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WO2018001251A1 - 苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
WO2018001251A1
WO2018001251A1 PCT/CN2017/090392 CN2017090392W WO2018001251A1 WO 2018001251 A1 WO2018001251 A1 WO 2018001251A1 CN 2017090392 W CN2017090392 W CN 2017090392W WO 2018001251 A1 WO2018001251 A1 WO 2018001251A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
alkyl
pyrazolyl
piperidinyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2017/090392
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王永辉
周娟
高羽军
王栋
洪彬彬
沈锡明
吴耀东
李春启
Original Assignee
杭州雷索药业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 杭州雷索药业有限公司 filed Critical 杭州雷索药业有限公司
Priority to US16/313,716 priority Critical patent/US10710993B2/en
Priority to EP17819248.0A priority patent/EP3476848A4/en
Priority to JP2018569104A priority patent/JP2019520382A/ja
Publication of WO2018001251A1 publication Critical patent/WO2018001251A1/zh

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to compounds which modulate protein kinase activity and are useful for the prevention and treatment of diseases associated with protein kinases.
  • the present invention relates to a benzofuropyrazole amine protein kinase inhibitor belonging to a compound which modulates anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, and a method for preparing the same, and a compound for the same For pharmaceutical use in the prevention or treatment of diseases associated with ALK.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Malignant tumors are a common and frequently-occurring disease that seriously threaten human health, and are characterized by abnormal proliferation of cells or mutant cells.
  • the proliferation, apoptosis and metastasis of tumor cells are closely related to the abnormality of a certain link in a series of signal transduction pathways inside and outside the cell.
  • protein kinase one of the important molecules is protein kinase.
  • the abnormality of protein kinase is closely related to the occurrence, development and prognosis of tumors. It is also the main cause of a series of other human diseases related to inflammation or proliferative response.
  • the development of drugs targeting protein kinases is the main means of treating related diseases. Many drugs have been approved for marketing. These drugs have the characteristics of clear target, clear curative effect and high safety, so they are increasingly subject to clinical medical practice. Recognition and support.
  • Anaplastic lymphoma kinase is an important member of the protein kinase family.
  • ALK is an important member of the protein kinase family.
  • Existing studies have shown that ALK overexpression, mutations and fusion proteins are directly related to a variety of tumors, including but not limited to neuroblastoma, anaplastic large cell lymph Tumor (ALCL), non-small cell lung cancer (NSCLC) and inflammatory myofibroblastic tumor (IMT) and the like.
  • the first-generation drug crizotinib for the ALK fusion gene and the second-generation drug ceritinib have been marketed in 2011 and 2014, respectively, and the treatment for patients with ALK-positive lung cancer has been significantly Progressive survival and objective effectiveness confirm the clear clinical value of this target.
  • Luc Friboulet Nanxin Li, Ryohei Katayama, Jeffrey A Engelman and others found that after treatment with the first-generation ALK inhibitor Crizotininb, most of the drug resistance occurred in a year or so, mainly L1196M, G1269A, S1206Y and I1171T mutations.
  • L1196M is the gated site
  • the ALK inhibitor Celitinib solves the problem of first-generation ALK resistance, but ceritinib also shows resistance to G1202R, C1156Y, 1151T-ins, L1152R and F1174C mutation sites (The ALK Inhibitor Ceritinib Overcomes Crizotinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer; Cancer Discov; April 2014; 4(6): 662-673.).
  • the object of the present invention is to provide a novel benzofuropyrazole-based protein kinase inhibitor, which synthesizes and screens a series of compounds having antitumor activity by substitution modification of a group.
  • a benzofuropyrazole amine protein kinase inhibitor is a compound of the formula I having the following structure: and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from R 0 , R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, acyl, amide, sulfo, sulfonyl, hydroxy, aryl One or more of a group, a heterocyclic group;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkane , halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, cyano or amino;
  • R 13 Selected from hydrogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, amide, boron, amino,
  • n 1
  • the compound of the formula Ia and its pharmaceutically acceptable salt are as follows:
  • R 1 is selected from R 0 , R 8 , and R 9 are each independently selected from one or more of hydrogen, C 1-6 alkyl, acyl, amide, sulfo, sulfonyl, hydroxy, aryl, heterocyclic; 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, cyano or amino; R 13 is selected from hydrogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, amide One or more of a group, a boron group, an amino group, a hydroxyl group, a cyano group, a carbonyl group, a carboxyl group, an aryl group, a heterocyclic group; and R 12 and R 14 are each independently selected from the group
  • R 1 is selected from R 0 , R 8 , and R 9 are each independently selected from one or more of hydrogen, C 1-6 alkyl, acyl, amide, sulfo, sulfonyl, hydroxy, aryl, heterocyclic; 2 , R 3 is hydrogen at the same time, or any of R 2 and R 3 is hydrogen, and the other group is halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, cyano or amino; R 4 , R 5 are simultaneously hydrogen, or any of R 4 , R 5 is hydrogen and the other group is halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, cyano or amino, and R 4 and/or R 5 form an R form , S type or mixed form; R 6 , R 7 are simultaneously hydrogen, or any of R
  • n 2
  • n 2
  • R 1 is selected from R 0 , R 8 and R 9 are each independently selected from one or more of hydrogen, C 1-6 alkyl, acyl, amide, sulfo, sulfonyl, hydroxy, aryl, heterocyclic; 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 , R 15 , R 16 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 An alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogenated C 1-6 alkoxy group, a cyano group or an amino group; R 13 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 3- One or more of 6 cycloalkyl, amide, boron, amino, hydroxy, cyano, carbonyl, carboxyl, aryl, heterocyclic; R 12 and R 14 are each independently selected from hydrogen, halogen
  • R 1 is selected from R 0 , R 8 , and R 9 are each independently selected from one or more of hydrogen, C 1-6 alkyl, acyl, amide, sulfo, sulfonyl, hydroxy, aryl, heterocyclic; 2 , R 3 is hydrogen at the same time, or any of R 2 and R 3 is hydrogen, and the other group is halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, cyano or amino; R 4 , R 5 are simultaneously hydrogen, or any of R 4 , R 5 is hydrogen and the other group is halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, cyano or amino, and R 4 and/or R 5 form an R form , S type or mixed form; R 6 , R 7 are simultaneously hydrogen, or any of R
  • a benzofuropyrazole-based protein kinase inhibitor is a compound of the formula Ic and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from R 0 , R 8 , and R 9 are each independently selected from one or more of hydrogen, C 1-6 alkyl, acyl, amide, sulfo, sulfonyl, hydroxy, aryl, heterocyclic; 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, cyano or amino; R 6 is hydrogen, a halogen, a C 1-6 alkyl group, a halogenated C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogenated C 1-6 alkoxy group, and R 6 constitutes an R type, an S type or a mixed form; R 10 and R 11 are simultaneously hydrogen, or any of R 10 and R 11 is hydrogen, and the other group is halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, halo C 1-6 al
  • the aryl group is a phenyl group, a naphthyl group or a fluorenyl group; and the heterocyclic group is a morpholinyl group, a piperidinyl group, a pyranyl group, a pyrazolyl group or a furan group.
  • a pyridyl group or a pyrimidinyl group; the halogen is one or more of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a benzofuropyrazole amine protein kinase inhibitor selected from the following characteristic compounds and their isomers numbered REX-D1 to REX-D41:
  • REX-D1 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D2 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzo Furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D3 (R)-5-trifluoromethyl-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl)) -N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D4 (R)-5-trifluoromethyl-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7 -benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D5 (R)-5-trifluoromethyl-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-hydroxyethyl-piperidinyl))-2,3-( 7-benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D6 5-trifluoromethyl-N 2 -(2,6-dimethyl-5-(4-(1-methyl-piperidinyl))-8-dihydrobenzopyran)- N4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D7 (R)-5-trifluoromethyl-N 2 -(2-methyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzo Furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D8 (R)-5-trifluoromethyl-N 2 -(5-fluoro-2-methyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-( 7-benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D9 (R)-5-trifluoromethyl-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7 -benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-cyclopropyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D10 (R)-5-trifluoromethyl-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7 -benzofuranyl))-N 4 -(3-(isobutylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D11 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-hydroxyethyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzene And furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D12 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-acetyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzo Furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D13 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-piperidinyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzene And furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D14 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-isopropyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzene And furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D15 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(isopropylamino)cyclohexyl)-2,3-(7-benzofuranyl) ))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D16 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(3-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D17 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzo Furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D18 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(3-pyrrolidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D20 (R)-5-chloro-N 2 -(2-methyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3 -(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D22 5-Chloro-N 2 -(2,6-dimethyl-5-(4-(4-piperidinyl)-8-dihydrobenzopyran)-N 4 -(3-( Isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D23 (R)-5-chloro-N 2 -(2-methyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzofuranyl) -N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D24 (R)-5-chloro-N 2 -(2-methyl-5-fluoro-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7- Benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D25 5-Chloro-N 2 -(2,6-dimethyl-5-(4-(1-methyl-piperidinyl))-8-dihydrobenzopyran)-N 4 - (3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D26 (S)-5-chloro-N 2 -(2-methyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3 -(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D28 5-Chloro-N 2 -(7-(4-(1-methyl-piperidinyl))-1,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3-( Isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D29 (R)-5-chloro-N 2 -(2-methyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3 -(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl-2,4-diamino[3,2-d]thienopyrimidine;
  • REX-D30 (R)-5-chloro-N 2 -(2-methyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzofuranyl) -N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diamino[3,2-d]thienopyrimidine;
  • REX-D31 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-cyclopropyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D32 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-isopropyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D33 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-ethyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D34 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzo Furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-cyclopropyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D35 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzo Furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-isopropyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D36 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzo Furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-ethyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D38 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzo Furyl))-N 4 -(3-(isobutylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D40 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzofuranyl))-N 4 -(3-(isobutylsulfonyl)-1-cyclopropyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine;
  • REX-D41 (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-(1-methyl-piperidinyl))-2,3-(7-benzo Furyl))-N 4 -(3-(isobutylsulfonyl)-1-cyclopropyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine.
  • the present invention also provides a method for synthesizing a compound of the formula I as described above, and the overall reaction route is as follows:
  • Step 1 Dissolve compound 1-1 in N,N-dimethylformamide, slowly add N,N-diisopropylethylamine at 0 ° C, then add compound 1-2, and replace the reaction with nitrogen until the reaction is heated to The reaction was carried out at 100 ° C for 14 hours. After completion of the reaction, it was added with a small amount of ice water, and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Dissolve Compound 1-3, Compound 1-4 in dioxane, continue to add cesium carbonate, catalyst palladium acetate and 4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethyloxaxime After nitrogen substitution, the reaction was heated in a microwave for 30 minutes. After completion of the reaction, the excess catalyst was removed by filtration under reduced pressure, and directly subjected to column chromatography to give the objective compound I.
  • R 1 is selected from R 0 , R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, acyl, amide, sulfo, sulfonyl, hydroxy, aryl One or more of a group, a heterocyclic group;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkane , halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, cyano or amino;
  • R 13 Selected from hydrogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, amide, boron,
  • Compound as used in the present invention includes all stereoisomers, geometric isomers, tautomers and isotopes.
  • Compounds as used herein may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers include, for example, enantiomers and diastereomers.
  • the compound containing an asymmetric carbon atom in the present invention can be isolated in an optically active pure form or in a racemic form.
  • the optically active pure form can be resolved from the racemic mixture or synthesized by using a chiral starting material or a chiral reagent.
  • the "compound” of the present invention also includes tautomeric forms.
  • the tautomeric form is derived from the exchange of a single bond with an adjacent double bond and accompanied by a proton transfer.
  • the invention also includes atoms of all isotopes, whether in the intermediate or the final compound.
  • the atoms of an isotope include those having the same number of atoms but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include deuterium and tritium.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro, chloro or bromo.
  • cyano refers to -CN.
  • hydroxy refers to -OH.
  • alkyl refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group consisting of a carbon atom and a hydrogen atom, such as a C 1-20 alkyl group, preferably a C 1-6 alkyl group, such as methyl, ethyl, or propyl.
  • Base including n-propyl and isopropyl
  • butyl including n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl
  • pentyl including n-pentyl, isopentyl, neopentyl
  • the alkyl group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents including, but not limited to, alkyl, alkoxy, cyano, hydroxy, carbonyl, carboxyl, aryl, heteroaryl, Amino group, halogen, sulfonyl group, sulfinyl group, phosphoryl group.
  • amino refers to -NH 2 , -NH(alkyl) and -N(alkyl) 2 , and the meaning of the alkyl group is as defined above.
  • -NH (alkyl) is in the form of Specific examples include, but are not limited to, -NHCH 3 , -NHCH(CH 3 ) 2 , -NHC 2 H 5 , etc.;
  • -N(alkyl) 2 has the structural form Specific examples include, but are not limited to, -N(CH 3 ) 2 , -N(CH 3 )C 2 H 5 , and the like.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused ring having a fully conjugated pi-electron system, typically having from 6 to 14 carbon atoms, preferably having from 6 to 12 carbon atoms, and most preferably having six carbon atoms. .
  • the aryl group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents including, but not limited to, alkyl, alkoxy, cyano, hydroxy, carbonyl, carboxyl, aryl, aralkyl, amino, halogen. , sulfonyl, sulfinyl, phosphoryl. Examples of unsubstituted aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and anthracenyl.
  • heterocyclyl refers to a monocyclic or fused ring having from 3 to 12 (integer) ring atoms, wherein one, two or three ring atoms are selected from one or more of N, O, and the remaining rings
  • the atom is C and has a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the heterocyclic group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents including, but not limited to, alkyl, alkoxy, cyano, hydroxy, carbonyl, carboxyl, aryl, aralkyl, amino, Halogen, sulfonyl, sulfinyl, phosphoryl.
  • unsubstituted heterocyclic groups include, but are not limited to, pyrrolyl, indenyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolinyl, piperidinyl, Pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, furyl, pyranyl, morpholinyl.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the "pharmaceutical composition” as used in the present invention refers to a preparation of one or more compounds of the present invention or a salt thereof and a carrier generally accepted in the art for delivery of a biologically active compound to an organism such as a human.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate delivery of the drug to the organism.
  • pharmaceutically acceptable carrier means a substance which is co-administered with the active ingredient and which facilitates administration of the active ingredient, including but not limited to acceptable for human or animal use as permitted by the State Food and Drug Administration ( Any of the glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavor enhancers, surfactants, wetting agents, dispersing agents, disintegrating agents, suspending agents, stabilizers, for example, livestock) , isotonic agents, solvents or emulsifiers. Examples include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and Polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, solutions, suppositories, injections, Inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method well known in the art, such as a conventional mixing method, a dissolution method, a granulation method, a sugar coating pill method, a grinding method, an emulsification method, a freeze drying method, and the like.
  • the administration route of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof including but not limited to oral, rectal, transmucosal, enteral administration, or topical, transdermal, inhalation, parenteral , sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, intravenous.
  • a preferred route of administration is oral administration.
  • the pharmaceutical composition can be formulated by admixing the active compound with apharmaceutically acceptable carrier which is well known in the art.
  • a pharmaceutical composition for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with one or more solid carriers, granulating the resulting mixture if necessary, and adding a small amount of excipient if necessary Processed into a mixture or granule to form a tablet or tablet core.
  • the core may be combined with a coating material which is optionally suitable for enteric processing, in the form of a coating formulation which is more advantageous for absorption by an organism such as a human.
  • the invention also provides the use of a compound as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease associated with a protein kinase.
  • ALK kinase anaplastic lymphoma kinase
  • the aforementioned disease associated with ALK kinase is selected from a cell proliferative disorder, preferably a tumor.
  • the aforementioned cell proliferative diseases include non-small cell lung cancer, anaplastic large cell lymphoma, inflammatory myofibroblastic tumor, nasopharyngeal carcinoma, breast cancer, colorectal cancer, diffuse large B-cell lymphoma, liver cancer, gastric cancer, Esophageal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, systemic histiocytosis and neuroblastoma.
  • the inventors performed a test on the binding rate of ALK kinase inhibitory activity and ALK-related mutation sites in a series of synthetic benzofuropyrazoleamine compounds, and found that some compounds showed high inhibition on ALK.
  • Activity showing good binding rate to ALK mutation sites (such as L1196M, G1202R); in addition, cell proliferation experiments, zebrafish phenotypic screening experiments and nude mice xenograft experiments were performed on various cancer cell lines. Some compounds have significant antitumor activity in vivo.
  • the benzofuropyrazole amine protein kinase inhibitor provided by the present invention is based on a target compared to the prior art. Rational drug design, through the substitution modification of the group, obtained a series of novel compounds; combined with kinase activity assay, cell proliferation assay, zebrafish phenotypic screening assay and nude mouse xenograft experiment, optimized screening of a series of resistant Tumor active compound. Therefore, it can be used to develop a new generation of protein kinase inhibitors to solve the problem of drug resistance in the first and second generation ALK inhibitors, and has great clinical application for targeted therapy or prevention of ALK-mediated diseases. Value, market potential is considerable.
  • Figure 1 shows the distribution of Albino zebrafish iris pigment cells on the back.
  • Figure 2 is a dose-effect relationship diagram of the effect of REX-D2 on zebrafish iris pigment cells
  • Figure 3 is a diagram showing the effect of REX-D2 on zebrafish iris pigment cells.
  • Figure 4 is a pharmacodynamic diagram of REX-D2 in a human lung cancer NCI-H2228 subcutaneous transplantation model.
  • liquid chromatography is carried out using a WatersSymmetry C18 column. Thin layer chromatography was performed using GF254 (0.25 mm). Nuclear magnetic resonance chromatography (NMR) was measured using a Bruker-400 NMR spectrometer; LC/MS was performed using a Waters ZQ mass spectrometer (column: WatersSymmetry C18, mm, 5 ⁇ m, 35 ° C) using ESI (+) ion mode .
  • NMR nuclear magnetic resonance chromatography
  • the synthetic route is as follows:
  • Synthesis scheme 1 Synthesis of compound SM5: (R)-4-tert-butyl-(7-amino-2,5-dimethyl-2,3-(4-benzofuranyl)piperidinyl-1 -hydroxyl ester
  • Step 7 Preparation of (R)-4-bromo-2,5-dimethyl-7-amino-2,3-benzofuran (ie compound 7)
  • Step 8 (R)-4-tert-butyl-(7-amino-2,5-dimethyl-2,3-(4-benzofuranyl))dihydropyridyl-1-hydroxyester ( Preparation of compound 8)
  • Step 9 (R)-4-tert-butyl-(7-amino-2,5-dimethyl-2,3-(4-benzofuranyl)piperidinyl-1-hydroxyester (ie Preparation of compound SM5)
  • Synthesis Scheme 2 Synthesis of Compound SM10: 2,5-Dichloro-N-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolylpyrimidine-4-amino
  • Step 1 1 - Preparation of methyl-4-nitro-1H-pyrazole (ie compound 12)
  • Step 6 Preparation of 2,5-dichloro-N-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolylpyrimidin-4-amino (ie compound SM10)
  • Synthesis Scheme 3 Synthesis of the target compound REX-D1: (R)-5-chloro-N 2 -(2,5-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-2,3-(7-benzene And furyl))-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine
  • Step 1 (R)-p-tert-Butyl-(7-((5-chloro-4-((3-(isopropylsulfonyl))-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)amino)
  • 2-pyrimidinylamino)-2,5-dimethyl-2,3-benzofuranylpiperidine-1-carboxylate ie compound 17
  • the synthetic route is as follows:
  • the compound REX-D1 was obtained by the synthesis method of Example 1, the total yield was: 5.0%; and the target compound REX-D2 was prepared by a one-step reaction, as follows:
  • REX-D1 (40 mg, 70.14 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), replaced with nitrogen, aqueous formaldehyde solution (22 mg, 710 ⁇ mol), acetic acid (11 mg, 170 ⁇ mol), magnesium sulfate (200 mg), triacetyl Sodium oxyborohydride (56 mg, 260 ⁇ mol) was stirred at 0 ° C for 30 min. After completion of the reaction, water (50 mL) was added and then evaporated. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate (EtOAc m.
  • the synthetic route is as follows:
  • the target compound REX-D3 is prepared by a two-step reaction, as follows:
  • Step 1 (R)-p-tert-Butyl-(7-((5-trifluoromethyl-4-((3-(isopropylsulfonyl))-1-methyl-1H-4-pyrazolyl) Preparation of amino)-2-pyrimidinylamino)-2,5-dimethyl-2,3-benzofuranylpiperidine-1-carboxylate (ie compound 17')
  • the synthetic route is as follows:
  • the compound REX-D3 was obtained by the synthesis method of Example 3, the total yield was 3.0%; and the target compound REX-D4 was further prepared by one-step reaction, as follows:
  • REX-D3 (50 mg, 0.084 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), EtOAc (EtOAc) Sodium triacetoxyborohydride (30.5 mg, 0.144 mmol) was stirred at 0 ° C for 30 min. After completion of the reaction, water (50 mL) was added and then evaporated. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate (EtOAc m. REX-D4 (35 mg), yield: 79.3%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the compound REX-D3 was obtained by the synthesis method of Example 3 in a total yield of 3.0%; and the target compound REX-D5 was further prepared by a two-step reaction, as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the total yield of the compound REX-D8 was obtained by referring to the synthesis method of Example 4: 5.0%;
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the total yield of the compound REX-D21 was obtained by referring to the synthesis method of Example 1: 6.0%;
  • the synthetic route is as follows:
  • the total yield of the compound REX-D22 was obtained by referring to the synthesis method of Example 1: 3.0%;
  • the synthetic route is as follows:
  • the total yield of the compound REX-D24 was obtained by referring to the synthesis method of Example 2: 4.0%;
  • Example 16 5-Chloro-N 2 -(2,6-dimethyl-5-(4-(1-methyl-piperidinyl))-8-dihydrobenzopyran)-N 4 - Preparation of (3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1H-4-pyrazolyl)-2,4-diaminopyrimidine [No. REX-D25]
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the total yield of the compound REX-D30 was obtained by referring to the synthesis method of Example 2: 3.5%;
  • the synthetic route is as follows:
  • SM1 2,5-Dichloro-N-(3-(isopropylsulfonyl)-1-cyclopropyl-1H-4-pyrazolylpyrimidine-4-amino. Total yield: 34.0%.
  • the total yield of the compound REX-D31 was obtained by referring to the synthesis method of Example 1: 3.5%;
  • the synthetic route is as follows:
  • SM1 2,5-Dichloro-N-(3-(isopropylsulfonyl)-1-isopropyl-1H-4-pyrazolylpyrimidine-4-amino. Total yield: 24.0%.
  • the total yield of the compound REX-D32 was obtained by referring to the synthesis method of Example 1: 5.5%;
  • the synthetic route is as follows:
  • the total yield of the compound REX-D33 was obtained by referring to the synthesis method of Example 1: 4.5%;
  • the synthetic route is as follows:
  • SM1 2,5-Dichloro-N-(3-(isopropylsulfonyl)-1-cyclopropyl-1H-4-pyrazolylpyrimidine-4-amino. Total yield: 34.0%.
  • the total yield of the compound REX-D34 was 3.2% by referring to the synthesis method of Example 2.
  • the synthetic route is as follows:
  • SM1 2,5-Dichloro-N-(3-(isopropylsulfonyl)-1-isopropyl-1H-4-pyrazolylpyrimidine-4-amino. Total yield: 22.0%.
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • SM7 2,5-Dichloro-N-(3-(isobutylsulfonyl)-1-cyclopropyl-1H-4-pyrazolylpyrimidine-4-amino group, total yield: 17.0%.
  • the synthetic route is as follows:
  • SM7 2,5-Dichloro-N-(3-(isobutylsulfonyl)-1-cyclopropyl-1H-4-pyrazolylpyrimidine-4-amino group, total yield: 18.0%.
  • the compounds REX-D1 to D5, REX-D9 to D14, REX-D31 to 36 obtained in the above partial examples were used.
  • FRET FRET method to determine the compound inhibitory activity against ALK kinase
  • the inhibitory activity of IC 50 uses the indicators to represent, i.e., IC 50 activity of ALK kinase, is inhibited by 50% of the compound.
  • the Eu Kinase Binging Assay measures the binding rate of the compound of the present invention to an ALK-related mutation site (such as ALK L1196M), and is also expressed by the IC 50 index.
  • the LanthaScreen Eu kinase binding assay detects Alexa Fluor conjugate or kinase "tracer" binding by the addition of an Eu-labeled antibody or an anti-tag antibody. The combination of tracers and antibodies with kinases results in a high degree of FRET, whereas the use of kinase inhibitors in place of the tracer results in FRET loss.
  • the invention utilizes Life Strategy's kinase assay platform for measurement, and the measurement results are shown in Table 1.
  • the results indicate that the compounds provided by the present invention have better ALK inhibitory activity and also have a better binding rate to ALK mutation sites (such as ALK L1196M).
  • Test compound a positive control drug, Ceritinib, a compound prepared in the examples of the present invention.
  • Logarithmic growth phase cells were collected, counted, resuspended in complete medium, adjusted to the appropriate concentration (determined according to cell density optimization test results), inoculated into 96-well plates, and 100 ⁇ l of cell suspension was added to each well. The cells were incubated for 24 hours at 37 ° C in a 100% relative humidity, 5% CO 2 incubator. The test compound was diluted with the medium to the corresponding concentration of action set, and the cells were added at 25 ⁇ l/well. The final concentration of the compound was started from 10 ⁇ M and diluted 3 times with a total of 10 concentration points. The cells were incubated for 72 hours at 37 ° C in a 100% relative humidity, 5% CO 2 incubator.
  • Zebrafish is a vertebrate with up to 85% homology with human genes. Its signaling pathway is similar to humans. Its biological structure and physiological functions are highly similar to mammals. Its small size, rapid development, embryonic transparency, and spawning High amounts of these unique advantages make zebrafish one of the best model organisms for human disease research and high-throughput drug screening in vivo.
  • Anaplastic lymphoma kinase ALK
  • Leukocyte tyrosine kinase functions in pigment cell development.
  • PLoS Genet , 4. iris pigment cells in the zebrafish as a silver body, distributed in the head, eyes, outside the spine (reflected light observation), using the melanin-deficient Albino zebrafish, can be observed in the translucent light
  • the silver body is black, see Figure 1 of the drawing.
  • ALK and LTK are sister kinases. The researchers found that injection of exogenous ALK plasmid can also regulate the production of iris pigment cells.
  • ALK inhibitors mostly have LTK activity and can inhibit the production of iris pigment cells (Rodrigues, FS, Yang, X., Nikaido, M., Liu, Q., & Kelsh, RN (2012).
  • the dose-effect relationship diagram of the compound REX-D2 of the present invention on the zebrafish iris pigment cells is shown in Fig. 2; the effect of the compound REX-D2 on the zebrafish iris pigment cells is shown in Fig. 3; it is apparent from the figure that the compound REX -D2 has a significant inhibitory effect on the formation of iris pigment cells at different concentrations, indicating that the compound has significant anti-ALK activity in vivo.
  • mice were subcutaneously inoculated with NCI-H2228 cells to establish a subcutaneous tumor model.
  • the test was divided into the negative control group, the test drug ceritinib group (control drug), and the test drug REX-D2 group; the test drug group was administered at a dose of 30 mg/kg; each group of 8 mice, each group was continuously orally administered.
  • the stomach was administered once a day for a total of 14 days, and then the drug was stopped for two weeks.
  • Safety assessments were performed based on changes in animal weight and mortality.
  • T/C (%) (TRTV / CRTV) ⁇ 100%.
  • TRTV is the treatment group RTV
  • CRTV is yin Sexual control group RTV
  • tumor inhibition rate TGI (%) (1-T / C) ⁇ 100%.
  • the negative control mice had an average tumor volume of 350 mm 3 .
  • the tumors were significantly reduced or cured.
  • the relative tumor inhibition rate of each treatment group was 94.7% in the ceritinib treatment group and 96.1% in the REX-D2 treatment group.
  • the average tumor volume of the negative control mice was 515 mm 3 , and the tumors of the mice in the treatment group had no tumor growth and had a tendency to shrink.
  • the relative tumor inhibition rate TGI of each treatment group was 95.3% in the ceritinib treatment group and 98.8% in the REX-D2 treatment group.
  • test drugs ceritinib and REX-D2 have significant anti-tumor effects on the NCI-H2228 human lung cancer subcutaneous transplantation model.
  • the test drugs were tolerated by the mice under the conditions set in this experiment.

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Abstract

本发明公开了一种可调节蛋白激酶活性、且用于治疗或预防与蛋白激酶相关疾病的化合物。具体而言，本发明涉及一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，属于调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于治疗或预防与ALK相关的疾病的制药用途，可解决第一代、第二代ALK抑制剂的耐药问题。

Description

苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂 技术领域
本发明涉及调节蛋白激酶活性、且用于预防和治疗与蛋白激酶相关疾病的化合物。具体而言，本发明涉及一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，属于调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于预防或治疗与ALK相关的疾病的制药用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其特点是细胞或变异细胞异常增殖。肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节出现异常密切相关。在这些信号传导途径中，一类重要的分子就是蛋白激酶，蛋白激酶的异常与肿瘤的发生、发展及预后转归密切相关，也是导致一系列其它与炎症或增殖反应有关的人类疾病的主要原因；开发靶向蛋白激酶的药物是治疗相关疾病的主要手段，已有很多药物获批上市，这类药物具有靶点清晰、疗效明确、安全性高的特点，因此越来越受到临床医疗实践的认可和支持。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是蛋白激酶家族的重要成员，现有研究表明ALK的过度表达、突变和融合蛋白与多种肿瘤直接相关，包括但不限于成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)等等。针对ALK融合基因的第一代药物克唑替尼(Crizotinib)及第二代药物色瑞替尼(Ceritinib)已分别于2011年和2014年上市，用于ALK阳性肺癌患者的治疗获得显著的无进展生存和客观有效率，证实了该靶点明确的临床价值。尽管药效显著，由于肿瘤异质性特点及肿瘤细胞对环境压力的适应，有越来越多的研究报道表明，肿瘤耐药、疾病继续发展几乎依旧是此类患者必然的命运；此外，现有药物的严重不良反应，如消化道不良反应发生率过高、肝脏毒性及QT间期延长等问题，也限制了该类药物的应用。
如，Luc Friboulet、Nanxin Li、Ryohei Katayama、Jeffrey A Engelman等人发现：第一代ALK抑制剂Crizotininb治疗后，在一年左右大多出现耐药，主要出现L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T位点突变，其中L1196M是门控位点；第二代 ALK抑制剂Ceritinib能解决第一代ALK耐药的问题，但是ceritinib对G1202R、C1156Y、1151T-ins、L1152R和F1174C突变位点也出现了耐药现象(The ALK Inhibitor Ceritinib Overcomes Crizotinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer；Cancer Discov；2014年4月；4(6):662-673.)。
有鉴于此，继续研制具有良好ALK抑制活性及安全性的新化合物并将其开发上市以应对上述问题具有重要的社会效益和价值。
发明内容
本发明目的在于提供一种结构新颖的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，通过基团的取代修饰，合成并筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。
为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，为具有如下结构通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2017090392-appb-000001
其中，R1选自
Figure PCTCN2017090392-appb-000002
Figure PCTCN2017090392-appb-000003
R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰胺基、硼基、氨基、羟基、氰基、羰基、羧基、芳基、杂环基中的一种或几种；R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼 基、芳基、杂环基中的一种或几种；R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值；n为1或2。
优选的，当n为1时，为如下结构通式Ⅰa的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2017090392-appb-000004
其中，R1选自
Figure PCTCN2017090392-appb-000005
Figure PCTCN2017090392-appb-000006
R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、硼基、氨基、羟基、氰基、羰基、羧基、芳基、杂环基中的一种或几种；R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
更优选的，结构通式Ⅰa中，R1选自
Figure PCTCN2017090392-appb-000007
Figure PCTCN2017090392-appb-000008
Figure PCTCN2017090392-appb-000009
R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R2、R3同时为氢，或，R2、R3中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R4、R5同时为氢，或，R4、R5中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基，且R4和/或R5构成R型、S型或混旋型；R6、R7同时为氢，或，R6、R7中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，且，R6和/或R7构成R型、S型或混旋型；R10、R11同时为氢，或，R10、R11中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、含氨基的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基或杂环基；R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
优选的，当n为2时，为如下结构通式Ⅰb的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2017090392-appb-000010
其中，R1选自
Figure PCTCN2017090392-appb-000011
Figure PCTCN2017090392-appb-000012
R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或 几种；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R15、R16各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、硼基、氨基、羟基、氰基、羰基、羧基、芳基、杂环基中的一种或几种；R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
更优选的，结构通式Ⅰb中，R1选自
Figure PCTCN2017090392-appb-000013
Figure PCTCN2017090392-appb-000014
Figure PCTCN2017090392-appb-000015
R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R2、R3同时为氢，或，R2、R3中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R4、R5同时为氢，或，R4、R5中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基，且R4和/或R5构成R型、S型或混旋型；R6、R7同时为氢，或，R6、R7中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R6和/或R7构成R型、S型或混旋型；R15、R16同时为氢，或，R15、R16中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，且，R15和/或R16构成R型、S型或混旋型；R10、R11同时为氢，或，R10、R11中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；R13选自氢、C1-6烷氧基、C1- 6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、含氨基的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基或杂环基；R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺 基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
优选的，一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，为如下结构通式Ⅰc的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2017090392-appb-000016
其中，R1选自
Figure PCTCN2017090392-appb-000017
Figure PCTCN2017090392-appb-000018
R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R2为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R6为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，且R6构成R型、S型或混旋型；R10、R11同时为氢，或，R10、R11中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、含氨基的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基或杂环基；R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
优选的，前述的结构通式Ⅰ、Ⅰa、Ⅰc或Ⅰb中，芳基为苯基、萘基或蒽基；杂环基为吗啉基、哌啶基、吡喃基、吡唑基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；卤素为氟、氯、溴、碘中的一种或几种。
一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，选自编号为REX-D1～REX-D41的如下特征化合物及其同分异构体：
REX-D1：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙 基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D2：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D3：(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D4：(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D5：(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-羟乙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D6：5-三氟甲基-N2-(2,6-二甲基-5-(4-(1-甲基-哌啶基))-8-二氢苯并哌喃)-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D7：(R)-5-三氟甲基-N2-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D8：(R)-5-三氟甲基-N2-(5-氟-2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D9：(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D10：(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D11：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-羟乙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D12：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-乙酰基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D13：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-哌啶基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D14：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-异丙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D15：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(异丙基氨基)环己基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D16：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(3-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D17：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D18：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(3-吡咯烷基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D19：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(3-(1-甲基-吡咯烷基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D20：(R)-5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D21：(R)-5-氯-N2-(2-甲基-5-氟基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D22：5-氯-N2-(2,6-二甲基-5-(4-(4-哌啶基)-8-二氢苯并哌喃)-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D23：(R)-5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D24：(R)-5-氯-N2-(2-甲基-5-氟基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D25：5-氯-N2-(2,6-二甲基-5-(4-(1-甲基-哌啶基))-8-二氢苯并哌喃)-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D26：(S)-5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D27：(S)-5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D28：5-氯-N2-(7-(4-(1-甲基-哌啶基))-1,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D29：(R)-5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基[3,2-d]噻吩并嘧啶；
REX-D30：(R)-5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基[3,2-d]噻吩并嘧啶；
REX-D31：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D32：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙 基磺酰基)-1-异丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D33：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-乙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D34：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D35：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-异丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D36：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-乙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D37：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D38：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D39：(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-羟乙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D40：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-D41：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶。
前述编号为REX-D1～REX-D41的化合物，结构式见下：
Figure PCTCN2017090392-appb-000019
Figure PCTCN2017090392-appb-000020
本发明还提供了一种化合物为如前所述的通式Ⅰ的合成方法，总反应路线如下：
通式Ⅰ：
Figure PCTCN2017090392-appb-000021
基于上述总反应路线，包括如下合成方案：
步骤1：将化合物1-1溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，0℃缓慢加入N,N-二异丙基乙胺，然后再加入化合物1-2，氮气置换后反应加热到100℃反应14小时。反应结束，加少量冰水破坏，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯干燥后减压旋干，得到化合物1-3。
步骤2：将化合物1-3、化合物1-4溶解在二氧六环中，继续加入碳酸铯，催化剂醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，氮气置换后，微波加热反应30分钟。反应结束，减压过滤去除多余的催化剂，直接柱层析，得到目标化合物I。
在如前所述的合成方案中，R1选自
Figure PCTCN2017090392-appb-000022
Figure PCTCN2017090392-appb-000023
R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰胺基、硼基、氨基、羟基、氰基、羰基、羧基、芳基、杂环基中的一种或几种；R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值；n为1或2。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如，氢的同位素包括氘和氚。
含有前述通式结构的化合物，本文中所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”，指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“氰基”，指-CN。
术语“羟基”，指-OH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-20烷基，优选为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己 基、2-甲基己基等。所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“氨基”，指-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2，烷基的含义如前所述。-NH(烷基)的结构形式为
Figure PCTCN2017090392-appb-000024
具体例子包括但不限于-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-NHC2H5等；-N(烷基)2的结构形式为
Figure PCTCN2017090392-appb-000025
具体例子包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5等。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂环基”，指具有3-12个(整数)环原子的单环或稠合环，其中有1、2或3个环原子选自N、O中的一个或多个，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂环基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的杂环基的实例包括但不限于吡咯基、吲哚基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基、吡喃基、吗啉基。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和 聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。
一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与间变性淋巴瘤激酶(ALK激酶)相关的疾病的药物中的用途。
优选的，前述与ALK激酶相关的疾病选自细胞增殖性疾病，优选肿瘤。
优选的，前述细胞增殖性疾病包括非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
本发明中，发明人对合成得到的一系列的苯并呋喃吡唑胺类化合物，进行ALK激酶抑制活性及ALK相关突变位点的结合率测定实验，发现部分化合物对ALK表现出较高的抑制活性，对ALK突变位点(如L1196M、G1202R)表现出较好的结合率；此外，还进行了各种癌细胞株的细胞增殖实验、斑马鱼表型筛选实验和裸鼠移植瘤实验，发现部分化合物在体内的抗肿瘤活性显著。
与现有技术相比，本发明提供的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，基于靶标的 合理药物设计，通过基团的取代修饰，获得了一系列结构新颖的化合物；并结合激酶活性实验、细胞增殖实验、斑马鱼表型筛选实验和裸鼠移植瘤实验，优化筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。因此，可用于开发成新一代的蛋白激酶抑制剂，以解决第一代、第二代ALK抑制剂存在的耐药问题，对于靶向治疗或预防由ALK介导的疾病具有极大的临床应用价值，市场潜力可观。
附图说明
图1为Albino斑马鱼虹膜色素细胞在脊背上的分布图
图2为REX-D2对斑马鱼虹膜色素细胞影响的量效关系图
图3为REX-D2对斑马鱼虹膜色素细胞的影响图
图4为REX-D2在人肺癌NCI-H2228皮下移植模型中的药效图
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，液相色谱采用WatersSymmetry C18色谱柱。薄层色谱采用GF254(0.25毫米)。核磁共振色谱(NMR)使用Bruker-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Waters ZQ质谱检测器(柱子：WatersSymmetryC18，毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D1】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000026
Figure PCTCN2017090392-appb-000027
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000028
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000029
合成方案1：化合物SM5的合成：(R)-4-叔丁基-(7-氨基-2,5-二甲基-2,3-(4-苯并呋喃基))哌啶基-1-羟酸酯
步骤1：1-(苄基)-2-溴-4-甲基苯(即化合物1)的制备
将2-溴-4-甲基苯酚(原料SM1,20g,0.107mol)溶解在乙腈(240mL)中，溴化苄(原料SM2,15.2ml,21.95g,0.128mol)，K2CO3(44.3g,0.321mol)加入到反应液，加热到回流搅拌4小时。反应结束后回温到室温，加入400mL水稀释，用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝98:2)，得到化合物1(23.0g)，收率：77.0％。
步骤2：(S)-1-(2-(苄氧基)-5-甲苯基)-2-异丙醇(即化合物2)的制备
将化合物1(23g,0.083mol)溶解在干燥的四氢呋喃(200mL)中，-65℃氮气保护下、缓慢滴加正丁基锂(2.5M,83ml,0.207mol)，保持温度在-55℃～65℃反应2小时；然后，-65℃氮气保护下、缓慢滴加S-环氧丙烷(原料SM3,11.6ml,9.6g,0.166mol)和三氟化硼乙醚(20.5ml,23.6g,0.166mol)，保持温度在-55℃～65℃反应3小时。反应结束后回温到室温，加入300mL水稀释，用二氯甲烷提取。有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝98:2)，得到化合物2(9.0g)，收率：42.0％。
1H-NMR(DMSO-d6),δ:1.009(d,J＝4Hz,3H),2.208(s,3H),2.545～2.750(m,2H),3.835～3.946(m,1H),4.475(d,J＝4.8Hz,1H),5.064(s,2H),6.857～6.985(m,3H),7.290～7.473(m,5H).
步骤3：(S)-2-(2-羟丙基)-4-甲基苯酚(即化合物3)的制备
将化合物2(12g,46.8mmol)溶解在甲醇(80mL)中，钯碳(33％,2.4g)缓慢加入到反应体系中0℃搅拌15分钟，氢气置换三次，室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液浓缩后，得到化合物3(7.7g)，收率：99％。
步骤4：(R)-2,5-二甲基-2,3-苯并呋喃(即化合物4)的制备
将化合物3(7.78g,46.8mmol)，三苯基膦(24.55g,93.6mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，偶氮二甲酸二乙酯(14ml,16.3g,93.6mmol)缓慢加入到反应体系，氮气置换三次，30℃搅拌4小时。反应结束后反应结束后回温到室温，加入300mL水稀释，用二氯甲烷提取。有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得到化合物4(4.3g)，收率：62％。
1H-NMR(DMSO-d6),δ:1.350(d,J＝6.4Hz,3H),2.207(s,3H),2.665～2.748(m,1H),3.194～3.281(m,1H),4.788～4.888(m,1H),6.586(d,J＝8Hz,1H),6.855(d,J＝8Hz,1H),6.972(s,1H).
步骤5：(R)-2,5-二甲基-7-硝基-2,3-苯并呋喃(即化合物5)的制备
将亚硝酸钠(5.6g,80.97mmol)溶解在三氟乙酸(100ml)中，0℃搅拌30分钟。化合物4(10g,67.48mmol)溶解在三氟乙酸(30ml)中，缓慢加入到0℃反应体系，0℃搅拌1小时。反应结束后，回温到室温，加入300mL水稀释，用乙酸乙酯提取。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得到化合物5(8g)，收率：61％。
步骤6：(R)-2,5-二甲基-7-氨基-2,3-苯并呋喃(即化合物6)的制备
将化合物5(8g,41.4mmol)溶解在甲醇(80mL)中，钯碳(33％,1.6g)缓慢加入到反应体系中，0℃搅拌15分钟，氢气置换三次，室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液浓缩后，得到化合物6(6.2g)，收率：92％。
步骤7：(R)-4-溴-2,5-二甲基-7-氨基-2,3-苯并呋喃(即化合物7)的制备
将化合物6(6.2g,37.99mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，N-丁二酰亚胺(6.76g,37.99mmol)缓慢加入到反应体系中，0℃搅拌30分钟。反应结束后，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物7(7g)，收率：76.1％。
1H-NMR(DMSO-d6),δ:1.388(d,J＝6Hz,3H),2.133(s,3H),2.703(q,J＝8Hz,1H),3.230(q,J＝8Hz,1H),4.651(s,2H),4.853～4.956(m,1H),6.431(s,1H).
步骤8：(R)-4-叔丁基-(7-氨基-2,5-二甲基-2,3-(4-苯并呋喃基))二氢吡啶基-1-羟酸酯(即化合物8)的制备
将化合物7(100mg,0.413mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(原料SM4,101.54mg,0.826mmol)，碳酸铯(336.44mg,1.033mmol),四苯基磷钯(47.7mg,0.0413mmol)和水(0.9ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应体系于135℃搅拌1小时。反应结束后，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得到化合物8(80mg)，收率：80.6％。
步骤9：(R)-4-叔丁基-(7-氨基-2,5-二甲基-2,3-(4-苯并呋喃基))哌啶基-1-羟酸酯(即化合物SM5)的制备
将化合物8(80mg,0.225mmol)溶解在甲醇(10mL)中，钯碳(33％,300mg)缓慢加入到反应体系中，0℃搅拌15分钟，氢气置换三次，室温搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液浓缩后，得到化合物SM5(56mg)，收率：63％。
合成方案2：化合物SM10的合成：2,5-二氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基
步骤1：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(即化合物12)的制备
将4-硝基吡唑(原料SM6,10g,88.44mmol)、氢化钠(60％,1.3eq,4.60g,114.97mmol)和碘甲烷(原料SM7,25g,177mmol)，加到干燥的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，氮气置换，0℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物12(11g)，收率：92％。
步骤2：3-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(即化合物13)的制备
将化合物12(11g,86.55mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(13.87g,103.85mmol)加到干燥的四氢呋喃(100mL)中，氮气置换，-78℃滴加LiHMDS(1.5eq,26％in THF,21.72g,129.82mmol,93.77mL)，保持-78℃搅拌2小时。反应结束后，回温至室温,加入水(200mL)，用乙酸乙酯提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(PE:EA＝20:1)，得到化合物13(7g)，收率：50％。
步骤3：3-(异丙硫基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(即化合物14)的制备
将化合物13(7.00g,43.39mmol)、异丙基硫醇(原料SM8,3.97g,52.07mmol)，碳酸钾(14.99g,108.48mmol)加到干燥的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气置换，加热到100℃搅拌14小时。反应结束后，冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(PE:EA＝10:1)，得到化合物14(7g)，收率：80.3％。
步骤4：3-(异丙磺酰基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(即化合物15)的制备
将化合物14(7.00g,34.78mmol)、间氯过氧苯甲酸(15.01g,86.96mol)溶解在干燥的二氯甲烷(50mL)中，氮气置换，室温搅拌14小时。反应结束后,加入水(100mL)，用二氯甲烷提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(PE:EA＝10:1)，得到化合物15(4.8g)，收率：60.3％。
步骤5：3-(异丙磺酰基)-1-甲基-4-氨基-1H-吡唑(即化合物16)的制备
将化合物15(4.8g,20.58mmol)、钯碳(33％,480mg)溶解在干燥的甲醇(50mL)中，氢气置换，室温搅拌14小时。反应结束后,过滤去除钯碳，滤液浓缩柱层析，得到化合物16(3.8g)，收率：90.3％。
步骤6：2,5-二氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基(即化合物SM10)的制备
将化合物16(1.23g,6.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.13g,24.21mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(原料SM9,1.33g,7.26mmol)溶解在干燥的异丙醇(50mL)中，氮气置换，95℃搅拌14小时。反应结束后，加入水(100mL)，用二氯甲烷提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(PE:EA＝2:1)，得到化合物SM10(0.8g)，收率：40.3％。
1H-NMR(DMSO-d6),δ:1.260～1.230(d,J＝6Hz,3H),3.751～3.756(m,1H),4.081(S,3H),8.230(S,1H),8.501(S,1H),8.2981(S,1H).
合成方案3：目标化合物REX-D1的合成：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶
步骤1：(R)-对叔丁基-(7-((5-氯-4-((3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-苯并呋喃基)哌啶-1-羧酸酯(即化合物17)的制备
将化合物SM5(100mg,288.63μmol)、化合物SM10(151.63mg,432.95μmol)、碳酸铯(376.17mg,1.15mmol)、醋酸钯(20mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(50mg,86.4μmol)溶解在干燥的二氧六环(10mL)中，氮气置换，95℃搅拌14小时。反应结束后,加入水(50mL)，用乙酸乙酯提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(PE:EA＝2:1)，得到化合物17(40mg)，收率：20.3％。
步骤2：目标化合物(即REX-D1)的制备
将化合物17(40mg,60.59μmol)溶解在4mol/L的盐酸乙醚(10mL)中，氮气置换，室温搅拌4小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠洗涤，得到REX-D1(32mg)，收率：94％。MSm/z[ESI]：561.2[M+1]。
1H-NMR(DMSO-d6),δ:1.260～1.230(d,J＝6Hz,3H),1.358(d,J＝6Hz,3H),1.460～1.545(m,2H),1.545～1.715(m,2H),2.124(s,3H),2.620～2.860(m,4H), 3.238～3.318(m,1H),3.751～3.756(m,1H)3.920～4.140(m,2H),4.081(S,3H),4.289(s,2H),4.683～4.783(m,1H),6.258(s,1H).8.230(S,1H),8.501(S,1H),8.2981(S,1H).8.681-8.710(m,1H).9.061(S,1H).
实施例2(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D2】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000030
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000031
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000032
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX-D1，总收率：5.0％；再通过一步反应制备目标化合物REX-D2，具体如下：
将REX-D1(40mg,70.14μmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)中，氮气置换，室温下加入甲醛水溶液(22mg,710μmol)，乙酸(11mg,170μmol)，硫酸镁(200mg)，三乙酰氧基硼氢化钠(56mg,260μmol)，0℃搅拌30分钟。反应结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物REX-D2(30mg)，收率：78.3％。
MSm/z[ESI]：576.1[M+1]。
实施例3(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D3】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000033
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000034
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000035
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的2,4,5-三氯嘧啶(即原料SM9)替换为2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(即原料SM9’)，反应得到化合物SM10’：2-氯-5-三氟甲基-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基，总收率：28.0％。
再按照本实施例的合成方案3，两步反应制备目标化合物REX-D3，具体如下：
步骤1：(R)-对叔丁基-(7-((5-三氟甲基-4-((3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)-2,5-二甲基-2,3-苯并呋喃基)哌啶-1-羧酸酯(即化合物17’)的制备
将化合物SM5(100mg,288.63μmol)，化合物SM10’(221.54mg,577.26μmol)，碳酸铯(376.17mg,1.15mmol)，醋酸钯(20mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(50mg,86.4μmol)溶解在干燥的二氧六环(10mL)中，氮气置换，95℃搅拌14小时。反应结束 后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(PE:EA＝2:1)，得到化合物17’(41mg)，收率：20.5％。
步骤2：目标化合物(即REX-D3)的制备
将化合物17’(41mg,61.59μmol)溶解在4mol/L的盐酸乙醚(10mL)中，氮气置换，室温搅拌4小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠洗涤，得到REX-D3(33mg)，收率：94％。MSm/z[ESI]：594.6[M+1]。
1H-NMR(DMSO-d6),δ:1.260～1.230(m 3H),1.337(d,m,3H),1.758～1.778(m,2H),1.830～1.840(m,2H),2.222(s,3H),2.940～3.005(m,4H),3.238～3.318(m,1H),3.339～3.456(m,1H)4.000～4.007(m,2H),4.030(S,3H),4.089(s,2H),4.683～4.783(m,1H),4.830(s,1H).7.171～7.650(m,2H),8.380(S,1H),9.191(S,1H).9.480～9.650(m,1H).10.061(S,1H).
实施例4(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D4】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000036
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000037
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000038
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例3的合成方法得到化合物REX-D3，总收率：3.0％；再通过一步反应制备目标化合物REX-D4，具体如下：
将REX-D3(50mg,0.084mmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)中，氮气置换，室温下加入甲醛水溶液(7mg,0.168mmol)，乙酸(12mg,0.168mmol)，硫酸镁(200mg)，三乙酰氧基硼氢化钠(30.5mg,0.144mmol)，0℃搅拌30分钟。反应结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(DCM:MeOH＝20:1)，得到。REX-D4(35mg)，收率：79.3％。
MSm/z[ESI]：609.1[M+1]。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.15-1.20(m,8H),1.23-1.30(m,3H),1.78-1.81(m,2H),2.02-2.19(m,2H),2.25(S,3H),2.73(m,3H),2.87-2.98(m,4H),3.42-2.983.48(m,1H),3.98(s,3H),4.78-4.88(m,1H),8.31(s,1H),8.42(s,1H),9.34(s,1H).
实施例5(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-羟乙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D5】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000039
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000040
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000041
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例3的合成方法得到化合物REX-D3，总收率：3.0％；再通过二步反应制备目标化合物REX-D5，具体如下：
步骤1：目标化合物(19)的制备
将REX-D3(300mg,0.336mmol),SM11(293mg,1.68mmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)中，氮气置换，室温下加入乙酸(12mg,0.168mmol)，硫酸镁(200mg)，三乙酰氧基硼氢化钠(30.5mg,0.144mmol)，0℃搅拌30分钟。反应结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯提取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(DCM:MeOH＝50:1)，得到化合物19：(150mg)，收率：59.3％。
MSm/z[ESI]：752.1[M+1]。
步骤2：目标化合物(即REX-D5)的制备
将化合物19(150mg,0.199mmol)溶解在4mol/L的盐酸乙醚(10mL)中，氮气置换，室温搅拌4小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠洗涤，得到REX-D5(30mg)，收率：24％。MSm/z[ESI]：655.6[M+1]。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21-1.27(m,9H),1.36-1.39(m,2H),1.65-1.68(m,2H),2.29-2.31(m,4H),2.57-2.60(m,2H),2.93-2.98(m,1H),3.10-3.11(m,1H),3.52-3.59(m,8H),3.95-3.99(m,4H),4.79(s,1H),8.35(s,1H),8.46(s,1H),9.38(s,1H).
实施例6(R)-5-三氟甲基-N2-(5-氟-2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D8】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000042
Figure PCTCN2017090392-appb-000043
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000044
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000045
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的2-溴-4-甲基-苯酚(即原料SM1)替换为2-溴-4-氟-苯酚，反应得到化合物SM5：(R)-4-叔丁基-(7-氨基-2-甲基-5氟-2,3-(4-苯并呋喃基))哌啶基-1-羟酸酯。总收率：25.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例4的合成方法得到化合物REX-D8总收率：5.0％；
MSm/z[ESI]：612.6[M+1]。
实施例7(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D9】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000047
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000048
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例4之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例4中的碘甲烷(即原料SM7)替换为环丙基硼酸，反应得到化合物SM10：2-氯-5-三氟甲基-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：30.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例4的合成方法得到化合物REX-D9总收率：6.2％；
MSm/z[ESI]：634.6[M+1]。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21-1.27(m,9H),1.40-1.41(m,3H),1.80-1.83(m,2H),2.27-2.29(m,4H),2.91-3.03(m,4H),3.47-3.50(m,1H),3.52-3.58(m,1H),4.76(s,1H),4.96(s,1H),8.35(s,1H),8.50(s,1H),9.36(s,1H).
实施例8(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D10】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000049
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000050
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000051
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例4之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例4中的异丙基硫醇(即原料SM8)替换为异丁基硫醇，反应得到化合物SM10：2-氯-5-三氟甲基-N-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：35.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例4的合成方法得到化合物REX-D10总收率：4.2％；
MSm/z[ESI]：622.6[M+1]。
1H-NMR(DMSO-d6),δ:0.98-0.99(m,6H),1.23-1.31(m,4H),1.73-1.76(m,2H),1.2.00-2.03(m,1H),2.26-2.28(m,4H),2.95-3.10(m,2H),3.13-3.17(m,1H),3.33-3.35(m,2H),3.57(s,3H),4.03(s,3H),4.83-4.84(m,1H),6.99-7.00(m,1H),8.13-8.15(m,1H),8.81(s,1H),9.15-9.17(m,1H),9.34-9.37(m,1H),9.74(s,1H).
实施例9(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-羟乙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D11】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000052
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000053
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000054
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例5之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例5中的2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(即原料SM9)替换为2,4,5-三氯嘧啶，反应得到化合物SM10：2,5-二氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：45.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例5的合成方法得到化合物REX-D11总收率：8.2％；
MSm/z[ESI]：605.1[M+1]。
实施例10(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-乙酰基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D12】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000055
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000056
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000057
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2之合成方案1、合成方案2、合成方案3的方法，并将实施例2中的甲醛(即原料SM11)替换为乙酰氯，反应得到化合物REX-D12总收率：5.2％；
MSm/z[ESI]：603.1[M+1]。
实施例11(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-哌啶基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D13】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000058
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000059
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000060
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2之合成方案1、合成方案2、合成方案3的方法，并将实施例2中的甲醛(即原料SM11)替换为N-Boc-哌啶酮， 反应得到化合物REX-D13总收率：3.0％；
MSm/z[ESI]：644.1[M+1]。
实施例12(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-异丙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D14】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000061
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000062
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000063
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2之合成方案1、合成方案2、合成方案3的方法，并将实施例2中的甲醛(即原料SM11)替换为丙酮，反应得到化合物REX-D14总收率：5.0％；
MSm/z[ESI]：603.1[M+1]。
实施例13(R)-5-氯-N2-(2-甲基-5-氟基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D21】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000064
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000065
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000066
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的2-溴-4-甲基-苯酚(即原料SM1)替换为2-溴-4-氟-苯酚，反应得到化合物SM5：(R)-4-叔丁基-(7-氨基-2-甲基-5氟-2,3-(4-苯并呋喃基))哌啶基-1-羟酸酯。总收率：24.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX-D21总收率：6.0％；
MSm/z[ESI]：565.1[M+1]。
1H-NMR(DMSO-d6),δ:1.23-1.26(m,6H),1.35-1.38(m,3H),1.81-1.84(m,2H),2.13-2.16(m,2H),3.51-3.35(m,4H),3.66-3.67(m,2H),4.02(S,3H),4.92(s,2H),7.33(s,1H).8.19-8.20(m,1H),8.53-8.62(m,2H),8.77-8.79(m,1H).9.12(S,1H).
实施例14 5-氯-N2-(2,6-二甲基-5-(4-(4-哌啶基)-8-二氢苯并哌喃)-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D22】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000067
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000068
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000069
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的(S)-2-(2-羟丙基)-4-甲基苯酚(即化合物3)替换为2-(3-羟丁基)-4-甲基苯酚，反应得到化合物SM5：(R)-4-叔丁基-(8-氨基-2,6-二甲基-(5-苯并哌喃基))哌啶基-1-羟酸酯。总收率：22.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX-D22总收率：3.0％；
MSm/z[ESI]：575.1[M+1]。
1H-NMR(CDCl3),δ:1.22-1.29(m,3H),1.39-1.43(m,6H),2.06–2.09(m,2H),2.35-2.49(m,4H),3.01-3.05(m,2H),3.20-3.30(m,2H),3.61-3.75(m,4H),4.09(S,3H),7.32(s,1H),8.03(s,1H),9.51-9.81(m,2H).
实施例15(R)-5-氯-N2-(2-甲基-5-氟基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D24】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000070
Figure PCTCN2017090392-appb-000071
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000072
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000073
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的2-溴-4-甲基-苯酚(即原料SM1)替换为2-溴-4-氟-苯酚，反应得到化合物SM5：(R)-4-叔丁基-(7-氨基-2-甲基-5氟-2,3-(4-苯并呋喃基))哌啶基-1-羟酸酯。总收率：24.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2的合成方法得到化合物REX-D24总收率：4.0％；
MSm/z[ESI]：579.1[M+1]。
实施例16：5-氯-N2-(2,6-二甲基-5-(4-(1-甲基-哌啶基))-8-二氢苯并哌喃)-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D25】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000074
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000075
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000076
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例2中的(S)-2-(2-羟丙基)-4-甲基苯酚(即化合物3)替换为2-(3-羟丁基)-4-甲基苯酚，反应得到化合物SM5：(R)-4-叔丁基-(8-氨基-2,6-二甲基-(5-苯并哌喃基))哌啶基-1-羟酸酯。总收率：21.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2的合成方法得到化合物REX-D25总收率：2.8％；
MSm/z[ESI]：589.1[M+1]。
实施例17：(R)-5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基[3,2-d]噻吩并嘧啶【编号为REX-D29】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000077
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000078
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000079
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的 方法，并将实施例1中的2,4,5-三氯嘧啶(即SM9)替换为2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶，反应得到化合物SM5：2-氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)[3,2-d]噻吩并嘧啶-4-氨基。总收率：25.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX-D29总收率：5.8％；
MSm/z[ESI]：582.7[M+1]。
1H-NMR(CDCl3),δ:1.34-1.40(m,6H),1.47-1.48(m,3H),1.92-1.96(m,4H),2.35(s,3H),2.47-2.51(m,2H),3.03-3.09(m,4H),3.27-3.32(m,1H),3.57-3.70(m,3H),4.10(S,3H),4.89-4.91(m,1H),7.02(s,1H),7.31(s,1H),7.72-7.78(m,2H),8.22-8.37(m,2H),9.62-9.63(m,2H).
实施例18：(R)-5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基[3,2-d]噻吩并嘧啶【编号为REX-D30】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000080
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000081
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000082
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的2,4,5-三氯嘧啶(即SM9)替换为2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶，反应得到化合物SM5：2-氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)[3,2-d]噻吩并嘧啶-4-氨基。总收率：24.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2的合成方法得到化合物REX-D30总收率：3.5％；
MSm/z[ESI]：596.7[M+1]。
1H-NMR(CDCl3),δ:1.27-1.29(m,6H),1.34-1.40(m,6H),1.90–2.00(m,2H),2.31-2.35(m,4H),2.85-3.05(m,4H),3.09-3.10(m,2H),3.29-3.30(m,1H),3.49(S,3H),3.67-3.69(m,2H),4.06(S,3H),4.75–4.76(m,1H),7.02(s,1H),7.41(s,1H),7.52-7.53(m,1H),7.85-7.86(m,1H),8.88-8.89(m,1H).
实施例19：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D31】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000083
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000084
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000085
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的碘甲烷(即SM1)替换为环丙基硼酸，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：34.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX-D31总收率：3.5％；
MSm/z[ESI]：587.1[M+1]。
1H-NMR DMSO-d6),δ:1.06-1.08(m,2H),1.21-1.31(m,9H),1.73-1.76(m,1H),2.13–2.15(m,1H),2.26-2.27(m,2H),3.01-3.10(m,3H),3.51-3.52(m,1H),3.69-3.70(m,1H),4.07-4.09(m,1H),4.79-4.81(m,1H),7.08(s,1H),8.12(s,1H),8.58(s,1H),8.77(s,1H).
实施例20：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-异丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D32】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000086
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000087
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000088
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的碘甲烷(即SM1)替换为异丙基碘，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-异丙基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：24.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX-D32总收率：5.5％；
MSm/z[ESI]：589.1[M+1]。
1H-NMR DMSO-d6),δ:1.21-1.27(m,9H),1.40-1.42(m,6H),1.71-1.74(m,2H),2.26-2.30(m,5H),3.11-3.16(m,3H),3.17-3.18(m,1H),3.42-3.53(m,4H),4.79-4.81(m,1H),4.97-4.98(m,1H),7.04(s,1H),8.26(s,1H),8.98(s,1H).
实施例21：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-乙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D33】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000089
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000090
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000091
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的碘甲烷(即SM1)替换为碘乙烷，反应得到化合物SM5： 2,5-二氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-乙基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：27.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX-D33总收率：4.5％；
MSm/z[ESI]：575.1[M+1]。
实施例22：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D34】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000092
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000093
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000094
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例2中的碘甲烷(即SM1)替换为环丙基硼酸，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：34.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2的合成方法得到化合物REX-D34总收率3.2％.
MSm/z[ESI]：600.1[M+1]。
1H-NMR DMSO-d6),δ:1.06-1.08(m,2H),1.19-1.24(m,10H),1.76-1.79(m,2H),2.26(s,3H),2.73-2.74(m,2H),2.93-3.04(m,3H),3.49-3.52(m,1H),3.68-3.71(m,1H),4.06-4.09(m,1H),4.77-4.81(m,1H),7.08(s,1H),8.12(s,1H),8.58(s,1H),8.78(s,1H).
实施例23：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-异丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D35】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000095
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000096
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000097
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的碘甲烷(即SM1)替换为异丙基碘，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-异丙基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：22.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX- D35总收率：4.8％；
MSm/z[ESI]：602.1[M+1]。
1H-NMR DMSO-d6),δ:1.23-1.27(m,9H),1.41-1.42(m,6H),1.76-1.79(m,2H),2.26-2.30(m,4H),2.69-2.70(m,3H),2.92-3.03(m,3H),3.48-3.52(m,1H),3.58-3.61(m,1H),4.77-4.79(m,1H),4.97-4.98(m,1H),7.09(s,1H),8.12(s,1H),8.54(s,1H),8.75(s,1H).
实施例24：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-乙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D36】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000098
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000099
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000100
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例2中的碘甲烷(即SM1)替换为碘乙烷，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-乙基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：27.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2的合成方法得到化合物REX- D36总收率：4.0％；
MSm/z[ESI]：588.1[M+1]。
实施例25：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D37】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000101
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000102
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000103
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例1中的异丙基硫醇(即SM8)替换为异丁基硫醇，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：25.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX-D37总收率：4.3％；
MSm/z[ESI]：575.1[M+1]。
实施例26：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))- N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D38】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000104
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000105
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000106
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例2之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例2中的异丙基硫醇(即SM8)替换为异丁基硫醇，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基。总收率：24.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例1的合成方法得到化合物REX-D38总收率：4.6％；
MSm/z[ESI]：589.1[M+1]。
1H-NMR DMSO-d6),δ:0.97-0.99(m,6H),1.31-1.32(m,3H),1.72-1.75(m,2H),2.03-2.05(m,1H),2.24-2.25(m,4H),2.66-2.67(m,2H),2.97-3.00(m,3H),3.45-3.53(m,5H),4.01(m,3H),4.79-4.80(m,1H),7.05(s,1H),8.08(s,1H),8.57(s,1H),8.73(s,1H).
实施例27：(R)-5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-羟乙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋 喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D39】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000107
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000108
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000109
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例5之合成方案1、合成方案2的方法，并将实施例5中的异丙基硫醇(即SM8)替换为异丁基硫醇，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基,总收率：20.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例5的合成方法得到化合物REX-D39总收率：5.2％；
MSm/z[ESI]：618.1[M+1]。
1H-NMR DMSO-d6),δ:0.81-0.85(m,1H),0.97-0.99(m,6H),1.24-1.25(m,1H),1.32-1.34(m,3H),1.78-1.80(m,2H),2.01-2.05(m,1H),2.25-2.31(m,4H),2.91-2.97(m,4H),3.47-3.57(m,4H),3.78-3.80(m,2H),4.02-4.03(m,3H),4.79-4.80(m,1H),5.37-5.38(m,1H),7.07(s,1H),8.08(s,1H),8.57(s,1H),8.73(s,1H),9.90-9.91(m,1H).
实施例28：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D40】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000110
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000111
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000112
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例25之合成方案1、合成方案25的方法，并将实施例5中的碘甲烷(即SM7)替换为环丙基硼酸，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丁基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基,总收率：17.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例25的合成方法得到化合物REX-D40总收率：3.2％；
MSm/z[ESI]：601.1[M+1]。
1H-NMR DMSO-d6),δ:1.11-1.14(m,6H),1.22-1.23(m,3H),1.33-1.40(m,5H),1.94-1.98(m,3H),2.22-2.31(m,4H),2.47-2.53(m,2H),3.02-3.08(m,4H),3.23-3.25(m,2H),3.55-3.70(m,3H),4.02-4.03(m,1H),4.83-4.85(m,1H),5.37-5.38(m, 1H),7.85(s,1H),7.96(s,1H),9.34(s,1H),9.77(s,1H).
实施例29：(R)-5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-D41】的制备
合成路线如下：
合成方案1：
Figure PCTCN2017090392-appb-000113
合成方案2：
Figure PCTCN2017090392-appb-000114
合成方案3：
Figure PCTCN2017090392-appb-000115
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例26之合成方案1、合成方案26的方法，并将实施例5中的碘甲烷(即SM7)替换为环丙基硼酸，反应得到化合物SM5：2,5-二氯-N-(3-(异丁基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)嘧啶-4-氨基,总收率：18.0％。
如本实施例提供的合成路线所述，先参照实施例25的合成方法得到化合物REX-D40总收率：4.4％；
MSm/z[ESI]：615.2[M+1]。
实施例30 ALK激酶抑制活性及相关突变位点结合率的测定
对上述部分实施例制得的化合物REX-D1～D5、REX-D9～D14、REX-D31～36，采用
Figure PCTCN2017090392-appb-000116
(FRET)方法来测定前述化合物对ALK激酶抑制活性，该抑制活性采用IC50这一指标来表示，IC50即ALK激酶的活性被抑制50％时的化合物的浓度。
同时采用
Figure PCTCN2017090392-appb-000117
Eu Kinase Binging Assay(TR-FRET)测定了本发明的化合物对ALK相关突变位点(如ALK L1196M)的结合率测定，也采用IC50这一指标来表示。LanthaScreen Eu激酶结合实验通过添加Eu标记抗体或者抗标签抗体检测Alexa Fluor偶联物或激酶“示踪剂”结合。示踪剂和抗体与激酶的结合导致高度的FRET，反之使用激酶抑制因子代替示踪剂会造成FRET丢失。
本发明利用Life technology公司的kinase assay平台进行测定，测定结果见表一。结果表明，本发明提供的化合物有较好的ALK抑制活性，并且对ALK的突变位点(如ALK L1196M)也有较好的结合率。
表一 实施例化合物的ALK抑制活性及ALK L1196M结合率测定
  ALK IC50(nM) ALK L1196M IC50(nM)
REX-D1 6.82 1.34
REX-D2 13.3 0.695
REX-D3 15.9 1.25
REX-D4 5.9 0.565
REX-D5 15 <0.5
REX-D9 15.8 1.02
REX-D10 17.1 <0.5
REX-D11 8.46 <0.5
REX-D12 9.21 1.07
REX-D13 18.8 1.02
REX-D14 15.7 1.1
REX-D31 15.1 1.92
REX-D32 19.3 3.86
REX-D33 15.5 2
REX-D34 9.4 1.12
REX-D35 13.9 1.99
REX-D36 9.28 0.55
实施例31细胞增殖实验(Cell Titer GLO法检测)
待测化合物：阳性对照药Ceritinib、本发明实施例制得的化合物。
细胞株：Karpas-299、NCI-H3122，购自南京科佰生物科技有限公司；TEL-ALK-F1174L-BaF3、TEL-ALK-G1202R-BaF3、TEL-ALK-C1156Y-BaF3、TEL-ALK-L1196M-BaF3，购自合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司。
方法：收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物作用终浓度从10μM开始，3倍梯度稀释，共10个浓度点。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。孵育结束后按照Cell Titer Glo试剂说明书要求，在细胞版中加入配制好的试剂，充分混匀后室温避光孵育10分钟。将细胞板放入读板仪进行分析，设定读取化学发光并记录数据。计算抑制率。根据各化合物不同浓度对各细胞生长的抑制率，用graphad 6.0计算各化合物在各细胞上的IC50值。
计算公式为：
Figure PCTCN2017090392-appb-000118
结果：见表二。
表二 Cell Titer GLO法检测实施例化合物对相关细胞株的IC50值
Figure PCTCN2017090392-appb-000119
Figure PCTCN2017090392-appb-000120
【注】“-”表示未测。
实施例32斑马鱼表型筛选实验
斑马鱼是一种脊椎动物，与人类基因同源性高达85％，其信号传导通路与人类基本近似，生物结构和生理功能与哺乳动物高度相似；其体积小、发育迅速、胚胎透明、产卵量高，这些独特优势使得斑马鱼成为人类疾病研究和活体高通量药物筛选的最佳模式生物体之一。其中，间变性淋巴瘤激酶ALK(Anaplastic lymphoma kinase)在人类与斑马鱼中基因同源性达76％。斑马鱼的白细胞酪氨酸激酶ltk(leukocyte tyrosine kinase)调控斑马鱼虹膜色素细胞的生成(Lopes,S.S.,Yang,X.,et al.(2008).Leukocyte tyrosine kinase functions in pigment cell development.PLoS Genet,4.)，虹膜色素细胞在斑马鱼中表现为一种银色小体，分布在头部、眼睛、脊柱外侧(反射光观察)，利用黑色素缺失的Albino斑马鱼，在透色光中可以观察到银色小体为黑色，见说明书附图的图1。ALK与LTK是sister kinase，研究者发现注射外源性的ALK质粒同样可以调节虹膜色素细胞的生成，实验结果也表明ALK抑制剂大多有LTK活性，可以抑制虹膜色素细胞的生成(Rodrigues,F.S.,Yang,X.,Nikaido,M.,Liu,Q.,&Kelsh,R.N.(2012).A simple,highly visual in vivo screen for anaplastic lymphoma kinase inhibitors.ACS Chem Biol,7,1968-1974.)。
因此，利用这一原理，我们考察化合物对正常斑马鱼虹膜色素细胞的影响，来探讨化合物在体内抗ALK活性的强弱。
实验(一)化合物对正常斑马鱼虹膜色素细胞的影响
方案：选取6hpf(hours post fertilization)的鱼卵，随机分组，然后加入各浓度的受试药物，至3dpf(days post fertilization)时进行图象采集，然后利用ImageJ软件分析泄殖孔至尾鳍部位斑马鱼脊背侧虹膜色素细胞的IOD(integrated option density)值，采用Graphpad prism6.0进行Dunnett’s T-检验进行统计学分析，p<0.05表明具有统计 学差异，虹膜色素抑制率计算公式如下：
Figure PCTCN2017090392-appb-000121
表四 化合物REX-A-132对斑马鱼虹膜色素细胞的影响(mean±sem)
Figure PCTCN2017090392-appb-000122
compared with control,*,p<0.05；**,p<0.01
本发明的化合物REX-D2对斑马鱼虹膜色素细胞影响的量效关系图，见图2；化合物REX-D2对斑马鱼虹膜色素细胞的影响图，见图3；从图中明显可见，化合物REX-D2在不同的浓度剂量下，都有显著的抑制虹膜色素细胞形成的作用，表明本化合物在体内的抗ALK活性显著。
实施例33在人肺癌NCI-H2228皮下移植模型中的药效学试验
(1)实验方法
Balb/c nude小鼠皮下接种NCI-H2228细胞，建立皮下肿瘤模型。试验分为阴性对照组、测试药ceritinib组(对照药)、测试药REX-D2组；测试药组各组给药剂量均为30mg/kg；每组8只小鼠，各组均连续口服灌胃给药，每天给药一次，共给药14天，然后停药观察两周。根据动物体重变化和死亡情况进行安全性评价。
(2)评价指标
肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b2/2。其中a、b分别代表肿瘤测量长和宽。
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分组给药时的肿瘤体积，Vt为测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)和抑瘤率TGI(％)，计算公式分别为：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％。TRTV为治疗组RTV，CRTV为阴 性对照组RTV；抑瘤率TGI(％)＝(1-T/C)×100％。
(3)实验结果：见图4
给药后14天(即给药结束后第一天)时，阴性对照组小鼠平均肿瘤体积为350mm3。测试药ceritinib、REX-D2在30mg/kg的剂量条件下均产生了显著的抗肿瘤作用(p值分别为p＝0.001、p<0.001)，平均肿瘤体积分别为17mm3、13mm3，较给药开始时均为肿瘤明显缩小或被治愈，各治疗组相对肿瘤抑制率TGI分别为：ceritinib治疗组94.7％、REX-D2治疗组96.1％。
至实验终点(即给药结束后第15天)时，阴性对照组小鼠平均肿瘤体积为515mm3，治疗组小鼠肿瘤均无肿瘤生长，并且有缩小趋势。各治疗组相对肿瘤抑制率TGI分别为：ceritinib治疗组95.3％、REX-D2治疗组98.8％。
结论：在30mg/kg的剂量，每天给药一次，连续给药14天的条件下，测试药ceritinib，REX-D2对NCI-H2228人肺癌皮下移植模型均产生了显著的抗肿瘤效果；各受试药物在本实验所设定条件下小鼠均可以耐受。

Claims (12)

  1. 一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，为具有如下结构通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2017090392-appb-100001
    其中，R1选自
    Figure PCTCN2017090392-appb-100002
    Figure PCTCN2017090392-appb-100003
    R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；
    R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰胺基、硼基、氨基、羟基、氰基、羰基、羧基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；
    所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；
    m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值；n为1或2。
  2. 根据权利要求1所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：当n为1时，为如下结构通式Ⅰa的化合物及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2017090392-appb-100004
    其中，R1选自
    Figure PCTCN2017090392-appb-100005
    Figure PCTCN2017090392-appb-100006
    R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；
    R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、硼基、氨基、羟基、氰基、羰基、羧基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；
    所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；
    m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
  3. 根据权利要求2所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：结构通式Ⅰa中，R1选自
    Figure PCTCN2017090392-appb-100007
    Figure PCTCN2017090392-appb-100008
    R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R2、R3同时为氢，或，
    R2、R3中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；
    R4、R5同时为氢，或，
    R4、R5中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基，且
    R4和/或R5构成R型、S型或混旋型；
    R6、R7同时为氢，或，
    R6、R7中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，且，
    R6和/或R7构成R型、S型或混旋型；
    R10、R11同时为氢，或，
    R10、R11中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；
    R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；
    R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、含氨基的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基或杂环基；
    R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；
    m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
  4. 根据权利要求1所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：当n为2时，为如下结构通式Ⅰb的化合物及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2017090392-appb-100009
    其中，R1选自
    Figure PCTCN2017090392-appb-100010
    Figure PCTCN2017090392-appb-100011
    R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R15、R16各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；
    R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、硼基、氨基、羟基、氰基、羰基、羧基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；
    所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；
    m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
  5. 根据权利要求4所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：结构通式Ⅰb中，R1选自
    Figure PCTCN2017090392-appb-100012
    Figure PCTCN2017090392-appb-100013
    R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R2、R3同时为氢，或，
    R2、R3中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；
    R4、R5同时为氢，或，
    R4、R5中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基，且
    R4和/或R5构成R型、S型或混旋型；
    R6、R7同时为氢，或，
    R6、R7中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；
    R6和/或R7构成R型、S型或混旋型；
    R15、R16同时为氢，或，
    R15、R16中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，且，
    R15和/或R16构成R型、S型或混旋型；
    R10、R11同时为氢，或，
    R10、R11中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；
    R10、R11各自被母核嘧啶取代，或，R10、R11相互连接形成5-7元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核嘧啶构成并环；
    R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、含氨基的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基或杂环基；
    R12、R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；
    m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
  6. 根据权利要求3所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：为如下结构通式Ⅰc的化合物及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2017090392-appb-100014
    其中，R1选自
    Figure PCTCN2017090392-appb-100015
    Figure PCTCN2017090392-appb-100016
    R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    R2为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；
    R6为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基，且R6构成R型、S型或混旋型；
    R10、R11同时为氢，或，
    R10、R11中任一基团为氢，另一基团为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；
    R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰胺基、含氨基的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基或杂环基；
    R14各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、氨基、酰胺基、羟基、羰基、脲基、砜基、磺酰胺基、磷氧基、硼基、芳基、杂环基中的一种或几种；
    所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；
    m选自0～3中的任一整数值；p选自0～6中的任一整数值。
  7. 根据权利要求1～6中任一项所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：所述的芳基为苯基、萘基或蒽基；所述的杂环基为吗啉基、哌啶基、吡喃基、吡唑基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；所述的卤素为氟、氯、溴、碘中的一种或几种。
  8. 一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂，选自如下特征化合物：
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-羟乙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-三氟甲基-N2-(2,6-二甲基-5-(4-(1-甲基-哌啶基))-8-二氢苯并哌喃)-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-三氟甲基-N2-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-三氟甲基-N2-(5-氟-2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-羟乙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-乙酰基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-哌啶基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-异丙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(异丙基氨基)环己基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(3-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰 基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(3-吡咯烷基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(3-(1-甲基-吡咯烷基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2-甲基-5-氟基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,6-二甲基-5-(4-(4-哌啶基)-8-二氢苯并哌喃)-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2-甲基-5-氟基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,6-二甲基-5-(4-(1-甲基-哌啶基))-8-二氢苯并哌喃)-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(7-(4-(1-甲基-哌啶基))-1,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基[3,2-d]噻吩并嘧啶；
    5-氯-N2-(2-甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基[3,2-d]噻吩并嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-异丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-乙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙 基磺酰基)-1-异丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丙基磺酰基)-1-乙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-三氟甲基-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-羟乙基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-甲基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-哌啶基)-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶；
    5-氯-N2-(2,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-哌啶基))-2,3-(7-苯并呋喃基))-N4-(3-(异丁基磺酰基)-1-环丙基-1H-4-吡唑基)-2,4-二氨基嘧啶。
  9. 一种药物组合物，包含如权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
  10. 一种如权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。
  11. 一种如权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与间变性淋巴瘤激酶相关的疾病的药物中的用途。
  12. 如权利要求10或11所述的用途，其特征在于：所述的疾病选自细胞增殖性疾病，优选肿瘤；所述的细胞增殖性疾病包括非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
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