed after the step of forming an imine bond. It may further include a step.
  • the 5-14 membered heteroaryl or 5-14 membered heterocyclyl is nitrophenyl containing a nitro group instead of an amine group in the same skeleton. It can be prepared by reducing the derivative, but is not limited thereto.
  • the fifth aspect of the present invention relates to a carboxylic acid of R 2 "'or anhydride thereof Reacting (where Y is an unprotected or protected amine group or a nitro group) to form an amide bond;
  • the sixth aspect is present under acid, sodium nitrite, an amino derivative of the R 2 (R 2 -NH 2) of the present invention, and Reacting to form imine bonds;
  • It provides a method of preparing a compound of Formula 5, comprising the step of adjusting the pH of the reaction solution to 5 to 7 using a base.
  • the seventh aspect of the present invention provides a composition for inhibiting tau protein aggregation, comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the eighth aspect of the present invention provides a composition for inhibiting tau protein hyperphosphorylation comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • a total of 171 compounds of compounds 1 to 171 represented by Chemical Formula 1 were newly synthesized, and their tau protein aggregation and hyperphosphorylation inhibitory effects were confirmed. Furthermore, in order to confirm the possibility of utilization as a pharmaceutical composition, it was confirmed that it did not show toxicity to cells.
  • prevention of the present invention means any action that inhibits or delays the development, spread and recurrence of diseases induced by aggregation or hyperphosphorylation of Tau protein by administration of the pharmaceutical composition of the present invention, and "treatment” By “administration of the pharmaceutical composition of the present invention is meant any action that the symptoms of the disease is improved or beneficially altered.
  • the compound of the present invention not only inhibits aggregation or hyperphosphorylation of Tau protein, but also does not show toxicity to cells, and thus the pharmaceutical composition comprising it as an active ingredient is caused by aggregation or hyperphosphorylation of Tau protein It can be used to prevent or treat diseases.
  • Diseases caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein to which the pharmaceutical composition of the present invention can be applied are Alzheimer's disease, Parkinson's disease, vascular dementia, acute stroke, trauma, cerebrovascular disease, brain cord trauma, spinal cord trauma, Peripheral neuropathy, retinopathy, glaucoma or taupathies.
  • Non-limiting examples of the tauopathy include chronic traumatic encephalopathy (CTE), primary age-related tauopathy, progressive supranuclear palsy, and cortical basal degeneration. , Pick's disease, argyrophilic grain disease (AGD), frontotemporal dementia (FTD), chromosome 17-related Parkinsonism linked to chromosome 17, and Rico-Bodigue disease ( Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam, ganglioglioma, gangliocytoma, meningioangiomatosis, postencephalic parkinsonism, subacute sclerosing encephalitis (subacute sclerosing) panencephalitis, lead encephalopathy, tuberous sclerosis, Pantothenate kinase-associated neurodegeneration, lipofuscinosis, and traumatic brain injury Includes.
  • CTE chronic traumatic encephalopathy
  • ATD argyrophilic grain disease
  • FTD fronto
  • compositions examples include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the composition of the present invention may further include a filler, an anti-coagulant, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a preservative, and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient in the composition, such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, etc. Is formulated by mixing.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may be used in addition to simple excipients.
  • Oral liquid preparations may include suspending agents, intravenous solutions, emulsions, syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, are included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents, suspending agents may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate. Examples of suppositories are Witepsol, Macrogol, and Twin 61. Cacao butter, laurin butter, and glycerogelatin can be used.
  • injections may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, and the like.
  • the formulations can be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods and contain the active ingredient in the range of about 0.1 to 75% by weight, preferably about 1 to 50% by weight.
  • a unit dosage form for a mammal of about 50 to 70 kg contains about 10 to 200 mg of active ingredient.
  • the dosage may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of the disease, sex, weight, age, etc., so that the dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • the tenth aspect of the present invention provides a method for preventing or treating a disease caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein, comprising administering the pharmaceutical composition of the present invention to an individual in need thereof.
  • the term "individual" of the present invention refers to monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, including humans, who may invent or develop a disease caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein , Mouse, mouse, rabbit or all animals including guinea pigs, and can effectively prevent or treat the disease by administering the pharmaceutical composition of the present invention to an individual.
  • the pharmaceutical composition of the present invention since the pharmaceutical composition of the present invention exhibits a therapeutic effect by inhibiting aggregation or hyperphosphorylation of tau protein, it can exhibit a synergistic effect by administering in parallel with an existing therapeutic agent.
  • administration means providing a predetermined substance to a patient by any suitable method, and the route of administration of the composition of the present invention can be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered by any device capable of transporting the active substance to target cells.
  • Preferred modes of administration and formulations are intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, drip injections, and the like.
  • Injectables include aqueous solvents such as physiological saline solutions and ring gel solutions, vegetable oils, higher fatty acid esters (e.g., oleic acid ethyl), and non-aqueous solvents such as alcohols (e.g. ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.).
  • aqueous solvents such as physiological saline solutions and ring gel solutions, vegetable oils, higher fatty acid esters (e.g., oleic acid ethyl), and non-aqueous solvents such as alcohols (e.g. ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.).
  • Stabilizer e.g., ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, BHA, tocopherol, EDTA, etc.
  • emulsifier e.g., ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, BHA, tocopherol, EDTA, etc.
  • buffer for pH control and for preventing microbial growth
  • a pharmaceutical carrier such as a preservative (eg, phenyl mercuric nitrate, chimerosal, benzalkonium chloride, phenol, cresol, benzyl alcohol, etc.).
  • 2-bromopyrimidine (175 mg, 1.10 mmol) and 4-aminophenylboronic acid pinacol ester (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) under nitrogen -2-yl)aniline, 200 mg, 0.91 mmol) was dissolved in 15 mL of a 1,4-dioxane solution, and then Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (63 mg, 0.09 mmol) and 1.0 M sodium carbonate aqueous solution (3.64 mL, 3.64 mmol). The reaction mixture was stirred at 80° C. for 12 hours.
  • Step 1-2 (4-(pyrimidin-2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • 4-(pyrimidin-2-yl)aniline (50 mg, 0.29 mmol) and sodium nitrite (24 mg, 0.35 mmol) prepared according to step 1-1 above were dissolved in ethanol (2.5 mL) under nitrogen, followed by 0. At 1.0C, 1.0 M aqueous hydrochloric acid solution (0.73 mL, 0.73 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0° C. for 1 hour to form a diazonium salt. After the diazonium salt was formed, malononitrile (23 mg, 0.35 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours.
  • Step 2-2 (4-(5- Fluoropyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 3-1 Preparation of 4-(5-fluoro-4-methylpyrimidin-2-yl)aniline
  • Step 3-2 (4-(5- Fluoro -4- Methylpyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 4-2 (4-(5- Methylpyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 5-2 (4-(5- Ethylpyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 6-1 Preparation of 4-(4-ethylpyrimidin-2-yl)aniline
  • Step 6-2 (4-(4- Ethylpyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 7-2 (4-(5- Chloropyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 8-1 Preparation of 4-(5-methoxypyrimidin-2-yl)aniline
  • Step 8-2 (4-(5- Methoxypyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 9-2 (4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 10-2 (4-(pyridin-2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 11-2 (4-(2- Methylthiazole -5-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 12-2 (4-(4- Methylthiazole -5-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 13-2 Preparation of biphenyl-4-ylcarbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 14-1 Preparation of 4'-methylbiphenyl-4-amine
  • Step 14-2 (4'- Methylbiphenyl -4-day) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 15-2 (4-(pyridin-3-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 16-2 (4-(pyridin-4-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 17-2 (4-( Pyridazine -3-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 18-2 (4-(5- Methylpyrazole -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 19-1 Preparation of ethyl 2-(4-aminophenyl)thiazole-5-carboxylate
  • Step 19-2 Ethyl 2-(4-(2-( Dicyanomethylene ) Hydrazinil )Phenyl)thiazole-5- Carboxylate Produce
  • Step 20-2 (4-(thiazol-5-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 22-1 Preparation of 4-(6-fluoropyridin-3-yl)aniline
  • Step 22-2 (4-(6- Fluoropyridine -3-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 24-1 Preparation of methyl 4'-amino-2-fluorobiphenyl-4-carboxylate
  • Step 24-2 methyl 4'-(2-( Dicyanomethylene ) Hydrazinil )-2- Fluorobiphenyl ]-4-carboxylate preparation
  • Step 25-1 Preparation of 2'-methyl-4'-nitrobiphenyl-4-amine
  • Step 25-2 methyl 4'-(2-( Dicyanomethylene ) Hydrazinil )-2- Fluorobiphenyl ]-4-carboxylate preparation
  • Step 26-1 Preparation of 2',4'-dichlorobiphenyl-4-amine
  • Step 26-2 (2,4-( Dichlorobiphenyl -4-day) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 27-1 Preparation of 2',4'-dichlorobiphenyl-4-amine
  • Step 27-2 (2'- Methoxy -4'- Methylbiphenyl -4-day) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 28-1 Preparation of 4-(pyrazin-2-yl)aniline
  • Step 28-2 (4-( Pyrazine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 30-1 Preparation of 4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)aniline
  • Step 30-2 (4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 31-2 (4-(4- Methylpyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 33-1 4-(1-methyl-1 H Preparation of -1,2,4-triazol-5-yl)aniline
  • Step 33-2 (4-(1- methyl -One H -1,2,4- Triazole -5-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 34-1 4-(1-methyl-1 H Preparation of -1,2,4-triazol-3-yl)aniline
  • Step 34-2 (4-(1- methyl -One H -1,2,4- Triazole -3-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 36-1 4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1 H -Preparation of pyrazole
  • Step 36-2 4-(4-methyl-1 H -Preparation of pyrazole-1-yl)aniline
  • Step 36-3 (4-(4- methyl -One H - Pyrazole -1-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 37-2 (2- Fluoro -4-(4- Methylpyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 38-2 (2- Fluoro -4-(pyrimidin-2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 39-2 (3- Fluoro -4-(pyrimidin-2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 40-1 Preparation of 3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)aniline
  • Step 40-2 (3- Fluoro -4-(4- Methylpyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 41-1 Preparation of 2-methoxy-4-(5-methylpyrimidin-2-yl)aniline
  • Step 41-2 (2- Fluoro -4-(4- Methylpyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 42-2 (2- Methoxy -4-(4- Methylpyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 43-2 (2- Methoxy -4-(pyrimidin-2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 44- 1 2 -(3- Fluoro -4- Nitrophenyl )-4,4,5,5- Tetramethyl -1,3,2- Dioxaborolan Produce
  • Step 44- 2 4 -(2-nitro-5-(4,4,5,5- Tetramethyl -1,3,2- Dioxaborolan Preparation of -2-yl)phenyl)morpholine
  • Step 44-3 Preparation of 4-(5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-2-nitrophenyl)morpholine
  • step 1-1 of Example 1 4-(2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) prepared according to step 44-2 above instead of 4-aminophenylboronic acid pinacol ester -2-yl)phenyl)morpholine, step 1-1 of Example 1, except that 2-chloro-5-fluoropyrimidine (2.51 mmol) was used instead of 2-bromopyrimidine Reaction was conducted in a similar manner to obtain 164 mg (26% yield) of the title compound.
  • Step 44-4 Preparation of 4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-2-morpholinoaniline
  • step 44-3 4-(5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-2-nitrophenyl)morpholine prepared according to step 44-3 was dissolved in ethyl acetate, and step 36-2 of Example 36 and Reduction in a similar manner gave 84 mg (yield 57%) of the title compound.
  • Step 44-5 (4-(5- Fluoropyrimidine -2-day)-2- Morpholinophenyl ) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 46-2 (3-(5- Fluoropyrimidine -2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 47- 1 4 -(2-Nitro-4-(4,4,5,5- Tetramethyl -1,3,2- Dioxaborolan Preparation of -2-yl)phenyl)morpholine
  • Step 47-2 Preparation of 4-(4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-2-nitrophenyl)morpholine
  • Step 47-4 (4-(5- Fluoropyrimidine -2-day)-2- Morpholinophenyl ) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 48-1 4-(benzo[ d ] Preparation of thiazole-6-yl) aniline
  • Step 48-2 (4-( Benzo[ d ]Thiazole -6-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 49-2 (4-(naphthalen-2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 50-1 4-(Pyrazolo[1,5- a ]Preparation of pyrimidine-6-yl)aniline
  • Step 50-2 (4-( Pyrazolo[ 1,5- a ]Pyrimidine -6-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 51-1 4-(imidazo[1,2- a ]Preparation of pyrimidine-6-yl)aniline
  • Step 52-2 (4-(quinoxalin-2-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 53-1 4-(imidazo[1,2- a ]Preparation of pyridin-6-yl)aniline
  • Step 53-2 (4-( Imidazo[1,2- a ]Pyridine -6-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Preparation of dicyanide
  • Step 54-1 Preparation of 4-(isoquinolin-3-yl)aniline
  • Step 54-2 (4-(isoquinolin-3-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 55-1 4-(2-methyl-2 H -Indazol-4-yl) Preparation of aniline
  • Step 55-2 (4-(2- methyl -2 H - Indazole -4-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 56-1 4-(2-methyl-2 H -Indazol-5-yl) Preparation of aniline
  • Step 56-2 (4-(2- methyl -2 H - Indazole -5-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 57-1 4-(2-methyl-2 H -Indazole-7-yl) Preparation of aniline
  • Step 57-2 (4-(2- methyl -2 H - Indazole -7-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 58-1 tert-Butyl 5-(4-aminophenyl)-1 H -Preparation of indole-1-carboxylate
  • Step 58-2 tert -Butyl 5-(4-(2-( Dicyanomethylene ) Hydrazinil )Phenyl)-1 H -Preparation of indole-1-ylcarboxylate
  • the reaction was carried out in a similar manner to 2 to give 107 mg (yield 14%) of the title compound.
  • Step 58-3 (4-(1 H -Indol-5-yl)phenyl) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Example 70 (1 H - Indazole -6-day) Carbonohydrazonoyl Dicyanide (Compound 70) Produce
  • Step 71-2 (1 H -Indol-5-yl) Preparation of carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 72-1 tert -Butyl 5-nitro-1 H - Pyrrolo[2,3- b ]Pyridine -One- Carboxylate Produce
  • Step 72-2 tert -Butyl 5-amino-1 H - Pyrrolo[2,3- b ]Pyridine -One- Carboxylate Produce
  • tert-butyl 5-nitro-1 H -pyrrolo[2,3- b ]pyridine-1-carboxylate 600 mg, 2.28 mmol
  • acetic acid solution 5 mL
  • iron 1.2 g, 22.80 mmol
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • extraction was performed using distilled water and ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was purified by column chromatography to obtain 261 mg (yield 48%) of the title compound.
  • Step 72-3 (1 H - Pyrrolo[2,3- b ]Pyridine -5 days) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Example 1 except that tert-butyl 5-amino-1 H -pyrrolo[2,3- b ]pyridine-1-carboxylate was used instead of 4-(pyrimidin-2-yl)aniline. Reaction was carried out in a similar manner to Step 1-2 to obtain 128 mg (yield 54%) of the title compound.
  • Step 73-1 tert-butyl 3-methyl-6-nitro-1 H -Preparation of indazole-1-carboxylate
  • Step 73-2 tert-butyl 6-amino-3-methyl-1 H -Preparation of indazole-1-carboxylate
  • Step 73-3 (3- methyl -One H - Indazole -6-day) Carbonohydrazonoyl Dicyanide Produce
  • Step 74-1 tert-butyl 3-methyl-5-nitro-1 H -Preparation of indazole-1-carboxylate
  • Step 74-2 tert-butyl 5-amino-3-methyl-1 H -Preparation of indazole-1-carboxylate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체(hydrazone derivatives) 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도
본 발명은 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체(hydrazone derivatives) 및 이의 용도에 관한 것이다.
타우 단백질(tau(τ) protein)은 분자량 50,000 내지 70,000인 신경세포의 축색돌기에서 주로 발현되는 미세소관 결합 단백질(microtubule-associated protein; MAP)로, 미세소관을 안정화하는 역할을 하며, 인산화에 의해 분자 다양성을 나타낸다. 인간의 경우 타우는 N-말단 부분의 29 또는 58 아미노산 잔기의 삽입, C-말단의 3개 또는 4개의 반복구조(미소관 결합부위라고 함)의 mRNA 이어맞추기(alternative splicing)에 의해 6개의 동형이 생성된다.
건강한 신경에서, 타우는 축색돌기(axon)로부터의 성장 및 신경 세포 분극화(polarization)를 촉진함으로써 미세소관을 안정화한다. 병리학적으로 과인산화(hyperphosphorylation)되는 경우에, 타우는 미세소관으로부터 분리되어 불용성 응집을 유도한다. 또한, 타우 응집을 유도하는 구조적 골격 제안된 바가 있으며, 10개의 가용성 모노머들로부터 불용성 필라멘트가 형성되고, 이러한 필라멘트가 신경섬유매듭(neurofibrillary tangles, NFTs)이라 불리우는 고차원 구조로 결합된다는 증거들이 제시되었다. 인간의 전장 타우는 4개의 보존된 서열 반복으로 구성되는 미세소관 결합 도메인을 포함한다. 이러한 반복 서열 중의 양으로 대전된 잔기들은 고도고 음으로 대전된 미세소관(αβ-튜불린 다이머 당 20 내지 30개 전자들)과 결합하는데 중요한 기능을 한다. 타우 미세소관에 대한 결합 친화도는 또한 타우의 인산화에 의해서 능동적으로 조절되는데, 이러한 인산화에 의해서 미세소관 네트워크의 동적 재배열이 야기된다. 타우가 비정상적으로 과도하게 인산화되는 경우에는 이러한 동적 재배열의 균형을 방해하고, 미세소관에 대한 친화도를 급격하게 감소시킨다.
상기 타우 단백질의 과인산화 및/또는 응집은 신경세포에서 이들 타우 단백질의 비정상적 축적을 유발하며, 이는 다양한 퇴행성 신경질환 등의 원인으로 지목된다. 타우 단백질 응집체는 주로 신경세포의 세포체와 수상돌기에서 발견되며, 이를 신경원섬유덩굴(neurofibrillary tangles; NFT)과 신경그물실(neuropil threads)이라 부른다. 신경원섬유덩굴의 미세구조를 살펴보면, 이는 타우 단백질이 가는 실 같이 엉켜있는 이중나선섬유(paired helical filaments; PHFs)로 이루어지며, 정상적인 타우 단백질과는 달리 응집되고 과인산화되어 있다. 타우병증에서도 비정상적인 타우 단백질의 응집현상이 나타나는데, 이러한 타우 단백질의 응집이 타우병증의 질병 심화 단계에서 어떠한 역할을 하는지 정확히 알려지지는 않았으나, 일반적인 퇴행성 뇌질환에서 공통적으로 나타나는 응집현상과 유사하게 나타난다.
이와 같이, 타우 단백질의 과인산화 및/또는 응집이 알츠하이머 질환 및 타우병증을 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환을 유발하는 것으로 알려져 있으나, 이들 타우 단백질이 매개하는 질환이 구체적으로 어떠한 기전을 통해 신호를 전달하고 독성을 나타내는지는 아직 규명되지 않았으며, 이들 질환을 치료할 수 있는 뚜렷한 치료법이나 치료제도 아직 존재하지 않는다.
본 발명자들은 타우 단백질의 응집 및/또는 과인산화를 저해할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 발굴하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 일련의 히드라존 유도체들이 타우 단백질의 응집은 효율적으로 저해하면서도 활성 농도에서 세포 독성을 나타내지 않음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018016679-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R2는 비치환 또는 치환된 C6-14 아릴, 5-14원(5 to 14 membered) 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;
R3 내지 R5는 i) 모두 수소이거나, ii) 모두 함께 하나의 N과 3중결합을 형성하거나, iii) R3 및 R4가 함께 NH, O 또는 S와 이중결합을 형성하여 각각 이민(imine), 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)를 형성하고, R5는 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 5-14원 헤테로사이클릴이거나, 또는 iv) R3 내지 R5는 단일 또는 이중결합으로 헤테로원자 O, N 또는 S에 연결되고, 이들이 결합된 탄소 및 헤테로원자를 포함하여 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R6 내지 R8은 i) 모두 수소이거나, ii) 모두 함께 하나의 N과 3중결합을 형성하거나, iii) R3 및 R4가 함께 NH, O 또는 S와 이중결합을 형성하여 각각 이민(imine), 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)를 형성하고, R5는 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 5-14원 헤테로사이클릴이거나, 또는 iv) R3 내지 R5는 단일 또는 이중결합으로 헤테로원자 O, N 또는 S에 연결되고, 이들이 결합된 탄소 및 헤테로원자를 포함하여 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하되;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
상기 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 카바모일(carbamoyl), 카르복사미도(carboxamido), C6-10 아릴옥시 또는 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 및 C1-6 알콕시카보닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-14 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴을 치환기로 포함할 수 있고,
상기 카바모일 및 카르복사미도는 C1-6 알킬, 및 비치환 또는 C1-6 알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 C1-6 알킬로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있음.
본 발명의 제2양태는 산 존재하에, 아질산나트륨, R2의 아미노 유도체(R2-NH2) 및
Figure PCTKR2018016679-appb-I000002
를 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 제1양태의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제3양태는 비치환 또는 R2' 또는 R2"으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 치환된 아닐린 유도체(
Figure PCTKR2018016679-appb-I000003
)를 준비하는 a1단계; 및
산 존재하에, 아질산나트륨, 상기 아닐린 유도체(
Figure PCTKR2018016679-appb-I000004
) 및 말로노니트릴(malononitrile)을 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 제1양태의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제4양태는 산 존재하에, 아질산나트륨, 아민기를 포함하는 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴 유도체 및 말로노니트릴을 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 제1양태의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제5양태는 R2"'의 카르복실산 또는 이의 무수물과
Figure PCTKR2018016679-appb-I000005
(이때, Y는 비보호 또는 보호된 아민기 또는 니트로기)를 반응시켜 아미드 결합을 형성하는 단계; 및
산 존재하에, 아질산나트륨, 이전 단계로부터 수득한 카르복사미도기로 연결된 R2"'를 포함하는 헤테로사이클 유도체 및 말로노니트릴을 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 제1양태의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제6양태는 산 존재하에, 아질산나트륨, R2의 아미노 유도체(R2-NH2) 및
Figure PCTKR2018016679-appb-I000006
를 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계; 및
염기를 이용하여 반응 용액의 pH를 5 내지 7로 조절하는 단계를 포함하는, 제1양태의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제7양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질(tau protein) 응집 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제8양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질 과인산화 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제9양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제10양태는 상기 본 발명의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체는 타우 단백질의 응집 및/또는 과인산화를 효율적으로 저해할 수 있으므로, 이에 의해 유발되는 질환 예컨대, 알츠하이머 질환 및 다양한 타우병증 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018016679-appb-I000007
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R2는 비치환 또는 치환된 C6-14 아릴, 5-14원(5 to 14 membered) 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;
R3 내지 R5는 i) 모두 수소이거나, ii) 모두 함께 하나의 N과 3중결합을 형성하거나, iii) R3 및 R4가 함께 NH, O 또는 S와 이중결합을 형성하여 각각 이민(imine), 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)를 형성하고, R5는 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 5-14원 헤테로사이클릴이거나, 또는 iv) R3 내지 R5는 단일 또는 이중결합으로 헤테로원자 O, N 또는 S에 연결되고, 이들이 결합된 탄소 및 헤테로원자를 포함하여 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R6 내지 R8은 i) 모두 수소이거나, ii) 모두 함께 하나의 N과 3중결합을 형성하거나, iii) R3 및 R4가 함께 NH, O 또는 S와 이중결합을 형성하여 각각 이민(imine), 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)를 형성하고, R5는 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 5-14원 헤테로사이클릴이거나, 또는 iv) R3 내지 R5는 단일 또는 이중결합으로 헤테로원자 O, N 또는 S에 연결되고, 이들이 결합된 탄소 및 헤테로원자를 포함하여 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하되;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
상기 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 카바모일(carbamoyl), 카르복사미도(carboxamido), C6-10 아릴옥시 또는 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 및 C1-6 알콕시카보닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-14 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴을 치환기로 포함할 수 있고,
상기 카바모일 및 카르복사미도는 C1-6 알킬, 및 비치환 또는 C1-6 알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 C1-6 알킬로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있음.
구체적으로, 본 발명의 화합물에서,
R1은 수소 또는 메틸이며;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 벤조티아졸릴, 카바졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 벤조이속사졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 옥소디하이드로벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 옥소디하이드로벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 옥소디하이드로벤조이미다졸릴이고;
R3 내지 R5는 이들이 결합된 C와 함께 -C≡N, -CH3, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CSNH2,
Figure PCTKR2018016679-appb-I000008
, 또는
Figure PCTKR2018016679-appb-I000009
(이때, R3'은 C1-6 알킬)을 형성하며;
R6 내지 R8은 이들이 결합된 C와 함께 -C≡N, -CH3, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CSNH2,
Figure PCTKR2018016679-appb-I000010
, 또는
Figure PCTKR2018016679-appb-I000011
(이때, R3'은 C1-6 알킬)을 형성을 형성하되;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
상기 치환된 페닐, 벤조티아졸릴, 카바졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 벤조이속사졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 옥소디하이드로벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 옥소디하이드로벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 옥소디하이드로벤조이미다졸릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 몰포리닐, 카바모일, 카르복사미도, 페녹시, 또는 비치환 또는 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 디메틸아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 페닐, 피페리디닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 퀴녹살리닐, 이미다조피리디닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 퓨라닐, 티오페닐, 옥소테트라하이드로피리다지닐, 또는 옥소디하이드로피리다지닐을 치환기로 포함할 수 있고,
상기 카바모일 및 카르복사미도는 메틸, 에틸, 및 비치환 또는 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 시아노로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2018016679-appb-I000012
상기 화학식 2에서,
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R2' 및 R2"은 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 비치환 또는 C1-6 알킬로 치환된 카바모일, 또는 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시카보닐, 및 C6-10 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-14 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴임.
구체적으로, 상기 화학식 2에서
R1은 수소 또는 메틸이며;
R2'은 수소, 플루오로, 메톡시, 또는 몰포리닐이고;
R2"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 몰포리닐, 카바모일, 카르복사미도, 페녹시, 또는 비치환 또는 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 디메틸아미노, 에톡시카보닐, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 퀴녹살리닐, 이미다조피리디닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 옥소테트라하이드로피리다지닐, 또는 옥소디하이드로피리다지닐일 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2018016679-appb-I000013
상기 화학식 3에서,
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
Cy는 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;
상기 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴은 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 비치환 또는 C1-6 알킬로 치환된 카바모일, C6-10 아릴옥시, 또는 비치환 또는 C1-6 알킬, 할로겐, 및 디(C1-6 알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-14 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴로 치환됨.
구체적으로, 상기 화학식 3에서,
R1은 수소이며;
Cy는 비치환 또는 치환된 벤조티아졸릴, 카바졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 옥소디하이드로벤조티아졸릴, 옥소디하이드로벤조옥사졸릴, 또는 옥소디하이드로벤조이미다졸릴이고;
상기 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴은 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸카바모일, 페녹시, 또는 비치환 또는 메틸, 플루오로, 및 디메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 페닐, 피리디닐, 퓨라닐, 또는 티오페닐로 치환될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 4로 표시될 수 있다:
[화학식 4]
Figure PCTKR2018016679-appb-I000014
상기 화학식 4에서,
X1 내지 X3은 서로 상이하게, 각각 C, N, 및 O 또는 S 중에서 선택되고, C 자리를 통해 카르복사미도기와 연결되며;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2"'은 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 C1-6 알콕시, 히드록시, 시아노, 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임.
구체적으로, 상기 화학식 4에서,
X1 내지 X3은 차례로 N, C 및 S 또는 O, N 및 C이고, C 자리를 통해 카르복사미도기와 연결되며;
R1은 수소이고;
R2"'은 메틸, 또는 비치환 또는 메톡시, 히드록시, 시아노, 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피라지닐 또는 피리미디닐일 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 5로 표시될 수 있다:
[화학식 5]
Figure PCTKR2018016679-appb-I000015
상기 화학식 5에서,
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R2""은 비치환 또는 C1-6 알킬로 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;
R3 내지 R5는 i) 모두 수소이거나, ii) 모두 함께 하나의 N과 3중결합을 형성하거나, iii) R3 및 R4가 함께 NH, O 또는 S와 이중결합을 형성하여 각각 이민(imine), 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)를 형성하고, R5는 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 5-14원 헤테로사이클릴이거나, 또는 iv) R3 내지 R5는 단일 또는 이중결합으로 헤테로원자 O, N 또는 S에 연결되고, 이들이 결합된 탄소 및 헤테로원자를 포함하여 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성함.
구체적으로, 상기 화학식 5에서,
R1은 수소이며;
R2""은 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 및 디플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피리미디닐 또는 옥소테트라하이드로피리다지닐이고;
R3 내지 R5는 이들이 결합된 C와 함께 -C≡N, -CH3, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CSNH2,
Figure PCTKR2018016679-appb-I000016
, 또는
Figure PCTKR2018016679-appb-I000017
(이때, R3'은 메틸)을 형성할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화합물은
1. (4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
2. (4-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
3. (4-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
4. (4-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
5. (4-(피리미딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
6. (4-(4-에틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
7. (4-(5-클로로피리미딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
8. (4-(5-메톡시피리미딘-2-일)-페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
9. (4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
10. (4-(피리딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
11. (4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
12. (4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
13. 바이페닐-4-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
14. (4'-메틸바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
15. (4-(피리딘-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
16. (4-(피리딘-4-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
17. (4-(피리다진-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
18. (4-(5-메틸티아졸-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
19. 에틸 2-(4-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)페닐)티아졸-5-카르복실레이트,
20. (4-(티아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
21. (3'-플루오로-4'-니트로바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
22. (4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
23. (2',4'-디메틸바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
24. 메틸 4'-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)-2-플루오로바이페닐]-4-카르복실레이트,
25. (2'-메틸-4'-니트로바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
26. (2,4-디클로로바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
27. (2'-메톡시-4'-메틸바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
28. (4-(피라진-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
29. (4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
30. (4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
31. (4-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
32. (4-(피리미딘-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
33. (4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
34. (4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
35. (4-(1H-피라졸-1-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
36. (4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
37. (2-플루오로-4-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
38. (2-플루오로-4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
39. (3-플루오로-4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드.
40. (3-플루오로-4-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
41. (2-메톡시-4-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
42. (2-메톡시-4-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
43. (2-메톡시-4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드
44. (4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-몰포리노페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
45. 메틸(4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
46. (3-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
47. (5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-몰포리노페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
48. (4-(벤조[d]티아졸-6-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
49. (4-(나프탈렌-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
50. (4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
51. (4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
52. (4-(퀴녹살린-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
53. (4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
54. (4-(이소퀴놀린-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
55. (4-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
56. (4-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
57. (4-(2-메틸-2H-인다졸-7-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
58. (4-(1H-인돌-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
59. (4-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
60. 벤조[d]티아졸-6-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
61. 벤조[d]티아졸-5-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
62. (9-에틸-9H-카바졸-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
63. (1-메틸-1H-인다졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
64. 퀴놀린-3-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
65. (2-메틸-2H-인다졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
66. (1-메틸-1H-인다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
67. 퀴놀린-6-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
68. (1-메틸-1H-인돌-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
69. (1H-인다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
70. (1H-인다졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
71. (1H-인돌-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
72. (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
73. (3-메틸-1H-인다졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
74. (3-메틸-1H-인다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
75. (1H-인돌-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
76. (1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
77. (1-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
78. (1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
79. (1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
80. (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
81. (2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
82. (3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
83. (3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
84. (4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
85. (2-(디메틸카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
86. (2-(4-메톡시벤즈아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
87. (2-(2-히드록시벤즈아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
88. (2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
89. (2-(3-시아노벤즈아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
90. (2-(5-메틸니코틴아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
91. (2-(3-히드록시피코린아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
92. (2-(피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
93. (2-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
94. (2-(피리미딘-5-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
95. (2-(2-메틸피리미딘-5-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
96. (2-(4-메틸피리미딘-5-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
97. (2-(3-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
98. (2-(6-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
99. (2-(피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
100. (2-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
101. (2-페닐벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
102. (2-(4-플루오로페닐)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
103. (2-(4-(디메틸아미노)페닐)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
104. (2-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
105. (2-(6-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
106. (2-(6-플루오로피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
107. (2-(퓨란-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
108. (2-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
109. (2-(5-플루오로피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
110. (2-(5-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
111. (2-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
112. (2-(5-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
113. 벤조[d]티아졸-2-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
114. (6-플로오로벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
115. (6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
116. (6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
117. (6-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
118. (4-클로로벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
119. (5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
120. (5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
121. (6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
122. (6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
123. (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
124. (6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
125. (4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
126. (4,6-디메틸벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
127. (5,6-디메틸벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
128. (6-페녹시벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
129. (6-페닐벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
130. (3-(피라진-2-카르복사미도)벤조[d]이소옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
131. (3-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]이소옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
132. (3-(3-시아노벤즈아미도)벤조[d]이소옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
133. (3-(4-메톡시벤즈아미도)벤조[d]이소옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
134. (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
135. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
136. (2-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
137. (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
138. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
139. (2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
140. 디에틸 2-(2-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)하이드라조노)말로네이트,
141. 2-이미노-N'-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)-2-(피페라진-1-일)아세토하이드라조노일 시아나이드,
142. 2-이미노-N'-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)-2-몰포리노아세토하이드라조노일 시아나이드,
143. 메틸 2-(2-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)하이드라조노)프로파노에이트,
144. 메틸-2-시아노-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)하이드라조노)아세테이트,
145. 2-아미노-2-옥소-N'-(4-(피리미딘-2-일)페닐)아세트하이드라조노일 시아나이드,
146. 에틸-2-시아노-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)하이드라조노)아세테이트,
147. 2-아미노-N'-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-2-티옥소아세토하이드라조노일 시아나이드,
148. 4-메틸-N'-(4-(피리미딘-2-일)페닐)티아졸-2-카르보하이드라조노일 시아나이드,
149. (4-(5-에티닐피리미딘-2-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
150. (4'-(디메틸아미노)-3-플루오로바이페닐-4-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
151. (4'-(디메틸아미노)바이페닐-4-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
152. (4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
153. (4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
154. (4-(4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
155. (4-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
156. (4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
157. (4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
158. (4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
159. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
160. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
161. (2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
162. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
163. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
164. (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
165. (1,3-디이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
166. (1,3-비스(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
167. (2-(메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
168. (2-(디메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
169. (4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
170. (4-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드, 또는
171. (4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드일 수 있다.
나아가 이들 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물일 수 있다.
Figure PCTKR2018016679-appb-I000018
Figure PCTKR2018016679-appb-I000019
Figure PCTKR2018016679-appb-I000020
Figure PCTKR2018016679-appb-I000021
Figure PCTKR2018016679-appb-I000022
Figure PCTKR2018016679-appb-I000023
Figure PCTKR2018016679-appb-I000024
Figure PCTKR2018016679-appb-I000025
Figure PCTKR2018016679-appb-I000026
Figure PCTKR2018016679-appb-I000027
Figure PCTKR2018016679-appb-I000028
한편, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1 내지 4의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 4의 화합물의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 1의 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는, 예컨대, 타우 단백질의 응집 및/또는 과인산화를 저해하는 화학식 1 내지 4의 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 제2양태는 산 존재하에, 아질산나트륨, R2의 아미노 유도체(R2-NH2) 및
Figure PCTKR2018016679-appb-I000029
를 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은, 이에 사용되는 반응물들로 시판되는 화합물을 구입하여 그대로 사용하거나, 당업계에 공지된 하나 이상의 반응을 그대로 또는 적절히 변경하여 수행함으로써 합성하여 사용할 수 있다. 예컨대, 골격 구조에 포함된 반응성 작용기 및/또는 헤테로원소의 존재, 종류 및/또는 위치를 고려하여 하나 이상의 반응을 일련의 순서로 수행하여 합성할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이는, 이하 제3양태 내지 제6양태에도 유사하게 적용될 수 있다.
본 발명의 제3양태는 비치환 또는 R2' 또는 R2"으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 치환된 아닐린 유도체(
Figure PCTKR2018016679-appb-I000030
)를 준비하는 a1단계; 및
산 존재하에, 아질산나트륨, 상기 아닐린 유도체(
Figure PCTKR2018016679-appb-I000031
) 및 말로노니트릴(malononitrile)을 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다.
예컨대, 상기 화학식에서 R1이 아미노 유도체는 C1-6 알킬인 경우, 이민 결합을 형성하는 단계 이후, 유기 용매에서 칼륨 tert-부톡사이드 또는 수소화나트륨 존재 하에 할로겐화알칸과 반응시켜 알킬화하는 단계를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 이외의 다른 반응성 치환기 또는 헤테로원소의 존재 여부를 고려하여 당업계에 공지된 알킬화 반응을 적절히 변경하여 실시할 수 있다.
구체적으로, 상기 비치환 또는 R2' 또는 R2"으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 치환된 아닐린 유도체는 비치환 또는 R2'으로 치환된 아닐린의 보론산 피나콜 에스테르 유도체를 Pd(II) 촉매를 이용하여 염기 존재 하에 할로겐화된 비치환 또는 R2"으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와 반응시켜 합성할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 시판되는 화합물을 구입하여 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성할 수 있다.
또한, 합성하고자 하는 화합물의 골격에 포함된 반응에 관여하지 않고 유지하고자 하는 반응성 치환기 및/또는 헤테로원소의 존재 여부를 고려하여, 비치환 또는 R2' 또는 R2"으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 치환된 아닐린 유도체는 동일한 골격에 아민기 대신에 니트로기를 포함하는 니트로페닐 유도체를 탄소로 활성화된 팔라듐 촉매를 이용하여 수소기체 하에 반응시켜 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 제4양태는 산 존재하에, 아질산나트륨, 아민기를 포함하는 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴 유도체 및 말로노니트릴을 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 3의 화합물의 제조방법을 제공한다.
예컨대, 상기 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴은 이에 아민기 이외에 결합가능한 질소를 포함하는 경우, 상기 질소 자리에 보호기를 포함하며, 이민 결합을 형성하는 단계 이후 상기 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 골격에 포함된 다른 반응성 작용기 및/또는 헤테로원소의 존재 여부를 고려하여, 상기 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴은 동일한 골격에 아민기 대신에 니트로기를 포함하는 니트로페닐 유도체를 환원시킴으로써 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제5양태는 R2"'의 카르복실산 또는 이의 무수물과
Figure PCTKR2018016679-appb-I000032
(이때, Y는 비보호 또는 보호된 아민기 또는 니트로기)를 반응시켜 아미드 결합을 형성하는 단계; 및
산 존재하에, 아질산나트륨, 이전 단계로부터 수득한 카르복사미도기로 연결된 R2"'를 포함하는 헤테로사이클 유도체 및 말로노니트릴을 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조방법을 제공한다.
이때, Y가 보호된 아민기 또는 니트로기인 경우, 상기 제조방법은 이민 결합을 형성하는 단계에 앞서 상기 보호된 아민기 또는 니트로기를 아민기로 전환하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제6양태는 산 존재하에, 아질산나트륨, R2의 아미노 유도체(R2-NH2) 및
Figure PCTKR2018016679-appb-I000033
를 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계; 및
염기를 이용하여 반응 용액의 pH를 5 내지 7로 조절하는 단계를 포함하는, 화학식 5의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제7양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질(tau protein) 응집 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제8양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질 과인산화 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제9양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 화학식 1로 표시되는 화합물 1 내지 171의 총 171종 화합물을 새롭게 합성하고, 이의 타우 단백질 응집 및 과인산화 저해 효과를 확인하였다. 나아가, 약학적 조성물로서의 활용 가능성을 확인하기 위하여, 세포에 대해 독성을 나타내지 않음을 확인하였다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유도되는 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 타우 단백질의 응집 또는 과인산화를 저해할 뿐만아니라 세포에 대한 독성을 나타내지 않으므로, 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 본 발명의 약학적 조성물을 적용할 수 있는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 혈관성 치매, 급성 뇌졸증, 외상, 뇌혈관 질환, 뇌 코드 외상, 척수 외상, 말초 신경병증, 망막병증, 녹내장 또는 타우병증(taupathies)일 수 있다. 상기 타우병증의 비제한적인 예는 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy; CTE), 원발성 연령관련 타우병증(primary age-related tauopathy), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저퇴행증(corticobasal degeneration), 피크 질환(Pick's disease), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease; AGD), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia; FTD), 17번 염색체 관련 파킨슨증(Parkinsonism linked to chromosome 17), 리티코-보디그 질환(Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam), 신경절교세포증(ganglioglioma), 신경세포종(gangliocytoma), 수막혈관주위세포종(meningioangiomatosis), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 연독성뇌증(lead encephalopathy), 결절성경화증(tuberous sclerosis), 판토테네이트 키나아제 결합 신경 퇴화(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration), 지방갈색소증(lipofuscinosis), 및 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)을 포함한다.
예컨대, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200 mg의 활성성분을 함유한다.
이때, 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 제10양태는 상기 본 발명의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 타우 단백질의 응집 또는 과인산화를 저해함으로써 치료 효과를 나타내는 것이므로, 기존의 치료제와 병행하여 투여함으로써 시너지적인 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (4-(피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 1)의 제조
단계 1-1: 4-(피리미딘-2-일)아닐린의 제조
질소 하에서 2-브로모피리미딘(175 mg, 1.10 mmol) 및 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, 200 mg, 0.91 mmol)를 1,4-디옥산 용액 15 mL에 용해시킨 후, Pd(PPh3)2Cl2(63 mg, 0.09 mmol)와 1.0 M 탄산나트륨 수용액(3.64 mL, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 115 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H).
단계 1-2: (4-(피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
질소 하에서 상기 단계 1-1에 따라 준비한 4-(피리미딘-2-일)아닐린(50 mg, 0.29 mmol)과 아질산나트륨(24 mg, 0.35 mmol)을 에탄올(2.5 mL) 에 용해시킨 후, 0℃에서 1.0 M 염산 수용액(0.73 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 다이아조늄 염을 형성하였다. 다이아조늄 염이 생성된 후, 말로노니트릴(23 mg, 0.35 mmol)을 첨가하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 57 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.48 - 8.40 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
실시예 2: (4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 2)의 제조
단계 2-1: 4-(5-플루오로피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-플루오로피리미딘(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 71 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 3.93 (s, 2H).
단계 2-2: (4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(5-플루오로피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.98 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H);
실시예 3: (4-(5- 플루오로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 3)의 제조
단계 3-1: 4-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 139 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.54 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
단계 3-2: (4-(5- 플루오로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 40 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 2.55 (d, J = 2.6 Hz, 3H).
실시예 4: (4-(5- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 4)의 제조
단계 4-1: 4-(5-메틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-메틸-4-메틸피리미딘(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 65 mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 4-2: (4-(5- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(5-메틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 35 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 8.75 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.45 - 8.37 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 2.32 (t, J = 0.8 Hz, 3H);
실시예 5: (4-(5- 에틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 5)의 제조
단계 5-1: 4-(5-에틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸피리미딘(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 169 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (s, 2H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 5-2: (4-(5- 에틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(5-에틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 35 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 - 8.38 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 6: (4-(4- 에틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 6)의 제조
단계 6-1: 4-(4-에틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-4-에틸피리미딘(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 169 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 6.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 6-2: (4-(4- 에틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(4-에틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 80 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 3H).
실시예 7: (4-(5- 클로로피리미딘 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 7)의 제조
단계 7-1: 4-(5-클로로피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-클로로피리미딘(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 67 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.64 (s, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H).
단계 7-2: (4-(5- 클로로피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(5-클로로피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 8: (4-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)-페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 8)의 제조
단계 8-1: 4-(5-메톡시피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-메톡시피리미딘(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 67 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (s, 2H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.84 (s, 4H).
단계 8-2: (4-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(5-메톡시피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 26 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
실시예 9: (4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 9)의 제조
단계 9-1: 4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 5-브로모-2,4-디메틸티아졸(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 48 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.76 - 6.66 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
단계 9-2: (4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 55 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 10: (4-(피리딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 10)의 제조
단계 10-1: 4-(피리딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-브로모피리딘(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 101 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.2, 4.9, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H).
단계 10-2: (4-(피리딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(피리딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 18 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H).
실시예 11: (4-(2- 메틸티아졸 -5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 11)의 제조
단계 11-1: 4-(2-메틸티아졸-5-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 5-브로모-2-메틸티아졸(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 112 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.63 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).
단계 11-2: (4-(2- 메틸티아졸 -5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(2-메틸티아졸-5-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 11 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H).
실시예 12: (4-(4- 메틸티아졸 -5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 12)의 제조
단계 12-1: 4-(4-메틸티아졸-5-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 5-브로모-4-메틸티아졸(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 133 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.25 (s, 1H).
단계 12-2: (4-(4- 메틸티아졸 -5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(4-메틸티아졸-5-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 62 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.57 (s, 4H), 2.48 (s, 3H).
실시예 13: 바이페닐 -4- 일카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 13)의 제조
단계 13-1: 바이페닐-4-아민의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 브로모벤젠(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 109 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H).
단계 13-2: 바이페닐-4-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 바이페닐-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 29 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
실시예 14: (4'- 메틸바이페닐 -4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 14)의 제조
단계 14-1: 4'-메틸바이페닐-4-아민의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 1-브로모-4-메틸벤젠(1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 14-2: (4'- 메틸바이페닐 -4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4'-메틸바이페닐-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 48 mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 15: (4-(피리딘-3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 15)의 제조
단계 15-1: 4-(피리딘-3-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 3-브로모피리딘(10.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 367 mg(수율 23%)을 얻었다.
단계 15-2: (4-(피리딘-3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(피리딘-3-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 533 mg(수율 100%)을 얻었다.
실시예 16: (4-(피리딘-4-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 16)의 제조
단계 16-1: 4-(피리딘-4-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 4-브로모피리딘 염산염(1.53 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 70 mg(수율 32%)을 얻었다.
단계 16-2: (4-(피리딘-4-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(피리딘-4-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 9 mg(수율 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 15.4, 7.2 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
실시예 17: (4-( 피리다진 -3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 17)의 제조
단계 17-1: 4-(피리다진-3-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 3-브로모피리다진(0.64 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 76 mg(수율 84%)을 얻었다.
단계 17-2: (4-( 피리다진 -3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(피리다진-3-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 42 mg(수율 38%)을 얻었다.
실시예 18: (4-(5- 메틸티아졸 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 18)의 제조
단계 18-1: 4-(5-메틸피라졸-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-브로모-5-메틸티아졸(0.69 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 88 mg(수율 68%)을 얻었다.
단계 18-2: (4-(5- 메틸피라졸 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(5-메틸피라졸-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 19: 에틸 2-(4-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )페닐)티아졸-5- 카르복실레이트(화합물 19)의 제조
단계 19-1: 에틸 2-(4-아미노페닐)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트(1.61 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 12 mg(수율 3%)을 얻었다.
단계 19-2: 에틸 2-(4-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )페닐)티아졸-5- 카르복실레이트의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 에틸 2-(4-아미노페닐)티아졸-5-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 12 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
실시예 20: (4-(티아졸-5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 20)의 제조
단계 20-1: 4-(티아졸-5-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 5-브로모티아졸(0.91 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 137 mg(수율 85%)을 얻었다.
단계 20-2: (4-(티아졸-5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(티아졸-5-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 60 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 21: (3'- 플루오로 -4'- 니트로바이페닐 -4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 21)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 3'-플루오로-4'-니트로바이페닐-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 6 mg(수율 7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 22: (4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 22)의 제조
단계 22-1: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 5-브로모-2-플루오로피리딘(0.55 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 38 mg(수율 45%)을 얻었다.
단계 22-2: (4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(6-플루오로피리딘-3-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 23 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 23: (2',4'- 디메틸바이페닐 -4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 23)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2',4'-디메틸바이페닐-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 8 mg(수율 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 24: 메틸 4'-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )-2- 플루오로바이페닐 ]-4-카르복실레이트(화합물 24)의 제조
단계 24-1: 메틸 4'-아미노-2-플루오로바이페닐-4-카르복실레이트의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트(0.69 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 93 mg(수율 60%)을 얻었다.
단계 24-2: 메틸 4'-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )-2- 플루오로바이페닐 ]-4-카르복실레이트의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 메틸 4'-아미노-2-플루오로바이페닐-4-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 16 mg(수율 16%)을 얻었다.
실시예 25: (2'- 메틸 -4'- 니트로바이페닐 -4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 25)의 제조
단계 25-1: 2'-메틸-4'-니트로바이페닐-4-아민의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 1-브로모-2-메틸-4-니트로벤젠(0.69 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 98 mg(수율 63%)을 얻었다.
단계 25-2: 메틸 4'-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )-2- 플루오로바이페닐 ]-4-카르복실레이트의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2'-메틸-4'-니트로바이페닐-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 38 mg(수율 27%)을 얻었다.
실시예 26: (2,4- 디클로로바이페닐 -4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 26)의 제조
단계 26-1: 2',4'-디클로로바이페닐-4-아민의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 1-브로모-2,4-디클로로벤젠(0.91 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 182 mg(수율 84%)을 얻었다.
단계 26-2: (2,4-( 디클로로바이페닐 -4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2',4'-디클로로바이페닐-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 47 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 6H).
실시예 27: (2'- 메톡시 -4'- 메틸바이페닐 -4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 27)의 제조
단계 27-1: 2',4'-디클로로바이페닐-4-아민의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 1-브로모-2-메톡시-4-메틸벤젠(0.69 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 36 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 27-2: (2'- 메톡시 -4'- 메틸바이페닐 -4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2'-메톡시-4'-메틸바이페닐-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 3 mg(수율 6%)을 얻었다.
실시예 28: (4-( 피라진 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 28)의 제조
단계 28-1: 4-(피라진-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-브로모피라진(1.26 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 72 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.94 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.80 (s, 2H).
단계 28-2: (4-( 피라진 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(피라진-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 12 mg(수율 12%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
실시예 29: (4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 29)의 제조
단계 29-1: 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(0.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 127 mg(수율 78%)을 얻었다.
단계 29-2: (4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 47 mg(수율 31%)을 얻었다.
실시예 30: (4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 30)의 제조
단계 30-1: 4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘(1.05 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 118 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.49 (s, 6H).
단계 30-2: (4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 110 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 2.50 (s, 6H).
실시예 31: (4-(4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 31)의 제조
단계 31-1: 4-(4-메틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-브로모-4-메틸피리미딘(0.87 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 77 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
단계 31-2: (4-(4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(4-메틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 66 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
실시예 32: (4-(피리미딘-5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 32)의 제조
단계 32-1: 4-(피리미딘-5-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 5-브로모피리미딘(0.87 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 502 mg(수율 64%)을 얻었다.
단계 32-2: (4-(피리미딘-5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(피리미딘-5-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 100 mg(수율 69%)을 얻었다.
실시예 33: (4-(1- 메틸 -1 H -1,2,4- 트리아졸 -5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 33)의 제조
단계 33-1: 4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 5-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(0.96 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 40 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 33-2: (4-(1- 메틸 -1 H -1,2,4- 트리아졸 -5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 18 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).
실시예 34: (4-(1- 메틸 -1 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 34)의 제조
단계 34-1: 4-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(0.96 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 100 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 34-2: (4-(1- 메틸 -1 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 29 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
실시예 35: (4-(1 H - 피라졸 -1-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 35)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 163 mg(수율 55%)을 얻었다.
실시예 36: (4-(4- 메틸 -1 H - 피라졸 -1-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 36)의 제조
단계 36-1: 4-메틸-1-(4-니트로페닐)-1 H -피라졸의 제조
질소 하에서 4-메틸-1H-피라졸(100 mg, 1.22 mmol)을 DMSO 1.5 mL에 용해시킨 후, 고체 칼륨 tert-부톡사이드(164 mg, 1.46 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠(189 mg, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 72℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 온도를 낮추고, 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 에탄올 용매를 사용한 재결정으로 정제하여 표제 화합물 96 mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
단계 36-2: 4-(4-메틸-1 H -피라졸-1-일)아닐린의 제조
상기 단계 1-1에 따라 준비한 4-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸을 에탄올 2.5 mL에 용해시킨 후, 탄소로 활성화된 팔라듐 촉매 10%(32 mg, 0.06 mmol)을 가한 후, 수소기체 하에 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 셀라이트를 사용하여 반응 혼합물 중의 촉매를 여과하였다. 여과액은 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 50 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 2H).
단계 36-3: (4-(4- 메틸 -1 H - 피라졸 -1-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 50 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 37: (2- 플루오로 -4-(4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 37)의 제조
단계 37-1: 2-플루오로-4-(4-메틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 4-아미노-3-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린, 0.84 mmol)를, 2-브로모피리미딘 대신에 2-브로모-4-메틸피리미딘(1.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 82 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
단계 37-2: (2- 플루오로 -4-(4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2-플루오로-4-(4-메틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 46 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 12.9, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
실시예 38: (2- 플루오로 -4-(피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 38)의 제조
단계 38-1: 2-플루오로-4-(피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모-4-메틸피리미딘 대신에 2-브로모피리미딘(1.26 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 37의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 41 mg(수율 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (s, 2H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.01 (s, 2H).
단계 38-2: (2- 플루오로 -4-(피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2-플루오로-4-(피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 11 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
실시예 39: (3- 플루오로 -4-(피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 39)의 제조
단계 39-1: 3-플루오로-4-(피리미딘-2-일)아닐린의 제조
4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 4-아미노-2-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(1.38 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 156 mg(수율 66%)을 얻었다.
단계 39-2: (3- 플루오로 -4-(피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 3-플루오로-4-(피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 80 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 2H), 8.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 12.6, 2.0 Hz, 1H).
실시예 40: (3- 플루오로 -4-(4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 40)의 제조
단계 40-1: 3-플루오로-4-(4-메틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-브로모-4-메틸피리미딘(1.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 39의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 82 mg(수율 35%)을 얻었다.
단계 40-2: (3- 플루오로 -4-(4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 3-플루오로-4-(4-메틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 56 mg(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 41: (2- 메톡시 -4-(5- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 41)의 제조
단계 41-1: 2-메톡시-4-(5-메틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 4-아미노-3-메톡시보론산 피나콜 에스테르(0.99 mmol)를, 2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-메틸피리미딘(1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 99 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 2H), 7.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
단계 41-2: (2- 플루오로 -4-(4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2-메톡시-4-(5-메틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 25 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.42 - 2.19 (m, 3H).
실시예 42: (2- 메톡시 -4-(4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 42)의 제조
단계 42-1: 2-메톡시-4-(4-메틸피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-클로로-5-메틸피리미딘 대신에 2-브로모-4-메틸피리미딘(1.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 41의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 80 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
단계 42-2: (2- 메톡시 -4-(4- 메틸피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2-메톡시-4-(4-메틸피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 10 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
실시예 43: (2- 메톡시 -4-(피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 43)의 제조
단계 43-1: 2-메톡시-4-(피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2-클로로-5-메틸피리미딘 대신에 2-브로모피리미딘(0.96 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 41의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 29 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 (s, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 43-2: (2- 메톡시 -4-(피리미딘-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2-메톡시-4-(피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 26 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 10.3, 1.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
실시예 44: (4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-2- 몰포리노페닐 ) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 44)의 제조
단계 44- 1: 2 -(3- 플루오로 -4- 니트로페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 제조
질소 하에서 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(2 g, 7.88 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2.1 g, 9.45 mmol)을 1,4-디옥산 용액 60 mL에 용해시킨 후, Pd(dppf)2Cl2(1.3 g, 1.58 mmol)와 포타슘 아세테이트(3.1 g, 31.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.6 g을 얻었다.
단계 44- 2: 4 -(2-니트로-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)몰포린의 제조
질소 하에서 상기 단계 44-1에 따라 준비한 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 몰포린(0.68 mL, 7.79 mmol)을 아세토니트릴 20 mL에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 700 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.08 (s, 4H), 1.36 (s, 12H).
단계 44-3: 4-(5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-니트로페닐)몰포린의 제조
4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 상기 단계 44-2에 따라 준비한 4-(2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)몰포린을, 2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-플루오로피리미딘(2.51 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 164 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.70 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.17 (s, 4H).
단계 44-4: 4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-몰포리노아닐린의 제조
상기 단계 44-3에 따라 준비한 4-(5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-니트로페닐)몰포린을 에틸아세테이트에 용해시키고, 상기 실시예 36의 단계 36-2와 유사한 방법으로 환원시켜 표제 화합물 84 mg(수율 57%)을 얻었다.
단계 44-5: (4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-2- 몰포리노페닐 ) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 상기 단계 44-4에 따라 준비한 4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-몰포리노아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 70 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.08 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.35 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.01 (s, 4H).
실시예 45: 메틸(4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 45)의 제조
상기 실시예 1에 따라 준비한 (4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(50 mg, 0.20 mmol)를 테트라하이드로 퓨란 3 mL에 용해시킨 후, 상온에서 칼륨 tert-부톡사이드(29 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 아이오도메탄(25 μL, 0.40 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3 mg(수율 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.53 - 8.45 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
실시예 46: (3-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 46)의 제조
단계 46-1: 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)아닐린의 제조
4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 3-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(1.37 mmol)를, 2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-플루오로피리미딘(1.64 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 180 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
단계 46-2: (3-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 70.5 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.60 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
실시예 47: (5-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-2- 몰포리노페닐 ) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 47)의 제조
단계 47- 1: 4 -(2-니트로-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)몰포린의 제조
2-(3-플루오로-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신에 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 44의 단계 44-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 480 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 4H), 1.35 (s, 12H).
단계 47-2: 4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-니트로페닐)몰포린의 제조
4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 상기 단계 47-1에 따라 준비한 4-(2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)몰포린을, 2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 300 mg(수율 70%)을 얻었다.
단계 47-3: 5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-몰포리노아닐린의 제조
상기 단계 44-3에 따라 준비한 4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-니트로페닐)몰포린을 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고, 상기 실시예 36의 단계 36-2와 유사한 방법으로 환원시켜 표제 화합물 86 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 (s, 2H), 7.79 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
단계 47-4: (4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-2- 몰포리노페닐 ) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 상기 단계 47-3에 따라 준비한 5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-몰포리노아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 84 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.91 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 2.98 (s, 4H).
실시예 48: (4-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 48)의 제조
단계 48-1: 4-(벤조[ d ]티아졸-6-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 6-브로모벤조[d]티아졸(0.55 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 58 mg(수율 68%)을 얻었다.
단계 48-2: (4-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(벤조[d]티아졸-6-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 10 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 49: (4-(나프탈렌-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 49)의 제조
단계 49-1: 4-(나프탈렌-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-브로모나프탈렌(0.46 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 40 mg(수율 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 5H), 7.26 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H).
단계 49-2: (4-(나프탈렌-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(나프탈렌-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 5 mg(수율 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.06 - 7.85 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
실시예 50: (4-( 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 50)의 제조
단계 50-1: 4-(피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 180 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.85 (S, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H).
단계 50-2: (4-( 피라졸로[ 1,5- a ]피리미딘 -6-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 79 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H).
실시예 51: (4-( 이미다조[1,2- a ]피리미딘 -6-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 51)의 제조
단계 51-1: 4-(이미다조[1,2- a ]피리미딘-6-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘(2.53 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 76 mg(수율 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.70 (s, 2H), 5.38 (s, 3H).
단계 51-2: (4-( 이미다조[ 1,2- a ]피리미딘 -6-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 40 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.04 (s, 3H), 7.97 (s, 3H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 6H).
실시예 52: (4-(퀴녹살린-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 52)의 제조
단계 52-1: 4-(퀴녹살린-2-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-클로로퀴녹살린(1.64 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 100 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H).
단계 52-2: (4-(퀴녹살린-2-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(퀴녹살린-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.87 (dt, J = 14.9, 7.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 53: (4-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -6-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 53)의 제조
단계 53-1: 4-(이미다조[1,2- a ]피리딘-6-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(1.64 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 100 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H).
단계 53-2: (4-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -6-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 22 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
실시예 54: (4-(이소퀴놀린-3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 54)의 제조
단계 54-1: 4-(이소퀴놀린-3-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 3-클로로이소퀴놀린(2.80 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 80 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H).
단계 54-2: (4-(이소퀴놀린-3-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(이소퀴놀린-3-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 23 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
실시예 55: (4-(2- 메틸 -2 H - 인다졸 -4-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 55)의 제조
단계 55-1: 4-(2-메틸-2 H -인다졸-4-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 4-브로모-2-메틸-2H-인다졸(2.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 331 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 12.7, 8.6 Hz, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.17 (s, 3H).
단계 55-2: (4-(2- 메틸 -2 H - 인다졸 -4-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 100 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H).
실시예 56: (4-(2- 메틸 -2 H - 인다졸 -5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 56)의 제조
단계 56-1: 4-(2-메틸-2 H -인다졸-5-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸(2.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 100 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.16 (s, 3H).
단계 56-2: (4-(2- 메틸 -2 H - 인다졸 -5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 26 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H).
실시예 57: (4-(2- 메틸 -2 H - 인다졸 -7-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 57)의 제조
단계 57-1: 4-(2-메틸-2 H -인다졸-7-일)아닐린의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(2.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 550 mg(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.73 (s, 2H).
단계 57-2: (4-(2- 메틸 -2 H - 인다졸 -7-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-(2-메틸-2H-인다졸-7-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 345 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 4.22 (s, 3H).
실시예 58: (4-(1 H -인돌-5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 58)의 제조
단계 58-1: tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-1 H -인돌-1-카르복실레이트의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 tert-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(3.38 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 596 mg(수율 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 1.64 (s, 9H).
단계 58-2: tert -부틸 5-(4-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )페닐)-1 H -인돌-1-일카르복실레이트의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 107 mg(수율 14%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H).
단계 58-3: (4-(1 H -인돌-5-일)페닐) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
질소 하에서 tert-부틸 5-(4-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)페닐)-1H-인돌-1-일카르복실레이트를 디클로로메탄 8.0 mL에 용해시킨 후 삼불화아세트산을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축하여 표제 화합물 40 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 6.49 (s, 1H).
실시예 59: (4- 메톡시벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 59)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 4-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 141 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H).
실시예 60: 벤조[ d ]티아졸 -6- 일카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 60)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 벤조[d]티아졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 290 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 61: 벤조[ d ]티아졸 -5- 일카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 61)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 벤조[d]티아졸-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 180 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H).
실시예 62: (9-에틸-9 H - 카바졸 -3-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 62)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 9-에틸-9H-카바졸-3-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 77 mg(수율 11%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 63: (1- 메틸 -1 H - 인다졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 63)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 1-메틸-1H-인다졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 246 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
실시예 64: 퀴놀린-3- 일카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 64)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 퀴놀린-3-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 163 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 21.8, 8.1 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 65: (2- 메틸 -2 H - 인다졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 65)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 2-메틸-2H-인다졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 23 mg(수율 3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H).
실시예 66: (1- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 66)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 1-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 128 mg(수율 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
실시예 67: 퀴놀린-6- 일카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 67)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 퀴놀린-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 56 mg(수율 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H).
실시예 68: (1- 메틸 -1 H -인돌-5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 68)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 1-메틸-1H-인돌-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 69 mg(수율 11%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
실시예 69: (1 H - 인다졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 69)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 5-아미노-1H-인다졸-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 70 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
실시예 70: (1 H - 인다졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 70)의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 6-아미노-1H-인다졸-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 62 mg(수율 12%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H).
실시예 71: (1 H -인돌-5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 71)의 제조
단계 71-1: tert -부틸 5-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )-1 H -인돌-1- 카르복실레이트의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 6-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 25 mg(수율 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H).
단계 71-2: (1 H -인돌-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
tert-부틸 5-(4-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)페닐)-1H-인돌-1-일카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)-1H-인돌-1-일카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 58의 단계 58-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 15 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H).
실시예 72: (1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 72)의 제조
단계 72-1: tert -부틸 5-니트로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
질소 하에서 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2 g, 12.27 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.2 g, 14.71 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(150 mg, 1.23 mmol)을 아세토니트릴 용액 40 mL에 용해시킨 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.23 g(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 1.64 (s, 9H).
단계 72-2: tert -부틸 5-아미노-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
질소 하에서 상기 단계 72-1에 따라 준비한 tert-부틸 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 2.28 mmol)를 아세트산 용액(5 mL)에 용해시킨 후, 철(1.2 g, 22.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 261 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.07 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
단계 72-3: (1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 128 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H).
실시예 73: (3- 메틸 -1 H - 인다졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 73)의 제조
단계 73-1: tert-부틸 3-메틸-6-니트로-1 H -인다졸-1-카르복실레이트의 제조
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 3-메틸-6-니트로-1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.43 g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.20 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
단계 73-2: tert-부틸 6-아미노-3-메틸-1 H -인다졸-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 73-1에 따라 준비한 tert-부틸 3-메틸-6-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트를 에틸아세테이트에 용해시키고, 상기 실시예 36의 단계 36-2와 유사한 방법으로 환원시켜 표제 화합물 500 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
단계 73-3: (3- 메틸 -1 H - 인다졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 6-아미노-3-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 40 mg(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
실시예 74: (3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 74)의 제조
단계 74-1: tert-부틸 3-메틸-5-니트로-1 H -인다졸-1-카르복실레이트의 제조
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(1.29 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 2.83 g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
단계 74-2: tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1 H -인다졸-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 74-1에 따라 준비한 tert-부틸 3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트를 에틸아세테이트에 용해시키고, 상기 실시예 36의 단계 36-2와 유사한 방법으로 환원시켜 표제 화합물 761 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
단계 74-3: (3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 100 mg(수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 75: (1 H -인돌-4-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 75)의 제조
단계 75-1: tert-부틸 4-아미노-1 H -인돌-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트를 아세토니트릴(MeCN)에 용해시키고, 상기 실시예 36의 단계 36-2와 유사한 방법으로 환원시켜 표제 화합물 198 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 1.61 (s, 9H).
단계 75-2: (1 H -인돌-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 4-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 40 mg(수율 10%)을 얻었다.
실시예 76: (1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 76)의 제조
단계 76-1: 1-메틸-5-니트로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
질소 하에서 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(600 mg, 3.72 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시킨 후, 수소화나트륨(60%, 300 mg, 7.44 mmol)을 첨가하고, 이어서 아이오도메탄(0.93 mL, 14.88 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 380 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 76-2: 1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-아민의 제조
tert-부틸 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 76-1로부터 수득한 1-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 69 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계 76-3: (1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 8 mg(수율 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
실시예 77: (1-프로필-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 77)의 제조
단계 77-1: 5-니트로-1-프로필-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(600 mg, 3.72 mmol), 탄산세슘(CsCO3, 2.4 g, 7.44 mmol) 및 1-아이오도프로판(1.10 mL, 11.01 mmol)을 DMF에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 반응시켜 표제 화합물 523 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 0.85 (s, 3H).
단계 77-2: 1-프로필-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-아민의 제조
tert-부틸 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 77-1로부터 수득한 5-니트로-1-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 297 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 0.83 (s, 3H).
단계 77-3: (1-프로필-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 1-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 98 mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 0.83 (s, 3H).
실시예 78: (1-이소프로필-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 78)의 제조
단계 78-1: 5-니트로-1-이소프로필-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
1-아이오도프로판 대신에 2-아이오도프로판(1.10 mL, 11.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 77의 단계 77-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 591 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 1.50 (s, 6H).
단계 78-2: 1-이소프로필-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-아민의 제조
tert-부틸 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 78-1로부터 수득한 5-니트로-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 270 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
단계 78-3: (1-이소프로필-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 81 mg(수율 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예 79: (1-에틸-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 79)의 제조
단계 79-1: 1-에틸-5-니트로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
1-아이오도프로판 대신에 아이오도에탄(0.83 mL, 10.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 77의 단계 77-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 363 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 1.42 (s, 3H).
단계 79-2: 1-에틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-아민의 제조
tert-부틸 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 79-1로부터 수득한 1-에틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 184 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.32 (s, 3H).
단계 79-3: (1-에틸-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 187 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 1.40 (s, 3H).
실시예 80: (1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 80)의 제조
단계 80- 1: 5 -니트로-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
1-아이오도프로판 대신에 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄(1.80 mL, 18.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 77의 단계 77-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 784 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.31 (s, 2H).
단계 80- 2: 1 -(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5- 아민의 제조
tert-부틸 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 80-1로부터 수득한 5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 235 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.82 (s, 2H).
단계 80-3: (1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 150 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.18 (s, 2H).
실시예 81: (2- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 81)의 제조
단계 81-1: tert -부틸 2- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.83 g(수율 98%)을 얻었다.
단계 81-2: tert -부틸 2- 메틸 -5-니트로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
질소 하에서 tert-부틸 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트와 테트라부틸암모늄 질산염을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후 무수 트리플루오로아세트산(trifluoriacetic acid anhydride; TFAA, 1.43 mL, 0.125 mmol)을 가하여 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 상온에서 3시간 더 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.34 g(수율 61%)을 얻었다.
단계 81-3: tert -부틸 5-아미노-2- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
tert-부틸 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 81-2로부터 수득한 tert-부틸 2-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 311 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
단계 81-4: tert -부틸 5-아미노-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )-2- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-1-카르복실레이트의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 5-아미노-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 160 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
단계 81-5: (2- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
tert-부틸 5-(4-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)페닐)-1H-인돌-1-일카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-아미노-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 58의 단계 58-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 29 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
실시예 82: (3- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 82)의 제조
단계 82-1: tert -부틸 3- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 3.4 g(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (s, 9H).
단계 82-2: tert -부틸 3- 메틸 -5-니트로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
tert-부틸 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 81의 단계 81-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 800 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
단계 82-3: tert -부틸 5-아미노-3- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
tert-부틸 3-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 에틸아세테이트에 용해시키고, 상기 실시예 36의 단계 36-2와 유사한 방법으로 환원시켜 표제 화합물 367 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
단계 82-4: tert -부틸 5-아미노-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )-3- 메틸 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-1-카르복실레이트의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 5-아미노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 106 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (s, 9H).
단계 82-5: (3- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
tert-부틸 5-(4-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)페닐)-1H-인돌-1-일카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-아미노-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 58의 단계 58-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
실시예 83: (3- 클로로 -1 H - 피롤로[2,3- b ] 피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 83)의 제조
단계 83-1: 3-클로로-5-니트로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
질소 하에서 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘과 N-클로로숙신이미드를 DMF(7 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 12분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 664 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
단계 83-2: tert -부틸 3- 클로로 -5-니트로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 3-클로로-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 419 g(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.41 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 83-3: tert -부틸 5-아미노-3- 클로로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
tert-부틸 3-클로로-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 에틸아세테이트에 용해시키고, 상기 실시예 36의 단계 36-2와 유사한 방법으로 환원시켜 표제 화합물 118 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
단계 83-4: tert -부틸 5-아미노-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )-3- 클로로 -1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-1-카르복실레이트의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 5-아미노-3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 35 mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 1.62 (s, 9H).
단계 83-5: (3- 클로로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
tert-부틸 5-(4-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)페닐)-1H-인돌-1-일카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-아미노-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)-3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 58의 단계 58-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 20 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
실시예 84: (4- 메톡시 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 84)의 제조
단계 84- 1: 4 - 클로로 -5-니트로-1-( 페닐술포닐 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
tert-부틸 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 대신에 4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 81의 단계 81-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 2.0 g(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
단계 84-2: 4-메톡시 - 5-니트로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
질소 하에서 4-클로로-5-니트로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘과 고체 탄산칼륨을 메탄올:물=3:1 혼합 용액(13 mL)에 용해시켜 7시간 동안 환류 반응하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 235 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.41 (s, 3H).
단계 84-3: tert -부틸 4- 메톡시 -5-니트로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 4-메톡시-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 234 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
단계 84-4: tert -부틸 5-아미노-4- 메톡시 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-메톡시-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 에틸아세테이트에 용해시키고, 상기 실시예 36의 단계 36-2와 유사한 방법으로 환원시켜 표제 화합물 107 mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
단계 84-5: (4- 메톡시 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 5-아미노-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 22 mg(수율 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.34 (s, 3H).
실시예 85: (2-( 디메틸카바모일 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 85)의 제조
단계 85-1: N , N -디메틸-1-( 페닐술포닐 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복사미드의 제조
질소 하에서 1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산(1 g, 3.31 mmol)에 N,N-디이소프로필아민(DIPEA, 1.20 mL, 6.62 mmol)과 HATU(Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium, 2 g, 4.30 mmol)를 가한 후 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 디메틸아민 용액(2.0 M in THF, 3.32 mL, 6.62 mmol)을 가하여 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 800 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.06 (d, J = 10.4 Hz, 6H).
단계 85-2: N , N -디메틸-5-니트로-1-( 페닐술포닐 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -2-카르복사미드의 제조
tert-부틸 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 대신에 N,N-디메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 81의 단계 81-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 373 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.09 (d, J = 9.2 Hz, 6H).
단계 85-3: N , N -디메틸-5-니트로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복사미드의 제조
질소 하에서 N,N-디메틸-5-니트로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드(0.95 mmol)와 고체 포타슘 tert-부톡사이드(0.95 mmol)를 디옥산(15 mL)에 용해시켜 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 71 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.25 (s, 6H).
단계 85-4: tert -부틸 2-( 디메틸카바모일 )-5-니트로-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1-카르복실레이트의 제조
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 N,N-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 72의 단계 72-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 100 mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
단계 85-5: tert -부틸 5-아미노-2-( 디메틸카바모일 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 5-아미노-2-(디메틸카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 에틸아세테이트에 용해시키고, 상기 실시예 36의 단계 36-2와 유사한 방법으로 환원시켜 표제 화합물 90 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.98 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H).
단계 85-6: tert -부틸 5-(2-( 디시아노메틸렌 ) 하이드라지닐 )-2-( 디메틸카바모일 )-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-1-카르복실레이트의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 tert-부틸 5-아미노-2-(디메틸카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 78 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.02 (s, 6H), 1.53 (s, 9H).
단계 85-7: (2-( 디메틸카바모일 )-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
tert-부틸 5-(4-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)페닐)-1H-인돌-1-일카르복실레이트 대신에 tert-부틸 5-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)-2-(디메틸카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 58의 단계 58-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 41 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.16 (d, J = 75.5 Hz, 6H).
실시예 86: (2- (4-메톡시벤즈아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 86)의 제조
단계 86-1: 4-메톡시- N -(6-니트로벤조[ d ]티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
질소 하에서 4-메톡시벤조산(1 g, 6.57 mmol)을 MeCN에 용해시킨 후, HATU(2.75 g, 7.23 mmol)와 트리에틸아민(TEA, 1.39 mL, 9.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 6-니트로벤조[d]티아졸-2-아민(1.28 g, 6.57 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 반응이 완결되면 MeCN을 이용하여 여과하고, 여과된 고체로서 표제 화합물 1.6 g(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
단계 86-2: N -(6-아미노벤조[ d ]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드(100 mg, 0.30mmol)와 10% Pd/C(64 mg, 0.06 mmol)을 DMF에 용해시켰다. 수소 하에 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 DMF를 이용하여 여과하고, 여과액을 감압 농축시킨 후 에틸아세테이트로 고체화하여 여과하였다. 여과된 고체로서 표제 화합물 39 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 86-3: (2- (4-메톡시벤즈아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드를 사용하고, 용매로서 에탄올과 물의 10:3 혼합용액을 용매로, 산성 용액으로 35% HCl 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 34 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 87: (2- (2-히드록시벤즈아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 87)의 제조
단계 87-1: N -(6- 니트로아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일)-2- 히드록시벤즈아미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 2-히드록시벤조산(3.62 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 611 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10(s, 1H), 8.33-8.30(m, 1H), 7.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H).
단계 87-2: N -(6-아미노벤조[ d ]티아졸-2-일)-2-히드록시벤즈아미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 상기 단계 87-1에 따라 준비한 2-히드록시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 48 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 8.01(dd, J = 7.9, 1.6Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H).
단계 87-3: (2- (2-히드록시벤즈아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 상기 단계 87-2에 따라 준비한 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 36 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H).
실시예 88: (2- 아세트아미도벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 88)의 제조
단계 88-1: N -(6-니트로벤조[ d ]티아졸-2-일)아세트아미드의 제조
질소 하에서 6-니트로벤조[d]티아졸-2-아민을 MeCN에 용해시킨 후, DIPEA 및 무수 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 MeCN을 이용하여 여과하고, 여과된 고체로서 표제 화합물 200 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H).
단계 88-2: N -(6-아미노벤조[ d ]티아졸-2-일)아세트아미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 66 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
단계 88-3: (2- 아세트아미도벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 28 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H).
실시예 89: (2- (3-시아노벤즈아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 89)의 제조
단계 89-1: 3-시아노- N -(6-니트로벤조[ d ]티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 3-시아노벤조산(3.62 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 718 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.48 (s, 1H) 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33(dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 89-2: N -(6-아미노벤조[ d ]티아졸-2-일)-3-시아노벤즈아미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 3-시아노-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 82 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H).
단계 89-3: (2- (3-시아노벤즈아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-3-시아노벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 33 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H).
실시예 90: (2- (5-메틸니코틴아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 90)의 제조
단계 90-1: 5-메틸- N -(6-니트로벤조[ d ]티아졸-2-일)니코틴아미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 5-메틸니코틴산(3.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 1.02 g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.08 ( d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.42(s, 3H).
단계 90-2: N -(6-아미노벤조[ d ]티아졸-2-일)-5-메틸니코틴아미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 5-메틸-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)니코틴아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 75 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.72 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.41 (s, 1H).
단계 90-3: (2- (5-메틸니코틴아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 상기 단계 90-2에 따라 준비한 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-5-메틸니코틴아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 32 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
실시예 91: (2- (3-히드록시피코린아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 91)의 제조
단계 91- 1: 3 -히드록시- N -(6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 피콜린아미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 3-히도록시피콜린산(1.44 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 327 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 8.21(s, 1H), 7.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 91-2: N -(6- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일)-3- 히드록시피콜린아미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 3-히드록시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피콜린아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 46 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H).
단계 91-3: (2- (3-히드록시피콜린아미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 상기 단계 90-2에 따라 준비한 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-3-히드록시피콜린아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 22 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
실시예 92: (2- (피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 92)의 제조
단계 92-1: N -(6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 피라진-2-카르복시산(3.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 870 gm(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 92-2: N -(6- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일) 피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 155 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.72 12.30 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.31(s, 2H).
단계 92-3: (2- (피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 55 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
실시예 93: (2- (5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 93)의 제조
단계 93- 1: 5 - 메틸 - N -(6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 5-메틸피라진-2-카르복시산(3.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 766 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 93-2: N -(6- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일)-5- 메틸피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 5-메틸-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 165 mg(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
단계 93-3: (2-(5-메틸피라진-2-카로복사미도)벤조[ d ]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 20 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 94: (2- (피리미딘-5-카르복사미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 94)의 제조
단계 94-1: N -(6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일)피리미딘-5- 카르복사미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 피리미딘-5-카르복시산(3.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 510 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.67 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 9.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
단계 94-2: N -(6- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일)피리미딘-5- 카르복사미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피리미딘-5-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 113 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H).
단계 94-3: (2- (피리미딘-5-카르복사미도)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)피리미딘-5-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 15 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.32 (s, 1H), 9.40 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.45 (m, 1H).
실시예 95: (2- (2-메틸피리미딘-5-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 95)의 제조
단계 95- 1: 2 - 메틸 - N -(6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일)피리미딘-5- 카르복사미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 2-메틸피리미딘-5-카르복시산(3.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 414 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.60 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
단계 95-2: N -(6- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일)-2- 메틸피리미딘 -5- 카르복사미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 2-메틸-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피리미딘-5-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 119 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
단계 95-3: (2- (2-메틸피리미딘-5-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-5-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 21 mg(수율 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).
실시예 96: (2- (4-메틸피리미딘-5-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 96)의 제조
단계 96- 1: 4 - 메틸 - N -(6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일)피리미딘-5- 카르복사미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 4-메틸피리미딘-5-카르복시산(3.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 327 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.53 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.33 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
단계 96-2: N -(6- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일)-4- 메틸피리미딘 -5- 카르복사미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 4-메틸-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피리미딘-5-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 131 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
단계 96-3: (2- (4-메틸피리미딘-5-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메틸피리미딘-5-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 28 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
실시예 97: (2- (3-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 97)의 제조
단계 97- 1: 3 - 메틸 - N -(6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 3-메틸피라진-2-카르복시산(3.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 542 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H).
단계 97-2: N -(6- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일)-3- 메틸피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 3-메틸-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 158 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
단계 97-3: (2- (3-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 86 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.73 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H).
실시예 98: (2- (6-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 98)의 제조
단계 98- 1: 6 - 메틸 - N -(6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 6-메틸피라진-2-카르복시산(3.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 542 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 9.23 - 9.04 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
단계 98-2: N -(6- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일)-6- 메틸피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 6-메틸-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 105 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
단계 98-3: (2- (6-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-6-메틸피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 54 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
실시예 99: (2- (피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ]티아졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 99)의 제조
단계 99-1: N -(5- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 피라진-2-카르복시산(3.65 mmol)을, 6-니트로벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 5-니트로벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 486 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.93 - 8.79 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H).
단계 99-2: N -(5- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일) 피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 N-(5-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 110 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).
단계 99-3: (2- (피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ]티아졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(5-아미노벤조[d]티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 22 mg(수율 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 41.9, 2.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.5 Hz, 1H).
실시예 100: (2- (5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 100)의 제조
단계 100- 1: 5 - 메틸 - N -(5- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시벤조산 대신에 5-메틸피라진-2-카르복시산(3.65 mmol)을, 6-니트로벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 5-니트로벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 512 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 100-2: N -(5- 아미노벤조[ d ]티아졸 -2-일)-5- 메틸피라진 -2- 카르복사미드의 제조
4-메톡시-N-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 대신에 5-메틸-N-(5-니트로벤조[d]티아졸-2-일)피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 83 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.64 (s, 3H).
단계 100-3: (2- (5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ] 티아졸-5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(5-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 102 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.73 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.71 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 101: (2- 페닐벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 101)의 제조
단계 101- 1: 2 - 브로모 -6- 니트로벤조[ d ]티아졸의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2-아민(500 mg, 2.56 mmol)을 물에 용해시킨 후, CuBr(55 mg, 0.38 mmol)과 48% HBr(5 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 아질산나트륨(1.41 g, 20.48 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 NaCl 포화 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 2회 추출하고, 무수황산마그네슘으로 수분을 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 메탄올로 고체화하고 여과하여 고체 상태로 표제 화합물 564 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 101- 2: 2 - 브로모 - 벤조[ d ]티아졸 -6- 아민의 제조
상기 단계 101-1로부터 수득한 2-브로모-6-니트로벤조[d]티아졸과 Fe(539 mg, 9.65 mmol)를 아세트산에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 NaCl 포화 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 2회 추출하고, 무수황산마그네슘으로 수분을 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 342 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H).
단계 101- 3: 2 - 페닐벤조[ d ]티아졸 -6- 아민의 제조
2-브로모피리미딘 대신에 2-브로모벤조[d]티아졸-6-아민을, 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 페닐보론산 피나콜 에스테르를, 탄산나트륨 수용액 대신에 탄산칼륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 56 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
단계 101-4: (2- 페닐벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-페닐벤조[d]티아졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 46 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.58 (m, 3H).
실시예 102: (2- (4-플루오로페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 102)의 제조
단계 102- 1: 2 - (4-플루오로페닐)벤조[ d ]티아졸 -6- 아민의 제조
페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 4-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
단계 102-2: (2- (4-플루오로페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(4-플루오로페닐)벤조[d]티아졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 31 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 103: 2 - (4-(디메틸아미노)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 103)의 제조
단계 103- 1: 2 - (4-(디메틸아미노)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6- 아민의 제조
페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 4-(디메틸아미노)페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 43 mg(수율 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.00 (s, 6H).
단계 103-2: (2- (4-(디메틸아미노)페닐)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(4-(디메틸아미노)페닐)벤조[d]티아졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 31 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.86(m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.03 (s, 6H).
실시예 104: (2- (피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 104)의 제조
단계 104- 1: 2 - (피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6- 아민 염산염의 제조
페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켰다. 디옥산에 용해시킨 4 M HCl 용액을 통해 염산염의 형태로 표제 화합물 48 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
단계 104-2: (2- (피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 15 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.2Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H).
실시예 105: (2- (6-메틸피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 105)의 제조
단계 105- 1: 2 - (6-메틸피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6- 아민의 제조
페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 6-메틸피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 68 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
단계 105-2: (2- (6-메틸피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(6-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 6 mg(수율 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
실시예 106: (2- (6-플루오로피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 106)의 제조
단계 106- 1: 2 - (6-플루오로피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6- 아민의 제조
페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 6-플루오로피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 25 mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H).
단계 106-2: (2- (6-플루오로피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(6-플루오로피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 22 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H).
실시예 107: (2- (퓨란-2-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 107)의 제조
단계 107- 1: 2 - (퓨란-2-일)벤조[ d ]티아졸 -6- 아민 염산염의 제조
페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 퓨란-2-일보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켰다. 디옥산에 용해시킨 4 M HCl 용액을 통해 염산염의 형태로 표제 화합물 68 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 - 8.03 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H).
단계 107-2: (2- (퓨란-2-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(퓨란-2-일)벤조[d]티아졸-6-아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 53 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H).
실시예 108: (2- (티오펜-2-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 108)의 제조
단계 108- 1: 2 - (티오펜-2-일)벤조[ d ]티아졸 -6- 아민 염산염의 제조
페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 티오펜-2-일보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켰다. 디옥산에 용해시킨 4 M HCl 용액을 통해 염산염의 형태로 표제 화합물 32 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (dd, J = 2.7, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 108-2: (2- (티오펜-2-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-6-아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 13 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H).
실시예 109: (2- (5-플루오로피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 109)의 제조
단계 109- 1: 2 - (5-플루오로피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6- 아민 염산염의 제조
페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 5-플루오로피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켰다. 디옥산에 용해시킨 4 M HCl 용액을 통해 염산염의 형태로 표제 화합물 56 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6Hz, 1H).
단계 109-2: (2- (5-플루오로피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(5-플루오로피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 42 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.39- 8.35 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H).
실시예 110: (2- (5-메틸피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 110)의 제조
단계 110- 1: 2 - (5-메틸피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6- 아민 염산염의 제조
페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 5-메틸피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켰다. 디옥산에 용해시킨 4 M HCl 용액을 통해 염산염의 형태로 표제 화합물 56 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H).
단계 110-2: (2- (5-메틸피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(5-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-아민 염산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 9 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 111: (2- (피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 111)의 제조
단계 111-1: 2-브로모-5-니트로벤조[ d ]티아졸의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 5-니트로벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 780 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H).
단계 111-2: 2-브로모-벤조[ d ]티아졸-6-아민의 제조
2-브로모-6-니트로벤조[d]티아졸 대신에 2-브로모-5-니트로벤조[d]티아졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-2과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 153 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
단계 111-3: 2-(피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸-5-아민의 제조
2-브로모벤조[d]티아졸-6-아민 대신에 2-브로모벤조[d]티아졸-5-아민을, 페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 피리딘-3-일보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 48 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 9.26 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H).
단계 111-4: (2- (5-메틸피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 18 mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 - 8.33 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 8.7, 8.3, 3.4 Hz, 2H).
실시예 112: (2- (5-메틸피리딘-3-일)벤조[ d ]티아졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 112)의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-(5-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-5-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 26 mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
실시예 113: 벤조[ d ]티아졸 -2- 일카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 113)의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 벤조[d]티아졸-2-아민을, 용매로서 물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 29 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
실시예 114: (6- 플로오로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 114)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 29 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H).
실시예 115: (6- 클로로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 115)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-클로로벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 29 mg(수율 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H).
실시예 116: (6- 브로모벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 116)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 23 mg(수율 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H).
실시예 117: (6- (트리플루오로메틸)벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 117)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 27 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 118: (4- 클로로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 118)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 4-클로로벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 20 mg(수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
실시예 119: (5- 클로로벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 119)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 5-클로로벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 11 mg(수율 8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
실시예 120: (5- 브로모벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 120)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 5-브로모벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 18 mg(수율 7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40(dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H).
실시예 121: (6- 메톡시벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 121)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 26 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 - 7.47 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).
실시예 122: (6- 에톡시벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 122)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-에톡시벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 40 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 123: (6- (트리플루오로메톡시)벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 123)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 15 mg(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H).
실시예 124: (6- 메틸벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 124)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-메틸벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 36 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
실시예 125: (4- 메틸벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 125)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 4-메틸벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 68 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
실시예 126: (4,6- 디메틸벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 126)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 4,6-디메틸벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 41 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.35(s, 3H).
실시예 127: (5,6- 디메틸벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 127)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 5,6-디메틸벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 32 mg(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 128: (6- 페녹시벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 128)의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-페녹시벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 6 mg(수율 4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H).
실시예 129: (6- 페닐벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 129)의 제조
단계 129- 1: 6 - (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일) 벤조[ d ]티아졸 -2-아민의 제조
질소 하에서 6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(50 mg, 0.22 mmol)을 디옥산에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2-DCM(36 mg, 0.04 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(84 mg, 0.33 mmol) 및 포타슘 아세테이트(65 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 38 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.37 (s, 12H).
단계 129-2: 6-페닐벤조[ d ]티아졸-2-아민의 제조
2-브로모벤조[d]티아졸-6-아민 대신에 브로모벤젠을, 페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 2-아미노벤조[d]티아졸-6-일보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 101의 단계 101-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 81 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
단계 129-3: (6- 페닐벤조[ d ]티아졸 -2-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 6-페닐벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 6 mg(수율 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 3H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
실시예 130: (3- (피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ]이소옥사졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 130)의 제조
단계 130- 1: 5 -( tert - 부톡시카보닐 )아미노-2- 플루오로벤조니트릴 및 5-디(tert-부톡시카보닐)아미노-2-플루오로벤조니트릴의 제조
질소 하에서 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴(1 g, 7.35 mmol) 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘, 90 mg, 0.74 mmol)를 DCM에 용해시킨 후, 디-tert-부틸 디카보네이트((Boc)2O, 2.4 g, 11.02 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물, 5-(tert-부톡시카보닐)아미노-2-플루오로벤조니트릴 및 5-디(tert-부톡시카보닐)아미노-2-플루오로벤조니트릴 1.8 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ (5-( tert - butoxycarbonyl )amino-2-fluorobenzonitrile) 7.67 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H); (5- di(tert-butoxycarbonyl) amino-2-fluorobenzonitrile) 7.78 (q, J = 2.8 Hz, 0.5H), 7.51 - 7.49 (m, 0.5H), 7.45- 7.39 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 0.5H), 1.52 (s, 6H), 1.44 (s, 18H).
단계 130-2: tert-부틸 3-아미노벤조[ d ]이속사졸-5-일카바메이트의 제조
질소 하에서 탄산칼륨(8.34 g, 60.36 mmol) 및 아세토히드록삼산(acetohydroxamic acid, 2.27 g, 30.18 mmol)을 DCM/H2O에 용해시킨 후, 상기 단계 130-1에 따라 제조한 5-(tert-부톡시카보닐)아미노-2-플루오로벤조니트릴 및 5-디(tert-부톡시카보닐)아미노-2-플루오로벤조니트릴 혼합물(1.44 g)을 첨가하여, 반응 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 에테르를 통해 고체화한 후, 여과하여 표제 화합물 743 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 7.93 (s, 1H), 7.45 (q, J = 8.8, 2 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H).
단계 130-3: tert -부틸 3- (피라진-2-카복사미도)벤조[ d ]이속사졸 -5- 일카바메이트의 제조
질소 하에서 피라진-2-카르복실산(200 mg, 1.61 mmol)을 DCM에 용해시킨 후, 염화옥살릴(oxalyl chloride, 0.25 mL, 2.93 mmol)과 DMF 한 방울을 첨가하여, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축한 후 4시간 동안 건조하였다. 이후, 단계 130-2에 따라 준비한 tert-부틸 3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일카바메이트(365 mg, 1.47 mmol)와 피리딘을 첨가하여, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 메탄올을 통해 고체화한 후, 여과하여 표제 화합물 225 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 - 8.84 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 130- 4: 3 - (피라진-2-카복사미도)벤조[ d ]이속사졸 -5-암모늄 2,2,2- 트리플루오로오세테이트의 제조
질소 하에서 상기 단계 130-3에 따라 준비한 tert-부틸 3-(피라진-2-카복사미도)벤조[d]이속사졸-5-일카바메이트(100 mg, 0.28 mmol)를 DCM에 용해시킨 후, x트리플루오로아세트산(0.43 mL, 5.63 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 농축한 후 4시간 동안 건조하였다. 이후, 농축액을 에틸아세테이트를 통해 고체화한 후, 여과하여 표제 화합물 97 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 9.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 4.4 Hz, 1H).
단계 130-5: (3- (피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ]이소옥사졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 3-(피라진-2-카복사미도)벤조[d]이속사졸-5-암모늄 2,2,2-트리플루오로오세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 29 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 2H).
실시예 131: (3- (5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ]이소옥사졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 131)의 제조
단계 131-1: tert -부틸 3- (5-메틸피라진-2-카복사미도)벤조[ d ]이속사졸 -5-일카바메이트의 제조
피라진-2-카르복실산 대신에 5-메틸피라진-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 130의 단계 130-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 209 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 131- 2: 3 - (피라진-2-카복사미도)벤조[ d ]이속사졸 -5-암모늄 2,2,2- 트리플루오로오세테이트의 제조
tert-부틸 3-(피라진-2-카복사미도)벤조[d]이속사졸-5-일카바메이트 대신에 tert-부틸 3-(5-메틸피라진-2-카복사미도)벤조[d]이속사졸-5-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 130의 단계 130-4와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 84 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 2.72 (s, 3H).
단계 131-3: (3- (피라진-2-카르복사미도)벤조[ d ]이소옥사졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 3-(5-메틸피라진-2-카복사미도)벤조[d]이속사졸-5-암모늄 2,2,2-트리플루오로오세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 34 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
실시예 132: (3- (3-시아노벤즈아미도)벤조[ d ]이소옥사졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 132)의 제조
단계 132-1: tert -부틸 3- (3-시아노벤즈아미도)벤조[ d ]이속사졸 -5- 일카바메이트의 제조
피라진-2-카르복실산 대신에 3-시아노벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 130의 단계 130-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 203 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 132-2: N -(5-아미도벤조[ d ]이속사졸-3-일)-3-시아노벤즈아미드의 제조
질소 하에서 상기 단계 132-1에 따라 준비한 tert-부틸 3-(3-시아노벤즈아미도)벤조[d]이속사졸-5-일카바메이트를 DCM에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산을 첨가하여, 반응 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 4시간 동안 건조하였다. 이후, 농축액을 에틸아세테이트를 통해 고체화한 후, 여과하여 표제 화합물 71 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.48 - 8.46 (m, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H).
단계 132-3: (3-(3-시아조벤즈아미피라도)벤조[ d ]이소옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(5-아미도벤조[d]이속사졸-3-일)-3-시아노벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 42 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.83 - 7.80 (m, 3H).
실시예 133: (3- (4-메톡시벤즈아미도)벤조[ d ]이소옥사졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 133)의 제조
단계 133-1: tert -부틸 3- (4-메톡시벤즈아미도)벤조[ d ]이속사졸 -5- 일카바메이트의 제조
피라진-2-카르복실산 대신에 4-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 130의 단계 130-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 312 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 133-2: N -(5-아미도벤조[ d ]이속사졸-3-일)-4-메톡시벤즈아미드의 제조
tert-부틸 3-(3-시아노벤즈아미도)벤조[d]이속사졸-5-일카바메이트 대신에 tert-부틸 3-(4-메톡시벤즈아미도)벤조[d]이속사졸-5-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 132의 단계 132-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 116 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 133-3: (3- (4-메톡시벤즈아미도)벤조[ d ]이소옥사졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 N-(5-아미도벤조[d]이속사졸-3-일)-4-메톡시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 38 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (s, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 3H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 134: (2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 134)의 제조
단계 134-1: 6-아미노벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온(200 mg, 1.02 mmol)을 에탄올/물에 용해시킨 후, Fe(228 mg, 4.08 mmol)과 염화암모늄(545 mg, 10.19 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 83 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
단계 134-2: (2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 6-아미노벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 34 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
실시예 135: (3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[d]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 135)의 제조
단계 135-1: 3-메틸-6-니트로벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온(100 mg, 0.48 mmol)과 10% Pd/C(101 mg, 0.10 mmol)을 메탄올에 용해시킨 후, 요오드화메틸(0.05 mL, 0.76 mmol) 및 DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 0.11 mL, 0.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 농축액을 메탄올을 통해 고체화하여 표제 화합물 68 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H).
단계 135-2: 6-아미노-3-메틸벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온(100 mg, 0.48 mmol)과 10% Pd/C(101 mg, 0.10 mmol)을 메탄올에 용해켰다. 수소 하에 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켜 표제 화합물 79 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
단계 135-3: (3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 6-아미노-3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 94 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H).
실시예 136: (2- 메톡시벤조[d]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 136)의 제조
단계 136-1: 2-메톡시-6-니트로벤조[ d ]티아졸의 제조
질소 하에서 60% 수소화나트륨(45 mg, 1.12 mmol)과 메탄올(0.05 mL, 1.12 mmol)을 0℃에서 THF에 용해시킨 후, 2-클로로-6-니트로벤조[d]티아졸(200 mg, 0.93 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 95 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H).
단계 136-2: 2-메톡시벤조[ d ]티아졸-6-아민의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 2-메톡시-6-니트로벤조[d]티아졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 69 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.12 (s, 3H).
단계 136-3: (2- 메톡시벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-메톡시벤조[d]티아졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 60 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H).
실시예 137: (2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[d]옥사졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 137)의 제조
단계 137-1: 6-아미노벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 131 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H).
단계 137-2: (2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 6-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 115 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 138: (3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[d]옥사졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 138)의 제조
단계 138-1: 3-메틸-6-니트로벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 3-메틸-6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 111 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
단계 138-2: 6-아미노-3-메틸벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 282 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
단계 138-3: (3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 6-아미노-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 107 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H).
실시예 139: (2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤조[d]이미다졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 139)의 제조
단계 139-1: 5-아미노-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 122 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 9.31 (d, J = 0.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H).
단계 139-2: (2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 15 mg(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H).
실시예 140: 디에틸 2-(2-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)하이드라조노)말로네이트(화합물 140)의 제조
질소 하에서 6-(4-아미노페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(50 mg, 0.25 mmol)과 아질산나트륨(40 mg, 0.29 mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 0℃에서 1.0 M 염산 수용액(0.74 mL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하여 다이아조늄 염을 형성하였다. 다이아조늄 염이 생성된 후, 디에틸말로네이트(80 μL, 0.50 mmol)을 첨가하여 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이후 아세트산나트륨 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 조정한 뒤 상온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 17 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 4H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.25 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.33 - 1.29 (m, 6H), 1.09 (s, 3H).
실시예 141: 2 -이미노- N '-(4-(4- 메틸 -6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진 -3-일)페닐)-2-(피페라진-1-일)아세토하이드라조노일 시아나이드(화합물 141)의 제조
(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(50 mg, 0.18 mmol) 및 피페라진(23 mg, 0.27 mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 80℃에서 17.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 에탄올을 통해 고체화하여 표제 화합물 50 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.70 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 142: 2 -이미노- N '-(4-(4- 메틸 -6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진 -3-일)페닐)-2-몰포리노아세토하이드라조노일 시아나이드(화합물 142)의 제조
피페라진 대신에 몰포린(morpholine)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 141과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 61 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.74 - 3.72 (m, 4H), 3.65 - 3.63 (m, 4H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 16.7, 6.7 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 143: 메틸 2-(2-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)하이드라조노)프로파노에이트(화합물 143)의 제조
6-(4-아미노페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(200 mg, 0.98 mmol)과, 아질산나트륨(81.4 mg, 1.18 mmol) 및 1.0 M 염산 수용액(2.9 mL, 2.95 mmol)을 혼합하여 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 염화주석(II) 수화물(666 mg, 2.95 mmol)과 1.0 M 염산 수용액(0.68 mL)을 넣어 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하고, 메틸피루베이트(0.18 mL, 1.97 mmol)를 첨가하여 상온에서 30분 더 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 에탄올을 통해 고체화하여 표제 화합물 177 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.23 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 144: 메틸 -2- 시아노 -2-(2-(4-(피리미딘-2-일)페닐) 하이드라조노 )아세테이트(화합물 144)의 제조
질소 하에서 4-(피리미딘-2-일)아닐린(50 mg, 0.29 mmol)과 아질산나트륨(24 mg, 0.35 mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 0℃에서 1.0 M 염산 수용액(0.88 mL, 0.88 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 2-시아노아세테이트(31 μL, 0.35 mmol)과 을 첨가하여 상온에서 10분 동안 교반하였다. 수산화나트륨 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 6.0으로 조정한 뒤 상온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 25 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
실시예 145: 2 -아미노-2-옥소- N '-(4-(피리미딘-2-일)페닐) 아세트하이드라조노일 시아나이드(화합물 145)의 제조
메틸 2-시아노아세테이트 대신에 2-시아노아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 144와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 14 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
실시예 146: 에틸-2- 시아노 -2-(2-(4-(피리미딘-2-일)페닐) 하이드라조노 )아세테이트(화합물 146)의 제조
메틸 2-시아노아세테이트 대신에 에틸 2-시아노아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 144와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 24 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 147: 2 -아미노- N '-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-2- 티옥소아세토하이드라조노일 시아나이드(화합물 147)의 제조
메틸 2-시아노아세테이트 대신에 2-시아노에탄티오아미드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 144와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 35 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
실시예 148: 4 - 메틸 - N '-(4-(피리미딘-2-일)페닐)티아졸-2- 카르보하이드라조노일 시아나이드(화합물 148)의 제조
단계 148-1: 2-(4-메틸티아졸-2-일)아세토니트릴의 제조
2-시아노에탄티오아미드(500 mg, 4.99 mmol), 클로로아세톤(0.45 mL, 5.49 mmol) 및 트리에틸아민(0.70 mL, 4.99 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 163 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
단계 148- 2: 4 - 메틸 - N '-(4-(피리미딘-2-일)페닐)티아졸-2- 카르보하이드라조노일 시아나이드의 제조
2-시아노에탄티오아미드 대신에 상기 단계 148-1에 따라 준비한 2-(4-메틸티아졸-2-일)아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 144와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 18 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
실시예 149: (4-(5- 에티닐피리미딘 -2-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 149)의 제조
단계 149-1: 4-(5-브로모피리미딘-2-일)아닐린의 제조
2,5-디브로모피리미딘(2 g, 8.41 mmol) 및 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(2.3 g, 10.51 mmol)를 1,4-디옥산 용액에 용해시킨 후, Pd(PPh3)4(484 mg, 0.42 mmol)와 2.0 M 인산칼륨 수용액(12.6 mL, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.8 g(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 2H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H).
단계 149-2: 4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린의 제조
상기 단계 149-1에 따라 준비한 4-(5-브로모피리미딘-2-일)아닐린(220 mg, 0.88 mmol)과 에티닐트리메틸실란(ethynyltrumethylsilane, 1.32 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, Pd(PPh3)2Cl2(31 mg, 0.04 mmol), 요오드화구리(CuI, 13 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민(0.3 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 148 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 0.08 (s, 9H).
단계 149-3: (4-(5- 에티닐피리미딘 -2-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
메틸 2-시아노아세테이트 대신에 말로노니트릴을, 4-(피리미딘-2-일)아닐린 대신에 상기 단계 149-2에 따라 준비한 4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 144와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 92 mg(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H).
실시예 150: (4'-(디메틸아미노)-3- 플루오로바이페닐 -4-일) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 150)의 제조
단계 150-1: 3'-플루오로- N , N -디메틸-4'-니트로바이페닐-4-아민의 제조
2,5-디브로모피리미딘 대신에 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을, 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 4-디메틸아미노페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 134 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 3H), 7.63 (ddd, J = 8.3, 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.91 (m, 4H), 2.75 - 2.62 (m, 5H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 150- 2: 3 - 플루오로 - N 4' , N 4' - 디메틸바이페닐 -4,4'- 디아민의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 3'-플루오로-N,N-디메틸-4'-니트로바이페닐-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 51 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.93 (s, 6H).
단계 150-3: (4'-(디메틸아미노)-3- 플루오로바이페닐 -4-일) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 3-플루오로-N 4',N 4'-디메틸바이페닐-4,4'-디아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 11 mg(수율 14%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H).
실시예 151: (4'-(디메틸아미노) 바이페닐 -4-일) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 151)의 제조
단계 151-1: N , N -디메틸-4'-니트로바이페닐-4-아민의 제조
2,5-디브로모피리미딘 대신에 4-브로모-1-니트로벤젠을, 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 대신에 4-디메틸아미노페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 182 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H).
단계 151-2: N 4' , N 4' - 디메틸바이페닐 -4,4'- 디아민의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 N,N-디메틸-4'-니트로바이페닐-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 51 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.90 (s, 6H).
단계 151-3: (4'-(디메틸아미노) 바이페닐 -4-일) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 N 4',N 4'-디메틸바이페닐-4,4'-디아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 10 mg(수율 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 16.7, 8.8 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H).
실시예 152: (4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 152)의 제조
단계 152-1: 5-(4-아미노페닐)- N , N -디메틸피리딘-2-아민의 제조
2,5-디브로모피리미딘 대신에 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 127 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8 Hz and 2.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.09 (2H, s), 3.02 (6H, s).
단계 152-2: (4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 5-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 16 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.1 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.12 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.08 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.72 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.64 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.68 Hz), 3.09 (6H, s).
실시예 153: (4-(6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 153)의 제조
단계 153-1: 6-클로로피리다진-3(2 H )-온의 제조
3,6-디클로로피리다진(1 g, 6.71 mmol)을 아세트산(26 mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 상온에서 교반하여 반응물을 고체화하고 감압 농축시켜 표제 화합물 420 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H).
단계 153-2: 6-(4-아미노페닐)피리다진-3(2 H )-온의 제조
6-클로로피리다진-3(2H)-온(100 mg, 0.77 mmol) 및 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(168 mg, 0.77 mmol)를 1,4-디옥산 용액에 용해시킨 후, Pd(PPh3)4(89 mg, 0.08 mmol)와 탄산칼륨 수용액(423 mg, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 160℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 36 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H).
단계 153-3: (4-(6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 6-(4-아미노페닐)피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 96 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H).
실시예 154: (4-(4- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 154)의 제조
단계 154- 1: 6 - 클로로 -5- 메틸피리다진 -3(2 H )-온 및 6- 클로로 -4- 메틸피리다진 -3(2 H )-온의 제조
3,6-디클로로-4-메틸피리다진(500 mg, 3.07 mmol)을 아세트산(13 mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 상온에서 교반하였다. 이후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물, 6-클로로-5-메틸피리다진-3(2H)-온 184 mg(수율 41%) 및 6-클로로-4-메틸피리다진-3(2H)-온 31 mg(수율 7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (6- chloro -5- methylpyridazin -3(2 H )-one) 13.05 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 1.4 Hz, 3H); (6- chloro -4-methylpyridazin-3(2 H )-one) 13.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
단계 154-2: 6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3(2 H )-온의 제조
6-클로로피리다진-3(2H)-온 대신에 6-클로로-5-메틸피리다진-3(2H)-온 및 6-클로로-4-메틸피리다진-3(2H)-온 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 153의 단계 153-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 122 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 154-3: (4-(4- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 6-(4-아미노페닐)-5-메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 96 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 2H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
실시예 155: (4-(5- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 155)의 제조
단계 155-1: 6-(4-아미노페닐)-4-메틸피리다진-3(2 H )-온의 제조
6-클로로피리다진-3(2H)-온 대신에 6-클로로-4-메틸피리다진-3(2H)-온 및 6-클로로-4-메틸피리다진-3(2H)-온 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 153의 단계 153-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 87 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.82 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.13 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 155-2: (4-(5- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 6-(4-아미노페닐)-4-메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 60 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 2H), 7.54 (s, 4H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
실시예 156: (4-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 156)의 제조
단계 156-1: 6-클로로-2-메틸피리다진-3(2 H )-온의 제조
6-클로로피리다진-3(2H)-온(100 mg, 0.77 mmol), 요오드화메틸(95 μL, 1.53 mmol) 및 탄산칼륨(212 mg, 1.53 mmol)을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 82 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 1.4 Hz, 3H).
단계 156-2: 6-(4-아미노페닐)-2-메틸피리다진-3(2 H )-온의 제조
6-클로로피리다진-3(2H)-온 대신에 6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 153의 단계 153-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 86 mg(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
단계 156-3: (4-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 6-(4-아미노페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 41 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H).
실시예 157: (4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 157)의 제조
단계 157-1: 6-클로로-2,5-디메틸피리다진-3(2 H )-온의 제조
6-클로로피리다진-3(2H)-온 대신에 6-클로로-5-메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 156의 단계 156-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 53 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.09 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
단계 157-2: 6-(4-아미노페닐)-2,5-디메틸피리다진-3(2 H )-온의 제조
6-클로로피리다진-3(2H)-온 대신에 6-클로로-2,5-디메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 153의 단계 153-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 51 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.13 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 157-3: (4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 6-(4-아미노페닐)-2,5-디메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 37 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
실시예 158: (4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 158)의 제조
단계 158-1: 6-클로로-2,4-디메틸피리다진-3(2 H )-온의 제조
6-클로로피리다진-3(2H)-온 대신에 6-클로로-4-메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 156의 단계 156-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 50 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 6.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.26 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
단계 158-2: 6-(4-아미노페닐)-2,4-디메틸피리다진-3(2 H )-온의 제조
6-클로로피리다진-3(2H)-온 대신에 6-클로로-2,4-디메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 153의 단계 153-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 47 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 3H).
단계 158-3: (4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 6-(4-아미노페닐)-2,4-디메틸피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 11 mg(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 7.55 (s, 4H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.14 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
실시예 159: (3-이소프로필-2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 159)의 제조
단계 159-1: 3-이소프로필-6-니트로벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
요오드화메틸 대신에 2-아이오도프로판을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 162 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz), 8.26 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.67 (d, J = 9.2Hz), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 159-2: 6-아미노-3-이소프로필벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 3-이소프로필-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 112 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 159-3: (3-이소프로필-2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 6-아미노-3-이소프로필벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 109 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 160: (3-( 디플루오로메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]티아졸 -6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 160)의 제조
단계 160-1: 3-(디플루오로메틸)-6-니트로벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온(300 mg, 1.53 mmol)을 DMF에 용해시킨 후, 소디움 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(467 mg, 3.06 mmol) 및 DBU(0.46 mL, 3.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 농축액을 메탄올을 통해 고체화하여 표제 화합물 176 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 57.2 Hz, 1H).
단계 160-2: 6-아미노-3-(디플루오로메틸)벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 3-(디플루오로메틸)-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 125 mg(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.55 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H).
단계 160-3: (3-( 디플루오로메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]티아졸 -6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 6-아미노-3-(디플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 85 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (s, 1H), 7.82 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H).
실시예 161: (2- 이소프로폭시벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 161)의 제조
단계 161- 1: 3 -( 디플루오로메틸 )-6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2(3 H )-온의 제조
질소 하에서 60% 수소화나트륨(84 mg, 2.10 mmol)과 이소프로판올(0.16 mL, 2.10 mmol)을 0℃에서 THF에 용해시킨 후, 2-클로로-6-니트로벤조[d]티아졸(300 mg, 1.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 184 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.51 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 161- 2: 2 - 이소프로폭시벤조[ d ]티아졸 -6- 아민의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 2-이소프로폭시-6-니트로벤조[d]티아졸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 126 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 161-3: (2- 이소프로폭시벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30 mg(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 162: (3-이소프로필-2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 162)의 제조
단계 162- 1: 3 -이소프로필-6- 니트로벤조[ d ]옥사졸 -2(3 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을, 요오드화메틸 대신에 2-아이오도프로판을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 201 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 162- 2: 6 -아미노-3- 이소프로필벤조[ d ]옥사졸 -2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 3-이소프로필-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 124 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 162-3: (3-이소프로필-2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]옥사졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 6-아미노-3-이소프로필벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 99 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 163: (3-( 디플루오로메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]옥사졸 -6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 163)의 제조
단계 163- 1: 3 -( 디플루오로메틸 )-6- 니트로벤조[ d ]옥사졸 -2(3 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 160의 단계 160-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 144 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.34 - 8.30 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 57.6 Hz, 1H).
단계 163- 2: 6 -아미노-3- (디플루오로메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 3-(디플루오로메틸)-6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 110 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.68 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) 4.91 (s, 2H).
단계 163-3: (3-( 디플루오로메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로벤조[ d ]옥사졸 -6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 6-아미노-3-(디플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 85 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (t, J = 57.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H).
실시예 164: (1,3-디메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 164)의 제조
단계 164- 1: 1 ,3-디메틸-5-니트로-1 H- 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 207 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.09(dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.98(d, J = 2.0Hz), 7.30(d, J = 8.4Hz), 3.51(s, 3H), 3.48(s, 3H).
단계 164- 2: 5 -아미노-1,3-디메틸-1 H- 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 1,3-디메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 105 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
단계 164-3: (1,3-디메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H- 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 5-아미노-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 11 mg(수율 8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
실시예 165: (1,3- 디이소프로필 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 165)의 제조
단계 165- 1: 1 ,3- 디이소프로필 -5-니트로-1 H- 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 요오드화메틸 대신에 2-아이오도프로판을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 204 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 12H).
단계 165- 2: 5 -아미노-1,3- 디이소프로필 -1 H- 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 1,3-디이소프로필-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 118 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 12H).
단계 165-3: (1,3-디메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H- 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 5-아미노-1,3-디이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 12 mg(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 12H).
실시예 166: (1,3- 비스 ( 디플루오로메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 166)의 제조
단계 166- 1: 1 ,3- 비스 ( 디플루오로메틸 )-5-니트로-1 H- 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조
6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 160의 단계 160-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 179 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.33 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.53 (m, 2H).
단계 166- 2: 5 -아미노-1,3- 비스 ( 디플루오로메틸 )-1 H- 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 1,3-비스(디플루오로메틸)-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 69 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.62 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
단계 166-3: (1,3- 비스 ( 디플루오로메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H- 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 대신에 5-아미노-1,3-비스(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 86의 단계 86-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 45 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (s,1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H).
실시예 167: (2- (메틸아미노)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 167)의 제조
단계 167-1: N - 메틸 -6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2- 아민의 제조
질소 하에서 2-클로로-6-니트로벤조[d]티아졸(500 mg, 2.33 mmol)을 상온에서 THF에 용해시킨 후, THF에 용해시킨 2.0 M 메틸아민(2.56 mL, 5.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 에틸아세테이트를 통해 고체화하여 표제 화합물 442 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.72 - 8.69 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 167-2: N 2 - 메틸벤조[ d ]티아졸 -2,6- 디아민의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 N-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 101 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
단계 167-3: (2- (메틸아미노)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 N 2-메틸벤조[d]티아졸-2,6-디아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 5 mg(수율 4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.64 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 3.05 (s, 3H).
실시예 168: (2- (디메틸아미노)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 168)의 제조
단계 168-1: N,N -디메틸-6- 니트로벤조[ d ]티아졸 -2- 아민의 제조
메틸아민 대신에 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 167의 단계 1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 392 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 6H).
단계 168-2: N 2 ,N 2 - 디메틸벤조[ d ]티아졸 -2,6- 디아민의 제조
3-메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 대신에 N,N-디메틸-6-니트로벤조[d]티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 135의 단계 135-2와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 103 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.10 (s, 6H).
단계 168-3: (2- (디메틸아미노)벤조[ d ]티아졸 -6-일) 카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 N 2,N 2-디메틸벤조[d]티아졸-2,6-디아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 113과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 11 mg(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.91 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 3.22 (s, 6H).
실시예 169: (4-(6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 169)의 제조
단계 169-1: N -(4-(6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진 -3일)페닐)아세트아미드의 제조
4-(4-아세트아미도페닐)-4-옥소부탄산(100 mg, 0.42 mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 히드라진 수화물(25 μL, 0.51 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 여과하여 표제 화합물 47 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.79 - 7.52 (m, 4H), 2.91 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H).
단계 169- 2: 6 -(4- 아미노페닐 )-4,5- 디하이드로피리다진 -3(2 H )-온의 제조
상기 단계 169-1에 따라 준비한 N-(4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3일)페닐)아세트아미드에 1.0 M 염산 수용액(21.6 mL, 21.6 mmol)을 첨가하여 110℃에서 1.5시간 동안 반응시킨 후, 수산화암모늄 수용액을 이용하여 중화시키고, 여과하여 표제 화합물 118 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.82 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
단계 169-3: (4-(6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진 -3-일)페닐) 카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 6-(4-아미노페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 66 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 3.06 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.2 Hz, 2H).
실시예 170: (4-(1- 메틸 -6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진 -3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 170)의 제조
단계 170- 1: 6 -(4- 아미노페닐 )-2- 메틸 -4,5- 디하이드로피리다진 -3(2 H )-온의 제조
6-(4-아미노페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(105 mg, 0.55 mmol)과 60% 수소화나트륨(24 mg, 0.61 mmol)을 DMF 및 THF 혼합 용매에 용해시킨 후, 요오드화메틸(34 μL, 0.55 mmol)을 첨가하여 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 33 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 2H).
단계 170-2: (4-(1- 메틸 -6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진 -3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 6-(4-아미노페닐)-2-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30 mg(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.71 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H).
실시예 171: (4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진 -3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드(화합물 171)의 제조
단계 171- 1: 6 -(4- 아미노페닐 )-2,5-디메틸-4,5- 디하이드로피리다진 -3(2 H )-온의 제조
6-(4-아미노페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 대신에 6-(4-아미노페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 170의 단계 170-1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 131 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.62 (dd, J = 16.6, 6.7 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 171-2: (4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진 -3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드의 제조
4-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)아닐린 대신에 6-(4-아미노페닐)-2,5-디메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 149의 단계 149-3과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 82 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.42 (qd, J = 7.1, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 16.7, 6.8 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 16.7, 1.6 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제제예 1: 직접 가압에 의한 정제의 제조
상기 실시예 1 내지 171에 따라 제조한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 2: 습식 조립에 의한 정제의 제조
상기 실시예 1 내지 171에 따라 제조한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg 및 녹말 4.0 mgr과 혼합하였다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 상기 혼합물에 이 용액을 적당량 첨가하여 미립화하였다. 건조 후 미립을 체질하고, 콜로이드성 이산화규소(silicon dioxide) 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 혼합하고, 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 3: 분말 및 캡슐제의 제조
상기 실시예 1 내지 171에 따라 제조한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐피롤리돈 10.0 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg과 함께 혼합하였다. 혼합물을 적절한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채워 캡슐제로 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
상기 실시예 1 내지 171에 따라 제조한 활성성분 100 mg을 함유하여, 이밖에 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg을 더 포함하여 주사제로 제조하였다.
실험예 1: 세포 모델을 이용한 타우 응집 저해 물질의 선별
새로운 타우 응집 저해 물질을 선별하기 위하여, 살아있는 세포 내에서 타우 올리고머 형성을 관찰하기에 용이한 타우-BiFC 세포 모델을 이용하였다. 타우-BiFC 세포를 384-웰 플레이트에 분주하고, 다음 날 타우 인산화 효소 PKA를 활성화시켜 타우 응집을 유도하는 화합물인 Forskolin(처리 농도 30 μM)과 함께 상기 실시예 1 내지 171에 따라 제조한 화합물들을 각각 1, 3 및 10 μM 농도로 처리하였다. 48시간 후, Hoechst(처리 농도 2 μg/mL)를 이용하여 세포 내 핵을 염색하고, Operetta(PerkinElmer)를 사용하여 자동으로 BiFC 형광 강도를 수치화하여 전체 플레이트로부터 각 웰 내의 염색된 핵을 계수하였다. 타우 응집을 유도하는 Forskolin만을 처리한 그룹을 100% 타우 응집 상태로하여 기준점을 잡고, "본 발명의 실시예에 따라 합성된 화합물에 의한 BiFC 형광 강도/(타우 응집을 유도하는 Forskolin만을 처리한 대조군의 형광 강도-미처리 대조군의 형광 강도)×100"의 식으로 그 효과를 확인하였다. 또한, 새롭게 합성된 화합물에 의해 유도된 세포 독성 정도 역시 Forskolin만을 처리한 그룹을 100% 생존율로 기준삼아 "(화합물을 처리한 그룹의 염색된 핵의 수/Forkolin을 처리한 그룹의 염색된 핵의 수)×100"의 식으로 화합물의 세포 독성 값을 산출하였다. 처리 결과로부터 화합물 처리 농도 10 μM에서 70% 이상 타우 응집 억제 및 100% 세포 생존율을 기준으로 세포 내 타우 응집을 저해하는 물질을 일련의 후보군으로부터 선별하였다.
실험예 2: 신규 화합물의 농도 의존적 타우 응집 저해 효과 확인
상기 실험예 1에 따라 선별한 화합물들의 농도에 따른 타우 응집 저해 효과를 확인하고자 타우 응집 유도 물질인 Forskolin(처리 농도 30 μM)과 함께 선별된 화합물들은 각각 0.03, .01, 0.3, 1, 3, 10 및 30 μM 농도로 타우-BiFC 세포에 처리하였다. 48시간 후 세포 이미지를 확인하여 타우 응집 반응 및 세포 독성 정도를 분석하였다. 화합물의 IC50 및 독성(toxicity)은 Prism 소프트웨어(GraphPad)의 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis) 방법으로 분석하였다. 대표적인 화합물들에 대해 산출된 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물# Tau BiFC in cells 화합물# Tau BiFC in cells
IC50(μM) 세포 생존율(% @10 μM) IC50(μM) 세포 생존율(% @10 μM)
1 0.49 74 2 1.3 59
3 2.4 66 4 0.65 93.1
6 0.9 147.1 8 0.02 107.8
10 0.52 110.1 11 0.05 146.2
12 0.03 119.3 20 0.6 90
35 1.7 100 36 0.053 99.3
37 1.34 88.3 38 0.94 88.9
39 1.51 89.8 40 2.5 101.3
41 7 126.8 42 3 128
43 1.84 112.3 45 9.5 114.8
50 0.73 76 51 7.42 84.2
52 1.4 139.6 53 1.3 158.2
55 1 120.1 58 1.2 113.8
59 0.5 120.3 61 3.1 111.7
63 0.74 111.4 64 0.19 112.5
65 0.072 103.3 66 0.012 96.8
67 0.06 199.9 68 0.06 177.2
69 0.19 204.7 70 0.033 125.1
71 0.86 116.4 72 0.035 89.5
73 1.1 138.5 76 0.04 195.8
82 0.43 120.2 83 0.3 98
84 1.6 151.1 87 0.4 75.3
90 0.2 156.6 91 0.2 133.4
92 0.24 119.5 93 0.06 129.2
94 2.7 95.3 95 0.8 100.8
96 0.4 106.1 99 0.1 113.1
110 0.0.76 74.6 134 0.2 115.8
149 0.1 113.9 151 0.65 69.5
실험예 3: 신규 화합물의 CYP 동효소 활성 억제 효과
상기 실시예 1 내지 171에 따라 제조한 화합물에 의한 CYP 동효소 활성 억제 효과를 확인하였다. 구체적으로, 인간 간 마이크로솜(0.25 mg/mL)과 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4), 5종의 약물대사효소의 기질 약물 칵테일(Phenacetin 50 μM, Diclofenac 10 μM, S-mephenytoin 100 μM, Dextromethorphan 5μM, 및 Midazolam 2.5 μM) 및 화합물을 각각 0 또는 10 μM 농도로 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 미리 배양한 후, NADPH generation system 용액을 첨가하여 37℃에서 15분 더 배양하였다. 이후 내부표준물질(Terfenadine)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응을 종결하고, 5분 동안 원심분리(14,000 rpm, 4℃)한 후, 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질 약물의 대사물을 동시에 분석함으로써 약물대사효소 저해능을 평가하였다.
상기 반응을 통해 생성된 각각의 CYP 동효소 지표 약물의 대사물은 Shimadzu Nexera XR 시스템 및 TSQ vantage(Thermo)를 사용하여 분석하였다. HPLC 컬럼은 Kinetex C18(2.1×100 mm, 2.6 μm, 입자 크기; Phenomenex, USA)을 사용하였으며, 이동상으로는 (A) 0.1% 포름산 함유 증류수 및 (B) 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴을 사용하였으며, 표 2에 나타난 구배 프로그램을 적용하였다.
시간(분) 유속(mL/분) %A %B
0 0.3 100 0
1.0 0.3 60 40
4.0 0.3 50 50
4.1 0.3 100 0
7.0 0.3 100 0
생성된 대사물은 MRM(multiple Reaction Monitoring) 정량 모드를 사용하여 정량하였으며, 데이터 분석에는 Xcalibur(version 1.6.1)를 사용하였다. 본 발명의 실시예에 따라 제조된 신규 화합물들의 CYP 동효소 활성 억제 효과를 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 # CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
1 76.9 63.2 90.7 98.4 89.4
2 84.3 57.7 88.8 74.3 ＞100
4 85.1 81.5 90.7 97.3 ＞100
8 94.1 85.1 ＞100 ＞100 ＞100
11 80.1 33.2 83.4 81.9 97.6
12 88.1 7.4 81.3 87.8 91.6
35 99.9 81.3 ＞100 ＞100 ＞100
36 86 60.7 ＞100 98.6 ＞100
37 78.1 56.9 100 ＞100 ＞100
42 83.6 88.8 96.2 ＞100 ＞100
45 36.9 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
50 80.7 73 83.8 ＞100 95
55 66.9 59.5 86 ＞100 87.6
61 45.1 75.5 93.6 ＞100 90.1
63 43.3 84.2 ＞100 ＞100 ＞100
67 61.8 62.6 93.1 ＞100 94.6
69 80.1 16.6 82.1 ＞100 95.2
70 50.3 48.7 ＞100 ＞100 95.5
72 85.8 88.7 97.8 98.9 ＞100
83 47.7 51 96.4 91.1 86.4
84 89.4 91.2 79.4 68.8 95.1
87 77 53.5 86.4 83.6 62.7
90 35.1 47.4 92.9 ＞100 51.7
91 88.9 57 93.7 ＞100 91.5
92 64.1 46.8 90.5 99.1 85.5
93 80.7 45.5 91.6 85.6 91.5
110 55 60.2 51.3 70.8 55
134 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
151 94.4 83.6 85.2 94.6 94.4
실험예 4: 신규 화합물의 간 마이크로솜 안정성 확인
상기 실시예 1 내지 171에 따라 제조한 화합물에 의한 간 마이크로솜 안정성을 확인하였다. 구체적으로, 4종의 간 마이크로솜(인간, 개, 랫트 및 마우스 각각 0.5 mg, mL)과 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4), 화합물을 1 μM 농도로 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 미리 배양한 후, NADPH generation system 용액을 첨가하여 37℃에서 30분 더 배양하였다. 이후 내부표준물질(chloropropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응을 종결하고, 5분 동안 원심분리(14,000 rpm, 4℃)한 후, 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질 약물을 분석함으로써 8종 화합물에 대한 대사 안정성을 평가하였다.
상기 반응을 통해 남아있는 기질의 양은 Shimadzu Nexera XR 시스템 및 TSQ vantage(Thermo)를 사용하여 분석하였다. HPLC 컬럼으로는 Kinetex XB-C18(2.1×100 mm, 2.6 μm, 입자 크기; Phenomenex, USA)을 사용하였으며, 이동상으로는 (A) 0.1% 포름산 함유 증류수 및 (B) 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴을 사용하였다. 데이터 분석에는 Analyst software(version 1.6.3) 및 Xcalibur(version 1.6.1)를 사용하였다. 산출된 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
화합물 # 인간(%) 개(%) 랫트(%) 마우스(%)
1 44.1 5.7 28.3 86.1
2 92.7 92.1 97.2 6.4
4 70.1 75 4.5 35.6
8 80.9 96 40.7 83.7
11 87.5 79.6 49.6 65.6
12 52.2 81.6 25.8 45.2
35 82.2 24.2 56.4 10.7
36 65.9 60.6 20.1 37.9
37 55.7 61 25.9 32.7
42 53.4 30.7 46.5 47.9
50 81.1 88.9 85.7 89.5
55 70 85.6 60.8 71.2
61 70.4 32.6 66.2 33.5
63 87.4 82.6 72.1 9.5
69 97.6 71.9 64.4 34.2
70 64.2 98.3 55.8
72 86.3 84.8 72.8 58.6
83 64.1 31.9 62.2 11
87 82.1 80.6 73.9 83.1
92 74.6 74.7 72.7 51.9
93 83.9 60.4 63.3 37.3
110 55 60.2 51.3 70.8
134 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
151 94.4 83.6 85.2 94.6
실험예 5: 신규 화합물의 약물동태학 연구
실험동물모델을 사용하여 상기 실시예 1 내지 171에 따라 제조한 화합물의 약물동태학을 연구하였다. 구체적으로, 250 내지 300 g 정도의 체중을 갖는 7 내지 8주령의 SD 랫트(코아텍, 하나상사(주))를 구입하여, 온도 22±2℃, 상대습도 50±5%, 조명시간 12시간(오전 8시 점등 오후 8시 소등), 조도 150 내지 300 lux로 설정된 소동물 간이사육실에서 관리하였다. 전 시험기간 동안 사료를 자유급식하고, RO수를 자유급여시키고, 약물을 경구투여하기 전 16시간 동안 절식을 진행하였다. 하기 표 5에 나타난 조건으로 약물을 준비한 후, 약물을 정맥주사(IV) 또는 경구투여(PO)하였다. 헤파린 나트륨이 포함된 튜브에 수혈액을 500 μL씩 채취하여 8000 rpm으로 2 내지 8℃에서 6분 동안 원심분리하여 혈액으로부터 혈청(plasma)을 얻었다. 수득한 혈청 20 μL를 취하여, 내부표준물질을 포함하는 아세토니트릴 180 μL에 첨가한 후, 볼텍싱하고 4℃에서 15,000 rpm으로 5분 동안 원심분리하여, 수득한 상층액을 LC-MS/MS로 분석하였다. 분석에 사용한 HPLC 및 MS 조건을 하기 표 6 및 7에 나타내었다.
실험군 투여경로(Route) 제제 조성(Formulation) 용량(mg/kg) 용량 부피(μL)
1 IV 10% NMP, 90% PEG 400 1 250
2 PO 10% NMP, 90% PEG 400 10 500
HPLC 시스템 Nexera XR system (Shimadzu, Japan)
컬럼 Kinetex C18 컬럼(2.1×100 mm, 2.6 μm, 입자 크기; Phenomenex, USA)
주입 부피 2 μL
이동상 (A) 0.1% 포름산 수용액 (B) 0.1% 포름산 아세토니트릴 용액
시료 분석 시간 3.5분
머무름 시간 2.2분
분석 시스템 TSQ vantage triple quadruple(Thermo, USA)
분자량 262.28 g/mol
이온 소스 타입 & 이온화 모드 Turbo Spray Ionization, negative mode- MRM transition (m/z): 263.090 → 185.1- CE (V): 19, S-lens:83
정량 하한(Lower Limit of Quantification;LLOQ) - Plasma: 20 ng/mL- Brain: 2 ng/mL
표준 곡선 범위 - Plasma: 20 내지 5000 ng/mL- Brain: 2 내지 1000 ng/mL
구체적인 PK 변수는 Phoenix WinNonlin 6.4 version(Pharsight, USA) 프로그램을 이용였고, Non-compartmental analysis 모델로 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 8에 요약하였다.
화합물 혈청 PK 변수(plasma PK parameter)
투여경로 용량(mg/kg) AUCall(시간·ng/mL) T1/2(시간) Cmax(ng/mL) Tmax(시간) CL(mL/분/kg) F(%)
1 IV 1 7260.0±580.1 1.1±1.0 - - 11.5±0.9 32
PO 10 4652.8±1158.9 1.6±1.6 1840.0±609.4 1.7±2.9 -
2 IV 1 7335.6±1794.1 1.2±0.3 - - 2.4±0.7 27.1
PO 10 19890.5±6049.3 - 4279.3±1390.3 5.5±1.0 -
11 IV 2 11800.37 1.05 10677.27 0.08 2.84 32.5
PO 10 19169.2 2.96 6901.11 0.25 -
50 IV 1 8149.7±1421.0 1.9±0.3 - - 2.0±0.3 8.3
PO 10 6726.6±2700.2 - 1325.2±788.2 5.0±2.0 -
56 IV 2 17481.28 1.57 9136.46 0.12 1.85 89.2
PO 10 77995.11 3.21 11442.53 1.5 -
93 IV 1 6059.4±548.0 1.7±0.1 - - 2.7±0.3 22.9
PO 10 13884.8±3420.9 - 2572.4±422.7 5.0±1.2 -

Claims (26)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000034
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R2는 비치환 또는 치환된 C6-14 아릴, 5-14원(5 to 14 membered) 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;
    R3 내지 R5는 i) 모두 수소이거나, ii) 모두 함께 하나의 N과 3중결합을 형성하거나, iii) R3 및 R4가 함께 NH, O 또는 S와 이중결합을 형성하여 각각 이민(imine), 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)를 형성하고, R5는 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 5-14원 헤테로사이클릴이거나, 또는 iv) R3 내지 R5는 단일 또는 이중결합으로 헤테로원자 O, N 또는 S에 연결되고, 이들이 결합된 탄소 및 헤테로원자를 포함하여 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R6 내지 R8은 i) 모두 수소이거나, ii) 모두 함께 하나의 N과 3중결합을 형성하거나, iii) R3 및 R4가 함께 NH, O 또는 S와 이중결합을 형성하여 각각 이민(imine), 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)를 형성하고, R5는 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 5-14원 헤테로사이클릴이거나, 또는 iv) R3 내지 R5는 단일 또는 이중결합으로 헤테로원자 O, N 또는 S에 연결되고, 이들이 결합된 탄소 및 헤테로원자를 포함하여 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하되;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
    상기 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 카바모일(carbamoyl), 카르복사미도(carboxamido), C6-10 아릴옥시 또는 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 및 C1-6 알콕시카보닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-14 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴을 치환기로 포함할 수 있고,
    상기 카바모일 및 카르복사미도는 C1-6 알킬, 및 비치환 또는 C1-6 알콕시, 히드록시, 시아노, 또는 C1-6 알킬로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 벤조티아졸릴, 카바졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 벤조이속사졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 옥소디하이드로벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 옥소디하이드로벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 옥소디하이드로벤조이미다졸릴이고;
    R3 내지 R5는 이들이 결합된 C와 함께 -C≡N, -CH3, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CSNH2,
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000035
    , 또는
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000036
    (이때, R3'은 C1-6 알킬)을 형성하며;
    R6 내지 R8은 이들이 결합된 C와 함께 -C≡N, -CH3, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CSNH2,
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000037
    , 또는
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000038
    (이때, R3'은 C1-6 알킬)을 형성을 형성하되;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
    상기 치환된 페닐, 벤조티아졸릴, 카바졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 벤조이속사졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 옥소디하이드로벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 옥소디하이드로벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 옥소디하이드로벤조이미다졸릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 몰포리닐, 카바모일, 카르복사미도, 페녹시, 또는 비치환 또는 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 디메틸아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 페닐, 피페리디닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 퀴녹살리닐, 이미다조피리디닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 퓨라닐, 티오페닐, 옥소테트라하이드로피리다지닐, 또는 옥소디하이드로피리다지닐을 치환기로 포함할 수 있고,
    상기 카바모일 및 카르복사미도는 메틸, 에틸, 및 비치환 또는 메틸, 메톡시, 히드록시, 또는 시아노로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000039
    상기 화학식 2에서,
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R2' 및 R2"은 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 비치환 또는 C1-6 알킬로 치환된 카바모일, 또는 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알콕시카보닐, 및 C6-10 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-14 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2'은 수소, 플루오로, 메톡시, 또는 몰포리닐이고;
    R2"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 몰포리닐, 카바모일, 카르복사미도, 페녹시, 또는 비치환 또는 메틸, 에틸, 에티닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 디메틸아미노, 에톡시카보닐, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 퀴녹살리닐, 이미다조피리디닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 옥소테트라하이드로피리다지닐, 또는 옥소디하이드로피리다지닐인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 3으로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000040
    상기 화학식 3에서,
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    Cy는 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;
    상기 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴은 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 퍼플루오로알킬, C1-6 퍼플루오로알콕시, C1-6 할로알킬, 비치환 또는 C1-6 알킬로 치환된 카바모일, C6-10 아릴옥시, 또는 비치환 또는 C1-6 알킬, 할로겐, 및 디(C1-6 알킬)아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-14 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 수소이며;
    Cy는 비치환 또는 치환된 벤조티아졸릴, 카바졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 옥소디하이드로벤조티아졸릴, 옥소디하이드로벤조옥사졸릴, 또는 옥소디하이드로벤조이미다졸릴이고;
    상기 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴은 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸카바모일, 페녹시, 또는 비치환 또는 메틸, 플루오로, 및 디메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 페닐, 피리디닐, 퓨라닐, 또는 티오페닐로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 4로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000041
    상기 화학식 4에서,
    X1 내지 X3은 서로 상이하게, 각각 C, N, 및 O 또는 S 중에서 선택되고, C 자리를 통해 카르복사미도기와 연결되며;
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2"'은 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 C1-6 알콕시, 히드록시, 시아노, 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    X1 내지 X3은 차례로 N, C 및 S 또는 O, N 및 C이고, C 자리를 통해 카르복사미도기와 연결되며;
    R1은 수소이고;
    R2"'은 메틸, 또는 비치환 또는 메톡시, 히드록시, 시아노, 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피라지닐 또는 피리미디닐인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 5로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000042
    상기 화학식 5에서,
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R2""은 비치환 또는 C1-6 알킬로 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;
    R3 내지 R5는 i) 모두 수소이거나, ii) 모두 함께 하나의 N과 3중결합을 형성하거나, iii) R3 및 R4가 함께 NH, O 또는 S와 이중결합을 형성하여 각각 이민(imine), 옥소(oxo) 또는 티옥소(thioxo)를 형성하고, R5는 C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 5-14원 헤테로사이클릴이거나, 또는 iv) R3 내지 R5는 단일 또는 이중결합으로 헤테로원자 O, N 또는 S에 연결되고, 이들이 결합된 탄소 및 헤테로원자를 포함하여 비치환 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 수소이며;
    R2""은 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 및 디플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피리미디닐 또는 옥소테트라하이드로피리다지닐이고;
    R3 내지 R5는 이들이 결합된 C와 함께 -C≡N, -CH3, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CSNH2,
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000043
    , 또는
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000044
    (이때, R3'은 메틸)을 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1. (4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    2. (4-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    3. (4-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    4. (4-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    5. (4-(피리미딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    6. (4-(4-에틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    7. (4-(5-클로로피리미딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    8. (4-(5-메톡시피리미딘-2-일)-페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    9. (4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    10. (4-(피리딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    11. (4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    12. (4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    13. 바이페닐-4-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    14. (4'-메틸바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    15. (4-(피리딘-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    16. (4-(피리딘-4-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    17. (4-(피리다진-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    18. (4-(5-메틸티아졸-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    19. 에틸 2-(4-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)페닐)티아졸-5-카르복실레이트,
    20. (4-(티아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    21. (3'-플루오로-4'-니트로바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    22. (4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    23. (2',4'-디메틸바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    24. 메틸 4'-(2-(디시아노메틸렌)하이드라지닐)-2-플루오로바이페닐]-4-카르복실레이트,
    25. (2'-메틸-4'-니트로바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    26. (2,4-디클로로바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    27. (2'-메톡시-4'-메틸바이페닐-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    28. (4-(피라진-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    29. (4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    30. (4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    31. (4-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    32. (4-(피리미딘-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    33. (4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    34. (4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    35. (4-(1H-피라졸-1-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    36. (4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    37. (2-플루오로-4-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    38. (2-플루오로-4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    39. (3-플루오로-4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드.
    40. (3-플루오로-4-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    41. (2-메톡시-4-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    42. (2-메톡시-4-(4-메틸피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    43. (2-메톡시-4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드
    44. (4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-몰포리노페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    45. 메틸(4-(피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    46. (3-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    47. (5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-몰포리노페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    48. (4-(벤조[d]티아졸-6-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    49. (4-(나프탈렌-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    50. (4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    51. (4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    52. (4-(퀴녹살린-2-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    53. (4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    54. (4-(이소퀴놀린-3-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    55. (4-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    56. (4-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    57. (4-(2-메틸-2H-인다졸-7-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    58. (4-(1H-인돌-5-일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    59. (4-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    60. 벤조[d]티아졸-6-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    61. 벤조[d]티아졸-5-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    62. (9-에틸-9H-카바졸-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    63. (1-메틸-1H-인다졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    64. 퀴놀린-3-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    65. (2-메틸-2H-인다졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    66. (1-메틸-1H-인다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    67. 퀴놀린-6-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    68. (1-메틸-1H-인돌-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    69. (1H-인다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    70. (1H-인다졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    71. (1H-인돌-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    72. (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    73. (3-메틸-1H-인다졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    74. (3-메틸-1H-인다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    75. (1H-인돌-4-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    76. (1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    77. (1-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    78. (1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    79. (1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    80. (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    81. (2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    82. (3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    83. (3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    84. (4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    85. (2-(디메틸카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    86. (2-(4-메톡시벤즈아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    87. (2-(2-히드록시벤즈아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    88. (2-아세트아미도벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    89. (2-(3-시아노벤즈아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    90. (2-(5-메틸니코틴아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    91. (2-(3-히드록시피코린아미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    92. (2-(피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    93. (2-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    94. (2-(피리미딘-5-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    95. (2-(2-메틸피리미딘-5-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    96. (2-(4-메틸피리미딘-5-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    97. (2-(3-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    98. (2-(6-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    99. (2-(피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    100. (2-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]티아졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    101. (2-페닐벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    102. (2-(4-플루오로페닐)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    103. (2-(4-(디메틸아미노)페닐)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    104. (2-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    105. (2-(6-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    106. (2-(6-플루오로피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    107. (2-(퓨란-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    108. (2-(티오펜-2-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    109. (2-(5-플루오로피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    110. (2-(5-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    111. (2-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    112. (2-(5-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    113. 벤조[d]티아졸-2-일카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    114. (6-플로오로벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    115. (6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    116. (6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    117. (6-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    118. (4-클로로벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    119. (5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    120. (5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    121. (6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    122. (6-에톡시벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    123. (6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    124. (6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    125. (4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    126. (4,6-디메틸벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    127. (5,6-디메틸벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    128. (6-페녹시벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    129. (6-페닐벤조[d]티아졸-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    130. (3-(피라진-2-카르복사미도)벤조[d]이소옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    131. (3-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)벤조[d]이소옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    132. (3-(3-시아노벤즈아미도)벤조[d]이소옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    133. (3-(4-메톡시벤즈아미도)벤조[d]이소옥사졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    134. (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    135. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    136. (2-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    137. (2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    138. (3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    139. (2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    140. 디에틸 2-(2-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)하이드라조노)말로네이트,
    141. 2-이미노-N'-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)-2-(피페라진-1-일)아세토하이드라조노일 시아나이드,
    142. 2-이미노-N'-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)-2-몰포리노아세토하이드라조노일 시아나이드,
    143. 메틸 2-(2-(4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)하이드라조노)프로파노에이트,
    144. 메틸-2-시아노-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)하이드라조노)아세테이트,
    145. 2-아미노-2-옥소-N'-(4-(피리미딘-2-일)페닐)아세트하이드라조노일 시아나이드,
    146. 에틸-2-시아노-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)하이드라조노)아세테이트,
    147. 2-아미노-N'-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-2-티옥소아세토하이드라조노일 시아나이드,
    148. 4-메틸-N'-(4-(피리미딘-2-일)페닐)티아졸-2-카르보하이드라조노일 시아나이드,
    149. (4-(5-에티닐피리미딘-2-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    150. (4'-(디메틸아미노)-3-플루오로바이페닐-4-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    151. (4'-(디메틸아미노)바이페닐-4-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    152. (4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    153. (4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    154. (4-(4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    155. (4-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    156. (4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    157. (4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    158. (4-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    159. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    160. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    161. (2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    162. (3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    163. (3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    164. (1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    165. (1,3-디이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    166. (1,3-비스(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    167. (2-(메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    168. (2-(디메틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    169. (4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드,
    170. (4-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드, 또는
    171. (4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)페닐)카르보하이드라조노일 디시아나이드
    인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 산 존재하에, 아질산나트륨, R2의 아미노 유도체(R2-NH2) 및
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000045
    를 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조방법.
  13. 비치환 또는 R2' 또는 R2"으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 치환된 아닐린 유도체(
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000046
    )를 준비하는 a1단계; 및
    산 존재하에, 아질산나트륨, 상기 아닐린 유도체(
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000047
    ) 및 말로노니트릴(malononitrile)을 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 제3항의 화합물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화학식에서 R1이 아미노 유도체는 C1-6 알킬인 경우, 이민 결합을 형성하는 단계 이후, 유기 용매에서 칼륨 tert-부톡사이드 또는 수소화나트륨 존재 하에 할로겐화알칸과 반응시켜 알킬화하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    비치환 또는 R2' 또는 R2"으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 치환된 아닐린 유도체는 비치환 또는 R2'으로 치환된 아닐린의 보론산 피나콜 에스테르 유도체를 Pd(II) 촉매를 이용하여 염기 존재 하에 할로겐화된 비치환 또는 R2"으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와 반응시켜 합성한 것인 제조방법.
  16. 산 존재하에, 아질산나트륨, 아민기를 포함하는 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴 유도체 및 말로노니트릴을 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 제5항의 화합물의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴은 이에 아민기 이외에 결합가능한 질소를 포함하는 경우, 상기 질소 자리에 보호기를 포함하며, 이민 결합을 형성하는 단계 이후 상기 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴은 동일한 골격에 아민기 대신에 니트로기를 포함하는 니트로페닐 유도체를 환원시킴으로써 제조한 것인 제조방법.
  19. R2"'의 카르복실산 또는 이의 무수물과
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000048
    (이때, Y는 비보호 또는 보호된 아민기 또는 니트로기)를 반응시켜 아미드 결합을 형성하는 단계; 및
    산 존재하에, 아질산나트륨, 이전 단계로부터 수득한 카르복사미도기로 연결된 R2"'를 포함하는 헤테로사이클 유도체 및 말로노니트릴을 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 제7항의 화합물의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    Y가 보호된 아민기 또는 니트로기인 경우, 이민 결합을 형성하는 단계에 앞서 상기 보호된 아민기 또는 니트로기를 아민기로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
  21. 산 존재하에, 아질산나트륨, R2의 아미노 유도체(R2-NH2) 및
    Figure PCTKR2018016679-appb-I000049
    를 반응시켜 이민 결합을 형성하는 단계; 및
    염기를 이용하여 반응 용액의 pH를 5 내지 7로 조절하는 단계를 포함하는, 제9항의 화합물의 제조방법.
  22. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질(tau protein) 응집 저해용 조성물.
  23. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질 과인산화 저해용 조성물.
  24. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 혈관성 치매, 급성 뇌졸증, 외상, 뇌혈관 질환, 뇌 코드 외상, 척수 외상, 말초 신경병증, 망막병증, 녹내장 및 타우병증(taupathies)으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 타우병증은 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy; CTE), 원발성 연령관련 타우병증(primary age-related tauopathy), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저퇴행증(corticobasal degeneration), 피크 질환(Pick's disease), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease; AGD), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia; FTD), 17번 염색체 관련 파킨슨증(Parkinsonism linked to chromosome 17), 리티코-보디그 질환(Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam), 신경절교세포증(ganglioglioma), 신경세포종(gangliocytoma), 수막혈관주위세포종(meningioangiomatosis), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 연독성뇌증(lead encephalopathy), 결절성경화증(tuberous sclerosis), 판토테네이트 키나아제 결합 신경 퇴화(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration), 지방갈색소증(lipofuscinosis), 및 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
PCT/KR2018/016679 2018-12-19 2018-12-26 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도 WO2020130214A1 (ko)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021536264A JP7375019B2 (ja) 2018-12-19 2018-12-26 末端アミン基にアリールまたはヘテロアリール基が置換された新規なヒドラゾン誘導体及びその用途
US17/415,382 US20220396553A1 (en) 2018-12-19 2018-12-26 Novel hydrazone derivative in which terminal amine group is substituted with aryl group or heteroaryl group, and use thereof
PH1/2021/551407A PH12021551407A1 (en) 2018-12-19 2018-12-26 Novel hydrazone derivative in which terminal amine group is substituted with aryl group or heteroaryl group, and use thereof
CA3124102A CA3124102C (en) 2018-12-19 2018-12-26 Novel hydrazone derivative in which terminal amine group is substituted with aryl group or heteroaryl group, and use thereof
CN201880100695.7A CN113727972B (zh) 2018-12-19 2018-12-26 末端胺基被芳基或杂芳基取代的新的腙衍生物及其用途
BR112021012004-1A BR112021012004A2 (pt) 2018-12-19 2018-12-26 Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de preparação do composto e composições
MX2021007464A MX2021007464A (es) 2018-12-19 2018-12-26 Nuevo derivado de hidrazona en el que el grupo amino terminal está sustituido con un grupo arilo o un grupo heteroarilo, y uso del mismo.
AU2018453188A AU2018453188B2 (en) 2018-12-19 2018-12-26 Novel hydrazone derivative in which terminal amine group is substituted with aryl group or heteroaryl group, and use thereof
EP18944116.5A EP3901139A4 (en) 2018-12-19 2018-12-26 NEW HYDRAZONE DERIVATIVE WITH AN ARYL OR HETEROARYL GROUP SUBSTITUTED AT AN AMINE TERMINAL GROUP THEREOF AND USE THEREOF

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180165400A KR102128509B1 (ko) 2018-12-19 2018-12-19 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도
KR10-2018-0165400 2018-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020130214A1 true WO2020130214A1 (ko) 2020-06-25

Family

ID=71100471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2018/016679 WO2020130214A1 (ko) 2018-12-19 2018-12-26 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220396553A1 (ko)
EP (1) EP3901139A4 (ko)
JP (1) JP7375019B2 (ko)
KR (1) KR102128509B1 (ko)
CN (1) CN113727972B (ko)
AU (1) AU2018453188B2 (ko)
BR (1) BR112021012004A2 (ko)
CA (1) CA3124102C (ko)
MX (1) MX2021007464A (ko)
PH (1) PH12021551407A1 (ko)
WO (1) WO2020130214A1 (ko)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112500353A (zh) * 2020-12-08 2021-03-16 北京晨光同创医药研究院有限公司 一种左西孟旦的前药化合物、制备方法及其应用
WO2022178283A1 (en) * 2021-02-19 2022-08-25 The Regents On The University Of California Compositions and methods for treating tauopathies
TWI783535B (zh) * 2020-06-19 2022-11-11 韓國科學技術硏究院 新穎氧代噠嗪基-苯基-羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途
CN115955968A (zh) * 2020-06-19 2023-04-11 韩国科学技术研究院 包含通过新型接头连接的至少两种芳基或杂芳基的碳腙酰二腈化合物及其用途
EP4169905A4 (en) * 2020-06-19 2024-07-17 Korea Institute of Science and Technology NOVEL FUSED HETEROCYCLIC CARBONOHYDRAZONOYL DICYANIDE COMPOUND AND USE THEREOF

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20250001677A (ko) * 2023-06-29 2025-01-07 한국과학기술연구원 신규한 포화헤테로고리가 치환된 헤테로아릴-카르보노히드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045379A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
US9962384B1 (en) * 2017-09-07 2018-05-08 Korea Institute Of Science And Technology Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases
KR20180050130A (ko) * 2016-11-04 2018-05-14 한국과학기술연구원 타우 관련 질환의 예방 또는 치료용 레보시멘단 화합물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
JPH07206800A (ja) * 1993-11-30 1995-08-08 Hodogaya Chem Co Ltd フェニルヒドラゾン誘導体
US5981168A (en) * 1998-05-15 1999-11-09 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
JP2002533465A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類
US6436915B1 (en) * 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
WO2004058762A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
US20060276433A1 (en) * 2003-03-31 2006-12-07 Keiichi Kawagoe Hydrazone derivative
GB0419416D0 (en) * 2004-09-01 2004-10-06 Inst Of Ex Botany Ascr 4-Arylazo-3,5-Diamino-Pyrazole compounds and use thereof
EP1791818A1 (en) * 2004-09-14 2007-06-06 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
BRPI0618224A2 (pt) * 2005-11-03 2011-08-23 Redpoint Bio Corp derivados de hidrazona e usos dos mesmos
CA2818903C (en) * 2010-12-14 2021-03-23 Electrophoretics Limited 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor
US20150202186A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-23 Sova Pharmaceuticals, Inc. CYSTATHIONINE-(gamma)-LYASE (CSE) INHIBITORS FOR TREATING PAIN

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045379A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
KR20180050130A (ko) * 2016-11-04 2018-05-14 한국과학기술연구원 타우 관련 질환의 예방 또는 치료용 레보시멘단 화합물
US9962384B1 (en) * 2017-09-07 2018-05-08 Korea Institute Of Science And Technology Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEVIJOKI, J. ET AL.: "Further evidence for the cardiac troponin C mediated calcium sensitization by levosimendan: structure-response and binding analysis with analogs of levosimendan", JOURNAL OF MOLECULAR CELL CARDIOLOGY, vol. 32, 2000, pages 479 - 491, XP002902309, DOI: 10.1006/jmcc.1999.1093 *
TSAI, P. C. ET AL.: "Synthesis and solvatochromic properties of 3,6-bis-hetaiylazo dyes derived from pyrazolo[1,5-a]pyrimidine", DYES AND PIGMENTS, vol. 76, 2008, pages 575 - 581, XP022260153, DOI: 10.1016/j.dyepig.2007.01.005 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI783535B (zh) * 2020-06-19 2022-11-11 韓國科學技術硏究院 新穎氧代噠嗪基-苯基-羰基亞肼基二氰化物化合物及其用途
CN115955968A (zh) * 2020-06-19 2023-04-11 韩国科学技术研究院 包含通过新型接头连接的至少两种芳基或杂芳基的碳腙酰二腈化合物及其用途
EP4169905A4 (en) * 2020-06-19 2024-07-17 Korea Institute of Science and Technology NOVEL FUSED HETEROCYCLIC CARBONOHYDRAZONOYL DICYANIDE COMPOUND AND USE THEREOF
EP4169909A4 (en) * 2020-06-19 2024-07-24 Korea Institute of Science and Technology NOVEL OXOPYRIDAZINYL-PHENYL-CARBONOHYDRAZONOYL DICYANIDE COMPOUND AND USE THEREOF
CN112500353A (zh) * 2020-12-08 2021-03-16 北京晨光同创医药研究院有限公司 一种左西孟旦的前药化合物、制备方法及其应用
WO2022178283A1 (en) * 2021-02-19 2022-08-25 The Regents On The University Of California Compositions and methods for treating tauopathies

Also Published As

Publication number Publication date
EP3901139A4 (en) 2022-10-05
EP3901139A1 (en) 2021-10-27
BR112021012004A2 (pt) 2021-09-08
CN113727972A (zh) 2021-11-30
AU2018453188A1 (en) 2021-07-08
AU2018453188B2 (en) 2023-01-19
CN113727972B (zh) 2024-12-27
PH12021551407A1 (en) 2022-05-02
KR20200076808A (ko) 2020-06-30
JP7375019B2 (ja) 2023-11-07
CA3124102C (en) 2023-10-17
CA3124102A1 (en) 2020-06-25
MX2021007464A (es) 2021-12-10
JP2022515787A (ja) 2022-02-22
US20220396553A1 (en) 2022-12-15
KR102128509B1 (ko) 2020-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020130214A1 (ko) 말단 아민기에 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 신규한 히드라존 유도체 및 이의 용도
WO2018208132A1 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer, autoimmune disease and brain disease containing the same as an active ingredient
WO2020171499A1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
WO2021145520A1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2022139304A1 (ko) Sos1 억제제로서의 신규한 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2012115479A2 (en) Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
WO2020036386A1 (ko) 이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020022787A1 (ko) Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2023101387A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2, 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라아진 화합물
WO2017135589A1 (ko) 라프 키나제 및 혈관내피성장인자 수용체를 저해하는 피리딘 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
WO2011049274A1 (en) Imidazole derivatives and compositions for treating melanoma
WO2018169360A1 (ko) TGase 2 억제제로서의 퀴놀린-5,8-디온 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2021096112A1 (ko) 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2018021826A1 (ko) 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020013531A1 (ko) N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-카복사마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물
WO2023140629A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2, 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라아진 화합물
WO2021256902A1 (ko) 신규한 링커로 결합된 2종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도
WO2021256900A1 (ko) 신규한 옥소피리다지닐-페닐-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도
WO2018021762A1 (ko) 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2021256899A1 (ko) 신규한 융합헤테로고리-카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도
WO2021040422A1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체
EP3867249A1 (en) Novel (isopropyl-triazolyl)pyridinyl-substituted benzooxazinone or benzothiazinone derivatives and use thereof
WO2014038881A2 (ko) 피리돈 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제
WO2015050412A1 (en) Sulfonylindole derivatives and method for preparing the same
WO2024019541A1 (ko) 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18944116

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3124102

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021536264

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112021012004

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018453188

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20181226

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018944116

Country of ref document: EP

Effective date: 20210719

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112021012004

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20210618

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 202117032208

Country of ref document: IN

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: MX/A/2021/007464

Country of ref document: MX