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WO2018056621A1 - 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2018056621A1
WO2018056621A1 PCT/KR2017/009908 KR2017009908W WO2018056621A1 WO 2018056621 A1 WO2018056621 A1 WO 2018056621A1 KR 2017009908 W KR2017009908 W KR 2017009908W WO 2018056621 A1 WO2018056621 A1 WO 2018056621A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
imidazol
amine
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
PCT/KR2017/009908
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
최환근
고은화
손정범
조중희
김남두
김현경
Original Assignee
재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 filed Critical 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단
Publication of WO2018056621A1 publication Critical patent/WO2018056621A1/ko

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel imidazolyl pyrimidine derivative, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • HCC Human hepatocellular carcinoma
  • TGF- ⁇ 1 Transforming growth factor beta-1 (TGF- ⁇ 1) strongly inhibits human hepatocellular carcinoma (HCC) cell growth. In particular, it promotes cell growth in non-epithelial cells, such as fibroblasts and stellate cells, while in rodents and by cell death or cell cycle arrest. It inhibits cell growth in both human hepatocellular carcinoma (HCC) cells.
  • HCC human hepatocellular carcinoma
  • Induction of apoptosis by TGF- ⁇ 1 in human hepatocellular carcinoma (HCC) cells is mediated by dephosphorylation of cdc2 Tyr15 (active form of cdc2), ie, reduction in cdc2 phosphorylation.
  • the cdc2 activity is induced by Wee1 kinase downregulation, and cdc2 activity by decreasing Tyr15 phosphorylation is very important for TGF- ⁇ 1-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma (HCC) cells.
  • a decrease in Wee1 kinase expression is observed after TGF- ⁇ 1 treatment, and cdc2 phosphorylation is regulated by Wee1 kinase. From this, it can be said that TGF- ⁇ 1-mediated apoptosis is induced in the Wee1 / cdc2 axis.
  • Wee1 kinase In surgically excised samples, Wee1 kinase is overexpressed in human hepatocellular carcinoma (HCC), but kinase expression is not observed in non-cancerous tissues including cirrhotic tissue. Overexpression of Wee1 kinase has been reported in other tumor types, including brain tumors and leukemia (Non-Patent Document 1, Harris PS et al., (2014) Integrated genomic analysis identifies the mitotic checkpoint kinase WEE1 as a novel therapeutic target in medulloblastoma Mol Cancer 13: 72). In brain tumors, Wee1 kinase expression is upregulated only in tumor cells, and elevated kinases play an important role in cancer cell survival.
  • HCC human hepatocellular carcinoma
  • Wee1 kinase is a negative regulator of cdc2. Since TGF- ⁇ 1 is a multifunctional cytokine, it is not a practical therapeutic alternative. Wee1 kinase negatively regulates the G2 / M phase by inhibiting the early stages of mitosis before DNA damage is repaired, thereby preventing premature mitotic entry and subsequent cell death. It is considered. Certain inhibitors or siRNAs may be used to inhibit Wee1 kinase to induce apoptosis in human hepatocellular carcinoma (HCC) cells.
  • HCC human hepatocellular carcinoma
  • Wee1 kinase inhibitors may be new therapeutic strategies and alternatives emerging in Wee1 kinase-overexpressing carcinomas such as human hepatocellular carcinoma (HCC), and these types of inhibitors may present a realistic therapeutic alternative to advanced solid cancers. Can be.
  • HCC human hepatocellular carcinoma
  • the present inventors while studying a compound that inhibits Wee1 kinase, the imidazolyl pyrimidine derivative, optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is remarkably excellent in the inhibitory effect of Wee1 kinase,
  • the present invention has been completed and found to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for Wee1 kinase related diseases such as liver cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the imidazolyl pyrimidine derivative.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of Wee1 kinase-related diseases containing the imidazolyl pyrimidine derivative, optical isomer thereof or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a nutraceutical composition for preventing or ameliorating Wee1 kinase-related diseases containing the imidazolyl pyrimidine derivative, its optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted C 1-3 straight chain or C 3 branched alkyl
  • the substituted straight or branched chain alkyl may be substituted with halogen
  • R 1 and R 2 are each independently unsubstituted or substituted C 1-5 straight chain or C 3-5 branched alkoxy
  • the substituted straight or branched chain alkoxy may be substituted with dimethylamino
  • R 3 is unsubstituted or substituted 5 to 10 atoms, including -NR 4 R 5 , unsubstituted or substituted C 6-10 cycloalkyl, or at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, S Heterocycloalkyl,
  • R 4 and R 5 are each independently unsubstituted or substituted C 1-5 linear or C 3-5 branched alkyl, and the substituted straight or branched alkyl may be substituted with dimethylamino There is,
  • the substituted cycloalkyl or substituted heterocycloalkyl is selected from the group consisting of C 1-10 straight or C 3-10 branched alkyl, halogen, amino, C 1-3 alkylcarbonyl or N, O, S Optionally substituted with 5 to 10 atoms of unsubstituted or substituted hetero cycloalkyl containing one or more hetero atoms selected,
  • substituted hetero cycloalkyl may be substituted with C 1-5 straight chain or C 3-5 branched alkyl).
  • Step 2 Preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting the compound represented by Chemical Formula 3 prepared in Step 1 with the compound represented by Chemical Formula 4 (step 2); Provide the manufacturing method:
  • X, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined in the compound represented by Formula 1).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a Wee1 kinase related disease containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or ameliorating Wee1 kinase-related diseases containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Imidazolyl pyrimidine derivatives, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention are excellent in inhibiting the cell proliferation of hepatic cancer cell lines as well as the activity of Wee1 kinase.
  • Solid cancers such as vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system tumor liver cancer, etc., preferably can be used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of liver cancer .
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted C 1-3 straight chain or C 3 branched alkyl
  • the substituted straight or branched chain alkyl may be substituted with halogen
  • R 1 and R 2 are each independently unsubstituted or substituted C 1-5 straight chain or C 3-5 branched alkoxy
  • the substituted straight or branched chain alkoxy may be substituted with dimethylamino
  • R 3 is unsubstituted or substituted 5 to 10 atoms, including -NR 4 R 5 , unsubstituted or substituted C 6-10 cycloalkyl, or at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, S Heterocycloalkyl,
  • R 4 and R 5 are each independently unsubstituted or substituted C 1-5 linear or C 3-5 branched alkyl, and the substituted straight or branched alkyl may be substituted with dimethylamino There is,
  • the substituted cycloalkyl or substituted heterocycloalkyl is selected from the group consisting of C 1-10 straight or C 3-10 branched alkyl, halogen, amino, C 1-3 alkylcarbonyl or N, O, S Optionally substituted with 5 to 10 atoms of unsubstituted or substituted hetero cycloalkyl containing one or more hetero atoms selected,
  • substituted hetero cycloalkyl may be substituted with C 1-5 straight chain or C 3-5 branched alkyl).
  • R 3 is , , , , , or ego,
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt
  • the acid addition salt formed by the pharmaceutically acceptable free acid is useful as the salt.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids and the like, and organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid and the like.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, eye Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suve Latex, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chloride
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • the solvent may be prepared by filtration and drying, or the solvent and excess acid may be distilled under reduced pressure, dried, and then crystallized under an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Corresponding salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, stereoisomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • Step 2 Preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting the compound represented by Chemical Formula 3 prepared in Step 1 with the compound represented by Chemical Formula 4 (step 2); Provide the manufacturing method:
  • X, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined in the compound represented by Formula 1).
  • Step 1 of Scheme 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 3 from the compound represented by Formula 2.
  • step 1 may be understood as a reaction for introducing an imidazole substituent, and there is no particular limitation, but the reaction temperature may be preferably performed at 40 to 90 ° C., and the reaction time may be performed for 5 to 20 hours. Can be.
  • tetrahydrofuran THF
  • Dioxane Ether solvents including ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethanol, propanol and butanol; Dimethylformamide (DMF), Dimethylsulfoxide (DMSO), Dichloromethane (DCM), Dichloroethane, Water, Acetonazenesulfonate, Toluenesulfonate, Chlorobenzenesulfonate, Xylenesulfonate, Phenyl acetate, Phenylpropionate , Phenylbutyrate, citrate, lactate, ⁇ -hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate and
  • Step 2 of Scheme 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 1 by reacting the compound represented by Formula 4 from the compound represented by Formula 3 .
  • step 2 may be understood as a reaction for introducing an aniline derivative, and there is no particular limitation, but after addition of imidazolyl pyrimidine derivative, aniline derivative and K 2 CO 3 , Pd 2 (dab 3 ) and
  • the compound of the present invention may be prepared by adding Xphos to react, the reaction temperature may be preferably performed at 60-100 ° C., and the reaction time may be performed for 5 to 20 hours.
  • step 2 H 2 O, ethanol, sec-BuOH, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, toluene, acetonitrile, dimethylformamide and the like and mixtures thereof may be used. Preference is given to using -BuOH.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease related to Wee1 kinase containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the Wee1 kinase-related disease is solid cancer
  • the solid cancer is liver cancer, lung cancer, colon cancer, gastric cancer, breast cancer, colon cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, anal muscle cancer.
  • Fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system tumor, etc. preferably liver cancer.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or ameliorating a disease caused by Wee1 kinase overactivity containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • the present invention comprises the step of administering a compound represented by the formula (1), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof, preventing the disease caused by Wee1 kinase overactivity Or provide a method of treatment.
  • the subject in need thereof refers to a patient having a disease caused by Wee1 kinase overactivity.
  • Wee1 kinase negatively regulates the G2 / M phase by inhibiting the early stages of mitosis before DNA damage is repaired, thus premature mitotic entry and subsequent cell death. It is believed to prevent.
  • Example compound 1-21 according to the present invention was found to have excellent inhibitory activity of Wee1 kinase In particular, it was shown to effectively inhibit the activity of Wee1 kinase at very low concentrations of 1 ⁇ M or less (see Table 2 of Experimental Example 1).
  • Example compound 1-21 according to the present invention of Hep3B and Huh7 cells It has been shown to inhibit cell proliferation at low concentrations and to effectively inhibit cell proliferation at very low concentrations of ⁇ M units (see Table 3 of Experimental Example 2).
  • the imidazolyl pyrimidine derivatives, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention are excellent in the activity of Wee1 kinase, as well as in inhibiting the cell proliferation of cancer cell lines, preferably liver cancer cell lines, Wee1. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of kinase related diseases, for example, the aforementioned solid cancer, preferably liver cancer.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention can be administered in various oral and parenteral dosage forms at the time of clinical administration, when formulated, commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants It is prepared using diluents or excipients.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, patients, powders, granules, capsules, troches, and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, water, or the like. It is prepared by mixing cross, lactose or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solvents, emulsions or syrups, and include various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. Can be.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and the like.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerol, gelatin and the like can be used.
  • the effective dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and is generally about 0.001-100 mg / kg / day, preferably Preferably 0.01-35 mg / kg / day. Based on an adult patient weighing 70 kg, it is generally 0.07-7000 mg / day, preferably 0.7-2500 mg / day, once a day at regular intervals according to the judgment of the doctor or pharmacist. Multiple doses may be administered.
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • step 2 4 -(1H-imidazol-1-yl))-5- Iodo -N- (4- (4- Methylpiperazine Preparation of -1-yl) phenyl) pyrimidin-2-amine
  • Example 1 except that 3- (3- (dimethylamino) propoxy) aniline was used in place of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline used in Step 2 of Example 1 In the same manner as in the title compound was prepared.
  • Example 1 1- (4-amino-2-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpiperidine- in place of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline used in step 2 of Example 1 above
  • a target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4-amine was used.
  • Example 1 except that 2,4-dichloro-5-trifluoromethylpyrimidine was used in place of 2,4-dichloro-5-iodopyrimidine used in Step 1 of Example 1 In the same manner to prepare the target compound.
  • Examples 1-21 compounds according to the present invention were added at concentrations of 1 ⁇ M or less, more than 1 ⁇ M to 10 ⁇ M or less, more than 10 ⁇ M to 100 ⁇ M and more than 100 ⁇ M, and then reacted in a 30 ° C. incubator for 1 hour. After the reaction was completed, the same amount of Kinase-Glo (Promega, Madison, WI) solution was added for 1 hour and the detection solution was added for 10 minutes at room temperature. The IC 50 value of the kinase was calculated by measuring the amount of luciferase using a microplate enzyme-linked immunosorbent assay reader (Bio-Tek). The results are shown in Table 2 below.
  • Example Wee1 (IC 50 , ⁇ M) One 0.068 2 0.343 3 0.213 4 0.426 5 0.256 6 0.0078 7 0.345 8 0.289 9 0.458 10 37.45 11 17.19 12 > 50 13 4.51 14 0.035 15 1.32 16 0.656 17 0.515 18 1.32 19 0.346 20 0.339 21 1.207
  • Example Compound 1-21 according to the present invention can excellently inhibit Wee1 kinase at an nM unit concentration of 1 ⁇ M or less.
  • Example 1 compound has an iodo (I) substituent at the pyrimidine 5 position
  • Example 15-20 compounds at the pyrimidine 5 position Hydrogen, methyl, fluoro, chloro, bromo, or trifluoromethyl has substituents.
  • Wee1 kinase inhibitory activity is remarkably changed. That is, in the case of having the iodo (I) substituent at the pyrimidine 5 position as in the compound of Example 1 of the present invention, it has a Wee1 kinase inhibitory activity of up to about 20 times that of the above-described Example 15-20 compound.
  • Example 7 compound when the Example 7 compound is compared with the Example 21 compound, the Example 7 compound according to the present invention has an iodo (I) substituent at the pyrimidine 5 position, which is about 4 times higher than that of the Example 21 compound. It can be confirmed that it has Wee1 kinase inhibitory activity.
  • I iodo
  • the imidazolyl pyrimidine derivatives, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention exhibit excellent inhibitory activity of Wee1 kinase and therefore are used for the prevention or treatment of diseases related to Wee1 kinase, for example, liver cancer. It can be usefully used as a pharmaceutical composition.
  • Hep3B cells manufactured by ATCC
  • Huh7 cells Huh7 cells which are liver cancer cell lines
  • ATCC American Type Culture Collection
  • 1-14 compounds were dissolved in concentrations of 1 ⁇ M or less, 1 ⁇ M or more and 10 ⁇ M or less, 10 ⁇ M or more and 100 ⁇ M or less and 100 ⁇ M or more, and then replaced with a well plate containing cells and incubated for 72 hours.
  • MTS (3,-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium salt, Promega) solution
  • GI 50 was calculated by measuring absorbance at a wavelength of 490 nm using a microplate ELISA reader (Bio-Tek). The results are shown in Table 3 below.
  • A is 1 ⁇ M or less
  • B is greater than 1 ⁇ M and less than or equal to 10 ⁇ M
  • C is greater than 10 ⁇ M and less than or equal to 100 ⁇ M.
  • Example Compounds 1-14 according to the present invention were shown to inhibit cell proliferation of Hep3B and Huh7 cells, which are liver cancer cell lines, at micromolar concentrations.
  • Examples 1, 3 and 6 have been shown to effectively inhibit Hep3B and Huh7 cell proliferation, which are liver cancer cell lines, at very low concentrations of 10 ⁇ M or less.
  • imidazolyl pyrimidine derivatives, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention can effectively inhibit the activity of Wee1 kinase, and can also inhibit the cell proliferation of liver cancer cell lines. It may be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating liver cancer.
  • the derivative according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose. Examples of preparations for the compositions of the present invention are illustrated below.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
  • Imidazolyl pyrimidine derivatives, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention are excellent in inhibiting the cell proliferation of hepatic cancer cell lines as well as the activity of Wee1 kinase.
  • It is useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of solid cancers preferably hepatocellular carcinoma, vulvar carcinoma, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system tumor liver cancer and the like.

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Abstract

본 발명은 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)은 장기간(long term) 간 염증에 의해 발병되는 질환이다.
비록 외과적 및 피부를 통한(percutaneous) 고주파(radiofrequency) 절제(ablation)술이 환자의 생존율을 개선 시키지만, 진전된(advanced) 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)에 대한 효과적인 치료를 얻기 위하여 새로운 치료 대안이 필요한 실정이다. 이에, 화학요법(chemotherapy) 및 저분자량 물질 운반에 의한 세포사멸 유도가 떠오르는 대안이다.
전환성장인자 베타-1(Transforming growth factor-b1; TGF-β1)은 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포성장을 강력히 억제한다. 특히, 섬유모세포(fibroblasts) 및 성상(stellate) 세포와 같은 비-상피(non-epithelial) 세포에서 세포성장을 촉진하는 반면, 세포사멸 또는 세포주기 정지(cell cycle arrest)에 의해 설치류(rodent) 및 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포 모두에서 세포성장을 억제한다.
인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포에서 TGF-β1에 의한 세포사멸의 유도는 cdc2 Tyr15의 탈인산화(dephosphorylation)(cdc2의 활성형태), 즉, cdc2 인산화 감소에 의해 매개된다. 상기 cdc2 활성은 Wee1 키나아제 하향조절로 유도되고, Tyr15 인산화 감소에 의한 cdc2 활성은 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포에서 TGF-β1-유도된 세포사멸에 매우 중요하다. TGF-β1 처리 후에 Wee1 키나아제 발현 감소가 관찰되고, cdc2 인산화는 Wee1 키나아제에 의해 조절된다. 이로부터, TGF-β1 매개된 세포사멸은 Wee1/cdc2 축에 유도된다고 할 수 있다.
외과적으로 절제된 시료에서, 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)에서 Wee1 키나아제는 과발현되어 있으나, 간경변(cirrhotic) 조직을 포함하는 비-암성(non-cancerous) 조직에서는 키나아제 발현이 관찰되지 않는다. Wee1 키나아제의 과발현은 뇌 종양 및 백혈병을 포함하는 다른 종양 유형에서 보고되어 있다(비특허문헌 1, Harris PS et al., (2014) Integrated genomic analysis identifies the mitotic checkpoint kinase WEE1 as a novel therapeutic target in medulloblastoma. Mol Cancer 13: 72). 뇌 종양에서는 Wee1 키나아제의 발현이 단지 종양세포에서만 상승조절되고, 상승된 키나아제는 암세포 생존에 있어 중요한 역할을 한다.
Wee1 키나아제는 cdc2의 역조절인자(negative regulator)이다. TGF-β1은 다기능 사이토카인(multifunctional cytokine)이기 때문에, 실질적 치료 대안이 될 수는 없다. Wee1 키나아제는 DNA 손상이 회복되기 전에 마이토시스(mitosis)의 초기단계를 억제하여 G2/M 단계를 부정적으로(negatively) 조절하므로 조기 미토틱 진입(premature mitotic entry) 및 후속적 세포 사멸을 막는 것으로 여겨지고 있다. 특정 억제제 또는 siRNA를 사용하여 Wee1 키나아제를 억제하여 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포에서 세포사멸을 유도할 수 있다. 따라서, Wee1 키나아제 억제제는 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)와 같은 Wee1 키나아제-과발현 암종에서 부각되는 새로운 치료전략 및 대안이 될 수 있고, 상기 유형의 억제제는 진전된 고형암에 대한 현실적 치료 대안이 될 수 있다.
이에, 본 발명자들은 Wee1 키나아제를 억제하는 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 따른 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 Wee1 키나아제의 활성억제 효과가 현저히 우수하여, Wee1 키나아제 관련 질환, 예를 들어, 간암의 예방 또는 치료제로 유용할 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 이미다졸일 피리미딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017009908-appb-I000001
(상기 화학식 1에 있어서,
X는 수소, 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 C3의 분지쇄 알킬이되,
상기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 할로젠으로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 C3-5의 분지쇄 알콕시이되,
상기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시는 디메틸아미노로 치환될 수 있고; 및
R3는 -NR4R5, 비치환 또는 치환된 C6-10의 사이클로알킬 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 C3-5의 분지쇄의 알킬이고, 상기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 디메틸아미노로 치환될 수 있고,
상기 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬은 C1-10의 직쇄 또는 C3-10의 분지쇄 알킬, 할로겐, 아미노, C1-3의 알킬카보닐 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원자의 비치환 또는 치환된 헤테로 사이클로 알킬로 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 헤테로 사이클로 알킬은 C1-5의 직쇄 또는 C3-5의 분지쇄 알킬로 치환될 수 있다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2017009908-appb-I000002
(상기 반응식 1에 있어서,
X, R1, R2 및 R3는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Wee1 키나아제의 활성뿐만 아니라, 간암 세포주의 세포증식을 억제하는 효과가 우수하여, Wee1 키나아제 관련 질환, 예를 들어, 간암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양간암 등과 같은 고형암, 바람직하게 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017009908-appb-I000003
(상기 화학식 1에 있어서,
X는 수소, 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 C3의 분지쇄 알킬이되,
상기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 할로젠으로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 C3-5의 분지쇄 알콕시이되,
상기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시는 디메틸아미노로 치환될 수 있고; 및
R3는 -NR4R5, 비치환 또는 치환된 C6-10의 사이클로알킬 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 C3-5의 분지쇄의 알킬이고, 상기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 디메틸아미노로 치환될 수 있고,
상기 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬은 C1-10의 직쇄 또는 C3-10의 분지쇄 알킬, 할로겐, 아미노, C1-3의 알킬카보닐 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원자의 비치환 또는 치환된 헤테로 사이클로 알킬로 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 헤테로 사이클로 알킬은 C1-5의 직쇄 또는 C3-5의 분지쇄 알킬로 치환될 수 있다).
바람직하게,
상기 X는 요오도(I)이고,
바람직하게,
R3는
Figure PCTKR2017009908-appb-I000004
,
Figure PCTKR2017009908-appb-I000005
,
Figure PCTKR2017009908-appb-I000006
,
Figure PCTKR2017009908-appb-I000007
,
Figure PCTKR2017009908-appb-I000008
,
Figure PCTKR2017009908-appb-I000009
또는
Figure PCTKR2017009908-appb-I000010
이고,
가장 바람직하게,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-요오도-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(2) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
(3) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(4) N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-아민;
(5) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(6) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(7) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(4-(4-모폴리노피페리딘-1-일) 페닐)피리미딘-2-아민;
(8) N1-(4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-N4-메틸벤젠-1,4-디아민;
(9) 1-(4-(4-((4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온;
(10) N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-아민;
(11) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5요오도-N-(2-메톡시-4-(4-몰폴리노피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(12) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(2-메톡시-4- 몰폴리노)페닐)피리미딘-2-아민;
(13) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(2- 메톡시 -4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(14) N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-아민;
(15) 4-(1H-이미다졸-1-일))-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(16) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(17) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-플루오로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(18) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(19) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-브로모-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(20) 4-(1H-이미다졸-1-일))-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민; 및
(21) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-모폴리노피페리딘-1-일) 페닐)피리미딘-2-아민.
한편, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2017009908-appb-I000011
(상기 반응식 1에 있어서,
X, R1, R2 및 R3는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 정의한 바와 같다).
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 이미다졸 치환기를 도입하는 반응으로 이해될 수 있고, 이에 특별한 제한은 없으나, 반응 온도는 바람직하게 40 - 90℃에서 수행될 수 있고, 반응 시간은 5 내지 20시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 상기 단계 1에서 사용 가능한 용매로는, 테트라하이드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 이의 혼합물을 사용할 수 있으며, 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 2는 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2는 아닐린 유도체를 도입하는 반응으로 이해될 수 있고, 이에 특별한 제한은 없으나, 이미다졸일 피리미딘 유도체, 아닐린 유도체 및 K2CO3를 첨가한 후, Pd2(dab3) 및 Xphos을 첨가하여 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 반응 온도는 바람직하게 60 - 100℃에서 수행될 수 있고, 반응 시간은 5 내지 20시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 상기 단계 2에서 사용 가능한 용매로는, H2O, 에탄올, sec-BuOH, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등 및 이의 혼합물을 사용할 수 있으며, sec-BuOH을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 Wee1 키나아제 관련 질환은 고형암이며, 상기 고형암은 간암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양 등이며, 바람직하게는 간암이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 이를 필요로 하는 대상이란, Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환을 갖는 환자를 의미한다.
일반적으로, Wee1 키나아제는 DNA 손상이 회복되기 전에 마이토시스(mitosis)의 초기단계를 억제하여 G2/M 단계를 부정적으로(negatively) 조절하므로 조기 미토틱 진입(premature mitotic entry) 및 후속적 세포 사멸을 막는 것으로 여겨지고 있다.
이에, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 Wee1 키나아제에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1-21은 Wee1 키나아제의 억제 활성이 우수한 것으로 나타났으며, 특히, 1μM 이하의 매우 낮은 농도에서 Wee1 키나아제의 활성을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다(실험예 1의 표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 간암 세포주에 대한 세포증식 억제활성을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1-21은 간암 세포주인 Hep3B 및 Huh7 세포의 세포증식을 낮은 농도에서 억제하는 것으로 나타났으며, μM 단위의 매우 낮은 농도에서 세포증식을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다(실험예 2의 표 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Wee1 키나아제의 활성뿐만 아니라, 암 세포주, 바람직하게 간암 세포주의 세포증식을 억제하는 효과가 우수하므로 Wee1 키나아제 관련 질환, 예를 들어, 상술된 고형암, 바람직하게 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예 화합물에 있어서,
각각의 분석 조건은 다음과 같다.
HPLC 분석 조건
기기명: Shimadzu
컬럼: YMC-pack pro C18, 150x4.6mm I.D., 5 μm, 40℃
이동상: 5% -> 100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 9분, 유속 : 1 ml/min
UV detector: 254nm
SFC 정제 조건
기기명: Waters
컬럼: Viridis®Prep Silica 2-EP OBDTM 5 μm, 19×150 mm
이동상: 10 -> 15% 메탄올
분석시간 : 10분, 유속 : 80 ml/min
UV detector: 254nm
LC-MS 분석 조건
기기명: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: ACE Excel2 C18, 75×2.1 mm
이동상: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA
유속 : 1 ml/min
UV detector: 254nm
1H NMR
기기명: Brucler Avance(400 MHz)
이하, 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
< 실시예 1> 4-(1H-이미다졸-1-일))-5- 요오도 -N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000012
단계 1: 2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000013
2,4-디클로로-5-요오도피리미딘(1 당량)을 DMF(0.3 M)에 첨가하여 녹인 후, 이미다졸(2 당량)을 상온에서 첨가하였고, 65℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 부어 침전을 유도하고, 이를 여과하여 흰색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 60%).
단계 2: 4 -(1H-이미다졸-1-일))-5- 요오도 -N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000014
상기 단계 1에서 제조한 화합물(1.2 당량), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(1.0 당량) 및 K2CO3(5.0 당량)를 sec-BuOH(0.1 M)에 척가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dab3)(0.1 당량) 및 Xphos(0.1 당량)을 80℃에서 첨가한 뒤, 14시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc 및 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, SFC로 정제하여 황색 고체의 목적 화합물을 수득하였다(수율 9%).
HPLC tR min: 4.23; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 (s, 3H), 8.41 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); 462[M+H].
< 실시예 2> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 요오도 -N-(4- 몰포리노페닐 )피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000015
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 4-모폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 4.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.15 (m, 4H); 448[M+H].
< 실시예 3> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 요오도 -N-(3- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000016
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 4-(3-메톡시-4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 4.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.15 (m, 4H); 492[M+H].
< 실시예 4> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000017
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 1-(4-아미노페닐)-N,N-디미텔피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 3.94; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.61 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.93 (m, 3H), 1.22 (m, 2H); 489[M+H].
< 실시예 5> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 요오도 -N-(4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000018
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 3.87; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 5H), 2.66 (s, 7H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H); 545[M+H].
< 실시예 6> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 요오도 -N-(3- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라 진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000019
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 3.56; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.50 (m, 7H), 2.47 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 1.91 (m, 2H), 1.64 (m, 2H); 575[M+H].
< 실시예 7> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 요오도 -N-(4-(4- 모폴리노피페리딘 -1-일) 페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000020
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 4.10; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.90 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H); 531[M+H].
< 실시예 8> N1-(4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 요오도피리딘 -2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-N4-메틸벤젠-1,4-디아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000021
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 3.98; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 2.18 (s, 3H); 464[M+H].
< 실시예 9> 1-(4-(4-((4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 요오도피리미딘 -2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000022
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 4.18; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H), 36.15-3.07 (m, 4H), 2.13 (s, 3H); 490[M+H].
< 실시예 10> N-(3-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000023
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 4.75; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.33 (brs, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.06 (brs, 1H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.62 (s, 6H); 451[M+H]
< 실시예 11> 4-(1H-이미다졸-1-일)- 5요오도 -N-(2- 메톡시 -4-(4- 몰폴리노피페 리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000024
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 4.04; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (br, 4H), 3.81 (br, 1H), 2.96 (br, 4H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H); 562[M+H].
< 실시예 12> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 요오도 -N-(2- 메톡시 -4- 몰폴리노 )페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000025
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 2-메톡시-4-모폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 4.49; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz), 7.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84-3.82 (m, 4H), 63.14-3.10 (m, 4H); 479[M+H].
< 실시예 13> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 요오도 -N-(2- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피 페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000026
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 3.77; 575[M+H].
< 실시예 14> N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2- 메톡시페닐 )-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000027
상기 실시예 1의 단계 2에서 사용한 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 대신하여, 1-(4-아미노-2-메톡시페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
HPLC tR min: 3.65; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.60-2.51 (m, 3H) 2.45 (s, 6H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H); 520[M+H].
< 실시예 15> 4-(1H-이미다졸-1-일))-N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000028
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘을 대신하여, 2,4-디클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 16> 4-(1H-이미다졸-1-일))-5- 메틸 -N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000029
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘을 대신하여, 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 17> 4-(1H-이미다졸-1-일))-5- 플루오로 -N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000030
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘을 대신하여, 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 18> 4-(1H-이미다졸-1-일))-5- 클로로 -N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000031
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘을 대신하여, 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 19> 4-(1H-이미다졸-1-일))-5- 브로모 -N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000032
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘을 대신하여, 2,4-디클로로-5-브로모피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 20> 4-(1H-이미다졸-1-일))-N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-5-( 트 리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000033
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘을 대신하여, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
< 실시예 21> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5- 메틸 -N-(4-(4- 모폴리노피페리딘 -1-일) 페닐)피리미딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2017009908-appb-I000034
상기 실시예 7의 단계 1에서 사용한 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘을 대신하여, 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 7과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
상기 실시예 1-21에서 제조한 화합물의 화학구조를 하기 표 1에 나타냈다.
실시예 화합물 구조식
1
Figure PCTKR2017009908-appb-I000035
2
Figure PCTKR2017009908-appb-I000036
3
Figure PCTKR2017009908-appb-I000037
4
Figure PCTKR2017009908-appb-I000038
5
Figure PCTKR2017009908-appb-I000039
6
Figure PCTKR2017009908-appb-I000040
7
Figure PCTKR2017009908-appb-I000041
8
Figure PCTKR2017009908-appb-I000042
9
Figure PCTKR2017009908-appb-I000043
10
Figure PCTKR2017009908-appb-I000044
11
Figure PCTKR2017009908-appb-I000045
12
Figure PCTKR2017009908-appb-I000046
13
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14
Figure PCTKR2017009908-appb-I000048
15
Figure PCTKR2017009908-appb-I000049
16
Figure PCTKR2017009908-appb-I000050
17
Figure PCTKR2017009908-appb-I000051
18
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19
Figure PCTKR2017009908-appb-I000053
20
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21
Figure PCTKR2017009908-appb-I000055
<실험예 1> Wee1 키나아제 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 Wee1 키나아제에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
384-웰 플레이트에 재조합 Wee1 키나아제(Invitrogen, Carlsbad, CA), 3.4umol/l 폴리 G:T(4:1)(Signal Chem, Richmond, BC, Canada), 20μmol/L ATP (Invitrogen, Carlsbad, CA)를 키나아제 반응 버퍼 (40 mmol/L TrisHCl, 10 mmol/L MgCl2 및 0.1 μg/μL BSA(bovine serum albumin))에 첨가하여 혼합하였다. 본 발명에 따른 실시예 1-21 화합물을 각각 1μM 이하, 1μM 초과 내지 10μM 이하, 10μM 초과 내지 100μM 이하 및 100μM 초과 농도로 첨가한 후, 30℃ 인큐베이터에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 동량의 키나아제-글로(Kinase-Glo, Promega, Madison, WI) 용액을 첨가하여 1시간 동안 반응시키고, 탐지(detection) 용액을 첨가하여 상온에서 10분 동안 더 반응시킨 후, 마이크로플레이트 효소결합면역흡착검사 판독기(microplate ELISA reader; , Bio-Tek)를 이용하여 루시페라제(Luciferase)의 양을 측정하여 키나아제의 IC50 값을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 Wee1(IC50, μM)
1 0.068
2 0.343
3 0.213
4 0.426
5 0.256
6 0.0078
7 0.345
8 0.289
9 0.458
10 37.45
11 17.19
12 >50
13 4.51
14 0.035
15 1.32
16 0.656
17 0.515
18 1.32
19 0.346
20 0.339
21 1.207
표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1-21은 1μM 이하의 nM 단위 농도에서 Wee1 키나아제를 우수하게 억제할 수 있는 것으로 나타났다.
특히, 실시예 1과 실시예 15-20 화합물의 비교시, 실시예 1 화합물은 피리미딘 5번 위치에 요오도(I) 치환기를 갖고, 실시예 15-20 화합물들은 상기 피리미딘 5번 위치에, 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸을 치환기를 갖는데, 상기와 같은 화합물의 구조적 차이로부터, Wee1 키나아제 억제 활성이 현저히 달라지는 것을 알 수 있다. 즉, 본 발명의 실시예 1 화합물과 같이 피리미딘 5번 위치에 요오도(I) 치환기를 갖는 경우, 상술된 실시예 15-20 화합물보다 최대 약 20배의 Wee1 키나아제 억제 활성을 갖는다.
또한, 실시예 7 화합물과 실시예 21 화합물을 비교하는 경우에도, 본 발명에 따른 실시예 7 화합물이 피리미딘 5번 위치에 요오도(I) 치환기를 갖으므로써, 실시예 21 화합물 보다 약 4배의 Wee1 키나아제 억제 활성을 갖는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우수한 Wee1 키나아제의 억제 활성을 나타내므로 Wee1 키나아제와 관련된 질환, 예를 들어, 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 간암 세포주의 세포증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 간암 세포주에 대한 세포증식 억제 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
간암 세포주인 Hep3B 세포(제조사:ATCC) 및 Huh7 세포(제조사:Rinken cell bank)를 3000 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 넣고, 24시간 동안 배양하여 세포를 배양용기에 부착시켰다. 상기 배지에 실시에 1-14 화합물을 각각 1μM 이하, 1μM 초과 내지 10μM 이하, 10μM 초과 내지 100μM 이하 및 100μM 초과 농도로 녹인 후 세포가 들어있는 웰 플레이트로 교체하고 72시간 동안 배양하였다. 이후, MTS(3,-(4, 5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움 염, Promega)용액 20μl을 각 웰에 첨가하고 1 시간 후, 마이크로플레이트 효소결합면역흡착검사 판독기 (microplate ELISA reader; , Bio-Tek)를 이용하여 490 nm의 파장에서 흡광도를 측정함으로써 GI50을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 Hep3B(GI50) Huh7(GI50)
1 A C
2 C C
3 B C
4 C C
5 C C
6 C B
7 C C
8 - -
9 C C
10 C C
11 C C
12 C C
13 C C
14 C -
상기 표 3에 있어서,
A 는 1μM 이하이고,
B 는 1μM 초과 내지 10μM 이하이고, 및
C 는 10μM 초과 내지 100μM 이하이다.
표 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1-14는 간암 세포주인 Hep3B 및 Huh7 세포의 세포증식을 마이크로몰 농도에서 억제하는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 1, 3 및 6은 10μM 이하의 매우 낮은 농도에서 간암 세포주인 Hep3B 및 Huh7 세포증식을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Wee1 키나아제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 간암 세포주의 세포증식을 우수하게 억제할 수 있어, 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
단, 하기의 제제예로 본 발명이 한정되는 것은 아니며, 단순히 하나의 예시로서 설명을 나타낸다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 과립의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 150 mg
대두추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 μl을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
본 발명에 따른 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Wee1 키나아제의 활성뿐만 아니라, 간암 세포주의 세포증식을 억제하는 효과가 우수하여, Wee1 키나아제 관련 질환, 예를 들어, 간암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양간암 등과 같은 고형암, 바람직하게 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017009908-appb-I000056
    (상기 화학식 1에 있어서,
    X는 수소, 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 C3의 분지쇄 알킬이되,
    상기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 할로젠으로 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 C3-5의 분지쇄 알콕시이되,
    상기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시는 디메틸아미노로 치환될 수 있고; 및
    R3는 -NR4R5, 비치환 또는 치환된 C6-10의 사이클로알킬 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이되,
    여기서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 C3-5의 분지쇄의 알킬이고, 상기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 디메틸아미노로 치환될 수 있고,
    상기 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬은 C1-10의 직쇄 또는 C3-10의 분지쇄 알킬, 할로겐, 아미노, C1-3의 알킬카보닐 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원자의 비치환 또는 치환된 헤테로 사이클로 알킬로 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 치환된 헤테로 사이클로 알킬은 C1-5의 직쇄 또는 C3-5의 분지쇄 알킬로 치환될 수 있다).
  2. 제1항에 있어서,
    X는 요오도(I)인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R3는
    Figure PCTKR2017009908-appb-I000057
    ,
    Figure PCTKR2017009908-appb-I000058
    ,
    Figure PCTKR2017009908-appb-I000059
    ,
    Figure PCTKR2017009908-appb-I000060
    ,
    Figure PCTKR2017009908-appb-I000061
    ,
    Figure PCTKR2017009908-appb-I000062
    또는
    Figure PCTKR2017009908-appb-I000063
    인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-요오도-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (2) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-2-아민;
    (3) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (4) N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-아민;
    (5) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (6) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (7) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(4-(4-모폴리노피페리딘-1-일) 페닐)피리미딘-2-아민;
    (8) N1-(4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리딘-2-일)-N4-(2-(디메틸아미노)에틸)-N4-메틸벤젠-1,4-디아민;
    (9) 1-(4-(4-((4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (10) N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-아민;
    (11) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5요오도-N-(2-메톡시-4-(4-몰폴리노피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (12) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(2-메톡시-4- 몰폴리노)페닐)피리미딘-2-아민;
    (13) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도-N-(2- 메톡시 -4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (14) N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-요오도피리미딘-2-아민;
    (15) 4-(1H-이미다졸-1-일))-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (16) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (17) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-플루오로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (18) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (19) 4-(1H-이미다졸-1-일))-5-브로모-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (20) 4-(1H-이미다졸-1-일))-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민; 및
    (21) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-N-(4-(4-모폴리노피페리딘-1-일) 페닐)피리미딘-2-아민.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2017009908-appb-I000064
    (상기 반응식 1에 있어서,
    X, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    Wee1 키나아제 관련 질환은 고형암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    고형암은 간암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    고형암은 간암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110041302A (zh) * 2019-03-01 2019-07-23 南方医科大学 2-氨基-4-取代吡啶衍生物及其合成方法和应用
US11332473B2 (en) 2019-04-09 2022-05-17 Nuvation Bio Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as Wee1 inhibitors

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022216097A1 (ko) * 2021-04-08 2022-10-13 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011836A1 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2005040154A1 (en) * 2003-10-17 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
WO2005075461A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Imidazolo-5-yl-2-anilinopyrimidines as agents for the inhibition of cell proliferation
CN104788427A (zh) * 2015-02-05 2015-07-22 上海泓博智源医药技术有限公司 3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
US20160102076A1 (en) * 2014-10-13 2016-04-14 Yuhan Corporation Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100021321A (ko) * 2008-08-14 2010-02-24 일양약품주식회사 Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011836A1 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2005040154A1 (en) * 2003-10-17 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
WO2005075461A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Imidazolo-5-yl-2-anilinopyrimidines as agents for the inhibition of cell proliferation
US20160102076A1 (en) * 2014-10-13 2016-04-14 Yuhan Corporation Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
CN104788427A (zh) * 2015-02-05 2015-07-22 上海泓博智源医药技术有限公司 3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110041302A (zh) * 2019-03-01 2019-07-23 南方医科大学 2-氨基-4-取代吡啶衍生物及其合成方法和应用
CN110041302B (zh) * 2019-03-01 2021-11-30 南方医科大学 2-氨基-4-取代吡啶衍生物及其合成方法和应用
US11332473B2 (en) 2019-04-09 2022-05-17 Nuvation Bio Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as Wee1 inhibitors

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