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WO2020111524A1 - 퓨로피리미딘 화합물의 염 및 결정형, 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

퓨로피리미딘 화합물의 염 및 결정형, 및 이의 약학적 용도 Download PDF

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WO2020111524A1
WO2020111524A1 PCT/KR2019/014164 KR2019014164W WO2020111524A1 WO 2020111524 A1 WO2020111524 A1 WO 2020111524A1 KR 2019014164 W KR2019014164 W KR 2019014164W WO 2020111524 A1 WO2020111524 A1 WO 2020111524A1
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WO
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salt
crystalline form
compound
formula
salts
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/014164
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French (fr)
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WO2020111524A8 (ko
Inventor
이민희
김선미
김훈택
Original Assignee
주식회사 티움바이오
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Publication date
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Priority to JP2021530802A priority patent/JP7517705B2/ja
Priority to EP19889945.2A priority patent/EP3889157B1/en
Priority to CN201980078178.9A priority patent/CN113166172A/zh
Priority to US17/296,836 priority patent/US20220002312A1/en
Priority to ES19889945T priority patent/ES2952033T3/es
Publication of WO2020111524A1 publication Critical patent/WO2020111524A1/ko
Publication of WO2020111524A8 publication Critical patent/WO2020111524A8/ko

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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to salts, crystalline forms of fluoropyrimidine compounds and their pharmaceutical use. More specifically, the present invention provides (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl)-2,4-dioxo-1'-((5 -(Trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)-1H-spiro[furo[3,4-d]pyrimidine-5,4'-piperidine]-3(2H,4H,7H)- 1)-1-phenylethyl)amino) salt and crystalline form of butanoic acid, and pharmaceutical use thereof.
  • the compound name is (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoro Methyl)furan-2-yl)methyl)-1H-spiro[furo[3,4-d]pyrimidine-5,4'-piperidine]-3(2H,4H,7H)-yl)-1- Phenylethyl)amino)butanoic acid ((R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoromethyl) furan-2-yl)methyl)-1H-spiro[furo[3,4-d]pyrimidine-5,4'-piperidine]-3(2H,4H,7H)-yl)-1-phenylethyl)amino)butanoic acid), a
  • the compound of Formula 1 (free base) disclosed in the prior literature was not very good in terms of physical properties to be treated as an active pharmaceutical ingredient (API).
  • the compound of Formula 1 was not solidified, and thus there was a great difficulty in controlling the residual solvent.
  • the compound of Formula 1 can be obtained in the form of a foam by concentrating and vacuum drying as much as possible in a dissolved state, but has been easily moistened and changed into a sticky oil.
  • the compound of Formula 1 has poor stability. Specifically, the compound of Formula 1 decomposes over time to generate a related substance, because the amino-butyric acid portion in the structure easily forms a lactam ring.
  • the present inventors prepared various salts and crystalline forms of the compound of Formula 1 and tested the physical properties. As a result, specific salts and crystalline forms were decomposed and absorbed, and the stability was excellent, making them suitable for pharmaceutical applications such as the preparation of pharmaceutical compositions. Found, and completed the present invention.
  • the present invention provides a salt selected from the group consisting of besylate salt, hydrochloride salt, oxalate salt, sodium salt and potassium salt as a salt of the compound of Formula 1 below.
  • the present invention provides a crystalline form of the besylate salt of the compound of Formula 1.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the salt or crystalline form, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the pharmaceutical composition is used for the prevention or treatment of diseases related to sex hormones.
  • the present invention provides a use for inhibiting the salt or crystalline form of sex hormone-related diseases, and the use for preparing a medicament thereof.
  • the present invention also provides a use for preventing or treating the above-mentioned salt or crystalline form, a sex hormone-related disease, and a use for preparing a medicament thereof.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a sex hormone-related disease, comprising administering to the subject in need of the salt or crystalline form.
  • Salts and crystalline forms of the compound of Formula 1 according to the present invention are excellent in terms of physicochemical properties, ie, hygroscopicity, related substances, and physicochemical stability, and are pharmaceuticals such as the preparation of a pharmaceutical composition comprising it as an active ingredient It can be used for applications.
  • Figure 4 shows the powder X-ray diffraction (PXRD) spectrum before and after storage at 50 °C for the crystalline form of the divesylate salt of the compound of formula 1 according to Example 1.
  • the present invention provides a salt selected from the group consisting of besylate salt, hydrochloride salt, oxalate salt, sodium salt and potassium salt as a salt of the compound of Formula 1 below.
  • the compound of Formula 1 may be prepared according to the method disclosed in Korean Patent No. 1495260 and US Patent No. 9,481,684, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
  • the besylate salt of the compound of Formula 1 is obtained by reaction with benzenesulfonic acid and is also called a benzenesulfonate salt, and a monobesylate salt containing one besylate in a molecule (monobesylate) salt), a dibesylate salt containing two besylates in the molecule, and the like.
  • the divesylate salt is advantageous for crystallization and more preferable in terms of physicochemical properties.
  • the hydrochloride salt of the compound of Formula 1 is a monohydrochloride salt containing one hydrochloride in the molecule, and a dihydrochloride salt containing two hydrochlorides in the molecule. And the like. Among them, the dihydrochloride salt is more preferable from the viewpoint of physicochemical properties.
  • the oxalate salt of the compound of Formula 1 is a monooxalate salt containing one oxalate in the molecule, and a dioxalate salt containing two oxalates in the molecule. And the like. Among them, the dioxalate salt is more preferable in terms of physicochemical properties.
  • the sodium salt and potassium salt of the compound of Formula 1 may contain one sodium or potassium in the molecule.
  • the compound of Formula 1 (free base) described in the above document was not very good for handling as a pharmaceutical raw material (API) because it was not solidified.
  • the salt of the compound of Formula 1 according to the present invention is obtained as a solid phase and has excellent physicochemical properties and is suitable for handling as a pharmaceutical raw material.
  • the salt of the compound of Formula 1 may be a solid phase divesylate salt, dihydrochloride salt or dioxalate salt.
  • the salt of the compound of Formula 1 may be a solid divesylate salt.
  • the salt of the compound of Formula 1 is decomposition and moisture absorption is suppressed and is excellent in stability can be applied to the manufacture of a pharmaceutical composition.
  • the salt may have less than 10% by weight, less than 5% by weight, less than 3% by weight, or less than 1% by weight when left for one week at 25°C and 60% relative humidity. More specifically, the salt may have a hygroscopicity of less than 0.5% by weight when left for one week under 25°C and 60% relative humidity.
  • the salt may have a solubility in water at 25°C of 10 mg/mL or more, 15 mg/mL or more, 20 mg/mL or more, or 25 mg/mL or more, and more specifically, 10 mg/mL to 40 mg/mL, 15 mg/mL to 35 mg/mL, or 20 mg/mL to 30 mg/mL.
  • the salt has a hygroscopicity of less than 0.5% by weight when left for one week under 25°C and 60% relative humidity, and may have a solubility of 15 mg/mL or more in water at 25°C.
  • the salt may be less than 3% by weight, or less than 2% by weight of the increase in the amount of the related substances relative to the initial weight when left at 80°C for 20 hours. Specifically, when the salt is left at 80° C. for 20 hours, the salt may have an increase amount of the related substance less than 1% by weight relative to the initial weight. More specifically, when the salt is left at 80° C. for 20 hours, the salt may have an increase in the amount of the related substance less than 0.5% by weight or less than 0.1% by weight relative to the initial weight.
  • the salt of the compound of Formula 1 may be crystalline or amorphous, or a mixture thereof, but is preferably crystalline.
  • the present invention provides a crystalline form of the besylate salt of the compound of Formula 1 above.
  • salts must have physical and chemical properties such as reproducibility, high crystallinity, stability of crystal form, chemical stability, and non-hygroscopicity in order to be applied to the pharmaceutical field.
  • the crystalline form of the besylate salt of the compound of Formula 1 is preferable because it has excellent stability and has easy physicochemical properties for formulation.
  • the crystalline form may be a crystalline form of a divesylate salt containing two besylates in a molecule.
  • a specific crystalline form (hereinafter referred to as'crystalline form A') was more advantageous in terms of non-hygroscopicity and physical and chemical stability. Such properties may have a positive effect on both dissolution, stability, and physical properties of the final drug as well as in the pharmaceutical raw material, and thus may be more suitable as an active ingredient of the pharmaceutical composition.
  • the besylate salt of the compound of Formula 1 may exist in more than one crystalline form, but another crystalline form (hereinafter referred to as'crystalline form B') thus obtained may have a relatively metastable crystal state. Some crystal transition may occur due to changes over time.
  • Crystal Form A The crystalline form of the besylate salt (Crystal Form A) was 5.97°, 7.22°, 10.23°, 11.91°, 15.25°, 16.20°, 18.26°, 18.48°, 20.53° and 23.94° at diffraction angles (2 ⁇ 0.2°). It may have a powder X-ray diffraction (PXRD) spectrum including peaks.
  • PXRD powder X-ray diffraction
  • powder X-ray diffraction (PXRD) spectrum of the crystalline form (crystalline form A), in addition to the peaks illustrated above, diffraction angles of 6.70°, 12.68°, 13.41°, 19.62°, 19.79°, 22.14°, 22.96° and 24.34° Peaks at (2 ⁇ 0.2°) may be further included.
  • the exemplified peaks may be peaks having a relative intensity of about 10% or more, 20% or more, 30% or more, or 50% or more.
  • the relative intensity of the peak when the intensity (I 0 ) of the maximum peak on the PXRD spectrum is 100, indicates the relative ratio (I/I 0 ) of the intensity (I) of the peak as a percentage will be.
  • the crystalline form (Crystalline Form A) may have an endothermic peak in the range of 200°C to 300°C when analyzed by differential scanning calorimetry (DSC) under elevated temperature conditions of 10°C/min. At this time, the highest point of the endothermic peak may be present in the range of about 225 °C to 245 °C, or about 232 °C to 236 °C.
  • the crystalline form (crystalline form A) may have an endothermic peak with a peak of about 230°C to 240°C with a starting point of 225°C to 235°C in the DSC analysis.
  • the crystalline form (crystalline form A) can be applied to the manufacture of pharmaceutical compositions because decomposition and moisture absorption are suppressed and stability is excellent.
  • the crystalline form (crystalline form A) is less than 10% by weight, less than 5% by weight, less than 3% by weight, less than 1% by weight, or 0.5% by weight when left for one week at 25°C and 60% relative humidity. %.
  • the crystalline form (crystalline form A) may have a solubility in water of 10 mg/mL or more, 15 mg/mL or more, 20 mg/mL or more, or 25 mg/mL or more at 25° C., and more specifically, 10 mg /mL to 40 mg/mL, 15 mg/mL to 35 mg/mL, or 20 mg/mL to 30 mg/mL.
  • the amount of increase of the related substances relative to the initial weight when left at 80°C for 20 hours is less than 3% by weight, less than 2% by weight, less than 1% by weight, less than 0.5% by weight, or less than 0.1% by weight Can be.
  • the crystalline form (crystalline form A) may be prepared through crystallization using one or more solvents from the compound of Formula 1 or salt thereof.
  • the solvent used for the crystallization may be selected from the group consisting of ethyl acetate, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof.
  • the method for preparing the salt of the compound of Formula 1 and the method for preparing the crystalline form thereof may be the same.
  • the compound of Formula 1 has been proved to be useful as an antagonist to the gonadotropin releasing hormone (GnRH) receptor, thereby preventing or treating various symptoms related to sex hormones.
  • GnRH gonadotropin releasing hormone
  • the salt or crystalline form of the compound of Formula 1 may be used for the prevention or treatment of sex hormone related diseases.
  • prevention refers to all actions that inhibit or delay the development, spread and recurrence of the disease by administration of the salt or crystalline form of the compound of Formula 1
  • treatment means the salt or crystalline form of the compound of Formula 1
  • administration means any action that the symptoms of the disease is improved or beneficially changed.
  • the present invention provides a salt or crystalline form of the compound of Formula 1, for use in the prevention or treatment of sex hormone related diseases.
  • the present invention provides a salt or crystalline form of the compound of Formula 1, the use for preparing a drug for the prevention or treatment of sex hormone related diseases.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a sex hormone-related disease, comprising administering a salt or crystalline form of the compound of Formula 1 to a subject in need.
  • subject to need refers to monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, mice, rats, rabbits, including humans (patients) who have or may develop the disease. It means all animals, including guinea pigs, and specifically mammals. Also, the object in need may mean a biological sample.
  • administration means providing a predetermined substance to a subject in need of it in any suitable way, and the route of administration of the compound of the present invention can be administered through any general route as long as it can reach the target tissue. Can be.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the salt or crystalline form, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the pharmaceutical composition comprising a salt or crystalline form of the compound of Formula 1 may be used for the prevention or treatment of sex hormone-related diseases.
  • the sex hormone-related diseases include prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, pituitary cancer, endometriosis, amenorrhea, menstrual dysplasia, uterine fibroids, uterine fibroids, polycystic ovarian disease, lupus erythematosus, hirsutism, anorexia Symptoms, acne, alopecia, gonadotropic pituitary adenoma, sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hyperplasia, infertility, and Alzheimer's.
  • the pharmaceutical composition containing the salt or crystalline form of the compound of Formula 1 is effective in preventing or treating endometriosis and uterine myoma.
  • the dosage of the salt of the compound of Formula 1, a crystalline form, or a pharmaceutical composition comprising the same may vary depending on the subject to be treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration, and the judgment of the prescribing physician, but is usually an active ingredient. 0.01 mg/kg (body weight) to 100 mg/kg (body weight), preferably 0.2 mg/kg (body weight) to 50 mg/kg (body weight) based on the free base of the compound of formula 1 ) In an amount of 1 to 2 times per day or on/off schedule, orally or parenterally. In some cases, doses less than the above-mentioned ranges may be more suitable, and larger doses may be used without causing harmful side effects, and for larger doses, divided into several smaller doses over the course of the day. Can be.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be formulated according to a conventional method, and various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions, or intramuscular, intravenous or subcutaneous administration. It can be prepared in the same parenteral dosage form.
  • the pharmaceutical composition may contain any conventional non-toxic pharmaceutically acceptable additives, such as carriers, diluents, adjuvants, excipients, and the like.
  • examples of the carrier used include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, And calcium stearate, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, and emulsifiers.
  • the pharmaceutical composition when the pharmaceutical composition is prepared in the form of an oral dosage form, examples of the diluent used include lactose, mannitol, sugar, microcrystalline cellulose and cellulose derivatives, and dried corn starch.
  • the carrier when the pharmaceutical composition according to the present invention is prepared in the form of an injection, the carrier includes water, saline, aqueous glucose solution, aqueous similar sugar solution, alcohol, glycol, ether (eg polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid ester , Glycerides, surfactants, suspending agents, emulsifiers, and the like.
  • Hygroscopicity Divesylate salt Dihydrochloride salt Dioxalate salt Sodium salt Potassium salt 25°C, 60% RH 0.06 wt% 2.1 wt% 3.5 wt% 8.7 wt% 9.2 wt% 25°C, 90% RH 0.9 wt% 16% by weight 19 wt% 35 wt% 38% by weight
  • the salts of the examples had low hygroscopicity at 25°C and 60% relative humidity, and in particular, the divesylate salt of Example 1 exhibited very low hygroscopicity at 25°C and 90% relative humidity.
  • the salts prepared by the comparative example that is, diphosphate salt, disulfate salt and ditosylate salt were obtained in the form of a foam like a free base, and easily moistened to become a sticky oil.
  • Each salt (divesylate salt, dihydrochloride salt, sodium salt, potassium salt) prepared in the above example was left at 80° C. for 20 hours, and then the amount of change in the related substances was measured.
  • the residual amount of the main compound (compound of Formula 1) was measured after standing at 80° C. for 21 days for each salt.
  • samples taken before and after exposure to 80°C were dissolved in a diluent at a concentration of 1 mg/mL, and then subjected to high performance liquid chromatography (HPLC), and compared with the peak area of the main compound in the result data.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the peak area of the lactam-based analog was measured to calculate the increase in the analog.
  • the free base of the compound of Formula 1 was also tested. The results are shown in Tables 2 and 3 below.
  • the water solubility with the free base was compared to the divesylate salt, which showed the best results in the hygroscopicity and stability test.
  • the water solubility is dissolved in distilled water at 25° C. in a free base and divesylate salt, respectively, and then supersaturated. The amount of dissolution was calculated from the peak area of. The results are shown in Table 5 below.
  • the water solubility of the divesylate salt was significantly improved compared to the low water solubility of the free base. This increase in water solubility improves the rate of disintegration and dissolution in the final drug, making it highly desirable for use as a pharmaceutical ingredient (API).
  • a finished product was prepared with an excipient composition shown in Table 6 below in an oral capsule at 50° C. and 80% humidity. After leaving for 3 weeks, the amount of change in the related substances was measured.
  • the active ingredient was placed in a diluent so as to have a concentration of 1 mg/mL and shaken for 5 minutes. The supernatant was filtered, filtered, and filtrate was taken to perform high performance liquid chromatography (HPLC), and the percentage of the peak area of the main compound (active ingredient) and the peak area of the lactam-based analog was measured in the result data.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the free base of the compound of Formula 1 was also tested. The chemical purity of the salt and free base used in the test were both 98% or more. The results are shown in Table 7 below.
  • the salts of the examples maintained a high chemical purity compared to the free base, and the divesylate salts of Example 1 exhibited very good stability.
  • the free base was stored at 50°C and 80% relative humidity for 3 weeks, the stability of the finished product was greatly reduced.
  • Powder X-ray diffraction was performed on the solid product (crystalline form A) obtained in Example 1 above. The results are shown in Figure 1 and Table 8 below.
  • Infrared spectroscopy (IR spectrometry) was performed on the solid product (crystalline form A) obtained in Example 1. The instrument, conditions and results of infrared spectroscopy are shown in Table 9 and Figure 2 below.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • the DSC curve shows an endothermic peak with a peak of about 235.18°C, starting at about 230.73°C.
  • Example 1 Crystal Form A
  • Example 2 Crystal Form A
  • powder X-ray diffraction was performed as before. The results are shown in FIG. 4.
  • Example 1 Crystal Form A
  • Example 2 1,4-dioxane was used as a solvent to obtain a solid product (crystalline form B) in a similar manner to Example 1, and powder X-ray diffraction was performed as described above.
  • the stability was relatively low compared to the solid product obtained in Example 1 (crystalline form A).

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Abstract

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 즉 (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산의 염 및 결정형은 물리화학적 제반 특성, 즉 흡습도, 유연물질, 화학적 안정성 등의 면에서 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조와 같은 약학적 용도에 이용될 수 있다.

Description

퓨로피리미딘 화합물의 염 및 결정형, 및 이의 약학적 용도
본 발명은 퓨로피리미딘 화합물의 염, 결정형 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산의 염 및 결정형, 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
화합물명이 (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산((R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)-1H-spiro[furo[3,4-d]pyrimidine-5,4'-piperidine]-3(2H,4H,7H)-yl)-1-phenylethyl)amino)butanoic acid)인 하기 화학식 1의 화합물은, 한국 특허 제1495260호 및 미국 특허 제9,481,684호에 개시되어 있으며, 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체에 대한 길항제로 작용하여 성 호르몬과 관련된 다양한 증상의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019014164-appb-I000001
선행문헌에 개시된 상기 화학식 1의 화합물(유리 염기)은 물성 면에서 의약원료(API, active pharmaceutical ingredient)로 다루기에 매우 좋지 않았다.
첫째로, 상기 화학식 1의 화합물은 고체화가 되지 않아 잔류 용매 제어에 큰 어려움이 있었다. 구체적으로 상기 화학식 1의 화합물은, 용해된 상태에서 최대한 농축 및 진공 건조하여 폼(foam) 형태로 얻을 수 있으나, 이후 쉽게 함습하여 끈적이는 오일 형태로 변했다.
둘째로, 상기 화학식 1의 화합물은 안정성이 좋지 않았다. 구체적으로 상기 화학식 1의 화합물은, 시간이 지날수록 분해되어 유연물질을 발생시키는데, 이는 구조 내 아미노-부티르산 부분이 락탐 고리를 쉽게 형성하기 때문이다.
이에 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물의 여러 염 및 결정형을 제조하여 물성을 시험한 결과, 특정 염과 결정형이 분해와 흡습이 억제되고 안정성이 우수하여 약학적 조성물의 제조와 같은 약학적 용도에 적합함을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 퓨로피리미딘 화합물의 염 및 결정형, 및 이의 약학적 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 염으로서, 베실레이트염, 하이드로클로라이드염, 옥살레이트염, 소듐염 및 포타슘염으로 이루어진 군에서 선택되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019014164-appb-I000002
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염의 결정형을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 염 또는 결정형, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물이 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용된다.
또한 본 발명은 상기 염 또는 결정형의 성 호르몬 관련 질환을 저해하기 위한 용도, 및 이의 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 염 또는 결정형의, 성 호르몬 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 용도, 및 이의 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 염 또는 결정형을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 성 호르몬 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 염 및 결정형은 물리화학적 제반 특성, 즉 흡습도, 유연물질, 물리화학적 안정성 등의 면에서 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조와 같은 약학적 용도에 이용될 수 있다.
도 1 내지 3은 실시예 1에 따른 화학식 1의 화합물의 디베실레이트염의 결정형의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼, 적외선(IR) 스펙트럼 및 시차주사열량(DSC) 곡선을 각각 나타낸 것이다.
도 4는 각각 실시예 1에 따른 화학식 1의 화합물의 디베실레이트염의 결정형에 대해 50℃ 보관 전/후의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 구체적으로 설명한다.
<화학식 1의 화합물의 염>
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 염으로서, 베실레이트염, 하이드로클로라이드염, 옥살레이트염, 소듐염 및 포타슘염으로 이루어진 군에서 선택되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019014164-appb-I000003
상기 화학식 1의 화합물은 한국 특허 제1495260호 및 미국 특허 제9,481,684호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이들 문헌은 그 전문이 본 발명에 참조로 인용된다.
상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염(besylate salt)은 벤젠설폰산과의 반응에 의해 얻어져 벤젠설포네이트염(benzenesulfonate salt)으로도 불리며, 분자내 하나의 베실레이트를 함유하는 모노베실레이트염(monobesylate salt), 분자내 두 개의 베실레이트를 함유하는 디베실레이트염(dibesylate salt) 등을 포함한다. 이 중 상기 디베실레이트염이 결정화에 유리하고 물리화학적 특성 면에서 보다 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드염(hydrochloride salt)은, 분자내 하나의 하이드로클로라이드를 함유하는 모노하이드로클로라이드염(monohydrochloride salt), 분자내 두 개의 하이드로클로라이드를 함유하는 디하이드로클로라이드염(dihydrochloride salt) 등을 포함한다. 이 중 상기 디하이드로클로라이드염이 물리화학적 특성 면에서 보다 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물의 옥살레이트염(oxalate salt)은, 분자내 하나의 옥살레이트를 함유하는 모노옥살레이트염(monooxalate salt), 분자내 두 개의 옥살레이트를 함유하는 디옥살레이트염(dioxalate salt) 등을 포함한다. 이 중 상기 디옥살레이트염이 물리화학적 특성 면에서 보다 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물의 소듐염(sodium salt) 및 포타슘염(potassium salt)은, 분자내 하나의 소듐 또는 포타슘을 함유할 수 있다.
한편 상기 문헌에 기재된 화학식 1의 화합물(유리 염기)은 고체화가 되지 않아 의약원료(API)로 다루기에 매우 좋지 않았다. 그러나 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 염은 고체상으로 수득되고 물리화학적 특성이 우수하여 의약원료로 다루기에 적합하다.
구체적인 일례로서, 상기 화학식 1의 화합물의 염은 고체상의 디베실레이트염, 디하이드로클로라이드염 또는 디옥살레이트염일 수 있다. 보다 구체적인 일례로서, 상기 화학식 1의 화합물의 염은 고체상의 디베실레이트염일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 염은 분해와 흡습이 억제되고 안정성이 우수하여 약학적 조성물의 제조에 적용할 수 있다.
예를 들어, 상기 염은 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 흡습도가 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 염은 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 0.5 중량% 미만의 흡습도를 가질 수 있다.
또한, 상기 염은 25℃에서 물에 대한 용해도가 10 mg/mL 이상, 15 mg/mL 이상, 20 mg/mL 이상, 또는 25 mg/mL 이상일 수 있고, 보다 구체적으로, 10 mg/mL 내지 40 mg/mL, 15 mg/mL 내지 35 mg/mL, 또는 20 mg/mL 내지 30 mg/mL일 수 있다.
일례로서, 상기 염은 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 0.5 중량% 미만의 흡습도를 갖고, 25℃에서 물에 대해 15 mg/mL 이상의 용해도를 가질 수 있다.
또한, 상기 염은 80℃에서 20시간 방치 시에 초기 중량 대비 유연물질의 증가량이 3 중량% 미만, 또는 2 중량% 미만일 수 있다. 구체적으로, 상기 염은 80℃에서 20시간 방치 시에 초기 중량 대비 1 중량% 미만의 유연물질 증가량을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 염은 80℃에서 20시간 방치 시에 초기 중량 대비 0.5 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만의 유연물질 증가량을 가질 수 있다.
<화학식 1의 화합물의 결정형>
상기 화학식 1의 화합물의 염은 결정형이거나 무정형, 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있으나, 결정형인 것이 바람직하다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염의 결정형을 제공한다.
일반적으로 염은 제약 분야에 적용되기 위해 특정 결정형 제조의 재현성, 높은 결정화도, 결정형의 안정성, 화학적 안정성, 비흡습성 등의 물리화학적 제반 성질을 갖추어야 한다.
이러한 관점에서, 상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염의 결정형은 안정성이 우수하여 제제화에 용이한 물리화학적 특성을 가지므로 바람직하다. 구체적으로, 상기 결정형은 분자내 두 개의 베실레이트를 함유하는 디베실레이트염의 결정형일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염은, 시험을 통해 살펴본 결과, 특정 결정형(이하 '결정형 A'라 칭함)이 비흡습성, 물리화학적 안정성 측면에서 보다 유리하였다. 이와 같은 특성은 의약원료에서뿐만 아니라 최종 의약품의 용출, 안정성, 물성에 모두 긍정적인 영향을 줄 수 있으므로, 약학적 조성물의 유효성분으로 보다 적합할 수 있다.
한편, 상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염은 하나 이상의 결정형으로 존재할 가능성이 있으나, 이에 따라 얻어진 또 다른 결정형(이하 '결정형 B'라 칭함)은 상대적으로 준안정한(metastable) 결정 상태를 가질 수 있고 경시변화에 따른 결정 전이가 일부 발생할 수 있다.
상기 베실레이트염의 결정형(결정형 A)은 5.97°, 7.22°, 10.23°, 11.91°, 15.25°, 16.20°, 18.26°, 18.48°, 20.53° 및 23.94°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한 상기 결정형(결정형 A)의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼은, 앞서 예시한 피크 외에도 6.70°, 12.68°, 13.41°, 19.62°, 19.79°, 22.14°, 22.96° 및 24.34°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 더 포함할 수 있다.
또한 상기 결정형(결정형 A)의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼은, 앞서 예시한 피크 외에도 9.88°, 15.66°, 17.23°, 17.48°, 18.85°, 19.27° 및 29.28°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 더 포함할 수 있다.
상기 예시된 피크들은 상대강도가 약 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 또는 50% 이상인 피크일 수 있다. 본 명세서에서 피크의 상대강도(relative intensity)는, PXRD 스펙트럼 상에서 최대 피크의 강도(I0)를 100으로 하였을 때, 해당 피크의 강도(I)의 상대적 비율(I/I0)을 백분율로 나타낸 것이다.
상기 결정형(결정형 A)은 10℃/분의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 200℃ 내지 300℃ 범위에서 흡열피크를 가질 수 있다. 이때, 상기 흡열 피크의 최고점은 약 225℃ 내지 245℃ 범위, 또는 약 232℃ 내지 236℃ 범위 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 결정형(결정형 A)은 상기 DSC 분석시 225℃ 내지 235℃를 시작점으로 하여 최고점이 약 230℃ 내지 240℃인 흡열 피크를 가질 수 있다.
또한, 상기 결정형(결정형 A)은 분해와 흡습이 억제되고 안정성이 우수하여 약학적 조성물의 제조에 적용할 수 있다.
예를 들어, 상기 결정형(결정형 A)은 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 흡습도가 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 1 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만일 수 있다.
또한, 상기 결정형(결정형 A)은 25℃에서 물에 대한 용해도가 10 mg/mL 이상, 15 mg/mL 이상, 20 mg/mL 이상, 또는 25 mg/mL 이상일 수 있고, 보다 구체적으로, 10 mg/mL 내지 40 mg/mL, 15 mg/mL 내지 35 mg/mL, 또는 20 mg/mL 내지 30 mg/mL일 수 있다.
또한, 상기 결정형(결정형 A)은 80℃에서 20시간 방치 시에 초기 중량 대비 유연물질의 증가량이 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만일 수 있다.
상기 결정형(결정형 A)은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염으로부터 1종 이상의 용매를 이용한 결정화를 통해 제조될 수 있다. 상기 결정화에 이용되는 용매는 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또는 상기 화학식 1의 화합물의 염의 제조방법과 이의 결정형의 제조방법이 동일할 수도 있다.
<약학적 용도>
미국 특허 제9,481,684호 등에서 개시된 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물은 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체에 대한 길항제로 작용하여 성 호르몬과 관련된 다양한 증상의 예방 또는 치료에 유용함이 입증되었다.
이러한 관점에서 볼 때, 상기 화학식 1의 화합물의 염 또는 결정형은 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
여기서 "예방"이란 상기 화학식 1의 화합물의 염 또는 결정형의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 저해시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 화학식 1의 화합물의 염 또는 결정형의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 염 또는 결정형의, 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 염 또는 결정형의, 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 염 또는 결정형을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 성 호르몬 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
여기서 "필요로 하는 대상"이란, 해당 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간(환자)을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 포유류를 의미할 수 있다. 또한, 상기 필요로 하는 대상은 생체 시료(biological sample)를 의미할 수도 있다.
또한 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 이를 필요로 하는 대상에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 화합물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 염 또는 결정형, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물의 염 또는 결정형을 포함하는 약학적 조성물은, 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
예를 들어 상기 성 호르몬 관련 질환은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁암, 뇌하수체암, 자궁내막증, 무월경, 월경불순, 자궁근종, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소질환, 홍반성 루푸스, 다모증, 성조발증, 단신증, 여드름, 탈모증, 성선자극 뇌하수체선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 불임, 및 알츠하이머로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특히 상기 화학식 1의 화합물의 염 또는 결정형을 포함하는 약학적 조성물은 자궁내막증 및 자궁근종의 예방 또는 치료에 효과가 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 염, 결정형, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여량은, 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있으나, 통상 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 기준으로 사람을 포함하는 포유 동물에게 0.01 mg/kg(체중) 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.2 mg/kg(체중) 내지 50 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 내지 2회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수 회의 적은 투여량으로 분배될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 제형으로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 담체, 희석제, 보조제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 경구 투여 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물이 경구 투여 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 희석제의 예로는 락토스, 만니톨, 당, 미세결정성 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 및 건조된 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 설명한다. 단 이하의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 일례일 뿐, 본 발명의 범위가 이들로 한정되지는 않는다.
제조예 1: 화학식 1의 화합물의 제조
본 명세서에 인용된 미국 특허 제9,481,684호의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라, 화학식 1의 화합물, 즉 (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산의 유리 염기(free base)를 흰색 폼(foam) 형태로 얻었다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (d, 1H, J=11.5Hz), 1.43-1.52 (m, 3H), 2.00 (td, 1H, J=13.2, 4.5Hz), 2.09-2.21 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 3H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.53 (d, 1H, J=3.4Hz), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.22 (t, 2H, J=7.3Hz)), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H).
<화학식 1의 화합물의 염의 제조>
실시예 1. 화학식 1의 화합물의 디베실레이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 2.0 g)의 에틸아세테이트/아세톤(1/3, v/v) 용액(20 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 벤젠설폰산(2M 아세톤 용액, 2.9 mL)을 첨가하고 질소 대기 하 5℃에서 3시간 교반한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 상온에서 12시간 진공 건조하여 흰색 고체 2.6 g을 얻었다(수율 91%).
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (d, 1H, J=14.6Hz), 1.67-1.80 (m, 3H), 2.13 (t, 1H, J=12.1Hz), 2.23 (td, 2H, J=7.2, 3.0Hz), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.32-3.51 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 10H), 7.57-7.68 (m, 7H), 9.01 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 12.22 (br s, 1H).
13C-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 21.12, 30.33, 31.11, 31.23, 41.80, 43.82, 45.06, 48.13, 50.57, 59.21, 69.05, 82.90, 109.39, 114.46, 115.73, 116.17, 117.94, 119.71, 120.76, 120.90, 121.48, 121.75, 121.84, 122.50, 122.60, 124.42, 125.52, 127.73, 128.19, 128.62, 128.69, 128.80, 129.43, 130.39, 130.47, 132.07, 141.26, 147.84, 147.92, 151.10, 153.85, 157.47, 160.23, 161.87, 173.47.
실시예 2. 화학식 1의 화합물의 디하이드로클로라이드염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.4 g)의 1,4-다이옥산 용액(50 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 염산(conc. HCl 수용액 350 μL)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 황산나트륨을 넣어 건조 및 여과한 후 1,4-다이옥산(10 mL)으로 씻어주었다. 여액을 1/5의 부피로 감압 농축한 후 생성된 고체를 여과하고 상온에서 24시간 진공 건조하여 흰색 고체 1.5 g을 얻었다(수율 94%).
1H-NMR (400MHz, MeOD-d4) 1.85-2.03 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.43-2.60 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.42 (dd, 1H, J=13.7, 7.5 Hz), 4.51 (dd, 1H, J=13.8, 6,7 Hz), 4.56 (s, 2H), 4.66 (t, 1H, J=7.1 Hz), 5.02 (s, 2H) 5.13 (dd, 2H, J=32.2, 16.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J=3.3 Hz), 7.15 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.37-7.47 (m, 6H), 7.58-7.66 (m, 2H).
실시예 3. 화학식 1의 화합물의 디옥살레이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.5 g)의 에틸아세테이트 용액(10 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 옥살산(0.55M 에틸아세테이트 용액, 8 mL)을 첨가하고 질소 대기 하 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 1/2의 부피로 농축한 후 5℃에서 5시간 동안 교반한 후 고체를 여과하고, 상온에서 12시간 진공 건조하여 흰색 고체 1.8 g을 얻었다(수율 93%).
1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 1.78-1.98 (m, 4H), 2.33 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H, J=13.3, 6.4 Hz), 4.44-4.51 (m, 3H), 4.70 (dd, 1H, J=8.3, 6.0 Hz), 4.96 (s, 2H), 5.13 (dd, 2H, J=42.8, 16.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J=3.4 Hz), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 6H), 7.52-7.64 (m, 2H).
실시예 4. 화학식 1의 화합물의 소듐염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.5 g)의 메탄올 용액(5 mL)에 1.1 당량의 수산화나트륨(메탄올 용액 2 mL)을 첨가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후 증류수(13 mL) 및 n-부탄올(12 mL)을 넣고 30 중량% NaOH 수용액(2 mL)을 첨가하였다. 반응액을 흔들어 층을 분리한 후 유기층을 회수하고 수층을 n-부탄올(5 mL)로 2회 더 추출하였다. 유기층을 모으고 염화나트륨 포화 수용액(10 mL)과 증류수(10 mL)로 차례로 씻어주었다. 유기층을 농축한 후 진공 건조하여 노란색 폼(foam)을 얻었다. 이를 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 20 mL)에 녹인 후 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 멤브레인(0.45 μm)으로 여과하고 여액을 농축하였다. 농축액을 MTBE(2 mL)에 녹인 후 n-헵탄(10 mL)을 천천히 첨가하며 교반하였다. 1시간 더 교반한 후 여과하고 진공 건조하여 흰색 고체 1.2 g을 얻었다(수율 82%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.30-1.57 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.11-2.35 (m, 6H), 2.63-2.74 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.87-4.09 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.96-5.11 (m, 2H), 6.25 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.65-6.69 (m, 1H), 7.05-7.24 (m, 6H), 7.34-7.49 (m, 2H).
실시예 5. 화학식 1의 화합물의 포타슘염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.5 g)의 메탄올 용액(5 mL)에 1.1 당량의 수산화칼륨(메탄올 용액 2 mL)을 첨가하고 상온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후 증류수(13 mL) 및 n-부탄올(12 mL)을 넣고 30 중량% KOH 수용액(2 mL)을 첨가하였다. 반응액을 흔들어 층을 분리한 후 유기층을 회수하고 수층을 n-부탄올(10 mL)로 1회 더 추출하였다. 유기층을 모으고 염화칼륨 포화 수용액(10 mL)과 증류수(10 mL)로 차례로 씻어주었다. 유기층을 농축한 후 진공 건조하여 노란색 폼(foam)을 얻었다. 이를 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 20 mL)에 녹인 후 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 멤브레인(0.45 μm)으로 여과하고 여액을 농축하였다. 농축액을 MTBE(2 mL)에 녹인 후 n-헵탄(10 mL)을 천천히 첨가하며 교반하였다. 1시간 더 교반한 후 여과하고 진공 건조하여 흰색 고체 1.3 g을 얻었다(수율 84%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.26-1.54 (m, 4H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.08-2.35 (m, 6H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.89-4.06 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.25 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.66-6.70 (m, 1H), 7.05-7.24 (m, 6H), 7.36-7.49 (m, 2H).
비교예 1. 화학식 1의 화합물의 디포스페이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.5 g)의 디클로로메탄 용액 (2 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 인산(1M 에탄올 용액, 4.4 mL)을 넣고 질소 대기 하 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 에탄올 5 mL에 녹이고 질소 대기 하 5℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 상온에서 12시간 진공 건조하여 흰색 폼(foam) 1.9 g을 얻었다(수율 98%).
1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 1.73-1.92 (m, 4H), 2.33 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.37-2.56 (m, 2H), 2.69-2.89 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J=11.2 Hz), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.56 (t, 1H, J=7.1 Hz), 4.91 (s, 2H), 4.99-5.12 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 6H), 7.48-7.60 (m, 2H).
비교예 2. 화학식 1의 화합물의 디설페이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 0.50 g)의 디클로로메탄 용액(1 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 황산(황산 77 μL를 디클로로메탄 1 mL에 녹인 용액)을 넣고 질소 대기 하 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 상온에서 12시간 동안 진공 건조하여 흰색 폼(foam) 0.40 g을 얻었다(수율 64%).
1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 1.65-1.90 (m, 4H), 2.34-2.54 (m, 4H), 2.76-2.92 (m, 4H), 3.16 (d, 2H, J=12.0 Hz), 4.13 (s, 2H), 4.32-4.47 (m, 2H), 4.59 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.93 (s, 2H), 5.02-5.15 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.52-7.63 (m, 2H).
비교예 3. 화학식 1의 화합물의 디토실레이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 0.50g)의 디클로로메탄 용액(1 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 토실산(토실산 276 mg을 에탄올/에틸아세테이트(3/7, v/v) 1mL에 녹인 용액)을 넣고 질소 대기 하 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 상온에서 12시간 동안 진공 건조하여 흰색 폼(foam) 0.59 g을 얻었다(수율 81%).
1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 1.76-1.86 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.22 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.37 (s, 6H), 2.40-2.58 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 4.33-4.48 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.61-4.66 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.12 (dd, 2H, J=36.9, 16.2 Hz), 6.93 (d, 1H, J=6.94 Hz), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.24 (d, 4H), 7.36-7.45 (m, 6H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 4H).
<화학식 1의 화합물의 염의 물성 평가>
시험예 1. 흡습도
상기 실시예에서 제조된 각각의 염(디베실레이트염, 디하이드로클로라이드염, 디옥살레이트염, 소듐염, 포타슘염)에 대해 온도 25℃ 및 상대습도 60% 또는 90% 조건 하에서 1주일 동안 방치하여 흡습도를 측정하였다. 이때 흡습도는 초기 중량 대비 흡습도 시험 이후에 증가한 중량의 백분율로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
흡습도 디베실레이트염 디하이드로클로라이드염 디옥살레이트염 소듐염 포타슘염
25℃, 60% RH 0.06 중량% 2.1 중량% 3.5 중량% 8.7 중량% 9.2 중량%
25℃, 90% RH 0.9 중량% 16 중량% 19 중량% 35 중량% 38 중량%
상기 표에서 보듯이, 실시예의 염들은 25℃, 60% 상대습도 하에서 흡습도가 낮았으며, 특히 실시예 1의 디베실레이트염은 25℃, 90% 상대습도 하에서도 매우 낮은 흡습도를 나타내었다. 한편, 상기 비교예로 제조된 염들, 즉 디포스페이트염, 디설페이트염 및 디토실레이트염은 유리 염기와 마찬가지로 폼(foam) 형태로 얻어졌고, 쉽게 함습하여 끈적이는 오일 상태가 되었다.
시험예 2. 화학적 순도
상기 실시예에서 제조된 각각의 염(디베실레이트염, 디하이드로클로라이드염, 소듐염, 포타슘염)에 대해 80℃에서 20시간 동안 방치한 뒤 유연물질의 변화량을 측정하였다. 또한 상기 각각의 염에 대해 80℃에서 21일 동안 방치한 뒤 주 화합물(화학식 1의 화합물)의 잔류량을 측정하였다. 유연물질 및 주 화합물의 측정은, 80℃에 노출시키기 전과 후의 샘플을 취해 1 mg/mL의 농도로 희석액에 녹인 후 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하고, 결과 데이터에서 주 화합물의 피크 면적 대비 락탐계 유연물질의 피크 면적을 측정하여 유연물질의 증가량을 산출하였다. 또한 비교를 위해 상기 화학식 1의 화합물의 유리 염기에 대해서도 동일하게 시험하였다. 그 결과를 하기 표 2 및 3에 나타내었다.
또한, 이와 유사한 방법으로, 상기 실시예에서 제조된 디베실레이트염을 3개월(40℃, 75% 상대습도 조건) 보관한 후 락탐계 유연물질 및 주 화합물의 변화량을 측정하여 하기 표 4에 나타내었다.
유연물질 증가량 유리 염기 디베실레이트염 디하이드로클로라이드염 소듐염 포타슘염
80℃, 20시간 후 79.0% 0.0% 0.9% 0.6% 0.4%
주 화합물 잔류량 유리 염기 디베실레이트염 디하이드로클로라이드염 소듐염 포타슘염
80℃, 21일 후 1.4% 99.6% 69.4% 77.0% 72.6%
화학적 순도 초기 3개월 후
유연물질 0.02% 0.03%
디베실레이트염 99.7% 99.6%
상기 표 2 및 3에서 보듯이, 유리 염기의 경우 유연물질이 약 79% 증가한 반면, 실시예의 염들은 유연물질 증가량이 적어 안정성이 우수하였으며, 특히 실시예 1의 디베실레이트염은 유연물질이 전혀 발생하지 않아 안정성이 매우 우수하였다. 또한 상기 표 4에서 보듯이, 40℃ 및 75% 상대습도 조건 하에서 3개월 방치 시에도 실시예의 염은 매우 안정함을 확인하였다.
시험예 3. 수용해도
상기의 흡습성 및 안정성 시험에서 가장 뛰어난 결과를 나타낸 디베실레이트 염에 대해 유리 염기와의 수용해도를 비교하였다. 수용해도는 유리염기와 디베실레이트 염을 각각 25℃의 증류수에 녹여 과포화 상태로 만든 후 용액을 취해 희석액으로 20배 희석해 녹인 후 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하고, 결과 데이터에서 주 화합물의 피크 면적으로부터 용해량을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다．　
수용해도(25℃) 유리 염기 디베실레이트염
0.19 mg/mL 25.77 mg/mL
상기 표 5에서 보듯이, 유리 염기의 낮은 수용해도 대비 디베실레이트염의 수용해도가 크게 개선되었다. 이러한 수용해도 증가는 최종 의약품에서 붕해 및 용출 속도를 향상시키므로 의약원료(API)로 사용하기에 매우 바람직하다.
시험예 4. 완제 안정성
상기 실시예에서 제조된 각각의 염(디베실레이트염, 디하이드로클로라이드염, 소듐염, 포타슘염)에 대해 경구용 캡슐에 하기 표 6의 부형제 조성으로 완제를 제조하여 50℃, 80% 습도 하에 3주간 방치한 후 유연물질의 변화량을 측정하였다. 유연물질 측정은, 캡슐과 내용물을 분리한 후 활성 성분이 1 mg/mL의 농도가 되도록 희석액에 전부 넣고 5분간 흔들어 주었다. 상층액을 취해 여과한 후 여액을 취해 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하고, 결과 데이터에서 주 화합물(활성성분)의 피크 면적과 락탐계 유연물질의 피크 면적의 백분율을 측정하였다. 또한 비교를 위해 상기 화학식 1의 화합물의 유리 염기에 대해서도 동일하게 시험하였다. 시험에 사용된 염 및 유리염기의 화학적 순도는 모두 98% 이상이었다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
성분 역할 함량
유리염기 또는 염 활성 성분 3 mg
실리콘 옥사이드 윤활제 0.6 mg
락토스 수화물 충전제 121 mg
크로스포비돈 붕해제 15 mg
탈크 활택제 1.2 mg
완제 안정성 활성성분 유연물질
유리 염기 완제 14.6% 80.6%
디베실레이트염 완제 98.3% 0.60%
소듐염 완제 55.7% 37.3%
칼륨염 완제 60.9% 31.0%
염산염 완제 49.7% 41.4%
상기 표 7에서 보듯이, 실시예의 염들은 유리 염기 대비 화학적 순도를 높게 유지하였으며, 특히 실시예 1의 디베실레이트염은 매우 우수한 안정성을 나타내었다. 반면 유리 염기는 50℃, 80% 상대 습도 하 3주 보관 시 완제 안정성이 크게 떨어졌다.
<화학식 1의 화합물의 디베실레이트염의 결정 분석>
시험예 5. 분말 X-선 회절(PXRD)
상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)에 대해 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction, PXRD)을 수행하였다. 그 결과를 도 1 및 하기 표 8에 나타내었다.
- 기기: Maker Bruker AXS, D8 FOCUS
- 조건: 40 kV, 30 mA, 2θ/θ 스캔 범위 3-50°
2θ d 값 강도 상대강도 2θ d 값 강도 상대강도
(°) (Å) (cps) (%) (°) (Å) (cps) (%)
5.97 14.80 114 74.1 18.26 4.86 150 97
6.70 13.18 65 42.2 18.48 4.80 118 76.3
7.22 12.23 91.6 59.4 18.85 4.70 41.3 26.8
9.88 8.95 44.2 28.7 19.27 4.60 34.1 22.1
10.23 8.64 88.1 57.2 19.62 4.52 48.1 31.2
11.91 7.43 154 100 19.79 4.48 51.3 33.3
12.68 6.98 59.2 38.4 20.53 4.32 78.1 50.7
13.41 6.60 63.9 41.5 22.14 4.01 62.3 40.5
13.95 6.35 21 13.6 22.96 3.87 55.1 35.8
14.53 6.09 29.8 19.3 23.94 3.71 85.5 55.5
15.25 5.81 91.8 59.6 24.34 3.65 53.8 34.9
15.66 5.65 35.6 23.1 26.35 3.38 25.6 16.6
16.20 5.47 109 70.6 26.80 3.32 24.1 15.6
16.76 5.29 21.4 13.9 28.04 3.18 24.1 15.6
17.23 5.14 33.9 22 29.28 3.05 32.6 21.2
17.48 5.07 35.4 23
시험예 6. 적외선(IR) 분광법
상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)에 대해 적외선 분광법(IR spectrometry)을 수행하였다. 적외선 분광법의 기기, 조건 및 결과를 하기 표 9 및 도 2에 나타내었다.
기기 Agilent (Cary670)
분석 조건 Zn/Se CrystalATR, 해상도: 4 cm-1, 스캔수: 16
결과 1125, 1163 cm-1 -CF3
1316 cm-1 -CO2H(-C-O-)
1672 cm-1 -CONH-(C=O)
1707 cm-1 -CO2H(C=O)
2450-3200 cm-1 -NH-
시험예 7. 시차주사열량법(DSC)
상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)에 대해 시차주사열량법(differential scanning calorimetry, DSC)을 수행하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
- 기기: PERKIN ELMER DSC8000
- 분석 조건: 샘플 3.8mg, 분당 10℃ 승온
도 3에서 보듯이, DSC 곡선이 약 230.73℃를 시작점으로 하여 최고점이 약 235.18℃인 흡열피크를 나타내었다.
시험예 8. 결정형의 안정성 평가
상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)을 50℃에서 진공 건조시킨 후 앞서와 같이 분말 X-선 회절을 수행하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보듯이, 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)은 50℃에서 진공 건조 후에도 초기와 동일한 결정 구조를 유지하여 안정성이 우수함을 확인할 수 있었다.
한편, 1,4-다이옥산을 용매로 이용하여 상기 실시예 1과 유사한 방식으로 고체 결과물(결정형 B)을 얻고, 이에 대해 앞서와 같이 분말 X-선 회절을 수행하였다. 그 결과, 50℃ 진공 건조 후에 초기의 결정 구조가 일부 유지되지 않아서, 상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)에 비해서는 안정성이 상대적으로 낮은 것으로 확인되었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물의 염으로서,
    베실레이트염, 하이드로클로라이드염, 옥살레이트염, 소듐염 및 포타슘염으로 이루어진 군에서 선택되는 염.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019014164-appb-I000004
    　　
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물의 염이
    고체상의 디베실레이트염, 디하이드로클로라이드염 또는 디옥살레이트염인 염.
    　
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물의 염이 고체상의 디베실레이트염인 염.
    　
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 염이 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 0.5 중량% 미만의 흡습도를 갖고, 25℃에서 물에 대해 15 mg/mL 이상의 용해도를 갖는 염.
    　
  5. 하기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염의 결정형.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019014164-appb-I000005
    　
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 결정형이 5.97°, 7.22°, 10.23°, 11.91°, 15.25°, 16.20°, 18.26°, 18.48°, 20.53° 및 23.94°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 갖는 결정형.
    　
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 결정형이 10℃/분의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 225℃ 내지 245℃ 범위에서 흡열 피크의 최고점을 갖는 결정형.
    　
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 염 또는 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 결정형, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물.
    　
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용되는, 약학적 조성물.
    　
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 성 호르몬 관련 질환이 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁암, 뇌하수체암, 자궁내막증, 무월경, 월경불순, 자궁근종, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소질환, 홍반성 루푸스, 다모증, 성조발증, 단신증, 여드름, 탈모증, 성선자극 뇌하수체선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 불임, 및 알츠하이머로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
    　
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 염 또는 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 결정형의, 성 호르몬 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 용도.
    　
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 염 또는 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 결정형의, 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
    　
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 염 또는 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 결정형을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 성 호르몬 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010090430A (ko) * 1999-03-24 2001-10-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 티에노피리미딘 화합물, 그 제조법 및 용도
KR20020045609A (ko) * 1999-10-15 2002-06-19 추후기재 고나도트로핀-분비 호르몬 수용체 길항제 및 이와 관련된방법
KR20110056242A (ko) * 2009-11-20 2011-05-26 에스케이케미칼주식회사 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR20130102002A (ko) * 2012-02-28 2013-09-16 에스케이케미칼주식회사 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR20180015264A (ko) * 2015-06-23 2018-02-12 르 라보레또레 쎄르비에르 신규한 바이사이클릭 유도체, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150018376A1 (en) * 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) * 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
TW201617074A (zh) * 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010090430A (ko) * 1999-03-24 2001-10-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 티에노피리미딘 화합물, 그 제조법 및 용도
KR20020045609A (ko) * 1999-10-15 2002-06-19 추후기재 고나도트로핀-분비 호르몬 수용체 길항제 및 이와 관련된방법
KR20110056242A (ko) * 2009-11-20 2011-05-26 에스케이케미칼주식회사 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR20130102002A (ko) * 2012-02-28 2013-09-16 에스케이케미칼주식회사 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR101495260B1 (ko) 2012-02-28 2015-02-26 에스케이케미칼주식회사 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US9481684B2 (en) 2012-02-28 2016-11-01 Sk Chemicals Co., Ltd. Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR20180015264A (ko) * 2015-06-23 2018-02-12 르 라보레또레 쎄르비에르 신규한 바이사이클릭 유도체, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

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