[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2020075838A1 - 急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤 - Google Patents

急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2020075838A1
WO2020075838A1 PCT/JP2019/040190 JP2019040190W WO2020075838A1 WO 2020075838 A1 WO2020075838 A1 WO 2020075838A1 JP 2019040190 W JP2019040190 W JP 2019040190W WO 2020075838 A1 WO2020075838 A1 WO 2020075838A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
alkyl group
hydrogen atom
antitumor agent
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/040190
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
誠 安東
智之 渡部
Original Assignee
富士フイルム株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 富士フイルム株式会社 filed Critical 富士フイルム株式会社
Priority to CA3115750A priority Critical patent/CA3115750A1/en
Priority to AU2019357020A priority patent/AU2019357020A1/en
Priority to EP19871138.4A priority patent/EP3865133A4/en
Priority to JP2020551244A priority patent/JPWO2020075838A1/ja
Priority to CN201980067242.3A priority patent/CN112839656A/zh
Publication of WO2020075838A1 publication Critical patent/WO2020075838A1/ja
Priority to US17/225,200 priority patent/US20210220355A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to an antitumor agent for acute myelogenous leukemia.
  • Patent Documents 1 and 2 A nitrogen-containing heterocyclic compound that has excellent Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibitory activity and is useful as a drug substance for pharmaceuticals has been reported (Patent Documents 1 and 2).
  • a pharmaceutical composition for treating FLT3 mutation-positive cancer containing the above nitrogen-containing heterocyclic compound has been reported (Patent Document 3).
  • Patent Document 4 a method for producing a nitrogen-containing heterocyclic compound and an intermediate thereof have been reported (Patent Document 4).
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof described in Patent Document 3 may be simply referred to as Compound A.
  • FLT3 plays an important role in proliferation and differentiation of hematopoietic cells. In normal bone marrow, FLT3 expression is observed in hematopoietic stem cells / progenitor cells, etc., but in hematological cancers, overexpression of FLT3 or mutation of FLT3 causes activation of the FLT3 signaling pathway. It contributes to the proliferation and malignant transformation of cancer. New treatment methods for such diseases are desired.
  • An object of the present invention is to provide an antitumor agent for acute myelogenous leukemia, which exhibits a practical therapeutic effect on patients with acute myelogenous leukemia.
  • the present inventors have set the number of administrations per day and the dose per administration within a predetermined range to produce plasma exceeding 40 ng / mL for 24 hours or more. It has been found that a medium drug concentration can be achieved. Furthermore, the present inventors have found that when compound A is administered under the above conditions, compound A exhibits an excellent therapeutic effect on acute myelogenous leukemia. The present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides the following. ⁇ 1>
  • the dose per administration is 25 to 225 mg twice a day, or the dose per administration is 20 to 150 mg three times a day.
  • An antitumor agent for acute myelogenous leukemia which comprises a compound represented by the general formula [1] or a salt thereof (Compound A).
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group
  • m represents an integer of 1 to 3
  • m R 4 s are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and one R 4 selected from m is substituted with R 3.
  • Optionally may form a C 1-6 alkylene group
  • m R 5 s are the same or different and each is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group.
  • Indicates X 1 is an oxygen atom, N (R 20 ), wherein R 20 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or substituted Is a C 2-6 alkynyl group), C ( ⁇ O), C ( ⁇ O) —N (R 20 ) (in the formula, R 20 has the same meaning as above) or a bond.
  • X 2 represents an optionally substituted C 1-6 alkylene group, an optionally substituted divalent alicyclic hydrocarbon group or an optionally substituted divalent aromatic hydrocarbon group
  • n represents an integer of 0 to 3
  • n R 6 s are the same or different and represent a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • n R 7 s are the same or different and represent a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • X 3 is an optionally substituted C 1-6 alkylene group, an optionally substituted C 2-6 alkenylene group, an optionally substituted C 2-6 alkynylene group or N (R 20 ) —C ( ⁇ O ) (Wherein R 20 has the same meaning as described above),
  • R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group
  • R 9 is optional
  • ⁇ 2> The antitumor agent according to ⁇ 1>, which has a dose of 35 to 150 mg per administration twice a day.
  • ⁇ 3> The antitumor agent according to ⁇ 1>, which has a dose of 35 to 100 mg per administration twice a day.
  • R 10 is a hydrogen atom
  • X 1 is C ( ⁇ O) —N (R 20 ), wherein R 20 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or
  • ⁇ 5> The antitumor agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein X 3 is an optionally substituted C 2-6 alkynylene group.
  • X 3 is an optionally substituted C 2-6 alkynylene group.
  • the compound represented by the general formula [1] is (S, E) -N- (1-((5- (2-((4-cyanophenyl) amino) -4- (propylamino) pyrimidine -5-yl) -4-pentyn-1-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) -4- (dimethylamino) -N-methyl-2-butenamide, ⁇ 1> to ⁇ 5 >
  • the antitumor agent according to any one of ⁇ 7> The antitumor agent according to ⁇ 1>, which has a dose of 35 to 150 mg per administration three times a day.
  • ⁇ 8> The antitumor agent according to ⁇ 1>, wherein the dose is 35 to 100 mg per administration three times a day.
  • ⁇ 9> The antitumor agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, which is an oral preparation.
  • a method for using Compound A for the treatment of acute myelogenous leukemia which requires treatment of acute myelogenous leukemia with Compound A twice a day at a dose of 25 to 225 mg
  • a method for using Compound A for the treatment of acute myelogenous leukemia which requires treatment of acute myelogenous leukemia with Compound A at a dose of 20 to 150 mg three times a day.
  • a subject (mammal including human).
  • (B1) Acute myeloid, which comprises administering Compound A twice a day at a dose of 25 to 225 mg to a subject (mammal including human) in need of treatment for acute myelogenous leukemia How to treat leukemia.
  • (B2) Acute myelogenous, which comprises administering Compound A three times a day at a dose of 20 to 150 mg to a subject (mammal including human) in need of treatment for acute myelogenous leukemia How to treat leukemia.
  • (C1) Use of compound A for the manufacture of an antitumor agent for acute myelogenous leukemia, wherein the dose per administration is 25 to 225 mg in twice daily administration.
  • (C2) Use of compound A for the manufacture of an antitumor agent for acute myelogenous leukemia, which has a dose of 20 to 150 mg per administration three times daily.
  • (D1) Compound A for use in the treatment of acute myelogenous leukemia, wherein the dose is 25 to 225 mg per twice daily administration.
  • (D2) Compound A for use in the treatment of acute myelogenous leukemia, wherein the dose per administration is 20 to 150 mg, which is administered three times daily.
  • Compound A has a therapeutic effect on acute myelogenous leukemia. That is, according to the present invention, there is provided an antitumor agent for acute myelogenous leukemia, which is effective against acute myelogenous leukemia.
  • FIG. 1 shows a correlation graph between the plasma concentration and the results of the Plasma Inhibitory Activity (PIA) test for a patient administered with Compound A1.
  • FIG. 2 shows the simulation results of once daily (QD) administration.
  • FIG. 3 shows the simulation results of twice daily (BID) administration.
  • FIG. 4 shows the simulation results of administration three times a day (TID).
  • the range represented by “to” includes the values at both ends unless otherwise specified.
  • the “subject” is a human in need of prevention or treatment thereof, a mammal such as a mouse, a monkey, a domestic animal, etc., preferably a human in need of prevention or treatment thereof.
  • Prevention means inhibition of onset, reduction of onset risk, delay of onset, and the like.
  • Treatment means amelioration or suppression (maintenance or delay) of progression or progression of a target disease or condition.
  • “Treatment” means prevention or cure of various diseases.
  • Tuor means a benign or malignant tumor.
  • tumor is meant a tumor in which the tumor cells and their sequences have a morphology similar to the normal cells from which they are derived and which are not invasive or metastatic.
  • malignant tumor means a tumor showing invasiveness or metastasis in which the morphology of tumor cells and the sequence thereof are different from those of normal cells from which they are derived.
  • single dose is meant a single dose of Compound A for humans. The human is preferably an adult.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, Included are straight or branched chain C 1-6 alkyl groups such as isopentyl and hexyl groups.
  • C 1-3 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl or isopropyl groups.
  • the C 2-6 alkenyl group vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, straight-chain or branched C 2-6 alkenyl groups such as pentenyl and hexenyl groups Can be mentioned.
  • the C 2-6 alkynyl group ethynyl, propynyl, butynyl, straight or branched C 2-6 alkynyl group such as pentynyl and hexynyl groups.
  • the C 3-8 cycloalkyl group, cyclopropyl, cyclobutyl, C 3-8 cycloalkyl groups such as cyclopentyl and cyclohexyl groups.
  • Aryl groups include phenyl or naphthyl groups.
  • Examples of the C 1-6 alkoxy group include linear, cyclic or methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclobutoxy, pentyloxy and hexyloxy groups.
  • Examples include branched C 1-6 alkyloxy groups.
  • C 1-3 alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy groups.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl groups include C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
  • Aryl C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl groups include aryl C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl groups such as benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl groups.
  • the C 2-6 alkanoyl group, acetyl, propionyl, valeryl, include linear or branched C 2-6 alkanoyl group such as isovaleryl and pivaloyl groups.
  • Aroyl groups include benzoyl or naphthoyl groups.
  • Examples of the cyclic carbonyl group include nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl and furoyl groups.
  • Examples of the ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group include amino acids (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine. , Amino acids such as tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline.), which may be protected ( ⁇ -substituted) at the N-terminus.
  • amino acids glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine.
  • Amino acids such as
  • acyl group examples include a formyl group, a succinyl group, a glutaryl group, a maleoyl group, a phthaloyl group, a C 2-6 alkanoyl group, an aroyl group, a heterocyclic carbonyl group and a ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group.
  • the acyl C 1-6 alkyl group an acyl C 1-6 alkyl group such as acetyl, methyl, benzoyl methyl and 1-benzoyl ethyl.
  • the acyloxy C 1-6 alkyl group acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, acyloxy C 1-6 alkyl group such as benzoyloxymethyl and 1 (benzoyloxy) ethyl.
  • Examples of the C 1-6 alkoxycarbonyl group include linear or branched C 1-6 alkyloxy such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl groups.
  • a carbonyl group may be mentioned.
  • the aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryl C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl group.
  • Examples of the aryloxycarbonyl group include phenyloxycarbonyl and naphthyloxycarbonyl groups.
  • the C 1-6 alkylamino group includes straight chain or branched chain such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups.
  • Examples of the di (C 1-6 alkyl) amino group include dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (tert-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl) (methyl) amino and Examples thereof include linear or branched di (C 1-6 alkyl) amino groups such as a (methyl) (propyl) amino group.
  • the di (C 1-3 alkyl) amino group may be a straight chain or branched chain such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, (ethyl) (methyl) amino and (methyl) (propyl) amino groups. Like di- (C 1-3 alkyl) amino group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group include C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl group.
  • Examples of the arylsulfonyl group include a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group and a naphthalenesulfonyl group.
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy groups include C 1-6 alkylsulfonyloxy groups such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy groups.
  • Examples of the arylsulfonyloxy group include a benzenesulfonyloxy group and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • cyclic amino group azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, piperidinyl, tetrahydropyridyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, tetrahydrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, triazolyl
  • a cyclic amino group such as tetrahydroisoquinolinyl and quinuclidinyl which contains one or more nitrogen atoms as the
  • Examples of the monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group include azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, homopiperidinyl, octahydroazocinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, Examples thereof include monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups containing only a nitrogen atom as a ring-forming hetero atom such as a pyridazinyl, pyrimidinyl, homopiperazinyl, triazolyl and tetrazolyl group.
  • Examples of the monocyclic oxygen-containing heterocyclic group include a tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl or pyranyl group.
  • Examples of the monocyclic sulfur-containing heterocyclic group include a thienyl group.
  • the monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group is, for example, an oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl or morpholinyl group, which is a monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group containing only a nitrogen atom and an oxygen atom. Formula groups may be mentioned.
  • Examples of the monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group include thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl and 1,1-dioxidethiomorpholinyl groups, which form the above ring.
  • a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group containing only nitrogen atom and sulfur atom as atoms can be mentioned.
  • Examples of the monocyclic heterocyclic group include a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, a monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, and a monocyclic nitrogen-oxygen heterocyclic group. Group or a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group examples include indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, pyrazolopyridinyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, quinolyl, tetrahydroisoquinolinyl.
  • a bicyclic nitrogen-containing nitrogen atom containing only a nitrogen atom as a ring-forming heteroatom such as a nyl, isoquinolinyl, quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl and quinuclidinyl group.
  • Heterocyclic groups are mentioned.
  • bicyclic oxygen-containing heterocyclic group examples include 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromanyl, chromenil, isochromanyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,3-benzodienyl.
  • examples thereof include a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a ring-forming hetero atom such as an oxanyl group and a 1,4-benzodioxanyl group.
  • the bicyclic sulfur-containing heterocyclic group is, for example, a 2,3-dihydrobenzothienyl or benzothienyl group, or a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group containing only a sulfur atom as a ring-forming hetero atom.
  • Examples of the bicyclic nitrogen-containing / oxygen-containing heterocyclic group include benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxynopyridyl and dihydropyridoxa.
  • a bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as a ring-forming hetero atom such as a dinyl group can be mentioned.
  • the bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group includes a bicyclic group containing a nitrogen atom and a sulfur atom as the ring-forming heteroatoms such as benzothiazolyl, benzisothiazolyl and benzothiadiazolyl groups. And nitrogen / sulfur heterocyclic groups.
  • Examples of the bicyclic heterocyclic group include a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, and a bicyclic nitrogen-containing group.
  • An oxygen heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group can be mentioned.
  • the heterocyclic group may be a monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group.
  • the C 1-6 alkylene groups include methylene, ethylene, propylene, and a linear or branched C 1-6 alkylene group such as butylene and hexylene groups.
  • C 1-3 alkylene groups include methylene, ethylene or propylene groups.
  • the C 2-6 alkynylene group, ethynylene, propynylene, linear or branched C 2-6 alkynylene group such butynylene and pentynylene groups.
  • divalent alicyclic hydrocarbon group examples include 1,2-cyclobutylene, 1,3-cyclobutylene, 1,2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene, 1 Alicyclic hydrocarbons such as 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, bicyclo (3.2.1) octylene, bicyclo (2.2.0) hexylene and bicyclo (5.2.0) nonylene groups A group formed by removing two hydrogen atoms from the ring is mentioned.
  • divalent aromatic hydrocarbon group examples include groups formed by removing two hydrogen atoms from an aromatic hydrocarbon ring such as phenylene, indenylene, naphthylene, fluorenylene, phenanthrenylene, anthrylene and pyrenylene groups. Can be mentioned.
  • silyl group examples include trimethylsilyl, triethylsilyl, and tributylsilyl groups.
  • amino-protecting group examples include all groups that can be used as ordinary protecting groups for amino groups. W. TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, The groups described in INC.) Can be mentioned. Specifically, an aryl C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group or a silyl group.
  • the imino protecting group includes all groups which can be used as a usual imino protecting group, and examples thereof include T.I. W. TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696-868, 2007, John Wiley & Sons, The groups described in INC.) Can be mentioned.
  • an aryl C 1-6 alkyl group a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group or a silyl group.
  • the hydroxyl protecting group includes all groups which can be used as a usual protecting group for hydroxyl group, and examples thereof include T.I. W. TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, pp. 16-299, 2007, John Wiley & Sons, INC. .).
  • C 1-6 alkyl group C 2-6 alkenyl group, aryl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, aryl C 1-6 alkoxy C 1- 6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, silyl group, tetrahydrofuranyl group or tetrahydropyranyl group .
  • carboxyl protecting group examples include all groups which can be used as a usual protecting group for a carboxyl group. W. TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons, The groups described in INC.) Can be mentioned.
  • a C 1-6 alkyl group a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, an aryl C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an aryl C 1-6 alkoxy C 1
  • Examples thereof include a -6 alkyl group, an acyl C 1-6 alkyl group, an acyloxy C 1-6 alkyl group and a silyl group.
  • the compound A in the present invention is a compound represented by the general formula [1] and salts thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, preferably a hydrogen atom.
  • the C 1-6 alkyl group for R 1 is at least one selected from a halogen atom, a cyano group, an optionally protected amino group and an optionally protected hydroxyl group. May be substituted with the group
  • C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl group optionally substituted, preferably, C 1-3 alkyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, and preferably a hydrogen atom Or, it is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and more preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group. In any case where other substituents are present, the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group or C 2-6 alkynyl group of R 2 is substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
  • Substituent group A halogen atom, cyano group, optionally protected amino group, optionally protected hydroxyl group, C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from substituent group B Group, a C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B, an aryl group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B, a substituent A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more groups selected from group B, a C 1-6 alkylamino group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group B, Di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent group B, and heterocyclic which may be substituted with one or more groups selected from Substituent group B Group, oxo group.
  • Substituent group B halogen atom, cyano group, optionally protected amino group, optionally protected hydroxyl group, halogen atom or C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, halogen atom or hydroxyl group
  • a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with, an aryl group, a heterocyclic group, an oxo group.
  • optionally substituted C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-6 alkyl group substituted with di (C 1-6 alkyl) amino group, more preferably di ( C 1-3 alkyl) C 1-3 alkyl group substituted with an amino group, more preferably a dimethylaminomethyl group.
  • C 1-6 alkyl group a C 1-6 alkyl group optionally substituted is preferably a C 1-3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • Each substituent of R 2 which may be substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 2-6 alkenyl group or optionally substituted C 2-6 alkynyl group, is preferably substituted.
  • Di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted with one or more groups selected from group A-1 or one or more groups selected from group A-1 of substituents It is a heterocyclic group, more preferably a di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A-1.
  • the di (C 1-6 alkyl) amino group of the di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A-1 is preferably di A (C 1-3 alkyl) amino group is more preferable, and a dimethylamino group is more preferable.
  • the heterocyclic group of the heterocyclic group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A-1 is preferably an azetidinyl group, a piperazinyl group or a morpholinyl group.
  • Substituent Group A-1 Halogen atom, optionally protected hydroxyl group, C 1-6 alkyl group optionally substituted with hydroxyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, preferably a hydrogen atom Alternatively , it is a C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-6 alkyl group.
  • a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group or a C 2-6 alkynyl group of R 3 is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected amino group, A hydroxyl group which may be protected, an aryl group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A, and a heterocyclic group which may be substituted with one or more groups selected from a substituent group A It may be substituted with one or more groups selected from the group.
  • C 1-6 alkyl group a C 1-6 alkyl group optionally substituted is preferably a C 1-3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • M is an integer of 1 to 3, preferably an integer of 1 or 2, and more preferably an integer of 1.
  • R 4 s are the same or different and each is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, preferably a hydrogen atom.
  • the C 1-6 alkyl group for R 4 is one or more selected from a halogen atom, a cyano group, an optionally protected amino group and an optionally protected hydroxyl group. It may be substituted with a group.
  • One R 4 selected from m may form, together with R 3 , an optionally substituted C 1-6 alkylene group, or a C 1-6 of an optionally substituted C 1-6 alkylene group.
  • the 1-6 alkylene group is preferably C 1-3 alkylene, and more preferably a propylene group.
  • the substituent of the optionally substituted C 1-6 alkylene group is preferably a halogen atom, a hydroxyl group or a C 1-3 alkoxy group, more preferably a fluorine atom, a hydroxyl group or a methoxy group, and Preferably, it is a fluorine atom or a methoxy group.
  • R 5 s are the same or different and each is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group. And preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • a C 1-6 alkyl group for R 5 an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group is a halogen atom, cyano It may be substituted with one or more groups selected from a group, an optionally protected amino group and an optionally protected hydroxyl group.
  • C 1-6 alkyl group a C 1-6 alkyl group optionally substituted is preferably a C 1-3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • N is an integer of 0 to 3, preferably an integer of 0 or 1, and more preferably an integer of 0.
  • n R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom. Is.
  • n R 7 s are the same or different and each is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom. Is.
  • the C 1-6 alkyl group of R 6 and R 7 is substituted with a halogen atom, a cyano group, an optionally protected amino group or an optionally protected hydroxyl group. Good.
  • R 8 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, preferably a hydrogen atom Is.
  • the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group or C 2-6 alkynyl group of R 6 is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected amino group or It may be substituted with one or more groups selected from optionally protected hydroxyl groups.
  • R 9 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or an optionally substituted C 3-8 cyclo It is an alkyl group, preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, and more preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group. Is.
  • a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group or a C 3-8 cycloalkyl group of R 9 is a halogen atom, a cyano group, Substituted with an optionally protected amino group, an optionally protected hydroxyl group and one or more groups selected from C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group A. May be done.
  • the optionally substituted C 1-6 alkyl group for R 9 is preferably a C 1-6 alkyl group having no substituent. Of R 9, C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl group optionally substituted, preferably, C 1-3 alkyl group.
  • the substituent of the optionally substituted C 1-6 alkyl group for R 9 is preferably a halogen atom or a C 1-3 alkoxy group, and more preferably a methoxy group.
  • R 8 and R 9 may form, together with the nitrogen atom to which they are bonded, an optionally substituted cyclic amino group, and the cyclic amino group of the optionally substituted cyclic amino group is preferably , A morpholinyl group.
  • a cyclic amino group formed together with the nitrogen atom to which they are bonded is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected amino group, It may be substituted with one or more groups selected from an optionally protected hydroxyl group and an oxo group.
  • R 10 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, and preferably a hydrogen atom Is.
  • the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group or C 2-6 alkynyl group of R 10 is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected amino group, It may be substituted with a hydroxyl group which may be protected and one or more groups selected from C 1-6 alkoxy groups which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
  • R 11 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cyclo
  • a good heterocyclic group more preferably an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group, and more preferably an optionally substituted aryl group.
  • a C 1-6 alkyl group a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group of R 11 Is selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group which may be protected, a hydroxyl group which may be protected, and a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent group A. May be substituted with one or more groups that are
  • R 11 substitution of R 11 with an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • the group is preferably a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A-2.
  • Substituent group A-2 halogen atom, C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, heterocyclic group.
  • the optionally substituted C 1-6 alkyl group for R 11 is preferably a substituted C 1-6 alkyl group, more preferably a substituted C 1-3 alkyl group, further preferably Is an ethyl group which is substituted. If R 11 is a C 1-6 alkyl group substituted, the substituents of C 1-6 alkyl group is preferably a heterocyclic group, more preferably a pyridyl group, a pyrrolidinyl group, or morpholinyl It is a base.
  • the optionally substituted aryl group for R 11 is preferably a substituted aryl group, and more preferably a substituted phenyl group.
  • R 11 is a substituted phenyl group
  • the substituent of the phenyl group is preferably a halogen atom, a cyano group or a carbamoyl group, more preferably a fluorine atom or a cyano group.
  • R 11 is a substituted phenyl group
  • the phenyl group preferably has no substituent at the o-position and has a substituent at the m-position or p-position, and only at the p-position. It is more preferable to have a substituent.
  • Preferred substituents at m-position or p-position are as described above.
  • the optionally substituted heterocyclic group for R 11 is preferably an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted indazolyl group, an optionally substituted pyrazolopyridinyl group or an optionally substituted group.
  • X 1 is an oxygen atom, N (R 20 ) (in the formula, R 20 has the same meaning as described above), C ( ⁇ O), C ( ⁇ O) —N (R 20 ) (in the formula, R 20 has the same meaning as above) or a bond, and preferably C ( ⁇ O) —N (R 20 ), wherein R 20 has the same meaning as above. Is.
  • R 20 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, and preferably a hydrogen atom Is.
  • the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group or C 2-6 alkynyl group of R 20 is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected amino group or It may be substituted with one or more groups selected from optionally protected hydroxyl groups.
  • X 2 is an optionally substituted C 1-6 alkylene group, an optionally substituted divalent alicyclic hydrocarbon group or an optionally substituted divalent aromatic hydrocarbon group, and preferably, It is an optionally substituted C 1-6 alkylene group or an optionally substituted divalent alicyclic hydrocarbon group.
  • a C 1-6 alkylene group of X 2 a divalent alicyclic hydrocarbon group or a divalent aromatic hydrocarbon group is a halogen atom, a cyano group or a protected group.
  • the optionally substituted C 1-6 alkylene group for X 2 is preferably an unsubstituted C 1-6 alkylene group.
  • C 1-6 alkylene group optionally C 1-6 alkylene group which may be substituted is preferably a methylene group, an ethylene group or trimethylene group, more preferably a trimethylene group.
  • the substituent of the optionally substituted C 1-6 alkylene group for X 2 is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-3 alkyl group, and further preferably ethyl. It is a base.
  • the optionally substituted divalent alicyclic hydrocarbon group for X 2 is preferably an unsubstituted divalent alicyclic hydrocarbon group.
  • the divalent alicyclic hydrocarbon group of the optionally substituted divalent alicyclic hydrocarbon group for X 2 is preferably a cyclobutylene group or a cyclohexylene group, and more preferably a cyclobutylene group.
  • X 2 is a cyclobutylene group, it is preferably the following formula [2].
  • * represents a bonding position.
  • a cyclobutylene group represented by the following formula [3] is more preferable.
  • * represents a bonding position.
  • X 2 is a cyclohexylene group, it is preferably the following formula [4] (In the formula, * represents a bonding position.) A cyclohexylene group.
  • the divalent aromatic hydrocarbon group of the optionally substituted divalent aromatic hydrocarbon group for X 2 is preferably a phenylene group.
  • X 2 is a phenylene group, it is preferably the following formula [5]. (In the formula, * is a bonding position.) And is a phenylene group.
  • the substituent of the optionally substituted divalent aromatic hydrocarbon group for X 2 is preferably a halogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • a halogen atom it is preferably a chlorine atom.
  • the substituent is a C 1-6 alkyl group, it is preferably a C 1-3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • X 3 is an optionally substituted C 1-6 alkylene group, an optionally substituted C 2-6 alkenylene group, an optionally substituted C 2-6 alkynylene group or N (R 20 ) —C ( ⁇ O ) (Wherein R 20 has the same meaning as above), and preferably an optionally substituted C 2-6 alkynylene group or N (R 20 ) —C ( ⁇ O) (wherein , R 20 has the same meaning as described above.), And more preferably an optionally substituted C 2-6 alkynylene group.
  • a C 1-6 alkylene group, a C 2-6 alkenylene group or a C 2-6 alkynylene group of X 3 is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected amino group or It may be substituted with one or more groups selected from optionally protected hydroxyl groups.
  • C 2-6 alkynylene group which may C 2-6 alkynylene group which may be substituted is preferably ethynylene group.
  • Examples of the salt of the compound of the general formula [1] include commonly known salts of a basic group such as an amino group and an acidic group such as a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • Examples of the salt in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with tartaric acid, aspartic acid, organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid Is mentioned.
  • preferable salts include pharmacologically acceptable
  • the salt may be anhydrous, hydrated or solvated.
  • the compound A (the compound represented by the general formula [1]) include the compounds described in Table 1-1 to Table 1-4 after paragraph 0130 of Patent Document 3.
  • a particularly preferred compound is (S, E) -N- (1-((5- (2-((4-cyanophenyl) amino) -4- (propylamino) pyrimidin-5-yl) -4-pentyn- 1-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) -4- (dimethylamino) -N-methyl-2-butenamide, which is specifically referred to herein as compound A1.
  • Compound A1 is (S, E) -N- ⁇ 1-[(5- ⁇ 2-[(4-cyanophenyl) amino] -4- (propylamino) pyrimidin-5-yl ⁇ pent-4-yn- It is also referred to as 1-yl) amino] -1-oxopropan-2-yl ⁇ -4- (dimethylamino) -N-methylbut-2-enamide.
  • the compound A may be a compound or salt represented by the general formula [1] of Patent Document 1, the description of which can be incorporated and taken into consideration, and the contents thereof are incorporated in the present specification.
  • Compound A can be produced, for example, by the method described in Patent Document 4. Further, the salt can be produced by the method described in Patent Document 2.
  • a pharmaceutical composition containing compound A may be administered to a patient in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition contains compound A and at least one or more selected from the group consisting of celluloses, sugars and sugar alcohols.
  • the pharmaceutical composition has excellent dissolution properties.
  • an acetate buffer having a pH of 4.5 is used as a test solution, and the number of revolutions is 50 times / minute.
  • the dissolution rate after 30 minutes in the dissolution test is preferably 85% by mass or more.
  • Examples of celluloses include water-insoluble cellulose derivatives and water-soluble cellulose derivatives, and preferably water-insoluble cellulose derivatives.
  • Examples of the water-soluble cellulose derivative include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and the like.
  • As the water-insoluble cellulose derivative for example, crystalline cellulose, powdered cellulose, ethyl cellulose, carmellose calcium, croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like, preferably, crystalline cellulose and powdered cellulose and the like, More preferably, crystalline cellulose is used.
  • Examples of the crystalline cellulose include Ceorus KG-1000 (Asahi Kasei) and Ceorus P. Examples thereof include H101 (Asahi Kasei) and Ceoras PH-F20JP (Asahi Kasei), and preferably Ceoras KG-1000 (Asahi Kasei).
  • saccharides include sucrose, lactose, maltose and glucose, preferably lactose and maltose, and more preferably lactose.
  • lactose include lactose hydrate, anhydrous lactose, spray-dried lactose hydrate, and granulated lactose hydrate.
  • sugar alcohols include mannitol, erythritol, and xylitol, preferably mannitol and erythritol, and more preferably erythritol.
  • celluloses, sugars and sugar alcohols may be used alone or in combination of two or more.
  • the combined content of celluloses, sugars and sugar alcohols is preferably 5 to 95%, more preferably 10 to 90%, and further preferably 15 to 75% based on the composition.
  • the pharmaceutical composition may contain a lubricant.
  • the lubricant used in the present invention include magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and hydrogenated oil, and preferably magnesium stearate and sodium stearyl fumarate.
  • magnesium stearate examples include Partec TM LUB MST (Merck), magnesium stearate (vegetable) (Taipei Chemical Industry), and JP Magnesium stearate JPM (Sakai Chemical).
  • sodium stearyl fumarate examples include PRUV (JRS PHARMA). ) Is mentioned.
  • the content of the lubricant in the composition is preferably 0.05 to 35%, more preferably 0.5 to 20%, and still more preferably 1 to 15%.
  • compositions can be used in the pharmaceutical compositions.
  • Formulating aids include disintegrants, binders, flavoring agents, colorants, flavoring agents, surfactants, coating agents and plasticizers.
  • the pharmaceutical composition is a tablet, a hard capsule, a granule, a fine granule, a powder, a fast disintegrating tablet, a dissolution-in-use preparation, by appropriately using a pharmaceutically acceptable excipient, a lubricant and a formulation aid. , Dry syrup or powder formulation. Hard capsules and tablets are preferable, and hard capsules are more preferable.
  • hard capsules examples include hard capsules manufactured from gelatin, hypromellose, pullulan, or the like as a raw material, and preferably hard capsules manufactured from hypromellose.
  • Vcaps Plus capsu gel
  • Quarry V qualikaps
  • the size of the hard capsule is preferably 0 to 4, and more preferably 2 to 4.
  • the production of the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be carried out by a conventional method.
  • Examples of the method for producing the pharmaceutical composition include a method of filling or tableting a mixture of raw materials in a hard capsule. Further, a method of granulating a mixture of raw materials and filling or tableting the obtained granulated product in a hard capsule can be mentioned.
  • the compound A according to the present invention can be used as an antitumor agent and as an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • an antitumor agent for acute myelogenous leukemia containing Compound A is provided.
  • the following administration may be performed before meals, during meals, or after meals, but preferably before meals. It is preferable to administer after 1 hour or more has elapsed from the meal before administration, more preferably after 2 hours or more, and particularly preferably after 6 hours or more. It is preferable to eat after 1 hour or more after administration, and more preferably after 2 hours or more.
  • the present invention relates to an antitumor agent for acute myelogenous leukemia, which comprises Compound A and has a dose of 25 to 225 mg per administration in twice daily administration (BID administration).
  • BID administration twice daily administration
  • the dose per BID administration is preferably 35 to 150 mg, more preferably 35 to 100 mg, and even more preferably 40 to 90 mg.
  • the lower limit of the dose per BID administration is 25 mg, preferably 35 mg, more preferably 50 mg, and particularly preferably 60 mg.
  • the upper limit of the dose per BID administration is 225 mg, preferably 200 mg, more preferably 150 mg, and particularly preferably 130 mg.
  • the present invention relates to an antitumor agent for acute myelogenous leukemia, which comprises Compound A in a dose of 20 to 150 mg per administration three times daily (TID administration).
  • TID administration a dose of 20 to 150 mg per administration three times daily
  • the dose per TID administration is preferably 35 to 150 mg, more preferably 35 to 100 mg.
  • the lower limit of the dose per administration of TID is 20 mg, preferably 35 mg, more preferably 50 mg, and particularly preferably 60 mg.
  • the upper limit of the dose per administration of TID is 200 mg, preferably 100 mg, more preferably 80 mg, and particularly preferably 50 mg.
  • the present invention relates to an antitumor agent for acute myelogenous leukemia, which comprises Compound A in a once-daily administration (QD administration) once a day at a dose of 50 to 300 mg.
  • QD administration a once-daily administration
  • side effects can be minimized and the therapeutic effect as an antitumor agent can be maximized.
  • the administration is preferably performed 1 hour or more after the meal before administration, more preferably 2 hours or more after administration, and particularly preferably 6 hours or more after administration. It is preferable to eat after 1 hour or more after administration, and more preferably after 2 hours or more.
  • the dose per administration of QD is preferably 75 to 275 mg, preferably 75 to 250 mg, preferably 75 to 225 mg, preferably 100 to 225 mg, and more preferably 100 to 150 mg.
  • the lower limit of the dose per administration in QD administration is 50 mg, preferably 75 mg, and more preferably 100 mg.
  • the upper limit of the dose per administration in QD administration is preferably 275 mg, preferably 250 mg, preferably 225 mg, preferably 200 mg, more preferably 150 mg.
  • the present invention relates to a method for using Compound A for the treatment of acute myelogenous leukemia, wherein Compound A is administered once a day before meals in a dose of 50 to 300 mg per acute bone marrow.
  • a method is provided that comprises administering to a subject (a mammal, including a human) in need of treatment for sex leukemia.
  • the compound A is administered to a subject in need of treatment for acute myeloid leukemia (mammal including human) at a dose of 50 to 300 mg once a day before meal.
  • a method for treating acute myelogenous leukemia is provided.
  • the present invention provides the use of compound A for the production of an antitumor agent for acute myelogenous leukemia, which is administered once daily before meal with a dose of 50 to 300 mg.
  • D3 The present invention provides a compound A for use in the treatment of acute myeloid leukemia, wherein the daily dose is 50 to 300 mg per day in the premeal administration.
  • the above daily dose can be administered daily for 28 days as one cycle.
  • Examples of the dosage form of the antitumor agent for acute myelogenous leukemia of the present invention include oral agents such as capsules.
  • the dosage form can be manufactured by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the antitumor agent for acute myelogenous leukemia of the present invention can be effectively used for treating acute myelogenous leukemia.
  • the antitumor agent for acute myelogenous leukemia of the present invention can be used as an anticancer agent.
  • the present invention relates to a method for administering an antitumor agent to a patient with acute myelogenous leukemia, wherein the antitumor agent contains compound A and is administered twice a day at a dose of 25 to 225 mg per dose.
  • a method of administering 3 times a day with a dose of 20 to 150 mg per administration is provided.
  • the present invention provides a method for using Compound A for the treatment of acute myelogenous leukemia, wherein Compound A is administered twice a day at a dose of 25 to 225 mg, or three times a day.
  • the present invention provides a method comprising administering to a subject (a mammal including human) in need of treatment for acute myelogenous leukemia in a single dose of 20 to 150 mg.
  • the present invention provides a treatment of acute myeloid leukemia with Compound A twice a day at a dose of 25 to 225 mg, or three times a day at a dose of 20 to 150 mg.
  • a method for treating acute myeloid leukemia which comprises administering to a subject (a mammal including a human) in need thereof.
  • the present invention relates to acute myelogenous administration in which the dose per administration is 25 to 225 mg twice a day, or the dose per administration is 20 to 150 mg three times a day.
  • the use of compound A for the manufacture of an antitumor agent for leukemia is provided.
  • the present invention provides acute bone marrow in which the dose per administration is 25 to 225 mg twice a day, or the dose per administration is 20 to 150 mg three times a day.
  • Compound A is provided for use in the treatment of sex leukemia.
  • ⁇ Preparation of oral preparation> The succinate salt of Compound A was made into a capsule formulation to obtain an oral preparation. This oral preparation was used in the following treatment. Treatment is Johns Hopkins University (JH) in Baltimore, Maryland, USA, University of Pennsylvania (UPENN) in Philadelphia, PA, and Northwestern University (NW, Chicago, Illinois). ) And the University of California, San Francisco (UCFS) in San Francisco, California.
  • PIA Plasma Inhibitory Activity
  • Example 1 A population pharmacokinetic analysis was performed using 198 points of Compound A1 plasma concentration data obtained from 10 patients with acute myelogenous leukemia.
  • NONMEM registered trademark
  • ICON Development Solutions Co., Ltd., Software version 7.3 was used as the population pharmacokinetic analysis software.
  • QD Once daily (QD) in order to investigate the dose that can achieve the plasma drug concentration exceeding the target value of 40 ng / mL, which is the expected target value, using the parameters estimated by the population pharmacokinetic analysis.
  • the results of the simulation were conducted by simulating the drug concentration transition at the time of 50 mg QD administration, 25 to 75 mg BID administration twice a day, and 10 to 75 mg TID administration three times a day. Shown in FIGS. 2 to 4, a dotted line indicates a 40 ng / mL line.
  • the dose exceeding 40 ng / mL in population average value was predicted to be 25 mg or more per administration at the time of BID administration and 20 mg or more per administration at the administration of TID.
  • a dose below 50 ng / mL occurs at 50 mg per dose. Therefore, it was found that the divided administration is effective as a method for maintaining the plasma drug concentration of more than 40 ng / mL by minimizing the daily dose. It can be inferred that the BID administration in FIG. 3 can obtain the target plasma drug concentration even at a low dose, the fluctuation range of the plasma concentration of the compound A1 is small, a sufficient therapeutic effect can be expected, and undesirable side effects can be suppressed.
  • BID administration test 1> Compound A1 is administered to a patient with acute myeloid leukemia twice a day at a pre-meal dose of BID of 25 to 225 mg each time. A favorable effect (for example, reduction of blast ratio in bone marrow, therapeutic effect of PR or more) is confirmed. Specific doses are 50 mg, 75 mg, 100 mg or 150 mg per dose. Patients have undergone chemotherapy with cytarabine, daunorubicin, idarubicin, etc. as pretreatment, and some patients did not reach CR, CRi, CRp, PR by the pretreatment.
  • CR Complete Response
  • CRp Complete Response with Incomplete Platelet Recovery
  • CRi Complete Response with Complete Hematologic Recovery
  • PR Partial Response
  • TID administration test 1 Compound A1 is administered to a patient with acute myeloid leukemia three times daily at a dose of 20 to 150 mg before a TID meal. A favorable effect (for example, reduction of blast ratio in bone marrow, therapeutic effect of PR or more) is confirmed. Patients have undergone chemotherapy with cytarabine, daunorubicin, idarubicin, etc. as a pretreatment, and some patients did not reach CR, CRi or CRp by the pretreatment.
  • QD administration test 1 Compound A1 is administered to a patient with acute myeloid leukemia once a day in an amount of 50 to 300 mg before meal QD. More specifically, the dose is 50, 75, 100, 150, 225, 300 mg. A favorable effect (for example, reduction of blast ratio in bone marrow, therapeutic effect of PR or more) is confirmed. Patients have undergone chemotherapy with cytarabine, daunorubicin, idarubicin, etc. as a pretreatment, and some patients did not reach CR, CRi or CRp by the pretreatment.
  • the present invention provides a treatment agent for a mutation-positive cancer against an existing drug and an anti-cancer agent containing the compound of the general formula [1] and a salt thereof, and FLT3 in a subject including the step of administering the anti-cancer agent to a subject (preferably human).
  • a subject preferably human
  • the present invention also resides in a compound of the general formula [1] and a salt thereof for use in the method for treating a mutation-positive cancer against the existing drug.
  • the compound of the general formula [1] and a salt thereof those mentioned above are used, and the preferable compounds are also the same.
  • the mutation-positive cancer includes blood cancer
  • examples of blood cancer include acute lymphocytic leukemia (ALL), acute myelogenous leukemia (AML), acute promyelocytic leukemia (APL), and chronic lymphocytic leukemia ( CLL), chronic myelogenous leukemia (CML), chronic neutrophil leukemia (CNL), acute anaplastic leukemia (AUL), anaplastic large cell lymphoma (ALCL), prolymphocytic leukemia (PML), juvenile bone marrow
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • AML acute myelogenous leukemia
  • APL acute promyelocytic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • CML chronic neutrophil leukemia
  • AUL acute anaplastic leukemia
  • AUL anaplastic large cell lymphoma
  • PML prolymphocytic leukemia
  • juvenile bone marrow include mono
  • examples of the existing drug include Gilteritinib, Quizartinib, and Midostaurin.
  • Gilteritinib is 6-Ethyl-3- [3-methoxy-4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] anilino] -5- (oxan-4-ylamino) pyrazine-2- It is carboxamide.
  • Quizartinib is 1- (5- (tert-Butyl) isoxazol-3-yl) -3- (4- (7- (2-morpholinoethoxy) benzo [d] imidazo [2,1-b] thiazol-2-yl] ) Phenyl) urea.
  • Midostaurin is 4'-N-benzoylstaurosporine.
  • Mutation-positive cancers in which the inhibitory effects of Gilteritinib, Quizartinib and Midostaurin are diminished include cancers carrying the FLT3-ITD + D698N or FLT3-ITD + N676T mutations.
  • FLT3-ITD + D698N has not only the FLT3-ITD mutation but also a mutation in which the aspartic acid residue at the position corresponding to the 698th position of wild-type FLT3 is replaced with an asparagine residue.
  • FLT3-ITD + N676T FLT3-ITD mutation, as well as a mutation in which the asparagine residue at the position corresponding to position 676 of wild-type FLT3 is replaced with a threonine residue.
  • test substance was dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) to prepare a 20 mmol / L DMSO solution. After serial dilution with DMSO, it was further diluted with 10% serum medium to prepare a test substance solution having a concentration 10 times the final treatment concentration. As the medium, RPMI 1640 medium (Thermo Fisher Scientific, product number 11875-093) was used. Each test substance solution was added to each well so as to be a dilution series with a common ratio of 1/2. In addition, a group in which DMSO without test substance alone is added to wells in which cells are seeded (positive control group) and a group in which DMSO without test substance alone is added to wells containing medium (negative control) Groups).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the intracellular ATP amount was measured using the "cellular" ATP measurement reagent Ver. 2 (manufactured by Toyo Beanet Co., Ltd.) was used to evaluate the cell viability.
  • the inhibition rate was calculated by setting the luminescence signal amount of the negative control group to 100% cell viability inhibition and the luminescence signal amount of the positive control group to 0% cell survival rate.
  • the concentration at which cell viability is suppressed by 50% (IC50 value) is XLFit software Ver. It was calculated using 3 (registered trademark) (manufactured by CTC). Based on the obtained IC50 value (nmol / L), the inhibitory effect of the FLT3 inhibitor on the proliferation of mutant FLT3 expressing 32D cells was determined according to the effect determination criteria in Table 1. The obtained results are shown in Table 2.
  • Compound A1 exerts a strong inhibitory effect on the proliferation of FLT3-ITD + D698N-expressing 32D cells, in which the cell growth inhibitory effect of gilteritinib or midostaurin is attenuated as compared with FLT3-ITD-expressing 32D cells.
  • the compound A1 also shows a strong inhibitory effect on the proliferation of FLT3-ITD + N676T-expressing 32D cells in which the inhibitory effect of quizartinib or midostaurin is greatly reduced.
  • the compound A1 is effective against the mutation-positive cancers of FLT3-ITD + D698N resistant to gilteritinib and midostaurin and FLT3-ITD + N676T resistant to quizartinib and midostaurin.
  • the antitumor agent of the present invention has a therapeutic effect on acute myelogenous leukemia and is useful.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明の課題は、急性骨髄性白血病に対して実用的な効果を示す急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤を提供することである。本発明によれば、１回あたりの投与量が所定の範囲内である、（Ｓ,Ｅ）－Ｎ－（１－（（５－（２－（（４－シアノフェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）－４－ペンチン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－２－ブテンアミドなどの本明細書で規定する一般式［１］で表される化合物またはその塩を含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤が提供される。

Description

急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤
　本発明は、急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤に関する。
　優れたＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物が報告されている（特許文献１および２）。また、上記の含窒素複素環化合物を含むＦＬＴ３変異陽性癌を処置するための医薬組成物が報告されている（特許文献３）。さらに、含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体が報告されている（特許文献４）。以下、特許文献３に記載の一般式［１］で表わされる化合物またはその塩を単に化合物Ａということがある。
国際公開第２０１３／１５７５４０号パンフレット 国際公開第２０１５／０５６６８３号パンフレット 国際公開第２０１６／０２７９０４号パンフレット 国際公開第２０１７／０１０５３５号パンフレット
　ＦＬＴ３は、造血細胞の増殖・分化に重要な役割を果たす。正常な骨髄では、ＦＬＴ３の発現は造血幹細胞・前駆細胞等で認められるが、血液癌では、ＦＬＴ３が過剰に発現するかあるいはＦＬＴ３が変異を起こすことにより、ＦＬＴ３シグナル伝達経路の活性化を介して癌の増殖悪性化に寄与する。このような疾患に対する新しい治療方法が望まれている。
　これまでのところ、化合物Ａを急性骨髄性白血病患者に対して投与した結果の報告はない。そのため、化合物Ａがどのような血中動態を示すのかは、知られていない。化合物Ａが急性骨髄性白血病患者に対してその薬効を発揮するためには、２４時間以上、所定の血中濃度以上を維持することが重要であるが、どのような用量にすればそれが達成できるかは、急性骨髄性白血病患者に投与してみなければ当業者でも想定できるものではない。また、化合物Ａについて、急性骨髄性白血病患者に対して実用的な治療効果を示すために必要とされる、２４時間以上維持すべき所定の血中濃度の値についても、これまでのところ検討されていなかった。本発明の課題は、急性骨髄性白血病患者に対して実用的な治療効果を示す急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤、を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、１日当たりの投与回数および１回当たりの投与量を所定の範囲に設定することにより、２４時間以上にわたり４０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中薬物濃度を達成することができることを見出した。さらに本発明者らは、上記の条件下で化合物Ａを投与した場合に、化合物Ａが急性骨髄性白血病に対して優れた治療効果を奏することを見出した。本発明は上記知見に基づいて完成したものである。
　すなわち、本発明は、下記を提供する。
＜１＞　１日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５～２２５ｍｇであり、または、１日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０～１５０ｍｇである、
一般式［１］で表される化合物またはその塩（化合物Ａ）を含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 式中、
Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
ｍは、１～３の整数を示し、
ｍ個のＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示し、ｍ個から選ばれる一つのＲ４は、Ｒ３と一緒になって、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基を形成してもよく、
ｍ個のＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
Ｘ１は、酸素原子、Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示す。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）または結合手を示し、
Ｘ２は、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基を示し、
ｎは、０～３の整数を示し、
ｎ個のＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
ｎ個のＲ７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｘ３は、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されてもよいＣ２－６アルケニレン基、置換されてもよいＣ２－６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２０）－Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２０は、前記と同様の意味を有する。）を示し、
Ｒ８は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
Ｒ９は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基または置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基を示し、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよく、
Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
Ｒ１１は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示す。
＜２＞　１日２回の投与において、１回あたりの投与量が３５～１５０ｍｇである、＜１＞に記載の抗腫瘍剤。
＜３＞　１日２回の投与において、１回あたりの投与量が３５～１００ｍｇである、＜１＞に記載の抗腫瘍剤。
＜４＞　Ｒ１０が、水素原子であり、
Ｘ１が、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示す。）である、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の抗腫瘍剤。
＜５＞　Ｘ３が、置換されてもよいＣ２－６アルキニレン基である、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の抗腫瘍剤。
＜６＞　一般式［１］で表される化合物が、（Ｓ,Ｅ）－Ｎ－（１－（（５－（２－（（４－シアノフェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）－４－ペンチン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－２－ブテンアミドである、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の抗腫瘍剤。
＜７＞　１日３回の投与において、１回あたりの投与量が３５～１５０ｍｇである、＜１＞に記載の抗腫瘍剤。
＜８＞　１日３回の投与において、１回あたりの投与量が３５～１００ｍｇである、＜１＞に記載の抗腫瘍剤。
＜９＞　経口剤である、＜１＞から＜８＞の何れか一に記載の抗腫瘍剤。
（Ａ１）　化合物Ａを、急性骨髄性白血病の処置に用いるための方法であって、化合物Ａを１日２回、１回あたりの投与量を２５～２２５ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法。
（Ａ２）　化合物Ａを、急性骨髄性白血病の処置に用いるための方法であって、化合物Ａを１日３回、１回あたりの投与量を２０～１５０ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法。
（Ｂ１）　化合物Ａを１日２回、１回あたりの投与量を２５～２２５ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、急性骨髄性白血病の処置方法。
（Ｂ２）　化合物Ａを１日３回、１回あたりの投与量を２０～１５０ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、急性骨髄性白血病の処置方法。
（Ｃ１）　１日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５～２２５ｍｇである急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の製造のための、化合物Ａの使用。
（Ｃ２）　１日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０～１５０ｍｇである急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の製造のための、化合物Ａの使用。
（Ｄ１）　１日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５～２２５ｍｇである、急性骨髄性白血病の治療において使用するための、化合物Ａ。
（Ｄ２）　１日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０～１５０ｍｇである、急性骨髄性白血病の治療において使用するための、化合物Ａ。
　化合物Ａは、急性骨髄性白血病に対して治療効果を奏する。すなわち、本発明によれば、急性骨髄性白血病に対して効果を示す急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤が提供される。
図１は、化合物Ａ１を投与した患者についての、血漿中濃度とＰｌａｓｍａ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＰＩＡ）試験結果の相関グラフを示す。 図２は、１日１回（ＱＤ）投与のシミュレーション結果を示す。 図３は、１日２回（ＢＩＤ）投与のシミュレーション結果を示す。 図４は、１日３回（ＴＩＤ）投与のシミュレーション結果を示す。
　本発明において「～」で表す範囲は、特に記載した場合を除き、両端の値を含む。
　「対象」とは、その予防もしくは治療を必要とするヒト、マウス、サル、家畜等の哺乳動物であり、好ましくは、その予防もしくは治療を必要とするヒトである。
　「予防」とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
　「治療」とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制（維持または遅延）などを意味する。
　「処置」とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
　「腫瘍」とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。
　「良性腫瘍」とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。
　「悪性腫瘍」とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。
　「１回あたりの投与量」とは、ヒトについての１回あたりの化合物Ａの投与量を意味する。ヒトは成人であることが好ましい。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる
　Ｃ１－６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｃ１－３アルキル基としては、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基が挙げられる。
　Ｃ２－６アルケニル基としては、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基が挙げられる。
　Ｃ２－６アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基が挙げられる。
　Ｃ３－８シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３－８シクロアルキル基が挙げられる。
　アリール基としては、フェニルまたはナフチル基が挙げられる。
　アリールＣ１－６アルキル基としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基が挙げられる。
　Ｃ１－３アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基が挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基としては、メトキシメチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　アリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基としては、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアリールＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｃ２－６アルカノイル基としては、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルカノイル基が挙げられる。
　アロイル基としては、ベンゾイルまたはナフトイル基が挙げられる。
　素環式カルボニル基としては、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基が挙げられる。
　（α－置換）アミノアセチル基としては、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されてもよい（α－置換）アミノアセチル基が挙げられる。
　アシル基としては、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－６アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α－置換）アミノアセチル基が挙げられる。
　アシルＣ１－６アルキル基としては、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１－ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　アシルオキシＣ１－６アルキル基としては、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１－（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ１－６アルキル基が挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
　アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアリールＣ１－６アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
　アリールオキシカルボニル基としては、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基が挙げられる。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルアミノ基が挙げられる。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基が挙げられる。
　ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基が挙げられる。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。
　アリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基が挙げられる。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基としては、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基が挙げられる。
　アリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ－トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
　環状アミノ基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびキヌクリジニルなどの上記環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、更に、一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基が挙げられる。
　単環の含窒素複素環式基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基が挙げられる。
　単環の含酸素複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基が挙げられる。
　単環の含硫黄複素環式基としては、チエニル基が挙げられる。
　単環の含窒素・酸素複素環式基としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基が挙げられる。
　単環の含窒素・硫黄複素環式基としては、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニルおよび１，１－ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
　単環の複素環式基としては、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
　二環式の含窒素複素環式基としては、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基が挙げられる。
　二環式の含酸素複素環式基としては、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニルおよび１，４－ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基が挙げられる。
　二環式の含硫黄複素環式基としては、２，３－ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基が挙げられる。
　二環式の含窒素・酸素複素環式基としては、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基が挙げられる。
　二環式の含窒素・硫黄複素環式基としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
　二環式の複素環式基としては、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
　複素環式基としては、単環の複素環式基または二環式の複素環式基が挙げられる。
　Ｃ１－６アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基が挙げられる。
　Ｃ１－３アルキレン基としては、メチレン、エチレンまたはプロピレン基が挙げられる。
　Ｃ２－６アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニレン基が挙げられる。
　Ｃ２－６アルキニレン基としては、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニレン基が挙げられる。
　２価の脂環式炭化水素基としては、１，２－シクロブチレン、１，３－シクロブチレン、１，２－シクロペンチレン、１，３－シクロペンチレン、１，２－シクロヘキシレン、１，３－シクロヘキシレン、１，４－シクロヘキシレン、ビシクロ（３．２．１）オクチレン、ビシクロ（２．２．０）ヘキシレンおよびビシクロ（５．２．０）ノニレン基などの脂環式炭化水素環から２個の水素原子を除去して形成される基が挙げられる。
　２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレン、インデニレン、ナフチレン、フルオレニレン、フェナントレニレン、アントリレンおよびピレニレン基などの芳香族炭化水素環から２個の水素原子を除去して形成される基が挙げられる。
　シリル基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基が挙げられる。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
　イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～868頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシルＣ１－６アルキル基、アシルオキシＣ１－６アルキル基またはシリル基が挙げられる。
〔一般式［１］の化合物およびその塩〕
　本発明における化合物Ａは、一般式［１］で表される化合物およびその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍおよびｎは、上記と同様の意味を有する。）
　Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１のＣ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ１の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基のＣ１－６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－３アルキル基である。
　Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１－６アルキル基である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ２のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基、オキソ基。
　置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、アリール基、複素環式基、オキソ基。
　Ｒ２の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基は、好ましくは、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基で置換されているＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基で置換されているＣ１－３アルキル基であり、さらに好ましくは、ジメチルアミノメチル基である。
　Ｒ２の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基のＣ１－６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
　Ｒ２の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基のそれぞれの置換基は、好ましくは、置換基群Ａ－１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基または置換基群Ａ－１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換基群Ａ－１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基である。
　ここで、置換基群Ａ－１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基は、好ましくは、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基であり、より好ましくは、ジメチルアミノ基である。
　置換基群Ａ－１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基の複素環式基は、好ましくは、アゼチジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基である。
　置換基群Ａ－１：ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシル基、ヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基。
　Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ３のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリール基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ３の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基のＣ１－６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
　ｍは、１～３の整数であり、好ましくは、１または２の整数であり、より好ましくは、１の整数である。
　ｍ個のＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、水素原子である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ４のＣ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　ｍ個から選ばれる一つのＲ４は、Ｒ３と一緒になって、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基を形成してもよく、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基のＣ１－６アルキレン基は、好ましくは、Ｃ１－３アルキレンであり、より好ましくは、プロピレン基である。置換されてもよいＣ１－６アルキレン基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１－３アルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素原子、ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素原子またはメトキシ基である。
　ｍ個のＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１－６アルキル基である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ５のＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ５の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基のＣ１－６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
　ｎは、０～３の整数であり、好ましくは、０または１の整数であり、より好ましくは、０の整数である。
　ｎ個のＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
　ｎ個のＲ７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ６およびＲ７のＣ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基または保護されてもよいヒドロキシル基で置換されてもよい。
　Ｒ８は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ６のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ９は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基または置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ１－６アルキル基である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ９のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基またはＣ３－８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ９の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基は、好ましくは、置換基を有しないＣ１－６アルキル基である。
　Ｒ９の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基のＣ１－６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－３アルキル基である。
　Ｒ９の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子またはＣ１－３アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。
　Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよく、置換されてもよい環状アミノ基の環状アミノ基は、好ましくは、モルホリニル基である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する環状アミノ基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１０のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ１１は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基であり、より好ましくは、置換されてもよいアリール基である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ１１のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基または複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ１１の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基のそれぞれの置換基は、好ましくは、置換基群Ａ－２から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基である。
　置換基群Ａ－２：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、複素環式基。
　Ｒ１１の、置換されてもよいＣ１－６アルキル基は、好ましくは、置換されているＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、置換されているＣ１－３アルキル基、更に好ましくは、置換されているエチル基である。
　Ｒ１１が、置換されているＣ１－６アルキル基である場合、Ｃ１－６アルキル基の置換基は、好ましくは、複素環式基であり、より好ましくは、ピリジル基、ピロリジニル基またはモルホリニル基である。
　Ｒ１１の、置換されてもよいアリール基は、好ましくは、置換されているアリール基であり、より好ましくは、置換されているフェニル基である。
　Ｒ１１が、置換されているフェニル基である場合、フェニル基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基またはカルバモイル基であり、より好ましくは、フッ素原子またはシアノ基である。
　Ｒ１１が、置換されているフェニル基である場合、フェニル基は、ｏ－位に置換基を有さず、ｍ－位またはｐ－位に置換基を有することが好ましく、ｐ－位のみに置換基を有することがより好ましい。
　ｍ－位またはｐ－位の好ましい置換基は、上記の通りである。
　Ｒ１１の、置換されてもよい複素環式基は、好ましくは、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいインダゾリル基、置換されてもよいピラゾロピリジニル基または置換されてもよいイソキノリル基である。
　Ｘ１は、酸素原子、Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記同様な意味を有する。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）または結合手であり、好ましくは、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）である。
　Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｒ２０のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｘ２は、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基であり、好ましくは、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基または置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｘ２のＣ１－６アルキレン基、２価の脂環式炭化水素基または２価の芳香族炭化水素基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｘ２の、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基は、好ましくは、置換されていないＣ１－６アルキレン基である。
　Ｘ２の、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基のＣ１－６アルキレン基は、好ましくは、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基であり、より好ましくは、トリメチレン基である。
　Ｘ２の、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基の置換基は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基であり、更に好ましくは、エチル基である。
　Ｘ２の、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基は、好ましくは、置換されていない２価の脂環式炭化水素基である。
　Ｘ２の、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基の２価の脂環式炭化水素基は、好ましくは、シクロブチレン基またはシクロヘキシレン基であり、より好ましくは、シクロブチレン基である。
　Ｘ２が、シクロブチレン基である場合、好ましくは、下記式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、＊は結合位置を示す。）で表されるシクロブチレン基であり、より好ましくは、下記式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、＊は結合位置を示す。）で表されるシクロブチレン基である。
　Ｘ２が、シクロヘキシレン基である場合、好ましくは、下記式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、＊は結合位置を示す。）で表されるシクロヘキシレン基である。
　Ｘ２の、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基の２価の芳香族炭化水素基は、好ましくは、フェニレン基である。
　Ｘ２が、フェニレン基である場合、好ましくは、下記式［５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、＊は結合位置である。）で表されるフェニレン基である。
　Ｘ２の、置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基である。
　置換基が、ハロゲン原子である場合、好ましくは、塩素原子である。
　置換基が、Ｃ１－６アルキル基である場合、好ましくは、Ｃ１－３アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
　Ｘ３は、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されてもよいＣ２－６アルケニレン基、置換されてもよいＣ２－６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２０）－Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）であり、好ましくは、置換されてもよいＣ２－６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２０）－Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）であり、より好ましくは、置換されてもよいＣ２－６アルキニレン基である。
　他の置換基がいずれの場合においても、Ｘ３のＣ１－６アルキレン基、Ｃ２－６アルケニレン基またはＣ２－６アルキニレン基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基および保護されてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｘ３の、置換されてもよいＣ２－６アルキニレン基のＣ２－６アルキニレン基は、好ましくは、エチニレン基である。
　一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。より好ましい塩は、コハク酸塩である。
　塩は、無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
　化合物Ａ（一般式［１］で表される化合物）としては、具体的には、特許文献３の段落０１３０以降の表１－１～表１－４に記載の化合物が挙げられる。
　特に好ましい化合物は、（Ｓ,Ｅ）－Ｎ－（１－（（５－（２－（（４－シアノフェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）－４－ペンチン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－２－ブテンアミドであり、この化合物を本明細書中では特に化合物Ａ１という。
　化合物Ａ１は、（S,E）-N-｛1－［（5－｛2－［（4一シアノフェニル）アミノ］－4－（プロピルアミノ）ピリミジン-5-イル｝ペント-4-イン-1-イル）アミノ］－1一オキソプロパン-2-イル｝-4-（ジメチルアミノ）-N-メチルブト-2-エンアミドということもある。
　なお、化合物Ａとしては、特許文献１の一般式［１］で表される化合物または塩であってもよく、その説明を援用および参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。
　また化合物Ａの他の好ましい化合物としては、以下が挙げられる。
(S,E)-4-(dimethylamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorophenyl)amino)-4-(propylamino)pyrimidin-5-yl)pent-4-yn-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide（特許文献３の化合物３４）、
(E)-4-(dimethylamino)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((3-fluorophenyl)amino)-4-(propylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide（特許文献３の化合物３９）、
(E)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((4-(cyclopropylamino)-2-((4-fluorophenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-(dimethylamino)-N-methylbut-2-enamide（特許文献３の化合物４０）、
(E)-4-(dimethylamino)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((4-fluorophenyl)amino)-4-(methylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide（特許文献３の化合物４１）、
　次に、化合物Ａの製造法について説明する。化合物Ａは、例えば、特許文献４に記載の方法で製造することができる。また塩は、特許文献２に記載の方法で製造することができる。
　次に、化合物Ａを含む医薬組成物について説明する。患者へは、医薬組成物の形態で投与してもよい。医薬組成物は、化合物Ａ、並びに、セルロース類、糖類及び糖アルコールからなる群より少なくとも１種以上を含有する。
　医薬組成物は、優れた溶出性を有し、たとえば、第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）において、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液を試験液とし、回転数５０回／分とする溶出試験における３０分後の溶出率が８５質量％以上であることが好ましい。
　セルロース類としては、たとえば、水不溶性セルロース誘導体及び水溶性セルロース誘導体などが挙げられ、好ましくは、水不溶性セルロース誘導体が挙げられる。
　水溶性セルロース誘導体としては、たとえば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
　水不溶性セルロール誘導体としては、たとえば、結晶セルロース、粉末セルロース、エ
チルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、好ましくは、結晶セルロース及び粉末セ
ルロースなどが挙げられ、より好ましくは、結晶セルロースが挙げられる。
　結晶セルロースとしては、たとえば、セオラスＫＧ－１０００（旭化成）、セオラスＰ
Ｈ１０１（旭化成）及びセオラスＰＨ－Ｆ２０ＪＰ（旭化成）などが挙げられ、好ましく
は、セオラスＫＧ－１０００（旭化成）が挙げられる。
　糖類としては、白糖、乳糖、麦芽糖及びブドウ糖が挙げられ、好ましくは、乳糖及び麦芽糖が挙げられ、より好ましくは、乳糖が挙げられる。
　さらに、乳糖としては、乳糖水和物、無水乳糖、スプレードライ処理を行った乳糖水和
物及び造粒した乳糖水和物などが挙げられる。
　糖アルコールとしては、たとえば、マンニトール、エリスリトール及びキシリトールが挙げられ、好ましくは、マンニトール及びエリスリトールが挙げられ、より好ましくは、エリスリトールが挙げられる。
　これらのセルロース類、糖類及び糖アルコールは、１種または２種以上組み合わせて使用してもよい。
　セルロース類、糖類及び糖アルコールを合わせた含有率は、組成物に対し、好ましくは５～９５％であり、より好ましくは１０～９０％であり、さらに好ましくは１５～７５％である。
 
　医薬組成物は、滑沢剤を含有してもよい。本発明で使用される滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油などが挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
　ステアリン酸マグネシウムとしては、たとえば、パーテックＴＭ ＬＵＢ ＭＳＴ（メル
ク）、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）及び日局ステアリン酸マグ
ネシウム ＪＰＭ（堺化学）などが挙げられる。
　フマル酸ステアリルナトリウムとしては、たとえば、ＰＲＵＶ（ＪＲＳ　ＰＨＡＲＭＡ
）が挙げられる。
　滑沢剤の含有率は、組成物に対し、好ましくは０．０５～３５％であり、より好ましくは０．５～２０％であり、より好ましくは１～１５％である。
　医薬組成物においては、製剤的に許容される製剤助剤を使用することができる。
　製剤助剤としては、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティ
ング剤及び可塑剤が挙げられる。
　医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤、滑沢剤及び製剤助剤を適宜用いて、錠剤、硬カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、速崩壊錠剤、用時溶解型製剤、ドライシロップまたは粉体製剤などの製剤として利用できる。好ましくは、硬カプセル剤及び錠剤であり、より好ましくは、硬カプセル剤である。硬カプセルは、ゼラチン、ヒプロメロース又はプルランなどを原料として製造された硬カプセルが挙げられ、好ましくは、ヒプロメロースで製造された硬カプセルが挙げられる。たとえば、Ｖｃａｐｓ　Ｐｌｕｓ（カプスゲル）、クオリーＶ（クオリカプス）が挙げられる。硬カプセル剤の大きさは、０号～４号が好ましく、より好ましくは、２～４号である。
　医薬組成物の製造は、特に限定されず、常法によって実施すればよい。
　医薬組成物の製造方法としては、たとえば、原料の混合物を硬カプセルに充填または打錠する方法が挙げられる。さらに、原料の混合物を造粒し、得られた造粒物を硬カプセルに充填又は打錠する方法が挙げられる。
（急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤）
　本発明にかかる化合物Ａは、抗腫瘍剤として、また医薬組成物の有効成分として用いることができる。本発明によれば、化合物Ａを含む、急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤が提供される。下記の投与は、食前、食中および食後のいずれでもよいが、食前が好ましい。投与前の食事から１時間以上経過した後に投与することが好ましく、２時間以上経過したあとに投与することがより好ましく、６時間以上経過したあとに投与することが特に好ましい。投与後は１時間以上経過してから食事を取るのが好ましく、２時間以上経過してから食事をとることがより好ましい。
　本発明は、１日２回の投与（ＢＩＤ投与）において、１回あたりの投与量が２５～２２５ｍｇであり、化合物Ａを含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤に関する。このような投与量の範囲とすることで、副作用を最小限として抗腫瘍剤としての治療効果を最大化することができる。
　ＢＩＤ投与での１回あたりの投与量は、３５～１５０ｍｇが好ましく、３５～１００ｍｇがより好ましく、４０～９０ｍｇがより好ましい。
　ＢＩＤ投与での１回当たりの投与量の下限値は、２５ｍｇであり、好ましくは３５ｍｇであり、さらに好ましくは５０ｍｇであり、特に好ましくは６０ｍｇである。
　ＢＩＤ投与での１回当たりの投与量の上限値は、２２５ｍｇであり、好ましくは２００ｍｇであり、さらに好ましくは１５０ｍｇであり、特に好ましくは１３０ｍｇである。
　本発明は、１日３回の投与（ＴＩＤ投与）において、１回あたりの投与量が２０～１５０ｍｇであり、化合物Ａを含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤に関する。このような投与量の範囲とすることで、副作用を最小限として抗腫瘍剤としての治療効果を最大化することができる。
　ＴＩＤ投与での１回あたりの投与量は、３５～１５０ｍｇが好ましく、３５～１００ｍｇがより好ましい。
　ＴＩＤ投与での１回当たりの投与量の下限値は、２０ｍｇであり、好ましくは３５ｍｇであり、さらに好ましくは５０ｍｇであり、特に好ましくは６０ｍｇである。
　ＴＩＤ投与での１回当たりの投与量の上限値は、２００ｍｇであり、好ましくは１００ｍｇであり、さらに好ましくは８０ｍｇであり、特に好ましくは５０ｍｇである。
　本発明は、１日１回の食前投与（ＱＤ投与）において、１回あたりの投与量が５０～３００ｍｇであり、化合物Ａを含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤に関する。このような投与量の範囲とすることで、副作用を最小限として抗腫瘍剤としての治療効果を最大化することができる。ＱＤ投与では、抗腫瘍剤としての治療効果を最大化するために、２４時間毎を目安に患者の空腹時に投与した方がよい。そのため、投与前の食事から１時間以上経過した後に投与することが好ましく、２時間以上経過したあとに投与することがより好ましく、６時間以上経過したあとに投与することが特に好ましい。投与後は１時間以上経過してから食事を取るのが好ましく、２時間以上経過してから食事をとることがより好ましい。ＱＤ投与の場合、朝食前に投与することが好ましい。
　ＱＤ投与での１回あたりの投与量は、７５～２７５ｍｇが好ましく、７５～２５０ｍｇが好ましく、７５～２２５ｍｇが好ましく、１００～２２５ｍｇが好ましく、１００～１５０ｍｇがより好ましい。
　ＱＤ投与での１回当たりの投与量の下限値は、５０ｍｇであり、好ましくは７５ｍｇであり、さらに好ましくは１００ｍｇである。
　ＱＤ投与での１回当たりの投与量の上限値は、好ましくは２７５ｍｇであり、好ましくは２５０ｍｇであり、好ましくは２２５ｍｇであり、好ましくは２００ｍｇであり、さらに好ましくは１５０ｍｇである。
（Ａ３）　本発明は、化合物Ａを、急性骨髄性白血病の処置に用いるための方法であって、化合物Ａを１日１回食前に、１回あたりの投与量を５０～３００ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法を提供する。
（Ｂ３）　本発明は、化合物Ａを１日１回食前に、１回あたりの投与量を５０～３００ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、急性骨髄性白血病の処置方法を提供する。
（Ｃ３）　本発明は、１日１回の食前投与において、１回あたりの投与量が５０～３００ｍｇである急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の製造のための、化合物Ａの使用を提供する。
（Ｄ３）　本発明は、１日１回の食前投与において、１回あたりの投与量が５０～３００ｍｇである、急性骨髄性白血病の治療において使用するための、化合物Ａを提供する。
　投与方法としては、上記の１日投与量で、２８日間毎日投与することを１サイクルとすることができる。
　本発明の急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の剤形の例としては、経口剤が挙げられ、例えばカプセル剤が挙げられる。投与剤形は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　本発明の急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤は、急性骨髄性白血病の処置に有効に使用できる。本発明の急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤は、抗がん剤として使用することができる。
　本発明は、急性骨髄性白血病患者に抗腫瘍剤を投与する方法であって、抗腫瘍剤が、化合物Ａを含み、１日２回、１回あたりの投与量を２５～２２５ｍｇとして投与するか、１日３回、１回あたりの投与量を２０～１５０ｍｇとして投与する、方法を提供する。
　本発明は、化合物Ａを、急性骨髄性白血病の処置に用いるための方法であって、化合物Ａを、１日２回、１回あたりの投与量を２５～２２５ｍｇとして、または１日３回、１回あたりの投与量を２０～１５０ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む方法を提供する。
　本発明は、化合物Ａを、１日２回、１回あたりの投与量を２５～２２５ｍｇとして、または１日３回、１回あたりの投与量を２０～１５０ｍｇとして、急性骨髄性白血病の処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、急性骨髄性白血病の処置方法を提供する。
　本発明は、１日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５～２２５ｍｇであるか、または１日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０～１５０ｍｇである急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤の製造のための、化合物Ａの使用を提供する。
　本発明は、１日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５～２２５ｍｇであるか、または１日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０～１５０ｍｇである、急性骨髄性白血病の治療において使用するための、化合物Ａを提供する。
　以下に実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
＜化合物Ａ１のコハク酸塩の調製＞
　（Ｓ,Ｅ）－Ｎ－（１－（（５－（２－（（４－シアノフェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）－４－ペンチン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－２－ブテンアミドを、上記特許文献４の実施例に記載の方法に準じて合成し、上記特許文献２の実施例に記載の方法でコハク酸塩とし以下の試験で用いた。
＜経口剤の調製＞
　化合物Ａのコハク酸塩をカプセル製剤とし、経口剤を得た。
　この経口剤を、以下の治療で用いた。なお、治療は、米国メリーランド州ボルチモア市にあるジョンズホプキンス大学（以下、ＪＨ）、ペンシルベニア州フィラデルフィア市にあるペンシルベニア大学（以下、ＵＰＥＮＮ）、イリノイ州シカゴ市にあるノースウエスタン大学（以下、ＮＷ）およびカリフォルニア州サンフランシスコ市にあるカリフォルニア大学サンフランシスコ校（以下、ＵＣＳＦ）で行われている。
＜参考試験１＞
　急性骨髄性白血病患者を含む臨床試験で化合物Ａ１を１日１回１０ｍｇまたは１日１回２０ｍｇを繰り返し投与された７患者（患者１～７）のサイクル１（１サイクルは２８日間）の１日目、８日目、１５日目、２２日目、サイクル２の１日目の投薬前と投与後４時間、および、化合物Ａ１投薬終了日の血漿中濃度を測定した。また、同患者の同時点の血漿サンプルを用いてＰｌａｓｍａ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＰＩＡ）試験（Ｂｌｏｏｄ、２００６年、第１０８巻、ｐ３４７７－３４８３）を行った。これらの血漿中濃度とＰＩＡ試験結果の相関グラフを図１に示す。図１において、○、□、△、●、▲、■および×は、それぞれ患者１～７のそれぞれの結果を示す。なお、投与された患者で重篤な副作用は認められなかった。
　図１に示すように、ＰＩＡ試験において、回帰直線が３０ｎｇ／ｍＬを越えたところでリン酸化阻害率１００％に達するので、顕著なＦＬＴ３リン酸化阻害率を示すためには、４０ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度が求められることがわかる。
＜実施例１＞
　急性骨髄性白血病患者１０名から得られた１９８点の化合物Ａ１血漿中濃度データを用いて母集団薬物動態解析を実施した。母集団薬物動態解析ソフトウェアは、ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）（ＩＣＯＮ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ　Ｃｏ．，　Ｌｔｄ．，　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　ｖｅｒｓｉｏｎ　７．３）を使用した。母集団薬物動態解析によって推定されたパラメータを用いて、薬効が期待されるターゲット値である４０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中薬物濃度が得られる投与量を検討するために、一日一回（ＱＤ）５０ｍｇのＱＤ投与時、一日二回で一回当たり２５～７５ｍｇのＢＩＤ投与時および一日三回で一回当たり１０～７５ｍｇのＴＩＤ投与時の薬物濃度推移のシミュレーションを実施したシミュレーションの結果を図２～図４に示す。図２～図４において、点線は４０ｎｇ／ｍＬのラインを示す。
　シミュレーションの結果，母集団平均値で４０ｎｇ／ｍＬを超える投与量は，ＢＩＤ投与時では一回あたり２５ｍｇ以上、ＴＩＤ投与時では一回あたり２０ｍｇ以上と予測された。一方、ＱＤ投与時では、１回あたり５０ｍｇでは４０ｎｇ／ｍＬを下回る状態が生じることが示唆された。よって、分割投与は、１日あたりの投薬量をできるだけ少なくして４０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中薬物濃度を維持する方法として有効であることが分かった。　
　図３のＢＩＤ投与では、低用量でもターゲット血漿中薬物濃度が得られ、化合物Ａ１の血漿中濃度のフレ幅が小さく、十分な治療効果が期待でき、好ましくない副作用を抑制できると推定できる。
＜実施例２：ＢＩＤ投与試験１＞
　急性骨髄性白血病患者に対し、化合物Ａ１を一日二回で一回当たり２５～２２５ｍｇのＢＩＤ食前投与する。好ましい効果（例えば、骨髄中の芽球割合の低下、ＰＲ以上の治療効果）が確認される。具体的な投与量は、一回当たり５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇである。
　患者は、前治療として、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシンなどによる化学療法を受けており、前治療によってＣＲ、ＣＲｉ、ＣＲｐ、ＰＲに到達しなかったものもいる。
＜投与および治療効果の判定＞
　治療の効果は、以下の基準で判定する。
　骨髄穿刺検体を評価して、以下の基準で判定する。
　ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：アウエル小体を認めない骨髄芽球が５％以下で、好中球数と血小板数がそれぞれ１,０００/μＬ以上と１００,０００/μＬ以上である状態。
　ＣＲｐ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｗｉｔｈ　ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ）：骨髄芽球が５％以下で好中球数が１,０００/μＬ以上であるが、血小板数が１００,０００/μＬ以下である状態。
　ＣＲｉ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｗｉｔｈ　ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ）：骨髄芽球が５％以下かつ輸血依存性はないが、好中球数が１,０００/μＬ以下である状態。
　ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：骨髄穿刺検体において、骨髄芽球が５０％以上減少して５～２５％になった状態。
＜結果＞
　７５歳の男性の急性骨髄性白血病患者１名に対し、化合物Ａ１を一日二回で一回当たり７５ｍｇのＢＩＤ食前投与した。投与期間は３５日間だった。投与２９日目に骨髄検査を行ったところ、骨髄中の芽球割合が投与前の５５％から１８％に低下した。この患者は、化合物Ａ１投与前に、シタラビン及びイダルビシンを投与する寛解導入療法、並びに、アザシチジンを投与する寛解導入療法を行ったが、完治しなかった患者であり、本結果は化合物Ａ１の有効性を示唆するものである。
＜実施例３：ＴＩＤ投与試験１＞
　急性骨髄性白血病患者に対し、化合物Ａ１を一日３回で一回当たり２０～１５０ｍｇのＴＩＤ食前投与する。好ましい効果（例えば、骨髄中の芽球割合の低下、ＰＲ以上の治療効果）が確認される。
　患者は、前治療として、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシンなどによる化学療法を受けており、前治療によってＣＲ、ＣＲｉもしくはＣＲｐに到達しなかったものもいる。
＜実施例３：ＱＤ投与試験１＞
　急性骨髄性白血病患者に対し、化合物Ａ１を一日１回で一回当たり５０～３００ｍｇの食前ＱＤ投与する。投与量はより具体的には、５０、７５、１００、１５０、２２５、３００ｍｇである。好ましい効果（例えば、骨髄中の芽球割合の低下、ＰＲ以上の治療効果）が確認される。
　患者は、前治療として、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシンなどによる化学療法を受けており、前治療によってＣＲ、ＣＲｉもしくはＣＲｐに到達しなかったものもいる。
［一般式［１］の化合物およびその塩の、新規医薬用途］
　一般式［１］の化合物およびその塩は、ＦＬＴ３変異陽性癌の処置のために有用であり（国際公開第２０１６／０２７９０４参照が参照され、本明細書に組み込まれる）、既存薬に対する変異陽性癌の処置のために有用である。
　本発明は、一般式［１］の化合物およびその塩を含む、既存薬に対する変異陽性癌の処置剤及び抗癌剤、当該抗がん剤を対象（ヒトが好ましい）に投与する工程を含む対象におけるＦＬＴ３変異陽性癌を処置するための方法にもある。
　また、本発明は、上記既存薬に対する変異陽性癌を処置するための方法において使用するための、一般式［１］の化合物およびその塩にもある。一般式［１］の化合物およびその塩としては、上述したものが使用され、その好適な化合物も同様である。
　変異陽性癌としては血液癌があり、血液癌には、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）などが含まれる。この中でも、ＡＭＬが好ましい。
　ここで、既存薬としては、Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂまたは、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎが挙げられる。Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂは、６－Ｅｔｈｙｌ－３－［３－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－［４－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ａｎｉｌｉｎｏ］－５－（ｏｘａｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅである。Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂは、１－（５－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌ）ｉｓｏｘａｚｏｌ－３－ｙｌ）－３－（４－（７－（２－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏ［２，１－ｂ］ｔｈｉａｚｏｌ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅａである。Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎは、４'－Ｎ－ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅである。
　抗がん剤を患者に投与すると、変異陽性癌が生じることがあり、抗がん剤の効果（阻害作用）が減弱することがある。Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ、ＱｕｉｚａｒｔｉｎｉｂおよびＭｉｄｏｓｔａｕｒｉｎの阻害作用が減弱する変異陽性癌とは、ＦＬＴ３－ＩＴＤ＋Ｄ６９８ＮまたはＦＬＴ３－ＩＴＤ＋Ｎ６７６Ｔの変異を保有するがんが挙げられる。ＦＬＴ３－ＩＴＤ＋Ｄ６９８Ｎについては、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異に加え、野生型ＦＬＴ３の６９８番目に相当する位置にあるアスパラギン酸残基がアスパラギン残基に置換された変異も併せもつものであり、ＦＬＴ３－ＩＴＤ＋Ｎ６７６Ｔについては、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異に加え、野生型ＦＬＴ３の６７６番目に相当する位置にあるアスパラギン残基がトレオニン残基に置換された変異も併せもつものである。
［実施例：変異型ＦＬＴ３発現３２Ｄ細胞の増殖に対するＦＬＴ３阻害薬の阻害効果の評価］
＜被験物質＞
　被験物質として、化合物Ａ１のコハク酸塩、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ（ＣｈｅｍｉｅＴｅｋ社製）、Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ（ＣｈｅｍｉｅＴｅｋ社製）およびＭｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（ＬＫＴ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を用いた。
＜実験方法＞
　Ｒａｎｄｏｍ　ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ解析手法に従って見出されたＦＬＴ３遺伝子変異（ＦＬＴ３－ＩＴＤ＋Ｄ６９８Ｎ、＋Ｎ６７６Ｔ）を発現する３２Ｄ細胞株をそれぞれ一定期間培養（３７℃、５％ＣＯ２設定、水蒸気飽和）後、３８４ｗｅｌｌプレートに２９９　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した。Ｒａｎｄｏｍ　ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ解析手法は、下記の参考文献に従った。
（参考文献）
Ｓｍｉｔｈ　ＣＣ，　Ｗａｎｇ　Ｑ，　Ｃｈｉｎ　ＣＳ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩＴＤ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ＦＬＴ３　ａｓ　ａ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋａｅｍｉａ．　Ｎａｔｕｒｅ．　２０１２；４８５（７３９７）：２６０－２６３．
　被験物質をそれぞれＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解し、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＭＳＯ溶液を調製した。順次ＤＭＳＯで希釈したのち、さらに１０％血清培地で希釈し、最終処理濃度の１０倍濃度の被験物質溶液をそれぞれ調製した。培地は、RPMI 1640培地（Thermo Fisher Scientific社製、製品番号11875-093 ）を使用した。各被験物質溶液を公比１／２の希釈系列となるように各ｗｅｌｌに添加した。この他に、細胞を播種したｗｅｌｌに被験物質　の入っていないＤＭＳＯのみを添加する群（陽性対照群）および培地のみを入れたｗｅｌｌに被験物質　の入っていないＤＭＳＯのみを添加する群（陰性対照群）を設けた。被験物質溶液を添加後３日目に細胞内のＡＴＰ量を、『細胞の』ＡＴＰ測定試薬　Ｖｅｒ．２（東洋ビーネット社製）を用いて測定し細胞生存率を評価した。
　陰性対照群の発光シグナル量を細胞生存率１００％抑制、陽性対照群の発光シグナル量を細胞生存率０％抑制として、抑制率を求めた。細胞生存率を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）はＸＬＦｉｔソフトウエア　Ｖｅｒ．３（登録商標）（ＣＴＣ社製）を用いて算出した。
　得られたＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）から表１の効果判定基準に従い、変異型ＦＬＴ３発現３２Ｄ細胞の増殖に対するＦＬＴ３阻害薬の阻害効果を判定した。得られた結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
＜結果および考察＞
　化合物Ａ１は、ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂまたはｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎの細胞増殖阻害作用がＦＬＴ３－ＩＴＤ発現３２Ｄ細胞に比べ減弱するＦＬＴ３－ＩＴＤ＋Ｄ６９８Ｎ発現３２Ｄ細胞の増殖に対して、強い阻害作用を発揮する。また、化合物Ａ１は、同様にｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂまたはｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎの阻害作用が大幅に減弱するＦＬＴ３－ＩＴＤ＋Ｎ６７６Ｔ発現３２Ｄ細胞の増殖に対しても強い阻害作用を示す。
　以上から、化合物Ａ１は、ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂおよびｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎに抵抗性を示すＦＬＴ３－ＩＴＤ＋Ｄ６９８Ｎ並びにｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂおよびｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎに抵抗性を示すＦＬＴ３－ＩＴＤ＋Ｎ６７６Ｔの変異陽性癌に有効であることが示唆された。
　本発明の抗腫瘍剤は、急性骨髄性白血病に対して治療効果を示し有用である。

Claims (9)

  1. １日２回の投与において、１回あたりの投与量が２５～２２５ｍｇであり、または、
    １日３回の投与において、１回あたりの投与量が２０～１５０ｍｇである、
    一般式［１］で表される化合物またはその塩を含む急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式中、
    Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    Ｒ３は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    ｍは、１～３の整数を示し、
    ｍ個のＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示し、ｍ個から選ばれる一つのＲ４は、Ｒ３と一緒になって、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基を形成してもよく、
    ｍ個のＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    Ｘ１は、酸素原子、Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示す。）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、上記と同様の意味を有する。）または結合手を示し、
    Ｘ２は、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されてもよい２価の脂環式炭化水素基または置換されてもよい２価の芳香族炭化水素基を示し、
    ｎは、０～３の整数を示し、
    ｎ個のＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
    ｎ個のＲ７は、同一または異なって、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
    Ｘ３は、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されてもよいＣ２－６アルケニレン基、置換されてもよいＣ２－６アルキニレン基またはＮ（Ｒ２０）－Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２０は、前記と同様の意味を有する。）を示し、
    Ｒ８は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    Ｒ９は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基または置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基を示し、
    Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい環状アミノ基を形成してもよく、
    Ｒ１０は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    Ｒ１１は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示す。
  2. １日２回の投与において、１回あたりの投与量が３５～１５０ｍｇである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  3. １日２回の投与において、１回あたりの投与量が３５～１００ｍｇである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  4. Ｒ１０が、水素原子であり、
    Ｘ１が、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ２０）（式中、Ｒ２０は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基または置換されてもよいＣ２－６アルキニル基を示す。）である、請求項１から３の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
  5. Ｘ３が、置換されてもよいＣ２－６アルキニレン基である、請求項１から４の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
  6. 一般式［１］で表される化合物が、（Ｓ,Ｅ）－Ｎ－（１－（（５－（２－（（４－シアノフェニル）アミノ）－４－（プロピルアミノ）ピリミジン－５－イル）－４－ペンチン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－２－ブテンアミドである、請求項１から５の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
  7. １日３回の投与において、１回あたりの投与量が３５～１５０ｍｇである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  8. １日３回の投与において、１回あたりの投与量が３５～１００ｍｇである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  9. 経口剤である、請求項１から８の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
PCT/JP2019/040190 2018-10-12 2019-10-11 急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤 WO2020075838A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA3115750A CA3115750A1 (en) 2018-10-12 2019-10-11 Antitumor agent for acute myeloid leukemia
AU2019357020A AU2019357020A1 (en) 2018-10-12 2019-10-11 Antitumor agent for acute myeloid leukemia
EP19871138.4A EP3865133A4 (en) 2018-10-12 2019-10-11 ANTITUMOR AGENTS FOR ACUTE MYELOID LEUKEMIA
JP2020551244A JPWO2020075838A1 (ja) 2018-10-12 2019-10-11 急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤
CN201980067242.3A CN112839656A (zh) 2018-10-12 2019-10-11 急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂
US17/225,200 US20210220355A1 (en) 2018-10-12 2021-04-08 Antitumor agent for acute myeloid leukemia

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-193098 2018-10-12
JP2018193098 2018-10-12
JP2019-021165 2019-02-08
JP2019021165 2019-02-08

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US17/225,200 Continuation US20210220355A1 (en) 2018-10-12 2021-04-08 Antitumor agent for acute myeloid leukemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020075838A1 true WO2020075838A1 (ja) 2020-04-16

Family

ID=70164140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/040190 WO2020075838A1 (ja) 2018-10-12 2019-10-11 急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20210220355A1 (ja)
EP (1) EP3865133A4 (ja)
JP (1) JPWO2020075838A1 (ja)
CN (1) CN112839656A (ja)
AU (1) AU2019357020A1 (ja)
CA (1) CA3115750A1 (ja)
TW (1) TW202027749A (ja)
WO (1) WO2020075838A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023129667A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
WO2023225005A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202045174A (zh) * 2019-02-28 2020-12-16 日商富士軟片股份有限公司 組合醫藥

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013157540A1 (ja) 2012-04-17 2013-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物またはその塩
WO2015056683A1 (ja) 2013-10-16 2015-04-23 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の塩またはその結晶、医薬組成物およびｆｌｔ３阻害剤
WO2016027904A1 (ja) 2014-08-22 2016-02-25 富士フイルム株式会社 Ｆｌｔ３変異陽性癌を処置するための医薬組成物、変異型ｆｌｔ３阻害剤およびそれらの応用
WO2017010535A1 (ja) 2015-07-15 2017-01-19 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3875090A4 (en) * 2018-10-31 2021-12-22 FUJIFILM Corporation PELLET CONTAINING AN ANTITUMOR AGENT
TW202045174A (zh) * 2019-02-28 2020-12-16 日商富士軟片股份有限公司 組合醫藥

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013157540A1 (ja) 2012-04-17 2013-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物またはその塩
WO2015056683A1 (ja) 2013-10-16 2015-04-23 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の塩またはその結晶、医薬組成物およびｆｌｔ３阻害剤
WO2016027904A1 (ja) 2014-08-22 2016-02-25 富士フイルム株式会社 Ｆｌｔ３変異陽性癌を処置するための医薬組成物、変異型ｆｌｔ３阻害剤およびそれらの応用
WO2017010535A1 (ja) 2015-07-15 2017-01-19 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLOOD, vol. 108, 2006, pages 3477 - 3483
FDA: "Guidance for Industry - Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers", 2005, pages 1 - 27, XP055702805, Retrieved from the Internet <URL:https://www.fda.gov/media/72309/download> [retrieved on 20191113] *
See also references of EP3865133A4
SMITH CCWANG QCHIN CS ET AL.: "Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukemia", NATURE, vol. 485, 2012, pages 7397
T. W. GREENE ET AL.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS INC., pages: 533 - 643
YAMAMURA, TAKASHI ET AL.: "A novel irreversible FLT3 inhibitor, FF-10101, shows excellent efficacy against AML cells with FLT3 mutations", BLOOD, vol. 131, no. 4, January 2018 (2018-01-01), pages 426 - 438, XP055702804 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023129667A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
WO2023225005A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2020075838A1 (ja) 2021-09-02
TW202027749A (zh) 2020-08-01
EP3865133A4 (en) 2021-11-10
US20210220355A1 (en) 2021-07-22
CN112839656A (zh) 2021-05-25
CA3115750A1 (en) 2020-04-16
EP3865133A1 (en) 2021-08-18
AU2019357020A1 (en) 2021-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020075838A1 (ja) 急性骨髄性白血病用抗腫瘍剤
JP6980649B2 (ja) イソキノリノン誘導体の固体形態、それを製造する方法、それを含む組成物、及びそれを使用する方法
US11938124B2 (en) Combination therapy for treatment of cancer
CN110312711A (zh) 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
CN105461694B (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
US10005776B2 (en) Compounds as NIK inhibitors
TW202002983A (zh) 組合療法
AU2015213679A1 (en) Pharmaceutical compounds
TW201247670A (en) Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US20170334900A1 (en) New pyrazole derivatives as nik inhibitors
TW200927129A (en) Organic compounds
KR20190058550A (ko) 병용 요법
JP2023522124A (ja) ハロゲン化ヘテロアリール及び他のヘテロ環系キナーゼ阻害剤、及びその用途
CN115300513A (zh) 一种包含杂环类shp2抑制剂的组合物及其用途
CN113490512A (zh) 组合药剂
JP2020521739A (ja) 併用療法
CN112888441A (zh) B细胞恶性肿瘤的治疗
KR102444494B1 (ko) 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 조성물 및 방법
US10202387B2 (en) Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as PI3KB inhibitors
EP3695839A1 (en) Therapeutic agent for solid cancers, which contains axl inhibitor as active ingredient
JP2021534114A (ja) 併用療法
US20240360135A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazinyl compounds and uses thereof
CA3220993A1 (en) Pharmaceutical salts of a chk-1 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19871138

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020551244

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3115750

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019357020

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20191011

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019871138

Country of ref document: EP

Effective date: 20210512