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WO2020032152A1 - ４'－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法 - Google Patents

４'－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法 Download PDF

Info

Publication number
WO2020032152A1
WO2020032152A1 PCT/JP2019/031293 JP2019031293W WO2020032152A1 WO 2020032152 A1 WO2020032152 A1 WO 2020032152A1 JP 2019031293 W JP2019031293 W JP 2019031293W WO 2020032152 A1 WO2020032152 A1 WO 2020032152A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
methyl
group
mmol
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/031293
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
向後　悟
智子 松浦
Original Assignee
ヤマサ醤油株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヤマサ醤油株式会社 filed Critical ヤマサ醤油株式会社
Priority to JP2020535863A priority Critical patent/JP7025064B2/ja
Publication of WO2020032152A1 publication Critical patent/WO2020032152A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for stereoselective synthesis of 4'-substituted nucleoside derivatives.
  • nucleoside derivatives for pharmaceuticals has been studied for a long time, and many compounds have already been used as antitumor drugs, antiviral drugs, and immunosuppressive drugs.
  • 4'-substituted nucleoside derivatives in which the 4-position of the ribose sugar of the nucleoside is substituted with a specific functional group are a useful group of compounds in the field of antiviral agents and the like, and have attracted attention in recent years.
  • hepatitis B virus HBV
  • HBV hepatitis B virus
  • 4'-chloromethyl-2'-deoxy-3 ', 5'-di-O-isobutyryl-2'-fluorocytidine (also known as ALS-8176, Patent Document 2 and Non-Patent Document 1) Acts as a polymerase inhibitor of respiratory tract inclusion virus (RSV) and is being developed as a first-in-class anti-RSV agent.
  • RSV respiratory tract inclusion virus
  • a problem encountered with the currently reported methods for synthesizing 4'-substituted nucleoside derivatives is that they involve a step of generating stereoisomers.
  • the synthesis is performed by the following reaction steps.
  • a diastereomer represented by the formula (2 ′) is generated in the conversion of the compound represented by the formula (1) into the compound represented by the formula (2).
  • the reaction is carried out without separating the diastereomer represented by (2 '), the diastereomer of the target compound is by-produced. For this reason, not only is the yield of the target compound reduced, but also a separation step is required to separate the diastereomer. It has been considered a problem that the purification process is difficult and complicated.
  • Non-Patent Document 2 discloses the following method for introducing a 4'-substituent in the synthesis of 4'-methyluridine.
  • the above-mentioned reactions include a reaction step in which a protecting group is not introduced at a target position and a by-product is generated. That is, one equivalent of sodium hydride and benzyl bromide are allowed to act on 3-O-benzyl-4-C-hydroxymethyl-1,2-O-isopropylidene- ⁇ -D-ribofuranose, and selectively to the 5-position In this step, only the hydroxyl group is protected with benzyl. In this reaction, a stereoselective protecting group could not be introduced. As a result, 66% of the benzyl compound at the 5-position was obtained, while 11% of the benzyl compound at the 6-position as a by-product were obtained.
  • Non-Patent Document 2 requires purification by chromatography in order to separate by-products in which a protecting group has not been introduced at the target position.
  • the separation of the by-product or the stereoisomer is difficult because the structure is similar to the target product, and there is a problem that the purification step is complicated.
  • the present invention relates to a method for synthesizing a 4′-substituted nucleoside intermediate represented by the formula (6), which comprises the following steps 1 to 3.
  • Step 1 using the compound of formula (3) as a starting material, reacting the compound of formula (3) with a nucleophile to obtain a compound of formula (4) in which a substituent is stereoselectively introduced
  • Step 2 hydrolyzing the compound of formula (4) to obtain a compound of formula (5)
  • step 3 maintaining the compound of formula (5) under acidic conditions to obtain a compound represented by formula (6)
  • Process 1 using the compound of formula (3) as a starting material, reacting the compound of formula (3) with a nucleophile to obtain a compound of formula (4) in which a substituent is stereoselectively introduced
  • Step 2 hydrolyzing the compound of formula (4) to obtain a compound of formula (5)
  • step 3 maintaining the compound of formula (5) under acidic conditions to obtain a compound represented by formula (6)
  • Process 1 using the compound of formula (3) as
  • R 1 represents a hydroxyl-protecting group
  • Me represents a methyl group
  • X represents a substituent.
  • the present invention also relates to a method for synthesizing a 4′-substituted nucleoside derivative comprising the following steps 1 to 7.
  • Step 1 using the compound of formula (3) as a starting material, reacting the compound of formula (3) with a nucleophile to obtain a compound of formula (4) in which a substituent is stereoselectively introduced
  • Step 2 hydrolyzing the compound of formula (4) to obtain a compound of formula (5)
  • Step 3 a step of maintaining the compound of the formula (5) under acidic conditions to obtain a compound of the formula (6)
  • Step 4 a step of introducing protecting groups R 2 and R 2 ′ into a hydroxyl group of the compound of the formula (6) to obtain a compound represented by the formula (7)
  • Step 5 a step of introducing a protecting group R 3 into the compound of the formula (7) to obtain a compound of the formula (8)
  • Step 6 condensing the compound of the formula (8) with a base represented by Y to obtain a compound of the formula (9),
  • R 1 , R 2 , R 2 ′ and R 3 are hydroxyl-protecting groups, Me is a methyl group, X is a substituent, and Y is a nucleic acid base.
  • the present invention can be applied not only to the natural D-form but also to a method for synthesizing a non-natural L-form 4′-substituted nucleoside derivative.
  • a method for synthesizing an L-form 4′-substituted nucleoside intermediate represented by the formula (6 ′) consisting of Step 1: a step of obtaining a compound of formula (4 ′) in which a substituent is stereoselectively introduced by reacting a compound of formula (3 ′) with a nucleophile using a compound of formula (3 ′) as a starting material; Step 2: hydrolyzing the compound of the formula (4 ') to obtain a compound of the formula (5'), and step 3: maintaining the compound of the formula (5 ') under acidic conditions and represented by the formula (6') For obtaining a compound
  • R 1 represents a hydroxyl-protecting group
  • Me represents a methyl group
  • X represents a substituent.
  • the present invention relates to a method for synthesizing an L-type 4′-substituted nucleoside derivative comprising the following steps 1 to 7.
  • Step 1 a step of obtaining a compound of formula (4 ′) in which a substituent is stereoselectively introduced by reacting a compound of formula (3 ′) with a nucleophile using a compound of formula (3 ′) as a starting material;
  • Step 2 hydrolyzing the compound of the formula (4 ′) to obtain a compound of the formula (5 ′)
  • Step 3 a step of maintaining the compound of the formula (5 ′) under acidic conditions to obtain a compound of the formula (6 ′)
  • Step 4 a step of introducing a protecting group R 2 and R 2 ′ into a hydroxyl group of the compound of the formula (6 ′) to obtain a compound represented by the formula (7 ′)
  • Step 5 introducing a protecting group R 3 into the compound of the formula (7 ′) to obtain a compound of the formula (8 ′);
  • R 1 , R 2 , R 2 ′ and R 3 are hydroxyl-protecting groups, Me is a methyl group, X is a substituent, and Y is a nucleic acid base.
  • the stereoselective introduction of the substituent X in the step 1 and the re-rolling to a five-membered ring in the step 3 can be easily performed.
  • Synthesis of substituted nucleoside derivatives has become possible.
  • the gist of the reaction step of the present invention is that a scheme via a compound of formula (6) or (6 ') as an intermediate could be constructed.
  • the desired 4′-substituted nucleoside derivative can be synthesized in good yield without by-producing a stereoisomer. It is possible to solve the problem of by-products of stereoisomers, reduction in yield, and complication of the purification process.
  • FIG. 1 shows methyl 4-C-methyl-2,3-O-isopropylidene- ⁇ -L, a stereoisomer of methyl 4-C-methyl-2,3-O-isopropylidene- ⁇ -D-ribopyranoside.
  • 1 shows a 1 H-NMR spectrum of -lixopyranoside.
  • FIG. 2 shows a 1 H-NMR spectrum of a synthesized solution of methyl 4-C-methyl-2,3-isopropylidene- ⁇ -D-ribopyranoside obtained in Example 1.
  • the present invention provides a method for synthesizing a 4′-substituted nucleoside intermediate represented by the formula (6) comprising steps 1 to 3, and a method for synthesizing a 4′-substituted nucleoside derivative comprising steps 1 to 7. It is about the law.
  • the reaction steps are shown in the scheme below. Since the D-form and the L-form have the same reaction conditions and the same reagents, the D-form is described below as an example.
  • R 1 , R 2 , R 2 ′ and R 3 are hydroxyl-protecting groups, Me is a methyl group, X is a substituent, and Y is a nucleic acid base.
  • the starting material is a compound of formula (3).
  • the hydroxyl-protecting group for R 1 may be any group usually used for protecting a hydroxyl group, such as methyl ether, ethyl ether, tertiary butyl ether, trityl ether, dimethoxytrityl ether, benzyl ether, methoxy benzyl ether, An ether-based protecting group such as allyl ether and a silyl-based protecting group such as t-butyldimethylsilyl and t-butyldiphenylsilyl can be used.
  • methyl ⁇ 2,3-O-isopropylidene- ⁇ -L-ribopyranoside-4-ulose can be exemplified. can do.
  • Step 1 is a step of stereoselectively introducing a substituent X.
  • the compound of formula (4) can be synthesized by reacting the compound of formula (3) with an alkylating agent in the presence of a nucleophile or a base. .
  • Examples of the substituent represented by X include a linear, branched, or cyclic alkyl group, alkenyl group, aryl group, 1,3-dithiane, dioxolan ring, dioxane ring, and the like.
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an i-propyl group, a cyclopropyl group, and a cyclopentyl group.
  • Examples of the alkenyl group include a vinyl group and an allyl group.
  • an aryl group for example, a heteroaryl group such as a phenyl group, a naphthyl group, and a thienyl group.
  • substituents may be further branched.
  • the branched substituent include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an i-propyl group, a cyclopropyl group and a cyclopentyl group; a halogen such as chlorine and fluorine;
  • Examples include an alkylsilyl group such as a cyano group, a nitro group, and a trimethylsilyl group, and an alkoxy group such as a phenyl group, a methoxy group, and an ethoxy group that may be substituted with an alkyl group, a halogen atom, and an alkoxy group.
  • the introduced substituent X can be converted to another substituent in the following intermediate step and final step. Further, the substituent converted from the X group can be appropriately subjected to protection and deprotection.
  • the nucleophilic agent used in the reaction includes an organomagnesium reagent (Grignard reagent), an organolithium reagent, an organozinc reagent, an organocopper reagent, an organotin reagent, an organoaluminum reagent, an organotitanium reagent, an organosilicon compound, an organocopper art reagent, Various metal reagents such as magnesium-lithium can be used.
  • a Grignard reagent in addition to the Grignard reagent, zinc (II) chloride, magnesium chloride, magnesium bromide, copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper cyanide (I) ), Tetrabutylammonium bromide, sodium methoxide, potassium methoxide, lithium methoxide, cerium (III) chloride, lithium perchlorate, lithium chloride, iron (II) chloride, lanthanum (III) bislithium chloride complex, t
  • the yield is improved by adding 0.1 to 3 equivalents of potassium butoxide, lithium t-butoxy, aluminum chloride, indium (III) chloride, manganese (II) chloride and the like.
  • zinc chloride (II), magnesium bromide, copper chloride (I), cerium chloride (III), and tetrabutylammonium butamide are preferably used, and zinc chloride (II), copper chloride ( It is particularly preferred to use I).
  • a nucleophile is allowed to act at -78 to 25 ° C for 15 minutes to 3 hours.
  • Appropriate conditions can be appropriately selected as the working conditions depending on the combination of the substituent X, the nucleophile, and other reagents to be used.
  • the compound of formula (4) can also be synthesized by reacting a base or a reagent serving as a fluorine anion source with an alkylating agent and reacting with the generated alkyl anion.
  • Examples of the reagent serving as a fluorine anion source include fluorides such as tetraammonium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride, and silver fluoride.
  • Examples of the alkylating agent include (trifluoromethyl) trimethylsilane, (difluoromethyl) trimethylsilane, (trimethylsilyl) acetonitrile, acetonitrile, chloroacetonitrile, bromoacetonitrile, iodoacetonitrile, 2-trimethylsilyl-1,3-dithiane, and 1,3.
  • -Alkyl dihalides such as dithiane, nitromethane, chloroiodomethane and chlorobromomethane.
  • X is a trifluoromethyl group or a difluoromethyl group
  • (trifluoromethyl) trimethylsilane or (difluoromethyl) trimethylsilane is used as an alkylating agent
  • tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride, and fluorine are used as a fluorine anion source.
  • Cesium oxide or the like can be used.
  • an organic solvent such as an alcoholic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, and methanol can be used as the solvent, and the reaction is performed at 0 to 25 ° C. for 1 hour to overnight.
  • (trimethylsilyl) acetonitrile can be used as an alkylating agent, tetrabutylammonium fluoride as a fluorine anion source, and lithium acetate as a base.
  • an organic solvent such as an alcoholic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, and methanol can be used as a solvent, and the reaction is performed at 0 to 25 ° C. for 1 hour to overnight.
  • a cyanomethyl anion generated by treating acetonitrile with a strong base such as butyllithium or treating haloacetonitrile such as iodoacetonitrile with a turbogrignard reagent or the like is also suitable.
  • an organic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, and toluene can be used, and the reaction is carried out at -78 ° C to 25 ° C for 1 hour to overnight.
  • X is 1,3-dithiane
  • 2-trimethylsilyl-1,3-dithiane is an alkylating agent and tetrabutylammonium phenoxide as a base.
  • an anion generated by treating 1,3-dithiane with a strong base such as butyllithium may be used.
  • an organic solvent such as an alcoholic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, and methanol can be used as the solvent, and the reaction is performed at 0 to 25 ° C. for 1 hour to overnight.
  • nitromethane can be used as the alkylating agent, and sodium hydroxide, potassium fluoride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, and the like can be used as the alkylating agent.
  • an alcoholic solvent such as methanol or an organic solvent such as tetrahydrofuran can be used, and the reaction is carried out at 0 to 25 ° C. for 1 hour to overnight.
  • alkylating agents include dihalogenated alkyls such as chloroiodomethane, chlorobromomethane and dichloromethane; bases such as alkyllithiums such as methyllithium, sec-butyllithium and n-butyllithium; turbo Grignard reagents; Can be used.
  • An organic solvent such as tetrahydrofuran or dimethyl ether can be used, and the reaction is carried out at -78 to 0 ° C for 30 minutes to 2 hours.
  • the compound of the formula (4) is incubated in an aqueous solvent such as water or dioxane using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid under acidic conditions, for example, at 80 ° C. for about 24 to 48 hours. (4) a step of hydrolyzing the compound to obtain a compound of the formula (5).
  • step 3 the compound of formula (5) is incubated at 0 to 25 ° C. for about 24 to 72 hours in a hydrogen chloride alcohol solution prepared by adding acetyl chloride to an alcohol solvent such as methanol to generate hydrogen chloride.
  • a hydrogen chloride alcohol solution prepared by adding acetyl chloride to an alcohol solvent such as methanol to generate hydrogen chloride.
  • Step 4 is a step of introducing protecting groups R 2 and R 2 ′ into the hydroxyl group of the compound of formula (6) to obtain a compound of formula (7).
  • R 2 an acyl group such as an acetyl group, a propionyl group, and a benzoyl group can be used.
  • R 2 ′ an acyl group such as an acetyl group, a propionyl group, and a benzoyl group, or a hydrogen atom can be used.
  • R 2 ′ when the substituent X is bulky, for example, a vinyl group, a cyanomethyl group, or the like, R 2 ′ may be a hydrogen atom H, but this does not hinder the subsequent steps.
  • R 2 ′ is not hydrogen atom H
  • R 2 ′ is the same type of acyl group as R 2 .
  • this step can be carried out by adding the compound of formula (6) to pyridine and 3 to 20 equivalents of acetic anhydride and reacting for about 12 to 24 hours.
  • Step 5 is a step of introducing a protecting group R 3 into the compound of the formula (7) to obtain a compound of the formula (8).
  • R 3 an acyl group such as an acetyl group, a propionyl group, and a benzoyl group can be used.
  • the reaction can be carried out by adding 1 to 20 equivalents of acetic anhydride in acetic acid in the presence of a catalytic amount of sulfuric acid and allowing it to act for 1 to 24 hours.
  • step 5 When R 2 ′ is a hydrogen atom H, in step 5, the hydrogen atom H of R 2 ′ is converted to a protecting group R 2 .
  • Step 6 is a step of condensing the compound of formula (8) with a nucleobase represented by Y (pyrimidine, purine, azapyrimidine, azapurine, deazapurine, or a derivative thereof) to obtain a compound of formula (9). .
  • Y pyrimidine, purine, azapyrimidine, azapurine, deazapurine, or a derivative thereof
  • Base derivatives include halogen atoms, alkyl groups, haloalkyl groups, alkenyl groups, haloalkenyl groups, alkynyl groups, amino groups, alkylamino groups, hydroxyl groups, hydroxyamino groups, aminoxy groups, alkoxy groups, mercapto groups, alkylmercapto groups , An aryl group, an aryloxy group, a cyano group or the like having a substituent, and the number and position of the substituent are not particularly limited.
  • halogen atom as a substituent include chlorine, fluorine, iodine, and bromine.
  • alkyl group include lower alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl.
  • haloalkyl group include haloalkyl groups having an alkyl having 1 to 7 carbon atoms, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, bromomethyl, and bromoethyl.
  • alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 7 carbon atoms such as vinyl and allyl.
  • haloalkenyl group examples include haloalkenyl groups having 2 to 7 carbon atoms, such as bromovinyl and chlorovinyl.
  • alkynyl group examples include alkynyl groups having 2 to 7 carbon atoms such as ethynyl and propynyl.
  • alkylamino group examples include alkylamino groups having 1 to 7 carbon atoms such as methylamino and ethylamino.
  • the condensation reaction can be performed by reacting the compound of the formula (8) with a base represented by Y in the presence of a Lewis acid.
  • the bases may be used in a silylated form.
  • Such silylated bases may be prepared by a known method, for example, in hexamethyldisilazane and trichlorosilane, or in an organic solvent such as acetonitrile, toluene and 1,2-dichloroethane. , N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and heating under reflux.
  • the Lewis acid used include tin tetrachloride and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate.
  • Step 7 is a step of deprotecting R 2 by a commonly used method.
  • the compound of formula (10) can be obtained by removing R 2 by ammonolysis or hydrolysis of the compound of formula (9).
  • the reaction can be carried out by reacting the compound of the formula (9) in aqueous ammonia at room temperature for about 1 to 4 hours.
  • Steps 1 to 7 the steps can be continuously performed without performing isolation and purification as appropriate depending on the situation.
  • the sugar compound of the compound of the formula (10) obtained by the above-mentioned steps is modified by a known method to convert the target compound. Can be obtained.
  • the obtained 4'-substituted nucleoside derivative and intermediate of each step can be isolated and purified by a known method. Examples include, but are not limited to, various types of chromatography and crystallization such as ion exchange and adsorption.
  • the method for synthesizing the stereoselective 4'-substituted nucleoside derivative of the present invention can also be applied to the synthesis of an unnatural L-form nucleoside. That is, by reacting a compound represented by the formula (3 ′) obtained from D-lyxose with a nucleophile, a compound represented by the formula (4 ′) having a stereoselectively introduced substituent can be obtained. Thereafter, through the same steps as described above, the L-nucleoside derivative (10 ′) can be obtained.
  • R 1 , R 2 , R 2 ′ and R 3 are hydroxyl-protecting groups, Me is a methyl group, X is a substituent, and Y is a nucleic acid base.
  • the residue was purified with a medium pressure fractionator (YAMAZEN UNIVERSAL PREMIUM Silicagel 30 ⁇ m, 7 g, 12-30% ethyl acetate / n-hexane), and methyl 4-C-methyl-2,3-O-isopropylidene- ⁇ - D-ribopyranoside (310 mg, 1.42 mmol, 89%) was obtained.
  • a medium pressure fractionator YAMAZEN UNIVERSAL PREMIUM Silicagel 30 ⁇ m, 7 g, 12-30% ethyl acetate / n-hexane
  • stereoisomers were synthesized by the method shown in the following scheme.
  • cerium chloride (120.8 mg, 0.490 mmol) was added. After cooling to 0 ° C., a tetrahydrofuran solution of methylmagnesium bromide (3.0 mol / L, 0.17 mL) was added, and the mixture was stirred for 2 hours and 45 minutes, and then heated to room temperature. The mixture was stirred overnight, quenched with a saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified with a medium pressure fractionator (YAMAZEN UNIVERSAL PREMIUM Silicagel 30 ⁇ m, 7 g, 12-30% ethyl acetate / n-hexane), and methyl 4-C-methyl-2,3-O-isopropylidene- ⁇ - D-ribopyranoside (40.6 mg, 0.186 mmol, 75%) was obtained.
  • a medium pressure fractionator YAMAZEN UNIVERSAL PREMIUM Silicagel 30 ⁇ m, 7 g, 12-30% ethyl acetate / n-hexane
  • the residue was purified with a medium pressure fractionator (YAMAZEN UNIVERSAL PREMIUM Silicagel 30 ⁇ m, 7 g, 12-30% ethyl acetate / n-hexane), and methyl 4-C-methyl-2,3-O-isopropylidene- ⁇ - D-ribopyranoside (25.0 mg, 0.115 mmol, 47%) was obtained.
  • a medium pressure fractionator YAMAZEN UNIVERSAL PREMIUM Silicagel 30 ⁇ m, 7 g, 12-30% ethyl acetate / n-hexane
  • X phenyl group
  • R 1 methyl group
  • dehydrated tetrahydrofuran (10 mL)
  • zinc chloride (II) 14.7 mg, 0.108 mmol
  • iodoacetonitrile (0.16 ml, 2.16 mol
  • the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 18 hours and 20 minutes.
  • the reaction was stopped by adding ice, and ethyl acetate and deionized water were added to carry out liquid separation. Further, the organic layer was washed with saturated sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (223 ⁇ L, 1.23 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 17 hours and 30 minutes. The temperature was raised to 60 ° C., and the mixture was further stirred for 4 hours. After cooling to 0 ° C., the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified with a medium pressure fractionator (SNAP Ultra 10 g, 0-2% methanol / chloroform), and 2 ′, 3 ′, 5′-tri-O-acetyl-4′-C-chloromethyl-D-uridine. (126.4 mg, 0.302 mmol, 98%).
  • SNAP Ultra 10 g 0-2% methanol / chloroform
  • 2 ′, 3 ′, 5′-tri-O-acetyl-4′-C-chloromethyl-D-uridine (126.4 mg, 0.302 mmol, 98%).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium carbonate, filtered and concentrated. It was dissolved in acetic acid (8 mL) and acetic anhydride (1.81 mL), and sulfuric acid (150 ⁇ L) was added under ice-cooling. After 20 minutes, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 18 hours. The reaction was stopped by adding ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and deionized water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • methyl 2,3-O-isopropylidene- ⁇ -D-lyxopyranoside (1.30 g, 6.38 mmol) was dissolved in dehydrated dichloromethane (19 mL) and added dropwise, followed by stirring for 1 hour.
  • Triethylamine (5.3 mL, 38.0 mmol) was added and the temperature was raised to room temperature.
  • the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of sodium chloride, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • X methyl group
  • R 1 methyl group
  • Argon Atmosphere methyl 2,3-O-isopropylidene- ⁇ -L-ribopyranoside-4-ulose (48.2 mg, 0.238 mmol) was dissolved in dehydrated tetrahydrofuran (2 mL), and zinc (II) chloride (3.2 mg) was dissolved. , 23.5 ⁇ mol).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium carbonate, filtered and concentrated. It was dissolved in acetic acid (5 mL) and acetic anhydride (1.4 mL), and sulfuric acid (100 ⁇ L) was added under ice-cooling. After 20 minutes, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 18 hours. The reaction was stopped by adding ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and deionized water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methyl 4-C-vinyl-2,3-O-isopropylidene- ⁇ -D -Ripopyranoside (1.19 g, 5.14 mmol) was dissolved in a 1 mol / L trifluoroacetic acid aqueous solution (5.14 mL), and the mixture was heated with stirring at 80 ° C for 2 hours. After concentration and azeotropic distillation with acetonitrile, the residue was suspended in methanol.
  • X aminoethyl group
  • R 1 methyl group
  • methyl 4-C-cyanomethyl-2,3-O-isopropylidene- ⁇ -D-ribopyranoside 409 mg, 1.68 mmol
  • the mixture was heated to reflux at 90 ° C. and stirred for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite, and the obtained filtrate was concentrated.
  • dichloroethane 5.1 mL
  • uracil 114 mg, 1.02 mmol
  • BSA 0.75 mL, 3.06 mmol

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Abstract

現状の４'－置換ヌクレオシド誘導体の合成法では、立体異性体を生じる工程を含んでおり、収率の低下を生じる、精製工程が煩雑になる等の問題があった。よって、より簡便で立体異性体を生成しない合成法が求められる。 本発明は、下記工程１から３からなる、式（６）で表される４'－置換ヌクレオシド中間体の合成法を提供する。 工程１：式（３）化合物を出発原料とし、式（３）化合物に求核剤を作用させることで立体選択的に置換基を導入した式（４）化合物を得る工程、 工程２：式（４）化合物を加水分解して式（５）化合物を得る工程、及び 工程３：式（５）化合物を酸性条件下に保持し、式（６）で表される化合物を得る工程 上記式中、Ｒ１は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基を示す。

Description

４’－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法
　本発明は４’－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的な合成法に関する。
　各種修飾を施したヌクレオシド誘導体は古くから医薬品への利用が研究されており、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、免疫抑制薬としてすでに多くの化合物が利用されている。その中でもヌクレオシドのリボース糖の４位を特定の官能基で置換した４’－置換ヌクレオシド誘導体は、抗ウイルス剤などの分野で有用な化合物群であり、近年注目を集めている。
　例えば特許文献１によると、２’－デオキシプリンヌクレオシドにおいてプリン塩基の２位並びに６位、並びにリボース糖の４位を、各々特定の官能基に置換することによって、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対しては優れた坑ウイルス活性を示しつつも、細胞毒性は低いヌクレオシド誘導体が得られることが明らかとされている。
　また、４’－クロロメチル－２’－デオキシ－３’，５’－ジ－Ｏ－イソブチリル－２’－フルオロシチジン（またはＡＬＳ－８１７６として知られている、特許文献２及び非特許文献１）は、呼吸器合包体ウイルス（ＲＳＶ）のポリメラーゼ阻害剤として働き、ファーストインクラスの抗ＲＳＶ剤として開発が進められている。
特開２０１７－０５７２００号公報 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３３０１８号
Guangyi Wang et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 58, No. 4, 2015, pp. 1862-1878 Hiroshi Meguro et al., Biosci. Biotech. Biochem.,  vol. 57, No. 9, 1993, pp. 1433-1438
　現状報告されている４’－置換ヌクレオシド誘導体の合成法に見られる問題点は、立体異性体を生じる工程を含んでいることである。例えば非特許文献１に記載のＡＬＳ－８１７６の合成法では、以下に示す反応工程により合成を行っている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　この合成法では、式（１）に示す化合物から式（２）に示す化合物への変換において、式（２’）で表されるようなジアステレオマーが生じてしまう。（２’）で表されるジアステレオマーを分離せずに反応を進めた場合、目的化合物のジアステレオマーを副生する。このため、目的化合物の収率の低下を生じるだけでなく、これを分離するための分離工程が必要となるが、ジアステレオマーは目的物と構造が類似しているために多くの場合分離が困難であり、精製工程が煩雑になることが問題視されていた。
　ヌクレオシドを出発原料とせず、糖部から先に構築しのちに任意の塩基と縮合する方法も報告されているが、同様の問題が生じる。たとえば、非特許文献２によれば、４’－メチルウリジンの合成において次のような４’－置換基の導入方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　上記の反応の中には、目的の位置に保護基が導入されず副生成物を生ずる反応工程が含まれている。
　すなわち、３－Ｏ－ベンジル－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－１，２－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－リボフラノースに１当量の水素化ナトリウムと臭化ベンジルを作用させ、選択的に５位水酸基のみをベンジル保護する工程である。当該反応においては、立体選択的な保護基の導入ができないため、反応の結果、５位ベンジル体が６６％得られた一方、副生成物である６位ベンジル体が１１％と５，６位ジベンジル体が１０％の収率で生成してしまう。当該不純物を含んだまま次工程へと進むと、４’－置換基の導入に際して、当該副生成物から定量的に立体異性体が生成してしまう。これを防止するため、非特許文献２においては、これら目的の位置に保護基が導入されなかった副生成物を分離するために、クロマトグラフィーによる精製を要している。しかし、当該副生物もしくは立体異性体の分離は、目的物と構造が類似しているために分離が困難であり、精製工程が煩雑であるという問題があった。
　以上のように、４’－置換ヌクレオシド誘導体の有用性には興味が持たれるところであるが、これまで報告されている合成法では、４’－置換基の導入やその後の保護基導入に際し立体異性体を生成する工程を含むことにより、収率低下等の様々な問題を有し、必ずしも満足できる方法ではなかった（非特許文献１及び２）。よって、より簡便で立体異性体を生成しない合成法が求められる。
　発明者らは上記課題を解決すべく検討を行った結果、４’－置換ヌクレオシド誘導体を合成する方法として、式（６）化合物を経由することで、４’－置換基の導入に際して立体異性体を副生せず、立体異性体の副生に起因する様々な問題（例えば、収量が低い、異性体の分離が困難である、など）を克服できること見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、下記工程１から３からなる式（６）で表される、４’－置換ヌクレオシド中間体の合成法に関する。
工程１：式（３）化合物を出発原料とし、式（３）化合物に求核剤を作用させることで立体選択的に置換基を導入した式（４）化合物を得る工程、
工程２：式（４）化合物を加水分解して式（５）化合物を得る工程、及び
工程３：式（５）化合物を酸性条件下に保持し、式（６）で表される化合物を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記式中、Ｒ１は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基を示す。
　また、本発明は、下記工程１から７からなる４’－置換ヌクレオシド誘導体の合成法に関する。
工程１：式（３）化合物を出発原料とし、式（３）化合物に求核剤を作用させることで立体選択的に置換基を導入した式（４）化合物を得る工程、
工程２：式（４）化合物を加水分解して式（５）化合物を得る工程、
工程３：式（５）化合物を酸性条件下に保持し、式（６）で表される化合物を得る工程、
工程４：式（６）化合物の水酸基に保護基Ｒ２、及びＲ２’を導入し、式（７）で表される化合物を得る工程、
工程５：式（７）化合物に保護基Ｒ３を導入し、式（８）化合物を得る工程、
工程６：式（８）化合物とＹで表される塩基類とを縮合し式（９）化合物を得る工程、及び
工程７：式（９）化合物の加水分解反応に付し、Ｒ2を除去することにより式（１０）で表される４’－置換ヌクレオシド誘導体を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基、Ｙは核酸塩基を示す。
　さらに、本発明は、天然型のＤ－体だけでなく、非天然型のＬ－体の４’－置換ヌクレオシド誘導体の合成法にも本発明法を適用できることから、本発明は、下記工程１から３からなる式（６’） で表される、Ｌ－型の４’－置換ヌクレオシド中間体の合成法に関する。
工程１：式（３’）化合物を出発原料とし、式（３’）化合物に求核剤を作用させることで立体選択的に置換基を導入した式（４’）化合物を得る工程、
工程２：式（４’）化合物を加水分解して式（５’）化合物を得る工程、及び
工程３：式（５’）化合物を酸性条件下に保持し、式（６’）で表される化合物を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記式中、Ｒ１は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基を示す。
　さらにまた、本発明は、下記工程１から７からなるＬ－型の４’－置換ヌクレオシド誘導体の合成法に関する。
工程１：式（３’）化合物を出発原料とし、式（３’）化合物に求核剤を作用させることで立体選択的に置換基を導入した式（４’）化合物を得る工程、
工程２：式（４’）化合物を加水分解して式（５’）化合物を得る工程、
工程３：式（５’）化合物を酸性条件下に保持し、式（６’）で表される化合物を得る工程、
工程４：式（６’）化合物の水酸基に保護基Ｒ２、及びＲ２’を導入し、式（７’）で表される化合物を得る工程、
工程５：式（７’）化合物に保護基Ｒ３を導入し、式（８’）化合物を得る工程、
工程６：式（８’）化合物とＹで表される塩基類とを縮合し式（９’）化合物を得る工程、及び
工程７：式（９’）化合物の加水分解反応に付し、Ｒ2を除去することにより式（１０’）で表されるＬ－型の４’－置換ヌクレオシド誘導体を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基、Ｙは核酸塩基を示す。
　本発明の方法によれば、工程１における立体選択的な置換基Ｘの導入及び工程３における五員環へのまき直しが容易に可能となり、工程４以降の反応で、立体選択的に４’置換ヌクレオシド誘導体の合成が可能となった。本発明の反応工程の要点は、中間体として式（６）または（６’）化合物を経由するスキームを構築できたことによる。式（６）または（６’）化合物を経由することで、立体異性体を副生することなく、収率良く目的とする４’－置換ヌクレオシド誘導体を得る合成することができ、従来の方法で問題とされていた立体異性体の副生や、収率の低下や精製工程の複雑化を解決することができる。
図１は、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシドの立体異性体であるメチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－α－L－リキソピラノシドの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図２は、実施例１にて取得したメチル　４－Ｃ－メチル－２，３－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシドの合成液の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
　本発明は、上述したように、工程１～３からなる式（６）で表される、４’－置換ヌクレオシド中間体の合成法と、工程１～７からなる４’－置換ヌクレオシド誘導体の合成法に関するものである。反応工程をスキームで示せば、以下の通りである。なお、Ｄ－体もＬ－体も反応条件、使用する試薬等は同じであるため、代表してＤ－体を例にとり、以下説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基、Ｙは核酸塩基を示す。
　出発原料は式（３）化合物である。Ｒ１の水酸基の保護基としては、水酸基の保護に通常使用されるものであればよく、例えばメチルエーテル、エチルエーテル、第３級ブチルエーテル、トリチルエーテル、ジメトキシトリチルエーテル、ベンジルエーテル、メトキシベンジルエーテル、アリルエーテルなどのエーテル系保護基、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルなどのシリル系保護基などを使用できる。
　式（３）化合物の具体例としては、メチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｌ－リボピラノシド－４－ウロースを例示することができ、例えば（ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ １１８（１９８３）Ｃ７－Ｃ９）に従い製造することができる。
　工程１は立体選択的に置換基Ｘを導入する工程であり、式（３）化合物に求核剤や塩基存在下、アルキル化剤を作用させることで式（４）化合物を合成することができる。
　Ｘとして表される置換基としては、直鎖状、分岐状、環状のアルキル基、アルケニル基、アリール基、１,３－ジチアン、ジオキソラン環やジオキサン環などが例示される。具体的に、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基などが例示され、アルケニル基としては、ビニル基、アリル基などが例示され、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、チエニル基などのヘテロアリール基などが例示される。
　これらの置換基はさらに分岐していてもよい。分岐する置換基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基などアルキル基、塩素、フッ素などのハロゲン、シアノ基、ニトロ基、トリメチルシリル基などのアルキルシリル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基などで置換されていてもよいフェニル基、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基などが挙げられる。
　また、導入された置換基Ｘは、この後の途中工程、及び最終工程で他の置換基へと変換され得る。また、Ｘ基から変換された置換基は適宜、保護、脱保護に供すことができる。
　反応に用いる求核剤としては、有機マグネシウム試薬（グリニャール試薬）、有機リチウム試薬、有機亜鉛試薬、有機銅試薬、有機スズ試薬、有機アルミニウム試薬、有機チタン試薬、有機ケイ素化合物、有機銅アート試薬、マグネシウム－リチウムなどの各種金属試薬を利用できる。
　特にグリニャール試薬を用いる際には、グリニャール試薬の他に、さらに添加剤として、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、塩化セリウム（ＩＩＩ）、過塩素酸リチウム、塩化リチウム、塩化鉄（ＩＩ）、塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス塩化リチウム錯体、ｔ－ブトキシカリウム、ｔ－ブトキシリチウム、塩化アルミニウム、塩化インジウム（ＩＩＩ）、塩化マンガン（ＩＩ）などを０．１～３当量添加することで、収率が向上される。
　このような添加剤の中でも、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化マグネシウム、塩化銅（Ｉ）、塩化セリウム（ＩＩＩ）、テトラブチルアンモニウムブトミドを用いることが好ましく、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）を用いることが特に好ましい。
　テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどから選ばれる有機溶媒中に、式（３）化合物を添加した後、－７８～２５℃において、１５分から３時間、求核剤を作用させる。当該作用条件は、用いる置換基Ｘ、求核剤、その他試薬等の組合せにより、適宜好適な条件を選択することができる。
　各種有機金属試薬を使用する方法のほかに、塩基やフッ素アニオン源となる試薬をアルキル化剤に作用させ、発生したアルキルアニオンと反応させることでも式（４）化合物を合成することができる。
　塩基としては、アルキルリチウム、グリニャール試薬、テトラブチルアンモニウムフェノキシドなどの４級アンモニウム塩、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ－ブトキシカリウムなどの有機塩、水酸化ナトリウム、フッ化カリウムなどの無機塩基があげられる。
　フッ素アニオン源となる試薬としては、テトラアンモニウムフロリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化銀などのフッ化物があげられる。アルキル化剤としては、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン、（トリメチルシリル）アセトニトリル、アセトニトリル、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル、ヨードアセトニトリル、２－トリメチルシリル－１，３－ジチアン、１，３－ジチアン、ニトロメタン、クロロヨードメタンやクロロブロモメタンなどのジハロゲン化アルキルなどがあげられる。
　反応は、Ｘがトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基の場合、アルキル化剤に（トリフルオロメチル）トリメチルシランまたは（ジフルオロメチル）トリメチルシラン、フッ素アニオン源としてテトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。これらの場合、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、メタノールなどのアルコール系溶媒などの有機溶媒を使用することができ、０～２５℃において１時間～１晩反応させる。
　Ｘがシアノメチル基の場合、アルキル化剤に（トリメチルシリル）アセトニトリル、フッ素アニオン源としてテトラブチルアンモニウムフロリドなど、塩基として酢酸リチウムなどを使用することができる。これらの場合、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、メタノールなどのアルコール系溶媒などの有機溶媒を使用することができ、０～２５℃において１時間～１晩反応させる。また、アセトニトリルをブチルリチウム等の強塩基と処理するか、ヨードアセトニトリルといったハロアセトニトリルをターボグリニヤール試薬等と処理することにより生じるシアノメチルアニオンも好適である。これらの場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等の有機溶媒を使用することができ、－７８℃～２５℃において、１時間～１晩反応させる。
　Ｘが１，３－ジチアンの場合、アルキル化剤に２－トリメチルシリル－１，３－ジチアン、塩基としてテトラブチルアンモニウムフェノキシドを使用することができる。また、１，３－ジチアンをブチルリチウム等の強塩基で処理して生じるアニオンでもよい。これらの場合、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、メタノールなどのアルコール系溶媒などの有機溶媒を使用することができ、０～２５℃において１時間～１晩反応させる。
　Ｘがニトロメチル基の場合、アルキル化剤にニトロメタン、塩基に水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ－ブトキシカリウムなどを使用することができる。溶媒としては、メタノールなどのアルコール系溶媒やテトラヒドロフランなどの有機溶媒を使用することができ、０～２５℃において１時間～１晩反応させる。
　Ｘがクロロメチル基の場合、アルキル化剤にクロロヨードメタンやクロロブロモメタン、ジクロロメタンなどのジハロゲン化アルキル、塩基としてメチルリチウムやｓｅｃ－ブチルリチウム、ｎ－ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、ターボグリニャール試薬などを使用することができる。テトラヒドロフランやジメチルエーテルなどの有機溶媒を使用でき、－７８～０℃で３０分～２時間反応させる。
　工程２は、式（４）化合物を、水、ジオキサンなどの水性溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて酸性条件下、例えば８０℃で２４～４８時間程度インキュベートすることで、式（４）化合物を加水分解し、式（５）化合物を得る工程である。
　工程３は、式（５）化合物をメタノール等のアルコール溶媒に塩化アセチルを加えることで塩化水素を発生させ調製された塩化水素アルコール溶液中、０～２５℃で２４～７２時間程度インキュベートし、式（６）化合物を得る工程である。
　工程４は、式（６）化合物の水酸基に保護基Ｒ２、及びＲ２’を導入し、式（７）化合物を得る工程である。Ｒ２としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基を使用することができる。Ｒ２’としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、もしくは水素原子を使用することができる。
　この工程において、置換基Ｘが嵩高い、例えばビニル基、シアノメチル基等であった場合、Ｒ２’は水素原子Ｈとなることもあるが、後の工程に支障はない。Ｒ２’が水素原子Ｈでない場合には、Ｒ２’はＲ２と同じ種類のアシル基である。
　例えば、アセチル基を導入する場合、ピリジンに式（６）化合物、３～２０当量の無水酢酸を添加し１２～２４時間ほど反応させることで本工程を実施できる。
　工程５は、式（７）化合物に保護基Ｒ３を導入し、式（８）化合物を得る工程である。Ｒ3としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基を使用することができる。例えば、酢酸中、触媒量の硫酸存在下、１～２０当量の無水酢酸を添加し、１～２４時間作用させることで実施できる。
　Ｒ２’が水素原子Ｈであった場合、この工程５にてＲ２’の水素原子Ｈが保護基Ｒ２へと変換される。
　工程６は、式（８）化合物とＹで表される核酸塩基類（ピリミジン、プリン、アザピリミジン、アザプリン、デアザプリン、もしくはそれらの誘導体）とを縮合し、式（９）化合物を得る工程である。塩基の誘導体としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール基、アリールオキシ基、シアノ基などの置換基を有するものが挙げられ、置換基の数及び位置は特に制限されるものではない。
　置換基としてのハロゲン原子としては、塩素、フッ素、ヨウ素、臭素が例示される。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１～７の低級アルキル基が例示される。ハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ブロモエチルなどの炭素数１～７のアルキルを有するハロアルキル基が例示される。アルケニル基としては、ビニル、アリルなどの炭素数２～７のアルケニル基が例示される。ハロアルケニル基としては、ブロモビニル、クロロビニルなどの炭素数２～７のアルケニルを有するハロアルケニル基が例示される。アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなどの炭素数２～７のアルキニル基が例示される。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノなどの炭素数１～７のアルキルを有するアルキルアミノ基が例示される。
　縮合反応は、ルイス酸存在下、式（８）化合物とＹで表される塩基類とを反応させることにより行うことができる。塩基類はシリル化したものを用いてもよく、このようなシリル化した塩基類は公知の方法、例えばヘキサメチルジシラザンとトリクロロシラン中、またはアセトニトリル、トルエン、１，２－ジクロロエタンといった有機溶媒中、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセタミドと加熱還流する方法により得ることができる。使用するルイス酸としては、四塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどが例示される。
　工程７は、常用されている方法でＲ2を脱保護する工程で、例えば式（９）化合物のアンモノリシス、加水分解反応によりＲ2を除去することで、式（１０）化合物を得るができる。具体的には、式（９）化合物をアンモニア水中、室温で１～４時間程度反応させることにより実施できる。
　また、工程１～７においては、状況に応じて、適宜、単離・精製を行わず、連続的に工程を進めることができる。
　糖部が修飾された４’－置換ヌクレオシド誘導体を目的化合物とする場合は、上記までの工程によって取得された式（１０）化合物の糖部を既知の方法にて修飾することにより、目的化合物を取得することができる。
　得られた４’－置換ヌクレオシド誘導体及び各工程の中間体は、既知の方法にて単離・精製することができる。例えば、イオン交換、吸着などの各種クロマトグラフィーや結晶化があげられるが、これらに限定されない。
　本発明の立体選択的な４’－置換ヌクレオシド誘導体の合成法は、非天然型であるＬ－体ヌクレオシドの合成にも応用可能である。すなわち、Ｄ－リキソースから得られる式（３’）で表される化合物に求核剤を作用させることで、立体選択的に置換基を導入した式（４’）で表される化合物を得て、以降上記と同様の工程を経ることによって、Ｌ－体ヌクレオシド誘導体（１０’）を取得することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基、Ｙは核酸塩基を示す。
［反応条件の検討］
　工程１が以下の各種求核剤の使用及び反応条件によって進行し、異性体が生成しないことを確認した。
（実施例１－１）メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（Ｒ１＝メチル基）（ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ，３３３ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（ＩＩ）（２１．８ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ，１．１ｍＬ）を加え２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＹＡＭＡＺＥＮ ＵＮＩＶＥＲＳＡＬ ＰＲＥＭＩＵＭ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ３０ マイクロメートル７ｇ，１２－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（３１０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．６２（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｄ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．５６（１Ｈ，ｄ），３．４９-３．４７（４Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ）．
　立体異性体の生成については、１Ｈ－ＮＭＲ測定により確認した。まず、以下スキームに示す方法にて立体異性体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　合成し単離した、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシドの立体異性体メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－α－L－リキソピラノシドの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルと、実施例１にて取得したメチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシドの合成液の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとを取得し、両者を比較した。前者では観察される３．７ｐｐｍ付近のピークが、後者では見られないことから、本発明を用いた実施例１にて立体異性体が生成していないことを確認した（図１及び図２参照）。
（実施例１－２）メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却し、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１－２ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ）を加え１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，２０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（２９．４ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ，５５％）を得た。
（実施例１－３）メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）を－７８℃に冷却した。メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１－２ｍｏｌ／Ｌ，０．３ｍＬ）を加え、さらにメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１ｍＬ）を加え５０分間撹拌した。さらに、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を滴下した。２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，２０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４６．２ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
［工程１にて用いる添加剤の検討］
　以下、添加剤を加えた場合の、工程１の手順について記載する。
（実施例１－４）ＣｅＣｌ ３ 添加条件下でのメチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）に溶解し、塩化セリウム（１２０．８ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１７ｍＬ）を加え２時間４５分撹拌し、室温に昇温した。一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＹＡＭＡＺＥＮ ＵＮＩＶＥＲＳＡＬ ＰＲＥＭＩＵＭ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ３０ マイクロメートル７ｇ，１２－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４０．６ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
（実施例１－５）ＣｕＣｌ添加条件下でのメチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）に溶解し、塩化銅（Ｉ） （２．３ｍｇ，２３．２μｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１７ｍＬ）を加え５５分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，２０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４２．０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，７８％）を得た。
（実施例１－６）ＭｇＢｒ ２ 添加条件下でのメチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）に溶解し、臭化マグネシウム （４５．１ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１７ｍＬ）を加え１時間１５分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，２０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４１．１ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
（実施例１－７）ＬｉＣｌ添加条件下でのメチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム （１０．６ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１７ｍＬ）を加え５０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＹＡＭＡＺＥＮ ＵＮＩＶＥＲＳＡＬ ＰＲＥＭＩＵＭ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ３０ マイクロメートル７ｇ，１２－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（２５．０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，４７％）を得た。
（実施例１－８）（ｎ－Ｂｕ） ４ ＮＢｒ添加条件下でのメチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド（１５９．０ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１７ｍＬ）を加え１時間２０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，２０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４５．１ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，８４％）を得た。
（実施例１－９）ＣｕＣＮ添加条件下でのメチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）に溶解し、シアン化銅（ＩＩ）（４３．８ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１７ｍＬ）を加え１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，２０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４６．６ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，８７％）を得た。
［導入する４’位の置換基種の検討］
　実施例１－１～１－９にて導入したメチル基以外の置換基であっても、本発明により、４’位に導入できることを確認した。
（実施例２－１）メチル　４－Ｃ－エチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝エチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（ＩＩ）（３．４ｍｇ，０．０２４９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（約１ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ）を加え１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＹＡＭＡＺＥＮ ＵＮＩＶＥＲＳＡＬ ＰＲＥＭＩＵＭ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ３０マイクロメートル７ｇ，１２－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、粗精製のメチル　４－Ｃ－エチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（２３．６ｍｇ）を得た。
　粗精製のメチル　４－Ｃ－エチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（２３．６ｍｇ）をエタノール１ｍLに溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２７．４ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）懸濁液を加え、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，２０－５０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－エチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（１０．５ｍｇ，０．０４５２ｍｍｏｌ，１８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．６７（１Ｈ，ｄ），４．０６（１Ｈ，ｄ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．４８（１Ｈ，ｄ），３．４６（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５３-１．６１（５Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
（実施例２－２）メチル　４－Ｃ－フェニル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝フェニル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却し、フェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（約１ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ）を加え１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，１０－２０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－フェニル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４５．９ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，５３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．４８－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．３１（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ），３．９４（１Ｈ，ｄ），３．６０（２Ｈ，ｄ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｓ）１．６４（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２－３）メチル　４－Ｃ－トリフルオロメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝トリフルオロメチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（７３μＬ，０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（約１ｍｏｌ／Ｌ，２５０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し、１晩撹拌した。水、酢酸エチルで分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，０－２０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－トリフルオロメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４１．１ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，６１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．９２（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｄ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．７３－３．８５（２Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２－４）メチル　４－Ｃ－シアノメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝シアノメチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアセトニトリル（６８μＬ，０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（約１ｍｏｌ／Ｌ，２５０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し、１晩撹拌した。水、酢酸エチルで分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，０－２０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－シアノメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（１１．６ｍｇ，４７．７μｍｏｌ，１９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．７５（１Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｄ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．４５（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｄｄ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２－５）メチル　４－Ｃ－シアノメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝シアノメチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気化、式（３）化合物としてメチル　２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（２２７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（ＩＩ）（１５．２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）とブロモアセトニトリル（０．１５ｍｌ、２．２４ｍｏｌ）を加えた。－７８℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，２．２４ｍＬ）を加え０℃まで昇温後、４時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－シアノメチル－２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（１８７ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
（実施例２－６）メチル　４－Ｃ－シアノメチル－２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝シアノメチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気化、式（３）化合物としてメチル　２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（２１８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（ＩＩ）（１４．７ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）とヨードアセトニトリル（０．１６ｍｌ、２．１６ｍｏｌ）を加えた。－７８℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，２．１６ｍＬ）を加え０℃まで昇温後、４時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－シアノメチル－２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（２０５ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ，７８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．７５（１Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｄ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．４６（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｄｄ）１．５９（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２－７）メチル　４－Ｃ－ニトロメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝ニトロメチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　水酸化ナトリウム（８６．３ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．１ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却し、ニトロメタン（２９４μＬ，５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。このうち２５０μＬを、０℃に冷却し、式（３）化合物であるメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５μＬ）溶液に滴下し、２時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，１０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－ニトロメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４８．８ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．８４（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｄ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．０８－４．１５（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２－８）メチル　４－Ｃ－ビニル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝ビニル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（ＩＩ）（３．５ｍｇ，２５．７μｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ）を加え１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，１０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－ビニル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（３９．２ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ５．８５（１Ｈ，ｄｄ），５．５０（１Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｄ），４．８０（１Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｄ），２．６４（１Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２－９）メチル　４－Ｃ－クロロメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝クロロメチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（Ｒ１＝メチル基）（５０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、クロロヨードメタン（５４μＬ，０．７４０ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，７４０μＬ，０．７４０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。そのまま２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，５－５０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－クロロメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４３．０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．７７（１Ｈ，ｄ），４．３４（１Ｈ，ｄ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（１Ｈ，ｄ），３．６０（１Ｈ，ｄ），３．５５（１Ｈ，ｄ），３．４６（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）．
［４’－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－ウリジンの合成］
（実施例３－１）メチル　４－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－リボフラノシド（式（６）化合物、Ｘ＝クロロメチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（Ｒ１＝メチル基）（２５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、クロロヨードメタン（５４０μＬ，０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃に冷却し、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１－２ｍｏｌ／Ｌ，３．７ｍＬ）を３０分かけて滴下した。そのまま１時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５－１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－クロロメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝クロロメチル基、Ｒ１＝メチル基）の粗精製物を得た。
　メチル　４－Ｃ－クロロメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシドの粗精製物を、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸（５ｍＬ）と脱イオン水（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃で２６時間４５分撹拌した。室温に冷却して水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３－１０％メタノール／クロロホルム）で粗精製した。
　得られた粗精製物にメタノール（５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。ここに別途調製した塩酸－メタノール溶液を加え、室温に昇温して１６時間４０分撹拌した。炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、メチル　４－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－リボフラノシド（１１２．５ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ，４３％）を得た。
（実施例３－２）メチル　２，３，５－トリ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－リボフラノシド（式（７）化合物、Ｘ＝クロロメチル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｒ ２ ’＝アセチル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－リボフラノシド（１１２．５ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２．５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（５００μＬ，５．００ｍｍｏｌ）を加えて１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　２，３，５－トリ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－リボフラノシド（１４２．０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ，７９％，α／β）を得た。１位の立体異性体について、以下にそれぞれの１Ｈ－ＮＭＲデータを記載する。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ５．６０（１Ｈ，ｄ），５．２９（１Ｈ，ｄ），４．９４（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄｄ），３．７４（２Ｈ，ｄｄ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ５．５３（１Ｈ，ｄ），５．１３（１Ｈ，ｄ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ），４．３０（２Ｈ，ｄｄ），３．７５（２Ｈ，ｄｄ），３．４４（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ）．
（実施例３－３）１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－リボフラノシド（式（８）化合物、Ｘ＝クロロメチル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｒ ３ ＝アセチル基）の合成
　メチル　２，３，５－トリ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－リボフラノシド（１４０．５ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）と無水酢酸（４１５μＬ，４．１５ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下、硫酸（３０μＬ）を加えて３０分間撹拌した。室温に昇温し、１８時間２０分撹拌した。氷を加えて反応を停止し、酢酸エチルと脱イオン水を加えて分液した。さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　１０ｇ，２０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－リボフラノシド（１４７．１ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ，９７％，α／β）を得た。１位の立体異性体について、以下にそれぞれの１Ｈ－ＮＭＲデータを記載する。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ６．２１（１Ｈ，ｄ），５．５９（１Ｈ，ｄ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ），４．４２（１Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｄ），３．７５（２Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ６．４１（１Ｈ，ｄ），５．５５（１Ｈ，ｄ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ），４．３９（１Ｈ，ｄ），４．２４（１Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｄ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ）．
（実施例３－４）２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－ウリジン（式（９）化合物、Ｘ＝クロロメチル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－リボフラノース（１１３．５ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）とウラシル（６９．５ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）にジクロロエタン（３ｍＬ）とＢＳＡ（４５８μＬ，１．８５ｍｍｏｌ）を加えて、３時間３５分加熱還流した。０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２２３μＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１７時間３０分間撹拌した。６０℃に昇温し、さらに４時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　１０ｇ，０－２％メタノール／クロロホルム）で精製し、２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－ウリジン（１２６．４ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ，９８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ９．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），６．２１（１Ｈ，ｄ），５．８３（１Ｈ，ｄ），５．６０（１Ｈ，ｄ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．６５（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｄ），３．７７（１Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｄ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ）．
（実施例３－５）４’－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－ウリジン（式（１０）化合物、Ｘ＝クロロメチル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－ウリジン（３０．０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）とアンモニアのメタノール溶液（２. ０ｍｏｌ／Ｌ，１．８ｍＬ）を０℃で加えて、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％メタノール／クロロホルム）で精製し、４’－Ｃ－クロロメチル－Ｄ－ウリジンを定量的に得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，５００ＭＨｚ）；δ７．９４（１Ｈ，ｄ），５．９９（１Ｈ，ｄ），５．７３（１Ｈ，ｄ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｄ），３．８０（２Ｈ，ｄｄ），３．７９（２Ｈ，ｄｄ）．
［４’－置換ヌクレオシド誘導体：４’－Ｃ－メチル－Ｄ－ウリジンの合成］
（実施例４－１）メチル　４－Ｃ－メチル－Ｄ－リボフラノシド（式（６）化合物、Ｘ＝メチル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－メチル－２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４７３ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を１Ｍトリフルオロ酢酸水溶液（２．１７ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱撹拌した。濃縮し、アセトニトリルで共沸した後、残差をメタノール（２．１７ｍＬ）に懸濁した。氷冷下、塩化アセチル（２．１７μＬ）を加え、室温に昇温して３時間反応させた。氷冷下、ピリジンを加えて中和し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－４％メタノール／クロロホルム）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－Ｄ－リボフラノシド（３４２ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，８８％）を１位異性体の混合物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ４．７６（１Ｈ，ｄ），３．６７（１Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ），３．５８（１Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ）．
（実施例４－２）１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－メチル－Ｄ－リボフラノシド（式（８）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｒ ３ ＝アセチル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－メチル－Ｄ－リボフラノシド（３４２ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をピリジン（４．０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１．８１ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。６時間後、濃縮し、残差を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、脱イオン水で洗浄した。有機層を無水炭酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。酢酸（８ｍＬ）、無水酢酸（１.８１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、硫酸（１５０μＬ）を加えた。２０分後、室温に昇温して１８時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、脱イオン水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０－２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－メチル－Ｄ－リボフラノシド（５０４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，７９％）を１位異性体の混合物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ６．１７（１Ｈ，ｄ），５．９５（０．８Ｈ，ｄ），５．４１－５．３８（３．６Ｈ，ｍ），４．０４－４．１５（３．６Ｈ，ｍ），２．１３－２．０９（２１．６Ｈ，ｍ），１．３３（５．４Ｈ，ｓ）．
（実施例４－３）２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－メチル－Ｄ－ウリジン（式（９）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－メチル－Ｄ－リボフラノシド（５０４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶解し、ウラシル（３４１ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、ＢＳＡ（１．８６ｍＬ，９．１２ｍｍｏｌ）を加え９０℃で加熱還流した。１時間後、氷浴で冷却し、トリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリル（１．０９ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、１５時間反応させた。氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－３％メタノール／クロロホルム）で精製し、２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－メチル－Ｄ－ウリジン（５１９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｄ），５．７８（１Ｈ，ｄ），５．４１（１Ｈ，s），４．２３（１Ｈ，ｄ），４．１１（１Ｈ，ｄ）, ２．１６（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ）．
（実施例４－４）４’－Ｃ－メチル－Ｄ－ウリジン（式（１０）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－メチル－Ｄ－ウリジン（５１９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を２５％アンモニア水（８．８ｍＬ）に溶解し、１４時間撹拌した。濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、４’－Ｃ－メチル－Ｄ－ウリジン（２１５ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ８．０２（１Ｈ，ｄ），５．９４（１Ｈ，ｄ），５．７１（１Ｈ，ｄ），４．３５（１Ｈ，ｔ），４．１２（１Ｈ，ｄ），４．５４（２Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ）．
［Ｌ－体４’－置換ヌクレオシド誘導体：４’－Ｃ－メチル－Ｌ－ウリジンの合成］
（参考例１）メチル　α－Ｄ－リキソピラノシドの合成
　メタノール（８０ｍＬ）に、氷冷下塩化アセチル（０．４ｍＬ，５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で加熱還流し、１時間後Ｄ－リキソース（４.０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間反応させた後、室温まで放冷しＩＲＡ６７（ＯＨ－）で中和した。メタノールで樹脂を洗い濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏｐａｃｋＡＴ　ＳＩＬ　１２０ｇ，８－１５％メタノール／クロロホルム）で精製し、あめ状の粗精製物を得た。酢酸エチルに加熱しながら溶解し、室温に放冷して析出した結晶をろ取した。メチル　α－Ｄ－リキソピラノシド（１．５３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，３８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ４．５４（１Ｈ，ｄ），３．７９－３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｔ），３．６５－３．６３（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．３７（３Ｈ，ｓ）．
（参考例２）メチル　２,３－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－リキソピラノシドの合成
　メチル　α－Ｄ－リキソピラノシド（７．４２ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）をアセトン（４５０ｍＬ）に懸濁し、ジメトキシプロパン（２２．４ｍＬ，２２６ｍｍｏｌ）とトシル酸一水和物（８６０ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、１時間半撹拌した。炭酸水素ナトリウム（３．６５ｇ）を加えて反応を停止し濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏｐａｃｋＡＴ　ＳＩＬ　１２０ｇ，２０－３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、メチル　２,３－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－リキソピラノシド（８．２２ｇ，４０．３ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．６５（１Ｈ，ｄ），４．２５－４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ），３．８７－３．８２（２Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ）．
（参考例３）メチル　２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｌ－リボピラノシド－４－ウロース（式（３’）化合物、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気化、塩化オキサリル（１．１ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（４４ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。ここに、メチル　２,３－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－リキソピラノシド（１．３０ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１９ｍＬ）に溶解して滴下し、さらに１時間撹拌した。トリエチルアミン（５．３ｍＬ，３８．０ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温した。１時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　Ｑ－Ｐａｃｋ　ＳＩ３０　ＳＩＺＥ２０，１２－３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、メチル　２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｌ－リボピラノシド－４－ウロース（６９２ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ，５３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．７９（１Ｈ，ｄ），４．４４－４．４１（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄｄ），３．４７（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ）．
（実施例５－１）メチル　４－Ｃ－メチル－２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｌ－リボピラノシド（式（４’）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気化、メチル　２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｌ－リボピラノシド－４－ウロース（４８．２ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（ＩＩ）（３．２ｍｇ，２３．５μｍｏｌ）を加えた。－７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ，１６０μＬ）を加え２時間半撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を中圧分取装置（ＺＩＰ　ＫＰ－Ｓｉｌ　５ｇ，１２－３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｌ－リボピラノシド（４４．３ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ，８５％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ４．６２（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｄ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．５６（１Ｈ，ｄ），３．４９-３．４７（４Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ）．
（実施例５－２）メチル　４－Ｃ－メチル－Ｌ－リボフラノシド（式（６’）化合物、Ｘ＝メチル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－メチル－２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｌ－リボフラノシド（２２．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、８０℃で２２時間半加熱還流した。濃縮し、アセトニトリルで共沸した後、残渣をメタノール（１ｍＬ）に懸濁した。氷冷下、塩化アセチル（１０μＬ）を加え、室温に昇温して１晩反応させた。氷冷下、ピリジンを加えて中和し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－４％メタノール／クロロホルム）で精製し、メチル　４－Ｃ－メチル－Ｌ－リボフラノシド（９．４ｍｇ，５２．８μｍｏｌ，５３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ４．７８（１Ｈ，ｄ），４．７３（１Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ），４．０３（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．９０（１Ｈ，ｄ），３．４８－３．３７（７Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ）．
（実施例５－３）１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－メチル－Ｌ－リボフラノシド（式（８’）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｒ ３ ＝アセチル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－メチル－Ｌ－リボフラノシド（２３０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２．５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。６時間半後、濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、脱イオン水で洗浄した。有機層を無水炭酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。酢酸（５ｍＬ）、無水酢酸（１.４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、硫酸（１００μＬ）を加えた。２０分後、室温に昇温して１８時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、脱イオン水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０－２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－メチル－Ｌ－リボフラノシド（３６６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，８５％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ６．３８（０．３Ｈ，ｄ），６．１７（１Ｈ，ｄ），５．４３－５．３７（２．６Ｈ，ｍ），４．１５－３．９８（２．６Ｈ，ｍ），２．１６－２．０５（１５．６Ｈ，ｍ），１．３３（０．９Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．
（実施例５－４）２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－メチル－Ｌ－ウリジン（式（９’）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－メチル－Ｌ－リボフラノシド（５０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶解し、ウラシル（３３．６ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、ＢＳＡ（２２２μＬ，０．８９８ｍｍｏｌ）を加え９０℃で加熱還流した。１時間後、氷浴で冷却し、トリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリル（１０８μＬ，０．５９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、２２時間反応させた。氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－３％メタノール／クロロホルム）で精製し、２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－メチル－Ｌ－ウリジン（４７．７ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，８３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｄ），５．７９（１Ｈ，ｄ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ）．
（実施例５－５）４’－Ｃ－メチル－Ｌ－ウリジン（式（１０’）化合物、Ｘ＝メチル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－メチル－Ｌ－ウリジン（２９．３ｍｇ，７６．２μｍｏｌ）をアンモニア水（０．５ｍＬ）に溶解し、２２時間撹拌した。濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、４’－Ｃ－メチル－Ｌ－ウリジン（１１．６ｍｇ，４４．９μｍｏｌ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ８．０２（１Ｈ，ｄ），５．９４（１Ｈ，ｄ），５．７１（１Ｈ，ｄ），４．３５（１Ｈ，ｔ），４．１２（１Ｈ，ｄ），４．５４（２Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ）．
［４’－Ｃ－ビニル－Ｄ－ウリジンの合成］
　４’位に導入する置換基がメチル基以外の官能基であっても、最終化合物まで合成可能であることを検証した。
（実施例６－１）メチル　４－Ｃ－ビニル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝ビニル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　アルゴン雰囲気下、式（３）化合物としてメチル　２,３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド－４－ウロース（５００ｍｇ, ２．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２．４ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（ＩＩ）（３４．０ｍｇ, ０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ, ４．９４ｍＬ, ４．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。そのまま２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （５－１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－ビニル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｌ－リボピラノシド（４４３．６ｍｇ, １．９３ｍｍｏｌ，７８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ５．８５（１Ｈ，ｄｄ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ），４．８１（１Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｄ），３．４６（１Ｈ，ｓ）,　２．５６（１Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ）
（実施例６－２）メチル　４－Ｃ－ビニル－Ｄ－リボフラノシド（式（６）化合物、Ｘ＝ビニル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－ビニル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（１．１９ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を１ｍｏｌ／Ｌトリフルオロ酢酸水溶液（５．１４ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱撹拌した。濃縮し、アセトニトリルで共沸した後、残差をメタノールに懸濁した。氷冷下、塩化アセチル（５１４μＬ）を加え、室温に昇温して２時間反応させた。氷冷下、ピリジンを加えて中和し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－４％メタノール／クロロホルム）で精製し、メチル　４－Ｃ－ビニル－Ｄ－リボフラノシドを定量的に１位異性体の混合物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ４．５１（１Ｈ，ｄ），３．８８（１Ｈ，ｔ），３．６１（２Ｈ，ｄｄｄ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．０４－３．０７（２Ｈ，ｍ），１．７２－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．５９－１．６６（１Ｈ，ｍ）
（実施例６－３）１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－ビニル－Ｄ－リボフラノシド（式（８）化合物、Ｘ＝ビニル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｒ ３ ＝アセチル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－ビニル－Ｄ－リボフラノシド（１．９６ｇ, １．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．９７ｍＬ, １０．３ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。２０時間後、濃縮し、残差を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、脱イオン水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　２，５－ジ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－ビニル－Ｄ－リボフラノシド（２７１ｍｇ, ０．９９ｍｍｏｌ, ９６％）を１位異性体の混合物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ５．５２（１Ｈ，ｄｄ），５．２８（１Ｈ，ｔｄ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ），４．７３（１Ｈ，ｄ），３．８３（１Ｈ，ｄ），３．４８（１Ｈ，ｄ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｓｄ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ）
　メチル　２，５－ジ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－ビニル－Ｄ－リボフラノシド（１９８ｍｇ, ０．７２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）、無水酢酸（０．６９ｍＬ, ７．２０ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下、硫酸（４７μＬ）を加えた。１０分後、室温に昇温して２時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、脱イオン水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－ビニル－Ｄ－リボフラノシド（１９．３ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ, ７８％）を１位異性体の混合物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ５．９６（１Ｈ，ｄ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ），５．５２（２Ｈ，ｄｄ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ），４．６７（１Ｈ，ｔｄ），４．３４（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｄ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）
（実施例６－４）２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－ビニル－Ｄ－ウリジン（式（９）化合物、Ｘ＝ビニル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－ビニル－Ｄ－リボフラノシド（１１６ｍｇ, ０．３４ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタンに溶解し、ウラシル（７５．６ｍｇ, ０．６８ｍｍｏｌ）、ＢＳＡ（０．５ｍＬ, ２．０４ｍｍｏｌ）を加え９０℃で加熱還流した。１時間後、氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．２４ｍＬ, １．３６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱還流し、１６時間反応させた。氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７５％ 酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－ビニル－Ｄ－ウリジン（８３．９ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ, ６２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ８．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），６．１３（１Ｈ，ｄ），５．８２（１Ｈ，ｄ），５．７６（１Ｈ，ｄ），５．５０（１Ｈ，ｄ），５．４０（１Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ），４．３０（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｔ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），２.１７（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）
（実施例６－５）４’－Ｃ－ビニル－Ｄ－ウリジン（式（１０）化合物、Ｘ＝ビニル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－ビニル－Ｄ－ウリジン（８２．０ｍｇ, ０．２１ｍｍｏｌ）を２５％アンモニア水（２８μＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％メタノール／クロロホルム）で精製し、４’－Ｃ－ビニル－Ｄ－ウリジン（５３．２ｍｇ, ０．１４ｍｍｏｌ, ６８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ８．０７（１Ｈ，ｄ），５．９９（１Ｈ，ｄｄｄ），５．７５（１Ｈ，ｄ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ），４．３０－４．３６（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｔ），３．６６（１Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｄ）
［４’－Ｃ－アミノエチル－Ｄ－ウリジンの合成］
　本発明の４’－置換ヌクレオシド誘導体の合成法において、合成中間体段階での置換基Ｘの変換が可能であることを検証した。
（実施例７－１）メチル　４－Ｃ－アミノエチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝アミノエチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　水素雰囲気下、メチル　４－Ｃ－シアノメチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４０９ｍｇ, １．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４１ｍＬ）に溶解し、活性化されたＲａｎｅｙ－Ｎｉ（５０ｗｔ％，４０９ｍｇ）を加えた。９０℃で加熱還流し、４時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (メタノール：クロロホルム：トリエチルアミン＝１：４：１）で精製し、メチル　４－Ｃ－アミノエチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（３８３ｍｇ,１．５５ｍｍｏｌ,９２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ４．６０（１Ｈ，ｄｄ），４．２３（１Ｈ，ｔｄ），４．１２（１Ｈ，ｄ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ），１．５４－１．７１（２Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）
（実施例７－２）メチル　４－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（式（４）化合物、Ｘ＝トリフルオロアセトアミドエチル基、Ｒ １ ＝メチル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－アミノエチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（３８３ｍｇ, １．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ, ２．３３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸エチル（０．５６ｍＬ, ４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、室温に昇温して３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、メチル　４－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４１５ｍｇ, １．２１ｍｍｏｌ,７８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６５（１Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．６０－３．６５（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄ），３．２７（１Ｈ，ｄ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ）
（実施例７－３）メチル　４－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－Ｄ－リボフラノシド（式（６）化合物、Ｘ＝トリフルオロアセトアミドエチル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボピラノシド（４．１５ｇ, １．２１ｍｍｏｌ）を１ｍｏｌ／Ｌトリフルオロ酢酸水溶液（１．３７ｍＬ）に溶解し、０℃で３０分間撹拌した。濃縮し、アセトニトリルで共沸した後、残差をメタノールに溶解した。氷冷下、塩化アセチル（１３７μＬ）を加え、室温に昇温して２時間反応させた。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、メチル　４－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－Ｄ－リボフラノシド（２２６ｍｇ,０．７５ｍｍｏｌ,６２％）を１位異性体の混合物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ４．４０（１Ｈ，ｄ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ），３．７５（１Ｈ，ｄ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ），２．６５（１Ｈ，ｓ），１．８５－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．６４－１．７２（１Ｈ，ｍ）
（実施例７－４）１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－Ｄ－リボフラノシド（式（８）化合物、Ｘ＝トリフルオロアセトアミドエチル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｒ ３ ＝アセチル基）の合成
　メチル　４－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－Ｄ－リボフラノシド（２２６ｍｇ, ０．７５ｍｍｏｌ）を酢酸（０．７５ｍＬ）、無水酢酸（０．７１ｍＬ, ７．５０ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下、硫酸（４６．８μＬ）を加えた。１０分後、室温に昇温して１７時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、脱イオン水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－Ｄ－リボフラノシド（２３５ｍｇ, ０．５１ｍｍｏｌ, ６９％）を１位異性体の混合物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ５．９５（１Ｈ，ｄ），５．６８－５．６９（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄｄ），４．２１（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｄ），３．４８－３．５３（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）
（実施例７－５）２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－Ｄ－ウリジン（式（９）化合物、Ｘ＝トリフルオロアセトアミドエチル基、Ｒ ２ ＝アセチル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－４－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－Ｄ－リボフラノシド（２３６ｍｇ, ０．５１ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５．１ｍＬ）に溶解し、ウラシル（１１４ｍｇ, １．０２ｍｍｏｌ）、ＢＳＡ（０．７５ｍＬ, ３．０６ｍｍｏｌ）を加え９０℃で加熱還流した。１時間後、氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．３６ｍＬ,２．０４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱還流し、１９時間反応させた。氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）で精製し、２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－Ｄ－ウリジン（２２４ｍｇ, ０．４４ｍｍｏｌ,８６％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ７．３３（１Ｈ，ｄ），６．０２－６．０４（１Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｄ），５．８０（１Ｈ，ｔ），５．２９（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｄ），３．４６－３．６９（２Ｈ，ｍ），２．４９－２．６６（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ）
（実施例７－６）４’－Ｃ－アミノエチル－Ｄ－ウリジン（式（１０）化合物、Ｘ＝アミノエチル基、Ｙ＝ウラシル）の合成
　２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチル－４’－Ｃ－トリフルオロアセトアミドエチル－Ｄ－ウリジン（２２４ｍｇ, ０．４４ｍｍｏｌ）を２５％アンモニア水（２．２３ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。濃縮し、残渣を中圧分取装置（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８ １２ｇ，１００％ 脱イオン水）で精製し、４’－Ｃ－アミノエチル－Ｄ－ウリジン（１０４ｍｇ, ０．３６ｍｍｏｌ,８２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ７．５８（１Ｈ，ｄ），５．７７（１Ｈ，ｄ），５．５４（１Ｈ，ｄ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．８７（１Ｈ，ｄ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．４８－３．５９（３Ｈ，ｍ），２．００－２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９４－１．９６（１Ｈ，ｍ）

Claims (4)

  1. 下記工程１から３からなる、式（６）で表される４’－置換ヌクレオシド中間体の合成法。
    工程１：式（３）化合物を出発原料とし、式（３）化合物に求核剤を作用させることで立体選択的に置換基を導入した式（４）化合物を得る工程、
    工程２：式（４）化合物を加水分解して式（５）化合物を得る工程、及び
    工程３：式（５）化合物を酸性条件下に保持し、式（６）で表される化合物を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     上記式中、Ｒ１は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基を示す。
  2. 下記工程１から７からなる４’－置換ヌクレオシド誘導体の合成法。
    工程１：式（３）化合物を出発原料とし、式（３）化合物に求核剤を作用させることで立体選択的に置換基を導入した式（４）化合物を得る工程、
    工程２：式（４）化合物を加水分解して式（５）化合物を得る工程、
    工程３：式（５）化合物を酸性条件下に保持し、式（６）で表される化合物を得る工程、
    工程４：式（６）化合物の水酸基に保護基Ｒ２、Ｒ２’を導入し、式（７）で表される化合物を得る工程、
    工程５：式（７）化合物に保護基Ｒ３を導入し、式（８）化合物を得る工程、
    工程６：式（８）化合物とＹで表される塩基類とを縮合し式（９）化合物を得る工程、及び
    工程７：式（９）化合物の加水分解反応に付し、Ｒ2を除去することにより式（１０）で表される４’－置換ヌクレオシド誘導体を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基、Ｙは核酸塩基を示す。
  3. 下記工程１から３からなる、式（６’）で表されるＬ－型の４’－置換ヌクレオシド中間体の合成法。
    工程１：式（３’）化合物を出発原料とし、式（３’）化合物に求核剤を作用させることで立体選択的に置換基を導入した式（４’）化合物を得る工程、
    工程２：式（４’）化合物を加水分解して式（５’）化合物を得る工程、及び
    工程３：式（５’）化合物を酸性条件下に保持し、式（６’）で表される化合物を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     上記式中、Ｒ１は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基を示す。
  4. 下記工程１から７からなるＬ－型の４’－置換ヌクレオシド誘導体の合成法。
    工程１：式（３’）化合物を出発原料とし、式（３’）化合物に求核剤を作用させることで立体選択的に置換基を導入した式（４’）化合物を得る工程、
    工程２：式（４’）化合物を加水分解して式（５’）化合物を得る工程、
    工程３：式（５’）化合物を酸性条件下に保持し、式（６’）で表される化合物を得る工程、
    工程４：式（６’）化合物の水酸基に保護基Ｒ２、Ｒ２’を導入し、式（７’）で表される化合物を得る工程、
    工程５：式（７’）化合物に保護基Ｒ３を導入し、式（８’）化合物を得る工程、
    工程６：式（８’）化合物とＹで表される塩基類とを縮合し式（９’）化合物を得る工程、及び
    工程７：式（９’）化合物の加水分解反応に付し、Ｒ2を除去することにより式（１０’）で表されるＬ－型の４’－置換ヌクレオシド誘導体を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３は水酸基の保護基、Ｍｅはメチル基、Ｘは置換基、Ｙは核酸塩基を示す。
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