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WO2017073710A1 - モルヒナン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

モルヒナン誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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Publication number
WO2017073710A1
WO2017073710A1 PCT/JP2016/081995 JP2016081995W WO2017073710A1 WO 2017073710 A1 WO2017073710 A1 WO 2017073710A1 JP 2016081995 W JP2016081995 W JP 2016081995W WO 2017073710 A1 WO2017073710 A1 WO 2017073710A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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carbon atoms
carbons
alkyl
hydroxy
group
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/081995
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
博 長瀬
山本　直司
容子 入鹿山
毅 斉藤
正史 柳沢
康行 南雲
Original Assignee
東レ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 東レ株式会社 filed Critical 東レ株式会社
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Priority to JP2017547877A priority patent/JP6885560B2/ja
Priority to BR112018008294A priority patent/BR112018008294A2/pt
Priority to CA3001658A priority patent/CA3001658A1/en
Priority to US15/769,223 priority patent/US10377763B2/en
Priority to CN201680063118.6A priority patent/CN108368122A/zh
Priority to EP16859938.9A priority patent/EP3369736A4/en
Priority to AU2016346558A priority patent/AU2016346558A1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14

Definitions

  • the present invention relates to a morphinan derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof having excellent selectivity and antagonism for an orexin receptor, and a pharmaceutical use thereof.
  • Orexin is an intracerebral neuropeptide produced in the lateral hypothalamic area, orexin A (hereinafter referred to as “OX-A”; 33 amino acid residues) and orexin B, which are enzymatically excised from the precursor preproorexin. (Hereinafter referred to as “OX-B”; 28 amino acid residues) are known.
  • Orexin receptors include two types of G protein-coupled receptors, orexin 1 (hereinafter “OX1”) receptor and orexin 2 (hereinafter “OX2”) receptor. It is thought that the receptor is conjugated to Gq and the OX2 receptor is conjugated to Gq and Gi / o.
  • OX-A activates the OX1 receptor and OX2 receptor with similar potency, whereas OX-B relatively activates the OX2 receptor (Non-patent Document 1). Physiological effects that are presumed to involve orexin are thought to be expressed through one or both of the OX1 receptor and the OX2 receptor.
  • Orexin is known to play an important role in controlling feeding behavior and maintaining sleep / wakefulness that are essential for life, and is involved in the regulation of energy metabolism and glucose metabolism. For example, it has been observed that when mice or rats are fasted, the expression level of orexin increases, and when orexin is administered to the mice or rats in the brain, food intake increases. Orexin is a factor that causes eating by changing arousal levels and emotions according to the metabolic state of humans, and is thought to be involved in many pathophysiology such as obesity, eating disorders, and sleep disorders. It has been reported (Non-Patent Documents 2 and 3).
  • Narcolepsy is a sleep disorder characterized by excessive daytime sleepiness, emotional weakness, sleep onset hallucinations, and sleep paralysis, and is also a disease in which attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) -like symptoms are observed. It has been reported that it develops due to dysfunction of the nervous system (Non-patent Document 4).
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • Non-patent Document 5 It has also been reported that an orexin receptor antagonist exhibits an antidepressant-like action in a mouse depression model (Non-patent Document 5).
  • compounds that have an inhibitory action on OX1 receptor are addiction and abuse of drugs such as ethanol, nicotine, cocaine, cannabinoids and morphine, and overeating.
  • drugs such as ethanol, nicotine, cocaine, cannabinoids and morphine, and overeating.
  • drugs such as ethanol, nicotine, cocaine, cannabinoids and morphine
  • Non-patent Document 6 a compound having an inhibitory action on the OX1 receptor can be a therapeutic agent candidate for panic disorders such as panic attacks and anticipatory anxiety thereof.
  • orexin receptors are depressed; anxiety; addictive; obsessive-compulsive disorder; affective neurosis; depressive neurosis; anxiety neuropathy; mood modulation disorder; behavioral disorder; mood disorder; Dysfunction; schizophrenia; manic depression; delirium; dementia; severe mental retardation and movement disorders (such as Huntington's disease and Tourette syndrome); eating disorders (such as anorexia, increased appetite, epidemic and obesity) Etc.); addiction (eg, overeating / vomiting); cardiovascular disease; diabetes; appetite / taste disorder; vomiting; vomiting; nausea; asthma; cancer; Parkinson's disease; Basic adenoma; Prolactinoma; Hyperprolactinemia; Pituitary tumor / adenomas; Hypothalamic disease; Inflammatory bowel disease; Gastric dyskinesia; Gastric ulcer; Frehlic syndrome; Adreno hypophysis Pituitary disease; Adrenohypophysis hypofunction; Adrenohypophysis hyperfunction; Hypothalamic hypogon
  • Non-Patent Document 1 discloses various compounds having OX receptor antagonistic activity.
  • Non-Patent Document 8 discloses a specific morphinan structure that exhibits potent opioid ⁇ receptor agonistic activity (Patent Document 5), ORL1 receptor antagonistic action (Patent Document 6), and drug dependence therapeutic action (Patent Document 7). It has been disclosed that compounds having a OX1 receptor antagonistic activity.
  • Boss C and Roch C Recent trends in orexin research-2010 to 2015. Bioorg. Med. Chem. Lett. , Vol. 25, p. 2875-2887, 2015. Satoko Hara et al., “Orexin-Substance that links feeding behavior and arousal system-”, Biological Science, Vol. 62, No. 1, February 2011, p. 31-36. Tsunee, Hiroshi et al., “Metabolic regulation mechanism by orexin”, Journal of Japanese Pharmacology, 142, 2013, p. 316-317. Hiromichi Ito et al., “A Case of Narcolepsy with Onset of 5 Years Old”, Journal of the Japan Pediatric Society, Vol. 116, No. 11, 2012, p.
  • Orexin 1 acceptors are a novel target to modulated panic responses and the panic brain network, Physiol. Behav. , Vol. 105, p. 733-742, 2012. Satoshi Saito et al., “Affinity of Nalflaffin for Novel Receptors”, Proceedings of the 32nd Medicinal Chemistry Symposium, p. 74, 1P-11, 2014, published by Japan Pharmaceutical Association, Pharmaceutical Chemistry Subcommittee.
  • Patent Documents 1 to 7 and Non-Patent Documents 1 to 8 that have been disclosed in the past neither disclose nor suggest morphinan derivatives having a specific structure that exhibit excellent selectivity and antagonism for the orexin receptor. It has not been.
  • an object of the present invention is to provide a compound having a novel morphinan skeleton that is useful for the treatment or prevention of various diseases and symptoms related to orexin receptor.
  • the present inventors have found that a compound having a specific structure among compounds having a morphinan skeleton or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has excellent selectivity and antagonism for the orexin receptor.
  • the present invention was completed by discovering that the effect was exhibited. That is, the present invention relates to the following (1) to (11).
  • L 1 -L 2 -L 3 represents C (R 9 ) —CH 2 —CH 2 , C (R 9 ) —CH ⁇ CH or C ⁇ CH—CH 2 , wherein R 9 represents , Hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, amino, monoalkylamino (the alkyl portion has 1 to 5 carbon atoms), dialkyl An amino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), an alkaneamide having 1 to 5 carbon atoms, a benzamide or an arylalkaneamide having 7 to 14 carbon atoms; A represents —C ( ⁇ O) — or —SO 2 —;
  • R 1 is linear or branched alkyl having 1 to 7 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkyl alkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenyl having 4 to 6 carbon atoms, or 5 to 7 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 both represent hydrogen, either one represents hydrogen and the other represents hydroxy, or together represent oxo;
  • R 4 represents hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkenyloxy having 3 to 7 carbons, aralkyloxy having 7 to 13 carbons or alkanoyloxy having 1 to 5 carbons;
  • R 5 and R 6 are bonded to each other to represent —O—, —S— or —CH 2 —, or R 6 is hydrogen, R 5 is hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms or carbon atoms.
  • R 7 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, alkenyl having 2 to 5 carbons, or aralkyl having 7 to 13 carbons
  • B 1 represents —N (R 10 ) C ( ⁇ O) — or —NR 10 —, wherein R 10 represents hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms
  • B 2 is a valence bond, linear or branched alkylene having 1 to 14 carbon atoms (however, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino Monoalkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), dialkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, amidino, guanidino, trifluoromethyl, phenyl and phenoxy 1 to 3 methylene groups may be replaced with a carbonyl group); 1 to 3 double bonds and / or triple bonds may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of Contains a straight chain or branched divalent unsaturated cyclic hydrocarbon group having 2 to 14 carbon atoms (however, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, carbon number 1-5 alkan
  • an unsaturated hydrocarbon group (however, the thioether bond, ether bond or amino bond Atom directly B 1 rather than be coupled, one to three methylene groups represent may) be replaced by a carbonyl group or a sulfonyl group;
  • R 8 represents hydrogen or an organic group containing any of the following basic skeleton III, wherein Q represents N, O or S in the following basic skeleton III, and T represents CH 2 , NH, S or O.
  • l represents an integer of 0 to 5
  • m and n each independently represents an integer of 0 to 5, the sum of m and n is 5 or less
  • the organic group represented by R 8 has a carbon number of Alkyl of 1 to 5, alkoxy of 1 to 5 carbons, alkanoyloxy of 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, monoalkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), At least one selected from the group consisting of dialkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), nitro, cyano, isothiocyanate, trifluoromethyl, phenyl, phenoxy, trifluoromethoxy and methylenedioxy Optionally substituted
  • L 1 -L 2 -L 3 is C (R 9 ) —CH 2 —CH 2 (where R 9 is as defined above) or C ⁇ CH—CH 2 , and R 5 and The morphinan derivative or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to (1), wherein R 6 is bonded to —O—.
  • a medicament comprising the morphinan derivative according to any one of (1) to (5) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the morphinan derivative according to any one of (1) to (5) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • An orexin receptor antagonist comprising the morphinan derivative according to any one of (1) to (5) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic or prophylactic agent for drug addiction comprising the morphinan derivative according to any one of (1) to (5) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • An effective amount of the morphinan derivative according to any one of (1) to (5) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is administered to a mammal in need of treatment or prevention of drug dependence
  • a method of treating or preventing drug dependence comprising administering (11) A morphinan derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof for use in the treatment or prevention of drug dependence.
  • L 1 -L 2 -L 3 represents C (R 9 ) —CH 2 —CH 2 , C (R 9 ) —CH ⁇ CH or C ⁇ CH—CH 2 , wherein R 9 represents , Hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, amino, monoalkylamino (the alkyl portion has 1 to 5 carbon atoms), dialkyl An amino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), an alkaneamide having 1 to 5 carbon atoms, a benzamide or an arylalkaneamide having 7 to 14 carbon atoms; A represents —C ( ⁇ O) — or —SO 2 —;
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkyl alkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenyl having 4 to 6 carbon atoms, or 5 to 7 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 both represent hydrogen, either one represents hydrogen and the other represents hydroxy, or together represent oxo;
  • R 4 represents hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkenyloxy having 3 to 7 carbons, aralkyloxy having 7 to 13 carbons or alkanoyloxy having 1 to 5 carbons;
  • R 5 and R 6 are bonded to each other to represent —O—, —S— or —CH 2 —, or R 6 is hydrogen, R 5 is hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms or carbon atoms.
  • R 7 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, alkenyl having 2 to 5 carbons, or aralkyl having 7 to 13 carbons;
  • B 1 represents —N (R 10 ) C ( ⁇ O) — or —NR 10 —, wherein R 10 represents hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms;
  • B 2 is a valence bond, linear or branched alkylene having 1 to 14 carbon atoms (however, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino Monoalkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), dialkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, amidino, guanidino, trifluoromethyl, phenyl and phenoxy 1 to 3 methylene groups may be replaced with a carbonyl group); 1 to 3 double bonds and / or triple bonds may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting
  • an unsaturated hydrocarbon group (however, the thioether bond, ether bond or amino bond Atom directly B 1 rather than be coupled, one to three methylene groups represent may) be replaced by a carbonyl group or a sulfonyl group;
  • R 8 represents hydrogen or an organic group containing any of the following basic skeleton III, wherein Q represents N, O or S in the following basic skeleton III, and T represents CH 2 , NH, S or O.
  • l represents an integer of 0 to 5
  • m and n each independently represents an integer of 0 to 5, the sum of m and n is 5 or less
  • the organic group represented by R 8 has a carbon number of Alkyl of 1 to 5, alkoxy of 1 to 5 carbons, alkanoyloxy of 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, monoalkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), At least one selected from the group consisting of dialkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), nitro, cyano, isothiocyanate, trifluoromethyl, phenyl, phenoxy, trifluoromethoxy and methylenedioxy Optionally substituted
  • the general formula (I) includes (+) isomer, ( ⁇ ) isomer, ( ⁇ ) isomer]
  • the morphinan derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof according to the present invention has excellent selectivity and antagonistic activity for the orexin receptor, it is a preventive agent for various diseases and symptoms related to the orexin receptor. Or it is useful as a therapeutic agent.
  • the morphinan derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is represented by the following general formula (I).
  • L 1 -L 2 -L 3 represents C (R 9 ) —CH 2 —CH 2 , C (R 9 ) —CH ⁇ CH or C ⁇ CH—CH 2 , where R 9 is hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, amino, monoalkylamino (the alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms) ), Dialkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), an alkaneamide having 1 to 5 carbon atoms, a benzamide or an arylalkaneamide having 7 to 14 carbon atoms.
  • L 1 -L 2 -L 3 is preferably C (R 9 ) —CH 2 —CH 2 (where R 9 is as defined above) or C ⁇ CH—CH 2 .
  • A represents —C ( ⁇ O) — or —SO 2 —.
  • R 1 is linear or branched alkyl having 1 to 7 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, preferably 3 to 5 carbon atoms, and cycloalkyl alkyl having 4 to 7 carbon atoms.
  • the organic group containing any one of the basic skeleton II represented by R 1 is a monovalent derivative derived by removing hydrogen from any ring of the basic skeleton II such as a phenyl group, a naphthyl group, or a quinolinyl group.
  • Hydrogen is removed from a side chain of any one of the basic skeleton II, such as a group or a styryl group (C 6 H 5 CH ⁇ CH—) or an ailino group (C 6 H 5 N (H) —) And monovalent groups derived from the above.
  • R 1 is preferably an organic group containing any of the following basic skeletons.
  • the organic group containing any one of the basic skeleton II represented by R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, preferably an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • Substituted with at least one substituent selected from the group consisting of isocyanate, trifluoromethyl, phenyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy May be.
  • an organic group in which the basic skeleton II itself is substituted with at least one substituent selected from the above group is preferable.
  • R 2 and R 3 both represent hydrogen, or one of them represents hydrogen and the other represents hydroxy, or together represents oxo. Among them, those representing both hydrogen are preferable.
  • R 4 represents hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, preferably alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, alkenyloxy having 3 to 7 carbon atoms, aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms, or alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms. Of these, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms or aralkyloxy having 7 to 13 carbon atoms is preferable.
  • R 5 and R 6 are bonded to each other to represent —O—, —S— or —CH 2 —, or R 6 is hydrogen, R 5 is hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms or carbon atoms. 1 to 5 alkanoyloxy is represented, and among them, R 5 and R 6 are preferably combined to form —O—.
  • R 7 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkenyl having 2 to 5 carbon atoms, or aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, and among them, hydrogen is preferable.
  • B 1 represents —N (R 10 ) C ( ⁇ O) — or —NR 10 —, wherein R 10 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms. Represents.
  • B 2 is a valence bond, linear or branched alkylene having 1 to 14 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms (provided that alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine , Chlorine, bromine, iodine, amino, monoalkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), dialkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, amidino, guanidino, Substituted with at least one substituent selected from the group consisting of trifluoromethyl, phenyl and phenoxy, and 1 to 3 methylene groups may be replaced with a carbonyl group); a double bond and / or Or a straight or branched divalent acyclic unsaturated carbon having 1 to 3 carbon atoms and having 2 to 14 carbon atoms,
  • Hydrogen fluoride group (however, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, monoalkylamino (the alkyl group has 1 to 5 carbon atoms), dialkyl Substituted by at least one substituent selected from the group consisting of amino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, amidino, guanidino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl and phenoxy 1 to 3 methylene groups may be replaced by carbonyl groups); or carbon containing 1 to 5 thioether bonds, ether bonds and / or amino bonds (—N (H) —) A linear or branched, divalent saturated or unsaturated hydrocarbon group of 1 to 14 (provided that the thioate Bond, an ether bond or a hetero atom constituting the
  • B 1 represents —NR 10 — (where R 10 is the same as defined above)
  • B 2 represents —C ( ⁇ O) N (H) —, —C ( ⁇ O) N (H It preferably represents a group selected from CH 2 — and —S ( ⁇ O) 2 N (H) —.
  • R 8 represents hydrogen or an organic group containing any of the following basic skeleton III.
  • Q represents N, O or S
  • T represents CH 2
  • NH represents an integer of 0 to 5
  • m and n each independently represents 0 to 5 Represents an integer, and the sum of m and n is 5 or less.
  • Examples of the organic group containing any one of the basic skeleton III represented by R 8 include a monovalent group derived by removing hydrogen from any ring of the basic skeleton III, such as a phenyl group or a furyl group. It is done.
  • R 8 is preferably an organic group containing any of the following basic skeletons.
  • the organic group containing any one of the basic skeleton III represented by R 8 is alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine , Iodine, amino, monoalkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), dialkylamino (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms), nitro, cyano, isothiocyanate, trifluoromethyl, phenyl, phenoxy, It may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of trifluoromethoxy and methylenedioxy.
  • the general formula (I) includes (+) isomer, ( ⁇ ) isomer, and ( ⁇ ) isomer.
  • the morphinan derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the following method.
  • step (1) of Scheme 1 above for example, Chem. Pharm. Bull. , Vol. 52, no. 6, p.
  • Compound 4 synthesized according to the method described in 670-674, 2004 is dissolved in hydrogen chloride-methanol under an argon atmosphere and stirred at room temperature for a predetermined time.
  • the reaction mixture is then concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and potassium carbonate are added to the residue, followed by extraction with 2-propanol / chloroform.
  • the organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting crude product is purified by silica gel chromatography to obtain compound 5.
  • step (2) of the above-mentioned scheme 1 compound 5 is dissolved in a solvent such as anhydrous dichloromethane in an argon atmosphere, and benzenesulfonyl chloride is added to a solution obtained by adding triethylamine under ice cooling. Stir at room temperature for a predetermined time. The reaction mixture is then diluted with a solvent such as dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product can be purified by preparative thin layer chromatography to produce compound 6.
  • a solvent such as anhydrous dichloromethane in an argon atmosphere
  • benzenesulfonyl chloride is added to a solution obtained by adding triethylamine under ice cooling. Stir at room temperature for a predetermined time.
  • the reaction mixture is then diluted with a solvent such as dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbon
  • step (1) of scheme 1 above Using compound 5 synthesized in step (1) of scheme 1 above and a sulfonyl chloride of the desired structure, using the same method as in step (2) of the above scheme, A in general formula (I) is converted to “- Morphine derivatives having various structures represented by “SO 2 —” can be produced.
  • a compound in which A in the general formula (I) is “—C ( ⁇ O) —” uses an acid chloride having a desired structure instead of benzenesulfonyl chloride in the step (2) of Scheme 1 above.
  • morphinan derivatives having various structures of the general formula (I) can be produced.
  • step (1) of Scheme 2 above for example, Chem. Pharm. Bull. , Vol. 52, no. 6, p.
  • Compound 3 synthesized according to the method described in 670-674, 2004 is dissolved in hydrogen chloride-methanol under an argon atmosphere and then stirred at room temperature for a predetermined time. After further stirring at around 50 ° C. for a predetermined time, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with 2-propanol / chloroform. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to purify the crude product obtained by silica gel chromatography to give compound 11.
  • step (2) of scheme 2 above compound 12 can be obtained by using the same method except that compound 11 is used instead of compound 5 in step (2) of reaction scheme 1 above. .
  • step (3) of scheme 2 above compound 12 obtained in step (2) is dissolved in a solvent such as THF, 5% palladium-activated carbon is added, and the mixture is stirred at room temperature for a predetermined time in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction mixture is then filtered through celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product is dissolved again in a solvent such as THF, 5% palladium-activated carbon is added, and the mixture is stirred at room temperature for a predetermined time in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction mixture is filtered through celite, and the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure is purified by silica gel chromatography to give compound 13.
  • step (4) of scheme 2 above compound 13 obtained in step (3) is dissolved in a solvent such as anhydrous dichloromethane under an argon atmosphere, and triethylamine is added. Cinnamoyl chloride is added to the resulting solution under ice cooling, and then stirred at room temperature for a predetermined time. The reaction mixture is then diluted with a solvent such as dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product can be purified by preparative thin layer chromatography to produce compound 14.
  • a solvent such as anhydrous dichloromethane under an argon atmosphere
  • Triethylamine is added to the resulting solution under ice cooling, and then stirred at room temperature for a predetermined time.
  • the reaction mixture is then diluted with a solvent such as dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium s
  • step (4) of the above-mentioned scheme 2 by using the compound 13 and an acid chloride or isocyanate having a desired structure and using the same method as in the step (4), various structures of the general formula (I) can be obtained. Morphinan derivatives can be produced.
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt in the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide or phosphate, acetate, and lactate. , Citrate, oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate or organic carboxylate such as phthalate or methanesulfonic acid And organic sulfonates such as salts, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, and the like. Of these, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate or methanesulfonate is preferably used, but is not limited thereto.
  • the orexin receptor antagonist of the present invention contains the morphinan derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient and has an antagonistic action on the orexin receptor. If it is a chemical
  • the orexin receptor is a G protein-coupled receptor, and there are two subtypes, the OX1 receptor and the OX2 receptor.
  • the morphinan derivative represented by the general formula (I) or the pharmacologically acceptable acid addition salt thereof contained in the orexin receptor antagonist of the present invention as an active ingredient is either the OX1 receptor or the OX2 receptor, or What is necessary is just to have an antagonistic action with respect to both, but among them, those that selectively bind to the OX1 receptor and have an antagonistic action are preferred.
  • the orexin receptor antagonism is determined, for example, by measuring the change in intracellular calcium ion concentration due to a competitive reaction between the test compound and OX-A by the method described in Test Example 1 below. It can be confirmed by the calculated IC 50 (50% inhibitory concentration).
  • the IC 50 for either the OX1 receptor or the OX2 receptor of the orexin receptor antagonist of the present invention is usually 100 ⁇ M or less, preferably 10 ⁇ M or less, more preferably 1.0 ⁇ M or less.
  • the IC 50 for the OX1 receptor of the orexin receptor antagonist of the present invention is preferably 1000 nM or less, more preferably 700 nM or less, and particularly preferably 300 nM or less.
  • the disease that can be treated or prevented by the orexin receptor antagonist of the present invention is a disease whose onset of symptoms is promoted by binding of orexin ligand to the orexin receptor, preferably OX1 receptor.
  • orexin ligand to the orexin receptor, preferably OX1 receptor.
  • OX1 receptor By administering a body antagonist to a patient, the ligand and the drug of the present invention compete in the patient, and the drug of the present invention acts antagonistically on orexin receptor-ligand binding. Symptoms can be improved.
  • the OX1 receptor and the OX2 receptor play an important role in the control mechanism of feeding behavior, the maintenance mechanism of sleep / wakefulness, the regulation of energy metabolism and the regulation of glucose metabolism, which are essential for life.
  • diseases or symptoms that can be treated or prevented by the present invention are not particularly limited, but include sleep disorders, obesity including obesity observed in diabetic patients, eating disorders, anxiety, depression, drug addiction, Obsessive-compulsive disorder, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), etc. can be mentioned, and it is preferably used as a therapeutic and prophylactic agent for drug dependence.
  • sleep disorders obesity including obesity observed in diabetic patients, eating disorders, anxiety, depression, drug addiction, Obsessive-compulsive disorder, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), etc.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • Examples of drug dependence targeted by the therapeutic or preventive drug of the present invention include narcotic dependence, stimulant dependence, nicotine dependence, alcohol dependence, and central nervous system inhibitor dependence.
  • narcotics include morphine, heroin, cocaine and cannabis, etc.
  • stimulants include amphetamine and methamphetamine, etc.
  • central nervous system inhibitors include barbiturates and benzodiazepines Etc.
  • the orexin receptor antagonist of the present invention is particularly preferable for drug dependence of nicotine, alcohol, morphine, and cocaine.
  • the superior treatment and prevention action of drug dependence of the orexin receptor antagonist of the present invention can be evaluated using an appropriate animal model.
  • an appropriate animal model For example, with the method described in Test Examples 2 and 3 below, a drug dependence model in which morphine, a narcotic drug, is repeatedly administered to mice, and withdrawal symptoms that develop after naloxone, an opioid receptor antagonist, is administered. An observation method is mentioned.
  • Orexin receptor antagonists are conventionally known to be used as therapeutic agents for sleep disorders such as insomnia, and the morphinan derivative represented by the general formula (I) in the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof. Acid addition salts are also useful as active ingredients in therapeutic agents for sleep disorders.
  • the disorder mainly complains of insomnia, primary insomnia, circadian rhythm sleep disorder insomnia, depression insomnia, insomnia associated with other mental disorders, stress insomnia, Including but not limited to insomnia due to physical disease and secondary insomnia such as insomnia due to substances such as alcohol, amphetamines, anxiolytics, caffeine, cocaine, opioids, sedatives and hypnotics It is not a thing.
  • Symptoms of insomnia include sleep onset disorder, mid-wake awakening, early awakening and deep sleep disorder.
  • the orexin receptor antagonist of the present invention is a conventional morphinan derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof for treating or preventing diseases and reducing or suppressing symptoms. It can be administered in combination with one or more other drugs used. As a method of combining other drugs, each drug may be administered in combination, or may be administered as a mixture.
  • the morphinan derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt is purified to a pharmaceutical use, and after passing a necessary safety test, as it is as a medicine or a known pharmacology
  • a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable acid, carrier, excipient and the like, orally or parenterally a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep or Baboon), preferably can be administered to humans.
  • the dosage form for oral administration can be selected from tablets, capsules, orally disintegrating agents, powders, granules, syrups or jellies.
  • rapid intravenous infusion, continuous intravenous infusion, muscle Internal injection, subcutaneous injection, intradermal injection, tape, patch, etc. can be selected, but are not limited thereto.
  • the content of the morphinan derivative represented by the general formula (I) or the pharmacologically acceptable acid addition salt thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited.
  • the content is usually 0.00.
  • the dose can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age, body weight, administration method, etc., but is usually morphinan derivative represented by the general formula (I) or pharmacologically acceptable per day for an adult.
  • the amount of the acid addition salt is 0.1 ⁇ g to 20 mg, preferably 1 ⁇ g to 10 mg, and can be administered once or divided into several times.
  • the chemical shift of the proton nuclear magnetic resonance spectrum was recorded in ⁇ (ppm) relative to tetramethylsilane, and the coupling constant was recorded in hertz (Hz).
  • the coupling pattern is s; singlet, d: doublet, t: triplet, m: multiplet, br: broad.
  • room temperature indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • % indicates weight percent unless otherwise specified.
  • nalfurafine 200 mg, 0.42 mmol was dissolved in anhydrous DMF (2.1 mL), and potassium carbonate (174 mg, 1.26 mmol) and iodomethane (31 ⁇ L, 0.498 mmol) were added.
  • the resulting solution was protected from light and stirred at room temperature for 18 hours, and then the reaction mixture was poured into water (6 mL) and extracted with diethyl ether. The organic layers were combined, washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel chromatography (2-9% (v / v) methanol / chloroform) to obtain a free form (169 mg, 82%) of the title compound 2 as a colorless amorphous product. This was converted to a hydrochloride using a hydrogen chloride-ethyl acetate solution to give the title compound 2.
  • Step (2) (E) -3- (furan-3-yl) -N-[(4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS) -4a-hydroxy-9-methoxy-3- (phenylsulfonyl) -2,3,4, Synthesis of 4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl] -N-methylacrylamide (Compound 6): Under an argon atmosphere, compound 5 (30 mg, 0.0687 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (0.7 mL), and triethylamine (30 ⁇ L, 0.215 mmol) was added.
  • Benzenesulfonyl chloride (10.5 ⁇ L, 0.0823 mmol) was added to the resulting solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane (5 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-28 having the structure shown in the following table is the same as that of Step (2) of Example 1 using Compound 5 synthesized in Step (1) of Example 1 and a sulfonyl chloride having the desired structure. Synthesized by the method.
  • the following table shows 1 H-NMR and MS data of each compound.
  • compound 5 (30 mg, 0.0687 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (0.7 mL), and triethylamine (30 ⁇ L, 0.215 mmol) was added.
  • 3- (Chlorosulfonyl) benzoic acid (10.5 ⁇ L, 0.0823 mmol) was added to the resulting solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • To the reaction solution was added anhydrous DMF (0.7 mL), and COMMU (38.4 mg, 0.0897 mmol) was added under ice cooling. After 5 minutes, dimethylamine hydrochloride (7.8 mg, 0.0957 mmol) was added and stirred at room temperature for 26 hours.
  • Examples 34 to 36 having the structures shown in the following table were prepared in the same manner as in Example 1 except that an acid chloride having a desired structure was used instead of benzenesulfonyl chloride in Step (2). Synthesized.
  • the following table shows 1 H-NMR and MS data of each compound.
  • 6-quinolinecarboxylic acid (14.3 mg, 0.0825 mmol) was suspended in anhydrous DMF (0.4 mL), and the resulting solution was added with N, N-diisopropylethylamine (36 ⁇ L, 0.207 mmol) and COMU (36 mg, 0.0841 mmol) were added and stirred.
  • N, N-diisopropylethylamine 36 ⁇ L, 0.207 mmol
  • COMU 36 mg, 0.0841 mmol
  • a solution of compound 5 (30 mg, 0.0687 mmol) in anhydrous DMF (0.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) and extracted with ethyl acetate.
  • Step (2) (4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS) -7- [Benzyl (methyl) amino] -9-methoxy-3- (phenylsulfonyl) -1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro Synthesis of -4aH-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-4a-ol (compound 12):
  • the title compound 12 (1.8 g, 89%) was obtained in the same manner as in the step (2) of Example 3, except that the compound 11 (1.5 g, 3.69 mmol) was used instead of the compound 5. It was.
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was dissolved again in THF (13.5 mL), 5% palladium-activated carbon (Degussa type) (500 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 37.5 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Cinnamoyl chloride (9.2 mg, 0.0552 mmol) was added to the resulting solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane (5 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 39 Using the compound 13 and an acid chloride having the desired structure, compounds having the structures shown in Table 4 below were synthesized in the same manner as in Step (4) of Example 38.
  • Example 41 and Example 42 Using the compound 13 and an isocyanate having a desired structure, compounds having the structures shown in Table 5 below were synthesized in the same manner as in Step (4) of Example 38.
  • Step (2) (4R, 7R, 7aR, 12bS) -9-methoxy-N-methyl-3- (phenylsulfonyl) -2,3,4,6,7,7a-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2 -E]
  • isoquinolin-7-amine compound 17
  • Compound 16 (71 mg, 0.134 mmol) was dissolved in methanol (4 mL), and 5% palladium-activated carbon (Degussa type) (75 mg) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 13 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step (2) (4′R, 4a ′S, 7a′R, 12b ′S) -3 ′- ⁇ [2- (dimethylamino) phenyl] sulfonyl ⁇ -9′-methoxy-1 ′, 2 ′, 3 ′, 4 ′ , 5 ′, 6′-Hexahydro-4a′H, 7a′H-spiro [[1,3] dioxolane-2,7 ′-[4,12] methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline] -4a′- Synthesis of all (compound 21): 4′R, 4a ′S, 7a′R, 12b ′S) -9′-methoxy-3 ′-[(2-nitrophenyl) sulfonyl] -1 ′, 2 ′, 3 ′, 4 ′ under argon atmosphere , 5 ′, 6′-Hexahydro-4a′H, 7a′H-spiro [[1,3]
  • CHOOX1R, CHOOX2R Cell lines (CHOOX1R, CHOOX2R) were established in which NFAT-luciferase gene and human OX1R gene or human OX2R gene were constantly expressed in CHO cells, which are Chinese hamster ovary-derived cell lines. The cells were seeded in a 96-well multiplate at 10,000 cells / well, and were added with 5% FBS (manufactured by Thermo Scientific) in DMEM medium (manufactured by Sigma Aldrich) at 37 ° C., 5% CO 2 Cultured for 48 hours under the conditions.
  • FBS manufactured by Thermo Scientific
  • DMEM medium manufactured by Sigma Aldrich
  • assay buffer containing 20 ⁇ M Fura-2AM (Cayman Chemical) (20 mM HEPES (Sigma Aldrich), Hanks' balanced salt solution (Gibco), 0.1% BSA (Sigma Aldrich) 100 ⁇ L of 2.5 mM probenecidic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), pH 7.4), and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 60 minutes.
  • 75 ⁇ L of assay buffer was added.
  • 25 ⁇ L of assay buffer containing various concentrations of the test compound and OX-A (Peptide Laboratories) was added to initiate the reaction.
  • the change in intracellular calcium ion concentration due to the reaction was evaluated by measuring the fluorescence intensity ratio at a fluorescence wavelength of 510 nM by two-wavelength excitation at 340 nm and 380 nm using FDSS7000 (manufactured by Hamamatsu Photonics).
  • the maximum fluorescence intensity ratio when OX-A was added at 300 pM was 100%
  • the maximum fluorescence intensity ratio when only the assay buffer was added was 0%
  • various concentrations of test compounds in the presence of 300 pM of OX-A A concentration response curve of antagonistic activity was created from the value of the maximum fluorescence intensity ratio at the time of addition of and 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated from the nonlinear regression curve.
  • test compound is dissolved in DMSO to a concentration of 10 mM (the final concentration of DMSO is 1%), and the final concentration is 3.0 ⁇ 10 ⁇ 10 M to 1.0 ⁇ 10 ⁇ 5 M (ratio 3). And diluted with assay buffer so that OX-A was 300 pM.
  • the experiment was performed in 4 wells, and the average value of each was used to calculate an IC 50 for one example.
  • the example number is equal to or larger than 2 cases, and the average value was defined as the IC 50.
  • Table 50 shows the IC 50 of the compounds synthesized in Comparative Examples and Examples. As is apparent from the results in Table 6, Examples 1, 2, 3, 4, 5, 8, 11, 15, 18, 20, 21, 23, 25, 27, 28, 32, 34, 35, 38, 41 , 42 and 45 showed potent human OX1 receptor selective antagonistic activity. On the other hand, the compounds of Comparative Example 1 and Comparative Example 2 showed extremely weak human OX1 receptor antagonistic activity.
  • the morphinan derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has excellent human OX1 receptor selective antagonistic activity.
  • Morphine hydrochloride dissolved in physiological saline was subcutaneously administered to 7-week-old ICR male mice twice a day (administration interval: about 12 hours) for 4 days (Day 1: 8 mg / kg and 15 mg). / Kg, 2nd day: 20 mg / kg and 25 mg / kg, 3rd day: 30 mg / kg and 35 mg / kg, 4th day: 40 mg / kg and 45 mg / kg). On the first day to the fourth day, 30 mg before the first administration of morphine hydrochloride, 10 mg / kg of the compound of Example 45 (Compound 26) or physiological saline as a solvent was intraperitoneally administered.
  • Example 45 10 mg / kg of the compound of Example 45 (Compound 26) or physiological saline was subcutaneously administered, and 30 minutes after that, morphine hydrochloride was subcutaneously administered as a final dose of 45 mg / kg. 2 hours after the final administration of morphine hydrochloride, withdrawal symptoms (Jumping, tremor (Ptosis), drooping in the eyelid (Ptosis), forelimb tremor Forepaw tremor, Rearing, Body weight loss, Diarrhea) were observed. The body weight was measured before administration of naloxone hydrochloride and every 15 minutes after administration.
  • Example 45 the compound of Example 45 (Compound 26) was repeatedly administered in combination with narcotic morphine hydrochloride, thereby causing jumping out of withdrawal symptoms, diarrhea and weight loss. Was statistically significantly suppressed. There was also a tendency for drooping of eyelids and standing behavior to be suppressed. This result shows that the formation of body dependence by morphine is suppressed, and it has been clarified that it has a preventive action.
  • Morphine hydrochloride dissolved in physiological saline was subcutaneously administered to 7-week-old ICR male mice twice a day (administration interval: about 12 hours) for 4 days (Day 1: 8 mg / kg and 15 mg). / Kg, 2nd day: 20 mg / kg and 25 mg / kg, 3rd day: 30 mg / kg and 35 mg / kg, 4th day: 40 mg / kg and 45 mg / kg). On the fifth day, morphine hydrochloride was subcutaneously administered at 45 mg / kg as the final dose. Two hours after the final administration of morphine hydrochloride, naloxone hydrochloride was administered subcutaneously at 3 mg / kg.
  • naloxone hydrochloride 30 minutes before administration of naloxone hydrochloride, 10 mg / kg of the compound of Example 45 (Compound 26) or physiological saline as a solvent was intraperitoneally administered. Withdrawal symptoms (jumping, trembling, drooping eyelids, forearm tremor, standing behavior, weight loss, diarrhea) appearing 60 minutes after administration of naloxone hydrochloride were observed. The body weight was measured before naloxone hydrochloride administration and every 15 minutes after administration. Diarrhea was scored in three stages: normal stool, soft stool, water-soluble stool, or water-soluble diarrhea. For other withdrawal symptoms, the presence or absence of occurrence was used as an index. Statistical analysis was performed by chi-square test and two-way analysis of variance, and the significance level was set at p ⁇ 0.05.
  • the morphinan derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has an excellent preventive and therapeutic action against drug dependence.
  • the morphinan derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof can exhibit excellent selectivity and antagonism for the orexin receptor, it can be used as a medicament for various diseases and symptoms related to the orexin receptor. Available.

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Abstract

本発明は、オレキシン受容体に関連する様々な疾患及び症状に対する予防剤又は治療剤として有用な化合物及びその医薬用途を提供することを目的とする。　本発明は、オレキシン受容体に対し優れた選択性及び拮抗作用を有し、薬物依存症に対する優れた治療及び予防作用を有する下記一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩、これを有効成分として含有するオレキシン受容体拮抗剤及び薬物依存症の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

モルヒナン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、オレキシン受容体に対し優れた選択性及び拮抗作用を有する、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩、及びその医薬用途に関する。
　オレキシンは、脳視床下部外側野で産生される脳内神経ペプチドであり、前駆体であるプレプロオレキシンから酵素的に切り出されるオレキシンＡ（以下、「ＯＸ－Ａ」；３３アミノ酸残基）及びオレキシンＢ（以下、「ＯＸ－Ｂ」；２８アミノ酸残基）の２種類が知られている。また、オレキシンの受容体には、２種類のＧタンパク質共役型受容体であるオレキシン１（以下、「ＯＸ１」）受容体及びオレキシン２（以下、「ＯＸ２」）受容体が知られており、ＯＸ１受容体はＧｑに共役し、ＯＸ２受容体はＧｑ及びＧｉ／ｏに共役すると考えられている。ＯＸ－Ａは、ＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体を同程度の効力で活性化するのに対して、ＯＸ－Ｂは、比較的ＯＸ２受容体を選択的に活性化する（非特許文献１）。オレキシンの関与が推定されている生理学的な作用は、ＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体の一方又は両方を介して発現していると考えられる。
　オレキシンは、生命にとって必須である摂食行動の制御と睡眠・覚醒の維持において重要な役割を果たすことが知られており、エネルギー代謝及び糖代謝調節に関わっている。例えば、マウスやラットを絶食させるとオレキシンの発現量が増加し、マウスやラットにオレキシンを脳内投与すると摂食量が増加することが観察されている。また、オレキシンは、ヒトの代謝状態に応じて覚醒レベルや情動を変化させることにより、摂食を引き起こす因子であり、肥満や摂食障害、睡眠障害等多くの病態生理に関与すると考えられることが報告されている（非特許文献２、３）。ナルコレプシーは、日中の過剰な眠気、情動脱力発作、入眠時幻覚及び睡眠麻痺を特徴とする睡眠障害であり、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）様の症状も観察される疾患であるが、オレキシン神経系の機能不全により発症することが報告されている（非特許文献４）。
　オレキシン受容体拮抗薬が、マウスのうつ病モデルにおいて抗うつ様の作用を示すことも報告されている（非特許文献５）。また、ＯＸ１受容体ノックアウトマウスやＯＸ１受容体拮抗薬を用いた最近の研究では、ＯＸ１受容体に対して阻害作用を有する化合物がエタノール、ニコチン、コカイン、カンナビノイド及びモルヒネといった薬物の嗜癖及び乱用、過食症、不安症に対する治療剤の候補となる可能性が示されている（非特許文献６）。さらに、ＯＸ１受容体に対して阻害作用を有する化合物がパニック発作及びその予期不安等のパニック障害の治療剤候補となり得ることも報告されている（非特許文献７）。
　さらには、オレキシン受容体が、うつ；不安症；耽溺性；強迫性障害；情動性神経症；抑うつ性神経症；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性機能障害；精神性機能障害；性的機能不全；統合失調症；躁うつ；せん妄；認知症；重症精神遅滞及び運動障害（例えばハンチントン病及びトゥレット症候群等）；摂食障害（例えば食欲不振、食欲亢進、悪疫及び肥満等）；耽溺性摂食行動（例えば過食／嘔吐摂食行動）；心血管系疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐；吐くこと；吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジア；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；アドレノハイポフィジス疾患；下垂体疾患；アドレノハイポフィジス機能低下；アドレノハイポフィジス機能亢進；視床下部性性腺機能低下症；カルマン症候群（例えば無臭覚症及び嗅覚低下）；機能性又は精神性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部性副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生体及びサーカディアンリズムの障害；神経障害；神経障害性疼痛及びレストレスレッグス症候群等の疾患と関連する睡眠障害；心及び肺の疾患；急性及びうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗しょう症；狭心症；心筋梗塞；虚血性又は出血性脳卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能低下；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛及び異痛症などの疼痛に対する増強又は過剰な過敏症；急性痛；灼熱痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背痛；複合性局所凍雨痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節痛；スポーツ傷害痛；感染（例えばＨＩＶ）に関する疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；過敏性腸症候群等の内臓痛及びアンギナと関連する状態；膀胱失禁（例えば緊急失禁）；麻薬に対する耐性又は麻薬からの離脱；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；錯眠；時差ぼけ症候群；疫病分類学的事象を含む神経変性障害（例えば、脱抑制－認知症－パーキンソン病－筋萎縮の複合疾患；淡蒼球－橋－黒質変性）；てんかん；発作性疾患並びにオレキシン系機能不全に関する他の疾患等の様々な病態に関与し得ることが報告されている（特許文献１）。
　従って、オレキシン受容体の拮抗作用を示す化合物は、睡眠障害、糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満、摂食障害、不安症、うつ病、薬物依存症、強迫性障害及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、その他のオレキシン受容体に関連する様々な疾患、症状の予防剤又は治療剤として大きな期待が寄せられている。
　オレキシン受容体拮抗作用を示す化合物としては種々の化合物が知られているが、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン誘導体である（２Ｒ）－２－｛（１Ｓ）－６，７－ジメトキシ－１－［２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル｝－Ｎ－メチル－２－フェニルアセトアミド（ａｌｍｏｒｅｘａｎｔ）が不眠症治療薬として臨床開発されていた（特許文献２）。
　また、ジアゼパン化合物である［（７Ｒ）－４－（５－クロロ－１，３－ベンゾキサゾール－２－イル）－７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ、特許文献３）や、シクロプロパン化合物である（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛［２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド等もオレキシン受容体拮抗作用を示す不眠症治療薬として知られている（特許文献４）。さらに、非特許文献１には、ＯＸ受容体拮抗活性を有する種々の化合物が開示されている。
　一方、非特許文献８には、強力なオピオイドκ受容体作動性（特許文献５）、ＯＲＬ１受容体拮抗作用（特許文献６）及び薬物依存症治療作用（特許文献７）を示す特定のモルヒナン構造を有する化合物が、弱いＯＸ１受容体拮抗活性を示すことが開示されている。
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Ｂｏｓｓ　Ｃ　ａｎｄ　Ｒｏｃｈ　Ｃ，Ｒｅｃｅｎｔ　ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　ｏｒｅｘｉｎ　ｒｅｓｅａｒｃｈ－２０１０　ｔｏ　２０１５．　Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，　Ｖｏｌ．２５，ｐ．２８７５－２８８７，２０１５． 原　淳子　他著、「オレキシン－摂食行動と覚醒システムをリンクする物質－」、生体の科学　６２巻１号、２０１１年２月、ｐ．３１－３６． 恒枝　宏史　他著、「オレキシンによる代謝調節機構」、日本薬理学雑誌、１４２巻、２０１３年、ｐ．３１６－３１７． 伊藤　弘道　他著、「５歳発症のナルコレプシーの１例」、日本小児科学会雑誌　１１６巻１１号、２０１２年、ｐ．１７２８－１７３２． Ｎｏｌｌｅｔ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｓａｎｔ－Ｌｉｋｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　ａｎｄ　Ｓｔｒｅｓｓ　Ａｘｉｓ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏｆ　ａ　Ｄｕａｌ　Ｏｒｅｘｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｉｎ　ａ　Ｒｏｄｅｎｔ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．　Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．３７，ｐ．２２１０－２２２１，２０１２． Ｐｉｃｈ　ＥＭ　ａｎｄ　Ｍｅｌｏｔｔｏ　Ｓ，　Ｏｒｅｘｉｎ　１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｉｎ　ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ａｎｄ　ａｎｘｉｅｔｙ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｕｓｅ．　Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，　Ｖｏｌ．８，ｐ．１－６，２０１４． Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＰＬ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｏｒｅｘｉｎ　１　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｒｅ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔａｒｇｅｔ　ｔｏ　ｍｏｄｕｌａｔｅ　ｐａｎｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐａｎｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｎｅｔｗｏｒｋ，　Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，　Ｖｏｌ．１０５，ｐ．７３３―７４２，２０１２． 斉藤　毅　他著、「ナルフラフィンの新規受容体対する親和性」、第３２回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集、ｐ．７４、１Ｐ－１１、２０１４年、公益社団法人　日本薬学会　医薬化学部会　発行．
　しかしながら、従来公開されている特許文献１～７及び非特許文献１～８には、オレキシン受容体に対する優れた選択性及び拮抗作用を示す、特定の構造を有するモルヒナン誘導体類については開示も示唆もされていない。
　そこで本発明は、オレキシン受容体に関連する様々な疾患、症状の治療又は予防に有用な、新規のモルヒナン骨格を有する化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、モルヒナン骨格を有する化合物の中でも特定の構造を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、オレキシン受容体に対する優れた選択性及び拮抗作用を発現することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、以下の（１）～（１１）に関する。
（１）下記一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３は、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ２－ＣＨ２、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ＝ＣＨ又はＣ＝ＣＨ－ＣＨ２を表し、ここでＲ９は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、炭素数１～５のアルカンアミド、ベンズアミド又は炭素数７～１４のアリールアルカンアミドを表し；
　Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＳＯ２－を表し；
　Ｒ１は、炭素数１～７の直鎖若しくは分岐アルキル、炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数４～７のシクロアルキルアルキル、炭素数４～６のシクロアルケニル、炭素数５～７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、炭素数４～７のアルケニル、アリル、又は下記の基本骨格ＩＩの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格ＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、Ｒ１が表す上記有機基は、炭素数１～５のアルキル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルカルバモイル（アルキル部の炭素数は１～５）、アミジノ、グアニジノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　Ｒ２及びＲ３は、共に水素を表すか、何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、又は一緒になってオキソを表し；
　Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数３～７のアルケニルオキシ、炭素数７～１３のアラルキルオキシ又は炭素数１～５のアルカノイルオキシを表し；
　Ｒ５とＲ６は、結合して－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－ＣＨ２－を表すか、又はＲ６が水素で、Ｒ５が水素、ヒドロキシ、炭素数１～５のアルコキシ若しくは炭素数１～５のアルカノイルオキシを表し；
　Ｒ７は、水素、炭素数１～５のアルキル、炭素数２～５のアルケニル、又は炭素数７～１３のアラルキルを表し；
　Ｂ１は、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＲ１０－を表し、ここでＲ１０は水素、炭素数１～５の直鎖若しくは分岐アルキルを表し；
　Ｂ２は、原子価結合、炭素数１～１４の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；二重結合及び／若しくは三重結合を１～３個含む炭素数２～１４の直鎖若しくは分岐の、二価の非環状不飽和炭化水素基（ただし炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合（－Ｎ（Ｈ）－）を１～５個含む炭素数１～１４の直鎖若しくは分岐の、二価の飽和若しくは不飽和炭化水素基（ただし、上記チオエーテル結合、エーテル結合又はアミノ結合を構成するヘテロ原子は直接Ｂ１に結合することはなく、１～３個のメチレン基がカルボニル基又はスルホニル基で置き換わっていてもよい）を表し；
　Ｒ８は、水素又は下記の基本骨格ＩＩＩの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格ＩＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、Ｒ８が表す上記有機基は、炭素数１～５のアルキル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　上記一般式（Ｉ）は（＋）体、（－）体、（±）体を包含する］
（２）Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３が、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ２－ＣＨ２（ここでＲ９は上記定義と同じである）又はＣ＝ＣＨ－ＣＨ２であり、Ｒ５とＲ６が結合して－Ｏ－である、（１）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（３）Ｒ８が、下記の基本骨格の何れかを含む有機基である、（１）又は（２）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（４）Ｒ１が、下記の基本骨格の何れかを含む有機基である、（１）～（３）のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（５）Ｒ４が、炭素数１～５のアルコキシ若しくは炭素数７～１３のアラルキルオキシである、（１）～（４）のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（６）（１）～（５）のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
（７）（１）～（５）のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
（８）（１）～（５）のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、オレキシン受容体拮抗剤。
（９）（１）～（５）のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、薬物依存症の治療剤又は予防剤。
（１０）（１）～（５）のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を、薬物依存症の治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して投与することを含む薬物依存症の治療又は予防方法。
（１１）薬物依存症の治療又は予防に用いるための、下記一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３は、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ２－ＣＨ２、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ＝ＣＨ又はＣ＝ＣＨ－ＣＨ２を表し、ここでＲ９は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、炭素数１～５のアルカンアミド、ベンズアミド又は炭素数７～１４のアリールアルカンアミドを表し；
　Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＳＯ２－を表し；
　Ｒ１は、炭素数１～７の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数４～７のシクロアルキルアルキル、炭素数４～６のシクロアルケニル、炭素数５～７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、炭素数４～７のアルケニル、アリル、又は下記の基本骨格ＩＩの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格ＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、Ｒ１が表す上記有機基は、炭素数１～５のアルキル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルカルバモイル（アルキル部の炭素数は１～５）、アミジノ、グアニジノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　Ｒ２及びＲ３は、共に水素を表すか、何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、又は一緒になってオキソを表し；
　Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数３～７のアルケニルオキシ、炭素数７～１３のアラルキルオキシ又は炭素数１～５のアルカノイルオキシを表し；
　Ｒ５とＲ６は、結合して－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－ＣＨ２－を表すか、又はＲ６が水素で、Ｒ５が水素、ヒドロキシ、炭素数１～５のアルコキシ若しくは炭素数１～５のアルカノイルオキシを表し；
　Ｒ７は、水素、炭素数１～５のアルキル、炭素数２～５のアルケニル、又は炭素数７～１３のアラルキルを表し；
　Ｂ１は、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＲ１０－を表し、ここでＲ１０は水素、炭素数１～５の直鎖若しくは分岐アルキルを表し；
　Ｂ２は、原子価結合、炭素数１～１４の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；二重結合及び／若しくは三重結合を１～３個含む炭素数２～１４の直鎖若しくは分岐の、二価の非環状不飽和炭化水素基（ただし炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合（－Ｎ（Ｈ）－）を１～５個含む炭素数１～１４の直鎖若しくは分岐の、二価の飽和若しくは不飽和炭化水素基（ただし、上記チオエーテル結合、エーテル結合又はアミノ結合を構成するヘテロ原子は直接Ｂ１に結合することはなく、１～３個のメチレン基がカルボニル基又はスルホニル基で置き換わっていてもよい）を表し；
　Ｒ８は、水素又は下記の基本骨格ＩＩＩの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格ＩＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、Ｒ８が表す上記有機基は、炭素数１～５のアルキル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　前記一般式（Ｉ）は（＋）体、（－）体、（±）体を包含する］
　本発明に係るモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オレキシン受容体に対し優れた選択性及び拮抗活性を有するため、オレキシン受容体に関連する様々な疾患及び症状に対する予防剤又は治療剤として有用である。
マウスのモルヒネ身体依存形成に対する実施例４５の化合物（化合物２６）の効果を示す図（体重減少）である。＊印は、統計学的に有意（ｐ＜０．０５）であることを示す。 モルヒネ身体依存マウスの離脱症状に対する実施例４５の化合物（化合物２６）の効果を示す図（体重減少）である。＊印は、統計学的に有意（ｐ＜０．０５）であることを示す。
　本発明のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、下記一般式（Ｉ）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　一般式（Ｉ）中、Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３は、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ２－ＣＨ２、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ＝ＣＨ又はＣ＝ＣＨ－ＣＨ２を表し、ここでＲ９は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、炭素数１～５のアルカンアミド、ベンズアミド又は炭素数７～１４のアリールアルカンアミドを表す。中でも、Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３としては、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ２－ＣＨ２（ここでＲ９は上記定義と同じである）又はＣ＝ＣＨ－ＣＨ２であるのが好ましい。
　Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＳＯ２－を表す。
　Ｒ１は、炭素数１～７、好ましくは炭素数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル、炭素数３～６、好ましくは炭素数３～５のシクロアルキル、炭素数４～７のシクロアルキルアルキル、炭素数４～６のシクロアルケニル、炭素数５～７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、炭素数４～７のアルケニル、アリル、又は下記の基本骨格ＩＩの何れかを含む有機基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　上記基本骨格ＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下である。
　Ｒ１が表す、上記基本骨格ＩＩの何れかを含む有機基としては、フェニル基、ナフチル基又はキノリニル基などの、上記基本骨格ＩＩの何れかの環から水素を除いて誘導される一価の基、又は、スチリル基（Ｃ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ－）又はア二リノ基（Ｃ６Ｈ５Ｎ（Ｈ）－）などの、上記基本骨格ＩＩの何れかが有する側鎖から水素を除いて誘導される一価の基が挙げられる。
　中でも、Ｒ１は、下記の基本骨格の何れかを含む有機基であるのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　Ｒ１が表す、上記基本骨格ＩＩの何れかを含む上記有機基は、炭素数１～５、好ましくは炭素数１～３のアルキル、炭素数１～５、好ましくは炭素数１～３のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５、好ましくは１～３）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５、好ましくは１～３）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルカルバモイル（アルキル部の炭素数は１～５、好ましくは１～３）、アミジノ、グアニジノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよい。中でも、上記基本骨格ＩＩ自体が、上記の群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されている有機基が好ましい。
　Ｒ２及びＲ３は、共に水素を表すか、何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、又は一緒になってオキソを表すが、中でも、共に水素を表すものが好ましい。
　Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、炭素数１～５、好ましくは炭素数１～３のアルコキシ、炭素数３～７のアルケニルオキシ、炭素数７～１３のアラルキルオキシ又は炭素数１～５のアルカノイルオキシを表すが、中でも、炭素数１～５のアルコキシ又は炭素数７～１３のアラルキルオキシであるのが好ましい。
　Ｒ５とＲ６は、結合して－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－ＣＨ２－を表すか、又はＲ６が水素で、Ｒ５が水素、ヒドロキシ、炭素数１～５のアルコキシ若しくは炭素数１～５のアルカノイルオキシを表すが、中でも、Ｒ５とＲ６が結合して－Ｏ－であるのが好ましい。
　Ｒ７は、水素、炭素数１～５のアルキル、炭素数２～５のアルケニル、又は炭素数７～１３のアラルキルを表すが、中でも水素であるのが好ましい。
　Ｂ１は、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＲ１０－を表し、ここでＲ１０は水素、炭素数１～５、好ましくは炭素数１～３の直鎖若しくは分岐アルキルを表す。
　Ｂ２は、原子価結合、炭素数１～１４、好ましくは炭素数１～５の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；二重結合及び／若しくは三重結合を１～３個含む炭素数２～１４、好ましくは炭素数２～５の直鎖若しくは分岐の、二価の非環状不飽和炭化水素基（ただし炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合（－Ｎ（Ｈ）－）を１～５個含む炭素数１～１４の直鎖若しくは分岐の、二価の飽和若しくは不飽和炭化水素基（ただし、上記チオエーテル結合、エーテル結合又はアミノ結合を構成するヘテロ原子は直接Ｂ１に結合することはなく、１～３個のメチレン基がカルボニル基又はスルホニル基で置き換わっていてもよい）を表す。
　なお、Ｂ１が－ＮＲ１０－（但し、Ｒ１０は上記定義と同じ）を表す場合には、Ｂ２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ)－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ)ＣＨ２－及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－から選ばれる基を表すことが好ましい。
　Ｒ８は、水素又は下記の基本骨格ＩＩＩの何れかを含む有機基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　上記基本骨格ＩＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下である。
　Ｒ８が表す、上記基本骨格ＩＩＩの何れかを含む有機基としては、フェニル基又はフリル基などの、上記基本骨格ＩＩＩの何れかの環から水素を除いて誘導される一価の基が挙げられる。
　Ｒ８としては、中でも、下記の基本骨格の何れかを含む有機基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　Ｒ８が表す、上記基本骨格ＩＩＩの何れかを含む有機基は、炭素数１～５のアルキル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよい。
　上記一般式（Ｉ）は（＋）体、（－）体、（±）体を包含する。
　本発明の一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体は以下の方法により製造することができる。例えば、一般式（Ｉ）中のＡが「－ＳＯ２－」であり、Ｒ８が上記基本骨格ＩＩＩの内の「２－フリル基」である、（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物６）は、下記の反応スキーム１の工程（１）及び（２）により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　上記スキーム１の工程（１）においては、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．６，ｐ．６７０－６７４，２００４に記載の方法に従って合成した化合物４を、アルゴン雰囲気下、塩化水素－メタノールに溶解させ、室温で所定時間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び炭酸カリウムを加えた後、２－プロパノール／クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物５が得られる。
　次いで、上記スキーム１の工程（２）において、アルゴン雰囲気下、化合物５を無水ジクロロメタン等の溶媒に溶解させ、トリエチルアミンを加えて得られた溶液に、氷冷下でベンゼンスルホニルクロリドを加えた後、室温で所定時間撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタン等の溶媒で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮する。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにて精製することにより、化合物６を製造することができる。
　上記スキーム１の工程（１）で合成した化合物５と所望の構造のスルホニルクロリドを用い、上記スキームの工程（２）と同様の手法を用いることにより、一般式（Ｉ）中のＡが「－ＳＯ２－」で示される種々の構造のモルヒナン誘導体を製造することができる。
　また、一般式（Ｉ）中のＡが「－Ｃ（＝Ｏ）－」である化合物は、上記スキーム１の工程（２）において、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに所望の構造の酸塩化物を用いることにより、一般式（Ｉ）の種々の構造のモルヒナン誘導体を製造することができる。
　例えば、一般式（Ｉ）中のＡが「－ＳＯ２－」であり、Ｒ８が上記基本骨格ＩＩＩの内の「フェニル基」である、Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルシンナミド（化合物１４）は、下記の反応スキーム２の工程（１）～工程（４）により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　上記スキーム２の工程（１）においては、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．６，ｐ．６７０－６７４，２００４に記載の方法に従って合成した化合物３を、アルゴン雰囲気下、塩化水素－メタノールに溶解させた後、室温で所定時間撹拌する。さらに５０℃付近で所定時間撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２－プロパノール／クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物１１を得ることができる。
　上記スキーム２の工程（２）においては、上記反応スキーム１の工程（２）において、化合物５の代わりに化合物１１を用いたこと以外は、同様の手法を用いることにより化合物１２を得ることができる。
　上記スキーム２の工程（３）においては、工程（２）で得られた化合物１２をＴＨＦ等の溶媒に溶解させ、５％パラジウム－活性炭素を加え、水素雰囲気下、室温で所定時間撹拌する。次いで、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮する。得られた粗生成物を再びＴＨＦ等の溶媒に溶解させ、５％パラジウム－活性炭素を加え、水素雰囲気下、室温で所定時間撹拌する。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物１３を得ることができる。
　上記スキーム２の工程（４）においては、アルゴン雰囲気下、工程（３）で得られた化合物１３を無水ジクロロメタン等の溶媒に溶解させ、トリエチルアミンを加える。得られた溶液に、氷冷下でシンナモイルクロリドを加えた後、室温で所定時間撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタン等の溶媒で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮する。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、化合物１４を製造することができる。
　また、上記スキーム２の工程（４）において、化合物１３と所望の構造の酸塩化物やイソシアネートを用い、工程（４）と同様の手法を用いることにより、一般式（Ｉ）の種々の構造のモルヒナン誘導体を製造することができる。
　本発明における薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩などの有機カルボン酸塩、又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩などが好ましく用いられるが、これらに限られるものではない。
　本発明のオレキシン受容体拮抗剤は、上記一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有し、オレキシン受容体に対して拮抗作用を有する薬剤であれば特に限定されない。オレキシン受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体であり、ＯＸ１受容体とＯＸ２受容体の２種類のサブタイプが存在する。本発明のオレキシン受容体拮抗剤が有効成分として含む一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、ＯＸ１受容体又はＯＸ２受容体のいずれか一方、又は両方に対して拮抗作用を有していればよいが、中でも、ＯＸ１受容体に対し選択的に結合して拮抗作用を有するものが好ましい。
　オレキシン受容体への拮抗作用は、例えば、下記試験例１に記載する方法により、被験化合物及びＯＸ－Ａとの競合反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定し、アンタゴニスト活性の濃度反応曲線から算出したＩＣ50（５０％阻害濃度）により確認することができる。
　本発明のオレキシン受容体拮抗剤のＯＸ１受容体又はＯＸ２受容体のいずれかに対するＩＣ50は、通常１００μＭ以下であり、好ましくは１０μＭ以下であり、更に好ましくは１．０μＭ以下である。中でも、本発明のオレキシン受容体拮抗剤のＯＸ１受容体に対すＩＣ50は、好ましくは１０００ｎＭ以下であり、更に好ましくは７００ｎＭ以下であり、特に好ましくは３００ｎＭ以下である。
　本発明のオレキシン受容体拮抗剤により治療又は予防が可能な疾患は、オレキシン受容体、好ましくはＯＸ１受容体へのオレキシンリガンドの結合によって症状の発現が促進される疾患であり、本発明のオレキシン受容体拮抗剤を患者に投与することにより、患者体内で該リガンドと本発明の薬剤が競合し、本発明の薬剤がオレキシン受容体－リガンドの結合に拮抗的に作用することになるため、患者の症状を改善することができる。ＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体は、生命にとって必須である摂食行動の制御メカニズムと睡眠・覚醒の維持メカニズム、エネルギー代謝調節及び糖代謝調節において重要な役割を果たしている。従って、本発明により治療又は予防が可能な疾患又は症状としては、特に限定されないが、睡眠障害、糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満、摂食障害、不安症、うつ病、薬物依存症、強迫性障害及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）等を挙げることができ、薬物依存症の治療薬及び予防薬として好ましく用いられる。
　本発明の治療薬又は予防薬が対象とする薬物依存症としては、麻薬依存症、覚醒剤依存症、ニコチン依存症、アルコール依存症、及び中枢神経系抑制剤依存症等を挙げることができる。上記依存症の原因となる薬物のうち、麻薬としては、モルヒネ、ヘロイン、コカイン及び大麻等が挙げられ、覚醒剤としてはアンフェタミン及びメタンフェタミン等が挙げられ、中枢神経系抑制剤としてはバルビツレート類やベンゾジアゼピン類等が挙げられる。本発明のオレキシン受容体拮抗剤は、中でも、ニコチン、アルコール、モルヒネ、及びコカインの薬物依存症に好ましい。
　本発明のオレキシン受容体拮抗剤の優れた薬物依存症の治療及び予防作用は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。例えば、下記試験例２及び３に記載する方法により、マウスに麻薬であるモルヒネを反復投与する薬物依存症モデルを用いて、オピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンを投与した後に発現する退薬症候を観察する方法が挙げられる。
　さらに、その他のオレキシン受容体に関連する様々な疾患又は症状も治療又は予防が可能である。
　オレキシン受容体拮抗剤は、従来から不眠症等の睡眠障害の治療薬として用いられることが知られており、本発明における一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩も、睡眠障害の治療薬の有効成分として有用である。
　本発明における睡眠障害としては、おもに不眠を訴える障害を示し、原発性不眠症、概日リズム睡眠障害による不眠、うつ病による不眠症、他の精神疾患に付随する不眠症、ストレスによる不眠症、身体疾患による不眠症及び物質（例えばアルコール、アンフェタミン類、抗不安薬、カフェイン、コカイン、オピオイド、鎮静剤及び催眠薬など）による不眠症などの二次的不眠症を含むがこれらに限定されるものではない。不眠症の症状には入眠障害、中途覚醒、早期覚醒及び熟眠障害がある。
　本発明のオレキシン受容体拮抗剤は、一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、疾患の治療若しくは予防や、症状の減少若しくは抑制に対して従来用いられる１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。他の薬剤を組み合わる方法としては、それぞれの薬剤を併用して投与してもよいし、合剤として投与してもよい。
　一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又は薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのままで医薬として、又は公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口的又は非経口的に、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒ卜）、好ましくはヒトに対して投与することができる。経口投与における剤形は、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤又はゼリー剤などを選択でき、非経口的な投与としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、テープ剤、パッチ剤などを選択できるが、これらに限られるものではない。
　医薬組成物中の一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の含量は、特に限定されないが、例えば経口剤の場合には、１服用あたり通常０．１μｇ～１００ｍｇとなるように調製される。また、投与量は、患者の症状、年齢、体重、投与方法などに応じて適宜選択できるが、通常、成人１日当り、一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の量として、０．１μｇ～２０ｍｇ、好ましくは１μｇ～１０ｍｇであり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
　以下、本発明を比較例、実施例及び試験例に基づき具体的に説明し、一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩の具体例を示すが、これらは本発明を限定するものではない。
　以下の比較例及び実施例において使用する略語は、当業者に周知の慣用的な略語である。いくつかの略語を以下に示す。
　ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
　ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
　ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ（ｐｐｍ）で記録し、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録した。カップリングパターンはｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｍ；マルチプレット、ｂｒ；ブロードである。
　また、比較例及び実施例中の「室温」は約１０℃～約３５℃を示し、「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。
（比較例１）（Ｅ）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ，９－ジヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド塩酸塩（ナルフラフィン塩酸塩、化合物１）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　上記構造を有する化合物１を、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６，９１８８－９２０１．に記載の方法に従って合成した。
（参考例１）（Ｅ）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド塩酸塩（化合物２）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　アルゴン雰囲気下、ナルフラフィン（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３１μＬ，０．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を遮光し、室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を水（６ｍＬ）にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２－９％（ｖ／ｖ）メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物２のフリー体（１６９ｍｇ，８２％）を無色アモルファスとして得た。これを塩化水素－酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物２を得た。
（フリー体）
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09-0.18(m,2H),0.50-0.59(m,2H),0.79-0.91(m,1H),1.40-1.73(m,4H),2.06-2.42(m,5H),2.64(dd,J=18.4,5.6Hz,1H),2.64-2.71(m,1H),3.02(s,2.4H),3.04(s,0.6H),3.06-3.18(m,2H),3.72-3.87(m,0.8H),3.81(s,2.4H),3.84(s,0.6H),4.39-4.55(s,0.2H),4.62(d,J=8.4Hz,0.8H),4.72(d,J=8.4Hz,0.2H),5.10(brs,1H),6.44-6.64(m,2.2H),6.67(d,J=8.4Hz,0.8H),6.72(d,J=8.4Hz,0.2H),6.80(d,J=8.4Hz,0.8H),7.36-7.62(m,3H).
MS(ESI)[M+H]+=491
（塩酸塩）
mp(dec.):235-240℃
元素分析:C29H34N2O5・HCl・0.2H2Oとして
計算値:C,65.64;H,6.72;N,5.28.
実測値:C,65.53;H,6.97;N,5.21.
（比較例２）ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－［ベンジル（メチル）アミノ］－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－３Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－３－カルボキシレート（化合物３）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　上記構造を有する化合物３を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．６，ｐ．６７０－６７４，２００４に記載の方法に従って合成した。
（参考例２）ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－［（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド］－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－３Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－３－カルボキシレート（化合物４）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　上記構造を有する化合物４を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．６，ｐ．６７０－６７４，２００４に記載の方法に従って合成した。
（実施例１）（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物６）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
工程（１）
（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物５）の合成：
　アルゴン雰囲気下、化合物４（９６０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を１０％塩化水素－メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で２５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１ｇ）を加えた後、２－プロパノール／クロロホルム（１：３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝０：０：１００→３：２７：１７０）にて精製し、表題化合物５（７５３ｍｇ，９６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ(ppm):1.38-1.58(m,3H),1.69-1.81(m,1H),2.22-2.43(m,2H),2.66-2.80(m,1.3H),2.84(dd,J=12.0,4.4Hz,0.7H),2.93-3.30(m,3.7H),3.01(s,2.1H),3.12(s,0.9H),3.40-3.49(m,0.3H),3.70-3.80(m,0.7H),3.81(s,2.1H),3.86(s,0.9H),3.94-4.20(m,0.3H),4.63(d,J=8.0Hz,0.7H),4.89(d,J=8.0Hz,0.3H),6.42-6.51(m,1.4H),6.54-6.62(m,0.6H),6.68(d,J=8.4Hz,0.3H),6.71(d,J=8.4Hz,0.7H),6.77(d,J=8.4Hz,0.3H),6.82(d,J=8.4Hz,0.7H),7.35-7.62(m,3H).1H(OH)は検出されなかった。
MS(ESI)[M+Na]+=459
工程（２）
（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物６）の合成：
　アルゴン雰囲気下、化合物５（３０ｍｇ，０．０６８７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３０μＬ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、氷冷下でベンゼンスルホニルクロリド（１０．５μＬ，０．０８２３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）にて精製し、表題化合物６（３５．２ｍｇ，８９％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37-1.90(m,4H),2.13-2.40(m,2H),2.56(d,J=18.4Hz,0.3H),2.58(d,J=18.4Hz,0.7H),2.73(ddd,J=12.4,12.4,3.6Hz,1H),2.86(dd,J=18.4,5.2Hz,1H),2.99(s,2.1H),3.05(s,0.9H),3.13(s,1H),3.64-3.87(m,1.7H),3.78(s,2.1H),3.82(s,0.9H),4.11-4.23(m,1H),4.24-4.38(m,0.3H),4.60(d,J=8.0Hz,0.7H),4.74(d,J=8.0Hz,0.3H),6.40(d,J=14.8Hz,0.7H),6.40-6.63(m,2.3H),6.70(d,J=8.4Hz,0.3H),6.77(d,J=8.4Hz,0.7H),7.32-7.70(m,6H),7.79-7.90(m,2H).
MS(ESI)[M+Na]+=599
　下記表に示す構造を有する実施例２－２８の化合物は、実施例１の工程（１）で合成した化合物５と所望の構造のスルホニルクロリドを用い、実施例１の工程（２）と同様の手法により合成した。下記表に、各化合物の１Ｈ－ＮＭＲ及びＭＳデータを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
（実施例２９）３－（｛（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－［（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド］－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－３Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－３－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物７）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　アルゴン雰囲気下、化合物５（３０ｍｇ，０．０６８７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３０μＬ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、氷冷下で３－（クロロスルホニル）安息香酸（１０．５μＬ，０．０８２３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応溶液に無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加え、氷冷下でＣＯＭＵ（３８．４ｍｇ，０．０８９７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後にジメチルアミン塩酸塩（７．８ｍｇ，０．０９５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸（５ｍＬ）にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）にて精製し、表題化合物７（３５．３ｍｇ，７９％）を淡茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.39-1.76(m,4H),2.13-2.38(m,2H),2.65(d,J=18.4Hz,1H),2.70-2.82(m,1H),2.93(dd,J=18.4,5.2Hz,1H),2.93-3.19(m,1H),2.99(s,5.1H),3.14(s,3.9H),3.63-3.85(m,1.7H),3.78(s,2.1H),3.82(s,0.9H),4.10-4.31(m,0.3H),4.17(d,J=5.2Hz,1H),4.60(d,J=8.0Hz,0.7H),4.75(d,J=8.0Hz,0.3H),6.40(d,J=15.2Hz,0.7H),6.40-6.46(m,0.7H),6.49(d,J=8.4Hz,0.3H),6.53-6.61(m,0.6H),6.55(d,J=8.4Hz,0.7H),6.70(d,J=8.4Hz,0.3H),6.78(d,J=8.4Hz,0.7H),7.34-7.72(m,5H),7.85-7.95(m,2H).
MS(ESI)[M+Na]+=670
（実施例３０）（Ｅ）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物８）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　アルゴン雰囲気下、（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－｛（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル｝－Ｎ－メチルアクリルアミド（１０５．６ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１２０μＬ）を加えた。得られた溶液を、撹拌しつつ４０℃に昇温し、塩化スズ（ＩＩ）（８００ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてｐＨ９とした後、析出物をセライト濾過した。セライト上の固形物をクロロホルム（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離した後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（１５３ｍｇ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（１０６．８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を、アルゴン雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：４００）にて精製し、表題化合物のフリー体（７４．６ｍｇ，７１％）を黄色油状物質として得た。これを塩化水素－メタノール溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物８を得た。
（フリー体）
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20-1.33(m,0.7H),1.36-1.58(m,3.3H),1.58-1.75(m,1H),2.03-2.37(m,2H),2.75-3.24(m,6H),2.84(s,4.2H),3.00(s,1.8H),3.71-3.86(m,0.7H),3.80(s,2.1H),3.84(s,0.9H),4.10-4.24(m,1H),4.25-4.40(m,0.3H),4.58(d,J=8.0Hz,0.7H),4.68-4.81(m,0.6H),4.91-5.01(m,0.7H),6.39-6.88(m,4H),7.15-7.67(m,6H),8.07-8.19(m,1H).
MS(ESI)[M+H]+=620
（塩酸塩）
mp(dec.):129-130℃
元素分析:C33H37N3O7S・HCl・2H2Oとして
計算値:C,57.26;H,6.12;N,6.07.
実測値:C,57.04;H,6.06;N,5.98.
（実施例３１及び実施例３２）
　出発原料として、（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－｛（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－［（３－ニトロフェニル）スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル｝－Ｎ－メチルアクリルアミド（実施例３１）又は（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－｛（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－［（４－ニトロフェニル）スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル｝－Ｎ－メチルアクリルアミド（実施例３２）を用い、実施例３０と同様の手法により、下記表２に示した構造の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
（実施例３３）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－［（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド］－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－Ｎ－フェニル－１，２，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－３Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－３－カルボキサミド（化合物９）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例１の工程（２）において、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりにフェニルイソシアネートを用いたこと以外は、同様の手法により合成を行い、表題化合物９（３２．６ｍｇ，８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40-1.79(m,4H),2.18-2.35(m,1H),2.40(ddd,J=12.8,12.8,5.6Hz,1H),2.90-3.26(m,3H),3.00(s,2.1H),3.16(s,0.9H),3.23(s,0.7H),3.36(brs,0.3H),3.59-3.72(m,1H),3.73-3.89(m,0.7H),3.82(s,2.1H),3.86(s,0.9H),4.13-4.30(m,0.3H),4.50(d,J=5.2Hz,0.3H),4.58(d,J=5.2Hz,0.7H),4.64(d,J=7.6Hz,0.7H),4.81(d,J=7.6Hz,0.3H),6.40-6.50(m,1.4H),6.54-6.62(m,0.6H),6.62-6.75(m,2H),6.78(d,J=8.4Hz,0.3H),6.85(d,J=8.4Hz,0.7H),7.01-7.10(m,1H),7.25-7.62(m,7H).
MS(ESI)[M+Na]+=578
　下記表に示す構造を有する実施例３４－３６の化合物は、実施例１の工程（２）において、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに所望の構造の酸塩化物を用いたこと以外は、同様の手法により合成した。下記表に、各化合物の１Ｈ－ＮＭＲ及びＭＳデータを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
（実施例３７）（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－（キノリン－６－カルボニル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１０）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　アルゴン雰囲気下、６－キノリンカルボン酸（１４．３ｍｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に懸濁させ、得られた溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ，０．２０７ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（３６ｍｇ，０．０８４１ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。５分後に化合物５（３０ｍｇ，０．０６８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）にて精製し、表題化合物１０（３５．５ｍｇ，８７％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24-1.79(m,4H),2.01-2.51(m,3H),2.68-2.85(m,0.2H),2.86-3.19(m,5.2H),3.25(dd,J=18.4,5.6Hz,0.6H),3.47-3.68(m,1H),3.68-3.92(m,3.6H),3.99-4.10(m,0.2H),4.18-4.70(m,1.2H),4.74-4.88(m,0.3H),5.14(d,J=3.6Hz,0.7H),6.34-6.90(m,4H),7.33-7.64(m,4H),7.76(d,J=8.4Hz,0.7H),7.83-8.09(m,1.3H),8.09-8.23(m,2H),8.92-9.01(m,1H).
MS(ESI)[M+Na]+=614
（実施例３８）Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルシンナミド（化合物１４）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
工程（１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－［ベンジル（メチル）アミノ］－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オール（化合物１１）の合成：
　アルゴン雰囲気下、化合物３（１．９２ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を１０％塩化水素－メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で３７時間撹拌した。さらに５０℃で７時間撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、２－プロパノール／クロロホルム（１：３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝０：０：１００→３：２７：１７０）にて精製し、表題化合物１１（１．５３ｇ，９９％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(ddd,J=13.6,11.6,4.0Hz,1H),1.44-1.59(m,2H),1.68(ddd,J=13.6,4.0,4.0Hz,1H),1.90-2.04(m,1H),2.27-2.38(m,1H),2.32(s,3H),2.60(ddd,J=11.6,6.8,4.4Hz,1H),2.74(ddd,J=12.8,12.8,4.0Hz,1H),2.90(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),3.08(dd,J=18.4,5.6Hz,1H),3.14(d,J=18.4Hz,1H),3.37(d,J=4.0Hz,1H),3.70(d,J=14.0Hz,1H),3.77(d,J=14.0Hz,1H),3.88(s,3H),4.76(d,J=6.8Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.24(m,1H),7.25-7.32(m,2H),7.33-7.40(m,2H).2H(NH,OH)は検出されなかった。
MS(ESI)[M+H]+=407
工程（２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－［ベンジル（メチル）アミノ］－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オール（化合物１２）の合成：
　実施例３の工程（２）において、化合物５の代わりに化合物１１（１．５ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、同様の手法により表題化合物１２（１．８ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(ddd,J=12.8,12.8,3.2Hz,1H),1.48-1.59(m,2H),1.64(ddd,J=12.8,4.0,4.0Hz,1H),1.98(dddd,12.8,12.8,12.8,3.2Hz,1H),2.24(ddd,J=12.8,12.8,5.6Hz,1H),2.33(s,3H),2.51-2.64(m,2H),2.75(ddd,J=12.8,12.8,3.2Hz,1H),2.84(dd,J=18.4,5.6Hz,1H),3.20(brs,1H),3.60-3.72(m,2H),3.76(d,J=14.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.14(d,J=5.6Hz,1H),4.72(d,J=6.8Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.23-7.31(m,2H),7.31-7.39(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.58-7.65(m,1H),7.80-7.90(m,2H).
MS(ESI)[M+H]+=547
工程（３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－メトキシ－７－（メチルアミノ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オール（化合物１３）の合成：
　化合物１２（１．３５ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．５ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム－活性炭素（デグサタイプ）（３３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４７時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を再びＴＨＦ（１３．５ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム－活性炭素（デグサタイプ）（５００ｍｇ）を加、水素雰囲気下、室温で３７．５時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：９５→３：２７：１７０）にて精製し、表題化合物１３（９１３ｍｇ，８１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30-1.42(m,1H),1.46-1.59(m,2H),1.61-1.77(m,2H),2.30(ddd,J=12.8,12.8,5.6Hz,1H),2.44(s,3H),2.54(ddd,J=9.2,4.4,4.4Hz,1H),2.65(d,J=18.4Hz,1H),2.80(ddd,J=12.8,12.8,4.0Hz,1H),2.92(dd,J=18.4,5.6Hz,1H),3.62(dd,J=12.8,5.6Hz,1H),3.85(s,3H),4.22(d,J=5.6Hz,1H),4.39(d,J=5.6Hz,1H),6.48(d,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.65(m,3H),7.81-7.93(m,2H).2H(NH,OH)は検出されなかった。
MS(ESI)[M+H]+=457
工程（４）
Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルシンナミド（化合物１４）の合成：
　アルゴン雰囲気下、化合物１３（２０ｍｇ，０．０４３８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４４０μＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１８．５μＬ，０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、氷冷下でシンナモイルクロリド（９．２ｍｇ，０．０５５２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（アセトン：ｎ－ヘキサン＝１：１）にて精製し、表題化合物１４（２０ｍｇ，７８％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38-1.80(m,4H),2.14-2.40(m,2H),2.57(d,J=18.4Hz,0.3H),2.58(d,J=18.4Hz,0.7H),2.68-2.80(m,1H),2.88(dd,J=18.4,5.6Hz,1H),2.93-3.09(m,1H),3.01(s,2.1H),3.16(s,0.9H),3.64-3.90(m,1.70H),3.71(s,2.1H),3.83(s,0.9H)4.11-4.23(m,1H),4.23-4.40(m,0.3H),4.62(d,J=8.0Hz,0.7H),4.76(d,J=8.0Hz,0.3H),6.46(d,J=8.0Hz,0.3H),6.52(d,J=8.0Hz,0.7H),6.68(d,J=15.2Hz,0.7H),6.70(d,J=8.4Hz,0.3H),6.75(d,J=8.4H,0.7H),6.86(d,J=15.2Hz,0.3H),7.24-7.43(m,4H),7.48-7.71(m,5H),7.79-7.90(m,2H).
MS(ESI)[M+Na]+=609
（実施例３９及び実施例４０）
　化合物１３と所望の構造の酸塩化物を用い、実施例３８の工程（４）と同様の手法により、下記表４に示した構造の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
（実施例４１及び実施例４２）
　化合物１３と所望の構造のイソシアネートを用い、実施例３８の工程（４）と同様の手法により、下記表５に示した構造の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
（実施例４３）
　Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチル－Ｎ’－フェニルスルファミド（化合物１５）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－フェニルスルファミン酸（１００ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）に無水ベンゼン（５．８ｍＬ）及び五塩化リン（１２０ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流した。得られた溶液を放冷後、析出した固体を濾過により除去し、濾液を減圧下にて濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗生成物（７９ｍｇ）の無水ジクロロメタン（８８０μＬ）溶液を、化合物２１（２０ｍｇ，０．０４３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１５μＬ，０．８２４ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（４４０μＬ）の混合溶液に氷冷下で加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した後、トリエチルアミン（１１５μＬ，０．８２４ｍｍｏｌ）を加えてさらに２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（アセトン：ｎ－ヘキサン＝２：３、次いでメタノール：クロロホルム＝１：４０）にて精製し、表題化合物１５（１９．５ｍｇ，７３％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38-1.54(m,2H),1.62(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),1.69(ddd,J=12.8Hz,2.8,2.8Hz,1H),2.08(dddd,J=12.8,12.8,12.8,2.8Hz,1H),2.29(ddd,J=12.8,12.8,5.6Hz,1H),2.53(d,J=18.4Hz,1H),2.70-2.92(m,2H),2.79(s,3H),2.90(s,1H),3.71-3.85(m,2H),3.83(s,3H),4.14(d,J=5.6Hz,1H),4.64(d,J=8.0Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),7.09-7.19(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.52-7.61(m,2H),7.61-7.68(m,1H),7.80-7.88(m,2H).1H(OH)は検出されなかった。
MS(ESI)[M+Na]+=634
（実施例４４）（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－［（４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１８）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
工程（１）
（４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－９－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－アミン（化合物１６）の合成：
　アルゴン雰囲気下、化合物１２（１６３ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（６ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で撹拌しつつ塩化チオニル（２２０μＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を氷冷下で３０分間撹拌した後、室温で６時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで炭酸カリウム（２ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０－３％（ｖ／ｖ）メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物１６（１１５ｍｇ，７３％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.64(ddd,J=12.8,12.8,5.2Hz,1H),1.76-1.84(m,1H),1.93-2.10(m,2H),2.34(s,3H),2.67(ddd,J=10.4,10.4,5.2Hz,1H),2.79(d,J=18.0Hz,1H),2.95(dd,J=18.0,6.8Hz,1H),3.16(ddd,J=12.8,12.8,2.8Hz,1H),3.66-3.87(m,3H),3.89(s,3H),4.74(d,J=9.6Hz,1H),4.87(d,J=6.8Hz,1H),5.52-5.58(m,1H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),7.11-7.37(m,5H),7.47-7.62(m,3H),7.81-7.88(m,2H).
MS(ESI)[M+H]+=529
工程（２）
（４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－アミン（化合物１７）の合成：
　化合物１６（７１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム－活性炭素（デグサタイプ）（７５ｍｇ）を加えた。得られた溶液を、水素雰囲気下、室温で１３時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：９５→１：９：３０）にて精製し、表題化合物１７（５３．７ｍｇ，８６％）を淡茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.69(ddd,J=12.8,12.8,5.2Hz,1H),1.79(ddd,J=12.8,3.6,1.6Hz,1H),2.00(ddd,J=16.0,11.6,1.6Hz,1H),2.41(ddd,J=16.0,6.8,5.2Hz,1H),2.53-2.68(m,1H),2.57(s,3H),2.91(d,J=18.4Hz,1H),3.00(dd,J=18.4,6.8Hz,1H),3.12-3.24(m,1H),3.69-3.77(m,1H),3.83(s,3H),4.63(d,J=9.2Hz,1H),4.91(d,J=6.8Hz,1H),5.52(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),6.55(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),7.53-7.59(m,1H)7.80-7.87(m,2H).1H(NH)は検出されなかった。
MS(ESI)[M+H]+=439
工程（３）
（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）－Ｎ－［（４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－９－メトキシ－３－（フェニルスルホニル）－２，３，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１８）の合成：
　実施例３８の工程（４）において、化合物１３の代わりに化合物１７（２０ｍｇ，０．０４５６ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、同様の手法により表題化合物１８（２０．９ｍｇ，８２％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.62-1.92(m,2H),2.01(ddd,J=16.4,6.8,4.8Hz,1H),2.22-2.55(m,1H),2.76-3.16(m,2H),2.96(s,1.8H),3.12(s,1.2H),3.18(ddd,J=12.8,12.8,3.2Hz,1H),3.64-3.89(m,1.6H),3.69(s,1.8H),3.80(s,1.2H),3.93-4.20(m,0.4H),4.59(d,J=10.0Hz,0.6H),4.92(d,J=6.4Hz,0.4H),4.96(J=7.2Hz,1H),5.58(d,J=6.4Hz,0.4H),5.62(d,J=6.4Hz,0.6H),6.10-6.18(m,1H),6.50-6.65(m,2H),6.68(d,J=8.4Hz,0.4H),6.75(d,J=8.4Hz,0.6H),7.31-7.65(m,6H),7.82-7.90(m,2H).
MS(ESI)[M+Na]+=581
（実施例４５）（Ｅ）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチル－３－（ピリジン－２－イル）アクリルアミド（化合物２５）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
工程（１）
（４’Ｒ，４ａ’Ｓ，７ａ’Ｒ，１２ｂ’Ｓ）－９’－メトキシ－３’－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロ－４ａ’Ｈ，７ａ’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，７’－［４，１２］メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン）－４ａ’－オール（化合物２０）の合成：
　アルゴン雰囲気下、（４’Ｒ，４ａ’Ｓ，７ａ’Ｒ，１２ｂ’Ｓ）－９’－メトキシ－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロ－４ａ’Ｈ，７ａ’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，７’－［４，１２］メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン］－４ａ’－オール（化合物１９）（５．９４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６．０ｍＬ，４３．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．５７ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５％（Ｖ／Ｖ）メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物２０（９．０６ｇ，９９％）を黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(ddd,J=13.6,3.6,3.6Hz,1H),1.52-1.63(m,3H),2.11(ddd,J=13.2,9.2,6.8Hz,1H),2.40(ddd,J=12.8,12.8,5.6Hz,1H),3.03(ddd,J=13.2,13.2,4.0Hz,1H),3.06-3.15(m,2H),3.19(d,J=18.4Hz,1H),3.74(dd,J=13.2,5.6Hz,1H),3.79(dd,J=12.8,6.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.89(dd,J=13.2,6.8Hz,1H),3.96(d,J=4.8Hz,1H),4.01(dd,J=13.2,6.8Hz,1H),4.17(dd,J=12.8,6.8Hz,1H),4.51(s,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),7.66-7.78(m,3H),8.14(dd,J=6.8,2.4Hz,1H).
MS(ESI)[M+Na]+=553
工程（２）
（４’Ｒ，４ａ’Ｓ，７ａ’Ｒ，１２ｂ’Ｓ）－３’－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－９’－メトキシ－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロ－４ａ’Ｈ，７ａ’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，７’－［４，１２］メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン］－４ａ’－オール（化合物２１）の合成：
　アルゴン雰囲気下、４’Ｒ，４ａ’Ｓ，７ａ’Ｒ，１２ｂ’Ｓ）－９’－メトキシ－３’－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロ－４ａ’Ｈ，７ａ’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，７’－［４，１２］メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン］－４ａ’－オール（化合物２０）（９．０６ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１８０ｍＬ）に懸濁し、水（３６ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及び鉄粉（９．６ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で撹拌した。１時間後に加熱を停止し、室温まで放冷後、反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗生成物を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（１２．８ｇ，４２６ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．７ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で撹拌した。３時間後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えてｐＨ９とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％（Ｖ／Ｖ）メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物２１（９．３２ｇ，９７％）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42-1.63(m,4H),2.10(ddd,J=12.8,12.8,5.6Hz,1H),2.24(ddd,J=13.6,13.6,3.6Hz,1H),2.83(s,6H),2.93(ddd,J=12.8,12.8,3.6Hz,1H),3.04(dd,J=18.4,4.8Hz,1H),3.07-3.14(m,1H),3.14(d,J=18.4Hz,1H),3.78(dd,J=12.8,6.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.89(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),4.01(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),4.12-4.2(m,2H),4.53(s,1H),4.92(brs,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.28(m,1H),7.37(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.58(ddd,J=8.0,8.0,1.6 Hz,1H),8.13(dd,J=8.0,1.6Hz,1H).
MS(ESI)[M+Na]+=551
工程（３）
（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（化合物２２）の合成：
　アルゴン雰囲気下、４’Ｒ，４ａ’Ｓ，７ａ’Ｒ，１２ｂ’Ｓ）－３’－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－９’－メトキシ－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロ－４ａ’Ｈ，７ａ’Ｈ－スピロ（［１，３］ジオキソラン－２，７’－［４，１２］メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン）－４ａ’－オール（化合物２１）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、２M塩酸（１００ｍＬ）を加えて９０℃で撹拌した。９時間後に加熱を停止し、室温まで放冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加えてｐＨ９とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル、酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：５→１：２）で精製し、表題化合物２２（５．４ｇ，９０％）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53-1.69(m,2H),1.92(ddd,J=13.2,4.8,3.2Hz,1H),2.26(ddd,J=12.8,12.8,5.2Hz,1H),2.30(ddd,J=14.0,2.8,2.8Hz,1H),2.86(s,6H),2.92(ddd,J=12.8,12.8,3.6Hz,1H),2.99-3.17(m,3H),3.17(d,18.8Hz,1H),3.87(s,3H),4.29(d,J=5.2Hz,1H),4.64(s,1H),5.38(s,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.30(m,1H),7.41(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.62(ddd,J=8.0,8.0,1.6Hz,1H), 8.15(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)
MS(ESI)[M+Na]+=507
工程（４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－［ベンジル（メチル）アミノ］－３－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オール（化合物２３）の合成：
　アルゴン雰囲気下、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７（７ａＨ）－オン（化合物２２）（１．０７ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、安息香酸（２７３ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）及びＮ－ベンジルメチルアミン（０．５７ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。ディーンスタークトラップを取り付け、水を除きつつ２１時間還流し、その後減圧下にて濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣に無水メタノール（１３ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて溶解し、氷冷下で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝３：１）で精製し、表題化合物２３（１．０４ｇ，８０％）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27-1.38(m,1H),1.47(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),1.52-1.66(m,2H),1.92-2.11(m,2H),2.32(s,3H),2.57(ddd,J=12.4,7.6,4.8Hz,1H),2.83(s,6H),2.89(ddd,J=12.8,12.8,3.6Hz,1H),2.99(dd,J=18.4,5.2Hz,1H),3.09(d,J=18.4Hz,1H),3.09-3.17(m,1H),3.67(d,J=13.6Hz,1H),3.79(d,J=13.6Hz,1H),3.87(s,3H),4.11(d,J=4.8Hz,1H),4.68(d,J=8.0Hz,1H),4.73(s,1H),6.58(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.32(m,4H),7.37(d,J=7.6Hz,3H),7.55-7.61(m,1H),8.12(dd,J=7.6,1.2Hz,1H)
MS(ESI)[M+H]+=590
工程（５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－９－メトキシ－７－（メチルアミノ）－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オール（化合物２４）の合成：
　（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－７－［ベンジル（メチル）アミノ］－３－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オール（化合物２３）（６９８ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム－活性炭素（デグサタイプ）（６７８ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で７．５時間撹拌した後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：４９０→１：９：４０）にて精製し、表題化合物２４（５７０ｍｇ，９６％）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(ddd,J=12.8,12.8,3.2Hz,1H),1.45(dd,J=12.8,1.6Hz,1H),1.58-1.67(m,1H),1.68-1.89(m,2H),2.08(ddd,J=12.8,12.8,5.6Hz,1H),2.45-2.53(m,1H),2.51(s,3H),2.82(m,6H),2.89(ddd,J=12.8,12.8,3.2Hz,1H),3.04(dd,J=18.4,5.2,1H),3.06-3.14(m,1H),3.15(d,J=18.4Hz,1H),3.86(s,3H),4.15(d,J=5.2Hz,1H),4.46(d,J=6.8Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.55-7.61(m,1H),8.10-8.14(m,1H).2H(OH,NH)は検出されなかった。
MS(ESI)[M+H]+=500
工程（６）
（Ｅ）－Ｎ－［（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－４ａ－ヒドロキシ－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル］－Ｎ－メチル－３－（ピリジン－２－イル）アクリルアミド（化合物２５）の合成：
　アルゴン雰囲気下、（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－｛［２－（ジメチルアミノ）フェニル］スルホニル｝－９－メトキシ－７－（メチルアミノ）－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－オール（化合物２４）（２２９ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、３－（２－ピリジル）アクリル酸（７５．７ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応液を酢酸エチル（７０ｍＬ）にあけ、水（１００ｍＬ×４）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：９９０→１：９：４９０）にて精製し、フリー体である表題化合物２５（２７７ｍｇ，９５％）を無色アモルファス固体として得た。得られたフリー体をメタノールに溶解し、硫酸のメタノール溶液を加えた後、ジエチルエーテルを加えて表題化合物２５の二硫酸塩（化合物２６）を析出させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（フリー体（化合物２５））
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41-1.59(m,3H),1.62-1.75(m,1H),2.04-2. 37(m,2H),2.75-2.97(m,7H),2.98-3.24(m,6H),3.50(s,1.8H),3.81-3.92(m,1.8H),4.14(d,J=4.0Hz,0.4H),4.18(d,J=4.0Hz,0.6H),4.30-4.33(m,0.4H),4.57(d,J=7.6Hz,0.6H),4.71-4.80(m,0.8H),4.93(s,0.6H),6.60-6.71(m,1.6H),6.75(d,J=8.4Hz,0.4H),7.11-7.43(m,4.6H),7.48(d,J=15.2Hz,0.4H),7.54-7.73(m,3H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),8.52(d,J=4.4Hz,0.6H),8.62(d,J=4.4Hz,0.4H).
MS(ESI)[M+H]+=631
（二硫酸塩（化合物２６））
mp(dec.)：217-220℃
元素分析：C34H38N4O6S・2H2SO4・4H2Oとして
計算値：C,45.43;H,5.61;N,6.23.
測定値：C,45.49;H,5.52;N,6.10.
（試験例１：オレキシン受容体拮抗活性の測定）
　チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株であるＣＨＯ細胞にＮＦＡＴ－ルシフェラーゼ遺伝子及びヒトＯＸ１Ｒ遺伝子又はヒトＯＸ２Ｒ遺伝子をそれぞれ恒常的に発現させた細胞株（ＣＨＯＯＸ１Ｒ，ＣＨＯＯＸ２Ｒ）を樹立した。それらの細胞を９６ウェルマルチプレート中に１０，０００個／ウェルで播種し、５％ＦＢＳ（サーモサイエンティフィック社製）添加ＤＭＥＭ培地（シグマアルドリッチ社製）で、３７℃、５％ＣＯ２の条件下に、４８時間培養した。培地を除去後、５μＭ　Ｆｕｒａ－２ＡＭ（ケイマンケミカル社製）を含むアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（シグマアルドリッチ社製）、Ｈａｎｋｓ’　ｂａｌａｎｃｅｄ　ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ社製）、０．１％ＢＳＡ（シグマアルドリッチ社製）、２．５ｍＭプロベネシド酸（和光純薬工業社製）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で、６０分間インキュベートした。Ｆｕｒａ－２ＡＭを含む緩衝液を除去した後、アッセイ用緩衝液７５μＬを添加した。そこに種々の濃度の被験化合物及びＯＸ－Ａ（ペプチド研究所製）を含むアッセイ用緩衝液２５μＬを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス社製）を用いて、３４０ｎｍ及び３８０ｎｍの二波長励起による蛍光波長５１０ｎＭの蛍光強度比を測定することにより評価した。ＯＸ－Ａを３００ｐＭ添加したときの最大蛍光強度比を１００％、アッセイ用緩衝液のみを添加したときの最大蛍光強度比を０％とし、ＯＸ－Ａの３００ｐＭ存在下で種々の濃度の被験化合物を添加した際の最大蛍光強度比の値から、拮抗活性の濃度反応曲線を作成し、非線形回帰曲線より５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。なお、被験化合物は１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解（ＤＭＳＯの最終濃度は１％）した後、最終濃度が３．０×１０－１０Ｍ～１．０×１０－５Ｍ（公比３）となり、かつＯＸ－Ａが３００ｐＭになるようにアッセイ用緩衝液で希釈した。実験は、４ウェルで行い、その平均を各々の値として、１例のＩＣ５０を算出した。なお、例数が２例以上の場合は、その平均値をＩＣ５０とした。
　比較例及び実施例で合成した化合物のＩＣ５０を表６に示す。表６の結果から明らかな通り、実施例１、２、３、４、５、８、１１、１５、１８、２０、２１、２３、２５、２７、２８、３２、３４、３５、３８、４１、４２及び４５の化合物は強力なヒトＯＸ１受容体選択的拮抗活性を示した。一方、比較例１及び比較例２の化合物は極めて弱いヒトＯＸ１受容体拮抗活性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　以上の結果から、本発明のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、優れたヒトＯＸ１受容体選択的拮抗活性を有することは明らかである。
（試験例２：薬物依存症予防作用の評価）
　７週齢のＩＣＲ系雄性マウスに生理食塩水で溶解したモルヒネ塩酸塩を漸増法により１日２回（投与間隔：約１２時間）で４日間皮下投与した（１日目：８ｍｇ／ｋｇと１５ｍｇ／ｋｇ、２日目：２０ｍｇ／ｋｇと２５ｍｇ／ｋｇ、３日目：３０ｍｇ／ｋｇと３５ｍｇ／ｋｇ、４日目：４０ｍｇ／ｋｇと４５ｍｇ／ｋｇ）。１日目～４日目の各１回目のモルヒネ塩酸塩投与の３０分前に実施例４５の化合物（化合物２６）１０ｍｇ／ｋｇ又は溶媒である生理食塩水を腹腔内投与した。５日目に実施例４５の化合物（化合物２６）１０ｍｇ／ｋｇ又は生理食塩水を皮下投与し、その３０分後にモルヒネ塩酸塩を最終投与として４５ｍｇ／ｋｇ皮下投与した。モルヒネ塩酸塩最終投与の２時間後にナロキソン塩酸塩を３ｍｇ／ｋｇで皮下投与後６０分間に発現する退薬症候（跳躍（Ｊｕｍｐｉｎｇ）、身震い（Ｂｏｄｙ　ｓｈａｋｅ）、眼瞼下垂（Ｐｔｏｓｉｓ）、前肢振戦（Ｆｏｒｅｐａｗ　ｔｒｅｍｏｒ）、立ち上がり行動（Ｒｅａｒｉｎｇ）、体重減少（Ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｌｏｓｓ）、下痢（Ｄｉａｒｒｈｅａ））を観察した。なお、体重は、ナロキソン塩酸塩投与前及び投与後１５分ごとに測定した。また、下痢は、通常便（Ｎｏｒｍａｌ）、軟便（Ｓｌｉｇｈｔｌｙ）、水溶性便又は水溶性下痢（Ｓｅｖｅｒｅ）の３段階でスコア化した。それ以外の退薬症候は、発現の有無を指標にした。統計解析はカイ２乗検定及び２元配置分散分析で行い、有意水準はｐ＜０．０５に設定した。
　表７、表８及び図１に示した通り、実施例４５の化合物（化合物２６）を麻薬であるモルヒネ塩酸塩と併用で反復投与することにより、退薬症候の内の跳躍、下痢及び体重減少が統計学的に有意に抑制された。また、眼瞼下垂及び立ち上がり行動が抑制される傾向も認められた。この結果は、モルヒネによる身体依存の形成を抑制することを示すものであり、予防作用を有することが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
 　表中の＊印は、生理食塩水＋モルヒネ投与群と実施例４５の化合物（化合物２６）＋モルヒネ投与群の比較で統計学的に有意（ｐ＜０．０５）であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
 　表中の＊印は、生理食塩水＋モルヒネ投与群と実施例４５の化合物（化合物２６）＋モルヒネ投与群の比較で統計学的に有意（ｐ＜０．０５）であることを示す。
（試験例３：薬物依存症治療作用の評価）
　７週齢のＩＣＲ系雄性マウスに生理食塩水で溶解したモルヒネ塩酸塩を漸増法により１日２回（投与間隔：約１２時間）で４日間皮下投与した（１日目：８ｍｇ／ｋｇと１５ｍｇ／ｋｇ、２日目：２０ｍｇ／ｋｇと２５ｍｇ／ｋｇ、３日目：３０ｍｇ／ｋｇと３５ｍｇ／ｋｇ、４日目：４０ｍｇ／ｋｇと４５ｍｇ／ｋｇ）。５日目にモルヒネ塩酸塩を最終投与として４５ｍｇ／ｋｇ皮下投与した。モルヒネ塩酸塩最終投与の２時間後にナロキソン塩酸塩を３ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。ナロキソン塩酸塩投与の３０分前に実施例４５の化合物（化合物２６）１０ｍｇ／ｋｇ又は溶媒である生理食塩水を腹腔内投与した。ナロキソン塩酸塩投与後６０分間に発現する退薬症候（跳躍、身震い、眼瞼下垂、前肢振戦、立ち上がり行動、体重減少、下痢）を観察した。なお、体重はナロキソン塩酸塩投与前及び投与後１５分ごとに測定した。また、下痢は、通常便、軟便、水溶性便又は水溶性下痢の３段階でスコア化した。それ以外の退薬症候は、発現の有無を指標にした。統計解析はカイ２乗検定及び２元配置分散分析で行い、有意水準はｐ＜０．０５に設定した。
　表９、表１０及び図２に示した通り、実施例４５の化合物（化合物２６）をモルヒネ塩酸塩反復投与後のナロキソン塩酸塩投与前に投与することにより、退薬症候の内の跳躍、下痢及び体重減少が統計学的に有意に抑制された。また、眼瞼下垂が抑制される傾向が認められた。この結果は、モルヒネによる身体依存時の離脱症状を抑制することを示すものであり、治療作用を有することが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
 　表中の＊＊印は、生理食塩水＋モルヒネ投与群と実施例４５の化合物（化合物２６）＋モルヒネ投与群の比較で統計学的に有意（ｐ＜０．０１）であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
 　表中の＊印は、生理食塩水＋モルヒネ投与群と実施例４５の化合物（化合物２６）＋モルヒネ投与群の比較で統計学的に有意（ｐ＜０．０５）であることを示す。
　以上の結果から、本発明のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、薬物依存症に対して優れた予防作用及び治療作用を有することは明らかである。
　本発明のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オレキシン受容体に対し優れた選択性及び拮抗作用を発揮できるため、オレキシン受容体に関連する様々な疾患及び症状に対する医薬として利用できる。

Claims (11)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３は、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ２－ＣＨ２、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ＝ＣＨ又はＣ＝ＣＨ－ＣＨ２を表し、ここでＲ９は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、炭素数１～５のアルカンアミド、ベンズアミド又は炭素数７～１４のアリールアルカンアミドを表し；
    　Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＳＯ２－を表し；
    　Ｒ１は、炭素数１～７の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数４～７のシクロアルキルアルキル、炭素数４～６のシクロアルケニル、炭素数５～７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、炭素数４～７のアルケニル、アリル、又は下記の基本骨格ＩＩの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格ＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、Ｒ１が表す上記有機基は、炭素数１～５のアルキル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルカルバモイル（アルキル部の炭素数は１～５）、アミジノ、グアニジノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ２及びＲ３は、共に水素を表すか、何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、又は一緒になってオキソを表し；
    　Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数３～７のアルケニルオキシ、炭素数７～１３のアラルキルオキシ又は炭素数１～５のアルカノイルオキシを表し；
    　Ｒ５とＲ６は、結合して－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－ＣＨ２－を表すか、又はＲ６が水素で、Ｒ５が水素、ヒドロキシ、炭素数１～５のアルコキシ若しくは炭素数１～５のアルカノイルオキシを表し；
    　Ｒ７は、水素、炭素数１～５のアルキル、炭素数２～５のアルケニル、又は炭素数７～１３のアラルキルを表し；
    　Ｂ１は、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＲ１０－を表し、ここでＲ１０は水素、炭素数１～５の直鎖若しくは分岐アルキルを表し；
    　Ｂ２は、原子価結合、炭素数１～１４の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；二重結合及び／若しくは三重結合を１～３個含む炭素数２～１４の直鎖若しくは分岐の、二価の非環状不飽和炭化水素基（ただし炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合（－Ｎ（Ｈ）－）を１～５個含む炭素数１～１４の直鎖若しくは分岐の、二価の飽和若しくは不飽和炭化水素基（ただし、上記チオエーテル結合、エーテル結合又はアミノ結合を構成するヘテロ原子は直接Ｂ１に結合することはなく、１～３個のメチレン基がカルボニル基又はスルホニル基で置き換わっていてもよい）を表し；
    　Ｒ８は、水素又は下記の基本骨格ＩＩＩの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格ＩＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、Ｒ８が表す上記有機基は、炭素数１～５のアルキル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　前記一般式（Ｉ）は（＋）体、（－）体、（±）体を包含する］
  2. 　Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３が、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ２－ＣＨ２（ここでＲ９は前記定義と同じである）又はＣ＝ＣＨ－ＣＨ２であり、Ｒ５とＲ６が結合して－Ｏ－である、請求項１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  3. 　Ｒ８が、下記の基本骨格の何れかを含む有機基である、請求項１又は２記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  4. 　Ｒ１が、下記の基本骨格の何れかを含む有機基である、請求項１～３のいずれか一項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  5. 　Ｒ４が、炭素数１～５のアルコキシ基若しくは炭素数７～１３のアラルキルオキシ基である、請求項１～４のいずれか一項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
  6. 　請求項１～５のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
  7. 　請求項１～５のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
  8. 　請求項１～５のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、オレキシン受容体拮抗剤。
  9. 　請求項１～５のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、薬物依存症の治療剤又は予防剤。
  10. 　請求項１～５のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を、薬物依存症の治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して投与することを含む薬物依存症の治療又は予防方法。
  11. 　薬物依存症の治療又は予防に用いるための、下記一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３は、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ２－ＣＨ２、Ｃ（Ｒ９）－ＣＨ＝ＣＨ又はＣ＝ＣＨ－ＣＨ２を表し、ここでＲ９は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、炭素数１～５のアルカンアミド、ベンズアミド又は炭素数７～１４のアリールアルカンアミドを表し；
    　Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＳＯ２－を表し；
    　Ｒ１は、炭素数１～７の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数４～７のシクロアルキルアルキル、炭素数４～６のシクロアルケニル、炭素数５～７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７～１３のアラルキル、炭素数４～７のアルケニル、アリル、又は下記の基本骨格ＩＩの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格ＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、Ｒ１が表す上記有機基は、炭素数１～５のアルキル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルカルバモイル（アルキル部の炭素数は１～５）、アミジノ、グアニジノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　Ｒ２及びＲ３は、共に水素を表すか、何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、又は一緒になってオキソを表し；
    　Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数３～７のアルケニルオキシ、炭素数７～１３のアラルキルオキシ又は炭素数１～５のアルカノイルオキシを表し；
    　Ｒ５とＲ６は、結合して－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－ＣＨ２－を表すか、又はＲ６が水素で、Ｒ５が水素、ヒドロキシ、炭素数１～５のアルコキシ若しくは炭素数１～５のアルカノイルオキシを表し；
    　Ｒ７は、水素、炭素数１～５のアルキル、炭素数２～５のアルケニル、又は炭素数７～１３のアラルキルを表し；
    　Ｂ１は、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＲ１０－を表し、ここでＲ１０は水素、炭素数１～５の直鎖若しくは分岐アルキルを表し；
    　Ｂ２は、原子価結合、炭素数１～１４の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；二重結合及び／若しくは三重結合を１～３個含む炭素数２～１４の直鎖若しくは分岐の、二価の非環状不飽和炭化水素基（ただし炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、１～３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）；又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合（－Ｎ（Ｈ）－）を１～５個含む炭素数１～１４の直鎖若しくは分岐の、二価の飽和若しくは不飽和炭化水素基（ただし、上記チオエーテル結合、エーテル結合又はアミノ結合を構成するヘテロ原子は直接Ｂ１に結合することはなく、１～３個のメチレン基がカルボニル基又はスルホニル基で置き換わっていてもよい）を表し；
    　Ｒ８は、水素又は下記の基本骨格ＩＩＩの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格ＩＩＩ中、ＱはＮ、Ｏ若しくはＳを表し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ若しくはＯを表し、ｌは０～５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０～５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、Ｒ８が表す上記有機基は、炭素数１～５のアルキル、炭素数１～５のアルコキシ、炭素数１～５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ジアルキルアミノ（アルキル部の炭素数は１～５）、ニトロ、シアノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　前記一般式（Ｉ）は（＋）体、（－）体、（±）体を包含する］
PCT/JP2016/081995 2015-10-29 2016-10-28 モルヒナン誘導体及びその医薬用途 WO2017073710A1 (ja)

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