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WO2016161538A1 - 3-酰氧基取代右旋去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

3-酰氧基取代右旋去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途 Download PDF

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Publication number
WO2016161538A1
WO2016161538A1 PCT/CN2015/000249 CN2015000249W WO2016161538A1 WO 2016161538 A1 WO2016161538 A1 WO 2016161538A1 CN 2015000249 W CN2015000249 W CN 2015000249W WO 2016161538 A1 WO2016161538 A1 WO 2016161538A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/CN2015/000249
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
庾石山
陈晓光
吕海宁
李超
徐嵩
刘云宝
马双刚
李勇
Original Assignee
中国医学科学院药物研究所
庾石山
陈晓光
吕海宁
李超
徐嵩
刘云宝
马双刚
李勇
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国医学科学院药物研究所, 庾石山, 陈晓光, 吕海宁, 李超, 徐嵩, 刘云宝, 马双刚, 李勇 filed Critical 中国医学科学院药物研究所
Priority to PCT/CN2015/000249 priority Critical patent/WO2016161538A1/zh
Publication of WO2016161538A1 publication Critical patent/WO2016161538A1/zh

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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound of the formula (I), a process for the preparation of such a compound, a pharmaceutical composition containing the same, and the use of such a compound for the preparation of a medicament for preventing and/or treating a cancer disease.
  • the phenanthroline alkaloids are mainly distributed in the genus Rumago, and have a variety of pharmacological activities, among which the anti-tumor and anti-inflammatory effects are of concern.
  • NCI National Cancer Institute
  • these alkaloids have a significant effect on 60 tumor cell lines, half of the growth inhibitory dose (GI 50 ) is at the level of 10 -8 M, and for malignant tumors,
  • GI 50 growth inhibitory dose
  • melanoma and lung cancer cells have good selectivity, are effective against drug-resistant cancer cell lines, and have no cross-resistance with other anticancer drugs.
  • dextrorotatory deoxygenated vines were isolated from Tylophora atrofoculata and Tylophoro ovata, and screened for pharmacological activity.
  • Tumor cells from different tissue sources including human glioma U251 and BT323 cell lines, have significant activity, IC 50 is at the level of 10 -8 -10 -7 M, and in vivo results show that they grow on mouse H22 xenografts. The inhibition rate is 70 to 80%.
  • Previous studies of mechanism of action have shown that this compound may act by intercalating between AT base pairs of DNA and RNA, unlike clinical antitumor drugs [Chemotherapy. 2011, 57: 310-320].
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a class of 3-acyloxy-substituted dextro- deoxynazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof, and medicaments for preventing or treating cancer thereof Medium Applications.
  • the technical solution adopted by the present invention is:
  • a first aspect of the present invention provides a compound of the formula (I): and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R is selected from the group consisting of -COR 1 and -SO 2 R 2 ;
  • R 1 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1 to C31 straight or branched alkyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted benzene, R 3 O-, R 4 R 5 N-;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1-10 straight and branched alkyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl;
  • R 3 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-10 straight and branched alkyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-10 straight or branched alkyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl;
  • -NR 1 R 2 constitutes a substituted or unsubstituted five-, six- or seven-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms, said hetero atom being selected from N, O, S;
  • the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, fluorenyl, -NH 2 , C 1-6 alkyl substituted amine, tert-butoxycarbonyl substituted amine, phenyl, five, six or seven-membered 1-3 hetero A saturated heterocyclic ring of an atom, said hetero atom being selected from the group consisting of N, O, and S.
  • preferred compounds of the formula (I) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IA) and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 6 , R 7 , R 8 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-10 straight or branched alkyl; R 6 , R 7 , R 8 may constitute substituted or unsubstituted C 3 -7 cycloalkyl;
  • the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, fluorenyl, -NH 2 , C 1-6 alkyl substituted amine, tert-butoxycarbonyl substituted amine, phenyl, five, six or seven-membered 1-3 hetero A saturated heterocyclic ring of an atom, said hetero atom being selected from the group consisting of N, O, and S.
  • preferred compounds of the formula (IA) include, but are not limited to, the compounds described below and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 straight or branched alkyl, and the substituent is selected from the group consisting of hydroxyl, thiol, -NH 2 , C 1-6 alkane. a substituted amino group, a tert-butoxycarbonyl substituted amine group, a phenyl group, a five-, six- or seven-membered saturated heterocyclic ring having from 1 to 3 hetero atoms, said hetero atom being selected from N, O, S.
  • preferred compounds of the formula (I) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IB) and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 3 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 linear or branched alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl;
  • a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a thiol group, a -NH 2 , a C 1-6 alkyl group-substituted amine group, a phenyl group, a five-, six- or seven-membered saturated heterocyclic ring having from 1 to 3 hetero atoms,
  • the hetero atom is selected from the group consisting of N, O, and S.
  • preferred compounds of the formula (I) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IC) and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 straight or branched alkyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted benzene
  • R4 and R5 and N constitute a five-, six- or seven-membered saturated heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms, the hetero atom selected from N, O, S;
  • a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a thiol group, a -NH 2 , a C 1-6 alkyl group-substituted amine group, a phenyl group, a five-, six- or seven-membered saturated heterocyclic ring having from 1 to 3 hetero atoms,
  • the hetero atom is selected from the group consisting of N, O, and S.
  • preferred compounds of the formula (I) include, but are not limited to, the compounds of the formula (ID) and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1-6 straight and branched alkyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl;
  • a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a thiol group, a -NH 2 , a C 1-6 alkyl group-substituted amine group, a phenyl group, a five-, six- or seven-membered saturated heterocyclic ring having from 1 to 3 hetero atoms,
  • the hetero atom is selected from the group consisting of N, O, and S.
  • Preferred compounds according to the invention include:
  • preferred pharmaceutically acceptable salts of the compound of the formula (I) include, but are not limited to, hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, tartrate, and citric acid. Salt, maleate, lactate, salicylate, malate, benzoate, adipate, fumarate or succinate.
  • a second aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of the formula (I) of the present invention:
  • the starting material 3-desmethyl-dextranoxine pentinine (PF403) is added to anhydrous dichloromethane, and an equivalent of triethylamine is added in an ice bath, and the mixture is stirred until the raw materials are dissolved, and the corresponding equivalents are obtained.
  • the acid chloride was dissolved in anhydrous dichloromethane, and slowly added dropwise to the reaction solution cooled in an ice bath. The reaction was stirred for 1 hour, water was added to the reaction mixture, and several layers were separated and washed with a saturated ammonium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the starting material 3-desmethyldextran dehydrogenate (PF403) used in the present invention was synthesized by the method of the literature (Synthesis. 2012, 44, 3757-3764).
  • a third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition comprises the compound of the first aspect, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound of the invention and a conventional pharmaceutical excipient or adjuvant.
  • the pharmaceutical compositions of the invention contain from 0.1 to 95% by weight of a compound of the invention.
  • the compound of the present invention is generally present in the unit dosage form in an amount of from 0.1 to 100 mg, and the preferred unit dosage form contains from 4 to 50 mg.
  • compositions of the compounds of the invention can be prepared according to methods well known in the art.
  • the compounds of the invention may be combined with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients and/or adjuvants, if desired, It is prepared in a suitable form or dosage form for use as a human or veterinary drug.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • injections include intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, and acupoint injections.
  • the dosage form can be a liquid dosage form or a solid dosage form.
  • the liquid dosage form may be a true solution type, a colloid type, a microparticle dosage form, an emulsion dosage form, or a suspension dosage form.
  • Other dosage forms such as tablets, capsules, pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, suppositories, lyophilized powders, and the like.
  • the compounds of the present invention can be formulated into common preparations, sustained release preparations, controlled release preparations, targeted preparations, and various microparticle delivery systems.
  • carriers for example, diluents and absorbents such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • wetting agent and binder such as water, glycerin, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch slurry, dextrin, syrup, honey, glucose solution, gum arabic, gelatin paste, sodium carboxymethyl cellulose , shellac, methyl cellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrating agents such as dried starch, alginates, agar powder, brown algae starch, sodium bicarbonate and tannic acid, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbes Sugar alcohol fatty acid ester, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.
  • disintegration inhibitors such as sucrose, glyceryl tristearate, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • absorption enhancer For example, quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, and the like
  • lubricants such as talc, silica, corn
  • diluents and absorbents such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, glyceryl monostearate, kaolin, talc, etc.
  • binders such as gum arabic , tragacanth, gelatin, ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter
  • disintegrating agents such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl Cellulose, etc.
  • the active ingredient compound of the present invention is mixed with the various carriers described above, and the mixture thus obtained is placed in a hard gelatin capsule or soft capsule.
  • the active ingredient can also be formulated into a microcapsule, suspended in an aqueous medium to form a suspension, or can be filled into a hard capsule or made. Injectable application.
  • the compound of the present invention is formulated into an injectable preparation such as a solution, a suspension solution, an emulsion, or a lyophilized powder injection, which may be aqueous or non-aqueous, and may contain one and/or more drugs.
  • a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, binder, lubricant, preservative, surfactant or dispersing agent may be selected from the group consisting of water, ethanol, polyethylene glycol, 1,3-propanediol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol fat, fatty acid ester, etc. .
  • an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be added to the preparation for injection, and a conventional solubilizer, a buffer, a pH adjuster or the like may be added. These excipients are commonly used in the art.
  • coloring agents may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any known administration method for the purpose of administration and enhancing the therapeutic effect.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the compound of the present invention depends on a number of factors, such as the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the sex, age, weight, personality and individual response of the patient or animal, the route of administration, the number of administrations, For therapeutic purposes, the therapeutic dose of the present invention can vary widely. In general, the dosages of the pharmaceutical ingredients employed in the present invention are well known to those skilled in the art. The prophylactic or therapeutic effect of the present invention can be accomplished by appropriately adjusting the amount of the actual drug contained in the final formulation of the compound composition of the present invention to achieve its therapeutically effective amount.
  • a suitable daily dosage range for the compound of the present invention is used in an amount of 0.001 to 100 mg/kg body weight, preferably 0.1 to 60 mg/kg body weight, more preferably 1 to 30 mg/kg body weight, and most preferably 2 to 15 mg/ Kg weight.
  • the compound of the present invention administered by an adult patient is 10 to 500 mg, preferably 20 to 100 mg per day, and can be taken once or in 2 to 3 times; the dosage of the child is 5 to 30 mg per kg of body weight, preferably 10 to 20 mg/kg. body weight.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example two, three or four dosage forms, which are limited by the clinical experience of the administering physician and the dosage regimen of the therapeutic means.
  • the compounds or compositions of the invention may be administered alone or in combination with other therapeutic or symptomatic agents.
  • a fourth aspect of the present invention provides the use of the compound of the first aspect, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the pharmaceutical composition of the second aspect, for the preparation of a medicament for preventing and/or treating cancer.
  • the invention further relates to the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer and/or a medicament, in particular in human glioma, human bone marrow neuroblastoma, human colon cancer, human gastric cancer, human ovarian cancer, cervical cancer, Application in cancers such as liver cancer, lung cancer, and pancreatic cancer.
  • alkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms, which may be a straight or branched alkyl group, such as the "C 1-10 alkyl group”. Is an alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9 , 10 carbon atoms, and may include C 1-9 alkyl, C 1-8 alkyl, C 2-10 a sub-range group represented by an alkyl group, a C 2-9 alkyl group, a C 2-8 alkyl group, a C 3-10 alkyl group, a C 3-9 alkyl group, a C 3-8 alkyl group, or the like, and a preferred specific one
  • the group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, de
  • C 1-6 alkyl group refers to an alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5, 6 carbon atoms, and may include a C 1-5 alkyl group, a C 1-4 alkyl group, a sub-range group represented by a C 2-6 alkyl group, a C 2-5 alkyl group, a C 2-4 alkyl group, a C 3-6 alkyl group, a C 3-5 alkyl group, a C 3-4 alkyl group, or the like, And preferred specific groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, further preferably t-butyl, methyl.
  • cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group having the specified number of ring carbon atoms, such as the reference to “ C3-7 cycloalkyl", which refers to the number of carbon atoms.
  • a cycloalkyl group of 3, 4, 5, 6, or 7 may include a sub-range group represented by a C 3-7 cycloalkyl group, a C 3-4 cycloalkyl group, a C 4-6 cycloalkyl group, or the like, and preferably Specific groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl are further preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • a five-, six- or seven-membered saturated heterocyclic ring containing from 1 to 3 hetero atoms, said hetero atom being selected from N, O, S means having a specified number of rings
  • the atom is carbon.
  • These rings may also have one or more double bonds, however, these rings do not have a fully conjugated pi-electron system.
  • the invention is a structural modification work carried out on the basis of the natural product D-deoxynaphthalene, which has significant anti-tumor activity and toxicity, and the main metabolite of the natural product D-deso deoxygenate is 3-way.
  • Methyl-dextran deoxygenate (PF403) [Anal. Chim. Acta. 2012, 731, 60], synthesized and screened for activity, found that PF403 has much better anti-tumor activity in vitro than its prototype compound. [Synthesis.
  • the injection rate can reach about 67% inhibition rate, and cause more experimental animals to die, and when administered orally at a dose of (8mg/kg), it can only reach The inhibition rate of 32%; the acute toxicity test on the representative compound 3 showed that the LD 50 was between 75 and 100 mg/kg, which was more than 5 times greater than the maximum therapeutic dose (10 mg/kg), indicating its safety range. It is wider and has a larger therapeutic window; there is no significant effect on the peripheral blood system at each dose. Therefore, the synthesized compounds have the potential to be further researched and developed into new anti-tumor drugs.
  • Figure 3 shows the death and body weight of male mice after a single oral dose of Compound 3.
  • Figure 4 shows the death and weight changes of female mice after a single oral dose of Compound 3.
  • the starting compounds used in the examples of the present invention can be prepared according to conventional methods in the art and/or methods well known to those skilled in the art, and can be prepared as exemplified below.
  • the starting material 3-desmethyl-dextranoxine pentinine (PF403) is added to anhydrous dichloromethane, and an equivalent of triethylamine is added in an ice bath, and the mixture is stirred until the raw materials are dissolved, and the corresponding equivalents are obtained.
  • the acid chloride was dissolved in anhydrous dichloromethane, and slowly added dropwise to the reaction solution cooled in an ice bath. The reaction was stirred for 1 hour, water was added to the reaction mixture, and several layers were separated and washed with a saturated ammonium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the starting material 3-desmethyldextran dehydrogenate (PF403) used in the present invention was synthesized by the method of the literature (Synthesis. 2012, 44, 3757-3764).
  • Normally growing tumor cells were cultured, seeded in a 96-well plate (100 ⁇ .L per well) at 1 ⁇ 10 4 cells/mL, and cultured in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C for 24 hours.
  • Test compounds were separately added and cultured for 5 days in a 5% CO 2 , full humidity incubator.
  • the light absorption was recorded at 450 nm, colorimetric, and the inhibition rate of the compound on tumor cell growth was calculated.
  • HepG2 human hepatoma cells
  • Mia-PaCa2 human pancreatic cancer cells
  • SHSY-5Y human bone marrow neuroblastoma cells
  • SKOV3 human ovarian cancer cells
  • TJ905 human glioma cells
  • Table 2 shows the inhibitory effect of compounds 7, 8, 9, 10, 11 on the growth of tumor cells cultured in vitro (72h)
  • HCT-8 human colon cancer cells
  • HepG2 human liver cancer cells
  • BGC-823 human gastric cancer cells
  • NCI-H1650 human non-small cell lung cancer cells
  • A2780 human ovarian cancer cells.
  • Table 3 Compound salt S3-1, S3-2, S3-3, S7, S8, S9, S10 inhibit growth of tumor cells cultured in vitro
  • HepG2 human liver cancer cells
  • Mia-Paca2 human pancreatic cancer cells
  • SHSY5Y human neuroblastoma cells
  • SKOV3 human ovarian cancer cells
  • TJ905 human glioma cells.
  • Cyclophosphamide for injection is dissolved in sterile physiological saline (concentration 10 mg/ml, intraperitoneal injection of 0.2 ml per 20 g of mice) before administration, and administered intraperitoneally on the first day after inoculation. .
  • Test compounds 1, 2, 3, 4, 5, and 6 were dissolved in Tween 80 and dissolved in double distilled water (concentration 5 mg/ml, 2.5 mg/ml, 0.4 ml per 20 g of mice), and gavage every other day.
  • Dosing; PF403 was dissolved in polyethylene glycol 400 and dissolved in sterile physiological saline (25% final concentration of polyethylene glycol), and administered intraperitoneally; the test compound and PF403 were used together and stored in the dark.
  • the derivative was administered orally, and was administered on the 2nd, 4th, 6th, 7th, 9th, 11th and 13th day after inoculation for 7 times; the PF403 injection dose was the total dose, and the high dose group was the second dose. 5 days 10mg/kg, 7, 10, 12 days 15mg/kg, 13 and 14 days 20mg/kg, a total of 7 times; medium dose group with the same high dose group, the dose was halved; low dose group The administration time was the same as that of the high dose group, and the administration amount was half of the middle dose group.
  • the rats were randomly divided into a blank control group and a drug-administered group (the oral doses of the compounds No. 3 and No. 5 were 3 mg/kg (Lo), 6 mg/kg (Mid), and 12 mg/kg (Hi), and the oral dose of PF403 was 8 mg/kg).
  • test compound PF403 and 3 were dissolved in double distilled water after being solubilized with Tween 80, and administered intragastrically every other day, the dosage volume was 0.2 ml/10 g, and the solvent control group was also set. The test compounds are now used and stored in the dark.
  • Compounds of different doses of Compound 3 were administered orally in ICR mice. There were 10 mice in each group, half male and half female, totaling 16 groups. From the day of administration, the animal's body weight, number of deaths and abnormal symptoms were recorded daily for a total of 7 days. The results were analyzed by statistical analysis. The survival analysis was performed by Kaplan-Meier curve method. The experimental results are shown in Fig. 3, Fig. 4 and Fig. 5. .
  • the LD 50 of a single oral compound 3 is between 75 and 100 mg/kg, which is more than 5 times greater than the maximum therapeutic dose (10 mg/kg), indicating a wide safety range and a large therapeutic window.
  • peripheral blood cells were counted and counted, and the effect on the number of peripheral blood cells was observed.
  • the results showed that there was no obvious hematological toxicity in the compound 3 administration group (high dose 12 mg/kg, medium dose 6 mg/kg, low dose 3 mg/kg), and the peripheral blood leukocyte counts of the animals were in the normal range.
  • the percentage of neutrophils in peripheral blood leukocytes was significantly reduced, and the results were significantly different from those in the tumor group.

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症疾病的药物中的应用。

Description

3-酰氧基取代右旋去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途 技术领域
本发明涉及通式(I)所示的化合物，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症疾病的药物中的应用。
背景技术
菲并吲哚里西啶生物碱主要分布于萝摩科娃儿藤属植物中，具有多种药理活性，其中的抗肿瘤作用和抗炎作用令人关注。在美国国家癌症研究院(NCI)抗肿瘤筛选中发现，这类生物碱对于60种肿瘤细胞株具有显著的作用，半数生长抑制剂量(GI50)在10-8M水平，并且对于恶性肿瘤，比如黑色素瘤和肺癌细胞有良好的选择性，对于耐药癌细胞系有效，并且与其它抗癌药没有交叉耐药性。
其中右旋去氧娃儿藤宁分离于萝摩科娃儿藤属植物三分丹(Tylophora atrofoculata)和卵叶娃儿藤(Tylophoro ovata)，经过药理活性筛选，发现所筛选的化合物对多种不同组织来源的肿瘤细胞，包括人脑胶质细胞瘤U251和BT323细胞株有显著的活性，IC50在10-8-10-7M的水平，体内试验结果显示其对小鼠H22移植瘤生长的抑制率为70～80％。前期的作用机制研究表明，此化合物可能是通过嵌入DNA和RNA的AT碱基对之间而发挥作用，不同于临床上的抗肿瘤药物[Chemotherapy.2011，57：310-320]。
经药物代谢研究发现，此化合物在实验动物体内的主要代谢产物是3-去甲基右旋去氧娃儿藤宁[Anal.Chim.Acta.2012，731，60]，对其进行合成并筛选活性发现，3-去甲基右旋去氧娃儿藤宁具有非常显著的细胞毒活性[Synthesis.2012，44，3757-3764]，本专利涉及对此化合物进行结构优化以改善其理化性质以及体内活性的工作。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类3-酰氧基取代右旋去氧娃儿藤宁衍生物及其药学上可接受的盐、其药物组合物、以及其在制备预防或治疗癌症药物中 的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
本发明技术方案的第一方面是提供了通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015000249-appb-000001
其中，R选自-COR1、-SO2R2；
R1选自氢、取代或未取代的C1～C31直链或支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯、R3O-、R4R5N-；
R2选自取代或未取代的C1-10直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；
R3选自氢、取代或未取代的C1-10直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；
R4和R5分别独立的选自氢、取代或未取代的C1-10直链或支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；-NR1R2构成取代或未取代的五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S；
取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、叔丁氧羰基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015000249-appb-000002
其中，R6、R7、R8独立的选自氢、取代或未取代的C1-10直链或支链烷基；R6、R7、R8可以组成取代或未取代的C3-7环烷基；
取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、叔丁氧羰基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于如下所描述的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，R6、R7、R8独立的选自氢、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基，取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、叔丁氧羰基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IB)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015000249-appb-000003
其中，R3选自氢、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C3 -7环烷基、取代或未取代的苯基；
取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、苯基、五元、六元或七 元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IC)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015000249-appb-000004
其中，R4和R5分别独立的选自氢、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；或者R4和R5与N构成五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，杂原子选自N、O、S；
取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(ID)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015000249-appb-000005
R2选自取代或未取代的C1-6直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；
取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
根据本发明，优选的化合物包括：
Figure PCTCN2015000249-appb-000006
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物在药学上可接受的盐包括，但不限定于：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。
本发明技术方案的第二方面提供了本发明通式(I)所述化合物的制备方法：
1、通式(I)所示化合物的合成采用如下技术方案：
Figure PCTCN2015000249-appb-000007
具体操作包括如下步骤：
将原料3-去甲基右旋去氧娃儿藤宁(PF403)加至无水二氯甲烷中，在冰浴下加入等当量的三乙胺，搅拌至原料溶解后，将相应的等当量的酰氯溶于无水二氯甲烷中，慢慢滴加至冰浴冷却的反应液中，搅拌反应1小时，向反应液中加入水，分层后有几层再用饱和氯化铵溶液洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干滤液，得到的固体用无水乙醇进行重结晶，得到黄色结晶。
本发明所采用的原料3-去甲基右旋去氧娃儿藤宁(PF403)运用文献(Synthesis.2012，44，3757-3764)的方法合成。
1、通式(I)所示化合物的盐的合成采用如下技术方案：
Figure PCTCN2015000249-appb-000008
将等当量的通式(I)所示化合物和相应的酸HX悬浮于无水乙醇中，在50℃下搅拌反应30分钟，反应液变澄明，将反应液放冷至室温，蒸干后得到相应的盐固体，再用乙醇重结晶纯化。
本发明技术方案的第三方面是提供一种药物组合物，其中，所述的药物组合物包括第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95重量％的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合， 制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制 成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围：本发明的化合物的用量为0.001～100mg/Kg体重，优选为0.1～60mg/Kg体重，更优选为1～30mg/Kg体重，最优选为2～15mg/Kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为20～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。
本发明技术方案的第四方面是提供第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐以及第二方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
本发明还涉及本发明的化合物在制备治疗癌症和/或药物中的应用，特别是在人神经胶质瘤、人骨髓神经母细胞瘤、人结肠癌、人胃癌、人卵巢癌、宫颈癌、 肝癌、肺癌、胰腺癌等癌症中的应用。
如本发明所提及的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其可以为直链或支链的烷基，例如所述的“C1-10烷基”时，是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的烷基，可以包括C1-9烷基、C1-8烷基、C2-10烷基、C2-9烷基、C2-8烷基、C3-10烷基、C3-9烷基、C3-8烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，进一步优选甲基，叔丁基。例如所述的“C1-6烷基”，是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷基，可以包括C1-5烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C3-6烷基、C3-5烷基、C3-4烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，进一步优选叔丁基、甲基。
如本发明所提及的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基，例如提及的“C3-7环烷基”时，其指碳原子数为3、4、5、6、7的环烷基，可以包括C3-7环烷基、C3-4环烷基、C4-6环烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，进一步优选环丙基，环戊基、环己基。
如本发明所提及的，“五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S”，是指具有指定数目环原子数的环状杂烷基，包括单环或稠环基团，在环中，具有5至7个环原子，其中1至3个环原子选自N、O、S的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。包括含有3个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如1，3-环氧丙烷基、1，3-环氮丙烷基、1，3-环硫丙烷基、4，5-四氢噁唑基；含有4个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基；含有5个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如哌啶基、哌嗪基；含有7个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如八氢苯并恶唑基；含有8个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如八氢吲哚基；含有9个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如十氢喹啉基。
有益技术效果：
本发明是在具有显著地抗肿瘤活性与毒性的天然产物右旋去氧娃儿藤宁的基础上进行的结构修饰工作，天然产物右旋去氧娃儿藤宁的主要代谢产物是3-去甲基右旋去氧娃儿藤宁(PF403)[Anal.Chim.Acta.2012，731，60]，对其进行合成并筛选活性发现，PF403的体外抗肿瘤活性活性要远优于其原型化合物[Synthesis.2012，44，3757-3764]，但其体内抗肿瘤活性较差(口服给药时抑制率在20％左右)，分析原因可能是由于其药代动力学性质限制了其在动物体内的吸收、分布等过程，出于提高活性、降低毒性的要求，发明人对PF403进行了衍生化，合成了一系列化合物，经过活性筛选，发现这些化合物均显示出显著地体外抗肿瘤活性，部分化合物经体内筛选发现具有良好的体内抗肿瘤活性，并且口服有效，在高剂量时(10mg/kg)口服能达到75％左右的抑制率，而PF403只能通过注射给药才能显示活性，在高剂量时(10mg/kg)注射给药能达到67％左右的抑制率，并且造成较多的实验动物死亡，而以(8mg/kg)的剂量口服给药时，只能达到32％的抑制率；在对其中的代表化合物3进行的急性毒性实验结果表明，其LD50在75～100mg/kg之间，大于治疗最大剂量(10mg/kg)5倍以上，说明其安全范围较广，治疗窗较大；在各个剂量下对外周血液系统没有明显的影响。因此所合成的化合物具有深入研究开发成抗肿瘤新药的潜力。
附图说明
图1PF403及化合物1、2、3、4、5、6对各组动物体重的影响
图2各组动物瘤重记录
图3单次口服不同剂量化合物3后雄性小鼠死亡及体重变化。
图4单次口服不同剂量化合物3后雌性小鼠死亡及体重变化。
图5单次口服不同剂量化合物3后各组动物生存期分析
具体实施方式
本发明实施例中所用的起始化合物，可根据本领域的常规方法和/或本领域技术人员熟知的方法制备的，并可按如下举例制备例制备。
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施方式：合成部分
通式(I)所示化合物的合成通法：
Figure PCTCN2015000249-appb-000009
具体操作包括如下步骤：
将原料3-去甲基右旋去氧娃儿藤宁(PF403)加至无水二氯甲烷中，在冰浴下加入等当量的三乙胺，搅拌至原料溶解后，将相应的等当量的酰氯溶于无水二氯甲烷中，慢慢滴加至冰浴冷却的反应液中，搅拌反应1小时，向反应液中加入水，分层后有几层再用饱和氯化铵溶液洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干滤液，得到的固体用无水乙醇进行重结晶，得到黄色结晶。
本发明所采用的原料3-去甲基右旋去氧娃儿藤宁(PF403)运用文献(Synthesis.2012，44，3757-3764)的方法合成。
通式(I)所示化合物的盐的合成通法：
Figure PCTCN2015000249-appb-000010
将等当量的通式(I)所示化合物和相应的酸HX悬浮于无水乙醇中，在50℃下搅拌反应30分钟，反应液变澄明，将反应液放冷至室温，蒸干后得到相应的盐固体，再用乙醇重结晶纯化。
实施例1：(13aS)-3-苄氧酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(1)
Figure PCTCN2015000249-appb-000011
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入氯甲酸苄酯49μL，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物0.11g，收率79％。1H-NMR(500MHz，C5D5N)：8.93(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(1H，dd，J＝9.0Hz，2.5Hz)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz)，8.29(1H，s)，7.44(1H，s)，7.53(2H，m)，7.36(3H，m)，3.95(3H，s，MeO)，3.94(3H，s，MeO)，5.41(2H，s)，4.81(1H，d，J＝15.0Hz)，3.69(1H，d，J＝15.0Hz)，3.35(2H，m)，2.93(1H，m)，2.40(1H，m)，2.31(1H，m)，2.08(1H，m)，1.87(1H，m)，1.71(2H，m)。
实施例2：(13aS)-3-乙氧酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(2)
Figure PCTCN2015000249-appb-000012
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入氯甲酸乙酯33μL，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物0.09g，收率75％。1H-NMR(500MHz，C5D5N)：8.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，8.28(1H，s)，7.41(1H，s)，3.96(3H，s，MeO)，3.94(3H，s，MeO)，4.78(1H，d，J＝15.0Hz)， 3.67(1H，d，J＝15.0Hz)，4.29(2H，q)，1.22(3H，t)，3.35(2H，m)，2.92(1H，m)，2.38(1H，m)，2.31(1H，m)，2.08(1H，m)，1.87(1H，m)，1.71(2H，m)。
实施例3：(13aS)-3-新戊酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(3)
Figure PCTCN2015000249-appb-000013
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入新戊酰氯42μL，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物0.09g，收率72％。1H-NMR(500MHz，C5D5N)：8.96(1H，d，J＝1.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.5Hz，1.5Hz)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.36(1H，s)，7.43(1H，s)，3.92(3H，s，MeO)，3.85(3H，s，MeO)，4.81(1H，d，J＝15.0Hz)，3.69(1H，d，J＝15.0Hz)，3.35(2H，m)，2.94(1H，m)，2.40(1H，m)，2.33(1H，m)，2.08(1H，m)，1.87(1H，m)，1.69(2H，m)，1.35(9H，s)。
3的酒石酸盐(S3-1)，1H-NMR(500MHz，D2O)：7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，s)，6.51(1H，s)，4.75(1H，m)，4.35(1H，s)，3.90(3H，s，MeO)，3.79(3H，s，MeO)，3.69(1H，m)，3.18(2H，m)，2.95(1H，m)，2.15(2H，m)，2.19(3H，m)，1.90(1H，m)，1.48(9H，s)。
3的枸橼酸盐(S3-2)，1H-NMR(500MHz，D2O)：7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，6.91(1H，s)，6.38(1H，s)，4.65(1H，m)，3.90(3H，s，MeO)，3.66(3H，s，MeO)，3.50(1H，m)，3.10(2H，m)，2.88(1H，m)，2.87(2H，d，J＝15.5Hz)，2.74(2H，d，J＝15.0Hz)，2.48(2H，m)，2.20(3H，m)，1.89(1H，m)，1.44(9H，s)。
3的己二酸盐(S3-3)，1H-NMR(500MHz，DMSO)：8.40(1H，d，J＝1.5Hz)，8.07(1H，s)，8.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝9.0Hz，1.5Hz)，7.23(1H，s)，4.59(1H， d，J＝15.0Hz)，4.01(3H，s，MeO)，3.94(3H，s，MeO)，3.56(1H，d，J＝15.0Hz)，3.34(2H，m)，2.81(1H，m)，2.37(2H，m)，2.19(1H，t，J＝6.5Hz)，2.16(1H，m)，1.86(2H，m)，1.63(1H，m)，1.49(1H，t，J＝6.5Hz)，1.39(9H，s)。
实施例4：(13aS)-3-甲磺酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(4)
Figure PCTCN2015000249-appb-000014
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入甲磺酰氯27μL，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物0.08g，收率66％。1H-NMR(500MHz，C5D5N)：8.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，8.26(1H，s)，7.43(1H，s)，3.94(3H，s，MeO)，3.90(3H，s，MeO)，4.84(1H，d，J＝15.OHz)，3.74(1H，d，J＝15.0Hz)，3.53(3H，s)，3.36(2H，m)，2.97(1H，m)，2.47(1H，m)，2.37(1H，m)，2.10(1H，m)，1.91(1H，m)，1.74(2H，m)。
实施例5：(13aS)-3-(4′-哌啶基)哌啶酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(5)
Figure PCTCN2015000249-appb-000015
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入哌啶基哌啶甲酰氯27μL，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物0.08g，收率77％。1H-NMR(500MHz，C5D5N)：8.98(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，s)，7.44(1H，s)，3.93(3H，s，MeO)，3.88(3H，s，MeO)，4.82(1H，d，J＝15.0Hz)，3.70(1H，d，J＝15.0Hz)，4.51(1H，m)，4.42(2H，m)，3.49(1H，m)，3.37(2H，m)，2.95(1H，m)，2.78(2H，m)，2.37(5H，m)，2.09(1H，m)，1.87(1H，m)，1.70(2H，m)，1.64(1H，m)，1.49(5H，m)，1.27(4H，m)。
实施例6：(13aS)-3-(2′-S-叔丁氧羰基氨基)丙酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(6)
Figure PCTCN2015000249-appb-000016
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(PF403)溶于其中，在冰浴下加入Boc保护的丙氨酸0.11g，然后加入0.11g的EDCI，反应0.5小时后升至室温，再反应2小时，将反应液水洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，得到产物85mg，收率57％。1H-NMR(500MHz，C5D5N)：8.83(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.5Hz)，8.22(1H，s)，7.40(1H，s)，3.90(3H，s，MeO)，3.87(3H，s，MeO)，4.78(1H，d，J＝14.5Hz)，3.67(1H，d，J＝14.5Hz)，4.90(1H，m)，3.33(2H，m)，2.91(1H，m)，2.39(1H，m)，2.30(1H，m)，2.05(1H，m)，1.85(1H，m)，1.70(1H，m)，1.66(2H，d)，1.63(1H，m)，1.52(9H，s)。
实施例7：(13aS)-3-(哌啶-1-基)甲酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里 西啶(7)
Figure PCTCN2015000249-appb-000017
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入哌啶甲酰氯50mg，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物84mg，收率64％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.19(1H，s)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，s)，7.34(1H，d，J＝9.0Hz)，7.15(1H，s)，4.61(1H，d，J＝15.0Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，3.68(3H，m)，3.57(2H，m)，3.45(2H，m)，2.97(1H，m)，2.47(2H，m)，2.23(1H，m)，2.03(1H，m)，1.93(1H，m)，1.77(1H，m)，1.69(6H，m)。
7的酒石酸盐(S7)，1H-NMR(500MHz，DMSO)：8.44(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，s)，8.03(1H，d，J＝9.5Hz)，7.36(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，7.22(1H，s)，4.74(1H，d，J＝15Hz)，4.16(1H，s)，4.00(3H，s，MeO)，3.94(3H，s，MeO)，3.83(1H，d，J＝15Hz)，3.64(2H，m)，3.48(2H，m)，3.38(2H，m)，2.92(1H，m)，2.58(2H，m)，2.27(1H，m)，2.10(1H，m)，1.98(1H，m)，1.84(1H，m)，1.73(6H，m)。
实施例8：(13aS)-3-(吡咯烷-1-基)甲酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(8)
Figure PCTCN2015000249-appb-000018
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入吡咯烷甲酰氯50mg，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物82mg，收率64％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.22(1H，s)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.89(1H，s)，7.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.13(1H，s)，4.60(1H，d，J＝14.5Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.04(3H，s，MeO)，3.67(3H，m)，3.54(2H，m)，3.44(2H，m)，2.95(1H，m)，2.46(2H，m)，2.00(5H，m)，1.94(1H，m)，1.77(1H，m)。
8的酒石酸盐(S8)，1H-NMR(500MHz，DMSO)：8.48(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，s)，8.01(1H，d，J＝9.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，7.24(1H，s)，4.72(1H，d，J＝15Hz)，4.18(1H，s)，4.01(3H，s，MeO)，3.95(3H，s，MeO)，3.81(1H，d，J＝15Hz)，3.61(2H，m)，3.45(2H，m)，3.38(2H，m)，2.91(1H，m)，2.68(1H，m)，2.59(1H，m)，2.24(1H，m)，1.92(6H，m)，1.69(1H，m)。
实施例9：(13aS)-3-二苯基胺基甲酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(9)
Figure PCTCN2015000249-appb-000019
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入二苯基胺基甲酰氯72mg，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物0.12g，收率77％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.23(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，s)，7.43(6H，m)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(4H，m)，7.11(1H，s)，4.62(1H，d，J＝13.5Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.04(3H， s，MeO)，3.69(1H，m)，3.51(1H，m)，3.42(1H，d，J＝13.5Hz)，3.00(1H，m)，2.52(2H，m)，2.26(1H，m)，2.06(1H，m)，1.95(1H，m)，1.80(1H，m)。
9的酒石酸盐(S9)，1H-NMR(500MHz，DMSO)：8.52(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(9H，m)，7.29(1H，m)，7.23(1H，s)，4.69(1H，d，J＝15Hz)，4.16(1H，s)，4.02(3H，s，MeO)，3.95(3H，s，MeO)，3.74(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，m)，2.88(1H，m)，2.63(1H，m)，2.53(1H，m)，2.22(1H，m)，1.90(2H，m)，1.68(1H，m)。
实施例10：(13aS)-3-二乙基胺基甲酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(10)
Figure PCTCN2015000249-appb-000020
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入二乙基胺基酰氯50mg，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物93mg，收率73％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99(1H，d，J＝9.5Hz)，7.90(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝9.5Hz，2.0Hz)，7.15(1H，s)，4.62(1H，d，J＝15Hz)，4.11(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，3.69(1H，m)，3.55(2H，m)，3.44(4H，m)，2.98(1H，m)，2.49(2H，m)，2.25(1H，m)，2.05(1H，m)，1.94(1H，m)，1.78(1H，m)，1.34(3H，m)，1.25(3H，m)。
10的酒石酸盐(S10)，1H-NMR(500MHz，MSOD)：8.46(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，s)，8.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，7.24(1H，s)，4.22(1H，d，J＝15Hz)，4.17(2H，s)，4.01(3H，s，MeO)，3.95(3H，s，MeO)，3.80(1H，d，J＝15Hz)，3.65(2H，m)，3.44(4H，m)，2.98(1H，m)，2.68(1H，m)，2.59(1H，m)，2.23(1H，m)， 1.90(2H，m)，1.69(1H，m)，1.63(3H，m)，1.57(3H，m)。
实施例11：(13aS)-3-(4′-甲基哌嗪-1′-基)甲酰氧基-6，7-二甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(11)
Figure PCTCN2015000249-appb-000021
向100mL干燥反应瓶中加入二氯甲烷50mL，将100mg反应物3-羟基-6，7-二甲氧基菲-9-甲醇(PF403)溶于其中，加入三乙胺60μL，然后加入4-甲基哌嗪基甲酰氯52mg，反应2小时，将反应液用饱和氯化铵洗，干燥，蒸干后经硅胶柱色谱分离，洗脱液二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到产物97mg，收率71％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.20(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，s)，4.63(1H，d，J＝14.5Hz)，4.11(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，3.80(2H，m)，3.71(3H，m)，3.45(2H，m)，3.05(3H，s，MeN)，2.98(1H，m)，2.52(6H，m)，2.25(1H，m)，2.04(1H，m)，1.94(1H，m)，1.77(1H，m)。
药理试验
实验例1：体外抗肿瘤活性的测定(MTT法)
为了测定本发明化合物的体外抗肿瘤活性，对本发明实施例中制备的化合物进行了测定，其实验步骤为：
1.培养正常生长的肿瘤细胞，以1×104cell/mL接种到96孔板中(每孔100μ.L)，在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。
2.分别添加被试化合物，在5％CO2、完全湿度培养箱中培养5天。
3.弃除培养液，每孔加入0.04％MTT 100μL，同样条件下培养4个小时。
4.弃除培养液，加入DMSO(每孔150μL)，混合后于测定波长570nm，参比波
长450nm，比色记录光吸收度，计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。
表1 PF403及化合物1、2、3、4、5、6对体外培养的肿瘤细胞的生长抑制作用(72h)
Figure PCTCN2015000249-appb-000022
HepG2：人肝癌细胞；Mia-PaCa2：人胰腺癌细胞；SHSY-5Y：人骨髓神经母细胞瘤细胞；SKOV3：人卵巢癌细胞；TJ905：人神经胶质瘤细胞
从结果可见，1～6号化合物均有显著地体外抗肿瘤细胞生长抑制作用。
表2化合物7、8、9、10、11对体外培养的肿瘤细胞的生长抑制作用(72h)
Figure PCTCN2015000249-appb-000023
HCT-8：人结肠癌细胞；HepG2：人肝癌细胞；BGC-823：人胃癌细胞；NCI-H1650：人非小细胞肺癌细胞；A2780：人卵巢癌细胞。
从结果可见，7～11号化合物均有体外抗肿瘤细胞生长抑制作用。
表3化合物盐S3-1、S3-2、S3-3、S7、S8、S9、S10对体外培养的肿瘤细胞的生长抑制作用
Figure PCTCN2015000249-appb-000024
Figure PCTCN2015000249-appb-000025
HepG2：人肝癌细胞；Mia-Paca2：人胰腺癌细胞；SHSY5Y：人神经母细胞瘤细胞；
SKOV3：人卵巢癌细胞；TJ905：人神经胶质瘤细胞。
从结果可见，化合物盐S3-1、S3-2、S3-3、S7、S8、S9、S10均有显著地体外抗肿瘤细胞生长抑制作用。
实验例2：体内抗肿瘤活性的测定
1、实验动物及分组：ICR小鼠，SPF级，雌性，体重18-20g。购自：北京维通利华实验动物技术有限公司，于腋下接种G422小鼠胶质母细胞瘤(瘤液：无菌生理盐水＝1：3)后，次日随机分组，称重并给药。随机分成空白对照组、阳性对照组(环磷酰胺)、给药组(1、2、3、4、5、6号化合物10mg/kg和5mg/kg口服给药组，PF40310mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg腹腔注射给药组)。
2、药物配制及给药方式：注射用环磷酰胺临用前溶于无菌生理盐水(浓度10mg/ml，每20g小鼠腹腔注射0.2ml)，于接种后第一天腹腔注射给药一次。受试化合物1、2、3、4、5、6用吐温80助溶后溶于双蒸水(浓度5mg/ml、2.5mg/ml，每20g小鼠灌胃0.4ml)，隔日灌胃给药；PF403用聚乙二醇400助溶后溶于无菌生理盐水(聚乙二醇终浓度25％)，腹腔注射给药；受试化合物与PF403均现用现配，避光保存。
2、动物处理：隔天记录体重，并绘制体重变化曲线(图1)，于接种后第15天，颈椎脱臼处死动物，剥取肿瘤，照相，记录瘤重并计算抑瘤率(图2)。
表4 PF403以及化合物1、2、3、4、5、6对G422小鼠胶质母细胞瘤体内抗肿瘤作用筛选结果
Figure PCTCN2015000249-appb-000026
Figure PCTCN2015000249-appb-000027
+：衍生物口服给药，于接种后第2、4、6、7、9、11、13天给药，共给药7次；PF403注射剂量为总给药量，高剂量组第2、5天10mg/kg，7、10、12天15mg/kg，13、14天20mg/kg，共给药7次；中剂量组给药时间同高剂量组，给药量减半；低剂量组给药时间同高剂量组，给药量为中剂量组一半。
#p＜0.05；##p＜0.01；###p＜0.001；*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001，与阴性对照组比较。
从结果可见，1～6号化合物均有较强的抑制G422肿瘤的活性，其中2、3、5、6号化合物抑制作用强于原型化合物PF403，且量效关系较好，且体重降低程度较其他化合物少。
实验例3：化合物3和5以及PF403口服给药体内抗肿瘤活性的测定
1.实验动物及分组：ICR小鼠，SPF级，雌性，体重18-20g。购自：北京维通利华实验动物技术有限公司，于腋下接种G422小鼠胶质母细胞瘤(瘤液：无菌生理盐水＝1∶3)后，次日随机分组，称重并给药。随机分成空白对照组、给药组(3、5号化合物的口服剂量为3mg/kg(Lo)、6mg/kg(Mid)和12mg/kg(Hi)，PF403的口服剂量为8mg/kg)。
2.药物配制及给药方式：受试化合物PF403和3、5用吐温80助溶后溶于双蒸水，隔日灌胃给药，给药容积为0.2ml/10g，同时设溶剂对照组，受试化合物均现用现配，避光保存。
3.实验结束后，颈椎脱臼处死，分别称量体重、瘤重。计算肿瘤生长抑制率(％)，并将结果进行统计学处理。
表5 PF403及化合物3和5口服给药对小鼠胶质母细胞瘤的生长抑制作用。
Figure PCTCN2015000249-appb-000028
各组动物均未出现死亡，于接瘤后第3、5、7、9、11、13、15天口服给药，共给药7次；
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，与阴性对照组比较。
从以上结果可见，PF403经口服给药时效果较差，而化合物3和5效果较好，并表现出良好的量效关系。
实验例4：化合物3的急性毒性实验
1、单次口服给药急性毒性测定
一次性口服给予ICR小鼠不同剂量的化合物3。每组10只小鼠，雌雄各半，共计16组。从给药当天开始，每天记录动物体重、死亡数和异常症状，共观察记录7天，结果进行统计学处理分析，生存分析采用Kaplan-Meier曲线法，实验结果见图3、图4、图5.
结果显示，与对照组比较，化合物3口服组动物体重有一定程度的减少，减少程度未见明显性别差异。化合物3口服后第四天起出现动物死亡。单次口服化合物3的LD50在75～100mg/kg之间，大于治疗最大剂量(10mg/kg)5倍以上，说明其安全范围较广，治疗窗较大。
2、外周血细胞计数测定化合物3对小鼠血液系统毒性
ICR小鼠口服化合物3连续12天后，进行外周血细胞分类计数，观察其对外周血细胞数的影响。结果显示，化合物3给药组各剂量下(高剂量12mg/kg，中剂量6mg/kg，低剂量3mg/kg)均未见明显血液系统毒性，动物外周血白细胞数均处于正常范围。而环磷酰胺注射组外周血白细胞，中性粒细胞百分比数明显减少，与肿瘤组比较结果具有显著性差异。
表6口服给予PF403及化合物3后小鼠外周血细胞计数结果。
Figure PCTCN2015000249-appb-000029
*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001，与阴性对照组比较。

Claims (12)

  1. 一种由下述通式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015000249-appb-100001
    其中，R选自-COR1、-SO2R2；
    R1选自氢、取代或未取代的C1～C31直链或支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯、R3O-、R4R5N-；
    R2选自取代或未取代的C1-10直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；
    R3选自氢、取代或未取代的C1-10直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；
    R4和R5分别独立的选自氢、取代或未取代的C1-10直链或支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；-NR1R2构成取代或未取代的五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S；
    取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、叔丁氧羰基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
  2. 根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015000249-appb-100002
    其中，R6、R7、R8独立的选自氢、取代或未取代的C1-10直链或支链烷基；或者R6、R7、R8也可以组成取代或未取代的C3-7环烷基；
    取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、叔丁氧羰基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
  3. 根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
    其中，R6、R7、R8独立的选自氢、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基，取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、叔丁氧羰基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
  4. 根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015000249-appb-100003
    其中，R3选自氢、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C3 -7环烷基、取代或未取代的苯基；
    取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、苯基、五元、六元或七 元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
  5. 根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015000249-appb-100004
    其中，R4和R5分别独立的选自氢、取代或未取代的C1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；或者R4和R5与N构成五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，杂原子选自N、O、S；
    取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
  6. 根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(ID)所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015000249-appb-100005
    R2选自取代或未取代的C1-6直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；
    取代基选自羟基、巯基、-NH2、C1-6烷基取代的胺基、苯基、五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环，所述的杂原子选自N、O、S。
  7. 根据权利要求1-6中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
    Figure PCTCN2015000249-appb-100006
  8. 根据权利要求1-7中任一项的的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)表示的化合物在药学上可接受的盐，选自通式(I)表示的化合物与无机酸或有机酸所成的盐，所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、己 二酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。
  9. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1-8任一项所述的任一化合物或者其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
  10. 根据权利要求9的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
  11. 如权利要求1-8任一项所述的化合物及其在药学上可接受的盐或权利要求9-10任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
  12. 根据权利要求11的应用，其特征在于，所述的癌症选自神经胶质瘤、骨髓神经母细胞瘤、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌。
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