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WO2018111049A1 - 피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 dyrk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 dyrk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2018111049A1
WO2018111049A1 PCT/KR2017/014893 KR2017014893W WO2018111049A1 WO 2018111049 A1 WO2018111049 A1 WO 2018111049A1 KR 2017014893 W KR2017014893 W KR 2017014893W WO 2018111049 A1 WO2018111049 A1 WO 2018111049A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
hydrogen
straight
branched chain
chain alkyl
Prior art date
Application number
PCT/KR2017/014893
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
조성찬
최미리
이주연
Original Assignee
한국생명공학연구원
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020170172214A external-priority patent/KR102279347B1/ko
Application filed by 한국생명공학연구원, 한국화학연구원 filed Critical 한국생명공학연구원
Priority to US16/470,014 priority Critical patent/US10765669B2/en
Priority to EP17881667.4A priority patent/EP3542797A4/en
Priority to JP2019532126A priority patent/JP2020502167A/ja
Priority to CN201780086517.9A priority patent/CN110325189A/zh
Publication of WO2018111049A1 publication Critical patent/WO2018111049A1/ko

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating DYRK-related diseases containing a pyridine-based compound as an active ingredient.
  • DYRK Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulatory Kinase
  • DYRK1A is the most interested and widely studied in relation to Down syndrome and degenerative brain disease.
  • the gene of DYRK1A is located in human Chromosome Down Syndrome Danger Zone (DSCR), and has been attracting more attention as it turns out to be a determinant of cognitive impairment typically seen in Down syndrome patients.
  • DSCR Chromosome Down Syndrome Danger Zone
  • Alzheimer's disease is accompanied by two types of neuropathology: amyloid plaque, the formation of intracellular neurofibrillary tangles consisting of aggregates of hyperphosphorylated tau, and cellular accumulation of insoluble precipitates of amyloid ⁇ peptides.
  • DYRK1A is known to be associated with the development of Alzheimer's disease by directly phosphorylating Tau, amyloid ⁇ precursor protein (APP), and Presenilin 1 (PS1), which are key proteins for the formation of neuropathology.
  • DYRK1A plays an important role in other degenerative brain diseases.
  • transgenic mouse models that overexpress human or rat DYRK1A show a phenotype of Down's syndrome, including hippocampal spatial learning, motor neuron deficiency, and developmental delay, which is an important function of DYRK1A in mental retardation associated with Down's syndrome. Suggests.
  • the present inventors attempted to develop a drug targeting DYRK1A while studying a strategy for simultaneously controlling senile plaques and neurofibrillary tangles, and the pyridine-based compound according to the present invention was structurally different from a known DYRK1A inhibitor.
  • the present invention was completed by confirming that it was different, had better inhibitory effect, and had excellent selectivity for DYRK1A.
  • DYRK1A is of interest as a target for developing type 1 diabetes in addition to Down syndrome and degenerative brain disease.
  • DYRK1A is involved in the regulation of the proliferation of beta cells, which are insulin-producing cells of the pancreas through NFAT signaling. It has been confirmed by several groups that inhibit the proliferation of DYRK1A.
  • an effective inhibitor of DYRK1A activates the proliferation of pancreatic beta cells to promote insulin production and secretion, thereby providing a therapeutic effect in patients with type 1 diabetes.
  • DYRK1A is highly expressed in some cancers, and brain tumors and hematologic cancers are representative examples. DYRK1A has been reported to be involved in the generation and progression of cancer through phosphorylation of several factors (p27, cyclin D1, DREAM, c-myc, Sprouty) in the cell. Sprouty, in particular, is an important factor that controls the recyclining of EGFR, which is important for maintaining the stemness of cancer stem cells. Anti-cancer effects can be expected by inhibiting the stemness of cancer stem cells by inhibiting DYRK1A.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of DYRK-related diseases comprising a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the present invention.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention not only has a strong DYRK1A inhibitory activity, but also has a high selectivity to the DYRK protein, thereby preventing or preventing DYRK-related diseases such as Down syndrome, degenerative brain disease, cancer disease, metabolic disease, or the like. It can be effectively used for treatment.
  • Figure 1 is a schematic diagram showing a virtual screening (virtual screening) process for the discovery of DYRK1A inhibitor according to the present invention.
  • Figure 2 is a schematic diagram showing the discovery of three pyridine-based DYRK1A novel inhibitors according to the present invention.
  • Figure 3 shows the principle of operation of the NFAT signaling reporter cell-based DYRK1A efficacy evaluation system and the results of the secondary efficacy evaluation performed using the same.
  • FIG. 5A is a photograph showing the Tau phosphorylation inhibitory effect of the compound represented by the formula (2) according to the present invention at the mammalian cell level
  • Figure 5B is a Tau phosphorylation inhibition of the compound represented by formula (2) according to the present invention at the mammalian cell level It is a graph showing the efficacy.
  • FIG. 6 is a graph showing the in vitro CMGC kinase enzyme activity inhibitory effect of the compound represented by the formula (2).
  • FIG. 7 is a diagram showing a model for predicting the binding structure of the compounds represented by Formulas 2 and 3 with DYRK1A, Compound 1 is a compound represented by Formula 2, Compound 2 is a compound represented by Formula 3.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1).
  • R 1 may be hydrogen or -NR 6 R 7 .
  • R 6 and R 7 may be independently of each other hydrogen, C 1 -C 5 linear or branched alkyl or benzyl, specifically R 6 and R 7 are independently of each other hydrogen or C 1 -C 3 It may be straight or branched chain alkyl of.
  • R 2 , R 3 and R 4 are independently of each other hydrogen, halogen, C 1 -C 5 straight or branched chain alkyl, -NR 8 R 9 , OR 8 , -CN, -NHC (O) R 8 , —SO 2 R 8 , —OS (O) 2 R 8 , pyrrolidine, piperidine or morpholine, specifically R 2 , R 3 and R 4 may independently be hydrogen, ⁇ F, -Cl, -Br, -I, C 1 -C 3 straight or branched chain alkyl, -NR 8 R 9 , OR 8 , -CN, -NHC (O) R 8 , -SO 2 R 8 ,- OS (O) 2 R 8 , pyrrolidine, piperidine or morpholine, more specifically R 2 , R 3 and R 4 are independently of each other hydrogen, -F, -Cl, -Br,- I, C 1 -C 3 may be straight or branched
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, C 1 -C 5 straight or branched chain alkyl, C 1 -C 5 linear or branched alkynyl, C 1 -C 5 straight or branched chain of the Al alkenyl
  • C 6 may be aryl of C 6 -C 12 aryl substituted with halogen or tri-methyl substituted with a C 6 -C 12 aryl, halogen, -C 12, specifically, the R 8 and R 9 are independently of each other
  • R 5 may be hydrogen, C 1 -C 5 straight or branched chain alkyl, unsubstituted 4-piperidine or acetyl substituted 4-piperidine, specifically R 5 is hydrogen, C It can be 1- C 3 straight or branched chain alkyl, unsubstituted 4-piperidine or acetyl substituted 4-piperidine.
  • A may be carbon or nitrogen, and specifically, A may be nitrogen.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2, a compound represented by Formula 3, or a compound represented by Formula 4 below.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention has an effect of inhibiting the activity of DYRK.
  • the compound represented by Formula 1 strongly and selectively inhibits DYRK1A, and inhibits phosphorylation of Tau protein, which is a representative substrate protein of DYRK1A and a key factor in neurofibrillary tangle formation.
  • Molecular modeling confirmed that it inhibits ATP in a competitive manner. From the above results, it can be seen that the compound represented by the formula (1) of the present invention can be used as an active ingredient of the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of DYRK-related diseases.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of DYRK-related diseases comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • prevention refers to reducing the risk of developing a disease or disorder, that is, at least one clinical symptom of the disease is present in a subject that is susceptible to or at risk of disease but does not yet develop or exhibits symptoms of the disease. Indicates not to proceed.
  • treatment refers to alleviating the disease or disorder, ie to arrest or reduce the progression of the disease or one or more clinical symptoms thereof.
  • the DYRK-related disease refers to a disease caused by overexpression and overactivation of DYRK, and may be, for example, Down syndrome, degenerative brain disease, cancer disease, metabolic disease, and the like.
  • the degenerative brain disease is one or more disease days selected from the group consisting of Pick disease, vascular dementia, Alzheimer's, Parkinson's disease, Lewy body dementia, prefrontal lobe dementia, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease- chorea, multiple sclerosis, and Guillain-Barré syndrome Can be.
  • the cancer diseases include lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, perianal cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, uterine cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, and esophageal cancer.
  • Small bowel cancer endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penis cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocyte lymphoma, bladder cancer, kidney or ureter cancer, renal cell cancer, renal cancer, central nervous system (CNS) tumor, primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brain stem glioma and pituitary adenoma.
  • CNS central nervous system
  • the metabolic disease may be selected from the group consisting of obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, arteriosclerosis, fatty liver, heart disease, diabetes, myocardial infarction, angina.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention effectively inhibits DYRK1A, thereby forming nerve fiber entanglement, senile plaque, lewy body formation by phosphorylation regulation of Tau, APP, PS1, ⁇ -synuclein, HIP1, etc. It has been shown that it can be used to control and eventually prevent or treat DYRK related diseases such as Alzheimer's and several degenerative brain diseases.
  • salts refer to salts of compounds of the invention that are pharmaceutically acceptable and that have the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts may be prepared by conventional methods in the art, for example salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sodium hydrogen sulfate, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, Salts with organic acids such as oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, citric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, gluconic acid, lactic acid, gestyic acid, fumaric acid, lactobionic acid, salicylic acid, or acetylsalicylic acid (aspirin), Salts with amino acids such as glycine, alanine, vanillin, isoleucine, serine, cysteine, cystine, aspartic acid, glutamine, lysine, arg
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated by adding a non-toxic and pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and excipient, etc. according to conventional methods, for example oral such as tablets, capsules, troches, solutions, suspensions, etc. It may be prepared as a preparation for administration or as a preparation for parenteral administration.
  • excipients that may be used in the pharmaceutical composition according to the present invention include sweeteners, binders, solubilizers, dissolution aids, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances, and the like.
  • lactose for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth rubber, al A carboxylic acid, sodium alginate, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor and the like.
  • the compounds of the present invention may be included at concentration levels ranging from 0.1% to 95% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical composition, ie in an amount sufficient to achieve the desired effect.
  • compositions of the present invention may be used in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral dosage forms, external preparations, suppositories, or sterile injectable solutions according to conventional methods. .
  • compositions comprising a compound of the present invention may further comprise a suitable carrier, excipient or diluent according to conventional methods. Specifically, when formulated, it may be formulated using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants and the like that are commonly used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations may contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, or the like. Can be prepared by mixing. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc can also be used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups.In addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations and suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used.
  • utopsol macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals such as mice, mice, livestock, humans, etc. by various routes. All modes of administration may be administered by, for example, skin, oral, rectal, intravenous, abdominal, muscle, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection, preferably either oral or intravenous It may be administered by the route of, but is not limited thereto.
  • the administration may contain one or more active ingredients exhibiting the same or similar function. It may further comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers for administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, as necessary, including antioxidants, buffers, Other conventional additives such as bacteriostatic agents can be added.
  • the compounds according to the invention are easy to formulate a variety of formulations, for example, injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, powders, tablets, capsules by additionally adding diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants. It may be formulated into a pill, pill, granule or injection solution.
  • injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, powders, tablets, capsules by additionally adding diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants. It may be formulated into a pill, pill, granule or injection solution.
  • the amount of the compound at the time of administration varies depending on the weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, method of administration, excretion rate and severity of the disease.
  • the daily dosage of the compound of the present invention is 0.0001 to 100 mg / kg, preferably, the amount of 0.001 to 30 mg / kg may be administered once to several times a day. In addition, the administration period may be 1 day to 2 months, but may be administered without limitation until the prophylactic or therapeutic effect of the disease is exhibited.
  • the present invention also provides a health functional food composition for preventing or ameliorating DYRK-related diseases comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the health functional food composition according to the present invention comprises a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the purpose of preventing or ameliorating DYRK related diseases such as Down syndrome, degenerative brain disease, cancer disease, metabolic disease, etc. It can be added to such health supplements.
  • DYRK related diseases such as Down syndrome, degenerative brain disease, cancer disease, metabolic disease, etc. It can be added to such health supplements.
  • Examples of foods to which the above-mentioned substances may be added include dairy products, various soups, drinks, meat, sausages, breads, biscuits, rice cakes, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, Beverages, alcoholic beverages and vitamin complexes, dairy products, dairy products and the like, and includes all the health functional foods in the conventional sense.
  • the compound of formula 1 of the present invention may be added as is to food or used together with other food or food ingredients, and may be suitably used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food can be added at 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratios, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents such as, tauumatin, stevia extract (e.g., Rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the proportion of natural carbohydrates is generally from about 1 g to 20 g, preferably from about 5 g to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the compound of formula 1 of the present invention may be used in various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors such as flavoring agents, coloring and neutralizing agents (such as cheese, chocolate), pectic acid and salts thereof, Alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks and the like.
  • the quinoline 4-one derivative of the present invention may contain fruit flesh for the production of natural fruit juices and fruit juice beverages and vegetable beverages. These components can be used independently or in combination. The proportion of such additives is not so critical but it is generally chosen that the quinoline 4-one derivative of the present invention is in the range of 0.1 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight.
  • DYRK1A was selected using protein structure-based method (Structure-Based Virtual Screening, SBVS), and utilized 340,000 compound libraries owned by Korea Compound Bank.
  • the protein used to consider the spatial variation of the binding site, the conformational difference and the diversity of the inhibitor structure through the tertiary structure analysis of the protein is PDB code 4MQ1 (2.35).
  • c] quinoline carboxylic acid derivative is bound.
  • hydrogen bonding in the hinge region is expected to be an important functional pharmacophore. Therefore, in virtual search, two conditions are applied to each of the two selected protein structures. A total of 40,000 compound libraries were searched four times.
  • NFAT signaling reporter a well-established cell-based DYRK1A efficacy evaluation system (FIG. 3).
  • the NFAT signaling reporter is highly dependent on DYRK1A, and thus is effective in deriving DYRK1A inhibitor candidates.
  • DYRK1A is known to regulate calcineurin / nuclear factor of activated T cells (NFAT) signaling and play an important role in human developmental stages.
  • NFATc1 transcription factor is a protein that is usually phosphorylated in the cytoplasm. When the Ca 2+ concentration of the cell increases, NFATc1 is dephosphorylated by Ca 2+ dependent protein phosphatase calcineurin and NFATc1 is transferred into the nucleus. .
  • NFATc1 which enters the nucleus, forms a transcription complex with partner protein NFATn and binds to a promoter of the target gene to induce target gene expression.
  • DYRK1A phosphorylates NFATc1 to inhibit the migration of NFATc1 to the nucleus, resulting in suppression of target gene expression.
  • DYRK1A inhibitory effect of 570 candidates was confirmed by the transcriptional activity of NFATc1.
  • a luciferase reporter containing NFAT-RE NFAT response element
  • NFAT-RE-luciferase reporter was overexpressed in 293T cells and treated with ionomycin (IM) and phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) to increase intracellular Ca 2+ levels. Increased dramatically.
  • IM ionomycin
  • PMA phorbol 12-myristate 13-acetate
  • Overexpression of DYRK1A was found to be relatively suppressed luciferase expression. Candidates treated under these conditions inhibit DYRK1A, resulting in an increase in luciferase.
  • DYRK1A inhibitors have a common pyridine structure in which benzoxazolo and pyrazole are structurally combined, and in particular, Compound 3 represented by Formula 4 is the minimum unit of the compound having DYRK1A inhibitory activity. Judging.
  • the activity of luciferase gradually increased when the concentration gradient was applied under the same conditions, and DYRK1A was not overexpressed when 3 ⁇ M was treated. Higher than luciferase activity.
  • the luciferase increase effect of the compounds represented by the formulas (2) and (3) shows an EC 50 that is about 10 times lower than the previously reported DYRK1A inhibitor, Harmin, CX-4945. It was confirmed (FIG. 4).
  • DYRK1A a representative substrate protein of DYRK1A and a major factor in the onset of Alzheimer's and Down syndrome.
  • Tau is a microtubule-associated protein.
  • DYRK1A phosphorylates Thr212 of Tau protein, and this phosphorylation has been clearly observed in hippocampal tissue of Down syndrome syndrome mice overexpressed DYRK1A.
  • DYRK1A In order to confirm whether the compound represented by Formula 2 directly inhibits DYRK1A, an in vitro kinase assay using purely purified DYRK1A protein was performed, as well as DYRK family kinase such as DYRK1B, DYRK3, and DYRK4. As well as the representative CMGC kinase including the selective efficacy of DYRK1A was confirmed.
  • the compound represented by the formula (2) showed the strongest inhibitory effect on DYRK1A, showed an inhibitory effect of about 95% at a concentration of 100 nM, and a strong inhibitory effect such that an IC 50 of approximately 10 nM was predicted (FIG. 6).
  • the compound represented by Chemical Formula 2 showed high inhibitory effect on GSK3 ⁇ after DYRK1A.
  • GSK3 ⁇ also exhibited amyloid plaque and neurofibrillary tangle, which are major neuropathologies of degenerative brain disease. Considering that it is an important kinase for formation, a synergistic effect can be expected.
  • the compounds represented by the formulas (2) and (3) were structurally fitted to the ATP binding site of DYRK1A, respectively, in particular, the nitrogen of the pyridine ring and Leu241 of the DYRK1A hinge region.
  • the hydrogen bonds formed between Glu239 and Glu239 are expected to play an important role.

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Abstract

본 발명은 피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물의 유효성분으로 이용되는 본 발명의 피리딘계 화합물은 매우 높은 효능으로, 그리고 매우 높은 선택성으로 DYRK1A의 활성을 억제하는바, 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환, 대사성 질환 등과 같은 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
DYRK(이중 특이성 티로신 인산화 조절 키나아제)는 세린 / 트레오닌 키나아제로 진화적으로 매우 보전성이 높고, 중추 신경계 발달 및 기능에서 다양한 역할을 수행한다. 인간은 DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4 이상 5개의 아형(isoform)을 가지고 있는데, 이 중에서 다운증후군 및 퇴행성 뇌질환 등과 관련되어 DYRK1A가 가장 관심을 받고 폭넓게 연구되고 있다. DYRK1A의 유전자는 인간의 21번 염색체 다운증후군 위험 지역 (DSCR)에 위치해 있으며, 다운증후군 환자들에게 전형적으로 나타나는 인지장애의 결정적인 요인으로 밝혀지면서 더 많은 관심을 받게 되었다. 다운증후군 환자들의 경우 35-40세 정도부터 알츠하이머병에서 주로 나타나는 인지장애, 기억력장애를 겪게 된다. 흥미롭게도 DYRK1A의 발현 및 활성 증가는 다운증후군 뿐만 아니라 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병과 같은 퇴행성 뇌질환 환자에서도 나타난다.
알츠하이머병은 amyloid β peptide의 불용성 침전물의 세포 축적인 노인반(amyloid plaque), 과인산화된 타우의 집합체로 구성된 세포 내 신경 섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)의 형성, 크게 이 두 가지 유형의 신경 병리를 동반하는데, DYRK1A는 이러한 신경병리의 형성에 핵심적인 단백질들인 타우(Tau), amyloid β 전구체 단백질 (APP), Presenilin 1 (PS1) 등을 직접 인산화하여 알츠하이머 발병과 관련되는 것으로 알려져 있다. 또한, DYRK1A는 다른 퇴행성 뇌질환에서도 중요한 역할을 하는데, α-synuclein의 인산화를 통해서 파킨슨병의 핵심 신경병리인 Lewy body의 형성에 영향을 주고, HIP-1의 인산화를 통해서 헌팅턴병의 발병에 영향을 주는 것으로 확인되었다. 이러한 사실들은 DYRK1A가 Tau, APP, PS1, α-synuclein, HIP-1 등의 인산화를 통해서 다양한 신경 병리의 형성에 기여하고 결과적으로 다운증후군 뿐만 아니라 다양한 퇴행성 뇌질환에서 인지 및 기억장애를 초래하는 것을 말해준다.
실제로 인간 또는 쥐의 DYRK1A를 과발현 하는 형질전환 마우스 모델은 해마에 의존하는 공간학습과 운동신경 결핍 및 발달 지연을 포함하는 다운증후군의 표현형을 보이는데, 이것은 다운증후군과 관련된 정신지체에 있어서 DYRK1A의 중요한 기능을 암시하고 있다.
기존에 알츠하이머병에 대한 치료제로 FDA 승인된 약물들은 주로 신경전달물질의 이상을 개선하는 방식으로 작용하고 병의 증상을 일부 완화시키는 제한적 수준의 효과가 있었다. 앞으로의 치료제 개발 전략은 알츠하이머병의 발병과 직접적으로 관련된 노인반, 신경섬유 엉킴 등을 억제하는 방식으로의 보다 근본적인 치료접근법이 요구된다. 그러나 이러한 기존의 근본적인 접근법 또한 단일 신경병리에 대한 개선만으로는 제대로 된 치료효과를 기대하기 어렵다는 것이 정설화 되어 있어, 노인반과 신경섬유엉킴을 동시에 제어할 수 있는 다중표적방식의 새로운 전략이 요구되는 상황이다.
이러한 관점에서 본 발명자들은 노인반과 신경섬유엉킴을 동시에 제어할 수 있는 전략을 연구하던 중 DYRK1A를 표적으로 하는 약물개발을 시도하였고 본 발명에 따른 피리딘계 화합물이 기존에 공지된 DYRK1A 억제물질과 구조적으로 상이하고, 억제효능이 더 우수하고, DYRK1A에 대한 선택성이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
더불어 최근 연구에 의하면 DYRK1A는 다운증후군, 퇴행성 뇌질환 외에도 제1형 당뇨의 치료제 개발 표적으로도 관심을 가지고 있다. DYRK1A는 NFAT 신호전달을 통해서 췌장의 인슐린 생성세포인 베타세포의 증식 조절에 관여하는데, DYRK1A를 억제하게 되면 이 세포의 증식이 활성화 되는 것이 여러 연구그룹에 의해서 확인 되었다. 결국, DYRK1A의 효과적인 억제약물은 췌장 베타세포의 증식을 활성화해서 인슐린 생성 및 분비를 촉진하게 됨으로써 제1형 당뇨의 환자에게서 치료효과를 기대할 수 있다.
또한, DYRK1A는 몇 몇 암종에서 발현이 높게 나타나는데 뇌종양 및 혈액암이 대표적인 예이다. DYRK1A는 세포내 여러 인자들 (p27, cyclin D1, DREAM, c-myc, Sprouty) 등의 인산화를 통해 암의 생성 및 진행에 관여하는 것으로 보고되고 있다. 특히 Sprouty의 경우 cancer stem cell의 stemness 유지에 중요한 EGFR의 recyclining을 조절하는 중요한 인자인데, DYRK1A를 억제함으로써 결과적으로 cancer stem cell의 stemness를 억제하는 방식으로 항암효과를 기대할 수 있다.
본 발명으로 도출된 화합물은 DYRK1A에 대해서 상대적으로 높은 억제효능을 보이긴 하나 DYRK1B, DYRK3, DYRK4에도 억제효능이 확인되어 이들 아형(isoform)이 주로 관여하는 것으로 알려진 세포주기의 조절을 통해서 항암 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 목적은 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환, 대사성 질환 등과 같은 DYRK 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017014893-appb-I000001
(상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 발명에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 강력한 DYRK1A 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, DYRK 단백질에 대한 선택성이 매우 높으므로, 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환, 대사성 질환 등과 같은 DYRK 관련 질병의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 DYRK1A 억제물질 발굴을 위한 가상 탐색(virtual screening) 프로세스를 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 피리딘계 DYRK1A 신규 억제 물질 3종의 발굴 과정을 나타낸 모식도이다.
도 3은 세포기반의 DYRK1A 효능평가 시스템인 NFAT 신호전달 리포터의 작동 원리와 이를 이용하여 수행한 2차 효능 평가의 결과를 나타낸다.
도 4는 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물들의 농도의존적 DYRK1A 억제효능을 확인한 NFAT 신호전달 리포터 발현 그래프로서, 화합물 1은 화학식 2로 표시되는 화합물을, 화합물 2는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 나타낸다.
도 5A는 포유동물 세포 수준에서 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 Tau 인산화 억제 효능을 나타낸 사진이고, 도 5B는 포유동물 세포 수준에서 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 Tau 인산화 억제 효능을 나타낸 그래프이다.
도 6은 화학식 2로 표시되는 화합물의 인 비트로 CMGC 키나아제(in vitro CMGC kinase) 효소 활성 억제 효능을 나타낸 그래프이다.
도 7은 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물들의 DYRK1A와의 결합구조 예측 모델을 나타낸 그림으로서, 화합물 1은 화학식 2로 표시되는 화합물을, 화합물 2는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure PCTKR2017014893-appb-C000001
상기 화학식 1에서, R1은 수소 또는 -NR6R7일 수 있다. 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질일 수 있고, 구체적으로는 상기 R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -NR8R9, OR8, -CN, -NHC(O)R8, -SO2R8, -OS(O)2R8, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린일 수 있고, 구체적으로 상기 R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -NR8R9, OR8, -CN, -NHC(O)R8, -SO2R8, -OS(O)2R8, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린일 수 있고, 더욱 구체적으로 상기 R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다. 여기서, 상기 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C6-C12의 아릴, 할로겐으로 치환된 C6-C12의 아릴 또는 트리할로겐메틸로 치환된 C6-C12의 아릴일 수 있고, 구체적으로 상기 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R5는 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 4-피페리딘 또는 아세틸 치환된 4-피페리딘일 수 있고, 구체적으로 상기 R5는 수소, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 4-피페리딘 또는 아세틸 치환된 4-피페리딘일 수 있다.
상기 화학식 1에서, A는 탄소 또는 질소일 수 있고, 구체적으로 상기 A는 질소일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물일 수 있다.
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Figure PCTKR2017014893-appb-C000003
Figure PCTKR2017014893-appb-C000004
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 DYRK의 활성을 억제하는 효과를 가진다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 화학식 1로 표시되는 화합물이 DYRK1A를 강력하면서도 선택성 있게 저해하는 것을 확인하고, DYRK1A의 대표적인 기질 단백질이면서 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangle) 형성의 핵심 인자인 Tau 단백질의 인산화 억제를 확인하였고, 분자 모델링을 통해 ATP와 경쟁적인 방식으로 억제작용을 한다는 사실을 확인하였다. 상기와 같은 결과로부터, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 이용될 수 있음을 알 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 "예방"은 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 나타내며, 즉, 질환에 노출되거나 질환에 걸리기는 쉽지만 아직 질환에 걸리거나 질환의 증후를 나타내지 않는 대상에서 질병의 1종 이상의 임상적 증후가 진행되지 않도록 하는 것을 나타낸다. 상기 "치료"는 질환 또는 장애를 경감시키는 것을 나타내며, 즉 질환 또는 이의 1종 이상의 임상적 증후의 진행을 저지 또는 감소시키는 것을 나타낸다.
상기 DYRK 관련 질환은 DYRK의 과발현 및 과활성화에 의해 유발되는 질환을 의미하고, 예를 들어 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환, 대사성 질환 등일 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 픽병, 혈관성 치매, 알츠하이머, 파킨슨병, 루이체 치매, 전두측두엽 치매, 크로이츠펠트-야곱병, 헌팅턴병-무도병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있다.
상기 암 질환은 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 주위 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암, 자궁내막 암, 자궁 경부암, 질암, 외음부암, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
나아가, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 지방간, 심장병, 당뇨, 심근경색, 협심증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예들에서는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물이 DYRK1A를 효과적으로 억제함으로써 Tau, APP, PS1, α-synuclein, HIP1 등의 인산화 조절에 의한 신경섬유엉킴, 노인반, lewy body 형성을 조절하고 결국 알츠하이머를 비롯한 여러 퇴행성 뇌질환과 같은 DYRK 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있음을 확인하였다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용가능하면서, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 무독성이면서 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 제형화 될 수 있으며, 예컨대 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 있으며, 예를 들면 락토스, 덱스트 로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아 린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적 조성물 총 중량에 대해서 0.1중량% 내지 95중량% 범위의 농도 수준으로, 즉 목적하는 효과를 얻기에 충분한 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은, 예를 들면 피부, 경구, 직장, 정맥, 복강, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 또는 정맥 중 어느 하나의 경로로 투여될 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
상기 투여는 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 투여를 위해서는 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 제제화가 용이하며, 예를 들면 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주입용 제형, 산제, 정제, 캡슐제, 환, 과립 또는 주사액제로 제제화할 수 있다.
상기 투여시 화합물의 양은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.0001~100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~30 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 아울러, 투여 기간은 1일 내지 2개월일 수 있으나, 질환의 예방 또는 치료 효과가 나타날 때까지 제한 없이 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물은 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환, 대사성 질환 등과 같은 DYRK 관련 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품, 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 g 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화학식 1의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 퀴놀린 4-온 유도체를 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 하기 실험예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실험예 1] 본 발명에 따른 피리딘계 화합물의 스크리닝
본 발명에 따른 피리딘계 화합물을 찾아내기 위해 약 34만 종의 화합물을 대상으로 가상 탐색 및 실험을 진행하여 DYRK1A 억제 효능이 있는 화합물을 도출하였다.
[1-1] Virtual screening을 이용한 신규 억제물질 도출 (1차 스크리닝)
대량의 화합물 라이브러리에서 DYRK1A 타겟을 저해하는 효능이 예상되는 화합물을 선별하기 위해 가용 자원을 효율적으로 사용하고자 분자모델링 기술을 적용하였다. 컴퓨터를 이용한 시뮬레이션은 크게 두가지 기준으로 나눠 세부적으로 다양한 방법을 적용할 수 있는데, 타겟 단백질의 3D 결정구조가 밝혀져 있는 경우 단백질의 3차원 구조를 이용하는 SBDD(Structure-Based Drug Design)와 리간드의 구조만을 알고 있을 때 적용할 수 있는 LBDD(Ligand-Based Drug Design)가 있다.
DYRK1A는 타겟의 x-ray 결정구조가 밝혀져 있으므로 단백질 구조 기반의 방법(Structure-Based Virtual Screening, SBVS)을 선정하고 반출 활용 가능한 한국화합물은행 보유 34만종의 화합물 라이브러리를 활용하였다. 알려진 21개의 x-ray 구조중 단백질의 3차 구조 분석을 통하여 결합 자리(binding site)의 공간, 입체구조(conformation) 차이 및 억제제(inhibitor) 구조의 다양성을 고려하고자 사용한 단백질은 PDB code 4MQ1 (2.35Å) 및 4YLL (1.4Å)으로 각각 피리도[2,3-d]피리미딘(pyrido[2,3-d]pyrimidine) 및 인돌[3,2-c]퀴놀린 카르복시산(indole[3,2-c]quinoline carboxylic acid) 유도체가 결합되어 있다. 활성 자리(active site)를 분석해 보면 힌지 영역(hinge region)의 수소 결합이 중요한 기능적 약리단(functional pharmacophore)이라 예상되어 가상탐색 적용시에는 선정한 2개의 단백질 구조에 대해 각각 2개씩의 조건을 적용하여 총 4회에 걸쳐 방대한 34만종의 화합물 라이브러리를 검색하였다.
위에서 제안한 SBVS 방법을 적용하여 걸러낸 각 5만 종의 화합물에 대해서는 화합물 구조 및 예측 결합모드를 분석하여 구조적 다양성을 최대한 고려하여 최종 육안-선별(eye-selection)로 570종을 선별하였다(도 1). 후속과정을 요약하면 570종의 후보약물에 대해 세포기반의 DYRK1A 활성평가를 이용한 이차 스크리닝 및 검증을 통해 동일 화학형(chemotype)의 우수한 억제약물 2종을 확인하였고, 추가 유도체 분석을 통해서 동일 화학형 약물 1종을 더 확인해서 도합 3종의 피리딘 계열 약물을 발굴하였다(도 2).
[1-2] 포유동물세포에서 DYRK1A 억제 효능 평가 (2차 스크리닝)
가상 탐색(virtual screening)을 통해 DYRK1A 억제 후보물질로 도출된 570종의 화합물에 대해서, 이미 잘 확립된 세포기반의 DYRK1A 효능평가 시스템인 NFAT 신호전달 리포터를 이용해서 2차 효능평가를 수행하였다(도 3). NFAT 신호전달 리포터는 DYRK1A 의존도가 매우 높으므로 제대로된 DYRK1A 억제 후보물질 도출실험에 효과적이다.
DYRK1A는 칼시뉴린(calcineurin)/NFAT(nuclear factor of activated T cells) 신호를 조절하고 인간의 발달 과정 단계에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. NFATc1 전사 인자는 보통 세포질에서 인산화되어 있는 단백질로 존재하다가 세포의 Ca2+ 농도가 올라가게 되면 Ca2+ 의존성 단백질인 인산가수분해 효소 칼시뉴린에 의해서 NFATc1가 탈인산화 되고 NFATc1는 핵 내로 이동하게 된다. 핵으로 들어간 NFATc1는 파트너 단백질 NFATn와 전사 복합체를 형성하고 표적 유전자의 프로모터에 결합하여 타겟유전자 발현을 유도하게 된다. 반대로 DYRK1A는 NFATc1를 인산화시킴으로써 NFATc1의 핵으로의 이동을 억제해서, 결과적으로 타겟 유전자의 발현이 억제되게 된다.
570개의 후보물질의 DYRK1A 억제효능을 NFATc1의 전사활성을 통해서 확인해 보았는데, 이를 위해 NFATc1의 전사활성을 측정하는데 유용한 NFAT-RE(NFAT response element)를 포함하는 루시퍼라제 리포터를 사용하였다. NFAT-RE-루시퍼라제 리포터를 293T 세포에서 과발현한 후 이오노마이신(ionomycin, IM) 과 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)를 처리해 세포내 Ca2+ 농도를 증가시킨 결과 루시퍼라제의 발현이 급격하게 증가되었다. 여기에 DYRK1A를 과발현했더니 루시퍼라제 발현이 상대적으로 억제되는 것을 확인하였다. 이 조건에서 처리한 후보약물이 DYRK1A를 억제하게되면 루시퍼라제의 증가결과를 나타내게 된다. 실제로 570개의 후보약물을 10 μM 농도로 처리한 결과, 상기 화학식 2, 3 및 4로 표시되는 화합물이 가장 높은 루시퍼라제 증가효과를 나타내었고(도 3), 그 활성수준이 기존에 보고된 DYRK1A 억제물질인 하르민(harmine), CX-4945보다 뚜렷하게 높게 나타났다.
최종적으로 확보된 3종의 DYRK1A 억제물질들은 구조적으로 벤즈옥사졸로와 피라졸이 결합된 피리딘 구조를 공통적으로 가지고 있고, 특히 화학식 4로 표시되는 화합물 3이 DYRK1A 억제 활성을 갖는 화합물의 최소단위인 것으로 판단된다.
화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물들의 효능 수준을 보다 심층적으로 분석한 결과, 동일 조건에서 농도구배를 두어 처리했을 때 루시퍼라제의 활성이 점진적으로 증가하고, 3 μM을 처리하였을 경우에는 DYRK1A를 과발현하지 않은 조건의 루시퍼라제 활성보다 높게 나타났다. 앞서 언급된 것처럼, 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물들의 루시퍼라제 증가 효과는 기존에 보고된 DYRK1A 억제물질인 하르민, CX-4945보다 10배 정도 낮은 EC50를 보여, 이들 보다 더욱 효능이 우수함을 확인하였다(도 4).
[실험예 2] 세포 수준에서 Tau 단백질 인산화 억제효능 평가
포유동물 세포 수준에서 화학식 2로 표시되는 화합물이 DYRK1A를 억제 할 수 있는지를 좀 더 명확히 확인하기 위해, DYRK1A의 대표적인 기질 단백질이면서 알츠하이머 및 다운증후군 등의 발병의 주요인자인 Tau의 인산화를 통해 확인하였다. Tau는 미세소관 관련 단백질로 DYRK1A는 Tau 단백질의 Thr212를 주로 인산화하고, 이러한 인산화는 DYRK1A가 과발현 된 다운증후군 모델 마우스의 해마조직에서 뚜렷하게 관찰된 바 있다. 포유동물세포인 293T에서 Tau 단백질만을 과발현 하였을 때 나타나지 않던 인산화가 DYRK1A를 같이 과발현 하였을 때 뚜렷하게 나타나는 것을 확인할 수 있었고, 여기에 화학식 2로 표시되는 화합물을 농도를 증가시키면서 처리함에 따라 Tau의 인산화가 뚜렷하게 감소함을 확인하였다(도 5). 화학식 2로 표시되는 화합물에 의한 Tau 인산화 억제는 IC50가 대략 50 nM 정도로 매우 낮게 나타났고, 이는 기존에 동일 실험조건에서 테스트한 하르민(IC50=~500 nM), INDY, proINDY(IC50s=~ 3000 nM)보다 약 10-60배 이상 강한 억제 효능에 해당된다. 이러한 결과는 포유동물 세포 수준에서 화학식 2로 표시되는 화합물이 DYRK1A의 강력한 억제 효과가 있음을 보여준다.
[실험예 3] 인 비트로 DYRK1A 인산화 활성 억제 효과 확인
화학식 2로 표시되는 화합물이 DYRK1A를 직접적으로 억제하는지를 확인하기 위해서, 순수 분리정제 된 DYRK1A 단백질을 이용한 인 비트로 키나아제 분석(in vitro kinase assay)을 수행하였고, DYRK1B, DYRK3, DYRK4 등의 DYRK family kinase 뿐만 아니라 대표적인 CMGC kinase들도 포함하여 DYRK1A에 대한 선택적 효능 여부도 확인하였다. 화학식 2로 표시되는 화합물은 DYRK1A에 가장 강력한 억제 효능을 보였는데, 100 nM 농도에서 95% 정도의 억제효과가 나타났고, 대략 10 nM의 IC50가 예측될 정도로 강력한 억제 효과이다(도 6). 참고로 화학식 2로 표시되는 화합물은 DYRK1A 다음으로 GSK3β에 대해서도 높은 억제효능을 보였는데, DYRK1A와 더불어서 GSK3β도 퇴행성 뇌질환의 주요 신경병리인 아밀로이드 플락(amyloid plaque)과 신경섬유매듭(neurofibrillary tangle)의 형성에 중요한 키나아제인 점을 고려할 때 상승 효과를 기대할 수 있을 것으로 기대된다.
[ 실험예 4] 결합 분자모델링 측정
화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물들은 기존 연구에서 c-Met 키아나제의 억제물질로 보고되어 있는데, ATP 경쟁적 방식으로 작용하는 것이 밝혀져 있다. 상기 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물들이 DYRK1A에 대해서도 ATP 경쟁적 방식으로 억제효능을 보이는지 그리고 어떤 결합력이 작용하는지 보다 심층적으로 확인하기 위해서, 컴퓨터를 이용한 분자모델링 기법을 활용해 상기 두 화합물들과 DYRK1A의 ATP 결합부위 사이의 docking 연구를 수행하였다.
그 결과를 나타낸 도 7에 따르면, 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물들은 각각 DYRK1A의 ATP 결합부위에 구조적으로 잘 맞아들어(fitting) 갔고, 특히 피리딘 고리(pyridine ring)의 질소와 DYRK1A 힌지 영역의 Leu241, Glu239 사이에서 형성되는 수소 결합이 중요한 역할을 하는 것으로 예측된다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 특허청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017014893-appb-I000002
    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 또는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이고;
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -NR8R9, OR8, -CN, -NHC(O)R8, -SO2R8, -OS(O)2R8, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린이고, 여기서, 상기 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C6-C12의 아릴, 할로겐으로 치환된 C6-C12의 아릴 또는 트리할로겐메틸로 치환된 C6-C12의 아릴이고;
    R5는 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 4-피페리딘, 아세틸 치환된 4-피페리딘이고;
    A는 탄소 또는 질소이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소 또는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -NR8R9, OR8, -CN, -NHC(O)R8, -SO2R8, -OS(O)2R8, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린이고, 여기서, 상기 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R5는 수소, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 4-피페리딘 또는 아세틸 치환된 4-피페리딘이고;
    A는 탄소 또는 질소인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소 또는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R5는 수소, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 4-피페리딘 또는 아세틸 치환된 4-피페리딘이고;
    A는 질소인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 DYRK 관련 질환은 다운증후군, 퇴행성 뇌질환, 암 질환 및 대사성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은 픽병(Pick), 혈관성 치매, 알츠하이머, 파킨슨 질환, 루이체 치매, 전두측두엽 치매, 크로이츠펠트-야곱(Creutzfeld-Jakob), 헌팅톤병-무도병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 및 다운증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 암 질환은 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암, 자궁 내막암, 자궁 경부암, 질암, 외음부암, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 지방간, 심장병, 당뇨, 심근경색, 협심증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DYRK 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017014893-appb-I000003
    (상기 화학식에서,
    R1은 수소 또는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질이고;
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -NR8R9, OR8, -CN, -NHC(O)R8, -SO2R8, -OS(O)2R8, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린이고, 여기서, 상기 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C6-C12의 아릴, 할로겐으로 치환된 C6-C12의 아릴 또는 트리할로겐메틸로 치환된 C6-C12의 아릴이고;
    R5는 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 4-피페리딘, 아세틸 치환된 4-피페리딘이고; 및
    A는 탄소 또는 질소이다).
  9. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소 또는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -NR8R9, OR8, -CN, -NHC(O)R8, -SO2R8, -OS(O)2R8, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린이고, 여기서, 상기 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R5는 수소, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 4-피페리딘 또는 아세틸 치환된 4-피페리딘이고; 및
    A는 탄소 또는 질소인 건강기능성 식품 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소 또는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R5는 수소, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환 4-피페리딘 또는 아세틸 치환된 4-피페리딘이고; 및
    A는 질소인 건강기능성 식품 조성물.
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