[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2019103635A1 - Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата - Google Patents

Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата Download PDF

Info

Publication number
WO2019103635A1
WO2019103635A1 PCT/RU2017/000869 RU2017000869W WO2019103635A1 WO 2019103635 A1 WO2019103635 A1 WO 2019103635A1 RU 2017000869 W RU2017000869 W RU 2017000869W WO 2019103635 A1 WO2019103635 A1 WO 2019103635A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glucose
diagnostic
deuterium
magnetic resonance
deuterated
Prior art date
Application number
PCT/RU2017/000869
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Алексей Валерьевич ЛЕСИВ
Павел Евгеньевич ИВАШКИН
Михаил Владимирович ГУЛЯЕВ
Евгения Олеговна ДОРОФЕЕВА
Алексей Викторович КОСЕНКОВ
Михаил Валентинович КИСЕЛЕВСКИЙ
Владимир Иванович ПОЛЬШАКОВ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Сольвекс"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Сольвекс" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Сольвекс"
Priority to CN201780098211.5A priority Critical patent/CN111655298B/zh
Priority to EP17932983.4A priority patent/EP3714905B1/en
Priority to PCT/RU2017/000869 priority patent/WO2019103635A1/ru
Priority to US16/765,934 priority patent/US12115232B2/en
Publication of WO2019103635A1 publication Critical patent/WO2019103635A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/02—Monosaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the drug for magnetic resonance diagnosis of cancer containing deuterated Z-O-methyl glucose, and a diagnostic method using this drug
  • the invention relates to medicine, namely to means for magnetic resonance diagnostics of oncological diseases.
  • MRI magnetic resonance imaging
  • the main method of raising the information content of 1 H MRI is the use of contrast agents that change the signal parameters in their environment [Topics in Current Chemistry, Contrast Agents I, Magnetic Resonance Imaging, Editors: Krause, Werner, 2002].
  • contrast agents used in MRI diagnostics, including the commercially available Omniscan ® , Magnevist ® , ProNapse ® and Clariscan ® , which are gadolinium complexes, as well as Feridex ® and Resovist ® , which are aqueous suspensions of stabilized magnetic nanoparticles. These substances are injected into the patient's blood and allow to assess the degree of blood supply to areas with suspected malignant growth.
  • An alternative to conducting 1 N MRI with contrast agents is to register the signal of other nuclei, in particular, 31 P, 13 C, 19 F, 2 H, 23 Na.
  • One such nucleus is deuterium ( 2 H). This is a non-radioactive isotope of hydrogen, the natural content of which in biological objects is 0.0156%, and the sensitivity is several times lower than that of a proton. To date, several applications of 2 H NMR and / or 2 H have been described.
  • US20100322865 A1 describes the use of metabolic water precursors to estimate the metabolic rate by conducting 2 N MPT.
  • the metabolic precursor of HOD 1, 2,3,4,5,6,6-deuterated glucose is given.
  • NMR signals are recorded on the deuterium of metabolic water and the aliphatic chain of fatty acids, and there are no NMR signals of deuterated glucose.
  • Rat brain glucose consumption was estimated based on the registered NMR spectra after 6.6-deuterated glucose was administered in vivo [Ming Lu et. al., Quantitative assessment of brain glucose metabolic rates using in vivo deuterium magnetic resonance spectroscopy, JCBFM, 2017, 1-13].
  • the objective of this invention is to develop a new effective diagnostic drug for the diagnosis of cancer through MRI and / or MR-spectroscopy and a diagnostic method, including the use of this drug.
  • the technical result of the present invention is to create a new and effective diagnostic drug that can be used in the diagnosis of cancer, in particular, breast cancer.
  • the technical result of the present invention is also the development of a new effective and informative method for the diagnosis of cancer by magnetic resonance imaging and / or magnetic resonance spectroscopy on deuterium nuclei, including the introduction of a diagnostic preparation according to the invention, which is able to accumulate in the tumor tissue at a concentration sufficient to register an informative deuterium tomogram or 2 H-NMR spectrum in vivo.
  • the diagnostic preparation according to the invention is characterized by the fact that it implements a combination of such factors as a high content of deuterium atoms in the preparation, its ability to accumulate in the tumor for an acceptable time in a concentration sufficient to carry out a diagnosis characterized by low toxicity, and the almost complete elimination of the drug from organism unchanged. This allows diagnostics using dosages of the drug that are harmless to the body.
  • the method according to the invention is also characterized by the fact that it is carried out without the harmful effects of ionizing radiation (typical, for example, for CT, PET, SPECT methods), which in turn increases the safety of research, makes it possible to carry out more frequent repeated studies, in particular makes the method attractive for pediatrics
  • ionizing radiation typically, for example, for CT, PET, SPECT methods
  • the invention is also aimed at obtaining diagnostic information similar to the method of positron emission tomography, but, unlike the latter, eliminates the risks associated with the ionizing radiation of radiopharmaceuticals.
  • This technical result is provided by developing and creating a diagnostic drug, including a deuterated 3-0-methylglucose derivative or a mixture of at least two different deuterated Z-O-methylglucose derivatives, for the diagnosis of oncological diseases using magnetic resonance imaging and / or magnetic resonance imaging. -resonance spectroscopy on deuterium nuclei.
  • the diagnostic preparation further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient, and / or solvent.
  • the deuterated 3-O- 3 -glucose derivative is 3-0-SE 3 -glucose, 3-0-C0 2 H-glucose, 3-0-SON 2 -glucose, 6,6-datytero-3- 0-C0 3 -glucose, 6,6-dideutero-3-0-C0 2 H-glucose, 6,6-dideutero-3-0-SON 2 -glucose, 6,6-dideutero-3-0-CH 3 - glucose.
  • the diagnostic preparation is a mixture of at least two different deuterated Z-O-methylglucose derivatives selected from 3-0-C0 3 -glucose and / or 3-0-C0 2 H-glucose and / or 3-0-SON 2 -glucose and / or 6,6-dideutero-3-0-C0 3 - glucose and / or 6,6-dideutero-3-0-C0 2 H-glucose and / or 6.6 -dideiro-3-0-SON 2 - glucose and / or 6,6-diditero-3-0-CH 3 -glucose and / or any other deuterated derivatives of Z-O-methylglucose.
  • the diagnostic preparation optionally includes non-untreated 3-0 methyl glucose.
  • the components of the diagnostic preparation along with the deuterium atoms bound to carbon atoms, contain deuterium atoms, partially or completely replacing the mobile hydrogen atoms bound to oxygen atoms.
  • the invention also includes obtaining a diagnostic preparation according to the invention.
  • c) diagnose the presence or absence of cancer based on the observed intensity of the signal of deuterium nuclei, reflecting the level of accumulation of the diagnostic drug.
  • the subject in the absence of areas of accumulation of the diagnostic preparation, the subject is diagnosed with the absence of cancer.
  • embodiments of the invention carry out at least one additional medical examination selected from magnetic resonance imaging on nuclei other than deuterium nuclei and / or ultrasound and / or computed tomography and / or radiography and / or palpation and / or biopsy and / or biological analysis fluids on tumor markers and / or radionuclide diagnostics and / or visual observation.
  • the presence or absence of cancer is diagnosed based on a comparison of the intensity of the signal from deuterium nuclei with the typical signal intensity observed in healthy subjects in the corresponding tissue or organ.
  • the presence or absence of cancer is diagnosed based on a comparison of the signal intensity of deuterium nuclei in areas corresponding to normal and abnormal tissue according to additional medical research.
  • the presence or absence of cancer is diagnosed based on a comparison of a deuterium tomogram with an image obtained by MRI on protium nuclei.
  • embodiments of the invention diagnose the presence or absence of cancer based on a comparison of the signal strength of deuterium nuclei in neighboring voxels located on opposite sides of the normal tissue and tissue with suspected new growth according to 1 H MRI.
  • the oncological disease diagnosed is breast cancer.
  • a broadband excitation of deuterium nuclei of a diagnostic preparation is used.
  • the diagnostic preparation is administered orally to the subject.
  • the diagnostic preparation is administered to the subject parenterally.
  • magnetic resonance imaging and / or magnetic resonance spectroscopy on deuterium nuclei is carried out 20-210 minutes after administration of the diagnostic preparation.
  • the diagnostic preparation is administered to the subject in an amount corresponding to 1 to 3.5 g of deuterated Z-O-methylglucose derivative or a mixture of deuterated 3-0-methylglucose derivatives per 1 kg of the subject's body weight.
  • the invention also includes the use of a diagnostic preparation according to the invention for the diagnosis of an oncological disease by means of magnetic resonance imaging and / or magnetic resonance spectroscopy on deuterium nuclei.
  • Figure 1 2 H NMR spectrum of a sample that simulates the accumulation of 3-OC0 3 -glucose in a tumor in the body of an animal.
  • Figure 2 Deuterium tomogram of a sample containing a diluted solution of a deuterated diagnostic preparation (a) broadband excitation, b) selective excitation at the frequency of 3-O-methyl glucose).
  • Figure 3 Distribution of 3-OC0 3 -glucose in the body of a mouse with a tumor in the abdominal region (a) and a control mouse without a tumor (b) 70 minutes after drug administration.
  • FIG. 4 Tomograms of a control mouse without a tumor 40 minutes after the administration of 72 mg of 3-OC0 3 -glucose: a) 2 H tomogram; b) 1 H tomogram.
  • FIG. 1 Tomograms of a mouse with 4T1 breast carcinoma 20 minutes after the administration of 72 mg of 3-OC0 3 -glucose: a) 2 H tomogram (the position of the surface coil is indicated by a white outline); b) 1 H tomogram; c) combined tomogram.
  • FIG. 1 Tomograms of a mouse with 4T1 breast carcinoma 40 minutes after the administration of 72 mg of 3-OC0 3 -glucose: a) 2 H tomogram; b) 1 H tomogram;
  • deuterated or “deuterated derivative” in this document means a compound containing deuterium bound to carbon in an amount exceeding its natural content in at least one position.
  • the embodiment of the invention the content of deuterium, at least in one position, exceeds 30%, in other particular cases - 90%.
  • the symbol “D” in this document denotes a hydrogen atom represented by the 2 H isotope in a fraction exceeding its natural content.
  • a mixture of at least two different deuterated derivatives is meant a mixture of compounds containing deuterium in different positions of the Z-O-methyl glucose molecule, or containing different amounts of deuterium in the same position.
  • voxel in this document means a sample volume, arbitrarily selected by adjusting the parameters of the magnetic field, in which the nuclear magnetic resonance signal is recorded.
  • the diagnostic preparation of the invention may include one or more of any pharmaceutically acceptable excipients suitable for a particular dosage form, in particular, any carriers, solvents and / or excipients, such as can be introduced into the patient’s body together with the compound constituting the invention. , and which do not destroy these compounds, and are non-toxic with the introduction.
  • [ 18 P] fluorodeoxyglucose is used in dosages of the order of 10 11 mol / kg (taking into account typical specific activity of about 10 3 CI / mol and a typical dose of about 10 mCi), however, such data do not predict the efficiency of accumulation of the compounds of the invention in tumor cells necessary to implement this invention concentration (according to the results of the research conducted by the authors, practically applicable doses of the preparation according to the invention are of the order of 1 SG 3 mol / kg).
  • a diagnostic drug To successfully diagnose cancer with 2 H MRI or 2 H NMR, it is necessary to create a fairly high deuterium concentration in the tumor tissue. To meet this criterion, a diagnostic drug must:
  • deuterated 3-0-methylglucose derivatives are able to accumulate in the tumor tissue at a concentration sufficient to visualize tumors in vivo using 2 H MRI or 2 H NMR, which in turn allows for effective diagnosis of oncological diseases by magnetic resonance imaging on deuterium nuclei.
  • the background signals in 2 N MRI are several orders of magnitude lower than in 1 N MRI.
  • Development of similar methods using non-deuterated diagnostic products based on 1 N MRI is difficult due to the existence of a large number of background signals of natural low-molecular compounds with an intensity comparable to the maximum achievable signal intensity of the non-deuterated diagnostic drug.
  • the presence of the HOD background signal imposes restrictions on the minimum acceptable for 2 N MRI concentration of the diagnostic drug in the tumor.
  • the possibility of practical implementation of the diagnostic method according to the invention depends on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a specific diagnostic drug.
  • a diagnostic preparation according to the invention comprising a deuterated Z-O-methyl glucose containing a CD 3 group and / or a CD 2 OH group, is the preferred embodiment of the present invention.
  • the presence of such deuterated groups allows diagnostics using lower concentrations of the diagnostic drug, which leads to minimization of side effects.
  • the method according to the invention allows to diagnose the presence or absence of cancer.
  • the method of the invention is based on the use of a deuterated diagnostic drug and the recording of tomograms and / or NMR spectra at the deuterium frequency.
  • the diagnostic process includes an MRI and is carried out as follows: a) in some embodiments, an MRI is performed on protium nuclei ( 1 H).
  • the registration of 1 H MRI allows, firstly, anatomical binding of the deuterium signal, and secondly, identifying areas with suspected malignancy (in other embodiments of the invention, the determination of the 2 H MRI area can be performed by other means, in particular, by ultrasound research, computed tomography, radiography, palpation, biopsy, analysis of biological fluids for tumor markers, radionuclide diagnostics, visual observation);
  • a diagnostic drug is administered; c) after a time sufficient for accumulation of the diagnostic drug in the tumor tissue of the subject, a tomogram is recorded at the precession frequency of the deuterium nucleus of the diagnostic drug; d) the deuterium tomograms obtained are analyzed in order to find areas with abnormally high intensity and, therefore, corresponding to the accumulation of the diagnostic drug.
  • the diagnostic process involves performing NMR spectroscopy on deuterium nuclei and is performed as follows: a) 1 H MRI is performed, thereby identifying areas with suspected malignancy (in other embodiments of the invention, determining 2 H NMR can be carried out in other ways, in particular, by means of ultrasound, computed tomography, x-ray, palpation, biopsy, biological analysis fluids on tumor markers, radionuclide diagnostics, visual observation); b) a diagnostic drug is administered; c) after a period of time sufficient to accumulate a diagnostic drug in the tumor tissue of the subject in voxels corresponding to the area with suspected malignancy (for example, according to the results of 1 H MRI), the deuterium spectrum is recorded (in particular, using local spectroscopy); optional recording of the spectrum in the neighboring voxels to compare the signal intensity; In particular embodiments, spectroscopy can be performed using transmitting, transmitting, volumetric, implant, surface coils; d) the signal intensity in
  • steps a), b), c) in both of the above embodiments of the invention may be different, for example, you can enter a diagnostic drug, perform 1 H MRI, then conduct 2 H MRI or 2 H NMR spectroscopy; or conduct 1 H MRI after 2 H MRI or 2 H NMR spectroscopy.
  • voxels are selected that lie both within and outside of the suspicious area (in particular, a series of adjacent voxels lying on the same line crossing the border of the suspicious area can be selected). Registration of the integral signal of 2 N or 2 N spectra in selected voxels with the subsequent comparison of their intensity allows you to quickly and with greater sensitivity to detect areas of accumulation of the diagnostic drug.
  • MRI images and MR spectra of the present invention can be obtained on any magnetic resonance imaging machine equipped with a deuterium signal recording equipment.
  • the use of a diagnostic preparation allows performing MRI with the use of a selective excitation pulse tuned to the frequency of the diagnostic preparation. This gets rid of the background HOD signal on the tomogram.
  • the method according to the invention allows an assessment of the metabolic activity of the tissue under study, and, as a result, the evaluation of the malignancy or aggressiveness of the tumor tissue.
  • the diagnostic potential of the method is increased in comparison with traditional 1 N magnetic resonance imaging, as well as MRI methods based on perfusion assessment (including with contrast agents).
  • the signal of a diagnostic preparation according to the invention can be registered up to 3 hours after administration, and the distribution of the drug in the tumor and other organs changes throughout this time. So, the diagnostic signal the drug is primarily manifested in the kidneys, then in certain areas of the tumor, probably corresponding to the areas of the most active growth and with the best blood supply. The maximum of the deuterium signal in the entire tumor volume after intraperitoneal administration is observed after about 1 hour, later the distribution pattern of the diagnostic product continues to change, with the tumor areas with the best blood supply losing the diagnostic drug in the first place.
  • the diagnostic method according to the invention can be used, in particular, for the early diagnosis of tumors of various localization, metastatic lesions, evaluation of the tumor response to treatment and conclusions on the effectiveness of therapy, to clarify the diagnosis based on the results of 1 H MRI and / or other diagnostic methods.
  • the method according to the invention expands the existing methods of diagnosis of cancer and allows for effective diagnosis.
  • Diacetone-E-glucose (5 g, 19.2 mmol) was dissolved in DMF (10 ml), NaH (60%) was added with cooling to 0 ° C and stirring (1, 1 g). The reaction mixture was kept under stirring for 1 hour at room temperature, and then CD 3 I (1.5 ml) was added dropwise. After 2 hours, the reaction mixture is poured into ice water and the organic phase is extracted with ethyl acetate, washed twice with water. The organic phase is evaporated, then dissolved in THF (15 ml), CF 3 COOH (2 ml) and water (1 ml) are added. The reaction mixture is boiled for 5 hours. Then add 10 ml of toluene and evaporate. 3-0-C0 3 -glucose (2.6 g, 70%) is isolated from the residue by column chromatography on silica gel.
  • Experiments in vivo demonstrate the ability to register deuterium tomograms and NMR spectra in vivo and the ability of 3-AEC 3 -glucose to accumulate in tumors.
  • the possibility of diagnosing a tumor, in particular, a mammary gland tumor, is shown on the basis of the observed signal of a deuterated diagnostic drug.
  • excitation frequency sfo1 46.1745 MHz
  • repetition time TR 25 ms
  • echo time TE 10 ms
  • scan area 10 cm x 10 cm scanning matrix 50 x 50, slice thickness 3 cm, frequency bandwidth 25,000 Hz, total scan time 10 minutes.
  • Example 1 Registration of a 2N spectrum of a diagnostic preparation concentrated in a small sample volume (model of accumulation of 3-OCD 3 - glucose in a tumor in the body of an animal)
  • a solution of 1 mg (5 ⁇ mol) of 3-AEE 3 -glucose in 1 ml of distilled water (with natural deuterium content) was placed in a 1.5 ml cylindrical plastic tube.
  • the resulting tube with the solution was placed in a cylindrical plastic container with a volume of 50 ml and a diameter of 25 mm, filled with distilled water (with the natural content of deuterium).
  • the resulting container system was located in the cavity of the scanner.
  • a surface transceiver coil with a diameter of 3 cm and a scan depth of about 1 cm was located directly above the inner tube.
  • the spectrum of deuterium was filmed with a reference frequency of 46.1746780 MHz.
  • a pulse sequence consisting of one 90 ° pulse was used.
  • the figure 1 shows the spectrum of deuterium, obtained in the above experiment.
  • a large peak responds to the HOD signal (natural content 15 mmol / l)
  • a small peak responds to deuterated H-O-methylglucose.
  • This experiment shows that 2 H NMR spectroscopy using a surface coil has a sensitivity sufficient to detect such small amounts of H-O-methyl glucose as 5 ⁇ mol volume of 1 ml, surrounded by a large excess of water.
  • Example 2 Registration of a deuterium tomogram of a sample containing a diluted solution of a deuterated diagnostic preparation.
  • a glass vial containing 5 ml of a solution of 3-0-C0 3 -glucose (20 mg) in distilled water was placed in the cavity of the tomograph.
  • the surface transceiver coil with a diameter of 3 cm and a scan depth of about 1 cm was located directly above the vial.
  • the figure 2 shows the deuterium tomograms of the sample with 3-0-C0 3 -glucose, obtained using broadband (left) and selective (right) excitation.
  • Example 3 Accumulation of 3-OC0 3 -glucose in a mouse tumor.
  • the figure 3 shows the distribution of deuterated 3-methylglucose in the body of a mouse with a tumor (FIG. 3, a) and a control mouse without a tumor (FIG. 3, b) 70 minutes after drug administration (from left to right: head, chest, pelvis, near tumors).
  • a tumor-free mouse 3-OSE 3 -glucose is completely eliminated, while a mouse with a tumor retains a deuterium signal near the tumor, which indicates the presence of a tumor disease.
  • the experiment shows the possibility of accumulation of 3-0-C0 3 -glucose in a tumor at a concentration sufficient for detection using deuterium spectroscopy.
  • Example 4 Using deuterium tomography to visualize 4T1 mouse carcinoma of the breast in vivo using 3-OCD 3 - glucose as a diagnostic preparation.
  • mice were performed on Balb / c mice with graft 4T1 breast carcinoma (injection of 5x10 5 cells / 60 ⁇ l under the left front paw 10 days before the experiment) and on healthy Balb / c mice.
  • Figure 4 shows tomograms obtained on a control mouse N ° 1 without a tumor 40 minutes after intraperitoneal administration of 3-0-SE 3 -glucose (a) 2 N MRI; b) 1 H MR). There is no region with a strong deuterium signal in this figure.
  • Figure 5 shows the tomogram obtained from mouse N ° 2 tumor 20 minutes after intraperitoneal administration of 3-0-FE 3 -glucose: (a) 2 H MRI (the position of the surface coil is indicated by a white outline); b) 1 H MR; c) imposition of 2 N MRI and 1 N MRI).
  • Figure 6 shows the tomogram obtained from mouse N ° 2 tumor 40 minutes after intraperitoneal administration of 3-0-C0 3 -glucose: (a) 2 H MRI; b) 1 H MR; c) imposition of 2 N MRI and 1 N MRI).
  • Figure 7 shows the tomogram obtained from mouse N ° 2 to the tumor after 210 minutes after intraperitoneal administration of 3-0-C0 3 -glucose: (a) 2 H MRI; b) 1 H MR; c) overlay
  • Figure 8 shows a tomogram obtained from mouse N ° 2 to the tumor after 320 minutes after intraperitoneal administration of 3-0-C0 3 -glucose: (a) 2 H MRI; b) 1 H MR.
  • the diagnostic preparations according to the invention in particular, 3-0-C0 3 -glucose, accumulate in the tumor at a concentration sufficient for visualization using 2 H MRI;
  • diagnostic preparations of the invention in particular, 3-0--glucose C0 3 may be used as a diagnostic preparation for the detection of malignant tumors using 2 H MRI.
  • the allowable range of time between the introduction of the diagnostic preparation according to the invention and the registration of the deuterium signal can be for the mouse, in particular, 20-210 minutes. It should be noted that for other animals and for humans this range can be significantly wider due to the difference in pharmacokinetics. In addition, based on these results, it can be concluded that the diagnostic drug is removed from the tumor within a few hours.
  • Figure 9 shows the tomogram obtained at Ns3 mice with tumor after 50 minutes after intravenous administration of 20 mg of 3-0-C0 3 -glucose: (a) 2 H MRI; (b) 1 H MR; (c) overlay of 2 N MRI and 1 N MRI. In this figure, an accumulation of 3-0-C0 3 -glucose in the tumor is observed.
  • the tumor volume measured with 1N MRI was 180 mm 3 .
  • the allowable dose range of the diagnostic drug can make at least 1-3.5 g of 3-0-C0 3 -glucose per 1 kg of animal weight.
  • Figure 10 shows the tomogram obtained from mouse N ° 4 with the tumor at 15 and 100 minutes after oral administration of 70 mg of 3-0-C0 3 -glucose: (a) 2 H MRI after 15 minutes; (b) 1 H MR after 15 minutes; (c) overlay of 2 H MRI and 1 H MRI after 15 minutes; (g) 2 H MRI in 100 minutes; (d) 1 H MR 100 minutes; (e) applying MRI and H 2 1 H MRI in 100 minutes.
  • This figure shows how 3-0-CD 3 - glucose, initially located in the stomach (15 min.), Accumulates over time in the tumor (1 15 min.).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний. Для этого разработан диагностический препарат и способ диагностики, основанный на использовании диагностического препарата, в качестве которого используют дейтерированное производное 3-О-метилглюкозы или смесь, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных 3-О-метилглюкозы. Способ по изобретению включает проведение магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия после введения диагностического препарата через время, достаточное для накопления диагностического препарата в опухолевой ткани субъекта для получения, соответственно, МР-изображения и/или МР-спектра. Предложенный способ позволяет с высокой информативностью осуществлять диагностику онкологических заболеваний.

Description

Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную З-О-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата
Область техники
Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для магнитно- резонансной диагностики онкологических заболеваний.
Уровень техники
Диагностика онкологических заболеваний, в том числе ранняя диагностика, является приоритетным направлением в здравоохранении. Одним из информативных методов диагностики таких заболеваний является магнитно-резонансная томография (МРТ).
Большинство разновидностей МРТ, применяемых в клинической практике, основано на регистрации сигнала магнитного резонанса протонов (ядер 1Н), входящих в состав воды в организме человека. 1Н МРТ обеспечивает высокую степень анатомической детализации и во многих случаях позволяет обнаружить области с аномальным сигналом, отвечающие новообразованиям. В то же время, из клинической практики известно, что МРТ не всегда в состоянии отличить злокачественные новообразования от доброкачественных, не требующих срочного лечения (низкая специфичность метода). В связи с этим также затруднена ранняя диагностика онкологических заболеваний, так как высок риск ложноположительного результата.
Основной метод повышения информативности 1Н МРТ - использование контрастных агентов, изменяющих параметры сигнала в своем окружении [Topics in Current Chemistry, Contrast Agents I, Magnetic Resonance Imaging, Editors: Krause, Werner, 2002]. Известен широкий круг контрастных препаратов, использующихся в МРТ диагностике, включая коммерчески доступные Omniscan®, Magnevist®, РгоНапсе® и Clariscan®, представляющие собой комплексы гадолиния, а также Feridex® и Resovist®, представляющие собой водные суспензии стабилизированных магнитных наночастиц. Эти вещества вводятся в кровь пациента и позволяют оценивать степень кровоснабжения областей с подозрением на злокачественное образование.
Альтернативой проведения 1Н МРТ с контрастными агентами является регистрация сигнала других ядер, в частности, 31Р, 13С, 19F, 2Н, 23Na. Одним из таких ядер является дейтерий (2Н). Это нерадиоактивный изотоп водорода, природное содержание которого в биологических объектах составляет 0.0156%, а чувствительность в несколько раз ниже, чем у протона. К настоящему моменту описано несколько случаев применения 2Н ЯМР и/или 2Н
MPT in vivo. В документе US2003021 1036 А1 был предложен способ измерения перфузии опухолевых тканей с помощью изотопно меченых соединений, включая дейтерированные соединения.
В документе US5042488 была показана возможность регистрации фонового сигнала дейтерия, а также сигнала дейтерия после инъекции D20 и 1-дейтеро глюкозы in vivo (в печени крысы). Отмечается, что изобретение также может быть осуществлено с использованием других меченых дейтерием индикаторов кровотока.
В документе US20100322865 А1 описывается применение метаболических прекурсоров воды для оценки скорости метаболизма путем проведения 2Н MPT. В качестве примера метаболического предшественника HOD приводится 1 ,2,3,4,5,6,6-дейтерированная глюкоза. В рамках описанного изобретения осуществляется регистрация только ЯМР сигналов на дейтерии метаболической воды и алифатической цепи жирных кислот, и отсутствуют ЯМР сигналы дейтерированной глюкозы.
Проведена оценка потребления глюкозы мозгом крысы на основании зарегистрированных ЯМР-спектров после введения 6,6-дейтерированной глюкозы in vivo [Ming Lu et. al., Quantitative assessment of brain glucose metabolic rates using in vivo deuterium magnetic resonance spectroscopy, JCBFM, 2017, 1-13].
Ни одна из приведенных выше методик не используется на практике для диагностики онкологических заболеваний, в том числе из-за необходимости использования очень больших доз маркерных соединений.
Несмотря на существующие методики проведения диагностики заболеваний с помощью МРТ, существует потребность в разработке новых более эффективных подходов для проведения MPT-диагностики онкологических заболеваний.
Раскрытие изобретения
Задачей данного изобретения является разработка нового эффективного диагностического препарата для диагностики онкологических заболеваний посредством МРТ и/или МР-спектроскопии и способа диагностики, включающего использование указанного препарата.
Технический результат данного изобретения заключается в создании нового и эффективного диагностического препарата, который может использоваться в диагностике онкологических заболеваний, в частности, рака молочной железы. Техническим результатом настоящего изобретения также является разработка нового эффективного и информативного способа диагностики онкологических заболеваний методом магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия, включающего введение диагностического препарата по изобретению, который способен накапливаться в опухолевой ткани в концентрации, достаточной для регистрации информативной дейтериевой томограммы или 2Н-ЯМР спектра in vivo.
Диагностический препарат по изобретению характеризуется тем, что в нем реализуется сочетание таких факторов как высокое содержание атомов дейтерия в препарате, его способности накапливаться в опухоли за приемлемое время в концентрации, достаточной для проведения диагностики, характеризующейся при этом низкой токсичностью, и практически полным выведением препарата из организма в неизменном виде. Это позволяет проводить диагностику с использованием безвредных для организма дозировок препарата.
Способ по изобретению также характеризуется тем, что осуществляется без вредного воздействия ионизирующего излучения (характерного, например, для методов КТ, ПЭТ, ОФЭКТ), что в свою очередь повышает безопасность исследований, делает возможным проведение более частых повторных исследований, в частности делает метод привлекательным для педиатрии. Изобретение также направлено на получение диагностической информации, сходной с методом позитронно-эмиссионной томографии, но, в отличие от последнего, позволяет устранить риски, связанные с ионизирующим излучением радиофармпрепаратов.
Данный технический результат обеспечивается за счет разработки и создания диагностического препарата, включающего дейтерированное производное 3-0- метилглюкозы или смесь, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных З-О-метилглюкозы, для диагностики онкологических заболеваний методом магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат дополнительно включает, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
В частных вариантах воплощения изобретения дейтерированное производное З-О-метилглюкозы представляет собой 3-0-СЭ3-глюкозу, 3-0-С02Н-глюкозу, 3-0- СОН2-глюкозу, 6,6-дидейтеро-3-0-С03-глюкозу, 6,6-дидейтеро-3-0-С02Н-глюкозу, 6,6- дидейтеро-3-0-СОН2-глюкозу, 6,6-дидейтеро-3-0-СН3-глюкозу. В других частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат представляет собой смесь, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных З-О-метилглюкозы, выбранных из 3-0-С03-глюкозы и/или 3-0-С02Н-глюкозы и/или 3-0-СОН2-глюкозы и/или 6,6-дидейтеро-3-0-С03- глюкозы и/или 6,6-дидейтеро-3-0-С02Н-глюкозы и/или 6,6-дидейтеро-3-0-СОН2- глюкозы и/или 6,6-дидейтеро-3-0-СН3-глюкозы и/или любых других дейтерированных производных З-О-метилглюкозы. В частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат необязательно включает недейтерированную 3-0- метилглюкозу.
В частных вариантах воплощения изобретения компоненты диагностического препарата наряду с атомами дейтерия, связанными с атомами углерода, содержат атомы дейтерия, частично или полностью замещающие подвижные атомы водорода, связанные с атомами кислорода.
Изобретение также включает получение диагностического препарата по изобретению.
Достижение указанного технического результата обеспечивается также при осуществлении способа диагностики онкологического заболевания у субъекта, включающего следующие этапы:
а) вводят субъекту диагностический препарат по изобретению;
б) проводят магнитно-резонансную томографию и/или магнитно-резонансную спектроскопию на ядрах дейтерия после введения диагностического препарата через время, достаточное для накопления диагностического препарата в опухолевой ткани, для получения, соответственно, томограммы и/или ЯМР спектра;
в) диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании наблюдаемой интенсивности сигнала ядер дейтерия, отражающей уровень накопления диагностического препарата.
В частных вариантах воплощения изобретения в случае отсутствия областей накопления диагностического препарата у субъекта диагностируют отсутствие онкологического заболевания.
В частных вариантах воплощения изобретения проводят, по меньшей мере, одно дополнительное медицинское исследование, выбранное из магнитно- резонансной томографии на ядрах, отличных от ядер дейтерия, и/или ультразвукового исследования и/или компьютерной томографии и/или рентгенографии и/или пальпации и/или биопсии и/или анализа биологических жидкостей на онкомаркеры и/или радионуклидой диагностики и/или визуального наблюдения.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия с типичной интенсивностью сигнала, наблюдаемой у здоровых субъектов в соответствующей ткани или соответствующем органе.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия в областях, соответствующих нормальной и аномальной ткани по данным дополнительного медицинского исследования.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения дейтериевой томограммы с изображением, полученным в результате МРТ на ядрах протия.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия в соседних вокселах, находящихся по разные стороны границы нормальной ткани и ткани с подозрением на новообразование по данным 1Н МРТ.
В частных вариантах воплощения изобретения на основании наблюдаемой интенсивности сигнала ядер дейтерия делается вывод о злокачественности или агрессивности или степени дифференциации опухоли.
В частном варианте воплощения изобретения диагностируемое онкологическое заболевание представляет собой рак молочной железы.
В частных вариантах воплощения изобретения при регистрации томограммы используется селективное возбуждение ядер дейтерия диагностического препарата.
В частных вариантах воплощения изобретения при регистрации томограммы используется широкополосное возбуждение ядер дейтерия диагностического препарата.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат вводят субъекту перорально.
В других частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат вводят субъекту парентерально.
В частных вариантах воплощения изобретения магнитно-резонансную томографию и/или магнитно-резонансную спектроскопию на ядрах дейтерия проводят через 20-210 минут после введения диагностического препарата. В частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат вводят субъекту в количестве, соответствующем 1 -3.5 г дейтерированного производного З-О-метилглюкозы или смеси дейтерированных производных 3-0- метилглюкозы на 1 кг массы тела субъекта.
Изобретение также включает применение диагностического препарата по изобретению для диагностики онкологического заболевания посредством магнитно- резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. 2Н ЯМР спектр образца, моделирующего накопление 3-ОС03-глюкозы в опухоли в теле животного.
Фигура 2. Дейтериевая томограмма образца, содержащего разбавленный раствор дейтерированного диагностического препарата (а) широкополосное возбуждение, б) селективное возбуждение на частоте З-О-метилглюкозы).
Фигура 3. Распределение 3-ОС03-глюкозы в теле мыши с опухолью в брюшной области (а) и контрольной мыши без опухоли (б) через 70 минут после введения препарата.
Фигура 4. Томограммы контрольной мыши без опухоли через 40 мин после введения 72 мг 3-ОС03-глюкозы: а) 2Н томограмма; б) 1Н томограмма.
Фигура 5. Томограммы мыши с карциномой молочной железы 4Т1 через 20 мин после введения 72 мг 3-ОС03-глюкозы: а) 2Н томограмма (положение поверхностной катушки показано белым контуром); б) 1Н томограмма; в) комбинированная томограмма.
Фигура 6. Томограммы мыши с карциномой молочной железы 4Т1 через 40 мин после введения 72 мг 3-ОС03-глюкозы: а) 2Н томограмма; б) 1H томограмма;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 7. Томограммы мыши с карциномой молочной железы 4Т1 через 210 мин после введения 72 мг 3-ОС03-глюкозы:
а) 2Н томограмма;
б) 1Н томограмма;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 8. Томограммы мыши с карциномой молочной железы 4Т1 через 320 мин после введения 72 мг 3-ОС03-глюкозы:
а) 2Н томограмма;
б) 1Н томограмма;
Фигура 9. Томограммы мыши с карциномой молочной железы 4Т1 через 50 мин после введения 20 мг 3-ОС03-глюкозы:
а) 2Н томограмма;
б) 1Н томограмма;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 10. Томограммы мыши с карциномой молочной железы 4Т1 после перорального введения 70 мг 3-ОС03-глюкозы:
(а) 2Н МРТ через 15 минут;
(б) 1Н МРТ через 15 минут;
(в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ через 15 минут;
(г) 2Н МРТ через 100 минут;
(д) 1Н МРТ через 100 минут;
(е) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ через 100 минут.
Определения и термины Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».
Под термином «дейтерированный» или «дейтерированное производное» в данном документе понимается соединение, содержащее дейтерий, связанный с углеродом, в количестве, превышающем его природное содержание, по меньшей мере, в одном положении. В частных случаях воплощения изобретения содержание дейтерия, по меньшей мере, в одном положении, превышает 30%, в других частных случаях - 90%. Символом «D» в данном документе обозначается атом водорода, представленный изотопом 2Н в доле, превышающей его природное содержание. Под «смесью, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных» понимается смесь соединений, содержащих дейтерий в разных положениях молекулы З-О-метилглюкозы, или содержащих разное количество дейтерия в одном и том же положении.
Под термином «воксел» в данном документе понимается произвольно выбираемый путем настройки параметров магнитного поля объем образца, в котором производится регистрация сигнала ядерного магнитного резонанса.
Диагностический препарат по изобретению может включать одно или несколько любых фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, подходящих для конкретной формы дозирования, в частности, любых носителей, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают эти соединения, и являются нетоксичными при введении.
Подробное раскрытие изобретения.
Несмотря на то, что накопление очень малых количеств радиоактивно меченой [18Р]фтордезоксиглюкозы в опухолях является хорошо изученным явлением и используется для диагностики в позитронно-эмиссионной томографии, относительно низкая чувствительность МРТ и фоновое содержание дейтерия в воде (HOD) и тканях требуют создания в опухоли намного более высокой концентрации диагностического препарата. Так, [18Р]фтордезоксиглюкоза применяется в дозировках порядка 10 11 моль/кг (с учетом типичной специфической активности около 103 Ки/моль и типичной дозы около 10 мКи), однако такие данные не позволяют предсказать эффективность накопления соединений по изобретению в опухолевых клетках в необходимой для реализации данного изобретения концентрации (по результатам проведенных авторами исследований, практически применимые дозы препарата по изобретению составляют порядка 1 СГ3 моль/кг).
Для успешной реализации диагностики онкологического заболевания с помощью 2Н МРТ или 2Н ЯМР необходимо создание достаточно высокой концентрации дейтерия в опухолевой ткани. Чтобы удовлетворить этому критерию, диагностический препарат должен:
1 ) быстро и избирательно накапливаться в опухолевой ткани (в частности, необходимо наличие достаточно эффективного механизма мембранного транспорта);
2) характеризоваться достаточно медленным выведением (обеспечивает достаточное время для накопления больших количеств препарата в опухоли, а также для продолжительной регистрации 2Н томограмм);
3) не подвергаться существенному метаболизму (минимизирует возможные побочные эффекты, в том числе от включения дейтерия в биомолекулы, и позволяет проводить повторную диагностику спустя несколько часов после введения препарата, без изменения фонового сигнала опухоли);
4) обладать низкой токсичностью в требуемой концентрации (делает возможным введение достаточно больших доз препарата);
5) содержать большое количество дейтерия (необходимо для достижения достаточной интенсивности сигнала).
Авторами данного изобретения были проведены исследования по изучению дейтерированных производных глюкозы в качестве диагностических препаратов, при этом было установлено, что не все производные глюкозы могут применяться для диагностики онкологических заболеваний посредством 2Н МРТ или 2Н ЯМР. Так, в частности, предварительные эксперименты с 6,6-02-глюкозой свидетельствуют о невозможности достоверной визуализации опухоли при использовании этого соединения (слабый контраст, малое отношение сигнал/шум).
Неожиданно было обнаружено, что дейтерированные производные 3-0- метилглюкозы способны накапливаться в опухолевой ткани в концентрации, достаточной для визуализации опухолей in vivo методом 2Н МРТ или 2Н ЯМР, что в свою очередь позволяет осуществлять эффективную диагностику онкологических заболеваний посредством магнитно-резонансной томографии на ядрах дейтерия.
Благодаря низкому содержанию дейтерия в организме (0.015% атомов водорода), фоновые сигналы в 2Н МРТ на несколько порядков ниже, чем в 1 Н МРТ. Разработка аналогичных методов с использованием недейтерированных диагностических препаратов на основе 1Н МРТ затруднена из-за существования большого количества фоновых сигналов естественных низкомолекулярных соединений с интенсивностью, сравнимой с максимальной достижимой интенсивностью сигнала недейтерированного диагностического препарата. В то же время, присутствие фонового сигнала HOD накладывает ограничения на минимальную приемлемую для 2Н МРТ концентрацию диагностического препарата в опухоли.
Возможность практической реализации метода диагностики по изобретению зависит от фармакокинетики и фармакодинамики конкретного диагностического препарата.
Возможность регистрации сигнала дейтерия in vivo также определяется достаточным числом атомов дейтерия в структуре соединения. Так диагностический препарат по изобретению, включающий дейтерированную З-О-метилглюкозу, содержащую CD3 группу и/или CD2OH группу, является предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения. Наличие таких дейтерированных групп позволяет проводить диагностику с использованием более низких концентраций диагностического препарата, что приводит к минимизации побочных эффектов.
Способ по изобретению позволяет диагностировать наличие или отсутствие онкологического заболевания. Метод по изобретению основан на использовании дейтерированного диагностического препарата и регистрации томограмм и/или ЯМР спектров на частоте дейтерия.
Известно, что 1Н МРТ сама по себе во многих случаях обладает недостаточной диагностической точностью, в то время как способ по изобретению предоставляет данные о молекулярном транспорте глюкозы, недоступные в традиционных способах воплощения 1Н МРТ, и таким образом, потенциально позволяет получить более точную диагностическую информацию.
В одном из вариантов воплощения изобретения процесс диагностики включает проведение МРТ и осуществляется следующим образом: а) в некоторых вариантах воплощения изобретения проводится МРТ на ядрах протия (1Н). Регистрация 1Н МРТ позволяет, во-первых, осуществить анатомическую привязку дейтериевого сигнала, во-вторых, идентифицировать области с подозрением на злокачественное образование (в других вариантах воплощения изобретения определение области проведения 2Н МРТ может быть осуществлено другими способами, в частности, посредством ультразвукового исследования, компьютерной томографии, рентгенографии, пальпации, биопсии, анализа биологических жидкостей на онкомаркеры, радионуклидной диагностики, визуального наблюдения); б) вводится диагностический препарат; в) через время, достаточное для накопления диагностического препарата в опухолевой ткани субъекта проводится регистрация томограммы на частоте прецессии ядер дейтерия диагностического препарата; г) полученные дейтериевые томограммы анализируется с целью нахождения участков с аномально высокой интенсивностью и, следовательно, отвечающих накоплению диагностического препарата. В частности, возможно сравнение томограмм, полученных на 1Н и на 2Н: если аномальные участки на 1Н и 2Н совпадают, можно говорить о большей вероятности наличия злокачественного образования. Тем не менее, наличие аномалии на 1Н томограмме не является обязательным условием: могут существовать ситуации, когда новообразование не проявляется на томограмме, полученной посредством 1Н МРТ, в то время как наблюдается накопление диагностического препарата на томограмме, полученной посредством 2Н MPT. В последнем случае 1Н МРТ служит только для анатомической привязки подозрительного участка.
В ещё одном частном варианте воплощения изобретения процесс диагностики включает проведение ЯМР спектроскопии на ядрах дейтерия и осуществляется следующим образом: а) проводится 1Н МРТ, в результате чего идентифицируются области с подозрением на злокачественное образование (в других вариантах воплощения изобретения определение области проведения 2Н ЯМР может быть осуществлено другими способами, в частности, посредством ультразвукового исследования, компьютерной томографии, рентгенографии, пальпации, биопсии, анализа биологических жидкостей на онкомаркеры, радионуклидной диагностики, визуального наблюдения); б) вводится диагностический препарат; в) через время, достаточное для накопления диагностического препарата в опухолевой ткани субъекта в вокселах, соответствующих области с подозрением на злокачественное образование (например, по результатам 1Н МРТ), проводится регистрация спектра дейтерия (в частности, с использованием локальной спектроскопии); опционально проводится регистрация спектра в соседних вокселях для сравнения интенсивности сигнала; в частных вариантах воплощения спектроскопия может проводиться с использованием передающих, приемо-передающих, объемных, имплантных, поверхностных катушек; г) интенсивность сигнала в вокселах, соответствующих области с подозрением на злокачественное образование, сравнивается, в частности, с: (i) типичными значениями для данной ткани (которые должны быть определены предварительно на здоровых субъектах) и/или (ii) интенсивностью в соседних вокселах, соответствующих тому же органу или ткани и свободных от аномалий по данным 1Н МРТ. Повышенная интенсивность сигнала позволяет говорить о накоплении диагностического препарата и, как следствие, о наличии злокачественного новообразования.
Порядок этапов а), б), в) в обоих вышеуказанных вариантах воплощения изобретения может быть другим, например, можно ввести диагностический препарат, провести 1Н МРТ, затем провести 2Н МРТ или 2Н ЯМР спектроскопию; или провести 1Н МРТ после проведения 2Н МРТ или 2Н ЯМР спектроскопии.
В частных случаях воплощения изобретения после идентификации области с подозрением на злокачественное образование выбираются отдельные вокселы, лежащие как в пределах, так и за пределами подозрительной области (в частности, может быть выбрана серия соседних вокселов, лежащих на одной линии, пересекающей границу подозрительной области). Регистрация интегрального сигнала 2Н или 2Н спектров в выбранных вокселах с последующим сравнением их интенсивности позволяет быстро и с большей чувствительностью обнаруживать области накопления диагностического препарата.
МРТ изображения и МР спектры по данному изобретению могут быть получены на любом магнитно-резонансном томографе, оснащенном оборудованием для регистрации сигнала дейтерия.
В частных случаях воплощения изобретения использование диагностического препарата, дающего сигнал в области, свободной от фонового сигнала HOD, позволяет проводить МРТ с применением селективного возбуждающего импульса, настроенного на частоту диагностического препарата. Это позволяет избавиться от фонового сигнала HOD на томограмме.
Благодаря использованию молекулярных механизмов транспорта и накопления диагностического препарата по изобретению в клетках, способ по изобретению позволяет производить оценку метаболической активности исследуемой ткани, и, как следствие, оценивать злокачественность или агрессивность опухолевой ткани. Таким образом увеличивается диагностический потенциал метода по сравнению с традиционной 1Н магнитно-резонансной томографией, а также методами МРТ, основанными на оценке перфузии (в том числе, с контрастными агентами).
Сигнал диагностического препарата по изобретению может регистрироваться до 3 часов после введения, причем распределение препарата в опухоли и других органах меняется на протяжении всего этого времени. Так, сигнал диагностического препарата в первую очередь проявляется в почках, затем в отдельных областях опухоли, вероятно, соответствующих областям наиболее активного роста и с наилучшим кровоснабжением. Максимум сигнала дейтерия во всем объеме опухоли при внутрибрюшинном введении наблюдается спустя примерно 1 час, в дальнейшем характер распределения диагностического препарата продолжает меняться, причем области опухоли с наилучшим кровоснабжением в первую очередь теряют диагностический препарат. Благодаря такому поведению, повторное проведение томографии на протяжении нескольких часов после введения диагностического препарата по изобретению позволяет получать информацию о скорости его накопления и вымывания для отдельных частей опухоли, а также оценивать общий объем распространения опухоли. Получение подобной информации о строении опухоли и характерной для нее динамике накопления с использованием, например, короткоживущего 11С-меченого аналога для ПЭТ не представляется возможным ввиду очень короткого периода полураспада (20 минут) и невозможности увеличения дозы радиофармпрепарата из-за сопутствующего увеличения радиационной нагрузки.
Проведенные эксперименты свидетельствуют о селективности накопления препарата по изобретению в опухолевой ткани по сравнению с печенью, скелетными мышцами и другими органами и тканями в приемлемых для 2Н МРТ дозах. Также было обнаружено, что при введении эквивалентных доз диагностического препарата по изобретению животным с различными опухолями наблюдаются различия в динамике накопления и максимальной интенсивности сигнала дейтерия, коррелирующие с типом опухоли. В сочетании с данными 1 Н МРТ или другими дополнительными методами диагностики, препарат и способ по изобретению может быть использован для идентификации опухоли в случаях, когда ее тип неизвестен.
Исследования, проведенные авторами изобретения, свидетельствуют о хорошей переносимости диагностического препарата животными, отсутствии видимых побочных эффектов при использовании в указанных дозах и полном выведении дейтерий-содержащих соединений из организма в течение нескольких часов. Так, при внутрибрюшинном введении препаратов по изобретению мышам дозировкой 8 г/кг не наблюдалась гибель животных, а через 6 часов после введения препарат не наблюдался в опухоли по данным 2Н магнитно-резонансной томографии. Фоновая концентрация дейтерия в опухоли и других тканях при этом оставалась прежней. Поскольку использование диагностического препарата по изобретению не сопряжено с включением дейтерированных соединений в метаболические процессы, снижается вероятность развития долгосрочных побочных эффектов. Кроме того, полное выведение дейтерия из опухолевых тканей позволяет проводить повторную диагностику, например, через 6 часов и следить за динамикой развития опухоли в процессе тех или иных методов лечения.
Проведенные эксперименты показали, что результаты визуализации опухоли существенно зависят от дозы диагностического препарата в пределах допустимого диапазона. Меньшие дозы позволяют избирательно визуализировать участки опухоли, характеризующиеся наиболее интенсивным поглощением, в то время как увеличение дозы приводит к более полному заполнению границ опухоли сигналом дейтерия. Благодаря такому свойству диагностического препарата по изобретению возможно проведение динамических исследований (множественная регистрация томограмм) с постепенно возрастающей во времени концентрацией препарата в крови (например, в результате медленной внутривенной инфузии или серии последовательных инъекций малых доз препарата). Такие исследования могут предоставлять информацию одновременно о метаболической активности разных участков опухоли и о степени распространения опухолевого заболевания.
Способ диагностики по изобретению может применяться, в частности, для ранней диагностики опухолей различной локализации, метастатических поражений, оценки ответа опухоли на лечение и заключения об эффективности проводимой терапии, для уточнения диагноза, составленного на основании результатов 1Н МРТ и/или других методов диагностики.
Способ по изобретению расширяет существующие методики диагностики онкологических заболеваний и позволяет осуществлять эффективную диагностику.
Осуществление изобретения.
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера, полученных в процессе проведения исследований по методикам, принятым в данной области. Сущность изобретения поясняется фигурами.
Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Приведенные в данном документе примеры служат иллюстрациями принципа действия разработанного метода, и не ограничивают диапазон используемых доз, а также диапазон времени между введением диагностического препарата и регистрацией сигнала дейтерия, поскольку в зависимости от чувствительности и других параметров используемого оборудования, диагностируемого заболевания и природы субъекта (человек или лабораторное животное) необходимые дозы и время, необходимое для накопления, могут отличаться. Кроме того, приведенные параметры регистрации спектров и томограмм, включая время накопления сигнала, являются частью конкретных вариантов воплощения изобретения и могут меняться в зависимости от используемого оборудования и конкретных диагностических задач.
Синтез З-О-СОз-глюкозы
Диацетон-Э-глюкозу (5 г, 19,2 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл), при охлаждении до 0 °С и перемешивании добавляют NaH (60%) (1 , 1 г). Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем по каплям добавляют CD3I (1 ,5 мл). Через 2 часа реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют органическую фазу этилацетатом, моют дважды водой. Органическую фазу упаривают, затем растворяют в ТГФ (15 мл), добавляют CF3COOH (2 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 5 часов. Затем добавляют 10 мл толуола и упаривают. Из остатка колоночной хроматографией на силикагеле выделяют 3-0-С03-глюкозу (2,6 г, 70%).
a-Изомер: 1Н NMR (600 MHz, D20): d 5.21 (d, 1 H, J1 -2=3.7 Hz, H-1 ), 3.83 (m, 2H, H- 4, H- 6A), 3.74
Figure imgf000017_0001
3.58 (m, 1 H, H- 2), 3.47 (m, 2H, H- 3, H- 5). 13C NMR (151 MHz, D20): d 93.3 (C-1), 83.8 (C-3), 72.7 (C-4), 72.2 (C-2), 70.3 (C-5), 61.7 (C-6). b-Изомер: 1H NMR (600 MHz, D20): d 4.84 (d, 1 H, J1 -2=7.3 Hz, H- 1 ), 3.88 (dd, 1 H, J5-6A=1 .8 HZ, J6A-6B=12.4 HZ, H- 6a), 3.70 (dd, 1 H, J5-6B=5.4 HZ, J6A-6B=12.4 Hz, H- 6B), 3.47 (m, 2H, H- 4, H- 5), 3.28 (m, 2H, H- 2, H- 3). 13C NMR (151 MHz, D20): d 97.1 (C-1 ), 86.5 (C-3), 77.0 (C-4), 74.7 (C-2), 70.2 (C-5), 61.9 (C-6).
Аналогично при использовании реагента вида CHXD(3-X)I (0<х<3) получают частично дейтерированную 3-0-(СНхО(3-х))-глюкозу. При использовании в качестве субстрата 6,6-дидейтеро-диацетон-0-глюкозы в сочетании с реагентом вида CHyD{3. У)1 (0<у<3) получают 3-0-(СНуО{3-у))-6,6-дидейтероглюкозу (в частности, З-О-метил-6,- дидейтероглюкозу или 3-0-С03-6,6-дидейтероглюкозу).
При использовании CF3COOD и/или D20 при удалении защитных групп, а также путем выдерживания конечного продукта в D20 с последующим упариванием получают дейтерированную З-О-метилглюкозу с частично или полностью дейтерированными гидроксильными группами.
Для демонстрации принципиальной возможности регистрации ЯМР сигнала дейтерия при накоплении в ограниченном объеме малых количеств диагностического препарата был проведен эксперимент, моделирующий накопление 3-ОС03-глюкозы в опухоли в теле животного (пример 1 , фигура 1 ). Показано, что чувствительности метода достаточно для регистрации с помощью дейтериевой томографии таких малых количеств 3-ОС03-глюкозы как 5 мкмоль, распределенных в объеме 1 мл.
Показана возможность регистрации дейтериевой томограммы образца, содержащего раствор 3-ОС03-глюкозы с использованием широкополосного и селективного радиочастотного импульса (пример 2).
Эксперименты in vivo (пример 3, 4) демонстрируют возможность регистрации дейтериевых томограмм и ЯМР спектров in vivo и способность 3-ОСЭ3-глюкозы накапливаться в опухолях. Показана возможность диагностики опухоли, в частности, опухоли молочной железы, на основании наблюдаемого сигнала дейтерированного диагностического препарата.
В приведенных ниже примерах использовался томограф Bruker BioSpec ВС70/30 USR с постоянным полем 7,05 Тл, оснащенный поверхностной приемопередающей катушкой диаметром 3 см и глубиной сканирования около 1 см.
Для регистрации дейтериевой томограммы использовалась импульсная последовательность FLASH (Fast low angle shot).
Для экспериментов с широкополосным возбуждением использовались следующие настройки: частота возбуждения определялась по 2Н ЯМР спектру и составляла sfo1 « 46.1745 МГц, прямоугольный возбуждающий импульс шириной 1300 Гц и мощностью 36 dB, угол отклонения FA = 30°, время повторения TR = 1 1.8 мс, время эхо ТЕ = 4.4 мс, область сканирования 10 см х 10 см, матрица сканирования 50 х 50, толщина среза 3 см, ширина пропускания частот 12500 Гц, общее время сканирования 10 минут (1030 накоплений).
Для экспериментов с селективным возбуждением использовались следующие настройки: частота возбуждения sfo1 = 46.1745 МГц, прямоугольный возбуждающий импульс шириной 130 Гц и мощностью 48 dB, угол отклонения FA = 30°, время повторения TR = 25 мс, время эхо ТЕ = 10 мс, область сканирования 10 см х 10 см, матрица сканирования 50 х 50, толщина среза 3 см, ширина пропускания частот 25000 Гц, общее время сканирования 10 минут.
Пример 1. Регистрация 2Н спектра диагностического препарата, сосредоточенного в малом объеме образца (модель накопления 3-OCD3- глюкозы в опухоли в теле животного)
Для демонстрации принципиальной возможности регистрации сигнала дейтерия при накоплении в ограниченном объеме малых количеств 3-ОСЭ3-глюкозы был проведен следующий эксперимент.
Раствор 1 мг (5 мкмоль) 3-ОСЭ3-глюкозы в 1 мл дистиллированной воды (с естественным содержанием дейтерия) был помещен в цилиндрическую пластиковую пробирку объемом 1.5 мл. Полученная пробирка с раствором была помещена в цилиндрический пластиковый контейнер объемом 50 мл и диаметром 25 мм, наполненный дистиллированной водой (с естественным содержанием дейтерия).
Полученная система контейнеров была расположена в полости томографа.
Поверхностная приемопередающая катушка диаметром 3 см и глубиной сканирования около 1 см располагалась непосредственно над внутренней пробиркой. Спектр дейтерия снимался с опорной частотой 46.1746780 МГц.
Применялась импульсная последовательность, состоящая из одного 90° импульса
(256 накоплений, задержка между импульсами 0.1 с).
На фигуре 1 приведен спектр дейтерия, полученный в вышеописанном эксперименте. Большой пик отвечает сигналу HOD (естественное содержание 15 ммоль/л), малый пик отвечает дейтерированной З-О-метилглюкозе. Данный эксперимент показывает, что 2Н ЯМР спектроскопия с использованием поверхностной катушки обладает чувствительностью, достаточной для регистрации таких малых количеств З-О-метилглюкозы как 5 мкмоль объеме 1 мл, окруженном большим избытком воды.
Пример 2. Регистрация дейтериевой томограммы образца, содержащего разбавленный раствор дейтерированного диагностического препарата.
Для демонстрации возможности регистрации дейтериевой томограммы разбавленного раствора диагностического препарата был проведен следующий эксперимент.
Стеклянный флакон, содержащий 5 мл раствора 3-0-С03-глюкозы (20 мг) в дистиллированной воде, помещался в полости томографа. Поверхностная приемопередающая катушка диаметром 3 см и глубиной сканирования около 1 см располагалась непосредственно над флаконом.
На фигуре 2 показаны дейтериевые томограммы образца с 3-0-С03-глюкозой, полученные с применением широкополосного (слева) и селективного (справа) возбуждения.
Пример 3. Накопление 3-ОС03-глюкозы в опухоли мыши.
В данном эксперименте использовались: нелинейная мышь со спонтанной опухолью в брюшной области и нелинейная контрольная мышь без опухоли.
Животному весом 30 г вводился внутрибрюшинно раствор 60 мг 3-0-CD3- глюкозы в 0.3 мл физраствора. После инъекции животное содержалось в отдельной клетке со свободным доступом к пище и воде в течение 70 мин. Для съемки спектров животное обездвиживалось препаратом "изофлуран". Поверхностная приемопередающая катушка закреплялась на теле мыши последовательно в четырех положениях (голова, грудь, таз, вблизи опухоли). Спектры дейтерия снимались на томографе Bruker BioSpec ВС70/30 USR с постоянным полем 7,05 Тл с опорной частотой 46.1746780 МГц. Применялась последовательность, состоящая из одного 90° импульса (64 накопления, задержка между импульсами 2 с).
На фигуре 3 показано распределение дейтерированной 3-метилглюкозы в теле мыши с опухолью (фиг.З, а) и контрольной мыши без опухоли (фиг.З, б) через 70 минут после введения препарата (слева направо: голова, грудь, таз, вблизи опухоли). Как можно видеть из фигуры, в случае безопухолевой мыши происходит полное выведение 3-ОСЭ3-глюкозы, в то время как у мыши с опухолью сохраняется дейтериевый сигнал вблизи опухоли, что говорит о наличии опухолевого заболевания. Эксперимент показывает возможность накопления 3-0-С03-глюкозы в опухоли в концентрации, достаточной для детектирования с помощью дейтериевой спектроскопии.
Пример 4. Использование дейтериевой томографии для визуализации карциномы молочной железы мыши 4Т1 in vivo с использованием 3-OCD3- глюкозы в качестве диагностического препарата.
В данном примере проводились эксперименты на мышах Balb/с с привитой карциномой молочной железы 4Т1 (инъекция 5x105 клеток/60 мкл под левой передней лапой за 10 дней до эксперимента) и на здоровых мышах Balb/c.
Животному весом 20 г вводился внутрибрюшинно, внутривенно или перорально раствор 20-72 мг 3-0-СЭ3-глюкозы (внутрибрюшинно: 0.5 мл физраствора; внутривенно: 0.2 мл воды; перорально: 0.25 мл физраствора). После инъекции животное содержалось в отдельной клетке со свободным доступом к пище и воде в течение указанного времени. Для съемки спектров животное обездвиживалось препаратом "изофлуран". Поверхностная приемопередающая катушка закреплялась на теле мыши с дорсальной стороны в области грудного отдела. На фигурах 4-10 приведены 2Н томограммы, полученные с применением широкополосного возбуждения ядер дейтерия.
На фигуре 4 показаны томограммы, полученные на контрольной мыши N°1 без опухоли через 40 минут после внутрибрюшинного введения 3-0-СЭ3-глюкозы (а) 2Н МРТ; б) 1Н МРТ). На данной фигуре отсутствует область с сильным сигналом дейтерия.
На фигуре 5 показаны томограммы, полученные на мыши N°2 с опухолью через 20 минут после внутрибрюшинного введения 3-0-СЭ3-глюкозы: (а) 2Н МРТ (положение поверхностной катушки показано белым контуром); б) 1Н МРТ; в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ).
На фигуре 6 показаны томограммы, полученные на мыши N°2 с опухолью через 40 минут после внутрибрюшинного введения 3-0-С03-глюкозы: (а) 2Н МРТ; б) 1Н МРТ; в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ).
На фигуре 7 показаны томограммы, полученные на мыши N°2 с опухолью через 210 минут после внутрибрюшинного введения 3-0-С03-глюкозы: (а) 2Н МРТ; б) 1Н МРТ; в) наложение
Figure imgf000021_0001
На фигуре 8 показаны томограммы, полученные на мыши N°2 с опухолью через 320 минут после внутрибрюшинного введения 3-0-С03-глюкозы: (а) 2Н МРТ; б) 1Н МРТ.
На фигурах 5-8 можно видеть, что сигнал дейтерия преимущественно локализован в области, соответствующей опухоли по данным 1Н МРТ.
На основании результатов, проиллюстрированных фигурами 5-8, можно заключить, что:
1 ) диагностические препараты по изобретению, в частности, 3-0-С03-глюкоза, накапливаются в опухоли в концентрации, достаточной для визуализации с использованием 2Н МРТ;
2) диагностические препараты по изобретению, в частности, 3-0-С03-глюкоза, могут использоваться в качестве диагностического препарата для обнаружения злокачественных образований с использованием 2Н МРТ.
На основании результатов, проиллюстрированных фигурами 5-8, можно заключить, что допустимый диапазон времени между введением диагностического препарата по изобретению и регистрацией сигнала дейтерия может составлять для мыши, в частности, 20-210 мин. Следует отметить, что для других животных и для человека данный диапазон может быть существенно шире за счет разницы в фармакокинетике. Кроме того, на основании этих результатов можно заключить, что диагностический препарат выводится из опухоли в течение нескольких часов.
На фигуре 9 показаны томограммы, полученные на мыши Ns3 с опухолью через 50 минут после внутривенного введения 20 мг 3-0-С03-глюкозы: (а) 2Н МРТ; (б) 1Н МРТ; (в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ. На данной фигуре наблюдается накопление 3-0-С03-глюкозы в опухоли. Измеренный с помощью 1 Н МРТ объем опухоли составил 180 мм3.
На основании результатов, проиллюстрированных фигурами 5-9, можно заключить, что допустимый диапазон доз диагностического препарата может составлять, по меньшей мере, 1-3.5 г 3-0-С03-глюкозы на 1 кг веса животного.
Следует отметить, что для других животных и для человека, а также при ином способе введения (например, оральном или внутривенном) и/или при иных злокачественных заболеваниях данный диапазон может быть иным. В частности, с учетом аллометрических уравнений, описывающих фармакокинетику препаратов в организмах различного размера, можно ожидать снижение необходимой для человека дозы в несколько раз по сравнению с описываемыми здесь дозами.
На фигуре 10 показаны томограммы, полученные на мыши N°4 с опухолью через 15 и через 100 минут после перорального введения 70 мг 3-0-С03-глюкозы: (а) 2Н МРТ через 15 минут; (б) 1Н МРТ через 15 минут; (в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ через 15 минут; (г) 2Н МРТ через 100 минут; (д) 1Н МРТ через 100 минут; (е) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ через 100 минут. На данной фигуре видно, как 3-0-CD3- глюкоза, изначально находящаяся в желудке (15 мин.), со временем накапливается в опухоли (1 15 мин.).
На основании результатов, проиллюстрированных фигурой 10, можно заключить, что диагностический препарат по изобретению может успешно применяться при пероральном введении.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Claims

Формула изобретения
1. Диагностический препарат, включающий дейтерированное производное 3-0- метилглюкозы или смесь, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных З-О-метилглюкозы, для диагностики онкологического заболевания методом магнитно-резонансной томографии и/или магнитно- резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия.
2. Диагностический препарат по п.1 , который дополнительно включает, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
3. Диагностический препарата по п.2, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
4. Диагностический препарат по п. 1 , в котором дейтерированное производное 3- О-метилглюкозы представляет собой 3-0-С03-глюкозу, 3-0-С02Н-глюкозу, 3-0- СОНг-глюкозу, 6,6-дидейтеро-3-0-С03-глюкозу, 6,6-дидейтеро-3-0-С02Н- глюкозу, 6,6-дидейтеро-3-0-СОН2-глюкозу или 6,6-дидейтеро-3-0-СН3-глюкозу.
5. Диагностический препарат по п.1 , который включает смесь, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных З-О-метилглюкозы, выбранных из 3-0-С03-глюкозы и/или 3-0-С02Н-глюкозы и/или 3-0-СОН2-глюкозы и/или 6,6- дидейтеро-3-0-С03-глюкозы и/или 6,6-дидейтеро-3-0-С02Н-глюкозы и/или 6,6- дидейтеро-3-О-С0Н2-глюкозы и/или 6,6-дидейтеро-3-0-СН3-глюкозы и/или любых других дейтерированных производных З-О-метилглюкозы.
6. Диагностический препарата по п.1 , который дополнительно включает недейтерированную 3-0-метил глюкозу.
7. Диагностический препарат по п. 1 , в котором дейтерированное производное 3- О-метилглюкозы наряду с атомами дейтерия, связанными с атомами углерода в молекуле, содержат атомы дейтерия, частично или полностью замещающие подвижные атомы водорода, связанные с атомами кислорода.
8. Способ диагностики онкологического заболевания у субъекта, включающий следующие этапы:
а) вводят субъекту диагностический препарат по п.1 ;
б) проводят магнитно-резонансную томографию и/или магнитно-резонансную спектроскопию на ядрах дейтерия после введения диагностического препарата через время, достаточное для его накопления в опухолевой ткани, для получения, соответственно, томограммы и/или ЯМР спектра;
в) диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании наблюдаемой интенсивности сигнала ядер дейтерия, отражающей уровень накопления диагностического препарата.
9. Способ по п.8, в котором в случае отсутствия областей накопления диагностического препарата у субъекта диагностируют отсутствие онкологического заболевания.
10. Способ по п. 8, в котором проводят, по меньшей мере, одно дополнительное медицинское исследование, выбранное из магнитно-резонансной томографии на ядрах, отличных от ядер дейтерия, ультразвукового исследования, компьютерной томографии, рентгенографии, пальпации, биопсии, анализа биологических жидкостей на онкомаркеры, радионуклидной диагностики и/или визуального наблюдения.
1 1. Способ по п.8, в котором диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия у исследуемого субъекта с типичной интенсивностью сигнала, наблюдаемой у здоровых субъектов в соответствующей ткани или соответствующем органе.
12. Способ по п.10, в котором диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия в областях, соответствующих нормальной и аномальной ткани по данным дополнительного медицинского исследования.
13. Способ по п.10, в котором диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия в соседних вокселах, находящихся по разные стороны границы нормальной ткани и ткани с подозрением на новообразование по данным 1 Н МРТ.
14. Способ по п.10, в котором диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения дейтериевой томограммы исследуемого субъекта с изображением, полученным в результате магнитно-резонансной томографии у субъекта на ядрах протия.
15. Способ по п.8, в котором по интенсивности сигнала ядер дейтерия и/или ее изменению во времени делается вывод о структуре, злокачественности, агрессивности или степени дифференциации опухоли.
16. Способ по п.8, в котором онкологическое заболевание представляет собой рак молочной железы.
17. Способ по п.8, в котором при регистрации томограммы используется селективное возбуждение ядер дейтерия диагностического препарата.
18. Способ по п.8, в котором при регистрации томограммы используется широкополосное возбуждение ядер дейтерия.
19. Способ по п. 8, в котором диагностический препарат вводят субъекту перорально.
20. Способ по п. 8, в котором диагностический препарат вводят субъекту парентерально.
21. Способ по п. 8, в котором магнитно-резонансную томографию и/или магнитно- резонансную спектроскопию на ядрах дейтерия проводят через 20-210 минут после введения диагностического препарата.
22. Способ по п. 8, в котором диагностический препарат вводят субъекту в количестве, соответствующем 1-3.5 г дейтерированной З-О-метил глюкозы или смеси дейтерированных производных З-О-метилглюкозы на 1 кг массы тела субъекта.
PCT/RU2017/000869 2017-11-21 2017-11-21 Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата WO2019103635A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201780098211.5A CN111655298B (zh) 2017-11-21 2017-11-21 包含氘代3-o-甲基葡萄糖用于肿瘤疾病磁共振的诊断制剂以及使用所述制剂的诊断方法
EP17932983.4A EP3714905B1 (en) 2017-11-21 2017-11-21 Preparation for magnetic resonance diagnostics for oncological diseases, comprising deuterated 3-o-methylglucose, and diagnostic method using said preparation
PCT/RU2017/000869 WO2019103635A1 (ru) 2017-11-21 2017-11-21 Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата
US16/765,934 US12115232B2 (en) 2017-11-21 2017-11-21 Preparation for magnetic resonance diagnostics for oncological diseases, comprising deuterated 3-O-methylglucose, and diagnostic method using said preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2017/000869 WO2019103635A1 (ru) 2017-11-21 2017-11-21 Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019103635A1 true WO2019103635A1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=66630785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/000869 WO2019103635A1 (ru) 2017-11-21 2017-11-21 Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата

Country Status (4)

Country Link
US (1) US12115232B2 (ru)
EP (1) EP3714905B1 (ru)
CN (1) CN111655298B (ru)
WO (1) WO2019103635A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200319279A1 (en) * 2017-12-21 2020-10-08 Yale University Techniques for deuterium metabolic imaging and related systems and methods
US12220253B2 (en) * 2020-11-09 2025-02-11 GE Precision Healthcare LLC Systems and methods for detecting glucose metabolism by a patient

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5042488A (en) 1987-09-29 1991-08-27 The Washington University Methods employing deuterium for obtaining direct, observable deuterium magnetic resonance images in vivo and in situ
US5945564A (en) * 1995-07-12 1999-08-31 Mitsubishi Chemical Corporation 2,2-dideutero-5-aminolevulinic acid
US20030211036A1 (en) 2002-05-07 2003-11-13 Hadassa Degani Method and apparatus for monitoring and quantitatively evaluating tumor perfusion
US20100322865A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Duerk Jeffrey L Deuterated metabolic water precursor for detecting and treating diseased tissue
WO2011024156A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Brain Watch Ltd. Isotopically labeled neurochemical agents and uses thereof for diagnosing conditions and disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703056A (en) 1995-03-15 1997-12-30 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Non-invasive imaging of gene transfer
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
KR20050111752A (ko) * 2003-03-07 2005-11-28 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 항신생물제에 의한 치료에 대한 종양의 감수성을 결정하는방법
CA2549014A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Lightouch Medical, Inc. Process and device for determination of cell viability
TW200711660A (en) * 2005-06-10 2007-04-01 Univ California Monitoring two dimensions of diabetes pathogenesis separately or concurrently (insulin sensitivity and beta-cell sufficiency): uses in diagnosis, prognosis, assessment of disease risk, and drug development
JP5722901B2 (ja) * 2009-09-15 2015-05-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ グルコースの吸収および排泄の指標としてのα−メチルグルコシド（ＡＭＧ）の使用
US10736973B2 (en) * 2014-03-27 2020-08-11 Technology Innovation Momentum Fund (Israel) Limited Partnership Glucose analogs for diagnosis states

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5042488A (en) 1987-09-29 1991-08-27 The Washington University Methods employing deuterium for obtaining direct, observable deuterium magnetic resonance images in vivo and in situ
US5945564A (en) * 1995-07-12 1999-08-31 Mitsubishi Chemical Corporation 2,2-dideutero-5-aminolevulinic acid
US20030211036A1 (en) 2002-05-07 2003-11-13 Hadassa Degani Method and apparatus for monitoring and quantitatively evaluating tumor perfusion
US20100322865A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Duerk Jeffrey L Deuterated metabolic water precursor for detecting and treating diseased tissue
WO2011024156A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Brain Watch Ltd. Isotopically labeled neurochemical agents and uses thereof for diagnosing conditions and disorders

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MACKIE W. ET AL.: "Nuclear magnetic resonance spectral observations on the glycol- scission of deuterated D-glucose", CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 43, no. 10, 1965, pages 2645 - 2651, XP055707142 *
MING LU: "Quantitative assessment of brain glucose metabolic rates in vivo using deuterium magnetic resonance spectroscopy", JCBFM, 2017, pages 1 - 13
See also references of EP3714905A4

Also Published As

Publication number Publication date
EP3714905A1 (en) 2020-09-30
CN111655298A (zh) 2020-09-11
EP3714905A4 (en) 2021-05-19
CN111655298B (zh) 2023-02-03
US20200330618A1 (en) 2020-10-22
EP3714905B1 (en) 2025-01-22
US12115232B2 (en) 2024-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Pannu et al. PET-CT in recurrent ovarian cancer: initial observations
EP2170405B1 (en) Imaging diagnostics by combining contrast agents
CN106456807B (zh) 用于诊断疾病状态的葡萄糖类似物
US20090088578A1 (en) Nuclear magnetic resonance imaging of selective small molecule drugs as contrast agents
US12115232B2 (en) Preparation for magnetic resonance diagnostics for oncological diseases, comprising deuterated 3-O-methylglucose, and diagnostic method using said preparation
RU2663286C1 (ru) Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата
RU2718052C2 (ru) Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата
US12082918B2 (en) Preparation for magnetic resonance diagnostics for oncological diseases, comprising deuterated 2-amino-2-methylpropionic acid and/or 2-(N-methylamino)-2-methylpropionic acid, and diagnostic method using said preparation
RU2738873C2 (ru) Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированный саркозин, и способ диагностики с использованием этого препарата
RU2738850C2 (ru) Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированную природную аминокислоту с разветвленной боковой цепью, и способ диагностики с использованием этого препарата
van Leeuwen et al. Potential value of color-coded dynamic breast-specific gamma-imaging; comparing 99mTc-(V)-DMSA, 99mTc-MIBI, and 99mTc-HDP in a mouse mammary tumor model
EA044027B1 (ru) Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата
Serkova Multimodal imaging of mice
WO2000006207A1 (fr) Medicaments a vocation therapeutique permettant un diagnostic en rmn par liaison scalaire
Jaffray Basic Science of Oncology,(McGraw-Hill International Editions)
Wu Imaging Assessment of Tumour Response and Treatment Outcome after High Intensity Focused Ultrasound Ablation

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17932983

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017932983

Country of ref document: EP

Effective date: 20200622