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WO2017063327A1 - 一类全新的c-螺环-o-糖苷化合物中间体及其制备方法 - Google Patents

一类全新的c-螺环-o-糖苷化合物中间体及其制备方法 Download PDF

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Publication number
WO2017063327A1
WO2017063327A1 PCT/CN2016/075768 CN2016075768W WO2017063327A1 WO 2017063327 A1 WO2017063327 A1 WO 2017063327A1 CN 2016075768 W CN2016075768 W CN 2016075768W WO 2017063327 A1 WO2017063327 A1 WO 2017063327A1
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WO
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methyl
bromo
methoxy
mol
spiro
Prior art date
Application number
PCT/CN2016/075768
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English (en)
French (fr)
Inventor
吴岳林
索奇
王姿美
Original Assignee
上海应用技术学院
上海馨平医药科技发展有限公司
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Filing date
Publication date
Application filed by 上海应用技术学院, 上海馨平医药科技发展有限公司 filed Critical 上海应用技术学院
Publication of WO2017063327A1 publication Critical patent/WO2017063327A1/zh

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    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry and relates to a net type compound, in particular to a novel class of C-spiro-O-glycoside compound intermediates and a preparation method thereof.
  • SGLT2 inhibitors sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors have been hailed as new hopes for the treatment of diabetes.
  • SGLT2 inhibitors mainly act on the proximal tubules of the kidney, and inhibit the transporters. The filtered glucose is reabsorbed in the kidney. Glucose can pass through the nephron, Bellini tube and ureter, and finally excreted in the urine, thereby removing excess glucose from the urine and achieving the goal of controlling hyperglycemia (Mini reviews in medicinal chemistry (2010) ): 905-913.).
  • SGLT2 inhibitors are marketed as canagliflozin, dapagliflozin and empagliflozin.
  • the present invention provides a novel class of C-spiro-O-glycoside compound intermediates and a preparation method thereof, the novel C-spiro-O-glycoside compound
  • the intermediate and the preparation method thereof solve the technical problem that the prior art net type drugs have low yield and difficult purification in the preparation process.
  • the present invention provides a novel class of C-spiro-O-glycoside compound intermediates having the following structural formula:
  • R group is hydrogen, halogen, cyano, lower alkyl of 1 to 6 carbons, alkoxycycloalkyl of 3 to 10 carbons, haloalkyl of 1 to 6 carbons (requires description of several C ), or an alkenyl group of 1 to 6 carbons.
  • R group is fluorine, a 3 to 10 carbon difluoroalkyl alkoxy group, or a 3 to 10 carbon trifluoroalkyl alkoxy group.
  • the invention also provides a preparation method of the above-mentioned novel C-spiro-O-glycoside compound intermediate, comprising the following steps:
  • 3) a step of preparing methyl 2-methoxy-3-bromo-6-methylbenzoate; dissolving methyl 3-bromo-6-methylsalicylate in acetone, adding methyl iodide, potassium carbonate, The mixture is stirred at room temperature for 10 to 20 hours, then filtered, and the filter cake is washed with acetone, and the obtained mother liquid is concentrated, dried and purified to give ethyl 2-methoxy-3-bromo-6-methylbenzoate as an oil;
  • the molar ratio of methyl bromo-6-methylsalicylate dissolved, methyl iodide and potassium carbonate is 1 mol: 3 to 4 mol: 3.5 to 5 mol;
  • step 2) extraction is carried out using dichloromethane.
  • step 4 extraction is first carried out with dichloromethane, followed by extraction with ethyl acetate.
  • step 6 the reaction is quenched with saturated ammonium chloride.
  • step 6 extraction is carried out using dichloromethane.
  • step 6 the Grignard reagent is dissolved in tetrahydrofuran.
  • step 7 extraction is carried out using methyl tert-butyl ether.
  • the invention condenses crotonaldehyde with methyl acetoacetate, cyclizes under hydrogen chloride catalysis to obtain compound 3, compound 3 is added with bromine, and then the aromatic ring compound 4 is removed by elimination reaction, and compound 4 is methylated reagent methyl iodide.
  • the etherification product 5 is formed by the action, and the compound 5 is alkalized to obtain the carboxylic acid compound 6.
  • the compound 6 is amidated with Weinreb and reacted with a Grignard reagent to obtain a ketone compound 9, which is subjected to a reduction reaction to obtain an alkylated product BC ring 10.
  • the technical progress of the present invention is remarkable compared to the prior art.
  • the present invention uses the Weinreb amide to react with the Grignard reagent instead of the FC acylation reaction to avoid the formation of the ortho-para isomer, and the yield is also improved. More than 90%.
  • the sodium silk (0.5 g, 21.7 mmol) was poured into 150 mL of absolute alcohol, and after completely dissolved, 97.5 g of methyl acetoacetate (97.5 g, 840 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C, and then E-butenal was added.
  • the starting material methyl 2-methoxy-3-bromo-6-methylbenzoate (0.3 g, 1.16 mmol) was dissolved in 10 mL of ethanol, and 2 mL of water, sodium hydroxide (0.3 g, 7.5 mmol) was added and heated. The reaction was refluxed for 5 hours, and the starting material was completely reacted. After concentration, the mixture was dissolved in water and extracted with dichloromethane.
  • the starting material (3-bromo-2-methoxy-6-methylphenyl)(4-ethylphenyl)methanone (3.3 g, 10 mmol) was dissolved in 60 mL of acetonitrile and triethylsilane (2.9) was added.
  • the system was cooled to 10 ° C, then slowly added dropwise boron trifluoride etherate (2.8g, 20mmol), during the addition process, keep the temperature not higher than 20 ° C (0.5 hour drop), drip
  • the reaction was carried out at 20-25 ° C for about 7 hours, extracted with 60 mL of methyl tert-butyl ether, washed with 40 ml of 2 sodium carbonate, combined with aqueous phase, and 40 mL of methyl t-butyl ether.

Landscapes

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Abstract

本发明提供了一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体，其结构式如式I所示：还提供了上述的一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体的制备方法，先制备6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯；再制备3-溴-6-甲基水杨酸甲酯；再制备2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯；再制备2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸；再制备3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺；再制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4'-取代基苯基)甲酮；再制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4'-取代基苯基)甲烷。本发明避免了邻对位异构体的形成，同时收率也高于90％。

Description

一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种列净类化合物，具体来说是一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体及其制备方法。
背景技术
近年来，钠葡萄糖转运体2(sodium/glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂被誉为糖尿病治疗的新希望，SGLT2抑制剂主要作用肾脏近端小管钠葡萄运体2，通过抑制转运体，防止已滤过的葡萄糖在肾脏内重吸收，葡萄糖能经过肾单位、Bellini管和输尿管，最后经尿液排出，从而清除尿液中过量的葡萄糖，达到控制高血糖的目的(Mini reviews in medicinal chemistry(2010):905-913.)。目前，SGLT2 抑制剂上市的药物有坎格列净(Canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)和empagliflozin。
Figure PCTCN2016075768-appb-000001
这些药物都是在达格列净结构的基础上进行修饰的，尤其是对C环改造比较大，但对B环上带多个官能团的BC环中间体比较难合成，限制了该类药物结构的多样性。目前，列净类药物的BC环大多是通过F-C酰基化反应得到BC环的酮类化合物，经三乙基硅烷、三氟化硼乙醚体系还原得到BC环(Patent US20020137903,US2004138439)，优点是操作简单，路线短，但F-C酰基化反应中形成邻对位异构体，较难纯化，收率也只有65％左右。因此有必要研究B环上带多个官能团的BC环中间体新的制备方法。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体及其制备方法，所述的这种全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体及其制备方法解决了现有技术中的列净类药物在制备过程中收率低、纯化困难的技术问题。
本发明提供了一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2016075768-appb-000002
其中，R基团为氢、卤素、氰基、1-6个碳的低级烷基、3-10个碳的烷氧基环烷基、1-6个碳的卤代烷基(需要描述几个C)、或者1-6个碳的链烯基。
进一步的，所述的R基团氟、3-10个碳的双氟代烷基烷氧基、或者3-10个碳的三氟代烷基烷氧基。
本发明还提供了上述的一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)一个制备6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯的步骤；将乙醇钠溶解于无水酒精中，再加入乙酰乙酸甲酯，冷却到-2～2℃，然后加入E-丁烯醛的乙醇溶液，加入完毕后，搅拌过夜，所得黄色溶液冷却到-2～2℃，然后用氯化氢气体通入饱和，直到氢谱上显示2.0处的乙酰基上的氢消失，通过减压精馏得到油状产物6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯；其中，乙醇钠、乙酰乙酸甲酯和E-丁烯醛的摩尔比为1mmol：30～50mmol：25～45mmol；
2)一个制备3-溴-6-甲基水杨酸甲酯的步骤；将6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯置于乙酸液体中，在-2～2℃加入溴，加入完毕后，回流反应10～30小时，然后倒入冰水中，萃取、水洗、干燥、浓缩、纯化后得到土黄色固体化合物3-溴-6-甲基水杨酸甲酯；其中，6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯、乙酸和溴的物料比为15～18mol：8～15L：30～35mol；
3)一个制备2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯的步骤；将3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解在丙酮中，加入碘甲烷、碳酸钾，室温搅拌10～20小时，然后过滤，并用丙酮洗涤滤饼，将所得母液浓缩、干燥、纯化，得到油状物2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯；其中，3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解、碘甲烷、碳酸钾的摩尔比为1mol：3～4mol：3.5～5mol；
4)一个制备2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解在乙醇中，加入水、氢氧化钠，加热回流反应3～8小时，反应完全后进 行浓缩，再加水溶解并萃取，所得水相调节pH＝1.0～3.0，再萃取，水洗，盐洗后，干燥，浓缩得白色固体2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸；其中，2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解、乙醇、水、氢氧化钠的物料比为1～1.5mol：8～15L：1.5～2.5L:7～8mol；
5)一个制备3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，然后加入羰基二咪唑，加入完毕后，在室温下搅拌反应10～20分钟，然后加入三乙胺，再加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐，并室温下搅拌过夜反应，然后真空浓缩干燥，得到类白色固体3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺；其中，将2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸、羰基二咪唑、三乙胺和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为10mol：10～15mol：14～20mol：10～15mol；
6)一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲酮的步骤；将3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺溶解在四氢呋喃中，在氮气保护下，加入对溴乙基苯与镁屑制得的格氏试剂，加入完毕后，室温搅拌10～20小时，淬灭反应，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，纯化得到粘稠状的油状物(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4-取代基苯基)甲酮；其中，3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺、格氏试剂的物料比为，10mmol：10～30mmol；
7)一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲烷的步骤；将(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮溶解在乙腈中，加入三乙基硅烷，将体系冷却到-5～15℃，然后加入三氟化硼乙醚，保持温度不高于20℃，加入完毕后，在20-25℃反应，反应时间为5～9小时，萃取，洗涤，合并水相，再萃取，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩干燥，纯化得到粘稠状浅黄色油(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲烷；其中，(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮、乙腈、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的物料比为10mol：50～70L：25～30mol：20～25mol。
进一步的，在步骤2)中，采用二氯甲烷进行萃取。
进一步的，在步骤4)中，先采用二氯甲烷进行萃取，再采用乙酸乙酯进行萃取。
进一步的，在步骤6)中，采用饱和氯化铵淬灭反应。
进一步的，在步骤6)中，采用二氯甲烷进行萃取。
进一步的，在步骤6)中，将格氏试剂溶解在四氢呋喃中。
进一步的，在步骤7)中，采用甲基叔丁基醚进行萃取。
本发明通过丁烯醛与乙酰乙酸甲酯缩合，再在氯化氢催化下环合得到化合物3，化合物3与溴加成，后经消除反应构造芳香环化合物4，化合物4在甲基化试剂碘甲烷作用下生成醚化产物5，化合物5碱解得到羧酸化合物6，化合物6经Weinreb酰胺化后与格氏试剂反应得到酮类化合物9，化合物9经还原反应得到烷基化产物BC环10。
Figure PCTCN2016075768-appb-000003
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明与列净类药物大多采用F-C酰基化反应合成酮9相比，此路线以Weinreb酰胺与格氏试剂反应来替代F-C酰基化反应，避免邻对位异构体的形成，同时收率也高于90％。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作进一步描述，但本发明的实施并不仅限于此。
实施例1 6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2016075768-appb-000004
将钠丝(0.5g,21.7mmol)投入到150mL的无水酒精中，完全溶解后，加入97.5克乙酰乙酸甲酯(97.5g,840mmol)，冷却到0℃，然后将E-丁烯醛的乙醇溶液(52.5g,749mmol的E-丁烯醛溶解在50mL的无水乙醇中)，滴加完毕后，室温搅拌过夜，所得黄色溶液冷却到0℃，然后用氯化氢气体通入饱和，直到氢谱上显示2.0处的乙酰基上的氢基本消失即可，通过减压精馏可以得到油状产物6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯(75g,含量80％,收率48.7％)。直接用于下步反应。
实施例2 3-溴-6-甲基水杨酸甲酯的制备
Figure PCTCN2016075768-appb-000005
将原料6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯(2.8g,16.6mmol)置于10mL的乙酸中，然后在0℃滴加溴(溴1.7mL,33.1mmol溶解在15mL的乙酸中)，滴加完毕后，回流反应24小时。然后倒入冰水中，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩后，经柱纯化(Rf＝0.75,PE：EA＝10：1)，得到土黄色固体化合物3-溴-6-甲基水杨酸甲酯(0.3g,1.2mmol,收率7.4％).1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:11.98 (s,1H),7.56
(d,1H),6.66 (d,1H),4.00 (s,3H),2.59 (s,3H).
实施例3 2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2016075768-appb-000006
将原料3-溴-6-甲基水杨酸甲酯(0.3g,1.22mmol)溶解在10mL的丙酮中，加入碘甲烷(0.6g,3.61mmol)，碳酸钾(0.4g,2.90mmol)。室温搅拌过夜。然后过滤，并用丙酮洗涤滤饼，将所得母液浓缩干，过柱纯化(Rf＝0.70,PE：EA＝10：1)，得到油状物2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯(0.3g,1.16mmol,收率95.1％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.47(d,1H),6.86 (d,1H),3.94 (s,3H)，3.88 (s,3H),2.28 (s,3H).
实施例4 2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸的制备
Figure PCTCN2016075768-appb-000007
将原料2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯(0.3g,1.16mmol)溶解在10mL的乙醇中，加入2mL的水，氢氧化钠(0.3g,7.5mmol)，加热回流反应5小时，原料反应完全。浓缩后，加水溶解并用二氯甲烷萃取后，所得水相调酸pH＝2，再用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩可得白色固体2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸(0.25g,1.02mmol,收率89.7％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.53 (d,1H),6.92 (d,1H),3.94 (s,3H),2.41 (s,3H).
实施例5 3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2016075768-appb-000008
将原料2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸(2.45g,10mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中，然后逐份加入羰基二咪唑(1.78g,11mmol)，加入完毕后，在室温下搅拌反应15分钟，然后加入三乙胺(1.5g,15mmol)，再加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.17g,12mmol)并室温下搅拌过夜反应，然后真空浓缩干，得到类白色固体3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺(2.90g)，直接用于下步反应。
实施例6 (3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4-乙基苯基)甲酮的制备
Figure PCTCN2016075768-appb-000009
将上步粗品原料3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺(2.9g)溶解在20mL干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下，滴加对溴乙基苯与镁屑制得的格氏试剂四氢呋喃溶液(12mmol)，滴加完毕后，室温搅拌过夜，然后用饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷30mL×3萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩干，剩余物经柱纯化(Rf＝0.8,PE:EA＝10 :1)，得到粘稠状的油状物(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4-乙基苯基)甲酮(3.1g,9.3mmol,收率93.0％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.75(d,2H),7.53(d,1H),7.29(d,2H),6.93(d,1H),3.73 (s,3H)，2.72(q,2H),2.12 (s,3H),1.28(t,3H).
实施例7 (3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4-乙基苯基)甲烷的制备
Figure PCTCN2016075768-appb-000010
将原料(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4-乙基苯基)甲酮(3.3g,10mmol)溶解在60mL的乙腈中，加入三乙基硅烷(2.9g,25mmol)，将体系冷却到10℃，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚(2.8g,20mmol)，在滴加的过程中，保持温度不高于20℃(0.5小时滴完)，滴加完毕后，在20-25℃反应，反应时间约7小时，加入60mL甲基叔丁基醚萃取，用40毫升×2的碳酸钠洗涤，合并水相，并用40mL的甲基叔丁基醚萃取水相，合并有机相后，用40mL的饱和食盐水洗涤，有机相浓缩干(尽量完全干，可以考虑浓缩干后，再用高真空的油泵浓缩一段时间)。然后通过硅胶柱纯化(Rf＝0.7,PE：EA＝50:1)，得到粘稠状浅黄色油(2.1g,收率65.8％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.37(d,1H),7.10(d,2H),7.02(d,2H),6.86(d,1H),4.09,3.73(s,3H)，2.62(q,2H),2.19 (s,3H),1.22(t,3H)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (9)

  1. 一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体，其特征在于其结构式如下所示：
    Figure PCTCN2016075768-appb-100001
    其中，R基团为氢、卤素、氰基、1-6个碳的低级烷基、3-10个碳的烷氧基环烷基、1-6个碳的卤代烷基、或者1-6个碳的链烯基。
  2. 根据权利要求1一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体，其特征在于：所述的R基团氟、3-10个碳的双氟代烷基烷氧基、或者3-10个碳的三氟代烷基烷氧基。
  3. 权利要求1一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
    1)一个制备6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯的步骤；将乙醇钠溶解于无水酒精中，再加入乙酰乙酸甲酯，冷却到-2～2℃，然后加入E-丁烯醛的乙醇溶液，加入完毕后，搅拌过夜，所得黄色溶液冷却到-2～2℃，然后用氯化氢气体通入饱和，直到氢谱上显示2.0处的乙酰基上的氢消失，通过减压精馏得到油状产物6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯；其中，乙醇钠、乙酰乙酸甲酯和E-丁烯醛的摩尔比为1mmol：30～50mmol：25～45mmol；
    2)一个制备3-溴-6-甲基水杨酸甲酯的步骤；将6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯置于乙酸液体中，在-2～2℃加入溴，加入完毕后，回流反应10～30小时，然后倒入冰水中，萃取、水洗、干燥、浓缩、纯化后得到土黄色固体化合物3-溴-6-甲基水杨酸甲酯；其中，6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯、乙酸和溴的物料比为15～18mol：8～15L：30～35mol；
    3)一个制备2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯的步骤；将3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解在丙酮中，加入碘甲烷、碳酸钾，室温搅拌10～20小时，然后过滤，并用丙酮洗涤滤饼，将所得母液浓缩、干燥、纯化，得到油状物2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯；其中，3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解、碘甲烷、碳酸钾的摩尔比为1mol：3～4mol：3.5～5.0mol；
    4)一个制备2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解在乙醇中，加入水、氢氧化钠，加热回流反应3～8小时，反应完全后进行浓缩，再加水溶解并萃取，所得水相调节pH＝1.0～3.0，再萃取，水洗，盐洗后干燥，浓缩得白色固体2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸；其中，2-甲氧基-3-溴-6 甲基苯甲酸甲酯溶解、乙醇、水、氢氧化钠的物料比为1～1.5mol：8～15L：1.5～2.5L:7～8mol；
    5)一个制备3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，然后加入羰基二咪唑，加入完毕后，在室温下搅拌反应10～20分钟，然后加入三乙胺，再加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐，并室温下搅拌10～20小时反应，然后真空浓缩干燥，得到类白色固体3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺；其中，2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸、羰基二咪唑、三乙胺和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为10mol：10～15mol：14～20mol：10～15mol；
    6)一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲酮的步骤；将3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺溶解在四氢呋喃中，在氮气保护下，加入对溴乙基苯与镁屑制得的格氏试剂，加入完毕后，室温搅拌过夜，淬灭反应，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，纯化得到粘稠状的油状物(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲酮；其中，3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺、格氏试剂的物料比为10mmol：10～30mmol；
    7)一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲烷的步骤；将(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮溶解在乙腈中，加入三乙基硅烷，将体系冷却到-5～15℃，然后加入三氟化硼乙醚，保持温度不高于20℃，加入完毕后，在20-25℃反应，反应时间为5～9小时，萃取，洗涤，合并水相，再萃取，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩干燥，纯化得到粘稠状浅黄色油(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲烷；其中，(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮、乙腈、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的物料比为10mol：50～70L：25～30mol：20～25mol。
  4. 根据权利要求3一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤2)中，采用二氯甲烷进行萃取。
  5. 根据权利要求3一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤4)中，先采用二氯甲烷进行萃取，再采用乙酸乙酯进行萃取。
  6. 根据权利要求3一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤6)中，采用饱和氯化铵淬灭反应。
  7. 根据权利要求3一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤6)中，采用二氯甲烷进行萃取。
  8. 根据权利要求3一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤6)中，将格氏试剂溶解在四氢呋喃中。
  9. 根据权利要求3一类全新的C-螺环-O-糖苷化合物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤7)中，采用甲基叔丁基醚进行萃取。
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