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WO2020149723A1 - 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2020149723A1
WO2020149723A1 PCT/KR2020/000960 KR2020000960W WO2020149723A1 WO 2020149723 A1 WO2020149723 A1 WO 2020149723A1 KR 2020000960 W KR2020000960 W KR 2020000960W WO 2020149723 A1 WO2020149723 A1 WO 2020149723A1
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WO
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amino
pyrrolo
pyrimidine
methoxy
phenyl
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PCT/KR2020/000960
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English (en)
French (fr)
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정명호
윤정연
마다훈
정소현
전현호
류희선
김현경
김환
손정범
김남두
최지은
김대권
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주식회사 보로노이
주식회사 보로노이바이오
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Publication date
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    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom

Definitions

  • It relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases related to protein kinase containing pyrrolopyrimidine derivatives and these as active ingredients.
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the reaction of transferring the terminal phosphate group of adenosine triphosphate (ATP) to a specific residue (tyrosine, serine, threonine) of a protein, and it is an enzyme that catalyzes the activity, growth, and differentiation of cells against changes in extracellular mediators and the environment. It is involved in regulating signals.
  • ATP adenosine triphosphate
  • Inadequately high protein kinase activity is directly or indirectly associated with a number of diseases resulting from abnormal cellular function. Diseases are caused, for example, by mutations, over-expression or failure of appropriate kinase-related regulatory mechanisms involved in inappropriate enzymatic activity, or by excessive or deficient production of factors involved in signaling upstream or downstream of cytokines or kinases. Can be. Thus, selective inhibition of kinase activity can be a beneficial target for the development of new drugs for the treatment of diseases.
  • Brain cancer refers to primary brain cancer that occurs in the brain tissue and the brain membrane that surrounds the brain, and secondary brain cancer that has metastasized from cancer that occurs in the skull or other parts of the body. Many of these brain cancers are distinguished from cancers occurring in other organs. First of all, cancers occurring in the lungs, stomach, and breasts are limited to one or two types of organs, and the properties are the same and similar. However, a wide variety of cancers occur in the brain. For example, it is a variety of glioblastoma multiforme, malignant glioma, lymphadenoma, embryoblastoma, and metastatic tumor.
  • Parkinson's disease is the result of chronic progressive degeneration of neurons, but the cause is not fully understood. Although the main cause is unknown, Parkinson's disease is characterized by the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra (SN). Black matter is part of the lower brain or brainstem that helps control the unconscious movement. It is known that dopamine deficiency in the brain due to the loss of these neurons causes observable symptoms. Clinically, Parkinson's disease manifests itself in the form of major symptoms of resting tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability.
  • MAO-B inhibitors selegiline and COMT inhibitors entacapone, as well as levodopa, dopamine agonists (e.g., rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinerol, carvergoline, Pergolide, apomorphine and lisuride), anticholinergics, NMDA antagonists and ⁇ -blockers are used as drugs for the relief of motor symptoms. Most of these agents are involved in dopamine and/or choline signaling, thereby affecting the typical dyskinesia symptoms of Parkinson's disease.
  • dopamine agonists e.g., rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinerol, carvergoline, Pergolide, apomorphine and lisuride
  • anticholinergics NMDA antagonists
  • NMDA antagonists and ⁇ -blockers are used as drugs for the relief of motor symptoms. Most of these agents are involved in dopamine
  • LRRK2 leucin-rich repeat kinase-2
  • LRRK2 is a protein belonging to the leucin-rich repeat kinase family, composed of 2527 amino acid sequences with high cross-species similarity, and characteristically GTP singers in one protein. It has both degrading enzyme (GTPase) and serine-threonine kinase activity.
  • the expressed LRRK2 is observed in various organs and tissues, including the brain, and is known to exist in the cytoplasm or cell membrane and the mitochondrial outer membrane at the cellular level.
  • Parkinson's disease-causing genes have been identified. Parkinson's disease-causing genes that cause Parkinson's disease by mutation are known as parkin, PINK1, DJ-1, ⁇ -synuclein, and leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2). Among them, the LRRK2 gene was first reported in 2004 as a dominant gene of homologous chromosomes like ⁇ -synuclein.
  • Parkinson's disease caused by the LRRK2 mutation unlike other Parkinson's disease-causing genes, the symptoms are very similar to those in sporadic Parkinson's disease. LRRK2 mutations are found in 1-2% of patients with sporadic Parkinson's disease as well as those with family history, so revealing the mechanism of Parkinson's disease caused by mutation of this gene is very helpful in understanding the mechanism of Parkinson's disease and developing therapeutics. .
  • LRRK2 implicates mild cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, L-Dopa induced dyskinesia, CNS disorders associated with neuronal progenitor differentiation, cancer such as brain cancer, kidney cancer, breast cancer, prostate cancer, blood cancer and lung cancer, and Compounds and compositions effective for modulating LRRK2 activity are known to be associated with acute myeloid leukemia, papillary kidney and thyroid carcinoma, multiple myeloma, amyotrophic lateral sclerosis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis, neurodegenerative diseases, CNS It can provide treatment effects such as disorder, cancer, acute myelogenous leukemia and multiple myeloma, and inflammatory diseases.
  • One object of the present invention is to provide a pyrrolopyrimidine derivative.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of protein kinase related diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating protein kinase related diseases.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the pyrrolopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for use in the prevention or treatment of protein kinase related diseases.
  • A represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 1 is hydrogen or straight or branched C 1-6 alkoxy
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 and R 2 together with the benzene ring to which the carbon atom to which they are attached belong to form an 8 to 10 membered bicyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S,
  • L 1 is sulfonyl, carbonyl or absent
  • R 3 is straight or branched C 1-6 alkyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, amino, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1]heptanyl or azetidinyl, wherein R 3 is additionally morpholinyl, oxetanyl, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl, piperazinyl, pipery Substituted or unsubstituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of dinyl, C 3-9 cycloalkyl and straight or branched C 1-6 alkyl, wherein the non-hydrogen substituent of R 3 is Substituted or unsubstituted with a substituent selected from the group consisting of oxy , C 3-9 cycloalkyl and straight or branched C 1-6 alkyl,
  • R 3 is selected from azaphosphinan oxide and phosphoryl, where R 3 consists of oxetanyl, C 3-9 cycloalkyl, straight or branched C 1-6 alkyl, vinyl, tetrahydropyranyl and benzyl Substituted or unsubstituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group, the non-hydrogen substituent of R 3 is substituted or unsubstituted with C 1-6 alkoxy,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • L 2 is -NH-, -O- or absent
  • R 5 is a 3- to 9-membered group containing one or more straight or branched C 1-6 alkyl, C 3-9 cycloalkyl, and 0 (oxygen) heteroatoms. Heterocycloalkyl and allyl, wherein R 5 is one or more selected from the group consisting of C 3-9 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkyl. It is further substituted or unsubstituted with a non-hydrogen substituent,
  • R 5 is straight or branched C 1-6 alkyl or C 3-9 cycloalkyl
  • R 6 is hydrogen, cyano or C 1-6 haloalkyl).
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease related to protein kinase containing the compound of Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to provide.
  • the step of administering a pharmaceutical composition containing the compound of Formula 1, isomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject in need thereof It provides a method for preventing or treating protein kinase-related diseases, including.
  • a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of a protein kinase related disease is provided. .
  • the pyrrolopyrimidine derivative according to the present invention has excellent inhibitory activity against various protein kinases including LRRK2, and has an excellent effect of inhibiting the proliferation of triple negative breast cancer cells, so the pharmaceutical composition containing it as an active ingredient is a protein Kinase-related diseases, in particular, it can be usefully used for the treatment or prevention of cancer, degenerative brain disease and inflammatory disease, specifically, it can be usefully used for the treatment of triple negative breast cancer.
  • 1 to 3 is a photograph showing the results of the LRRK2 phosphorylation inhibition experiments of the compounds according to the present invention.
  • halogen may be F, Cl, Br, or I.
  • haloalkyl may mean straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having carbon atoms substituted with one or more halogen atoms as defined herein.
  • examples of the haloalkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl and N -butyl independently substituted with one or more halogen atoms, for example F, Cl, Br, I .
  • alkyl may mean a straight or branched chain acyclic saturated hydrocarbon composed of carbon atoms.
  • Representative -(C 1-8 alkyl) includes -methyl, -ethyl, -N- propyl, -N- butyl, -N- pentyl and -N- hexyl, -N- heptyl and -N- octyl;
  • Branched chain saturated alkyl is -isopropyl, -secondary (sec)-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl , 2,3-dimethylbutyl, and the like.
  • -(C 1-8 alkyl) may or may not be substituted.
  • a C 1-8 alkyl group may be substituted with phenyl to form a benzyl group.
  • cycloalkyl may mean a non-aromatic saturated or unsaturated carbon ring.
  • Representative cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, 1,3-cyclohexadienyl, 1,4-cyclohexadienyl, cycloheptyl, 1,3- Cycloheptadienyl, 1,3,5-cycloheptatrienyl, cyclooctyl and cyclooctadienyl.
  • the cycloalkyl group may or may not be substituted. In one embodiment, this cycloalkyl group may be a C 3-8 cycloalkyl group.
  • heterocycloalkyl means a saturated or partially unsaturated cyclic substituent having a total number of ring atoms of 3 to 10 and containing 1 to 5 hetero atoms selected from N, O and S. Can. Unless otherwise stated, heterocycloalkyl groups can be monocyclic, bicyclic, spirocyclic or polycyclic cyclic. In addition, the heterocycloalkyl may include a cyclic bridge with one or more elements. Heterocycloalkyl can be attached to the remainder of the molecule through one or more ring carbons or heteroatoms.
  • heterocycloalkyl examples include pyrrolidine, piperidine, N -methylpiperidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, Phthalimide, piperidine, pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S, S-oxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrrole, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, tropan, 2-azaspiro[3.3]heptane, (1R, 5S)-3-azabicyclo[3.2.1]octane, (1s,4s)-2-azabicyclo[2.2.2
  • aryl may mean any functional group or substituent derived by removing one hydrogen from an aromatic hydrocarbon ring.
  • the aryl group may be a monocyclic aryl group or a polycyclic aryl group.
  • the number of ring-forming carbon atoms of the aryl group may be 5 or more and 30 or less, 5 or more and 20 or less, or 5 or more and 15 or less.
  • aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group, anthracenyl group, a phenanthryl group, a biphenyl group, a terphenyl group, a quarterphenyl group, a quenkyphenyl group, a sexyphenyl group, a triphenylene group, a pyrenyl group, a benzo fluoranthenyl group, Although a chrysenyl group etc. can be illustrated, it is not limited to these.
  • heteroaryl may be an aryl ring group containing one or more of O, N, P, Si and S as heterogeneous elements.
  • the number of ring-forming carbon atoms of the heteroaryl group may be 2 or more and 30 or less, or 2 or more and 20 or less.
  • Heteroaryl can be monocyclic heteroaryl or polycyclic heteroaryl.
  • the polycyclic heteroaryl may be, for example, a bicyclic or tricyclic structure.
  • heteroaryl examples include thienyl, thiophene, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridinyl, bipyridyl, pyrimidyl, Triazinyl, triazolyl, acridil group, pyridazinyl group, pyrazinyl, quinolinyl, quinazolin, quinoxalinyl, phenoxazil, phthalazinyl, pyrimidinyl, pyrido pyrimidinyl, pyridopyra Genyl, pyrazino pyrazinyl, isoquinoline, indole, carbazole, imidazopyridazinyl, imidazopyridinyl, imidazopyrimidinyl, pyrazolopyrimidin
  • hetero aryl may also include a bicyclic heterocyclo-aryl comprising an aryl ring fused to a hetero cycloalkyl ring or hetero aryl fused to a cyclo alkyl ring.
  • A is CH or N
  • R 1 is a straight or branched C 1-10 alkoxy
  • R 2 is hydrogen
  • A represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 1 is hydrogen or straight or branched C 1-6 alkoxy
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 and R 2 together with the benzene ring to which the carbon atom to which they are attached belong to form an 8 to 10 membered bicyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S,
  • L 1 is sulfonyl, carbonyl or absent
  • R 3 is straight or branched C 1-6 alkyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, amino, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1]heptanyl or azetidinyl, wherein R 3 is additionally morpholinyl, oxetanyl, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl, piperazinyl, pipery Substituted or unsubstituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of dinyl, C 3-9 cycloalkyl and straight or branched C 1-6 alkyl, wherein the non-hydrogen substituent of R 3 is Substituted or unsubstituted with a substituent selected from the group consisting of oxy , C 3-9 cycloalkyl and straight or branched C 1-6 alkyl,
  • R 3 is selected from azaphosphinan oxide and phosphoryl, where R 3 consists of oxetanyl, C 3-9 cycloalkyl, straight or branched C 1-6 alkyl, vinyl, tetrahydropyranyl and benzyl Substituted or unsubstituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group, the non-hydrogen substituent of R 3 is substituted or unsubstituted with C 1-6 alkoxy,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • L 2 is -NH-, -O- or absent
  • R 5 is a 3- to 9-membered group containing one or more straight or branched C 1-6 alkyl, C 3-9 cycloalkyl, and 0 (oxygen) heteroatoms. Heterocycloalkyl and allyl, wherein R 5 is one or more selected from the group consisting of C 3-9 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkyl. It is further substituted or unsubstituted with a non-hydrogen substituent,
  • R 5 is straight or branched C 1-6 alkyl or C 3-9 cycloalkyl
  • R 6 is hydrogen, cyano or C 1-6 haloalkyl).
  • A represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 1 is hydrogen or straight or branched C 1-3 alkoxy
  • R 2 is hydrogen
  • L 1 is sulfonyl, carbonyl or absent
  • R 3 is straight or branched C 1-3 alkyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, amino, 2-oxa-5-azabia Cyclo[2.2.1]heptanyl or azetidinyl, where R 3 is additionally morpholinyl, oxetanyl, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl, piperazinyl, pi Substituted or unsubstituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of ferridinyl, C 3-6 cycloalkyl and straight or branched C 1-3 alkyl, wherein the non-hydrogen substituent of R 3 is hydroxy, C 3-6 cycloalkyl and optionally substituted or unsubstituted with a substituent selected from the group consisting of straight or branched C 1-3 alkyl,
  • R 3 is selected from azaphosphinan oxide or phosphoryl, where R 3 is oxetanyl, C 3-6 cycloalkyl, straight or branched C 1-3 alkyl, vinyl, Substituted or unsubstituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of tetrahydropyranyl and benzyl, the non-hydrogen substituent of R 3 is further substituted or unsubstituted with C 1-3 alkoxy,
  • L 2 is -NH-, -O- or absent
  • R 4 is hydrogen, F, Cl, or Br,
  • R 5 is a 3-6 membered group containing one or more straight or branched C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and 0 (oxygen) heteroatoms. Heterocycloalkyl and allyl, wherein R 5 is at least one selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkylsulfonyl, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl It is further substituted or unsubstituted with a non-hydrogen substituent,
  • R 5 is straight or branched C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl
  • R 6 may be hydrogen, cyano or trifluoromethyl.
  • A represents a carbon atom
  • R 1 and R 2 together with the benzene ring to which the carbon atom to which they are attached form a 9 to 10 membered bicyclic ring containing at least one O (oxygen) as a hetero atom,
  • L 1 is sulfonyl or carbonyl
  • R 3 is straight or branched C 1-3 alkyl, or morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, amino, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl Or azetidinyl, where R 3 is additionally morpholinyl, oxetanyl, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl, piperazinyl, piperidinyl, C 3-6 cyclo Substituted or unsubstituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of alkyl and straight or branched C 1-3 alkyl, wherein the non-hydrogen substituent of R 3 is hydroxy, C 3-6 cycloalkyl and straight chain Or a substituted or unsubstituted substituent selected from the group consisting of C 1-3 alkyl in the branched chain,
  • L 2 is -NH-, -O- or absent
  • R 4 is hydrogen, F, Cl, or Br,
  • R 5 is a 3-6 membered group containing one or more straight or branched C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and 0 (oxygen) heteroatoms. Heterocycloalkyl and allyl, wherein R 5 is at least one selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkylsulfonyl, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl It is further substituted or unsubstituted with a non-hydrogen substituent,
  • R 5 is straight or branched C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl
  • R 6 may be cyano or trifluoromethyl.
  • the R 1 and R 2 may form a 9 to 10 membered bicyclic ring containing one or more O (oxygen) as a hetero atom together with a benzene ring to which the carbon atom to which they are attached belongs, and specifically, the 9 The to 10-membered bicyclic ring may be dihydrobenzodioxine, dihydrobenzofuran or benzodioxole, and more specifically, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine, benzo[d] [1,3]dioxol or 2,3-dihydrobenzofuran.
  • A represents a carbon atom
  • R 1 and R 2 together with the benzene ring to which the carbon atom to which they are attached form a 9 to 10 membered bicyclic ring containing at least one O (oxygen) as a heteroatom, and the 9 to 10 membered bicyclic ring Is dihydrobenzodioxine or dihydrobenzofuran,
  • L 1 is sulfonyl
  • R 3 is piperidinyl, wherein piperidine is further substituted with morpholinyl or unsubstituted,
  • R 4 is hydrogen
  • L 2 is -NH- or absent
  • R 5 is straight or branched C 1-5 alkyl or C 3-8 cycloalkyl
  • R 6 may be trifluoromethyl.
  • A represents a carbon atom
  • R 1 is straight or branched C 1-3 alkoxy
  • R 2 is hydrogen
  • L 1 is sulfonyl
  • R 3 is straight or branched C 1-3 alkyl, morpholinyl or piperidinyl, wherein R 3 is further substituted with morpholinyl or 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl Or unsubstituted,
  • R 4 is hydrogen
  • L 2 is -NH-, -O- or absent
  • R 5 is a straight or branched C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 0 (oxygen) 3 or 6 members including one or more hetero atoms Heterocycloalkyl and allyl, wherein R 5 is at least one selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkylsulfonyl, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl It is further substituted or unsubstituted with a non-hydrogen substituent,
  • R 5 is substituted with straight or branched C 1-5 alkyl
  • R 5 is straight or branched C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl
  • R 6 may be hydrogen, cyano or trifluoromethyl.
  • A represents a carbon atom
  • R 1 is hydrogen, or straight or branched C 1-3 alkoxy
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is selected from azaphosphinan oxide and phosphoryl, where R 3 is composed of oxetanyl, C 3-6 cycloalkyl, straight or branched C 1-3 alkyl, vinyl, tetrahydropyranyl and benzyl Substituted or unsubstituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group, the non-hydrogen substituent of R 3 is substituted or unsubstituted with C 1-3 alkoxy,
  • R 4 is hydrogen
  • L 2 is -NH- or absent
  • R 5 is a straight or branched C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 0 (oxygen) 3 or 6 members including one or more hetero atoms Heterocycloalkyl and allyl, wherein R 5 is at least one selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkylsulfonyl, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl It is further substituted or unsubstituted with a non-hydrogen substituent,
  • R 5 is straight or branched C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl
  • R 6 may be hydrogen, cyano or trifluoromethyl.
  • L 1 -R 3 is , , ,
  • R 4 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, methoxyethyl, Ethoxyethyl, CH 3 OCH 2 CH(CH 3 )-, CH 3 OCH 2 C(CH 3 ) 2 -, cyclopropylmethyl, dimethylaminoethyl, methylsulfonylethyl, cyclobutylmethyl or cyclopentylmethyl, , Specifically, R 4 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • the types of pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and eye Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, sube Late, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfon
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a derivative of Formula 1 is dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and a precipitate formed by adding an organic acid or inorganic acid It can be prepared by filtration and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure and drying to crystallize under an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • a precipitate formed by adding an organic acid or inorganic acid It can be prepared by filtration and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure and drying to crystallize under an organic solvent.
  • bases can be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the inexpensive compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is suitable to manufacture sodium, potassium or calcium salts as metal salts. Further, the corresponding salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg, silver nitrate).
  • a suitable negative salt eg, silver nitrate
  • Examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof include the compounds of Examples 1 to 477 listed in [Table 1] of the following Examples or pharmaceutically acceptable salts thereof Can.
  • the present invention includes all of the compounds represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as solvates, optical isomers, and hydrates that can be prepared therefrom.
  • hydrate is a compound of the invention comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a non-covalent intermolec ⁇ Lar force. Or its salt.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a non-covalent intermolecular force.
  • the hydrate may contain 1 equivalent or more, preferably 1 equivalent to 5 equivalents of water.
  • Such hydrates can be prepared by crystallizing a compound represented by Formula 1 of the present invention, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof from water or a solvent containing water.
  • solvate refers to a compound of the invention or a salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents for this are volatile, non-toxic, and/or solvents suitable for administration to humans.
  • isomers means a compound of the invention having the same chemical formula or molecular formula, but structurally or sterically different, or a salt thereof.
  • Such isomers include structural isomers such as tautomers, stereoisomers such as R or S isomers having an asymmetric carbon center, geometric isomers (trans, cis), and optical isomers. All these isomers and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • It provides a method for preparing a compound represented by the formula (1) comprising the step of preparing a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (2).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , L 1 and L 2 are as defined in Formula 1 above;
  • the SEM is a protecting group
  • X is halogen
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 2 in which an amine bond is formed by reacting the halogen of the compound represented by Formula 3 with the primary amine of the compound represented by Formula 4, wherein the amine bond is reacted with halogen to form an amine bond.
  • the conditions for making are not limited, and methods well known to those skilled in the art can be used. In the present invention, the reaction was performed under the same conditions as in Example 1, but this is only an example, and is not limited thereto.
  • Step 2 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by deprotecting the amine protecting group of the compound represented by Chemical Formula 2, and is not limited as long as it can remove the amine protecting group, and can use a method well known to those skilled in the art. .
  • the reaction was performed under the same conditions as in Example 1, but this is only an example, and is not limited thereto.
  • the protecting group include 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group, trimethylsilyl group (TMS), benzyl group, or acetyl group.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a protein kinase-related disease containing the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a protein kinase-related disease containing the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the present invention also provides a method for preventing or treating protein kinase-related diseases, comprising administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject in need thereof.
  • the protein kinase is selected from the group consisting of CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2 (G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, PYK2, and TTK It may be a species or more, specifically, one or more selected from the group consisting of LRRK2, LRRK2 (G2019S), DYRK1, CLK1 and TTK.
  • the protein kinase-related disease may be one or more selected from the group consisting of cancer, degenerative brain disease, and inflammatory disease.
  • the degenerative brain disease may be one or more selected from the group consisting of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lou Gehrig's disease, dementia, Huntington's disease, multiple sclerosis, proximal lateral sclerosis, stroke, stroke and mild cognitive impairment.
  • the inflammatory diseases include dermatitis, allergy, gastric ulcer, duodenal ulcer, hepatitis, esophagitis, gastritis, enteritis, pancreatitis, colitis, nephritis, systemic edema, local edema, arthritis, keratitis, bronchitis, pleurisy, peritonitis, spondylitis, inflammatory pain, urethritis, It may be one or more selected from the group consisting of cystitis, periodontitis and gingivitis.
  • the cancer is triple negative breast cancer, brain cancer, brain tumor, benign astrocytoma, malignant astrocytoma, pituitary adenoma, meningioma, cerebral lymphoma, oligodendroma, intracranial endothelium, epithelial cell tumor, brainstem tumor, head and neck tumor, laryngeal cancer, oropharyngeal cancer, nasal sinus Cancer, nasopharyngeal cancer, salivary gland cancer, hypopharynx cancer, thyroid cancer, oral cancer, chest tumor, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thymic cancer, mediastinal tumor, esophageal cancer, breast cancer, male breast cancer, abdominal tumor, stomach cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary cancer , Pancreatic cancer, small intestine cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, bladder cancer, kidney cancer, male genital tumor, penile cancer, prostate cancer, female genital tumor, cervical cancer, endometrial
  • Compounds represented by Formula 1 of the present invention of the present invention are CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2 (G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, PYK2 and It shows the effect of inhibiting one or more protein kinases selected from the group consisting of TTK, specifically, LRRK2, LRRK2 (G2019S), DYRK1, CLK1, and TTK. It can be useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of related diseases.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention inhibits the proliferation of triple negative breast cancer cells, and can be usefully used for the treatment of triple negative breast cancer.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention can effectively be used as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of LRRK2-related diseases because it effectively inhibits LRRK2 phosphorylation in cancer-causing cells.
  • the pharmaceutical composition may include a compound of the present invention in a therapeutically effective amount.
  • the pharmaceutical composition may further include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various dosage forms, oral and parenteral, during clinical administration.
  • it is prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose) and gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspending agents, intravenous solutions, emulsions, syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, can be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, and emulsions.
  • Non-aqueous solvents, suspension solvents may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration may be administered by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. How to do.
  • a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water with a stabilizer or a buffer to prepare a solution or suspension, and it is administered in ampoules or vials.
  • the composition may be sterile and/or contain preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, adjuvants such as salts and/or buffers for osmotic pressure control, and other therapeutically useful substances, conventional methods of mixing, granulation It can be formulated according to the chemical or coating method.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, liquids, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, etc. , Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants (eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycols).
  • lubricants eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycols.
  • Tablets may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and, if desired, a boron such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt, etc. It may contain an releasing or boiling mixture and/or absorbent, colorant, flavoring agent, and sweetening agent.
  • a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and, if desired, a boron such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt, etc. It may contain an releasing or boiling mixture and/or absorbent, colorant, flavoring agent, and sweetening agent.
  • a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for use in the prevention or treatment of a protein kinase related disease It provides a use.
  • the protein kinase and related diseases are the same as described above, so a detailed description is omitted to avoid overlapping explanations.
  • the equipment used was SHIMADZU LCMS-2020, and the program used LabSolution Version 5.89. Kinetex EVO C18 2.1X30mm, 5um was used as the column, and A: 0.0375% TFA in water (v/v) and B: 0.01875% TFA in Acetonitrile (v/v) were used as the mobile phase.
  • the equipment used was Agilent 1200/G6110A, and the program was Agilent Chemstation Rev. B. 04.03 [54] was used.
  • the equipment used was Agilent 1100/G1956A, and the program was Agilent ChemStation Rev. B. 04.03 [52] was used.
  • the instrument used an Agilent 1200/G1956A, the program was Agilent ChemStation Rev. B. 04.03 [54] was used, the column used Kinetex EVO C18 30*2.1 mm, 5um, the mobile phase was A: 0.0375% TFA in water (v/v), B: 0.01875% TFA in Acetonitrile (v/ v) was used.
  • Analytical method 7 Analytical HPLC conditions (ACQUITY UPLC H-Class Core System)
  • the equipment equipped with mass QDA Detector manufactured by Waters was used in the UPLC system (ACQUITY UPLC PDA Detector) manufactured by Waters.
  • the column used was ACQUITY UPLC®BEH C18 from Water (1.7, ⁇ m, 2.1X50 mm), and the column temperature was performed at 30°C.
  • A water containing 0.1% formic acid and B: acetonitrile containing 0.1% formic acid were used.
  • room temperature refers to a temperature of about 20 to 25°C.
  • a rotary evaporator was used for concentration under reduced pressure or removal of solvent.
  • Step 1 Dissolve 2,4-dichloro-7 H -pyrrolo[2,3- d ]pyrimidine (1.0 eq) in nitrogen under DMF (0.62 M), then slowly NaH (1.2 eq) at 0 o C Was added. The reaction mixture was reacted at 15 o C for 1 hour, (2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane (1.3 eq) was further added at 0 o C, and then stirred at the same temperature for 1.5 hours. After adding distilled water to the reaction product, the organic material was extracted with MTBE (x2). The collected organic layer was washed with brine, and the remaining water was removed using Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The concentrated mixture was purified by column chromatography (SiO 2 , PE:EA) to obtain the target compound as a yellow liquid. (Yield 84%)
  • Step 2 2,4-dichloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7 H -pyrrolo[2,3- d ]pyrimidine (1.0 eq), DIPEA (2.9 eq), After dissolving Methyl amine (1.5 eq) in EtOH (0.32 M), the reaction mixture was stirred at 78 o C for 16 hours. After completion of the reaction, the organic solvent was removed by concentration under reduced pressure. After adding 1 N aqueous HCl (12.5 eq) to the reaction mixture, the organics were extracted with EtOAc (x3). The collected organic layer was sat. After washing with NaHCO 3 aqueous solution and brine, the remaining water was removed using Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the target compound as a white solid. (Yield: 96%)
  • Step 1 Dissolve 2,4-dichloro-7 H -pyrrolo[2,3- d ]pyrimidine (1.0 eq.) in DCM (0.5 M) under nitrogen, then slowly dissolve NIS (1.6 eq.) at 0 o C. Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the target compound of the resulting solid was filtered. The filtered target compound was washed with distilled water to obtain a yellow solid target compound.
  • Step 2 Dissolve 2,4-dichloro-5-iodo-7 H -pyrrolo[2,3- d ]pyrimidine (1.0 eq) in nitrogen under DMF (0.5 M), then NaH at 0 o C ( 1.3 eq) was added slowly. The reaction mixture was reacted at 0 o C for 30 minutes, (2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane (1.1 eq) was further added, and then stirred at 20 o C for 1 hour. After adding distilled water to the reaction product, the organic material was extracted with EA (x3). After the collected organic layer was washed with brine, the remaining water was removed using Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The concentrated mixture was purified by column chromatography (SiO 2 , PE: EA) to obtain the target compound as a white solid. (Yield: 94%)
  • Step 3 2,4-dichloro-5-iodo-7 - ((2-bis (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7 H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine (1.0 eq), NMP After dissolving in (0.2 M), CuCN (2.0 eq) was slowly added at 0 o C and stirred at 120 o C for 6 hours. After adding cold distilled water and EA to the reaction mixture, it was filtered using a Celite Filter. After the filtrate was separated into an organic layer and a water layer, the water layer was extracted with EtOAc (x2). The collected organic layer was washed with brine, and the remaining water was removed using Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The concentrated mixture was purified by column chromatography (SiO 2 , PE: EA) to obtain a target compound as a yellow solid. (Yield: 94%)
  • Step 4 2,4-dichloro-7 - ((methylethoxy), 2- (trimethylsilyl)) -7 H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine-5-carbonitrile (1.0 eq), DIPEA (2.9 equivalents), Methyl amine (1.5 equivalents) was dissolved in EtOH (0.25 M), and the reaction mixture was stirred at 80 o C for 16 hours. After completion of the reaction, the organic solvent was concentrated under reduced pressure to remove it. After the reaction was dissolved in EtOAc, washed with 1 N HCl aqueous solution and brine, the remaining water was removed using Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the target compound as a yellow solid. (Yield: 90%)
  • Step 1 CuI (5.0 eq.), KF (5.0 eq.) was removed while maintaining the temperature at 150 o C for 2 hours under reduced pressure close to vacuum. After the reaction was cooled to room temperature, TMS-CF 3 (5.0 equivalents) was dissolved in NMP (1.12 M) under nitrogen and then slowly added through a syringe. The reaction mixture was reacted for 1 hour at room temperature, and further under nitrogen, 4-dichloro-3-iodo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1 H -pyrrolo[2,3- b ] After dissolving pyrimidine (1.0 eq.) in NMP (0.45 M), it was slowly added through a syringe.
  • NMP 4-dichloro-3-iodo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1 H -pyrrolo[2,3- b ]
  • Step 2 2,4-dichloro-5- (trifluoromethyl) -7 - ((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7 H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine (1.0 Equivalent), DIPEA (2.9 equivalents), Methyl amine (1.5 equivalents) were dissolved in EtOH (0.25 M), and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the organic solvent was concentrated under reduced pressure to remove it. After the reaction was dissolved in EtOAc, washed with 1 N HCl aqueous solution and brine, the remaining water was removed using Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the target compound as a brown solid. (Yield 98%)
  • Step 1 2,4-dichloro-7 - ((methylethoxy), 2- (trimethylsilyl)) -7 H-pyrrolo [2,3- b] pyrimidine-5-carbonitrile (1.0 eq), cyclopropylboronic After dissolving acid (1.5 equivalents) and K 3 PO 4 (3.0 equivalents) in 1,4-Dioxane (0.20 M), the gas was removed by ultrasonic treatment for 1 minute. Pd(dppf)Cl 2 (0.1 eq.) and Ag 2 O (0.5 eq.) were added under nitrogen, followed by reaction at 90 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered through celite and washed several times with DCM. After the obtained filtrate was concentrated, it was purified by MPLC (EtOAc:Hex) to obtain the target compound. (Yield: 65%)
  • Step 1 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7 H -pyrrolo[2,3- b ]pyrimidine (1.0 Equivalent), cyclopropylboronic acid (1.5 equivalents), K 3 PO 4 (3.0 equivalents) were dissolved in 1,4-Dioxane (0.15 M), followed by sonication for 1 minute to remove gas. Pd(dppf)Cl 2 (0.1 eq.) and Ag 2 O (0.5 eq.) were added under nitrogen, followed by reaction at 90 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered through celite and washed several times with DCM. After the obtained filtrate was concentrated, it was purified by MPLC (EtOAc:Hex) to obtain the target compound as a white liquid. (Yield: 52%)
  • Step 1 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid (1 eq.) was dissolved in HOAc (200 mL), then Br 2 (2.32 eq.) was added dropwise. NaOAc (3.6 eq) was added dropwise and stirred at 45°C for 4 hours. After the reaction was completed, water was added to the mixture, and the pH was adjusted to 1 with HCl (30 ml), followed by addition of 50% sodium bisulfite (30 mL). After filtering the reaction solid, it was washed several times with water to obtain a solid compound. (Yield: 77%)
  • Step 2 After dissolving 6,7-dibromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid (1 equivalent) in acetic acid (500 ml), concentrated sulfuric acid (6.4 Equivalent) is added dropwise, and nitric acid (1.75 equivalents) is slowly added dropwise. At this time, it is maintained at 15°C or less. The reaction mixture is stirred at 40°C for 12 hours. After the reaction was completed, ice water was added, followed by stirring for 1 hour. After filtering the solid filtrate, it was washed several times with water to obtain the final compound. (Yield: 88%)
  • Step 3 After dissolving 6,7-dibromo-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylic acid (1 eq) and morpholine (1.3 eq) in DMF, After adding HATU (1.5 eq) and DIPEA (2.2 eq), stir at 20°C for 12 hours. After completion of the reaction, after neutralization with water, extracted with EA(X2), the remaining water was removed using Na 2 SO 4 , and the filtrate was concentrated to obtain a yellow solid compound. (Yield 84%).
  • Step 1 (6,7-dibromo-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-8-yl)-( 4-Morpholinopiperidin-1-yl)methanone was prepared. (Yield: crude 268 %)
  • Step 2 (5-amino-2,3-dihydro-1,4-benzooxin-8-yl)-(4-morpholinopiperidine-1 in a similar manner to Step 4 of Preparation Example 6-1 above. -Day)Methanone was prepared. (Yield: 72%)
  • Step 1 After dissolving 4-fluoro-2-methoxy-1-nitro-benzene (1 eq.) in ACN, phenylmethanethiol (1.1 eq.) and DIPEA (1 eq.) are slowly added dropwise. The reaction mixture was stirred at 80 °C for 48 hours. After completion of the reaction, after concentration, MTBE was added and a yellow solid compound could be obtained. (Yield: 14%)
  • Step 2 Dissolve 4-benzylsulfanyl-2-methoxy-1-nitro-benzene (1 eq.) in ACN, acetic acid and water at 0°C, then add NCS (4.24 eq.) dropwise. Stir at the same temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed, and then extracted with EA(X2), and the remaining water was removed with Na 2 SO 4 and concentrated. After crystallization using Petroether, it was filtered to obtain a yellow solid compound. (Yield: 97 %)
  • Step 3 Dissolve 3-methoxy-4-nitro-benzenesulfonyl chloride (1 eq) in DCM, then slowly add DMAP (0.05 eq), TEA (2 eq) and morpholine (1.5 eq) at 0 °C. Did. The reaction mixture is stirred at 20° C. for 4 hours. After completion of the reaction, after neutralization with water, dissolved in DCM, washed with 1 N HCl aqueous solution, NaHCO 3 aqueous solution, brine, the remaining water was removed using Na 2 SO 4 , and concentrated to obtain a yellow solid compound. (Yield 93%)
  • Step 4 After dissolving 4-(3-methoxy-4-nitro-phenyl)sulfonylmorpholine (40 g) in THF (10 ml), Pd/C (5 g, 10% Pd absorbed on active carbon) is added. The reaction mixture was replaced with hydrogen three times and then stirred at 20° C. for 16 hours. After completion of the reaction, filter with celite and concentrate the filtrate. The filtrate was crystallized by adding MTBE, and then filtered to obtain a white solid compound. (Yield: 74%)
  • Step 1 A 4-(1-(3-methoxy-4-nitro-phenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)morpholine was prepared in a similar manner to Step 3 of Preparation Example 7-1. (Yield 73%)
  • Step 2 In a similar manner to Step 4 of Preparation Example 7-1, 2-methoxy-4-((4-morpholinopiperidin-1-yl)sulfonyl)aniline was prepared. (Yield: 38%)
  • Step 1 Dissolve 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benzene (1 eq.) in MeOH, add K 2 CO 3 (1 eq.), and then react the reaction mixture at 65° C. for 2 hours. Did. After completion of the reaction, the solvent was concentrated, neutralized with water, dissolved in EA (x2), washed with brine, and the remaining water was removed using Na 2 SO 4 and concentrated to obtain a yellow solid compound. (Yield: 99%)
  • Step 3 After dissolving 4-diethoxyphosphoryl-2-methoxy-1-nitro-benzene (50 g, 167.69 mmol) in DMF (13.72 mL), SOCl 2 (60 ml) is added slowly. The reaction mixture was stirred at 80° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was concentrated, recrystallized with (DCM/Heptane), and then filtered to obtain a yellow solid compound. (Yield: crude 85%)
  • Step 4 Dissolve 4-dichlorophosphoryl-2-methoxy-1-nitro-benzene (40 g, crude) in THF (500ml) at -78°C, then bromo(vinyl)magnesium (1 M in THF, 325.92 mL ) was slowly added dropwise. After the reaction mixture was stirred at -78°C for 1 hour, the reaction was terminated, neutralized with (aq)NH 4 Cl, dissolved in EA(x2), washed with (aq)NaHCO 3 , brine, and then Na 2 SO The remaining water was removed using 4 , and concentrated to obtain a brown oil. (Yield: 67%)
  • Step 6 1-Cyclopropyl-4-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-1,4-azaphosphinan 4-oxide (1 equivalent), NH 4 Cl was dissolved in MeOH, and then Zn was added. . The reaction mixture was stirred under reflux for 12 hours. After completion of the reaction, a solid compound was obtained after a celite filter. (Yield 93%)
  • the pyrrolo-pyrimidine derivative compound according to the present invention was prepared by a method as shown in Scheme 11 below.
  • Step 1 The compound of Preparation Example 1-11 (1.0 eq), 2-methoxy-4-(methylsulfonyl) aniline (1.2 eq) and K 2 CO 3 (5.0 eq) sec-BuOH (0.1 M) After adding to and dissolving, it was sonicated for 1 minute to remove gas. Pd 2 (dba) 3 (0.1 eq.) and Xphos (0.1 eq.) were added to the reaction mixture under nitrogen, followed by stirring at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate. After the obtained filtrate was concentrated, the mixture of the obtained liquid was used in the next step without further purification.
  • Step 2 N 4 -cyclopentyl- N 2 -(2-methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7 H -pyrrolo[ 2,3- d ]Pyrimidine-2,4-diamine (1.0 eq.) was dissolved in TFA (0.2 M), followed by reaction at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was removed. The concentrated mixture was again dissolved in EtOH (0.2 M), NH 4 OH (0.1 M) was added and reacted at 60 ° C. for 1 hour. After the reaction, the solvent was removed by concentration under reduced pressure. The concentrated mixture was purified by Pre-HPLC to obtain the target compound as a solid. (Yield: 13%)
  • Examples 2 to 477 were prepared in a similar manner to Example 1, and the chemical structures, compound names, and NMR, mass, and HPLC analysis results of Examples 1 to 477 are summarized in Table 1 below.
  • Example compounds were reacted with purified human LRRK2 (Invitrogen #PR8604B) enzyme to evaluate the enzyme inhibitory ability in the following manner.
  • the reaction buffer was used in a 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl 2 , 0.5 mg/ml BSA, 50 ⁇ M DTT composition, and all reactions of the test were performed on the reaction buffer.
  • the compound was diluted in 10 steps with 10 mM DMSO stock in series dilution, and the enzyme activity was measured at the concentrations of the final compounds 50, 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064, 0.000128, 0.0000256, 0.00000512, 0.000001024 ⁇ M. .
  • the degree of enzyme activity inhibition according to the treatment concentration of each compound was calculated based on the fluorescence of the enzyme control enzyme activity in which the compound was not treated, wherein the concentration of each compound that inhibits the enzyme activity inhibition by 50% is the IC 50 (nM) value was determined and obtained using a prism (version 5.01, graph pad) software. The results are shown in Table 2 below.
  • Example compounds were reacted with purified human LRRK2 G2019S (L10-12GG, SignalChem) enzyme to evaluate the enzyme inhibitory ability in the following manner.
  • the reaction buffer was used in a 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl 2 , 0.5 mg/ml BSA, 50 ⁇ M DTT composition, and all reactions of the test were performed on the reaction buffer.
  • the compound was diluted in 10 steps with 10 mM DMSO stock in series dilution, and the enzyme activity was measured at the concentrations of the final compounds 50, 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064, 0.000128, 0.0000256, 0.00000512, 0.000001024 ⁇ M. .
  • the degree of enzyme activity inhibition according to the treatment concentration of each compound was calculated based on the fluorescence of the enzyme control enzyme activity in which the compound was not treated, wherein the concentration of each compound that inhibits the enzyme activity inhibition by 50% is the IC 50 (nM) value was determined and obtained using a prism (version 5.01, graph pad) software. The results are shown in Table 2 below.
  • Example compounds were reacted with purified human GST-DYRK1A (full length, Thermo scientifics) enzyme to evaluate the enzyme inhibitory ability in the following manner.
  • As the reaction buffer 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/mL BSA, and 50 uM DTT composition were used, and all the test samples were reacted on the reaction buffer.
  • human GST-DYRK1A (full length, 10 ng) enzyme, purified ATP (10 uM), and a specific substrate solution were reacted for 1 hour at 25° C., and then enzyme activity was determined using an in vitro ADP-Glo TM kinase assay (promega). To confirm.
  • Luminescence was measured by reacting the enzyme activity reaction solution, ADP-Glo reaction solution, and enzyme activity detection solution in a 2:2:1 ratio. Relative to the fluorescence of the vehicle control group enzymatic activity which is not treated with the compounds were calculated to inhibit enzyme activity degree of the concentration of each compound, where the enzyme activity inhibition 50% inhibition for each compound concentration of the IC 50 (nM) value for which Decided.
  • the IC 50 (nM) of each compound was determined with three data sets and was obtained using Prism (version 7.01, Graphpad) software.
  • Example compounds were reacted with purified human GST-CLK1 (129-end, signalchem) enzyme to evaluate the enzyme inhibitory ability in the following manner.
  • As the reaction buffer 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/mL BSA, and 50 uM DTT composition were used, and all the test samples were reacted on the reaction buffer.
  • human GST-CLK1 (129-end, 3ng) enzyme, purified ATP (10 uM), and specific substrate solution were reacted for 1 hour at 25°C, and the enzyme activity was determined by in vitro ADP-Glo TM kinase assay (promega). It was confirmed by using.
  • Luminescence was measured by reacting the enzyme activity reaction solution, ADP-Glo reaction solution, and enzyme activity detection solution in a 2:2:1 ratio. Relative to the fluorescence of the vehicle control group enzymatic activity which is not treated with the compounds were calculated to inhibit enzyme activity degree of the concentration of each compound, where the enzyme activity inhibition 50% inhibition for each compound concentration of the IC 50 (nM) value for which Decided.
  • the IC 50 of each compound was determined by three data sets and was obtained using Prism (version 7.01, Graphpad) software. The results are shown in Table 2 below.
  • Example compounds were reacted with purified human TTK (signalchem #T20-10G) enzyme to evaluate the enzyme inhibitory ability in the following manner.
  • the reaction buffer was 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/ml BSA (5X kinase buffer, signalchem #K03-09), 50 ⁇ M DTT (signalchem #D86-09B), and all test materials were used.
  • the reaction was carried out on a reaction buffer.
  • the compound was diluted in 10 steps with 10 mM DMSO stock in series dilution, and enzyme activity was measured at the final compound concentrations of 1, 0.333333, 0.111111, 0.037037, 0.012346, 0.004115, 0.001372, 0.000457, 0.000152, 0.000051, and 0.000017 ⁇ M.
  • human TTK (7.5 ng) enzyme, purified ATP (5 ⁇ M, Promega #V6930), and MBP enzyme substrate (0.2 ⁇ g, signalchem M42-51N) were reacted for 4 hours at 25°C, and then the enzyme activity was in vitro ADP- It was confirmed using a GloTM kinase assay (Promega #V6930).
  • the activity inhibition of the enzyme was measured by luminescence by reacting the enzyme activity reaction solution, ADP-Glo reaction solution, and enzyme activity detection solution in a 2:2:1 ratio.
  • the degree of enzyme activity inhibition according to the treatment concentration of each compound was calculated based on the luminescence of the enzyme control enzyme activity in which the compound was not treated, wherein the concentration of each compound that inhibits the enzyme activity inhibition by 50% is the IC 50 (nM) value It was determined using a prism (version 8.2 GraphPad) software.
  • enzyme IC 50 measurement for some compounds was performed using Kinase HotSpot service (Reaction Biology Corporation), and the ATP concentration was 10uM in the test, and the concentration of the compound was 3 times the concentration gradient with the highest 10mM concentration. Was measured, and the value measured using Kinase HotSpot service (Reaction Biology Corporation) was marked with "*".
  • Example LRRK2 LRRK2(G2019S) DYRK1 CLK1 TTK Example LRRK2 LRRK2(G2019S) DYRK1 CLK1 TTK
  • example compounds of the present invention exhibit the effect of inhibiting LRRK2, LRRK2 (G2019S), DYRK1, CLK1, TTK, and kinase.
  • example compound of the present invention has an inhibitory activity against the enzymes listed above, from which it suggests that it has a useful effect when used in diseases related to the enzymes listed above.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of LRRK2, LRRK2 (G2019S), DYRK1, CLK1, TTK, kinase-related diseases.
  • the triple negative breast cancer cell line MDA-MB-231 cell line (Korea Cell Line Bank #30026), the MDA-MB-468 cell line and the small cell lung cancer cell line SHP-77 (ATCC #CRL-2195) were tested.
  • Cell growth rate analysis was performed while incubating with DMEM (HyClone #SH30243) and RPMI medium (HyClone #SH3027.01).
  • Example MDA-MB-468GI 50 (nM) MDA-MB-231GI 50 (nM) SHP-77GI 50 (nM)
  • Example MDA-MB-468GI 50 (nM) MDA-MB-231GI 50 (nM) SHP-77GI 50 (nM) 61 D 211 D D 62 B B 217 D 63 D D 219 D D 64 A A 220 C 65 A A 221 D 66 A A 223 D D D 67 A A 224 A 68 C C 225 D D D 69 D D D 226 D D 70 D D 227 D 71 C B 228 D 72 A A 231 D C 73 C A A 232 D D 74 C C 241 D 75 C B A 242 D 77 A A 243 D 78 A A A 244 A 79 B A 245 B 80 C B 250 A A 90 B B C 261 D 91 B B A 319 A 95 C C C 320 D 117 A A 321 A 126 B C 359 D D D 133 B C 3
  • example compounds according to the present invention inhibit the proliferation of triple negative breast cancer cells.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention can be usefully used for the treatment of triple negative breast cancer.
  • human-derived monocyte cell line THP-1 cells (ATCC, #TIB-202) were treated with 10% fetal bovine serum (Hyclone, SH30084.03), 1% penicillin streptomycin (Welgene, LS202-02) and RPMI-1640 (Hyclone, SH30027.01) medium containing 50 ⁇ M 2-Mercaptoethanol (Gibco, # 21985023).
  • Tau phosphorylation inhibitory effect was performed using Carnabio's ClariCELLTM Kinase Cell-Based Assay service located in the United States. After compound exposure to human embryonic kidney (HEK 293) cells that temporarily express Human DYRK1A and Tau, the cells are lysed to release cell proteins. At this time, the released Tau is captured on a plate, and the degree of phosphorylation is quantified by ELISA using an antibody specific for Tau phosphorylation. The results are shown in Table 5 below.
  • Example % inhibition at 1 uM % inhibition at 0.5 uM % inhibition at 0.25 uM Example % inhibition at 1 uM % inhibition at 0.5 uM % inhibition at 0.25 uM 157 83.9 71.0 41.2 408 48.5 40.3 20.6 158 66.8 59.7 25.4 411 70.8 48.9 28.5 161 50.0 27.9 0.0 416 86.8 75.9 54.2 217 77.9 63.7 32.0 418 80.2 55.4 46.2 218 99.4 84.3 57.7 422 33.2 19.6 7.4 219 84.2 58.8 42.1 430 65.3 41.6 10.8 224 39.9 15.6 3.6 434 87.3 65.2 47.4 225 29.9 -2.5 1.0 435 73.4 55.5 22.7 227 32.7 22.8 7.4 438 86.8 69.7 46.3 228 49.0 24.7 9.3 439 55.7 43.6 18.8 236 67.0 59.5 34.1 440 36.3 27.8
  • the example compounds according to the present invention significantly inhibit the phosphorylation of LRRK2 in the NIH3T3 cell line, which is a fibroblast.
  • the amount of P-LRRK2 detected is significantly lower than when the compound according to the present invention is not treated. This means that the compound according to the present invention effectively inhibits phosphorylation of LRRK2.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention effectively inhibits LRRK2 phosphorylation in cancer-causing cells, and thus can be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of LRRK2-related diseases.
  • the positive control refers to a compound showing a control percentage of 0%
  • the negative control shows a control percentage of 100% with DMSO.
  • the enzyme selectivity of the present invention was determined to have activity against the enzyme if the percentage of regulation for each enzyme is ⁇ 35% (i.e., less than 35%).
  • Example compounds of the present invention are CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2 (G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, As a percentage of regulation of less than 35% was shown for PYK2 and TTK kinases, it was found that it had inhibitory activity against the enzyme.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention can be usefully used in the treatment of diseases related to the protein kinase.

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Abstract

피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 피롤로피리미딘 유도체는 LRRK2를 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하고, 삼중음성 유방암 세포의 증식을 억제하는 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환, 특히, 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있고, 구체적으로, 삼중음성 유방암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 아데노신삼인산(ATP)의 말단 인산기를 단백질의 특정 잔기(타이로신, 세린, 트레오닌)에 전이시키는 반응을 촉매하는 효소로서, 세포외 매개체 및 환경의 변화에 대한 세포의 활성, 성장 및 분화를 조절하는 신호에 관여한다.
부적절하게 높은 단백질 키나아제 활성은 비정상 세포 작용으로부터 기인하는 다수의 질병과 직접적 또는 간접적으로 연관이 있다. 예를 들면, 돌연변이, 과잉-발현 또는 부적절한 효소 활성에 관련된 키나아제의 적절한 조절메카니즘의 실패, 또는 사이토카인 또는 키나아제의 업스트림 또는 다운스트림의 신호 전달에 참여하는 인자들의 과잉 또는 결핍 생성에 의해 질병이 야기될 수 있다. 따라서, 키나아제 활성의 선택적인 억제는 질병 치료를 위한 신약 개발의 유익한 표적이 될 수 있다.
뇌암은 뇌조직과 뇌를 싸고 있는 뇌막에서 발생되는 원발성 뇌암과 두개골이나 신체의 다른 부위에서 발생된 암으로부터 전이된 이차성 뇌암을 통칭하는 것이다. 이와 같은 뇌암은 다른 장기에서 발생하는 암과 구분되는 점이 많다. 우선 폐, 위, 유방 등에 생기는 암은 장기별로 한 두 종류에 국한되고, 그 성질이 동일, 유사한 편이다. 그러나 뇌에는 매우 다양한 종류의 암이 발생한다. 예를 들면 다형성아교모세포종, 악성신경교종, 임파선종, 배아세포종, 전이성 종양 등 다양하다.
파킨슨병은 뉴런의 만성 진행성 퇴화의 결과이나, 그 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 주요 원인이 알려지지 않았지만, 파킨슨병은 흑색질(substantia nigra; SN)의 도파민성 뉴런(dopaminergic neurons)이 퇴화되는데 그 특징이 있다. 흑색질은 무의식적 운동의 조절을 돕는 하부 뇌 중 일부 또는 뇌간이다. 이러한 뉴런들의 손실로 인한 뇌에서의 도파민 결핍이 관찰 가능한 증상들을 야기한다고 알려져있다. 임상학적으로, 파킨슨병은 안정시 진전(resting tremor), 경직(rigidity), 서동(bradykinesia) 및 자세불안(postural instability)의 주요 증상의 형태로 나타난다. MAO-B 억제제 셀레길린(selegiline) 및 COMT 억제제 엔타카폰(entacapone) 뿐만 아니라 레보도파, 도파민 작용물질(예를 들어, 로티고틴, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 로피니롤, 카베르골린, 퍼골리드, 아포모르핀 및 리수라이드), 항콜린제, NMDA 길항제 및 β-차단제가 운동 증상의 완화용 약물로 사용된다. 이러한 제제들의 대부분은 도파민 및/또는 콜린 신호 전달에 관여하며, 이로 인해 파킨슨병의 전형적인 운동장애 증상에 영향을 미친다.
LRRK2 (leucin-rich repeat kinase-2)는 류신 풍부 반복 키나아제 집단(leucin-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질이며, 종간 유사성이 높은 2527개의 아미노산 배열로 구성되어 있고, 특징적으로 하나의 단백질 안에 GTP가수분해효소(GTPase)와 세린-트레오닌 키나아제(Serine-threonine kinase)활성을 모두 가지고 있다. 발현된 LRRK2는 뇌를 포함한 다양한 기관과 조직에서 관찰되고 있으며, 세포수준에서는 세포질 또는 세포막 및 미토콘드리아 외막에서 존재하는 것으로 알려져 있다. 현재 LRRK2의 정확한 생체 내 기능에 대해서는 연구가 활발히 진행되고 있는데, 기능상 중요한 5개의 도메인(domain)을 가지고 있어, 자가인산화작용(Autophosphorylation)에 의한 자가활성조절작용과 단백질 상호작용 및 효소작용을 통한 세포기능 조절작용이 예상되고 있으며, 특히 샤페론기전(chaperone machinery), 세포골격 배열(cytoskelecton arrangement), 단백질번역기전(protein translational machinery), 시냅스소포 세포내유입(synaptic vesicle endocytosis), 미토젠활성화단백질키나아제신호전달과정(mitogen-activated protein kinases signaling cascades), 유비퀴틴/오토파지단백질 분해과정(ubiquitin/autophageprotein degradation pathways)이 LRRK2에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.
파킨슨병은 대부분이 산발적으로 일어나지만 5-10%의 환자는 가족력을 가지는데 이들 환자 시료의 연구로부터 PARK 1-16의 유전자자리가 현재까지 밝혀졌으며, 그 중 몇 개의 유전자자리에서 돌연변이에 의해 파킨슨병을 유발하는 유전자가 확인되었다. 돌연변이에 의해 파킨슨병을 일으키는 파킨슨병 원인 유전자는 파킨(parkin), PINK1, DJ-1, α-시누클레인(α-synuclein), LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2) 등이 알려져 있다. 이 중 LRRK2 유전자는, α-시누클레인처럼 상동염색체의 우성 유전자로 2004년에 최초로 보고되었다. LRRK2 돌연변이에 의한 파킨슨병 환자는, 다른 파킨슨병 원인 유전자와는 달리, 그 증상이 산발적 파킨슨병 환자와 아주 유사하다. LRRK2 돌연변이는 가족력이 있는 파킨슨병 환자뿐 아니라 산발적 파킨슨병의 환자의 1-2%에서도 발견되므로 이 유전자의 돌연변이에 의한 파킨슨병 발병 기작을 밝히면 파킨슨병의 발병 기작 이해와 치료제 개발에 큰 도움이 된다.
또한, LRRK2는 알츠하이머병과 관련된 경도 인지 손상의 전가, L-도파(Dopa) 유도된 운동이상증, 뉴런 전구 분화와 관련된 CNS 장애, 암, 예컨대 뇌암, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암 및 폐암 및 급성 골수성 백혈병, 유두상(papillary) 신장 및 갑상선 암종, 다발성 골수종, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 및 강직 척추염과 관련된 것으로 알려져 있어, LRRK2 활성을 조절하는 데에 효과적인 화합물 및 조성물은 신경퇴행성 질환, CNS 장애, 암, 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종, 및 염증성 질환 등의 치료효과를 제공할 수 있다.
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4 (1), pp 85-90
본 발명의 일 목적은 피롤로피리미딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하는 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 피롤로피리미딘 유도체 또느 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000001
(상기 화학식 1에 있어서,
A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
R1은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알콕시이고, R2는 수소이거나,
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 8 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
L1은 설포닐, 카보닐이거나 또는 존재하지 않고,
L1이 설포닐 또는 카보닐일 경우, R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 몰포리닐, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 아미노, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 아제티디닐이고, 이때 R3는 추가로 몰포리닐, 옥세탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피페라진일, 피페리딘일, C3-9 사이클로알킬 및 직쇄, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R3의 비수소치환기는 하이드록시, C3-9사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며
L1이 존재하지 않는 경우,
R3은 아자포스피난 옥사이드 및 포스포릴로부터 선택되고, 이때 R3은 옥세탄일, C3-9 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 비닐, 테트라하이드로피란일 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R3의 비수소치환기는 C1-6 알콕시로 치환되거나 비치환되고,
R4는 수소 또는 할로겐이며,
L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
L2가 -NH- 또는 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, C3-9 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3원 내지 9원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-9 사이클로알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
L2가 존재하지 않는 경우,
R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬 또는 C3-9 사이클로알킬이고, 그리고
R6은 수소, 시아노 또는 C1-6 할로알킬이다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명에 따른 피롤로피리미딘 유도체는 LRRK2를 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하고, 삼중음성 유방암 세포의 증식을 억제하는 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환, 특히, 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있고, 구체적으로, 삼중음성 유방암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 3은 본 발명에 따른 화합물들의 LRRK2 인산화 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, “할로겐”은 F, Cl, Br, 또는 I 일 수 있다.
본 명세서에서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)를 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br, I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 N-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "알킬"은 탄소원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형 포화 탄화 수소를 의미할 수 있다. 대표적인 -(C1~8알킬)은 -메틸, -에틸, -N-프로필, -N-부틸, -N-펜틸및 -N-헥실, -N-헵틸과 -N-옥틸을 포함하고; 가지친사슬포화알킬은 -이소프로필, -2급(sec)-부틸, -이소부틸, -3급(tert)-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함할 수 있다. -(C1~8알킬)은 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 예를들어, C1~8 알킬기는 페닐로 치환되어 벤질기를 이룰 수 있다.
본 명세서에서, "사이클로알킬"은 비방향족인 포화 또는 불포화 탄소 고리를 의미할 수 있다. 대표적인 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타디엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사디엔일, 1,4-사이클로헥사디엔일, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타디엔일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔일, 사이클로옥틸과 사이클로옥타디엔일이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 사이클로알킬기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 한 실시 태양에서는 이 사이클로알킬기는 C3~8 사이클로알킬기일 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10의 전체 수의 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리형 치환기를 의미할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬기는 단환식, 이환식, 스피로환식 또는 다환식 고리형일 수 있다. 또한 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 원소로 브릿지된 고리형을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 몰포린, 티오몰포린, 티오몰포린-S-옥사이드, 티오몰포린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, "아릴"은 방향족 탄화수소 고리로부터 하나의 수소가 제거되어 유도된 임의의 작용기 또는 치환기를 의미할 수 있다. 아릴기는 단환식 아릴기 또는 다환식 아릴기일 수 있다. 아릴기의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐기, 나프틸기, 플루오레닐기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 바이페닐기, 터페닐기, 쿼터페닐기, 퀸크페닐기, 섹시페닐기, 트리페닐렌기, 피레닐기, 벤조 플루오란테닐기, 크리세닐기 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, "헤테로 아릴"은 이종 원소로 O, N, P, Si 및 S 중 1개 이상을 포함하는 아릴 고리기일 수 있다. 헤테로아릴기의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아릴은 단환식 헤테로 아릴 또는 다환식 헤테로 아릴일 수 있다. 다환식 헤테로 아릴는 예를 들어, 2환 또는 3환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로 아릴의 예로는 티에닐, 티오펜, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 비피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 트리아졸릴, 아크리딜기, 피리다지닐기, 피라지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸린, 퀴녹살리닐, 페녹사질, 프탈라지닐, 피리미디닐, 피리도 피리미디닐, 피리도 피라지닐, 피라지노 피라지닐, 이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피라지닐 또는 피라졸로피리디닐, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸기, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조티아졸, 벤조카바졸, 벤조티오펜, 디벤조티오페닐, 티에노티오펜, 벤조퓨라닐, 페난트롤린, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 테트라졸릴, 페노티아지닐, 디벤조실롤 및 디벤조퓨라닐 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시태양에서 헤테로 아릴은 또한 헤테로 사이클로 알킬 고리에 융합된 아릴 고리 또는 사이클로 알킬 고리에 융합된 헤테로 아릴을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아릴을 포함할 수 있다.
본 발명은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000002
(상기 화학식 1에 있어서,
상기 A는 CH 또는 N이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10의 알콕시이고, R2는 수소이거나,
또는, 상기 화학식 1에 있어서,
A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
R1은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알콕시이고, R2는 수소이거나,
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 8 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
L1은 설포닐, 카보닐이거나 또는 존재하지 않고,
L1이 설포닐 또는 카보닐일 경우, R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 몰포리닐, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 아미노, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 아제티디닐이고, 이때 R3는 추가로 몰포리닐, 옥세탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피페라진일, 피페리딘일, C3-9 사이클로알킬 및 직쇄, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R3의 비수소치환기는 하이드록시, C3-9사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며
L1이 존재하지 않는 경우,
R3은 아자포스피난 옥사이드 및 포스포릴로부터 선택되고, 이때 R3은 옥세탄일, C3-9 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 비닐, 테트라하이드로피란일 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R3의 비수소치환기는 C1-6 알콕시로 치환되거나 비치환되고,
R4는 수소 또는 할로겐이며,
L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
L2가 -NH- 또는 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, C3-9 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3원 내지 9원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-9 사이클로알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
L2가 존재하지 않는 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬 또는 C3-9 사이클로알킬이고, 그리고
R6은 수소, 시아노 또는 C1-6 할로알킬이다).
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
R1은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시이고, R2는 수소이며,
L1은 설포닐, 카보닐이거나 또는 존재하지 않고,
L1이 설포닐 또는 카보닐일 경우, R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 몰포리닐, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 아미노, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 아제티디닐이고, 이때 R3는 추가로 몰포리닐, 옥세탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피페라진일, 피페리딘일, C3-6 사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R3의 비수소치환기는 하이드록시, C3-6 사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고,
L1이 존재하지 않는 경우, R3은 아자포스피난 옥사이드 또는 포스포릴로부터 선택되고, 이때 R3은 옥세탄일, C3-6사이클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬, 비닐, 테트라하이드로피란일 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R3의 비수소치환기는 C1-3 알콕시로 추가로 치환되거나 비치환되며,
L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
R4는 수소, F, Cl, 또는 Br이며,
L2가 -NH- 또는 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
L2가 존재하지 않는 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 그리고
R6은 수소, 시아노 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
A는 탄소 원자를 나타내고,
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O(산소)를 헤테로원자로 하나 이상 포함하는 9 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하고,
L1은 설포닐 또는 카보닐이고,
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이거나, 또는 몰포리닐, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 아미노, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 아제티디닐이고, 이때 R3는 추가로 몰포리닐, 옥세탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피페라진일, 피페리딘일, C3-6 사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R3의 비수소치환기는 하이드록시, C3-6 사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고,
L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
R4는 수소, F, Cl, 또는 Br이며,
L2가 -NH- 또는 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
L2가 존재하지 않는 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 그리고
R6은 시아노 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서,
상기 R1 및 R2은 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O(산소)를 헤테로원자로 하나 이상 포함하는 9 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성할 수 있고, 구체적으로, 상기 9 내지 10원의 이환 고리는 디하이드로벤조디옥신, 디하이드로벤조퓨란 또는 벤조디옥솔일 수 있고, 보다 구체적으로, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 벤조[d][1,3]디옥솔 또는 2,3-디하이드로벤조퓨란일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
A는 탄소 원자를 나타내고,
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O(산소)를 헤테로원자로 하나 이상 포함하는 9 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하고, 상기 9 내지 10원의 이환 고리는 디하이드로벤조디옥신 또는 디하이드로벤조퓨란이며,
L1이 설포닐이고,
R3은 피페리딘일이며, 이때, 피페리딘은 추가로 몰포리닐로 치환되거나 비치환되고,
R4는 수소이고,
L2는 -NH- 또는 존재하지 않고,
R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고, 그리고
R6은 트리플루오로메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
A는 탄소 원자를 나타내고,
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시이고, R2는 수소이며,
L1은 설포닐이고,
R3는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 몰포리닐 또는 피페리딘일이고, 이때 R3는 추가로 몰포리닐 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일로 치환되거나 비치환되며,
R4는 수소이며,
L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
L2가 -NH-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
L2가 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬로 치환되며,
L2가 존재하지 않는 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 그리고
R6은 수소, 시아노 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
A는 탄소 원자를 나타내고,
R1은 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알콕시이고, R2는 수소이며,
L1은 존재하지 않고,
R3은 아자포스피난 옥사이드 및 포스포릴로부터 선택되고, 이때 R3은 옥세탄일, C3-6 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬, 비닐, 테트라하이드로피란일 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R3의 비수소치환기는 C1-3 알콕시로 치환되거나 비치환되고,
R4는 수소이며,
L2는 -NH- 또는 존재하지 않고,
L2가 -NH-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
L2가 존재하지 않는 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 그리고
R6은 수소, 시아노 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서,
L1-R3은
Figure PCTKR2020000960-appb-I000003
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000004
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000005
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000006
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000007
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000008
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000009
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000010
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000011
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000012
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000013
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000014
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000015
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000016
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000017
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000018
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000019
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000020
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000021
,
Figure PCTKR2020000960-appb-I000022
또는
Figure PCTKR2020000960-appb-I000023
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
상기 R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 메톡시에틸, 에톡시에틸, CH3OCH2CH(CH3)-, CH3OCH2C(CH3)2-, 사이클로프로필메틸, 디메틸아미노에틸, 메틸설포닐에틸, 사이클로부틸메틸 또는 사이클로펜틸메틸일 수 있고, 구체적으로, 상기 R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 메톡시에틸, 사이클로프로필메틸, 메틸설포닐에틸, 사이클로부틸메틸 또는 사이클로펜틸메틸일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 하기 실시예 중 [표 1]에 나열된 실시예 1 내지 실시예 477의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들을 들 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 A에 나타낸 바와 같이,
화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(step 1); 및
화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(step 2)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 A]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000024
상기 반응식 A에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1 및 L2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
상기 SEM은 보호기이며; 및
X는 할로겐이다.
상기 반응식 A의 제조방법에 있어서,
단계 1은 화학식 3으로 표시되는 화합물의 할로겐과 화학식 4로 표시되는 화합물의 1차 아민이 반응하여 아민본드가 형성된 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 할로겐과 아민을 반응시켜 아민본드를 만드는 조건이라면 한정되지 않으며, 당업자에게 널리 알려진 방법을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 실시예 1과 같은 조건으로 반응을 수행하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
단계 2는 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민 보호기를 탈보호화 시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 아민 보호기를 제거할 수 있는 조건이라면 한정되지 않으며, 당업자에게 널리 알려진 방법을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 실시예 1과 같은 조건으로 반응을 수행하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다. 보호기의 예로는 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸기, 트라이메틸실릴기(TMS), 벤질기, 또는 아세틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 단백질 키나아제는 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2(G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, PYK2, 및 TTK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 구체적으로, LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1, CLK1 및 TTK로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 염증질환은 피부염, 알레르기, 위궤양, 십이지장궤양, 간염, 식도염, 위염, 장염, 췌장염, 대장염, 신장염, 전신부종, 국소부종, 관절염, 각막염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 치주염 및 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 암은 삼중음성 유방암, 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2(G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, PYK2 및 TTK으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 단백질 키나아제, 구체적으로, LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1, CLK1 및 TTK으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제를 억제하는 효과를 나타내는 바, 상기 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 삼중음성 유방암 세포의 증식을 억제하는 바, 삼중음성 유방암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은은 암 유발 세포 내의 LRRK2 인산화를 효과적으로 억제시키므로 LRRK2 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 더 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
상기 단백질 키나아제 및 이와 관련 질환은 전술한 바와 동일하므로, 중복 설명을 피하기 위하여 구체적인 설명은 생략한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화화물은 하기의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. 분석용 HPLC 조건
분석방법 1: LC-MS L: 5-95AB_R_220&254
장비는 SHIMADZU LCMS-2020을 사용하였고, 프로그램은 LabSolution Version 5.82 SP1사용하였다. 컬럼은 Chromolith@Flash RP-18E 25-2 MM을 사용하였고, 이동상은 A: 0.0375% TFA in water (v/v), B: 0.01875% TFA in Acetonitrile (v/v)를 사용하였다.
Gradient: 0.0min 5% B→0.80min 95% B→1.2min 95% B→1.21min 5% B→1.5min 5%B; Flow: 1.5 mL/min; Column Temp: 50℃ ;Detector: PDA（220nm&254nm）
분석 방법 2: LC-MS I: 5-95AB_R_220&254
장비는 SHIMADZU LCMS-2020을 사용하였고, 프로그램은 LabSolution Version 5.72사용하였다. 컬럼은 Kinetex@ 5um EVO C18 30*2.1mm을 사용하였고, 이동상은 A: 0.0375% TFA in water (v/v), B: 0.01875% TFA in Acetonitrile (v/v)을 사용하였다.
Gradient: 0.0min 5% B→0.80min 95% B→1.2min 95% B→1.21min 5% B→1.5min 5%B; Flow: 1.5 mL/min;Column Temp: 50℃ ;Detector: PDA（220nm&254nm）
분석 방법 3: LC-MS P: 5-95AB_R_220&254
장비는 SHIMADZU LCMS-2020을 사용하였고, 프로그램은 LabSolution Version 5.89을 사용하였다. 컬럼은 Kinetex EVO C18 2.1X30mm, 5um을 사용하였고, 이동상은 A: 0.0375% TFA in water (v/v), B: 0.01875% TFA in Acetonitrile (v/v)을 사용하였다.
Gradient: 0.0min 5% B→0.80min 95% B→1.2min 95% B→1.21min 5% B→1.5min 5%B; Flow: 1.5 mL/min; Column Temp: 50℃; Detector: PDA（220nm&254nm）
분석 방법 4: LC-MS B: 5-95AB_R_220&254.M
장비는 Agilent 1200/G6110A을 사용하였고, 프로그램은 Agilent Chemstation Rev. B. 04.03[54]을 사용하였다. 컬럼은 Kinetex@ 5um EVO C18 30*2.1mm을 사용하였고, 이동상은 A: 0.0375% TFA in water (v/v), B: 0.01875% TFA in Acetonitrile (v/v)을 사용하였다
Gradient: 0.01min 5% B→0.80min 95% B→1.2min 95% B→1.21min 5% B→1.5min 5%B; Flow: 1.5 mL/min;Column Temp: 50℃ ;Detector: DAD(220&254nm)
분석 방법 5: LC-MS E: 5-95AB_R_220&254.M
장비는 Agilent 1100/G1956A을 사용하였고, 프로그램은 Agilent ChemStation Rev. B. 04.03[52]을 사용하였다. 컬럼은 Kinetex@ 5um EVO C18 30*2.1mm을 사용하고, 이동상은 A: 0.0375% TFA in water (v/v), B: 0.01875% TFA in Acetonitrile (v/v)을 사용하였다.
Gradient: 0.0min 5% B→0.80min 95% B→1.2min 95% B→1.21min 5% B→1.5min 5%B; Flow: 1.5 mL/min; Column Temp: 50℃ Detector: DAD(220&254nm)
분석 방법 6: LC-MS D: 5-95AB_R_220&254.M
장비는 Agilent 1200/G1956A을 사용하였고, 프로그램은 Agilent ChemStation Rev. B. 04.03[54]을 사용하였다, 컬럼은 Kinetex EVO C18 30*2.1mm,5um을 사용하고, 이동상은 A: 0.0375% TFA in water (v/v), B: 0.01875% TFA in Acetonitrile (v/v)을 사용하였다.
Gradient: 0.0min 5% B→0.80min 95% B→1.2min 95% B→1.21min 5% B→1.5min 5%B; Flow: 1.5 mL/min; Column Temp: 50°C; Detector: DAD (220&254nm)
분석 방법 7: 분석용 HPLC 조건 (ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사 제조 UPLC system(ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Water사의 ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7　㎛, 2.1X50 mm)였으며 컬럼온도는 30℃에서 진행하였다
이동상은 A: 0.1% 개미산이 포함된 물, B: 0.1%의 개미산이 포함된 아세토니트릴을 사용하였다
Gradient condition(10-100% B로 3분, 이동속도=0.6 ml/min)
2. NMR 해석
NMR 분석은 Bruker사 제조 AVANCEⅢ 400 or AVANCEⅢ 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm(parts per million(δ)으로 나타내었다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20~25℃정도의 온도를 말한다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
<제조예 1-1> 2-클로로- N -메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
하기 반응식 1로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000025
단계 1: 질소 하에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0당량)을 DMF (0.62 M)에 녹인 후, 0 oC에서 NaH (1.2당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 15oC에서 반응시키고, (2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane (1.3당량)을 0 oC에서 추가로 넣어준 뒤 같은 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, MTBE 로 유기물을 추출하였다 (x2). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축 하였다. 농축한 혼합물을 column chromatography (SiO2, PE:EA)를 통해 정제하였고, 노란색 액체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 84%)
단계 2: 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0당량), DIPEA (2.9당량), Methyl amine (1.5당량)을 EtOH (0.32 M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 78oC에서 교반하였다. 반응 종결 후, 유기용매를 감압농축하여 제거하였다. 그 반응물에 1 N HCl 수용액 (12.5당량)을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 sat. NaHCO3 수용액과 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축 하여 하얀색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 96%)
<제조예 1-2> 2-클로로- N -에틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 88 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000026
<제조예 1-3> 2-클로로- N -프로필-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 86 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000027
<제조예 1-4> 2-클로로- N -이소부틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 99 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000028
<제조예 1-5> 2-클로로- N -이소프로필-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 98 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000029
<제조예 1-6> ( R )- N -( sec -부틸)-2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 90 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000030
<제조예 1-7> ( S )- N -( sec -부틸)-2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 67 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000031
<제조예 1-8> 2-클로로- N -(2-메톡시에틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 88 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000032
<제조예 1-9> 2-클로로- N -사이클로프로필-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 97 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000033
<제조예 1-10> 2-클로로- N -사이클로부틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 96 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000034
<제조예 1-11> 2-클로로- N -사이클로펜틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 91 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000035
<제조예 1-12> 2-클로로- N -사이클로헥실-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
상기 제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 95 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000036
<제조예 1-13> ( R )-2-클로로- N -(테트라하이드로퓨란-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 78 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000037
<제조예 1-14> ( S )-2-클로로- N -(테트라하이드로퓨란-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 98 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000038
<제조예 1-15> 2-클로로- N -(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 88 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000039
<제조예 1-16> 2-클로로- N -(사이클로프로필메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 96 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000040
<제조예 1-17> 2-클로로- N -(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0당량), DIPEA (2.5당량), Amine (1.2당량) 을 NMP (0.25 M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 80oC에서 교반하였다. 반응 종결 후, 그 반응물에 1 N HCl 수용액 (12.5당량) 을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 sat. NaHCO3 수용액과 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축 하여 목적화합물을 수득하였다. (수율: 48%
Figure PCTKR2020000960-appb-I000041
<제조예 1-18> 2-클로로- N -(사이클로부틸메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 96%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000042
<제조예 1-19> 2-클로로- N -(사이클로펜틸메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 95%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000043
<제조예 1-20> 2-클로로- N -(2-(메틸설포닐)에틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 83%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000044
<제조예 1-21> N -부틸-2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 94%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000045
<제조예 1-22> 2-클로로- N -(옥세탄-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 1-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 79%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000046
<제조예 2-1> 2-클로로-4-(메틸아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
하기 반응식 2로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000047
단계 1: 질소 하에서 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0당량)을 DCM (0.5 M)에 녹인 후, 0oC에서 NIS (1.6당량) 을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 생성되는 고체의 목적화합물을 여과하였다. 여과한 목적화합물을 증류수로 씻어서 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다.
단계 2: 질소 하에서 2,4-디클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0당량)을 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 0oC에서 NaH (1.3당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0oC에서 반응시키고, (2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane (1.1당량)을 추가로 넣어준 뒤 1시간 동안 20oC 에서 교반하였다. 그 반응물에 증류수를 넣은 후, EA로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 column chromatography (SiO2, PE : EA)를 통해 정제하였고, 하얀색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 94%)
단계 3: 2,4-디클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0당량)을 NMP (0.2 M)에 녹인 후, 0oC에서 CuCN (2.0당량) 을 천천히 첨가하여 120oC에서 6시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 차가운 증류수와 EA를 넣은 후, Celite Filter 를 이용해 여과하였다. 여과액을 유기층과 물층으로 분리한 후, 물층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축 하였다. 농축한 혼합물을 column chromatography (SiO2, PE : EA)를 통해 정제하였고, 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 94%)
단계 4: 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (1.0당량), DIPEA (2.9당량), Methyl amine (1.5당량)을 EtOH (0.25 M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 80oC에서 교반하였다. 반응 종결 후, 유기용매를 감압농축하여 제거하였다. 그 반응물을 EtOAc에 녹인 후, 1 N HCl 수용액과 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축 하여 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 90%)
<제조예 2-2> 2-클로로-4-(에틸아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 73%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000048
<제조예 2-3> 2-클로로-4-(프로필아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 98%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000049
<제조예 2-4> 2-클로로-4-(이소부틸아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 98%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000050
<제조예 2-5> 2-클로로-4-(이소프로필아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 98%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000051
<제조예 2-6> ( R )-4-( sec -부틸)-2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 84%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000052
<제조예 2-7> ( S )-4-( sec -부틸)-2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 85%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000053
<제조예 2-8> 2-클로로-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 96%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000054
<제조예 2-9> 2-클로로-4-(사이클로프로필아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 96%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000055
<제조예 2-10> 2-클로로-4-(사이클로부틸아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 87%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000056
<제조예 2-11> 2-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 87%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000057
<제조예 2-12> 2-클로로-4-(사이클로헥실아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 90%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000058
<제조예 2-13> ( R )-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 55%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000059
<제조예 2-14> ( S )-2-클로로-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 을 제조하였다. (수율: 61%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000060
<제조예 2-15> 2-클로로-4-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 86%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000061
<제조예 2-16> 2-클로로-4-((사이클로프로필메틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 73%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000062
<제조예 2-17> 2-클로로-4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (1.0당량), DIPEA (2.5당량), Amine (1.2당량) 을 NMP (0.25 M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 80oC에서 교반하였다. 반응 종결 후, 유기용매를 감압농축하여 제거하였다. 그 반응물을 EtOAc에 녹인 후, 1 N HCl 수용액과 brine 으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하여 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 97%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000063
<제조예 2-18> 2-클로로-4-((사이클로부틸메틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 86%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000064
<제조예 2-19> 2-클로로-4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 78%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000065
<제조예 2-20> 2-클로로-4-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 70%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000066
<제조예 2-21> 4-(부틸아미노)-2-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 51%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000067
<제조예 2-22> 2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
제조예 2-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 53%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000068
<제조예 3-1> 2-클로로- N -메틸-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
하기 반응식 3로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000069
단계 1: CuI (5.0당량), KF (5.0당량)을 진공에 가까운 감압 하에서 2시간 동안 150oC로 온도를 유지한채 수분을 제거하였다. 그 반응물을 실온으로 식혀준 후에, 질소 하에서 TMS-CF3 (5.0당량)을 NMP (1.12 M)에 녹인 후 실린지를 통해 천천히 넣어주었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시키고, 추가로 질소하에서 4-디클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘 (1.0당량)을 NMP (0.45 M)에 녹인 후 실린지를 통해 천천히 넣어주었다. 이 반응혼합물을 50oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 식힌 후 증류수를 넣고, EtOAc 로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고 감압농축하였다. 농축한 혼합물을 column chromatography (SiO2, PE : EA)를 통해 정제하였고, 노란색 액체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 62%)
단계 2: 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0당량), DIPEA (2.9당량), Methyl amine (1.5당량) 을 EtOH (0.25 M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 80oC에서 교반하였다. 반응 종결 후, 유기용매를 감압농축하여 제거하였다. 그 반응물을 EtOAc에 녹인 후, 1 N HCl 수용액과 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하여 갈색 고체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 98%)
<제조예 3-2> 2-클로로- N -에틸-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 99%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000070
<제조예 3-3> 2-클로로- N -프로필-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 90%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000071
<제조예 3-4> 2-클로로- N -이소부틸-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 80 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000072
<제조예 3-5> 2-클로로- N -이소프로필-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 82 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000073
<제조예 3-6> ( R )- N -( sec -부틸)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 62 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000074
<제조예 3-7> ( S )- N -( sec -부틸)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 53 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000075
<제조예 3-8> 2-클로로- N -(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 75 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000076
<제조예 3-9> 2-클로로- N -사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 68 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000077
<제조예 3-10> 2-클로로- N -사이클로부틸-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 74 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000078
<제조예 3-11> 2-클로로- N -사이클로펜틸-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 74%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000079
<제조예 3-12> 2-클로로- N -사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 71 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000080
<제조예 3-13> ( R )-2-클로로- N -(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 66 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000081
<제조예 3-14> ( S )-2-클로로- N -(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 66 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000082
<제조예 3-15> 2-클로로- N -(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 78 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000083
<제조예 3-16> 2-클로로- N -(사이클로프로필메틸)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 80 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000084
<제조예 3-17> 2-클로로- N -(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0당량), DIPEA (2.5당량), Amine (1.2당량) 을 NMP (0.25 M)에 녹인 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 80oC에서 교반하였다. 반응 종결 후, 유기용매를 감압농축하여 제거하였다. 그 반응물을 EtOAc에 녹인 후, 1 N HCl 수용액과 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 감압농축하여 목적화합물을 수득하였다. (수율: 80%)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000085
<제조예 3-18> 2-클로로- N -(사이클로부틸메틸)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 77 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000086
<제조예 3-19> 2-클로로- N -(사이클로펜틸메틸)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 75 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000087
<제조예 3-20> 2-클로로- N -(2-(메틸설포닐)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 53 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000088
<제조예 3-21> N -부틸-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 67 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000089
<제조예 3-22> 2-클로로- N -(옥세탄-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
제조예 3-1과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다. (수율: 35 %)
Figure PCTKR2020000960-appb-I000090
<제조예 4-1> 2-클로로-4-사이클로프로필-7-((2-(트리메틸실리)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- b ]피리미딘-5-카보니트릴의 제조
하기 반응식 4로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000091
단계 1: 2,4-디클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘-5-카보니트릴 (1.0당량), cyclopropylboronic acid (1.5당량), K3PO4 (3.0당량)을 1,4-Dioxane (0.20 M)에 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 질소 하에서 Pd(dppf)Cl2 (0.1당량), Ag2O (0.5당량)를 첨가한 후, 16시간 동안 90oC에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, DCM으로 여러 번 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 목적화합물을 수득하였다. (수율: 65 %)
<제조예 5-1> 2-클로로-4-사이클로프로필-5-(트리플로로메틸)-7-((2-(트리메틸실리)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- b ]피리미딘의 제조
하기 반응식 5로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000092
단계 1: 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘 (1.0당량), cyclopropylboronic acid (1.5당량), K3PO4 (3.0당량)을 1,4-Dioxane (0.15 M)에 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 질소 하에서 Pd(dppf)Cl2 (0.1당량), Ag2O (0.5당량)를 첨가한 후, 16시간 동안 90oC에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, DCM으로 여러 번 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고, 하얀색 액체의 목적화합물을 수득하였다. (수율: 52 %)
<제조예 6-1> (5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-일)-몰포리노-메탄온의 제조
하기 반응식 6로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다
[반응식 6]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000093
단계 1: 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산 (1당량)을 HOAc (200 mL)에 녹인 후, Br2 (2.32당량)을 적가하였다. NaOAc (3.6당량)을 적가한 후 45°C에서 4시간동안 교반하였다. 반응 종결 후 혼합물에 물을 넣은 후, HCl(30ml)로 pH를 1로 맞춘 뒤, 50% sodium bisulfite (30 mL)을 첨가하였다. 반응 고체를 필터 한 후, 물로 여러 번 씻어 준 후 고체 화합물 수득하였다. (수율: 77 %)
1HNMR (CDCl3 , 400 MHZ): δ = 7.26 (s, 1H), 4.35 -.4.30 (m, 4H)
단계 2: 6,7-디브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실산(1당량)을 아세트산(500ml)에 녹인 후, 0°C에서 진한황산(6.4당량)을 적가한 후, 질산(1.75당량)을 천천히 적가한다. 이때 15°C 이하로 유지한다. 반응 혼합물을 40°C에서 12시간 동안 교반한다. 반응 종결 후 얼음물을 넣은 후, 1시간동안 교반한다. 고체 여과물을 필터 후, 물로 여러 번 씻어 준 후 최종화합물을 수득하였다. (수율:88 %)
1HNMR (CDCl3 , 400 MHZ):, δ = 8.00 (s, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 4H)
단계 3: 6,7-디브로모-5-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-카복실산(1당량)과 몰포린(1.3당량)을 DMF에 녹인 후, HATU(1.5당량)와 DIPEA(2.2당량)을 넣은 후, 20°C에서 12시간 동안 교반한다. 반응 종결 후 물로 중화 시킨뒤, EA(X2)로 추출 한 후, Na2SO4,를 이용해 남은 물을 제거 한 후 여액을 농축하여 노란 고체 화합물을 수득하였다. (수율: 84 %).
1HNMR (CDCl3 , 400 MHZ): δ = 4.42 - 4.39 (m, 4H), 4.00 - 3.62 (m, 6H), 3.30 - 3.23 (m, 2H);
LCMS (Method 1): LCMS_3, Rt = 0.85 min, 453 (M+1)+
단계 4: 6,7-디브로모-5-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-일)-몰포리노-메탄온(30g, 1당량)을 MeOH에 녹인 후, TEA(3.2당량)와 Pd/C(6.8g, 10% Pd absorbed on active carbon )을 넣은 후 75°C 에서 12시간 교반한다. 이때 수소를 50psi을 유지시킨다. 반응 종결 후 celite로 여과 한뒤 농축한다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH=200/1, 20/1) 정제 한 후 최종화합물을 수득하였다. (수율 : 130 %)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.55 (s, 6H), 3.27 - 3.07 (m, 2H);
LCMS (Method 2): LCMS_4, Rt = 0.57 min, 265 (M+1)+
<제조예 7-1> (5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조옥신-8-일)-(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온의 제조
하기 반응식 7로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다
[반응식 7]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000094
단계 1: 상기 제조예 6-1의 단계 3과 유사한 방법으로 (6,7-디브로모-5-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-8-일)-(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온을 제조하였다. (수율: crude 268 %)
1HNMR (CDCl3 , 400 MHZ): δ = 4.87 - 4.65 (m, 1H), 4.51 - 4.27 (m, 4H), 3.78 (q, J = 4.2 Hz, 4H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 5H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H);
LCMS (Method 1): LCMS_1, Rt = 0.76 min, 536 (M+1)+;
단계 2: 상기 제조예 6-1의 단계 4과 유사한 방법으로 (5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조옥신-8-일)-(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온을 제조하였다. (수율: 72 %)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 6.47 (s, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.03 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.30 (m, 3H), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 1.43 - 1.23 (m, 2H);
LCMS (Method 2): LCMS_2, Rt = 0.82 min, 348 (M+1)+
<제조예 8-1> 2-메톡시-4-몰포리노설포닐-아닐린의 제조
하기 반응식 8로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다
[반응식 8]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000095
단계 1: 4-플로오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠(1당량)을 ACN에 녹인 후 phenylmethanethiol(1.1당량)와 DIPEA(1당량)를 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 80°C에서 48시간동안 교반한다. 반응 종결 후 농축한 후 MTBE을 첨가한 뒤 노란색 고체화합물을 얻을 수 있었다. (수율: 14 %)
1HNMR (CDCl3, 400 MHZ): HNMR_1, δ = 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)
단계 2: 0℃에서 4-벤질설파닐-2-메톡시-1-니트로-벤젠(1당량)을 ACN, 아세트산과 물에 녹인 뒤, NCS(4.24당량)를 적가한다. 같은 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응 종결 후 용매를 제거 한 후, EA(X2)로 추출한 뒤 Na2SO4 로 남은 물을 제거 한 후 농축한다. Petroether를 이용하여 결정화 한뒤 여과하여 노란색 고체 화합물을 얻었다. (수율: 97 %)
1HNMR (CDCl3): δ = 8.08 - 7.86 (m, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H);
단계 3: 3-메톡시-4-니트로-벤젠설포닐 클로라이드(1당량)을 DCM에 녹인 후, 0℃에서 DMAP(0.05당량), TEA(2당량)와 몰포린(1.5당량)을 천천히 첨가 하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간동안 교반한다. 반응 종결 후 물로 중화 한 후, DCM에 녹인 후, 1 N HCl 수용액, NaHCO3 수용액, brine 으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 농축하여 노란색 고체 화합물을 얻을 수 있었다. (수율: 93 %)
1HNMR (CDCl3, 400 MHZ): δ = 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.86 - 3.56 (m, 4H), 3.15 - 2.85 (m, 4H)
단계 4: 4-(3-메톡시-4-니트로-페닐)설포닐몰포린(40g)을 THF(10ml)에 녹인 후, Pd/C (5g, 10% Pd absorbed on active carbon)을 첨가한다. 반응 혼합물을 수소로 3번 치환한 후 20℃에서 16시간동안 교반한다. 반응 종결 후 celite로 필터 한 후 여액을 농축한다. 여액을 MTBE를 넣어서 결정화로 만든 뒤 필터 하여 하얀색 고체 화합물을 얻을 수 있었다. (수율: 74 %)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 7.08 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 4H);
LCMS (Method 1): LCMS_1, Rt = 0.922 min, 273.1 (M+1)+;
<제조예 9-1> 2-메톡시-4-((몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)아닐린의 제조
하기 반응식 9로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다
[반응식 9]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000096
단계 1: 상기 제조예 7-1의 단계 3과 유사한 방법으로 4-(1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)설포닐)피페리딘-4-일)몰포린을 제조하였다. (수율: 73 %)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 6H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.41 (m, 2H).
단계 2: 상기 제조예 7-1의 단계 4과 유사한 방법으로 2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)아닐린을 제조하였다. (수율: 38 %)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 7.07 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 4H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H);
LCMS (Method 1): LCMS_1, Rt = 0.97 min, 356.1 (M+1)+
<제조예 10-1> 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-사이클로프로필-1,4-아자포스피난 4-옥사이드의 제조
하기 반응식 10로 표시된 방법을 통해 표제의 화합물을 제조하였다
[반응식 10]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000097
단계 1: 4-브로모-2-플루오로-1-니트로-벤젠(1당량)을 MeOH에 녹인 후 K2CO3(1당량)을 첨가 한 뒤, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간동안 반응 하였다. 반응 종결 후, 용매를 농축 후, 물로 중화 한 뒤 EA(x2)에 녹인 후, brine 으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 농축하여 노란색 고체 화합물을 얻을 수 있었다. (수율: 99 %)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 2: 1-에톡시포스폰일옥시에탄(0.3당량)와 4-브로모-2-메톡시-1-니트로-벤젠 (1당량)을 톨루엔에 녹인 후, TEA(1.7당량), KOAc(0.1당량), DPPF(0.04당량)와 Pd(OAc)2 (0.02당량)을 첨가한다. 질소하에서 반응 혼합물을 100℃에서 12시간동안 교반한다. 반응 종결 후, 여액을 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(Petroleum ether/Ethyl acetate=10:1 to 1:1) 정제한다. 고체화합물을 petroleum ether로 재결정을 한 후 피터하여 노란색 화합물을 얻을 수 있었다. (수율: 53 %)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 8.01 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.0, 14.7 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 1.2, 8.1, 12.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6H);
LCMS (Method 1): LCMS_2, Rt = 0.87 min, 290 (M+1)+
단계 3: 4-디에톡시포스포릴-2-메톡시-1-니트로-벤젠(50g, 167.69 mmol)을 DMF(13.72 mL)에 녹인 후, SOCl2(60ml)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 종결 후 용매를 농축한 뒤, (DCM/Heptane)으로 재결정 한 뒤, 여과하여 노란색 고체 화합물을 얻을 수 있었다. (수율: crude 85 %)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 7.93 (dd, J = 4.0, 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (ddd, J = 1.2, 8.1, 12.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 3H).
단계 4: -78℃에서 4-디클로로포스포릴-2-메톡시-1-니트로-벤젠(40 g, crude)을 THF(500ml)에 녹인 후 bromo(vinyl)magnesium (1 M in THF, 325.92 mL)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후 반응 종결이 되면 (aq)NH4Cl로 중화한 뒤 EA(x2)에 녹인 후, (aq)NaHCO3, brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 농축하여 갈색 오일을 얻을 수 있었다. (수율:67 %)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 1.1, 12.5 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 1.3, 8.1, 10.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.67 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 1.9, 12.6 Hz, 1H), 6.27 - 6.14 (m, 3H), 3.99 (s, 3H);
LCMS (Method 1): LCMS_4, Rt = 0.76 min, 254 (M+1)+
단계 5: 사이클로프로필아민(1.3당량)와 4-디바이닐포스포릴-2-메톡시-1-니트로-벤젠(1당량)을 THF와 H2O에 녹인 후 80℃에서 12시간 동안 반응한다. 반응 종결 후 용매를 농축하여 DCM(x2)에 녹인 후, (aq)NaHCO3, brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하고, 농축한다. 여액을 실리카 크로마토그래피 (Ethyl acetate/MeOH=100:1 to 20/1)을 이용하여 정제한 뒤 화합물을 얻을 수 있었다. (수율:72%)
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ = 7.99 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.56 (s, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 4H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H);
LCMS (Method 2): LCMS_5, Rt = 0.62 min, 421 (M+1)+
단계 6: 1-사이클로프로필-4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드(1당량), NH4Cl을 MeOH에 녹인 후, Zn을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류교반한다. 반응 종결 후 celite 필터 후 고체 화합물을 얻을 수 있었다. (수율: 93 %)
1HNMR (4 DMSO-d6 ,400 MHz,): δ = 7.16 - 6.99 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 1H), 5.44 - 5.21 (m, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 3H), 3.42 - 3.24 (m, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 4H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 3H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.38 - 0.31 (m, 2H)
LCMS (Method 1): LCMS_2, Rt = 1.241 min, 281.1 (M+H)+
<실시예 1> 본 발명에 따른 화합물의 제조 1
본 발명에 따른 피롤로-피리미딘 유도체 화합물을 하기 반응식 11에 나타난 바와 같은 방법으로 제조하였다.
[반응식 11]
Figure PCTKR2020000960-appb-I000098
단계 1: 상기 제조예 1-11의 화합물 (1.0당량), 2-메톡시-4-(메틸설포닐)아닐린 (1.2당량)과 K2CO3(5.0당량)를 sec-BuOH (0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파처리하여 가스를 제거하였다. 질소 하에서 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.1당량) 및 Xphos (0.1당량)을 첨가한 후, 2 시간 동안 100oC 에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, Ethyl acetate 로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 얻어진 액체의 혼합물을 더 이상의 정제 없이 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: N 4-사이클로펜틸-N 2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (1.0당량)을 TFA (0.2 M)에 녹인 후, 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응 종결 후, 용매는 제거되었다. 농축된 혼합물을 다시 EtOH (0.2 M)에 녹인 후, NH4OH (0.1 M) 를 첨가하고 1시간 동안 60oC에서 반응하였다. 반응 후, 용매는 감압농축하여 제거되었다. 농축한 혼합물은 Pre-HPLC를 통해 정제되었고, 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 13 %)
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 477을 제조하였으며, 실시예 1 내지 477의 화학구조, 화합물명과 NMR, mass 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure PCTKR2020000960-appb-T000001
Figure PCTKR2020000960-appb-I000099
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<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 효소 억제 활성 평가 1
본 발명에 따른 화합물의 LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1, CLK1, TTK, 키나아제 대한 억제활성을 평가하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
1) LRRK2
실시예 화합물을 정제된 human LRRK2(Invitrogen #PR8604B)효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응버퍼는 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, 50 μM DTT 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응버퍼상에서 이루어졌다. 화합물은 10 mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 50, 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064, 0.000128, 0.0000256, 0.00000512, 0.000001024 μM에서 효소 활성을 측정하였다. 시험시 human LRRK2 (25 ng) 효소와 정제된 ATP (10 μM), 효소 기질 (0.2 μg) 과 25℃ 에서 2시간 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (promega)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 Luminoscence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였고, 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
2) LRRK2 G2019S
실시예 화합물을 정제된 human LRRK2 G2019S (L10-12GG, SignalChem)효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응버퍼는 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, 50 μM DTT 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응버퍼상에서 이루어졌다. 화합물은 10 mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 50, 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064, 0.000128, 0.0000256, 0.00000512, 0.000001024 μM에서 효소 활성을 측정하였다. 시험시 human LRRK2 G2019S (16 ng) 효소와 정제된 ATP (25 μM), 효소 기질 (0.2 μg) 과 25℃ 에서 2시간 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (promega)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 Luminoscence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였고, 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
3) GST-DYRK1a
실시예 화합물을 정제된 human GST-DYRK1A(full length, Thermo scientifics)효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응버퍼는 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5mg/mL BSA, and 50uM DTT 조성을 사용하였으며 모든 시험물은 반응버퍼상에서 반응을 수행하였다. 시험시 human GST-DYRK1A(full length, 10ng)효소와 정제된 ATP(10uM) , 특이적인 기질용액을 25℃ 상에서 1시간 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (promega)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 of 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 Luminescence를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매대조군 효소활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였다. 각 화합물의 IC50(nM)는 3개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 7.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
4) GST-CLK1
실시예 화합물을 정제된 human GST-CLK1(129-end, signalchem)효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응버퍼는 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5mg/mL BSA, and 50uM DTT 조성을 사용하였으며 모든 시험물은 반응버퍼상에서 반응을 수행하였다. 시험시 human GST-CLK1 (129-end, 3ng)효소와 정제된 ATP(10uM), 특이적인 기질용액을 25℃ 상에서 1시간 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (promega)를 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 of 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 Luminescence를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매대조군 효소활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였다. 각 화합물의 IC50는 3개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 7.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
5) TTK
실시예 화합물을 정제된 human TTK (signalchem #T20-10G) 효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응버퍼는 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20mM MgCl2, 0.1 mg/ml BSA (5X kinase buffer, signalchem #K03-09), 50 μM DTT (signalchem #D86-09B) 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응버퍼 상에서 이루어졌다. 화합물은 10 mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 1, 0.333333, 0.111111, 0.037037, 0.012346, 0.004115, 0.001372, 0.000457, 0.000152, 0.000051, 0.000017 μM에서 효소 활성을 측정하였다. 시험시 human TTK (7.5 ng) 효소와 정제된 ATP (5 μM, Promega #V6930), MBP 효소 기질 (0.2 μg, signalchem M42-51N) 과 25℃에서 4시간 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (Promega #V6930)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 luminescence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 발광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였고, 프리즘(버전 8.2 GraphPad) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
한편, 일부 화합물에 대한 효소 IC50 측정은 Kinase HotSpot service (Reaction Biology Corporation)을 이용하였으며, 시험 시 ATP농도는 10uM로 모두 동일한 조건으로 시행하였으며, 화합물의 농도는 10mM농도를 최고로 하여 3배 농도구배를 주어 측정하였으며, Kinase HotSpot service (Reaction Biology Corporation)을 이용하여 측정한 값은 "*"표시하였다.
모든 실험방법은 Kinase HotSpot Customer Protocol에 제공되는 바에 따랐다. (http://www.reactionbiology.com//Kinase_Assay_Protocol). 이에 대한 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
아래의 표 2에서 효소 저해능 평가에 대해 다음과 같은 지정이 사용되었다.
0-100nM = A; 101-300nM = B; 301-1000nM = C;
실시예 LRRK2 LRRK2(G2019S) DYRK1 CLK1 TTK 실시예 LRRK2 LRRK2(G2019S) DYRK1 CLK1 TTK
1 A C C 240 C C
2 A C C 241 C C
3 A C C 242 C C
4 A C C 243 C C
5 A C C 244 A C C
6 A C C 245 C C
7 A C C 246 A A C C
8 A C C 247 A A C C
9 A C C 248 A C C
10 A C C 249 A C C
11 A C C 250 A C C
12 A C C 251 A A C C
13 A C C 252 B C
14 A C C 253 C C
15 C C 254 B B
16 C C 255 C C
17 C C 256 A A A
18 C C 257 A A C C
19 A A C C 258 C A
21 A C C 259 A A B A
22 A C C 260 A B B
23 A C C 261 A *A A A
24 A C C 262 C C
25 A C C 263 C C
26 A C C 264 B A
27 A C C 265 B B
28 C C 266 B A
29 C C 267 C C
30 A C C 268 C B
31 A C C 269 C B
32 A C C 270 C C
33 A C C 271 C B
34 A C C 272 C C
35 A C B 273 C B
36 A C C 274 C C
37 A C C 275 C B
38 A C C 276 C C
39 A C C 277 A C C
40 C C C 279 C C
41 A C C 280 B A
42 B C C 281 B A
43 A A C C 282 C B
44 A C C 283 C B
45 A C C 284 C A
46 A C C 285 C B
47 A C C 286 C A
48 A C C 287 C A
49 A C C 288 A A A
50 C C 289 A C A
51 C C 290 C C
52 A C C 291 C B
53 A C C 292 C A
54 A C C 293 B A
55 A C C 294 C A
56 A C C 295 C A
57 A C C 296 C C
58 A A C C 297 C B
59 A C C 298 C C
60 B C C 299 C B
61 C C A 300 C A
62 A A C C 301 C A
63 A A C C 302 C C
64 A A C C 303 C C
65 A C C 304 C C
66 A C C 305 B A
67 C C A 306 C C
68 C C 307 C B
69 A A C C 308 C C
70 A A C C 309 C C
71 A A C C 310 C B
72 C C C C 311 C C
73 A C C C 312 B A
74 C C 313 B B A
75 C C 314 A C C
76 A C C 315 C A
77 A A C C 316 C A
78 A C C 317 C A
79 C C 318 C B
80 A C C 319 A C A
81 A A C A 320 A A
82 A A C A 321 B C B
83 A A C B 322 A A A A
84 A C C 323 B C
85 A C B 324 C A
86 C C 325 B A
87 A A B A 326 B A
88 A A B B 327 C A
89 A A C B 328 C A
90 B A C C 329 C A
91 A A C C 330 C A
92 A C C 331 C A
93 A C B 332 B C A
94 A C C 333 C A
95 A C C 334 C A
96 A A C A 335 B A
97 A A C C 336 C A
98 A A C C 337 C A
99 A B C C 338 B A
100 A C C 339 C A
101 A A C C 340 C A
102 C C 341 C A
103 A A C C 342 C C
104 A A C B 343 A C C
105 A A C C 344 C A
106 A A C C 345 A C A
107 C C C C 346 B A
108 C A 347 A A A A
109 A C C 348 C A
110 A C C 349 A A
111 A C C 350 C A
112 A C C 351 C A
113 A C C 352 C A
114 C C 353 A A A
115 C A 354 A C A
116 C A 355 A A A
117 C C 356 A C C
118 A A C A 357 A C A
119 A A C A 358 B B
120 A A B A 359 A A A
121 A C B 360 B A
122 A A B A 361 A A C A A
123 A A B A 362 A A C C
124 A A B B 363 A A B A
125 A A C B 364 A A A A
126 A C C 365 A A
127 C A 366 A A A A
128 C B 367 A A B A
129 C C 368 B A
130 A A C C 369 B A
131 A C A 370 C A
132 A C C 371 C B
133 A C C A 372 B A C C
134 A A C C 373 A A C C
135 C C C C 374 A A C C
136 A A B A 375 A A C B
137 A A B A 376 A A C B
138 A A B A A 377 B B C A
139 C A 378 A A B A
140 A C A 379 C C
141 A A C A 380 C C
142 C A 381 A C C
143 C A A 382 A C C
144 C B A 383 A C C
145 C C A 384 A C A
146 A 385 A C C
147 C A A 386 C C
148 C C A 387 A C C
149 C C A 388 A A A
150 C C A 389 A C A
151 C B A 390 A C A
152 B A A 391 A C C
153 A A A 392 C C C
154 C C 393 A C C
155 A A A A 394 A *A C
156 A A B A 395 A *A B
157 *A A A A A 396 B *A C
158 A A *A A A 397 A A B A A
159 A C C C 398 A B A
160 A C C C 399 A A A
161 A B *A *A B 400 A A A
162 A A C C 401 A C B
163 A A B C 402 A A A
164 A C C C 403 A A A A
165 A B C C 404 A A A
166 A B C C 405 A A A A
167 A A C C 406 B C B
168 A A A A 407 A A A
169 A C C 408 A A A
170 A A B A 409 A A A
171 A A C C 410 A A A
172 C C C C 411 A B A
173 A C C 412 A A A
174 A A C C 413 C C C A
175 C C C C 414 A A A A A
176 C C C C 415 C C C A
177 C C C C 416 A A A
178 A A C C 417 A C A
179 A B C C 418 A A A
180 C C 419 A C A
181 B B C C 420 A A A
182 A A C C 421 A C C
183 A B C C 422 A C A
184 A B C B 423 A C C
185 A B C B 424 A C C
186 B C C 425 A C C
187 A C C 426 A A A
188 C C C 427 A A A
189 A B B 428 A C C
190 A C C 429 A A A
191 B C C C 430 A A C B A
192 B C 431 A A C C
193 C C 432 A B C C
194 C C 433 A C A
195 C C 434 A A A A A
196 B C 435 A A A A
197 A B C C 436 A A A
198 C C 437 A A
199 C A 438 A A A A A
200 C C 439 A A A
201 C A 440 A C C
202 A B C C 441 B A
203 C B 442 A A
204 B C 443 A A A A A
205 C C 444 A A A
206 C C 445 A A
207 C C 446 A A A A A
208 C C 447 A C C
209 A C A 448 A A B A
210 A C C 449 A C A
211 A B C C 450 A A
212 A A A A 451 A C C
213 A A A A 452 A B A
214 A A A 453 A C C
215 A B B 454 A C C
216 A B B 455 A A A
217 A A A A A 456 A C A
218 A A 457 A C A
219 A A A A A 458 A C C
220 A *A A 459 A C C
221 A A A A 460 A C C
222 A C C 461 A A A A
223 B *B C B 462 B C
224 A *A B A 463 C C C
225 *A *A *A *A A 464 A C C
226 B B *A C A 465 A C C
227 *A *A *A *A B 466 A C C
228 A A *A A A 467 A C C
229 *A B 468 A A A A A
230 A A A A 469 *A A *A *A
231 A B A B 470 *A C
232 A C B C 471 *A A
233 C C 472 *A *A *A A
234 C C 473 *A *A *A A
235 C C C C 474 C C C
236 A A A A 475 A A A A
237 A A A A 476 A A A A
238 A A A A 477
239 C C
* 표시한 값은 Reaction biology를 이용하여 측정한 데이터이다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 화합물은 LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1, CLK1, TTK, 키나아제를 억제하는 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
이는 본 발명의 실시예 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖고 있음을 나타내는 것이며, 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질환에 사용시 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이다.
따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1, CLK1, TTK, 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> MDA-MB-231,MDA-MB-468, SHP-77 암세포 증식 억제 평가
본 발명에 대한 화합물의 암세포 증식 억제 활성을 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
암세포 증식 억제 효과를 평가하기 위해 삼중음성유방암 세포주인 MDA-MB-231 세포주 (한국세포주은행 #30026), MDA-MB-468 세포주와 소세포폐암 세포주인 SHP-77 (ATCC #CRL-2195)을 대상으로 각각 DMEM (HyClone #SH30243), RPMI 배지 (HyClone #SH3027.01)로 배양하면서 세포성장율 분석을 수행하였다. 보다 상세하게, 세포주를 96-웰 평저 플레이트 (corning #3903)의 각 웰 마다 각각 2000 세포수/100 μl 로 플레이팅 한 뒤, 최종 농도가 10.000000, 3.333333, 1.111111, 0.370370, 0.123457, 0.041152, 0.013717, 0.004572, 0.001524, 0.000508, 0.000169 μM이 되게끔 1/3씩 희석한 11가지 농도의 실시 예 화합물을 처리하였다. 72시간 후, Cell Titer-Glo (Promega G7573) 100 μl 처리하여 RT에서 10분 배양한 뒤 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 luminescence를 측정하였다. 측정된 발광도는 프리즘(버전 8.2 GraphPad) 소프트웨어를 이용하여 GI50를 계산하였다
아래의 표 3에서 증식 억제활성 평가에 대해 다음과 같은 지정이 사용되었다.
0-50nM = A; 51-100nM = B; 101-300nM = C; 301-1000nM = D;
실시예 MDA-MB-468GI50(nM) MDA-MB-231GI50(nM) SHP-77GI50(nM) 실시예 MDA-MB-468GI50(nM) MDA-MB-231GI50(nM) SHP-77GI50(nM)
61 D 211 D D
62 B B 217 D
63 D D 219 D D
64 A A 220 C
65 A A 221 D
66 A A 223 D D
67 A A 224 A
68 C C 225 D D
69 D D 226 D D
70 D D 227 D
71 C B 228 D
72 A A 231 D C
73 C A A 232 D D
74 C C 241 D
75 C B A 242 D
77 A A 243 D
78 A A 244 A
79 B A 245 B
80 C B 250 A A
90 B B C 261 D
91 B B A 319 A
95 C C 320 D
117 A A 321 A
126 B C 359 D D
133 B C 361 A
143 B B 362 A A
144 B A 372 D D
145 B B 373 D D
146 C C 374 D D
147 B C 375 D C
148 C C 377 D D
149 B A 382 D C
150 B B 383 D C
151 B C 394 D
152 B B 397 D
157 D D 400 D
158 C B 402 D
160 D B 403 D
161 D D 405 D
164 D B 407 D
165 A B 412 D
170 D C 414 C C
172 D C 415 C
175 D C 430 D D
176 C 431 D D
183 D D 432 D D
186 D D 434 D
187 D D 438 D
191 D C 443 D
192 D D 444 D
194 D D 446 D
195 D D 467 C B
197 D D 468 D
200 D D 469 C C
202 D D 472 D
203 D D 473 D C
207 D D 82 A A
93 A A 88 B C
92 A A 83 A A
84 A A 263 B A
86 A A 87 A C
97 A A 85 A A
89 A B
상기 표 3에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 화합물은 삼중음성 유방암 세포의 증식을 억제하는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 삼중음성 유방암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 3> 인간 유래 단핵구 세포의 사이토카인 분비 억제 활성을 평가
단핵구 세포의 사이토카인 분비 억제 효능을 평가하기 위하여 인간 유래 단핵구 세포주인 THP-1 세포 (ATCC, # TIB-202)를 10% fetal bovine serum (Hyclone, SH30084.03), 1% penicillin streptomycin (Welgene, LS202-02)과 50 μM 2-Mercaptoethanol (Gibco, # 21985023)이 함유된 RPMI-1640 (Hyclone, SH30027.01) 배지로 배양하였다. 시험 시 48웰 플레이트(SPL, #30048)에 각 웰 당 1.5-2 x 105 cells/250 ㎕을 분주하고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 16시간 동안 배양한 후, 화합물은 최종 농도가 0.5 μM이 되도록 DMSO에 희석하여, Lipopolysaccharides (LPS) (sigma, #L6529)를 처리하기 1시간 전에 처리하였다. 화합물을 처리 후 LPS는 최종 농도가 500ng/ml이 되도록 처리하였고, 이후 24시간 배양 후 세포 배양액을 수거하여 배양액 내에 함유된 사이토카인 IL-6 (R&D system, #D6050)와 TNF-a (R&D system, #DTA00D)을 각각의 ELISA 키트를 이용하여 정도를 측정하였다. 제조사의 지침에 따라 실험을 수행한 후, 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 THP1/ IL6(% inhib) THP-1/TNF-a(% inhib) THP-1 GI50 (uM) 실시예 THP1/ IL6(% inhib) THP-1/TNF-a(% inhib) THP-1 GI50 (uM)
157 1.6 6.7 414 47.3 40.3 4.16
212 12.6 416 45.6 8.1
213 32.4 11.5 418 35.5 8.5
217 23.4 420 20.2 31.6
219 10.9 6.6 430 21 4.5
230 34 1 434 34.1 16
236 22.9 13.6 435 22.2 6.6
237 41.1 18.9 438 25.8 10.8
347 14.1 13.3 442 31.4 1.9
349 32.9 36.7 443 4.6 10.8
359 32 33.2 13.61 444 20 14.4
361 21.7 9.3 446 17.3 22.5
366 1.1 19.2 448 26.2 17.7
397 32 5.6 450 11.4 7.5
400 24.7 1 461 25.7 2.3
402 18.2 1.4 468 22.4 16.5
403 30.1 40.4 40.37 472 31.5
407 20.2 5.3 473 31 11.3
408 19.5 4.3 475 42.5 4.7
410 17.8 476 47.4 24.5
<실험예 4> Tau 인산화 억제 평가
Tau 인산화 억제 효능은 미국에 위치한 Carnabio사의 ClariCELL™ Kinase Cell-Based Assay 서비스를 이용하였다. Human DYRK1A 및 Tau를 일시적으로 발현하는 인간 배아 신장 (HEK 293) 세포에 화합물 노출시킨 후, 세포를 용해시켜 세포단백질을 방출시킨다. 이때 방출된 Tau는 플레이트 상에 포획되고, 인산화 정도는 Tau 인산화에 특이적인 항체를 사용하여 ELISA에 의해 정량화한다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 % inhibition at 1 uM % inhibition at 0.5 uM % inhibition at 0.25 uM 실시예 % inhibition at 1 uM % inhibition at 0.5 uM % inhibition at 0.25 uM
157 83.9 71.0 41.2 408 48.5 40.3 20.6
158 66.8 59.7 25.4 411 70.8 48.9 28.5
161 50.0 27.9 0.0 416 86.8 75.9 54.2
217 77.9 63.7 32.0 418 80.2 55.4 46.2
218 99.4 84.3 57.7 422 33.2 19.6 7.4
219 84.2 58.8 42.1 430 65.3 41.6 10.8
224 39.9 15.6 3.6 434 87.3 65.2 47.4
225 29.9 -2.5 1.0 435 73.4 55.5 22.7
227 32.7 22.8 7.4 438 86.8 69.7 46.3
228 49.0 24.7 9.3 439 55.7 43.6 18.8
236 67.0 59.5 34.1 440 36.3 27.8 9.6
315 16.6 8.4 -1.8 441 75.5 57.4 19.6
316 15.8 8.3 2.3 442 80.8 51.5 45.0
322 64.3 34.2 -10.5 444 65.6 45.7 21.7
325 1.9 13.5 6.3 446 84.9 61.1 25.7
326 -1.8 13.6 -0.6 450 84.9 66.8 37.2
343 52.0 16.7 -44.3 461 72.2 46.9 18.2
347 51.5 42.6 24.7 464 44.2 12.4 11.5
349 53.4 37.0 21.0 466 71.3 39.2 9.5
357 35.4 33.1 19.7 468 92.5 75.4 50.3
359 55.9 42.8 23.4 470 29.1 19.2 5.8
397 52.8 41.1 12.9 471 42.8 29.6 3.9
400 69.4 46.5 22.3 472 56.5 36.5 23.6
402 61.7 26.5 7.9 473 73.3 35.8 16.3
405 70.7 44.0 17.5 475 86.8 65.3 42.6
407 58.6 39.4 20.7
<실험예 5> LRRK2 (leucin-rich repeat kinase-2) 의 인산화 저해 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 LRRK2의 인산화를 저해하는 효과를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 도 1, 도 2 및 도 3에 나타내었다.
구체적으로, 섬유아세포인, NIH3T3 세포주에 화합물을 처리하여 세포내에서 LRRK2 인산화가 저해됨을 western blot 방법으로 확인하였다. NIH3T3 세포주를 60mm dish에 6 X 105 cells으로 seeding하여 하루동안 부착한 후, 화합물의 최종농도가 100nM이 되고, 배양액 내의 DMSO 함량이 0.1 %가 되도록 첨가한 다음 37℃ CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 배양액을 제거하고 PBS로 2회 세척한 후 phosphatase inhibitor와 protease inhibitor를 첨가한 1X RIPA buffer 로 세포를 용해하여 회수하였다. 4℃ 14000rpm에서 15분간 원심분리한 후, 상층액은 bradford assay를 통해 단백질을 정량 하였으며, 5X sample buffer로 sampling하였다. 동량의 단백질을 SDS PAGE gel에 전기 영동을 진행한 뒤 nitrocellulose membrane에 transfer하였다. Membrane은 5% skim milk 로 1시간 blocking한 후, 1차 항체인 anti-LRRK2(ab133474), anti-LRRK2 (phospho S935, (ab133450)), actin을 넣고 16시간 냉장 반응하였다. 1X TBS-T buffer (0.05% tween20)로 세척 후 2차 항체를 넣어 1시간 부착시키고 세척하여 ECL substrate로 반응시킨 후 LAS500으로 검출하였다.
도 1 내지 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 섬유아세포인 NIH3T3 세포주에서, LRRK2의 인산화를 유의적으로 억제하는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 처리하지 않았을 때와 비교하여 검출되는 P-LRRK2의 양이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 LRRK2의 인산화를 효과적으로 억제한다는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 암 유발 세포 내의 LRRK2 인산화를 효과적으로 억제시키므로 LRRK2 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 6> 본 발명에 따른 화합물의 다양한 키나아제 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 발명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 238, 361, 411, 157, 161, 228, 158에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(Kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1uM로 하였고, 하기 수학식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[수학식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성대조군) X 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35%(즉, 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
Kinase 실시예 238 실시예 361 실시예 411 실시예 157 실시예 161 실시예 228 실시예 158
CLK1 16 2.4 7.2 6.7 5.5 6.1 1
CLK2 0.65 3.9 0 2.9 3.9 5.5 22
CLK3 7.8 21 21 3.7 11 25 11
CLK4 3.6 2.8 1.4 0.55 0.65 0.05 0.3
CSNK1D 16 3.9 14 2.9 15 45 5.3
CSNK1E 32 0.05 31 2.4 12 40 3.3
DYRK1A 0.25 2.6 0.2 0.05 2 0.5 0.75
DYRK1B 0 6.1 4.5 0 0 0 0.8
DYRK2 19 10 28 7 33 16 25
FAK 7.8 0.75 10 0.85 2.3 24 1.1
GAK 3.1 2.7 2.4 4.2 4 3 21
LRRK2 0.45 0 1.9 0.7 1 0.3 0
LRRK2(G2019S) 0.05 0 1.3 1.6 0 1.1 3.6
PHKG1 3.6 9.7 17 7.8 24 30 25
PHKG2 2.2 3 2.5 5.8 21 5.5 51
PLK4 7.8 0.3 23 10 11 3.2 26
PYK2 5.2 2.2 13 5.5 1.3 22 3
TTK 2.9 2.4 2.5 4 4.2 2.9 2.6
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2(G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, PYK2 및 TTK 키나아제에 대하여 35% 미만의 조절 백분율을 나타낸 바, 해당 효소에 대하여 억제 활성을 갖는 것을 알 수 있다.
이에, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 단백질 키나아제와 관련된 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000249
    상기 화학식 1에 있어서,
    A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    R1은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알콕시이고, R2는 수소이거나,
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 8 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
    L1은 설포닐, 카보닐이거나 또는 존재하지 않고,
    L1이 설포닐 또는 카보닐일 경우, R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 몰포리닐, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 아미노, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 아제티디닐이고, 이때 R3는 추가로 몰포리닐, 옥세탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피페라진일, 피페리딘일, C3-9 사이클로알킬 및 직쇄, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R3의 비수소치환기는 하이드록시, C3-9사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며
    L1이 존재하지 않는 경우,
    R3은 아자포스피난 옥사이드 및 포스포릴로부터 선택되고, 이때 R3은 옥세탄일, C3-9 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 비닐, 테트라하이드로피란일 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R3의 비수소치환기는 C1-6 알콕시로 치환되거나 비치환되고,
    R4는 수소 또는 할로겐이며,
    L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
    L2가 -NH- 또는 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, C3-9 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3원 내지 9원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-9 사이클로알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
    L2가 존재하지 않는 경우,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬 또는 C3-9 사이클로알킬이고, 그리고
    R6은 수소, 시아노 또는 C1-6 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    R1은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시이고, R2는 수소이며,
    L1은 설포닐, 카보닐이거나 또는 존재하지 않고,
    L1이 설포닐 또는 카보닐일 경우, R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 몰포리닐, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 아미노, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 아제티디닐이고, 이때 R3는 추가로 몰포리닐, 옥세탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피페라진일, 피페리딘일, C3-6 사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R3의 비수소치환기는 하이드록시, C3-6 사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고,
    L1이 존재하지 않는 경우,
    R3은 아자포스피난 옥사이드 또는 포스포릴로부터 선택되고, 이때 R3은 옥세탄일, C3-6사이클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬, 비닐, 테트라하이드로피란일 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R3의 비수소치환기는 C1-3 알콕시로 추가로 치환되거나 비치환되며,
    L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
    R4는 수소, F, Cl, 또는 Br 이며,
    L2가 -NH- 또는 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
    L2가 존재하지 않는 경우,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 그리고
    R6은 수소, 시아노 또는 트리플루오로메틸인
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 탄소 원자를 나타내고,
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O(산소)를 헤테로원자로 하나 이상 포함하는 9 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하고,
    L1은 설포닐 또는 카보닐이고,
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이거나, 또는 몰포리닐, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 아미노, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 아제티디닐이고, 이때 R3는 추가로 몰포리닐, 옥세탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피페라진일, 피페리딘일, C3-6 사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R3의 비수소치환기는 하이드록시, C3-6 사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고,
    L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
    R4는 수소, F, Cl, 또는 Br 이며,
    L2가 -NH- 또는 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
    L2가 존재하지 않는 경우,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 그리고
    R6은 시아노 또는 트리플루오로메틸인
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O(산소)를 헤테로원자로 하나 이상 포함하는 9 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하고, 상기 9 내지 10원의 이환 고리는 디하이드로벤조디옥신, 디하이드로벤조퓨란 또는 벤조디옥솔인
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    A는 탄소 원자를 나타내고,
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 O(산소)를 헤테로원자로 하나 이상 포함하는 9 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하고, 상기 9 내지 10원의 이환 고리는 디하이드로벤조디옥신 또는 디하이드로벤조퓨란이며,
    L1이 설포닐이고,
    R3은 피페리딘일이며, 이때, 피페리딘일은 추가로 몰포리닐로 치환되거나 비치환되고,
    R4는 수소이고,
    L2는 -NH- 또는 존재하지 않고,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고, 그리고
    R6은 트리플루오로메틸인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    A는 탄소 원자를 나타내고,
    R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알콕시이고, R2는 수소이며,
    L1은 설포닐이고,
    R3는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 몰포리닐 또는 피페리딘일이고, 이때 R3은 추가로 몰포리닐 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일로 치환되거나 비치환되며,
    R4는 수소이며,
    L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
    L2가 -NH-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
    L2가 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬로 치환되며,
    L2가 존재하지 않는 경우,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 그리고
    R6은 수소, 시아노 또는 트리플루오로메틸인
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A는 탄소 원자를 나타내고,
    R1은 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알콕시이고, R2는 수소이며,
    L1은 존재하지 않고,
    R3은 아자포스피난 옥사이드 및 포스포릴로부터 선택되고, 이때 R3은 옥세탄일, C3-6 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬, 비닐, 테트라하이드로피란일 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R3의 비수소치환기는 C1-3 알콕시로 치환되거나 비치환되고,
    R4는 수소이며,
    L2는 -NH- 또는 존재하지 않고,
    L2가 -NH-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
    L2가 존재하지 않는 경우,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 그리고
    R6은 수소, 시아노 또는 트리플루오로메틸인
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    L1-R3은
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000250
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000251
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000252
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000253
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000254
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000255
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000256
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000257
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000258
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000259
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000260
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000261
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000262
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000263
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000264
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000265
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000266
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000267
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000268
    ,
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000269
    또는
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000270
    인,
    화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1)N4-사이클로펜틸-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (2)N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-N4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (3)N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-N4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (4)N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (5)N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (6)N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (7)N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-N4-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (8)N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-N4-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (9)N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N4-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (10)N4-이소부틸-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (11)N4-이소부틸-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (12)N4-이소부틸-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (13)N4-이소프로필-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (14)N4-이소프로필-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (15)(R)-N4-(sec-부틸)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (16)(R)-N4-(sec-부틸)-N2-(2-메톡시-4-(4-메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (17)(S)-N4-(sec-부틸)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (18)(S)-N4-(sec-부틸)-N2-(2-메톡시-4-(4-메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (19)N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-N4-(2-메톡시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (20)N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-N4-(2-메톡시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (21)N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N4-(2-메톡시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (22)N4-사이클로부틸-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (23)N4-사이클로부틸-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (24)N4-사이클로부틸-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (25)N4-사이클로펜틸-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (26)N4-사이클로헥실-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (27)N4-사이클로헥실-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (28)(R)-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (29)(S)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (30)N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (31)N4-(사이클로프로필메틸)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (32)N4-(사이클로프로필메틸)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (33)N4-(사이클로프로필메틸)-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (34)N4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (35)N4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N2-(2-메톡시-4-((몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (36)N4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (37)N4-(사이클로부틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (38)N4-(사이클로부틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (39)N4-(사이클로부틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (40)N4-(사이클로펜틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (41)N4-(사이클로펜틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (42)N4-(사이클로펜틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (43)(8-((4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (44)(8-((4-(이소부틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (45)(8-((4-(이소프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (46)(8-((4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (47)(8-((4-(사이클로부틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (48)(8-((4-(사이클로펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (49)(8-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (50)(R)-몰포리노(8-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (51)(S)-몰포리노(8-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (52)몰포리노(8-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (53)(8-((4-((사이클로프로필메틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (54)N4-사이클로프로필-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (55)N4-사이클로프로필-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (56)(8-((4-(사이클로프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (57)N4-사이클로프로필-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (58)(8-((4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (59)(R)-N4-(sec-뷰틸)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (60)(S)-N4-(sec-뷰틸)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (61)4-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (62)2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (63)4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (64)2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (65)4-(이소부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (66)4-(이소프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (67)(R)-4-(sec-부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (68)(S)-4-(sec-부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (69)2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (70)4-(사이클로프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (71)4-(사이클로부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (72)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (73)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (74)(R)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (75)(S)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (76)2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (77)4-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (78)4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (79)4-((사이클로부틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (80)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (81)2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (82)4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (83)2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (84)4-(이소부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (85)4-(이소프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (86)(R)-4-(sec-부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (87)2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (88)4-(사이클로프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (89)4-(사이클로부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (90)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (91)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (92)4-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (93)4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (94)4-((사이클로부틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (95)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (96)2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-4-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (97)4-(부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (98)4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (99)2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (100)4-(이소부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (101)4-(이소프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (102)(S)-4-(sec-부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (103)2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (104)4-(사이클로프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (105)4-(사이클로부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (106)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (107)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (108)(S)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (109)2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (110)4-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (111)4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (112)4-((사이클로부틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (113)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (114)2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(이소프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (115)2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (116)4-(사이클로프로필아미노)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (117)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (118)4-(메틸아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (119)4-(에틸아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (120)2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (121)4-(이소부틸아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (122)4-(이소프로필아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (123)4-((2-메톡시에틸)아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (124)4-(사이클로프로필아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (125)4-(사이클로부틸아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (126)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (127)(R)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (128)(S)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (129)2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (130)4-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (131)4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (132)4-((사이클로부틸메틸)아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (133)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (134)4-(부틸아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (135)2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (136)4-(메틸아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (137)4-(에틸아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (138)2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (139)4-(이소부틸아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (140)4-(이소프로필아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (141)4-(사이클로프로필아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (142)4-(사이클로헥실아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (143)8-((5-사이아노-4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복시아미드; (144)4-(사이클로헥실아미노)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (145)4-(사이클로헥실아미노)-2-((8-(4-사이클로프로필피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (146)8-((5-사이아노-4-(사이클로펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복시아미드; (147)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (148)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((8-(4-사이클로프로필피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (149)4-(사이클로헥실아미노)-2-((8-(피롤리딘-1-카르보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (150)4-(사이클로헥실아미노)-2-((7-(몰포린-4-카보닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (151)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (152)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((7-(몰포린-4-카보닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (153)1-(2,4-디메톡시벤질)-4-(6-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)-1,4-아자포스피란4-옥사이드; (154)2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (155)(8-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (156)(8-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (157)N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-N4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (158)N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (159)N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (160)N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-N4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (161)N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-N4-프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (162)몰포리노(8-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (163)N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (164)N4-이소프로필-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (165)N4-이소프로필-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (166)N4-이소프로필-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (167)(8-((4-(이소프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (168)(8-((4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (169)(8-((4-(이소부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (170)N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-N4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (171)N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (172)(R)-N4-(세크-부틸)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (173)(R)-N4-(세크-부틸)-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (174)(R)-(8-((4-(세크-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (175)N4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (176)N4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (177)N4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (178)(8-((4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (179)N4-이소부틸-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (180)N4-이소부틸-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (181)N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N4-프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (182)(8-((4-(사이클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (183)N4-사이클로부틸-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (184)N4-사이클로부틸-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (185)(8-((4-(사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (186)N4-사이클로펜틸-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (187)N4-사이클로펜틸-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (188)N4-사이클로펜틸-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (189)(8-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (190)(8-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (191)N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (192)N4-이소부틸-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (193)(8-((4-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (194)N4-(사이클로펜틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (195)N4-(사이클로펜틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (196)(4-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀옥사이드; (197)N4-(사이클로부틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (198)N4-(사이클로부틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (199)(8-((4-(이소부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (200)N4-(사이클로부틸메틸)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (201)(8-((4-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (202)N 4-부틸-N 2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (203)N 4-(사이클로프로필메틸)-N 2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (204)(8-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (205)(8-((4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (206)N 4-(사이클로펜틸메틸)-N 2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (207)N 4-부틸-N 2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (208)(8-((4-(부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (209)(S)-몰포리노(8-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (210)(R)-N 2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N 4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (211)(S)-N 4-(세크-부틸)-N 2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (212)(7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥소l-4-일)(몰포리노)메탄온; (213)(7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥소l-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (214)(7-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥소l-4-일)(몰포리노)메탄온; (215)(7-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)벤조[d][1,3]디옥소l-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (216)1-사이틀로프로필-4-(3-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (217)(7-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (218)(7-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (219)N 4-메틸-N 2-(8-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (220)4-사이클로프로필-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (221)4-사이클로프로필-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (222)4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (223)4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (224)4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (225)4-사이클로프로필-N-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (226)4-사이클로프로필-N-(2-메톡시-4-((몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (227)(8-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (228)(8-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (229)(4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (230)(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)(7-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)메탄온; (231)N 2-(5-플루오로-2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-N 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (232)N 4-에틸-N 2-(5-플루오로-2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (233)2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복시아미드; (234)2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-4-((2-메톡시)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복시아미도; (235)4-((2-메톡시에틸)아미노)-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복시아미드; (236)(S)-(7-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(3-몰포리노피롤리딘-1-일)메탄온; (237)(R)-(7-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(3-몰포리노피롤리딘-1-일)메탄온; (238)(8-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (239)4-(4-((4-(사이클로펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (240)4-(4-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (241)(7-((4-(사이클로펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (242)4-(4-((4-(사이클로펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-사이클로프로필-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (243)4-(4-((4-(사이클로펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (244)(7-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온;(245)(7-((4-(사이클로헥실아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (246)N 4-알릴-N 2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (247)N 4-알릴-N 2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (248)4-(사이클로헥실아미노-2-((8-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트닐; (249)4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (250)4-(이소프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (251)4-(사이클로헥실아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (252)2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (253)2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (254)2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (255)2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(이소뷰틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (256)4-((2-메톡시에틸)아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (257)2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (258)4-(에틸아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (259)4-(사이클로뷰틸아미노)-2-((8-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (260)2-((4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피논-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (261)4-사이클로프로필-2-((4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (262)(R)-4-(sec-부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (263)(S)-4-(sec-부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (264)4-(에틸아미노)-2-((7-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (265)4-(에틸아미노)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (266)(R)-4-(sec-부틸아미노)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (267)(S)-4-(sec-부틸아미노)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (268)4-(사이클로부틸아미노)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (269)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (270)(R)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (271)(S)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (272)2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (273)4-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (274)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (275)4-(부틸아미노)-2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (276)2-((4-(디메틸포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (277)4-(에틸아미노)-2-((7-(몰포린-4-카보닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (278)4-(사이클로헵틸아미노)-2-((4-(디바이닐포스포릴)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (279)2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (280)4-(메틸아미노)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (281)4-(에틸아미노)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (282)2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥사이도-1,4-아지포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (283)2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (284)2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (285)2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(사이클로프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (286)4-(사이클로프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (287)4-(사이클로프로필아미노)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (288)4-(사이클로부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (289)4-(사이클로부틸아미노)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (290)4-(이소부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (291)4-(이소부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (292)(R)-4-(이소프로필)-2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (293)4-(이소부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (294)(R)-4-(sec-부틸아미노)-2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (295)(R)-4-(sec-부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (296)(S)-4-(sec-부틸아미노)-2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (297)(S)-4-(sec-부틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (298)(R)-2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (299)(R)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (300)(S)-2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (301)(S)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (302)2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (303)2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (304)2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((사이클로프로필메틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (305)4-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (306)4-((사이클로부틸메틸)아미노)-2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (307)4-((사이클로부틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (308)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아조포스피나-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (309)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (310)2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (311)2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (312)2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (313)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (314)2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-4-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (315)(S)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (316)2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (317)4-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (318)4-((사이클로부틸메틸)아미노)-2-((8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (319)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (320)4-(사이클로펜틸아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (321)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (322)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (323)4-(사이클로헥실아미노)-2-((4-(1-사이클로프로필-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)-2-메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (324)4-(사이클로헥실아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-옥시도-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (325)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (326)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (327)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (328)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(이소부틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (329)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(이소프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (330)(R)-2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(sec-부틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (331)(S)-2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(sec-부틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (332)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(사이클로프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (333)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(사이클로부틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (334)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(사이클로펜틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (335)(R)-2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (336)(S)-2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (337)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (338)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((사이클로프로필메틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (339)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((사이클로부틸메틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (340)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (341)2-((8-(3,3-비스(하이드록시메틸)아제티딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아미노)-4-(부틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (342)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (343)4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (344)4-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (345)4-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (346)4-(에틸아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (347)4-(에틸아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (348)2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (349)2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (350)4-(이소부틸아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (351)4-(이소부틸아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (352)4-(이소프로필아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (353)4-(이소프로필아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (354)(R)-4-(sec-부틸아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (355)(R)-4-(sec-부틸아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (356)(S)-4-(sec-부틸아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (357)(S)-4-(sec-부틸아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (358)4-((2-메톡시에틸)아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (359)4-((2-메톡시에틸)아미노)-2-((4-(4-몰포리노피페리딘-1-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (360)4-(사이클로부틸아미노)-2-((4-(몰포린-4-카보닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (361)4-(알릴아미노)-2-((2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (362)4-(알릴아미노)-2-((2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴; (363)(8-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (364)(4-몰포리노피페리딘-1-일)(8-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (365)(8-((4-(이소프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (366)(8-((4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (367)(8-((4-(사이클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (368)(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (369)(3-메톡시-4-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)디메틸포스피린 옥사이드; (370)(4-((4-(이소부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스피린 옥사이드; (371)(4-((4-(이소프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스피린 옥사이드; (372)N 2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-N 4-프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (373)N 2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-N 4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (374)N 4-사이클로프로필-N 2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (375)N 4-사이클로프로필-N 2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (376)N 4-사이클로프로필-N 2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (377)N 4-사이클로부틸-N 2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (378)(8-((4-(사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (379)(S)-N 4-(sec-부틸)-N 2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (380)(S)-N 4-(sec-부틸)-N 2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (381)(S)-(8-((4-(sec-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(몰포리노)메탄온; (382)(R)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (383)(S)-N2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (384)(S)-N2-(2-메톡시-4-(메틸설포닐)페닐)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (385)(S)-(4-((4-(sec-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (386)(4-((4-(사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (387)(4-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (388)(R)-(3-메톡시-4-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (389)(3-메톡시-4-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (390)(4-((4-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (391)(4-((4-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (392)(4-((4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (393)(4-((4-(부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)디메틸포스핀 옥사이드; (394)1-사이클로프로필-4-(4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1,4-아자포스피난4-옥사이드; (395)(8-((4-에틸-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (396)1-사이클로프로필-4-(4-((4-에틸-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1,4-아자포스피난-4-옥사이드; (397)(8-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (398)1-사이클로프로필-4-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (399)4-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (400)(8-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (401)1-사이클로프로필-4-(3-메톡시-4-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (402)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)(8-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (403)(8-((4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (404)1-사이클로프로필-4-(4-((4-(사이클로프로필아미노)5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)3-메톡시페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (405)(8-((4-(사이클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (406)4-(4-((4-((사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-사이클로프로필-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (407)(8-((4-(사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (408)((1S,4S)-2-oxa-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)(8-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (409)((1S,4S)-2-oxa-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)(8-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (410)((1S,4S)-2-oxa-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)(8-((4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (411)1-사이클로프로필-4-(3-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (412)1-사이클로프로필-4-(3-메톡시-4-((4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (413)4-(4-((4-((사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-사이클로프로필-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (414)(8-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (415)(8-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (416)(R)-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)(8-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (417)(S)-1-사이클로프로필-4-(3-메톡시-4-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-5-(트라이플루오로)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (418)(S)-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)(8-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (419)1-사이클로프로필-4-(3-메톡시-4-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(트라이플루오로)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (420)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)(8-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메탄온; (421)1-사이클로프로필-4-(4-((4-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (422)(8-((4-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (423)4-(4-((4-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-사이클로프로필-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (424)(8-((4-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (425)(8-((4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (426)1-사이클로프로필-4-(3-메톡시-4-((4-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (427)(8-((4-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (428)4-(4-((4-(부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-사이클로프로필-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (429)(8-((4-(부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (430)N 4-에틸-N 2-(8-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (431)N 4-메틸-N 2-(8-(몰포리노설포닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (432)N 4-에틸-N 2-(8-(몰포리노설포닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (433)(7-((4-(사이클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (434)(7-((4-(사이클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (435)4-(4-((4-(사이클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (436)4-(3-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (437)(7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (438)(7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (439)4-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (440)1-사이클로프로필-4-(4-((4-(아이소프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페틸)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (441)(8-((4-(아이소프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; (442)(7-((4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (443)(7-((4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (444)4-(3-메톡시-4-((4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,4-아자포스피난 4-옥사이드; (445)몰포리노(7-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)메탄온; (446)(4-몰포리노피페리딘-1-일)(7-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)메탄온; (447)(7-((4-(아이소부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (448)(7-((4-(아이소부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (449)(7-((4-(아이소프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (450)(7-((4-(아이소프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (451)(S)-(7-((4-(sec-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (452)(S)-(7-((4-(sec-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (453)(7-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (454)(7-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (455)(S)-몰포리노(7-((4-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)메탄온; (456)몰포리노(7-((4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)메탄온; (457)(7-((4-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (458)(7-((4-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (459)(7-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (460)(7-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (461)(7-((4-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (462)(7-((4-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (463)(7-((4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (464)(7-((4-((사이클로펜틸메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (465)(7-((4-(뷰틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(몰포리노)메탄온; (466)(7-((4-(뷰틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온; (467)N 4-에틸-N 2-(4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)-2,3-디하이드로벤조퓨란-7-일)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (468)(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)(7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)메탄온; (469)N 4-알릴-N 2-(2-메톡시-4-((4-몰포리노피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (470)4-사이클로프로필-N-(8-(몰포리노설포닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아릴)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (471)(R)-(7-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(3-몰포리노피롤리딘-1-일)메탄온; (472)(S)-(7-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(3-몰포리노피롤리딘-1-일)메탄온; (473)N-(4-((4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)설포닐)-2-메톡시페닐)-4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민; (474)N 4-알릴-N 2-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; (475)(S)-(7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(3-몰포리노피롤리딘-1-일)메탄온; (476)(R)-(7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로벤조퓨란-4-일)(3-몰포리노피롤리딘-1-일)메탄온; (477)4-에톡시-N-(2-메톡시-4-(몰포리노설포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민.
  10. 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 A]
    Figure PCTKR2020000960-appb-I000271
    상기 반응식 A에서,
    A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    R1은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알콕시이고, R2는 수소이거나,
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자가 속한 벤젠 고리와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 8 내지 10원의 이환 고리(bicyclic ring)를 형성하며,
    L1은 설포닐, 카보닐이거나 또는 존재하지 않고,
    L1이 설포닐 또는 카보닐일 경우, R3는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 몰포리닐, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 아미노, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 아제티디닐이고, 이때 R3는 추가로 몰포리닐, 옥세탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 피페라진일, 피페리딘일, C3-9 사이클로알킬 및 직쇄, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 이때 상기 R3의 비수소치환기는 하이드록시, C3-9사이클로알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며
    L1이 존재하지 않는 경우,
    R3은 아자포스피난 옥사이드 및 포스핀 옥사이드로부터 선택되고, 이때 R3은 옥세탄일, C3-9 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, 비닐, 테트라하이드로피란일 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R3의 비수소치환기는 C1-6 알콕시로 치환되거나 비치환되고,
    R4는 수소 또는 할로겐이며,
    L2는 -NH-, -O-이거나 또는 존재하지 않고,
    L2가 -NH- 또는 -O-일 경우, R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, C3-9 사이클로알킬, 0(산소)를 헤테로 원자로 하나 이상 포함하는 3원 내지 9원 헤테로사이클로알킬 및 알릴로부터 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5는 C3-9 사이클로알킬, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며,
    L2가 존재하지 않는 경우,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬 또는 C3-9 사이클로알킬이고,
    R6은 수소, 시아노 또는 C1-6 할로알킬이며,
    SEM은 보호기이고, 그리고
    X는 할로겐 원자이다.
  11. 제1항의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2(G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, PYK2 및 TTK으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 염증질환은 피부염, 알레르기, 위궤양, 십이지장궤양, 간염, 식도염, 위염, 장염, 췌장염, 대장염, 신장염, 전신부종, 국소부종, 관절염, 각막염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 치주염 및 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 암은 삼중음성 유방암, 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물.
  16. 제1항의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2(G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, PYK2 및 TTK으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 치료방법.
  18. CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2(G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, PYK2 및 TTK으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제 1항의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것인, 제 1항의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, CSNK1E, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, FAK, GAK, LRRK2, LRRK2(G2019S), PHKG1, PHKG2, PLK4, PYK2 및 TTK으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하는 악제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 제 1항의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use).
  21. 제20항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것인, 제 1항의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113563235A (zh) * 2021-07-28 2021-10-29 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成方法
WO2022089497A1 (zh) * 2020-10-29 2022-05-05 苏州亚宝药物研发有限公司 取代的二芳基胺化合物及其药物组合物、制备方法和用途
WO2023041071A1 (zh) * 2021-09-18 2023-03-23 山东新时代药业有限公司 一种egfr抑制剂及其制备方法和用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220204515A1 (en) * 2019-05-16 2022-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140066406A1 (en) * 2008-05-21 2014-03-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
WO2015113451A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2016130920A2 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
WO2018155916A2 (ko) * 2017-02-22 2018-08-30 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 피롤로-피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US20220204515A1 (en) * 2019-05-16 2022-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140066406A1 (en) * 2008-05-21 2014-03-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
WO2015113451A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2016130920A2 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
WO2018155916A2 (ko) * 2017-02-22 2018-08-30 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 피롤로-피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS MED. CHEM. LETT., vol. 4, no. 1, 2013, pages 85 - 90
HATCHER, .1. M. ET AL.: "Discovery of a Pyrrolopyrimidine (JH-II-127), a Highly Potent, Selective, and Brain Penetrant LRRK2 Inhibitor", ACS MED. CHEM. LETT., vol. 6, 2015, pages 584 - 589, XP055394084, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5b00064 *
MOJZYCH, M. ET AL.: "Synthesis and kinase inhibitory activity of new sulfonamide derivatives of pyrazolo[4,3-e][ 1 ,2,4]triazines", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 78, 2014, pages 217 - 224, XP028847862, DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.03.054 *
See also references of EP3915991A4

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022089497A1 (zh) * 2020-10-29 2022-05-05 苏州亚宝药物研发有限公司 取代的二芳基胺化合物及其药物组合物、制备方法和用途
JP7522315B2 (ja) 2020-10-29 2024-07-24 蘇州亜宝薬物研発有限公司 置換ジアリールアミン化合物及びその医薬組成物、製造方法と用途
CN113563235A (zh) * 2021-07-28 2021-10-29 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成方法
WO2023041071A1 (zh) * 2021-09-18 2023-03-23 山东新时代药业有限公司 一种egfr抑制剂及其制备方法和用途

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