WO2019065838A1 - ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a retinal nerve cell protective agent or a retinal blood flow improving agent, which comprises Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient.
- the retina consists of an inner limiting membrane, a nerve fiber layer, a ganglion cell layer, an inner plexiform layer, an inner granular layer, an outer plexiform layer, an outer granular layer, an outer limiting layer, an outer limiting membrane, a photoreceptor layer and a retinal pigment epithelial layer.
- the tissue is about 0.1 to 0.5 mm in diameter.
- retinal nerve cell groups called photoreceptors, bipolar cells, ganglion cells, horizontal cells, amacrine cells and Mueller cells.
- Retinal neurons play an important role in the reception and transmission of visual information, such as converting light stimulation into electrical signals and transmitting them to the brain.
- visual information input from the eye is electrically signaled by photoreceptors and transmitted to ganglion cells after passing through horizontal cells, bipolar cells and / or amacrine cells.
- the electrical signal is then transmitted to the brain via the optic nerve, which is a bundle of optic nerve fibers including the axons of ganglion cells. Therefore, when retinal nerve cells are damaged, transmission of visual information to the brain is interrupted, resulting in visual field impairment.
- Non-Patent Document 1 For example, in various retinal diseases such as retinal vascular occlusion, diabetic retinopathy, ischemic optic neuropathy, glaucoma, macular degeneration, retinitis pigmentosa, Leber's disease, etc., visual field disorder accompanied by functional breakdown of retinal nerve cells Is widely known to occur (Non-Patent Document 1).
- Non-Patent Documents 2 and 3 studies in rabbits suggest that endothelin-1 induced retinal blood flow reduction induces retinal nerve cell loss (Non-patent document 4), and retinal blood flow reduction is a function of retinal nerve cells It is considered to be the cause of various diseases caused by failure.
- retinal nerve cell injury As drugs that may directly inhibit retinal nerve cell injury, glutamate neurotoxicity inhibitors, antioxidants, antiinflammatory agents, neurotrophic factors, protease inhibitors, NO synthesis inhibitors, etc. are also retinal nerve cells Various studies have been made for use in the treatment of eye diseases resulting from disorders.
- Patent Document 1 discloses a retinal nerve cell protective agent containing nipradilol, which is one of ⁇ -blockers, as an active ingredient
- Patent Document 2 discloses an ⁇ 1 receptor blocker such as bunazosin hydrochloride
- Non-patent document 5 discloses the neuroprotective action and the like of latanoprost, which is one of prostaglandin derivatives, as an active ingredient.
- the EP2 receptor agonist ONO-AE1-259-01 is known to expand retinal blood vessels and to have a retinal neuroprotective effect (Non-patent Document 6, Non-patent Document 7).
- Patent Document 3 Omidenepag is described in Patent Document 3 and Patent Document 4 as one of a huge number of pyridylaminoacetic acid compounds.
- Patent Document 4 since these pyridylaminoacetic acid compounds have an EP2 agonist activity (Patent Document 4), it is described that they can be expected to be a glaucoma treatment agent because they are expected to have an intraocular pressure lowering effect (Patent Document 3).
- Patent Documents 5 and 6 describe that the ocular pressure lowering action is enhanced by combining Omidenepag with other glaucoma therapeutic agents such as Timolol, and Patent Literature 7 contains Omidenepag in a specific content.
- Patent Document 8 describes that Omidenepag is useful as a therapeutic agent for diseases accompanied by elevated intraocular pressure.
- Patent Documents 9 to 11 describe specific formulations containing omidenepag as an active ingredient.
- the Omidenepag or an ester or a salt thereof is more prominent in retinal blood vessels than other EP2 agonists.
- the present invention has been completed by finding that the blood flow rate can be significantly increased. Specifically, the present invention provides the following.
- Another aspect of the present invention may be as follows.
- the agent is an agent for protecting retinal neural cells, and the retinal neural cells are photoreceptors, bipolar cells, optic ganglion cells, horizontal cells or amacrine cells.
- the agent is an agent for improving retinal blood flow.
- the administration mode is any one of the above-mentioned [1] to [7], wherein the administration mode is eye drop administration, intravitreous administration, intraconjunctival administration, intrafrontal administration, subconjunctival administration, subtenon administration or punctum plug administration. Description drug.
- the agent according to the above [8], wherein the administration form is eye drop administration or intravitreal administration.
- the content of Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof is 0.0015 to 10% (w / v),
- a drug whose administration form is eye drop administration or intravitreal administration.
- the agent according to the above-mentioned [12], wherein the eye disease is an eye disease involving retinal nerve cell injury and / or retinal blood flow.
- the eye diseases include visual field abnormality, retinal vascular occlusion, diabetic retinopathy, ischemic optic neuropathy, glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, PPG (Preperimetric glaucoma), blood flow circulatory failure
- the agent according to the above [12] or [13] which is optic neuropathy, macular degeneration, retinitis pigmentosa, Leber's disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment or retinal pigment epithelial detachment caused by [15] Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof for use in the prevention and / or treatment of an eye disease.
- a method for the prevention and / or treatment of an ocular disease comprising administering to a patient an agent containing Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient.
- the eye disease is a retinal nerve cell disorder and / or an eye disease involving retinal blood flow.
- a method for producing a medicament for retinal vasodilatation, retinal nerve cell protection and / or retinal blood flow improvement comprising the step of formulating Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient.
- each structure of said [1] to [19] can select 2 or more arbitrarily, and can combine them.
- Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof can significantly expand retinal blood vessels as compared to other EP2 agonists. Since the blood flow of retinal blood vessels can be significantly increased with the dilation of the retinal blood vessels, it is useful as a retinal nerve cell protective agent and / or a retinal blood flow improving agent, and thereby an eye in which retinal nerve cell injury is involved It can be understood that it is useful for the prevention or treatment of a disease.
- the agent for retinal blood vessel dilation, retinal nerve cell protection and / or retinal blood flow improvement according to the present invention has the following formula (1): (CAS registration number; 1187451-41-7), (6- ⁇ [4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridine-2- Also known as ylamino) acetic acid.
- the ester of Omidenepag contained in the agent of the present invention is preferably an ester formed by dehydration condensation of the carboxyl group of Omidenepag with a C 1-6 monovalent alcohol, and more preferably, the carboxyl group of Omidenepag is carbon
- An ester formed by dehydration condensation with a monohydric alcohol having a number of 2 to 5, more preferably 3 to 4 carbon atoms is preferable.
- esters include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, sec-butyl ester, tert-butyl ester, n-pentyl ester or n-hexyl ester
- ethyl ester, n-propyl ester and isopropyl ester are mentioned, and more preferably isopropyl ester is mentioned.
- isopropyl ester of Omidenepag is represented by the following formula (2): A compound represented by the formula (CAS Registry Number; 1187451-19-9), and Omidenepag isopropyl or (6- ⁇ [4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridine -2-ylamino) It is also called isopropyl acetate.
- the salt of omidenepag or the salt of ester of omidenepag contained in the agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
- inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, Malonate, Succinate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Citrate, Methanesulfonate, Ethanesulfonate, Trifluoromethanesulfonate, Benzenesulfonate, p-Toluenesulfonate
- Organic salts such as glutamate or asparaginate; metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt or magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; or organic amine salts such as triethylamine salt or guanidine salt
- Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof contained in the agent of the present invention is disclosed in US Patent Application Publication No. 2012/0190852 (Patent Document 3) and US Patent Application Publication No. 2011/0054172 (Patent Document 4) And U.S. Patent Application Publication No. 2017/0121288, U.S. Patent Application Publication No. 2017/0114043, and the like, according to ordinary methods in the art and the like.
- the content of omidenepag or its ester or a salt thereof contained in the agent of the present invention, the type and amount of additives, the preferable form such as administration form, etc. are as described in these documents. It can be adopted.
- omidenepag or an ester or a salt thereof used in the present application includes (1) Omidenepag, (2) ester of Omidenepag, (3) salt of Omidenepag, and (4) salt of ester of Omidenepag It is an included meaning.
- the content of omidenepag or its ester or a salt thereof contained in the agent of the present invention is not particularly limited, and although depending on the administration form, the lower limit is, for example, 0.000001% (w / v) , Preferably 0.00001% (w / v), more preferably 0.00003% (w / v), 0.0001% (w / v), 0.001 (w / v), 0.01 % (W / v), 0.1% (w / v) or 1% (w / v).
- the upper limit of the content is, for example, 30% (w / v), 25% (w / v), 20% (w / v), 15% (w / v) or 12% (w / v) Also, 0.03% (w / v), 0.01% (w / v), 0.005% (w / v), 0.003% (w / v) or 0.0027% (w / v) w / v). More specifically, the content may be a range combining any of the above lower limit and the upper limit, but is, for example, 0.000001 to 30% (w / v), preferably 0.00001 to 25.
- % (w / v) means the mass (g) of the active ingredient (omidenepag or its ester or a salt thereof) or an additive (surfactant etc.) contained in 100 mL of the drug.
- Omidenepag 0.01% (w / v) means that the content of Omidenepag contained in 100 mL of the drug is 0.01 g.
- the lower limit of the content of omidenepag or its ester or a salt thereof contained in the agent of the present invention is preferably 0.0003% (w / v), preferably 0.001% (w) Is more preferable, 0.0013% (w / v) is more preferable, and 0.0015% (w / v) is particularly preferable.
- the upper limit of the content is preferably 0.03% (w / v), more preferably 0.01% (w / v), still more preferably 0.005% (w / v), and 0.003 % (W / v) is particularly preferred and 0.0027% (w / v) is particularly preferred.
- the content may be a range combining any of the above lower limit and the upper limit, 0.0003 to 0.03% (w / v) is preferable, and 0.001 to 0.01 is preferable.
- % (W / v) is more preferable, 0.001 to 0.005% (w / v) is more preferable, and 0.001 to 0.003% (w / v) is particularly preferable, and 0.0013 to 0. 003% (w / v) is particularly preferred and 0.0015 to 0.0027% (w / v) is particularly preferred.
- the lower limit of the content of omidenepag or its ester or a salt thereof contained in the drug of the present invention is preferably 0.000001% (w / v), 0.000003 ( w / v) is more preferable, 0.000005% (w / v) is more preferable, 0.00001% (w / v) is particularly preferable, and 0.00003% (w / v) is particularly preferable.
- the upper limit of the content is preferably 30% (w / v), more preferably 10% (w / v), still more preferably 1% (w / v), and 0.1% (w / v) Is particularly preferred, 0.01% (w / v) being particularly preferred. More specifically, the content may be a range combining any of the above lower limit and the upper limit, but 0.000001 to 30% (w / v) is preferable, 0.000003 to 10% (w / v) v) is more preferable, 0.000005 to 1% (w / v) is more preferable, 0.00001 to 0.1% (w / v) is particularly preferable, 0.00003 to 0.01% (w / v) Is particularly preferred.
- agent of the present invention contains omidenepag or a salt of an ester thereof, it means that the content of omidenepag or an ester thereof when the salt is released falls within the above range.
- Additives can be used for the agent of the present invention as needed.
- a surfactant for example, a buffer, a tonicity agent, a stabilizer, an antiseptic, an antioxidant, a thickening agent, a base, a pH adjuster and the like can be added.
- a surfactant that can be used as an additive of a drug can be appropriately blended in the drug of the present invention.
- surfactants include polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, vitamin E TPGS, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid ester Etc. More specifically, as polyoxyethylene castor oil, various polyoxyethylene castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 5 to 100, and 20 to 50 More preferably, 30 to 40 are particularly preferred, and 35 is most preferred.
- polyoxyethylene castor oil examples include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil and the like, with polyoxyl 35 castor oil being most preferable.
- polyoxyethylene hydrogenated castor oil various polyoxyethylene hydrogenated castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used.
- the polymerization number of ethylene oxide is preferably 10 to 100, more preferably 20 to 80, and 40 -70 are particularly preferred, 60 is most preferred.
- Specific examples of polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc.
- Ethylene hydrogenated castor oil 60 is most preferred.
- polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polysorbate 65 and the like, and polysorbate 80 is most preferable.
- Vitamin E TPGS is also referred to as tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.
- polyoxyethylene fatty acid esters examples include polyoxyl 40 stearate and the like.
- polyoxyethylene polyoxypropylene glycol examples include polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) Examples thereof include glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, and polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol.
- sucrose fatty acid ester sucrose stearic acid ester etc. are mentioned.
- the lower limit is preferably 0.001% (w / v), more preferably 0.01% (w / v), still more preferably 0.1% (w / v), and still more preferably 0.5% (w) / V) is particularly preferred, 0.8% (w / v) being most preferred.
- the upper limit is preferably 10% (w / v), more preferably 5% (w / v), still more preferably 4% (w / v), particularly preferably 3% (w / v), 2% (w / v) / V) is most preferred.
- the content may be a range combining any of the above lower limit and the upper limit, but 0.001 to 10% (w / v) is preferable, and 0.01 to 5% (w / v) Is more preferably 0.1 to 4% (w / v), particularly preferably 0.5 to 3% (w / v), particularly preferably 0.5 to 2% (w / v), 0.8 to 2% (w / v) is most preferred.
- a buffer which can be used as an additive of a drug can be appropriately blended in the drug of the present invention.
- the buffer include phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol etc. .
- examples of phosphate include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate and the like, and boric acid
- examples of salts include borax, sodium borate, potassium borate and the like
- examples of citric acid or a salt thereof include citric acid monohydrate, sodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate and the like
- examples of the acetate include sodium acetate and potassium acetate
- examples of the carbonate include sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate.
- examples of the tartrate include sodium tartrate and potassium tartrate. Among them, boric acid or a salt thereof, or citric acid or a salt thereof is preferable.
- the content thereof can be appropriately adjusted depending on the type of buffer etc., but preferably 0.001 to 10% (w / v), 0.01 to 5 % (W / v) is more preferable, 0.1 to 3% (w / v) is more preferable, 0.1 to 2% (w / v) is particularly preferable, and 0.2 to 2% (w / v) Is most preferred.
- the agent of the present invention can be appropriately blended with an isotonic agent that can be used as an additive of a pharmaceutical.
- tonicity agents include ionic tonicity agents and nonionic tonicity agents.
- examples of the ionic tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like, and examples of the nonionic tonicity agent include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol and the like.
- the content thereof can be appropriately adjusted depending on the type of isotonizing agent etc., but 0.01 to 10% (w / v) is preferable, 0 .02-7% (w / v) is more preferable, 0.1-5% (w / v) is more preferable, 0.5-4% (w / v) is particularly preferable, 0.8-3% (W / v) is most preferred.
- a stabilizer which can be used as an additive of a medicine can be appropriately blended in the medicine of the present invention.
- the stabilizer include edetic acid, monosodium edetate, disodium edetate, tetrasodium edetate, sodium citrate and the like, with disodium edetate being particularly preferred.
- Edetate sodium may be a hydrate.
- the stabilizer of the present invention is blended with the stabilizer, the content thereof can be appropriately adjusted depending on the kind of the stabilizer etc., preferably 0.001 to 1% (w / v), 0.005 -0.5% (w / v) is more preferable, and 0.01-0.1% (w / v) is most preferable.
- a preservative which can be used as an additive of a drug can be appropriately blended in the drug of the present invention.
- preservatives include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol and the like.
- a preservative When a preservative is added to the drug of the present invention, its content can be appropriately adjusted depending on the type of preservative, etc., but 0.0001 to 1% (w / v) is preferable, 0.0005 to 0 More preferably, it is 1% (w / v), more preferably 0.001 to 0.05% (w / v), and most preferably 0.005 to 0.010% (w / v). Moreover, also when not containing a preservative, it is preferable.
- an antioxidant which can be used as an additive of a drug can be appropriately blended.
- the antioxidant include ascorbic acid, tocophenol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite and the like.
- the antioxidant of the present invention is blended with the antioxidant, its content can be appropriately adjusted depending on the type of antioxidant etc., preferably 0.0001 to 1% (w / v), 0.0005 -0.1% (w / v) is more preferable, and 0.001-0.05% (w / v) is most preferable.
- the agent of the present invention can be appropriately blended with a thickening agent that can be used as an additive of a medicine.
- thickening agents include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, Carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol and the like can be mentioned.
- the content thereof can be appropriately adjusted depending on the type of the thickening agent, etc., preferably 0.001 to 5% (w / v), 0 .01 to 1% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 0.5% (w / v) is most preferable.
- a base that can be used as an additive of a drug can be appropriately blended.
- the base include water, physiological saline, dimethyl sulfoxide, polyethylene glycol such as PEG 400, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate, benzyl benzoate, white petrolatum, liquid paraffin, etc., water, physiological saline Water, dimethyl sulfoxide, PEG 400 is preferred.
- the pH of the agent of the present invention is preferably 4.0 to 8.0, more preferably 4.5 to 7.5, particularly preferably 5.0 to 7.0, particularly preferably 5.5 to 6.5. , 5.5-6.1 are most preferred. Also, the pH may be 6.0 to 8.0.
- the agent of the present invention may contain, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like as a pH adjuster for adjusting the pH.
- retinal nerve cell means a nerve cell involved in transmission of a visual signal to the brain. Specifically, photoreceptors, bipolar cells, optic ganglion cells, horizontal cells, amacrine cells and the like can be mentioned.
- retinal nerve cell protection in the present invention means not only the suppression of retinal nerve cell death and / or retinal nerve cell dysfunction caused by any cause including the decrease in blood flow of retinal blood vessels, but also in the future It also means preventing possible retinal nerve cell death and / or retinal nerve cell dysfunction.
- “Retinal blood flow improvement” in the present invention means a phenomenon that increases the blood flow volume of retinal tissue and blood vessels supplying the retinal tissue. Specifically, it means to increase blood flow in the ocular artery, the long posterior ciliary artery, the short posterior ciliary artery, the central retinal artery, the retinal blood vessel, the retinal tissue, the optic nerve papillary tissue and the like. Generally, an increase in blood flow can be caused not only by vasodilation but also by an increase in blood flow fluidity and an increase in blood flow speed.
- the agent of the present invention can be used for the prevention and / or treatment of eye diseases.
- the "eye disease” in the present invention means any disease related to the eye, but mainly means an eye disease involving retinal nerve cell injury and / or retinal blood flow.
- Optic neuropathy macular degeneration, retinitis pigmentosa, Leber's disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, etc.
- visual field abnormality, ischemic optic neuropathy, glaucoma, glaucoma These include optic neuropathy, glaucomatous visual field narrowing, glau
- the agent of the present invention can be administered orally or parenterally, for example, by eye drop administration, intravitreal administration, intraconjunctival administration, anterior chamber administration, subconjunctival administration, subtenon administration or punctum plug administration It may be.
- the dosage forms of the medicament of the present invention include eye drops, eye ointments, injections, punctum plugs, tablets, capsules, granules, powders and the like, and in particular, ophthalmic drops, ophthalmic injections, punctum plugs preferable.
- Ophthalmic injections include injections for intravitreal administration, administration in the anterior chamber, administration in the conjunctival pouch, administration in the anterior chamber, administration under the conjunctiva or subtenon administration.
- the dosage form of the medicament of the present invention can be manufactured according to the usual method in the technical field of medicine.
- oral agents such as tablets, capsules, granules, powders, etc., as well as extenders such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropyl cellulose,
- Use binders such as polyvinyl pyrrolidone, disintegrants such as calcium carboxymethyl cellulose and low substituted hydroxypropyl methyl cellulose, coating agents such as hydroxypropyl methyl cellulose, macrogol, silicone resin, and coating agents such as gelatin film as needed , Can be formulated.
- the agents of the present invention can be stored in containers made of various materials.
- a container made of polyethylene, polypropylene or the like can be used, and when used as an eye drop, a container made of polyethylene in terms of ease of eye drop (hardness of container), stability of the present compound, etc. It is preferable to put in and save.
- the dosage and administration of the drug of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage and dosage sufficient to exert the desired therapeutic effect, and is appropriately selected according to the symptoms of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form of the drug, etc. it can.
- One to three times a day, more preferably once or twice a day, particularly preferably once a day, can be administered by eye drop daily to weekly. It is preferred to administer one drop daily once daily.
- one drop is usually about 0.01 to about 0.1 mL, preferably about 0.015 to about 0.07 mL, more preferably about 0.02 to about 0.05 mL. And particularly preferably about 0.03 mL.
- the dose of the drug is preferably 0.0001 to 30000 ⁇ g / eye, more preferably 0.0005 to 10000 ⁇ g / eye, and most preferably 0.001 to 5000 ⁇ g / eye.
- the administration interval is not particularly limited as long as it is sufficient to achieve the desired effect, but once a week to once every three years Preferably once a week, once every two weeks, once a month, once every two months, once every three months, once every four months, once every five months, More preferably, it is administered once every six months, once a year, once every two years or once every three years, once every two months, once every three months, once every four months. Most preferably, it is administered once every five months or once every six months. Also, the administration interval can be changed as appropriate.
- 0.01 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg can be divided and administered in one to several times (2 to 5 times, preferably 2 to 3 times) per day.
- the above detailed description of the agent of the present invention comprises Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof, Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient for use in the prevention and / or treatment of an eye disease of the present invention
- a method for preventing and / or treating ocular diseases which comprises administering Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient, retinal vasodilator action, retinal nerve
- a method for producing a drug for cell protection and / or retinal blood flow improvement and Omidenepag or an ester or ester thereof for producing a retinal blood vessel dilation effect, retinal nerve cell protection and / or retinal blood flow improvement drug It also applies to the use of those salts.
- the Omidenepag of the present invention or an ester or salt thereof can be used for the preparation of a medicament as described above.
- Tables 1 to 12 below show representative formulation examples (formulation examples 1 to 120) of the drug (eye drops) of the present invention.
- representative formulation examples of the drug (injectable solution) of the present invention are shown in formulation examples 121 and 122.
- the compounding quantity of each component is a content in 100 mL of formulation in the following formulation example.
- a desired drug can be obtained by appropriately adjusting the type and / or the compounding amount of the mididenepag and / or the additive.
- Omidenepag sample 1 ( 0.00311% (w / v) (31.1 ⁇ g / mL) containing Omidenepag).
- the base A was added to 0.1 mL of Omidenepag sample 1 to make the total amount 10 mL to obtain Omidenepag sample 2 (0.0000311% (w / v) (0.311 ⁇ g / mL) containing Omidenepag).
- CP-544326 sample 1 was added to 0.1 mL of CP-544326 sample 1 to make the total volume 10 mL to obtain CP-544326 sample 2 (0.0000311% (w / v) (0.311 ⁇ g / mL) of CP -544326 content).
- Test method Changes in the retinal blood vessel diameter when intravitreal administration (injection, single injection) of 20 ⁇ L each of base A, omidenepag samples 1 and 2 and CP-544326 samples 1 and 2 as test compound solutions were examined. Also, colored rabbits (strain: Dutch, gender: male, 3 groups) were used as experimental animals.
- the blood vessel diameter is (i) the blood vessel diameter of the retinal artery on the nasal side, (ii) ear side The blood vessel diameter of the retinal artery, and (iii) the optic disc diameter (the longitudinal diameter passing through the center of the optic disc head) were measured, respectively.
- B Measured from the fundus image of each time (i) Vascular diameter of retinal artery on the nasal side and (ii) Vascular diameter of retinal artery on the ear side divided by optic disc diameter (iii) Corrected retina The blood vessel diameter was calculated.
- [Corrected retinal blood vessel diameter] (([(i) blood vessel diameter of the retinal artery on the nose side] + [(ii) blood vessel diameter of the retinal artery on the ear side]) / 2) / ([(iii) optic nerve head diameter] ) (C) Ratio of corrected retinal blood vessel diameter at 1 hour, 2 hours, 6 hours and 24 hours after administration to the corrected retinal blood vessel diameter immediately before administration (retinal blood vessel diameter change rate (%)) was calculated.
- Retinal blood vessel diameter change rate (%) at each time after administration [corrected retinal blood vessel diameter at each time after administration] / [corrected retinal blood vessel diameter immediately before administration] ⁇ 100
- Retinal blood vessel diameter change rate (%) of the group to which the vehicle was simultaneously administered at each time after administration and each sample (Omidenepag samples 1 and 2 and CP-544326 samples 1 and 2) The difference in retinal blood vessel diameter change rate (%) of the group to which the agent was administered (base corrected retinal blood vessel diameter change rate (%)) was calculated.
- Omidenepag showed a significantly stronger retinal vasodilator action (increase in base-corrected retinal blood vessel diameter change rate) than CP-544326 at the same concentration. From the above, it has been found that Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof can significantly expand retinal blood vessels and thus significantly increase blood flow as compared to other EP2 agonists. Moreover, the remarkable increase in blood flow of the retinal blood vessel associated with the remarkable expansion effect of the retinal blood vessel can be expected to improve the blood flow of the retina, and also suppress retinal nerve cell death and / or retinal nerve cell dysfunction. It has been found that an effect of protecting retinal neurons can be expected.
- the base B was added to 0.1 mL of Omidenepag isopropyl sample 1 to make the whole volume 10 mL to obtain Omidenepag isopropyl sample 2 (0.0000338% (w / v) (0.338 ⁇ g / mL) of Omidenepag isopropyl contained ).
- Omidenepag isopropyl also exhibited a remarkably strong retinal vasodilator action (increase in base-corrected retinal blood vessel diameter change rate).
- Omidenepag isopropyl 0.00338% (w / v) and Omidenepag 0.00311% (w / v) are both 65.0 ⁇ M, but the former is 16.0% vehicle even 24 hours after administration.
- the action of Omidenepag isopropyl was more sustained than that of Omidenepag (Table 13: 11.8% base corrected retinal blood vessel diameter change rate).
- Omidenepag sample 3 3 times preparation
- 3.99 to 4.03 mg of Omidenepag was dissolved in dimethyl sulfoxide to a total volume of 128 to 130 ⁇ L.
- 10 ⁇ L of the solution is added to physiological saline and dissolved, and an appropriate amount of sodium hydroxide solution is added to adjust the pH of the preparation to 6.3 to 7.2, and then physiological saline is added to make the total volume 10 mL, Omidenepag sample 3 (0.00311% (w / v) (31.1 ⁇ g / mL) containing Omidenepag).
- Test method As a test compound solution, changes in the optic papillary tissue blood flow when intravitreal administration (injection, single) of 20 ⁇ L each of the base C and the omidenepag sample 3 was conducted were examined. Also, colored rabbits (strain: Dutch, gender: male, 3 groups) were used as experimental animals.
- [Base-corrected optic disc tissue blood flow change rate (%) at each time] [rate of optic nerve head tissue blood flow change (%) at each time after administration of Omidenepag sample 3]-[After base C administration Optic nerve head tissue blood flow change rate (%) at each time] (C) Calculation of the base-corrected optic nerve head tissue blood flow change rate (%) in (a) to (b) above for each of 3 experimental animals in each group and averaging the results. The value of “agent corrected optic disk area tissue blood flow change rate (%)”.
- Omidenepag showed a remarkably strong blood flow-increasing action (base-corrected increase in the rate of change in blood flow in the optic papilla) by intravitreal administration.
- Omidenepag isopropyl sample 3 Omidenepag isopropyl, polyoxyl 35 castor oil, glycerin, sodium citrate, sodium edetate, benzalkonium chloride is added to purified water and dissolved, and after adjusting the pH, purified water is added and the total amount The solution was adjusted to prepare a 0.002 w / v% Omidenepag isopropyl solution (Omidenepag isopropyl sample 3).
- Test method As a test compound solution, changes in the blood flow of the optic nerve papillary tissue were examined when eye drops (eye drops, once daily, repeated for 14 days) of 50 ⁇ L each of the base D and omidenepag isopropyl sample 3 were used. In addition, colored rabbits (strain: Dutch, gender: male, 4 groups) were used as experimental animals.
- Omidenepag or an ester thereof or a salt thereof can significantly expand retinal blood vessels and thus significantly increase blood flow as compared to other EP2 agonists.
- the remarkable increase in blood flow of the retinal blood vessel associated with the remarkable expansion effect of the retinal blood vessel can be expected to improve the blood flow of the retina, and also suppress retinal nerve cell death and / or retinal nerve cell dysfunction. It has been found that an effect of protecting retinal neurons can be expected.
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Abstract
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用途を見出すこと。オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用途を見出すべく鋭意研究した結果、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、網膜血管を顕著に拡張させ、血流量を顕著に増加させることを見出した。従って、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、網膜神経細胞を保護し、網膜神経細胞障害が関与する眼疾患の予防及び／又は治療に有用であると期待される。
Description
本発明は、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する網膜神経細胞保護剤又は網膜血流改善剤に関する。
網膜は内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層及び網膜色素上皮層の１０層から成る、厚さ約０．１～０．５ｍｍの組織である。網膜の中には視細胞、双極細胞、神経節細胞、水平細胞、アマクリン細胞及びミュラー細胞という網膜神経細胞群が存在する。
網膜神経細胞は、光刺激を電気信号に変換して脳へ伝達するといった、視覚情報の受容と伝達において重要な役割を果たしている。
その伝達メカニズムについて詳述すると、眼から入った視覚情報は視細胞により電気信号化され、水平細胞、双極細胞及び／又はアマクリン細胞を経由した後に神経節細胞に伝達される。次いで、その電気信号は神経節細胞の軸索を含む視神経線維の束である視神経を経由して脳に伝達される。
このため、網膜神経細胞がダメージを受けると、視覚情報の脳への伝達が妨げられ、結果として視野障害が発生する。例えば、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病等の種々の網膜疾患おいて、網膜神経細胞の機能破綻を伴った視野障害が生じていることが広く知られている（非特許文献１）。
このため、網膜神経細胞がダメージを受けると、視覚情報の脳への伝達が妨げられ、結果として視野障害が発生する。例えば、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病等の種々の網膜疾患おいて、網膜神経細胞の機能破綻を伴った視野障害が生じていることが広く知られている（非特許文献１）。
ところで、網膜神経細胞においては、網膜血流を介して酸素や栄養の供給、並びにガス交換及び他の代謝物の除去が行われており、網膜における血液循環は、糖尿病性網膜症や緑内障等の発症に大きくかかわっている。
実際に、緑内障患者において、網膜（視神経乳頭部）の血流低下と視野障害の程度は正の相関がみられている（非特許文献２、３）。
さらに、ウサギにおける検討では、エンドセリン－１により引き起こされた網膜の血流低下が網膜神経細胞の減少を誘導することが示唆され（非特許文献４）、網膜の血流低下は網膜神経細胞の機能破綻を起因とする各種の疾患の原因になると考えられる。
このようなことから、網膜の血流改善は網膜神経細胞を保護する働きがあると考えられ、これまでにカルシウムチャンネル拮抗薬などの網膜血流改善を目指した薬剤を網膜神経細胞障害に起因する眼疾患の治療に適用すべく、種々の検討がなされている。
実際に、緑内障患者において、網膜（視神経乳頭部）の血流低下と視野障害の程度は正の相関がみられている（非特許文献２、３）。
さらに、ウサギにおける検討では、エンドセリン－１により引き起こされた網膜の血流低下が網膜神経細胞の減少を誘導することが示唆され（非特許文献４）、網膜の血流低下は網膜神経細胞の機能破綻を起因とする各種の疾患の原因になると考えられる。
このようなことから、網膜の血流改善は網膜神経細胞を保護する働きがあると考えられ、これまでにカルシウムチャンネル拮抗薬などの網膜血流改善を目指した薬剤を網膜神経細胞障害に起因する眼疾患の治療に適用すべく、種々の検討がなされている。
その他、直接的に網膜神経細胞障害を抑制する可能性がある薬剤として、グルタミン酸神経毒性抑制薬、抗酸化剤、抗炎症剤、神経栄養因子、プロテアーゼ阻害剤、ＮＯ合成阻害薬等も網膜神経細胞障害に起因する眼疾患の治療に使用すべく、種々の検討がなされている。
これまでにこれらの例として、特許文献１にはβ遮断薬の一つであるニプラジロールを有効成分として含む網膜神経細胞保護剤が、特許文献２には塩酸ブナゾシン等のα1受容体遮断薬を有効成分として含む視神経節細胞保護剤が、非特許文献５にはプロスタグランジン誘導体の一つであるラタノプロストの神経保護作用等が開示されている。
ＥＰ２受容体アゴニストであるＯＮＯ－ＡＥ１－２５９－０１は、網膜血管を拡張させるとともに、網膜神経保護作用を有することが知られている（非特許文献６、非特許文献７）。
一方、オミデネパグは、特許文献３及び特許文献４に膨大な数のピリジルアミノ酢酸化合物の一つとして記載されている。また、それらピリジルアミノ酢酸化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することから（特許文献４）、眼圧下降作用が期待され、緑内障治療剤となりうることが記載されている（特許文献３）。
さらに、特許文献５及び６には、オミデネパグにチモロール等の他の緑内障治療薬を組み合わせることで眼圧下降作用が増強されることが記載され、特許文献７には、オミデネパグが特定の含有量のときに特に優れた眼圧下降作用を示すことが記載され、特許文献８には、オミデネパグが高度に上昇した眼圧を伴う疾患の治療剤として有用であることが記載されている。
また、特許文献９～１１には、オミデネパグを有効成分として含有する特定の製剤が記載されている。
さらに、特許文献５及び６には、オミデネパグにチモロール等の他の緑内障治療薬を組み合わせることで眼圧下降作用が増強されることが記載され、特許文献７には、オミデネパグが特定の含有量のときに特に優れた眼圧下降作用を示すことが記載され、特許文献８には、オミデネパグが高度に上昇した眼圧を伴う疾患の治療剤として有用であることが記載されている。
また、特許文献９～１１には、オミデネパグを有効成分として含有する特定の製剤が記載されている。
なお、特許文献１～１１並びに本明細書に記載した文献の全ての記載内容は、本明細書の開示として援用する。
しかしながら、いずれの文献にも、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護作用及び網膜血流改善作用については全く記載されていない。
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ．，２００４，６２（６），４４７－４５３
Ｇｒａｅｆｅｓ．Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ. ，２００１，２３９，５４９－５５５.
Ａｃｔａ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ.，２００３，８１，２５３－２５９.
Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ.，２００６，８３，６２９－６３７.
Ｅｘｐ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，２００１，７２，４７９－４８６
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，２００７，５７０，１３５－１４１
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，２００９，６１６，６４－６７
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用途を見出すことは非常に興味深い課題である。
そこで、本発明者等は、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用途を見出すべく鋭意研究した結果、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、他のＥＰ２アゴニストに比べて網膜血管を顕著に拡張させ、もって血流量を顕著に増加し得ることを見出し、本発明を完成させた。具体的に、本発明は以下を提供する。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤。
〔２〕
前記薬剤が網膜神経細胞保護用の薬剤であり、前記網膜神経細胞が、視細胞、双極細胞、視神経節細胞、水平細胞又はアマクリン細胞である、前記〔１〕に記載の薬剤。
〔３〕
前記薬剤が網膜血流改善用の薬剤である、前記〔１〕に記載の薬剤。
〔４〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．０００００１～３０％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔５〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５～１０％（ｗ／ｖ）である、前記〔４〕に記載の薬剤。
〔６〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、前記〔４〕に記載の薬剤。
〔７〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ イソプロピルである、前記〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔８〕
投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与である、前記〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔９〕
投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、前記〔８〕に記載の薬剤。
〔１０〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５～１０％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、薬剤。
〔１１〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与である、薬剤。
〔１２〕
眼疾患の予防及び／又は治療のために使用する、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔１３〕
前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、前記〔１２〕に記載の薬剤。
〔１４〕
前記眼疾患が、視野異常、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、PPG（Preperimetoric glaucoma）、血流循環不全に起因する視神経障害、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離又は網膜色素上皮剥離である、前記〔１２〕又は〔１３〕に記載の薬剤。
〔１５〕
眼疾患の予防及び／又は治療に使用するためのオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩。
〔１６〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する薬剤を患者に投与することを含む、眼疾患の予防及び／又は治療のための方法。
〔１７〕
前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として製剤化する工程を含む、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤の製造方法。
〔１９〕
網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤を製造するための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用。
〔１〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤。
〔２〕
前記薬剤が網膜神経細胞保護用の薬剤であり、前記網膜神経細胞が、視細胞、双極細胞、視神経節細胞、水平細胞又はアマクリン細胞である、前記〔１〕に記載の薬剤。
〔３〕
前記薬剤が網膜血流改善用の薬剤である、前記〔１〕に記載の薬剤。
〔４〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．０００００１～３０％（ｗ／ｖ）である、前記〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔５〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５～１０％（ｗ／ｖ）である、前記〔４〕に記載の薬剤。
〔６〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、前記〔４〕に記載の薬剤。
〔７〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ イソプロピルである、前記〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔８〕
投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与である、前記〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔９〕
投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、前記〔８〕に記載の薬剤。
〔１０〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５～１０％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、薬剤。
〔１１〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与である、薬剤。
〔１２〕
眼疾患の予防及び／又は治療のために使用する、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の薬剤。
〔１３〕
前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、前記〔１２〕に記載の薬剤。
〔１４〕
前記眼疾患が、視野異常、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、PPG（Preperimetoric glaucoma）、血流循環不全に起因する視神経障害、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離又は網膜色素上皮剥離である、前記〔１２〕又は〔１３〕に記載の薬剤。
〔１５〕
眼疾患の予防及び／又は治療に使用するためのオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩。
〔１６〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する薬剤を患者に投与することを含む、眼疾患の予防及び／又は治療のための方法。
〔１７〕
前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として製剤化する工程を含む、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤の製造方法。
〔１９〕
網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤を製造するための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用。
なお、前記〔１〕から〔１９〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
後述の実施例で詳細に説明するが、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他のＥＰ２アゴニストに比べて網膜血管を顕著に拡張させることができることがわかった。当該網膜血管の拡張に伴い、網膜血管の血流量を顕著に増加させることができるので、網膜神経細胞保護剤及び／又は網膜血流改善剤として有用であり、もって網膜神経細胞障害が関与する眼疾患の予防又は治療に有用であることが理解できる。
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
［薬剤］
本発明の網膜血管拡張用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤（網膜血管拡張剤、網膜神経細胞保護剤及び／又は網膜血流改善剤、又は、あわせて単に「薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）」ともいう）に含有されるオミデネパグは、下記式（１）：
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号；１１８７４５１－４１－７）であり、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸ともいう。
本発明の網膜血管拡張用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤（網膜血管拡張剤、網膜神経細胞保護剤及び／又は網膜血流改善剤、又は、あわせて単に「薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）」ともいう）に含有されるオミデネパグは、下記式（１）：
本発明の薬剤に含有されるオミデネパグのエステルは、オミデネパグのカルボキシル基が炭素数１～６の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが好ましく、より好ましくは、オミデネパグのカルボキシル基が炭素数２～５、さらに好ましくは炭素数３～４の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが好適である。具体的なエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ－プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ－ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ－ブチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ｎ－ペンチルエステル又はｎ－ヘキシルエステルが挙げられ、好ましくは、エチルエステル、ｎ－プロピルエステル、イソプロピルエステルが挙げられ、より好ましくは、イソプロピルエステルが挙げられる。オミデネパグのイソプロピルエステルは、具体的には、下記式（２）：
で表される化合物（ＣＡＳ登録番号；１１８７４５１－１９－９）であり、オミデネパグ イソプロピル又は（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルともいう。
本発明の薬剤に含有されるオミデネパグの塩又はオミデネパグのエステルの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書（特許文献３）や米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書（特許文献４）、米国特許出願公開第２０１７／０１２１２８８号明細書、米国特許出願公開第２０１７／０１１４０４３号明細書に記載の方法、当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。当該製造方法において、本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量、添加剤の種類や量、投与形態等の好ましい範囲は、これらの文献に記載したとおりの態様を採用できる。なお、本願で使用する「オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩」の語は、（１）オミデネパグ、（２）オミデネパグのエステル、（３）オミデネパグの塩、及び（４）オミデネパグのエステルの塩、を含む意味である。
本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、その下限は、例えば０．０００００１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００００１％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００００３％（ｗ／ｖ）、０．０００１％（ｗ／ｖ）、０．００１（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）又は１％（ｗ／ｖ）である。上記含有量の上限は、例えば３０％（ｗ／ｖ）、２５％（ｗ／ｖ）、２０％（ｗ／ｖ）、１５％（ｗ／ｖ）又は１２％（ｗ／ｖ）であってもよく、また、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．００３％（ｗ／ｖ）又は０．００２７％（ｗ／ｖ）であってもよい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、例えば、０．０００００１～３０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００００１～２５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００００３～２０％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは０．０００１～１５％（ｗ／ｖ）であり、特に好ましくは０．００１３～１２％（ｗ／ｖ）であり、殊更に好ましくは０．００１５～１０％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは０．００２％（ｗ／ｖ）である。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、薬剤１００ｍＬ中に含まれる有効成分（オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩）や添加剤（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、オミデネパグ０．０１％（ｗ／ｖ）とは、薬剤１００ｍＬ中に含まれるオミデネパグの含有量が０．０１ｇであることを意味する。
本発明の薬剤が点眼剤の場合、本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量の下限は０．０００３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、上記含有量の上限は、０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００２７％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．０００３～０．０３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１～０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１３～０．００３％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましく、０．００１５～０．００２７％（ｗ／ｖ）が格別好ましい。より具体的には、０．００１０％（ｗ／ｖ）、０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）、０．００３０％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）及びこれらの量を上限又は下限とする範囲が好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の薬剤が眼科用注射剤の場合、本発明の薬剤に含有されるオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量の下限は０．０００００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００００３（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００００１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００００３％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。また、上記含有量の上限は、３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．０００００１～３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００００３～１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００００５～１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００００１～０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００００３～０．０１％（ｗ／ｖ）が殊更に好ましい。
尚、本発明の薬剤がオミデネパグ又はそのエステルの塩を含有する場合、塩が遊離した時のオミデネパグ又はそのエステルの含有量が前記の範囲となることを意味する。
［添加剤］
本発明の薬剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。添加剤としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、基剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
本発明の薬剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。添加剤としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、基剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤を適宜配合することができる。
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
より具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５～１００が好ましく、２０～５０がより好ましく、３０～４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられ、ポリオキシル３５ヒマシ油が最も好ましい。
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
より具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５～１００が好ましく、２０～５０がより好ましく、３０～４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられ、ポリオキシル３５ヒマシ油が最も好ましい。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０～１００が好ましく、２０～８０がより好ましく、４０～７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が最も好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられ、ポリソルベート８０が最も好ましい。
ビタミンＥ ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
ビタミンＥ ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
本発明の薬剤に界面活性剤を配合する場合、その含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができる。具体的に、下限は０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。上限は１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、３％（ｗ／ｖ））が特に好ましく、２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、上記下限及び上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．５～２％（ｗ／ｖ）が殊更好ましく、０．８～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができる。
緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。より具体的には、リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸又はその塩としては、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。中でも、ホウ酸若しくはその塩、又は、クエン酸若しくはその塩が好ましい。
緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。より具体的には、リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸又はその塩としては、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。中でも、ホウ酸若しくはその塩、又は、クエン酸若しくはその塩が好ましい。
本発明の薬剤に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．２～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。
等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明の薬剤に等張化剤を配合する場合、その含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２～７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８～３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明の薬剤に等張化剤を配合する場合、その含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２～７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８～３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。
安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが特に好ましい。エデト酸ナトリウムは水和物であってもよい。本発明の薬剤に安定化剤を配合する場合、その含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが特に好ましい。エデト酸ナトリウムは水和物であってもよい。本発明の薬剤に安定化剤を配合する場合、その含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。
防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。本発明の薬剤に防腐剤を配合する場合、その含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５～０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。また、防腐剤を含有しない場合も好ましい。
防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。本発明の薬剤に防腐剤を配合する場合、その含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５～０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。また、防腐剤を含有しない場合も好ましい。
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の薬剤に抗酸化剤を配合する場合、その含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の薬剤に抗酸化剤を配合する場合、その含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な粘稠化剤を適宜配合することができる。
粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
本発明の薬剤に粘稠化剤を配合する場合、その含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
本発明の薬剤に粘稠化剤を配合する場合、その含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な基剤を適宜配合することができる。
基剤の例としては、水、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、ＰＥＧ４００等のポリエチレングルコール、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、安息香酸ベンジル、白色ワセリン、流動パラフィン等が挙げられ、水、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、ＰＥＧ４００が好ましい。
基剤の例としては、水、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、ＰＥＧ４００等のポリエチレングルコール、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、安息香酸ベンジル、白色ワセリン、流動パラフィン等が挙げられ、水、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、ＰＥＧ４００が好ましい。
本発明の薬剤のｐＨは、４．０～８．０が好ましく、４．５～７．５がより好ましく、５．０～７．０が特に好ましく、５．５～６．５が殊更好ましく、５．５～６．１が最も好ましい。また、ｐＨが６．０～８．０であってもよい。本発明の薬剤は、当該ｐＨを調整するためのｐＨ調整剤として、例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を添加してもよい。
［用途］
本発明における薬剤は、網膜血管の拡張、網膜神経細胞保護及び／又は網膜血流改善に有用である。ここで、「網膜神経細胞」は、視覚信号の脳への伝達に関与する神経細胞を意味する。具体的には、視細胞、双極細胞、視神経節細胞、水平細胞、及びアマクリン細胞等が挙げられる。
本発明における薬剤は、網膜血管の拡張、網膜神経細胞保護及び／又は網膜血流改善に有用である。ここで、「網膜神経細胞」は、視覚信号の脳への伝達に関与する神経細胞を意味する。具体的には、視細胞、双極細胞、視神経節細胞、水平細胞、及びアマクリン細胞等が挙げられる。
本発明における「網膜神経細胞保護」は、網膜血管の血流量低下を含む何らかの原因により生じる網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を抑制することを意味するだけではなく、将来的に生じうる網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を予防することをも意味する。
本発明における「網膜血流改善」は、網膜組織および網膜組織に栄養する血管の血流量を増加させる現象を意味する。具体的には、眼動脈、長後毛様動脈、短後毛様動脈、網膜中心動脈、網膜血管、網膜組織、視神経乳頭部組織等における血流量を増加させることを意味する。
なお、一般に血流量の増加は、血管拡張のみならず、血流流動性の増加、及び、血流スピードの増加によっても生じ得る。
なお、一般に血流量の増加は、血管拡張のみならず、血流流動性の増加、及び、血流スピードの増加によっても生じ得る。
本発明の薬剤は、眼疾患の予防及び／又は治療のために使用できる。ここで、本発明における「眼疾患」は、眼に関するあらゆる疾患を含むが、主に、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患を意味する。具体的には、視野異常、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、PPG（Preperimetoric glaucoma）、血流循環不全に起因する視神経障害、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、及び網膜色素上皮剥離等が挙げられ、好ましくは、視野異常、虚血性視神経症、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、血流循環不全に起因する視神経障害が挙げられる。
なお、本発明の薬剤が対象とする患者は、ウシやブタ等の家畜、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトを含む哺乳類であり、好ましくはヒトである。
なお、本発明の薬剤が対象とする患者は、ウシやブタ等の家畜、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトを含む哺乳類であり、好ましくはヒトである。
［投与形態］
本発明の薬剤は、経口でも、非経口でも投与することができ、例えば、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与であってもよい。本発明の薬剤の剤形としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、涙点プラグ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤、眼科用注射剤、涙点プラグが好ましい。眼科用注射剤としては、硝子体内投与、前房内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与又はテノン嚢下投与用の注射剤が挙げられる。本発明の薬剤の剤形は、薬品の技術分野における通常の方法に従って製造することができる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、上記の添加剤のほか、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤等を必要に応じて使用して、製剤化することができる。
本発明の薬剤は、経口でも、非経口でも投与することができ、例えば、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与であってもよい。本発明の薬剤の剤形としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、涙点プラグ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤、眼科用注射剤、涙点プラグが好ましい。眼科用注射剤としては、硝子体内投与、前房内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与又はテノン嚢下投与用の注射剤が挙げられる。本発明の薬剤の剤形は、薬品の技術分野における通常の方法に従って製造することができる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、上記の添加剤のほか、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤等を必要に応じて使用して、製剤化することができる。
本発明の薬剤は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。例えば、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の容器を用いることができ、点眼剤として使用する場合は、点眼のし易さ（容器の硬さ）や本化合物の安定性等の観点で、ポリエチレン製の容器に入れて保存することが好ましい。
［用法・用量］
本発明の薬剤の用法・用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法・用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。
具体的には、点眼剤の場合、１回量１～５滴、好ましくは１～３滴、より好ましくは１～２滴、特に好ましくは１滴を、１日１～４回、好ましくは１日１～３回、より好ましくは１日１～２回、特に好ましくは１日１回を、毎日～１週間毎に点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１～約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５～約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２～約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
本発明の薬剤の用法・用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法・用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。
具体的には、点眼剤の場合、１回量１～５滴、好ましくは１～３滴、より好ましくは１～２滴、特に好ましくは１滴を、１日１～４回、好ましくは１日１～３回、より好ましくは１日１～２回、特に好ましくは１日１回を、毎日～１週間毎に点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１～約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５～約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２～約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
眼科用注射剤の場合は、１回につき、１～１０００μＬが好ましく、５～７００μＬがより好ましく、１０～５００μＬがさらに好ましく、２０～３００μＬが最も好ましい。薬物の投与量では、０．０００１～３００００μｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０００５～１００００μｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．００１～５０００μｇ／ｅｙｅが最も好ましい。本発明の薬剤を眼科用注射剤で連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回～３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回又は６カ月に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。
経口剤の場合は、１日当り０．０１～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇを１～数回（２～５回、好ましくは２～３回）に分けて投与することができる。
以上の本発明の薬剤に関する詳細な説明は、本発明の眼疾患の予防及び／又は治療に使用するためのオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する薬剤を患者に投与することを含む、眼疾患の予防及び／又は治療のための方法、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として製剤化する工程を含む、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤の製造方法、並びに、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤を製造するための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用にも適用される。
以下に本発明の製剤例及び薬理試験結果に関する実施例を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[製剤例]
本発明のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、上記のような薬剤の製造に使用することができる。以下の表１～１２に本発明の薬剤（点眼剤）における代表的な製剤例（製剤例１～１２０）を示す。また、本発明の薬剤（注射剤）における代表的な製剤例を製剤例１２１及び１２２に示す。
なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。
本発明のオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、上記のような薬剤の製造に使用することができる。以下の表１～１２に本発明の薬剤（点眼剤）における代表的な製剤例（製剤例１～１２０）を示す。また、本発明の薬剤（注射剤）における代表的な製剤例を製剤例１２１及び１２２に示す。
なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。
点眼剤（１００ｍＬ中）
［製剤例１２１］
注射剤１（１００ｍＬ中）
オミデネパグ ０．００３ｇ
ＰＥＧ４００ 適量
注射剤１（１００ｍＬ中）
オミデネパグ ０．００３ｇ
ＰＥＧ４００ 適量
［製剤例１２２］
注射剤２（１００ｍＬ中）
オミデネパグ ０．０００３ｇ
ＰＥＧ４００ 適量
注射剤２（１００ｍＬ中）
オミデネパグ ０．０００３ｇ
ＰＥＧ４００ 適量
なお、前記製剤例１～１２２において、オミデネパグおよび／又は添加剤の種類および／又は配合量を適宜調整することで、所望の薬剤を得ることができる。特に、前記製剤例１～１２２のオミデネパグの配合量を、０．００２ｇの代わりに、０．００１ｇ、０．００１１ｇ、０．００１２ｇ、０．００１３ｇ、０．００１４ｇ、０．００１５ｇ、０．００１６ｇ、０．００１７ｇ、０．００１８ｇ、０．００１９ｇ、０．００２１ｇ、０．００２２ｇ、０．００２３ｇ、０．００２４ｇ、０．００２５ｇ、０．００２６ｇ、０．００２７ｇ、０．００２８ｇ、０．００２９ｇ、又は０．００３ｇとすることで、所望の薬剤を得ることができる。
［薬理試験１］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグを投与した際の網膜血管拡張作用を検討した。
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグを投与した際の網膜血管拡張作用を検討した。
（被験化合物溶液の調製）
１）基剤Ａの調製
２０μLのジメチルスルホキシドに生理食塩水１６ｍＬを加え溶解した。溶解後、０．１ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム溶液を加えて、製剤のｐＨを７．２とした後、生理食塩水を加えて全量を２０ｍLとして基剤Ａを得た。
１）基剤Ａの調製
２０μLのジメチルスルホキシドに生理食塩水１６ｍＬを加え溶解した。溶解後、０．１ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム溶液を加えて、製剤のｐＨを７．２とした後、生理食塩水を加えて全量を２０ｍLとして基剤Ａを得た。
２）オミデネパグ試料１及び２の調製
４．０１ｍｇのオミデネパグをジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１２９μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．２とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ試料１を得た（０．００３１１％（ｗ／ｖ）（３１．１μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ含有）。また、０．１ｍＬのオミデネパグ試料１に基剤Ａを加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ試料２を得た（０．００００３１１％（ｗ／ｖ）（０．３１１μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ含有）。
４．０１ｍｇのオミデネパグをジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１２９μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．２とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ試料１を得た（０．００３１１％（ｗ／ｖ）（３１．１μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ含有）。また、０．１ｍＬのオミデネパグ試料１に基剤Ａを加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ試料２を得た（０．００００３１１％（ｗ／ｖ）（０．３１１μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ含有）。
３）ＣＰ－５４４３２６試料1及び２の調製
５．９８ｍｇのＣＰ－５４４３２６（ＥＰ２アゴニスト）をジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１９２μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加え、製剤のｐＨを６．５とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、ＣＰ－５４４３２６試料１を得た（０．００３１１％（ｗ／ｖ）（３１．１μｇ／ｍＬ）のＣＰ－５４４３２６含有）。また、０．１ｍＬのＣＰ－５４４３２６試料１に基剤Ａを加えて全量を１０ｍＬとし、ＣＰ－５４４３２６試料２を得た（０．００００３１１％（ｗ／ｖ）（０．３１１μｇ／ｍＬ）のＣＰ－５４４３２６含有）。
５．９８ｍｇのＣＰ－５４４３２６（ＥＰ２アゴニスト）をジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１９２μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加え、製剤のｐＨを６．５とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、ＣＰ－５４４３２６試料１を得た（０．００３１１％（ｗ／ｖ）（３１．１μｇ／ｍＬ）のＣＰ－５４４３２６含有）。また、０．１ｍＬのＣＰ－５４４３２６試料１に基剤Ａを加えて全量を１０ｍＬとし、ＣＰ－５４４３２６試料２を得た（０．００００３１１％（ｗ／ｖ）（０．３１１μｇ／ｍＬ）のＣＰ－５４４３２６含有）。
（試験方法）
被験化合物溶液として、基剤Ａ、オミデネパグ試料１及び２、並びにＣＰ－５４４３２６試料１及び２を２０μＬずつ硝子体内投与（注射剤、単回）した時の網膜血管径の変化を検討した。また、実験動物として、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群３匹）を使用した。
被験化合物溶液として、基剤Ａ、オミデネパグ試料１及び２、並びにＣＰ－５４４３２６試料１及び２を２０μＬずつ硝子体内投与（注射剤、単回）した時の網膜血管径の変化を検討した。また、実験動物として、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群３匹）を使用した。
（被験化合物溶液の投与方法および網膜血管径測定方法）
１）上記実験動物を保定後、０．４％トロピカミド点眼液（商品名：ミドリンＭ点眼液０．４％）を網膜血管径測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、充分に散瞳させた後、測定眼の眼底像撮影を行い、得られた眼底像から投与直前時の網膜血管径等を測定した。
２）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール点眼液０．４％）を実験動物の網膜血管径測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、局所麻酔を行った後、３０Ｇ注射針を接続したマイクロシリンジを用いて各被験化合物溶液を２０μＬずつ硝子体内に投与した。
３）各被験化合物溶液投与後１時間、２時間、６時間及び２４時間に網膜血管径測定眼の眼底像撮影を行い、得られた眼底像から網膜血管径等を測定した。
１）上記実験動物を保定後、０．４％トロピカミド点眼液（商品名：ミドリンＭ点眼液０．４％）を網膜血管径測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、充分に散瞳させた後、測定眼の眼底像撮影を行い、得られた眼底像から投与直前時の網膜血管径等を測定した。
２）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール点眼液０．４％）を実験動物の網膜血管径測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、局所麻酔を行った後、３０Ｇ注射針を接続したマイクロシリンジを用いて各被験化合物溶液を２０μＬずつ硝子体内に投与した。
３）各被験化合物溶液投与後１時間、２時間、６時間及び２４時間に網膜血管径測定眼の眼底像撮影を行い、得られた眼底像から網膜血管径等を測定した。
（基剤補正網膜血管径変化率の算出方法）
（ａ）上記投与直前時、投与後１時間、２時間、６時間及び２４時間に撮影した各眼底像から、血管径として、（ｉ）鼻側の網膜動脈の血管径、（ｉｉ）耳側の網膜動脈の血管径、および（ｉｉｉ）視神経乳頭径（視神経乳頭部の中心を通る縦方向の直径）をそれぞれ計測した。
（ｂ）各時間の眼底像から計測した（ｉ）鼻側の網膜動脈の血管径及び（ｉｉ）耳側の網膜動脈の血管径の平均値を（ｉｉｉ）視神経乳頭径で除して補正網膜血管径を算出した。
［補正網膜血管径］＝（（［（ｉ）鼻側の網膜動脈の血管径］＋［（ｉｉ）耳側の網膜動脈の血管径］）／２）／（［（ｉｉｉ）視神経乳頭径］）
（ｃ）投与直前時の補正網膜血管径に対する、投与後１時間、２時間、６時間及び２４時間の各時間における補正網膜血管径の比率（網膜血管径変化率（％））を算出した。
［投与後の各時間における網膜血管径変化率（％）］＝［投与後の各時間における補正網膜血管径］／［投与直前時の補正網膜血管径］×１００
（ｄ）投与後の各時間ごとに、同時に実施した基剤を投与した群の網膜血管径変化率（％）と、各試料（オミデネパグ試料１及び２、並びにＣＰ－５４４３２６試料１及び２）を投与した群の網膜血管径変化率（％）の差（基剤補正網膜血管径変化率（％））を算出した。
［各時間における基剤補正網膜血管径変化率（％）］＝［各試料投与後の各時間における網膜血管径変化率（％）］－［基剤投与後の各時間における網膜血管径変化率（％）］
（ｅ）上記（ａ）～（ｄ）の基剤補正網膜血管径変化率（％）の算出を各群３匹の実験動物に対して行い、平均したものを最終的な「基剤補正網膜血管径変化率（％）」の値とした。
（ａ）上記投与直前時、投与後１時間、２時間、６時間及び２４時間に撮影した各眼底像から、血管径として、（ｉ）鼻側の網膜動脈の血管径、（ｉｉ）耳側の網膜動脈の血管径、および（ｉｉｉ）視神経乳頭径（視神経乳頭部の中心を通る縦方向の直径）をそれぞれ計測した。
（ｂ）各時間の眼底像から計測した（ｉ）鼻側の網膜動脈の血管径及び（ｉｉ）耳側の網膜動脈の血管径の平均値を（ｉｉｉ）視神経乳頭径で除して補正網膜血管径を算出した。
［補正網膜血管径］＝（（［（ｉ）鼻側の網膜動脈の血管径］＋［（ｉｉ）耳側の網膜動脈の血管径］）／２）／（［（ｉｉｉ）視神経乳頭径］）
（ｃ）投与直前時の補正網膜血管径に対する、投与後１時間、２時間、６時間及び２４時間の各時間における補正網膜血管径の比率（網膜血管径変化率（％））を算出した。
［投与後の各時間における網膜血管径変化率（％）］＝［投与後の各時間における補正網膜血管径］／［投与直前時の補正網膜血管径］×１００
（ｄ）投与後の各時間ごとに、同時に実施した基剤を投与した群の網膜血管径変化率（％）と、各試料（オミデネパグ試料１及び２、並びにＣＰ－５４４３２６試料１及び２）を投与した群の網膜血管径変化率（％）の差（基剤補正網膜血管径変化率（％））を算出した。
［各時間における基剤補正網膜血管径変化率（％）］＝［各試料投与後の各時間における網膜血管径変化率（％）］－［基剤投与後の各時間における網膜血管径変化率（％）］
（ｅ）上記（ａ）～（ｄ）の基剤補正網膜血管径変化率（％）の算出を各群３匹の実験動物に対して行い、平均したものを最終的な「基剤補正網膜血管径変化率（％）」の値とした。
（結果）
各試料投与後の基剤補正網膜血管径変化率（％）の平均を表１３に示す。
表１３
各試料投与後の基剤補正網膜血管径変化率（％）の平均を表１３に示す。
表１３
表１３から明らかなように、オミデネパグは同濃度のＣＰ－５４４３２６よりも顕著に強い網膜血管拡張作用（基剤補正網膜血管径変化率の上昇）を示した。
以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他のＥＰ２アゴニストに比べて網膜血管を顕著に拡張させ、ひいては血流量を顕著に増加させ得ることが分かった。また、網膜血管の顕著な拡張効果に伴う網膜血管の血流量の顕著な増加により、網膜の血流改善効果が期待できる他、網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を抑制し、網膜神経細胞を保護する作用が期待できることが分かった。
以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他のＥＰ２アゴニストに比べて網膜血管を顕著に拡張させ、ひいては血流量を顕著に増加させ得ることが分かった。また、網膜血管の顕著な拡張効果に伴う網膜血管の血流量の顕著な増加により、網膜の血流改善効果が期待できる他、網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を抑制し、網膜神経細胞を保護する作用が期待できることが分かった。
［薬理試験２］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグ イソプロピルを投与した際の網膜血管拡張作用を検討した。
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグ イソプロピルを投与した際の網膜血管拡張作用を検討した。
（被験化合物溶液の調製）
１）基剤Bの調製
２０μLのジメチルスルホキシドに生理食塩水１６ｍＬを加え溶解した。溶解後、０．１ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム溶液を加えて、製剤のｐＨを７．０とした後、生理食塩水を加えて全量を２０ｍLとして基剤Bを得た。
１）基剤Bの調製
２０μLのジメチルスルホキシドに生理食塩水１６ｍＬを加え溶解した。溶解後、０．１ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム溶液を加えて、製剤のｐＨを７．０とした後、生理食塩水を加えて全量を２０ｍLとして基剤Bを得た。
２）オミデネパグ イソプロピル試料１及び２の調製
３．９８ｍｇのオミデネパグ イソプロピルをジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１１８μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．４とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ イソプロピル試料１を得た（０．００３３８％（ｗ／ｖ）（３３．８μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ イソプロピル含有）。また、０．１ｍＬのオミデネパグ イソプロピル試料１に基剤Bを加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ イソプロピル試料２を得た（０．００００３３８％（ｗ／ｖ）（０．３３８μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ イソプロピル含有）。
３．９８ｍｇのオミデネパグ イソプロピルをジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１１８μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．４とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ イソプロピル試料１を得た（０．００３３８％（ｗ／ｖ）（３３．８μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ イソプロピル含有）。また、０．１ｍＬのオミデネパグ イソプロピル試料１に基剤Bを加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ イソプロピル試料２を得た（０．００００３３８％（ｗ／ｖ）（０．３３８μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ イソプロピル含有）。
（試験方法）
薬理試験１と同様の方法により、基剤B、オミデネパグ イソプロピル試料１及び２を２０μＬずつ硝子体内投与（注射剤、単回）した時の網膜血管径の変化を検討した。なお、各被験化合物溶液投与後１時間、２時間、６時間、２４時間及び４８時間後に網膜血管径測定眼の眼底像撮影を行い、得られた眼底像から網膜血管径等を測定した。また、実験動物としての当該ウサギとして、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群３匹）を使用した。
薬理試験１と同様の方法により、基剤B、オミデネパグ イソプロピル試料１及び２を２０μＬずつ硝子体内投与（注射剤、単回）した時の網膜血管径の変化を検討した。なお、各被験化合物溶液投与後１時間、２時間、６時間、２４時間及び４８時間後に網膜血管径測定眼の眼底像撮影を行い、得られた眼底像から網膜血管径等を測定した。また、実験動物としての当該ウサギとして、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群３匹）を使用した。
（結果）
各試料投与後の基剤補正網膜血管径変化率（％）の平均を表１４に示す。
表１４
各試料投与後の基剤補正網膜血管径変化率（％）の平均を表１４に示す。
表１４
表１４から明らかなように、オミデネパグ イソプロピルもまた顕著に強い網膜血管拡張作用（基剤補正網膜血管径変化率の上昇）を示した。また、オミデネパグ イソプロピル ０．００３３８％（ｗ／ｖ）とオミデネパグ ０．００３１１％（ｗ／ｖ）は、ともに６５．０μＭであるが、前者は投与後２４時間でもなお、１６．０％の基剤補正網膜血管径変化率を示したため、オミデネパグ イソプロピルの方がオミデネパグ（表１３：１１．８％の基剤補正網膜血管径変化率）よりも作用が持続的であった。
［薬理試験３］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグを投与した際の視神経乳頭部の組織血流増加作用を検討した。
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグを投与した際の視神経乳頭部の組織血流増加作用を検討した。
（被験化合物溶液の調製）
１）基剤Cの調製（３回調製）
２０μLのジメチルスルホキシドに生理食塩水１６ｍＬを加え溶解した。溶解後、０．１ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム溶液を加えて、製剤のｐＨを６．４～７．２とした後、生理食塩水を加えて全量を２０ｍLとして基剤Cを得た。
１）基剤Cの調製（３回調製）
２０μLのジメチルスルホキシドに生理食塩水１６ｍＬを加え溶解した。溶解後、０．１ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム溶液を加えて、製剤のｐＨを６．４～７．２とした後、生理食塩水を加えて全量を２０ｍLとして基剤Cを得た。
２）オミデネパグ試料３の調製（３回調製）
３．９９～４．０３ｍｇのオミデネパグをジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１２８～１３０μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．３～７．２とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ試料３を得た（０．００３１１％（ｗ／ｖ）（３１．１μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ含有）。
３．９９～４．０３ｍｇのオミデネパグをジメチルスルホキシドに溶解し、全量を１２８～１３０μＬとした。そのうち１０μＬを生理食塩水に加えて溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のｐＨを６．３～７．２とした後、さらに生理食塩水を加えて全量を１０ｍＬとし、オミデネパグ試料３を得た（０．００３１１％（ｗ／ｖ）（３１．１μｇ／ｍＬ）のオミデネパグ含有）。
（試験方法）
被験化合物溶液として、基剤C及びオミデネパグ試料３を２０μＬずつ硝子体内投与（注射剤、単回）した時の視神経乳頭部組織血流の変化を検討した。また、実験動物として、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群３匹）を使用した。
被験化合物溶液として、基剤C及びオミデネパグ試料３を２０μＬずつ硝子体内投与（注射剤、単回）した時の視神経乳頭部組織血流の変化を検討した。また、実験動物として、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群３匹）を使用した。
（被験化合物溶液の投与方法および視神経乳頭部組織血流方法）
１）上記実験動物を保定後、０．４％トロピカミド点眼液（商品名：ミドリンＭ点眼液０．４％）を視神経乳頭部組織血流測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、充分に散瞳させた後、レーザースペックルフローグラフィー（ソフトケア有限会社製LSFG-NAVI）で測定眼の視神経乳頭部の組織血流を測定した。
２）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール点眼液０．４％）を実験動物の視神経乳頭部組織血流測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、局所麻酔を行った後、３０Ｇ注射針を接続したマイクロシリンジを用いて各被験化合物溶液を２０μＬずつ硝子体内に投与した。
３）各被験化合物溶液投与後１時間及び２時間に視神経乳頭部組織血流測定眼の視神経乳頭部組織血流を測定した。
１）上記実験動物を保定後、０．４％トロピカミド点眼液（商品名：ミドリンＭ点眼液０．４％）を視神経乳頭部組織血流測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、充分に散瞳させた後、レーザースペックルフローグラフィー（ソフトケア有限会社製LSFG-NAVI）で測定眼の視神経乳頭部の組織血流を測定した。
２）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール点眼液０．４％）を実験動物の視神経乳頭部組織血流測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、局所麻酔を行った後、３０Ｇ注射針を接続したマイクロシリンジを用いて各被験化合物溶液を２０μＬずつ硝子体内に投与した。
３）各被験化合物溶液投与後１時間及び２時間に視神経乳頭部組織血流測定眼の視神経乳頭部組織血流を測定した。
（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率の算出方法）
（ａ）投与直前時の視神経乳頭部組織血流に対する、投与後１時間及び２時間の各時間における視神経乳頭部組織血流の比率（視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流］／［投与直前時の視神経乳頭部組織血流］×１００
（ｂ）投与後の時間ごとに、同時に実施した基剤Cを投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）と、オミデネパグ試料３を投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）の差（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［各時間における基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［オミデネパグ試料３投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］－［基剤C投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］
（ｃ）上記（ａ）～（ｂ）の基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の算出を各群３匹の実験動物に対して行い、平均したものを最終的な「基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）」の値とした。
（ａ）投与直前時の視神経乳頭部組織血流に対する、投与後１時間及び２時間の各時間における視神経乳頭部組織血流の比率（視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流］／［投与直前時の視神経乳頭部組織血流］×１００
（ｂ）投与後の時間ごとに、同時に実施した基剤Cを投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）と、オミデネパグ試料３を投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）の差（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［各時間における基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［オミデネパグ試料３投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］－［基剤C投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］
（ｃ）上記（ａ）～（ｂ）の基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の算出を各群３匹の実験動物に対して行い、平均したものを最終的な「基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）」の値とした。
（結果）
基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の平均を表１５に示す。
表１５
基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の平均を表１５に示す。
表１５
表１５から明らかなように、オミデネパグは硝子体内投与により顕著に強い血流増加作用（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率の上昇）を示した。
［薬理試験４］
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグ イソプロピルを点眼した際の視神経乳頭部の組織血流増加作用を検討した。
オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の新たな医薬用用途を見出すために、ウサギにオミデネパグ イソプロピルを点眼した際の視神経乳頭部の組織血流増加作用を検討した。
（被験化合物溶液の調製）
１）基剤Dの調製
精製水にポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整した。
１）基剤Dの調製
精製水にポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整した。
２）オミデネパグ イソプロピル試料３の調製
精製水にオミデネパグ イソプロピル、ポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整し、０．００２ｗ／ｖ％ オミデネパグ イソプロピル溶液（オミデネパグ イソプロピル試料３）を調製した。
精製水にオミデネパグ イソプロピル、ポリオキシル３５ヒマシ油、グリセリン、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物を加えて溶解させ、ｐＨ調整後、精製水を加えて全量調整し、０．００２ｗ／ｖ％ オミデネパグ イソプロピル溶液（オミデネパグ イソプロピル試料３）を調製した。
（試験方法）
被験化合物溶液として、基剤D及びオミデネパグ イソプロピル試料３を５０μＬずつ点眼（点眼剤、１日１回、１４日間反復点眼）した時の視神経乳頭部組織血流の変化を検討した。また、実験動物として、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群４匹）を使用した。
被験化合物溶液として、基剤D及びオミデネパグ イソプロピル試料３を５０μＬずつ点眼（点眼剤、１日１回、１４日間反復点眼）した時の視神経乳頭部組織血流の変化を検討した。また、実験動物として、有色ウサギ（系統：Ｄｕｔｃｈ、性別：雄性、一群４匹）を使用した。
（被験化合物溶液の投与方法および視神経乳頭部組織血流方法）
１）上記実験動物を保定後、０．４％トロピカミド点眼液（商品名：ミドリンＭ点眼液０．４％）を視神経乳頭部組織血流測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、充分に散瞳させた後、レーザースペックルフローグラフィー（ソフトケア有限会社製LSFG-NAVI）で測定眼の視神経乳頭部の組織血流を測定した。
２）各被験化合物溶液を実験動物の片眼（視神経乳頭部組織血流測定眼）に１日１回５０μＬずつ、１４日間点眼した（対側眼は無処置）。
３）各被験化合物溶液投与開始１日目、７日目及び１４日目の各被験化合物溶液投与後１時間及び２時間に視神経乳頭部組織血流測定眼の視神経乳頭部組織血流を測定した。
１）上記実験動物を保定後、０．４％トロピカミド点眼液（商品名：ミドリンＭ点眼液０．４％）を視神経乳頭部組織血流測定眼に１滴（約０．０３ｍＬ）点眼し、充分に散瞳させた後、レーザースペックルフローグラフィー（ソフトケア有限会社製LSFG-NAVI）で測定眼の視神経乳頭部の組織血流を測定した。
２）各被験化合物溶液を実験動物の片眼（視神経乳頭部組織血流測定眼）に１日１回５０μＬずつ、１４日間点眼した（対側眼は無処置）。
３）各被験化合物溶液投与開始１日目、７日目及び１４日目の各被験化合物溶液投与後１時間及び２時間に視神経乳頭部組織血流測定眼の視神経乳頭部組織血流を測定した。
（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率の算出方法）
（ａ）投与直前時の視神経乳頭部組織血流に対する、各被験化合物溶液投与開始１日目、７日目及び１４日目の各被験化合物溶液投与後１時間及び２時間の各時間における視神経乳頭部組織血流の比率（視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流］／［投与直前時の視神経乳頭部組織血流］×１００
（ｂ）投与後の時間ごとに、同時に実施した基剤Dを投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）と、オミデネパグ イソプロピル試料３を投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）の差（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［各時間における基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［オミデネパグ イソプロピル試料３投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］－［基剤D投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］
（ｃ）上記（ａ）～（ｂ）の基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の算出を各群４匹の実験動物に対して行い、平均したものを最終的な「基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）」の値とした。
（ａ）投与直前時の視神経乳頭部組織血流に対する、各被験化合物溶液投与開始１日目、７日目及び１４日目の各被験化合物溶液投与後１時間及び２時間の各時間における視神経乳頭部組織血流の比率（視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流］／［投与直前時の視神経乳頭部組織血流］×１００
（ｂ）投与後の時間ごとに、同時に実施した基剤Dを投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）と、オミデネパグ イソプロピル試料３を投与した群の視神経乳頭部組織血流変化率（％）の差（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％））を算出した。
［各時間における基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）］＝［オミデネパグ イソプロピル試料３投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］－［基剤D投与後の各時間における視神経乳頭部組織血流変化率（％）］
（ｃ）上記（ａ）～（ｂ）の基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の算出を各群４匹の実験動物に対して行い、平均したものを最終的な「基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）」の値とした。
（結果）
基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の平均を表１６に示す。
表１６
表１６から明らかなように、オミデネパグ イソプロピルは点眼により良好な血流増加作用（基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率の上昇）を示した。
基剤補正視神経乳頭部組織血流変化率（％）の平均を表１６に示す。
表１６
以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩は、他のＥＰ２アゴニストに比べて網膜血管を顕著に拡張させ、ひいては血流量を顕著に増加させ得ることが分かった。また、網膜血管の顕著な拡張効果に伴う網膜血管の血流量の顕著な増加により、網膜の血流改善効果が期待できる他、網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を抑制し、網膜神経細胞を保護する作用が期待できることが分かった。
Claims (18)
- オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤。
- 前記薬剤が網膜神経細胞保護用の薬剤であり、前記網膜神経細胞が、視細胞、双極細胞、視神経節細胞、水平細胞又はアマクリン細胞である、請求項１に記載の薬剤。
- 前記薬剤が網膜血流改善用の薬剤である、請求項１に記載の薬剤。
- オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．０００００１～３０％（ｗ／ｖ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬剤。
- オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５～１０％（ｗ／ｖ）である、請求項４に記載の薬剤。
- オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）である、請求項４に記載の薬剤。
- オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩が、オミデネパグ イソプロピルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬剤。
- 投与形態が、点眼投与、硝子体内投与、結膜嚢内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は涙点プラグ投与である、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬剤。
- 投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、請求項８に記載の薬剤。
- オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００１５～１０％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与又は硝子体内投与である、薬剤。 - オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤であって、
前記オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の含有量が、０．００２％（ｗ／ｖ）であり、
投与形態が、点眼投与である、薬剤。 - 眼疾患の予防及び／又は治療のために使用する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、請求項１２に記載の薬剤。
- 眼疾患の予防及び／又は治療に使用するためのオミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩。
- オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する薬剤を患者に投与することを含む、眼疾患の予防及び／又は治療のための方法。
- 前記眼疾患が、網膜神経細胞障害及び／又は網膜血流が関与する眼疾患である、請求項１５に記載の方法。
- オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩を有効成分として製剤化する工程を含む、網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤の製造方法。
- 網膜血管拡張作用、網膜神経細胞保護用及び／又は網膜血流改善用の薬剤を製造するための、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用。
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