WO2016047677A1 - うつ病治療薬の選択肢を予測する方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for predicting options for a therapeutic drug for depression, and more particularly, to a method for predicting objective options for a therapeutic drug for depression objectively and easily.
- Diagnosis of mental illness such as depression is based on international statistical classification of diseases and related health problems by the World Health Organization (International Statistical of Diseases and Related Health Problems: ICD) and diagnosis of mental disorders published by the American Psychiatric Association And a statistical manual (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM).
- ICD International Statistical of Diseases and Related Health Problems
- DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
- ICD is a classification published by the World Health Organization as an international statistical standard for causes of death and diseases. It is used for international comparison of information on causes of death and disease statistics, and for management of medical records at medical institutions.
- DSM presents a common language and standard criteria for classification of mental disorders.
- the diagnostic criteria for major depressive disorder in DSM-IV-TR are: (1) Depressive mood, (2) Significant decrease in interest and joy, (3) Fatigue and decreased energy, (4) Anorexia and excessive appetite, (5) Insomnia and excessive sleep, (6) Valuelessness and guilt, (7) Decreased concentration and thoughts, (8) Psychomotor agitation and psychomotor restraint, (9) Suicidal ideation and suicide attempt Among these 9 symptoms, 5 or more are present during 2 weeks, and at least (1) or (2) of these symptoms are present.
- Patients with major depressive disorder have symptoms (1) only, symptoms (2) only, symptoms (1) and (2) among (1) and (2) And is considered a heterogeneous collection of patients.
- DSM-IV-TR diagnostic criteria for depressive disorders have clearer criteria than those of DSM-III to resolve diagnostic discrepancies. Nonetheless, diagnostic criteria have problems such as having no biological indicators, not directly linked to treatment, and being expanded and increasing patients more than necessary. Although DSM is useful for epidemiological studies, it has not been created to accurately diagnose individual patients.
- blood phosphoethanolamine can be a biomarker of depression (Patent Document 1). Specifically, if the subject's blood phosphoethanolamine concentration is lower than the healthy subject's blood phosphoethanolamine concentration, it is determined that the subject suffers from depression. Depression with a decrease in phosphoethanolamine as an indicator can be said to be a highly uniform population characterized by biological indicators. Depression diagnosed with low phosphoethanolamine concentrations can objectively define mental illness.
- the therapeutic agent for depression is based on its function, serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), noradrenaline / serotoninergic antidepressant (NaSSA), tricyclic antagonist It is roughly divided into a depressant and a tetracyclic antidepressant.
- SNRI serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor
- SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
- NaSSA noradrenaline / serotoninergic antidepressant
- tricyclic antagonist It is roughly divided into a depressant and a tetracyclic antidepressant.
- SNRI is a drug that improves depressive symptoms by inhibiting the reabsorption of serotonin and noradrenaline at the synapse.
- Serotonin in the synaptic cleft is reuptaked by the serotonin transporter.
- Noradrenaline is reuptaked by the noradrenaline transporter.
- SNRI acts on the serotonin transporter and noradrenaline transporter, inhibits reuptake of serotonin and noradrenaline in the synaptic cleft, and maintains the serotonin and noradrenaline concentration in the synaptic cleft to some extent.
- the stimulating nerve is stimulated, and the effect of improving motivation and mood is exhibited.
- SSRI is a drug that improves anxiety by inhibiting the reabsorption of serotonin at the synapse. Serotonin released from synaptic neurons into the synaptic cleft acts on serotonin receptors. Serotonin accumulated in the synaptic cleft is re-uptaked by the serotonin transporter. There is a monoamine hypothesis that when depressed, the concentration of serotonin in the synaptic cleft decreases, making it difficult for serotonin to act on serotonin receptors.
- SSRI selectively acts on a serotonin transporter that re-uptakes serotonin, inhibits re-uptake of serotonin, and maintains a high level of serotonin in the synaptic cleft.
- SSRI is particularly effective in calming anxiety and fear.
- NaSSA binds to a serotonin receptor that does not have a function of improving anxiety as an antagonist, and has an effect of making serotonin easily bind to a receptor having a function of improving anxiety.
- NaSSA binds to a noradrenaline receptor that suppresses noradrenaline release as an antagonist, inhibits noradrenaline release inhibition, and maintains serotonin / noradrenaline concentration in the synaptic cleft to some extent.
- Tricyclic antidepressants have the effect of inhibiting serotonin and noradrenaline reuptake and maintaining serotonin and noradrenaline concentrations in the synaptic cleft to some extent.
- Tetracyclic antidepressants selectively inhibit noradrenaline reuptake and do not inhibit serotonin reuptake. Maintain a high level of noradrenaline in the synaptic cleft.
- WO20110119072 (Depression biomarker, method for measuring depression biomarker, computer program, and storage medium)
- Patent Document 1 Even if depression can be objectively diagnosed by Patent Document 1, the prescription of a therapeutic drug for depression to a depressed patient has not changed. Prescription drugs are determined by the symptoms of depression and the subjectivity of the doctor who examines them. If one drug is not effective, the prescription is increased or another drug is tried. Such a method prolongs the morbidity of the patient. In addition, long-term administration of ineffective drugs causes problems such as nausea and constipation, and increases the patient's economic burden.
- an object of the present invention is to provide a method in which phosphoethanolamine discovered as a biomarker for depression is directly linked to treatment.
- blood PEA concentration blood phosphoethanolamine concentration
- antidepressant administration It was found that the blood PEA concentration decreased when s. Was administered, and the blood PEA level increased when SNRI was administered. Based on this discovery, the above-mentioned problems were studied earnestly and the present invention was completed.
- the present invention is a method for predicting options for treating depression, which comprises the following steps: (1) Measure the PEA concentration of blood collected from a patient suspected of depression, (2) Measure whether or not the blood PEA concentration of the patient is lower than the reference value, and if the measured value of the patient is lower than the reference value, the patient Suffering from depression with a decrease as an index, and (3) predicting depression treatment options based on the presence or absence of a decrease in blood PEA concentration in the patient, The method is provided.
- depression with a decrease in PEA as an index refers to an actual measurement of a patient's blood PEA concentration, and an indication that the measured value is lower than a reference value. Means depression. Even if a patient has a potentially low blood PEA concentration, the depression of a patient who has not actually measured the PEA concentration does not correspond to a depression with a decrease in PEA as an indicator.
- the reference value is preferably set to 1.5 ⁇ M.
- step (3) it is predicted that it is preferable to select a serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor as a therapeutic agent for depression, for example, in patients with depression in which a decrease in blood PEA concentration is observed.
- the present invention is also a method for predicting the effect of a therapeutic drug for depression, comprising the following steps: (1) Measure the PEA concentration of blood collected from patients with depression, (2) Measure whether or not the blood PEA concentration of the patient is lower than the reference value, and if the measured value of the patient is lower than the reference value, the patient Serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor is effective as a treatment for depression in patients with depression who have depression as an index, and (3) depression patients whose blood PEA concentration is observed to be reduced Predict, The method is provided.
- the reference value is preferably set to 1.5 ⁇ M.
- the present invention is also a method for predicting the prognosis of treatment with a therapeutic agent for depression, comprising the following steps: (1) Measure the PEA concentration of blood collected from a depressed patient before administration of a therapeutic agent, (2) Measure whether the PEA concentration of the patient is lower than the reference value, and if the measured value of the patient is lower than that of a healthy person, the patient Suffers from depression with an index of decline, (3) ′ measuring a PEA concentration in blood collected from the depression patient to which a decrease in blood PEA concentration was observed in step (2) and administered with a therapeutic agent for depression; and (4) depression. Based on the measured value of PEA concentration in the blood of the patient who has been administered a serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor as a therapeutic agent, the effect of treatment of the depression drug on the patient is evaluated. The method is provided.
- the reference value is preferably set to 1.5 ⁇ M.
- the therapeutic agent for depression is preferably a serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor.
- step (4) it is preferable to evaluate that the therapeutic agent for depression has an effect based on the increase in blood PEA concentration after administration of the therapeutic agent in the patient as compared with that before administration.
- step (4) it is preferable to evaluate the prognosis of the patient as partial depression remission or depression remission based on the degree of increase in the blood PEA concentration after administration of the therapeutic agent of the patient compared to before administration.
- the present invention also provides a therapeutic agent for depression,
- the patient to whom the drug is prescribed is one whose blood PEA concentration has been detected to be lower than the reference value
- the therapeutic agent for depression includes a serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor, And providing the therapeutic agent for depression.
- Serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) is known as a therapeutic agent for depression.
- the present invention is directed to a subject who administers serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) whose blood PEA concentration measurement value is lower than the reference value. It is characterized by limiting to those who have actually been confirmed.
- an option for a therapeutic agent for depression can be predicted objectively and easily based on the presence or absence of a decrease in blood PEA concentration.
- a serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor as a therapeutic agent for depression in patients with depression in which a decrease in blood PEA concentration is observed. That prediction can be the basis for the diagnosis of the physician who actually prescribes the drug.
- the method for predicting the effect of the therapeutic agent for depression it is possible to predict that the selection of SNRI as a therapeutic agent for depression is effective for a depression patient in which a decrease in PEA concentration is observed. it can.
- the prediction is useful for the diagnosis of the doctor who actually prescribes the drug.
- the process of remission after administering a therapeutic agent for depression to a depressed patient in which a decrease in blood PEA concentration is observed can be monitored by blood PEA concentration.
- the process of remission after administration of SNRI to a patient in which a decrease in PEA concentration is observed can be objectively evaluated by the degree of increase in blood PEA concentration. This prediction provides valuable information with high added value to the doctor's diagnosis.
- the method of predicting depression treatment options of the present invention comprises the following steps: (1) Measure the PEA concentration of blood collected from a patient suspected of depression, (2) Measure whether or not the blood phosphoethanolamine concentration of the patient is lower than the reference value, and if the measured value of the patient is lower than the reference value, the patient Suffers from depression with a decrease in phosphoethanolamine as an index, and (3) predicts depression treatment options based on the presence or absence of a decrease in blood PEA concentration in the patient, including.
- the method of the present invention is intended for depression in which the PEA concentration in blood of a patient suspected of depression is actually measured and the measured value is detected to be lower than the PEA concentration in blood collected from a healthy subject.
- Depression with a decrease in PEA as an index is the acute phase of depression.
- This anxiety disorder includes generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, adaptation disorder, cardiomyopathy, dissociative disorder, and somatic expression disorder.
- the blood collected in step (1) can be blood itself, serum and plasma separated from blood. Serum or plasma is preferred.
- a method for separating serum or plasma from blood is not particularly limited, and examples thereof include a stationary method and a centrifugal separation method.
- the blood PEA concentration can be measured by a known general-purpose method. For example, ion chromatography-fluorescence detection (IC-FLD) method, high performance liquid chromatography-mass spectrometer (LC-MS) method, gas chromatography-mass spectrometer (GC-MS) method, capillary electrophoresis-mass spectrometry (CE-MS) method, NMR analysis, acid-alkali neutralization titration, amino acid analysis, enzymatic method, method using nucleic acid aptamer / peptide aptamer or antibody, colorimetric determination method, high performance liquid chromatography, gas chromatography, mass Analytical methods and the like.
- IC-FLD ion chromatography-fluorescence detection
- LC-MS high performance liquid chromatography-mass spectrometer
- GC-MS gas chromatography-mass spectrometer
- CE-MS capillary electrophoresis-mass spectrometry
- IC-FLD method CE-MS method, LC-MS method, GC-MS method, high-performance liquid chromatography, enzyme method and antibody method are preferred because the amount of PEA in the blood is very small.
- the blood PEA concentration may be either an absolute concentration or a value that can be compared with the absolute concentration of each individual in correlation with the absolute concentration.
- values include raw data measured to know the relative concentration, weight per unit volume, and absolute concentration (eg, a standardized peak area of a graph obtained by measurement using the CE-MS method). ) And the like.
- it is an absolute concentration.
- step (2) the blood PEA concentration of the patient suspected of depression is compared with a reference value.
- the blood PEA concentration of a healthy person is measured in advance under the same conditions as in the present detection method to obtain a reference value.
- the reference value is not particularly limited, such as a range from a value obtained by subtracting a standard deviation to an average value of a plurality of measured values to a value obtained by adding a standard deviation to the average value, a range from a lower limit value to an upper limit value of the average value, and the like.
- the most preferred value or range is selected when diagnosing the disease.
- Table 1 shows the blood PEA concentrations of depressed patients and non-depressed patients.
- the reference value for detecting depression with an index of decrease in PEA is usually 2.41 ⁇ M or less, preferably 1.99 ⁇ M or less, particularly preferably 1. 5 ⁇ M or less, more preferably 1.5 ⁇ M.
- step (3) the choice of a treatment for depression is predicted based on the presence or absence of a decrease in blood PEA concentration.
- the patient's blood PEA concentration is lower than the reference value, the patient is suffering from depression with a decrease in PEA as an index.
- the present inventor has found that administration of SNRI is more effective than SSRI as a treatment for depression in such patients. Therefore, it is preferable to predict the selection of SNRI as a therapeutic drug for depression in patients with depression in which a decrease in blood PEA concentration is observed in step (3).
- SNRIs approved in Japan include duloxetine (trade name: Simbalta (registered trademark)) and milnacipran (trade name: toledomine (registered trademark)). Depressed patients in whom a decrease in blood PEA concentration is observed have an increased blood PEA concentration by SNRI administration.
- SSRIs that have an effect of calming anxiety and fear are effective as therapeutic agents for patients with anxiety disorders.
- SSRIs approved in Japan include fluvoxamine (trade names: depromail (registered trademark), lubox (registered trademark)), paroxetine (trade name: paxil (registered trademark)), sertraline (trade name: Jazoloft (registered trademark)).
- escitalopram trade name: Lexapro (registered trademark)
- the present invention is also a method for assessing the prognosis of treatment with a therapeutic agent for depression, comprising the following steps: (1) Measure the blood PEA concentration collected from a depressed patient before administration of a therapeutic agent, (2) Measure whether or not the PEA concentration of the patient is lower than the reference value. If the measured value of the patient is lower than the reference value, the patient has a decrease in PEA. Suffers from depression with the index of (3) ′ measuring a PEA concentration in blood collected from the depression patient to which a decrease in blood PEA concentration was observed in step (2) and administered with a therapeutic agent for depression; and (4) depression.
- step (2) a decrease in blood PEA concentration is observed, and for patients suffering from depression using the decrease in PEA as an index, a treatment for depression can be prescribed by a doctor's diagnosis.
- the therapeutic agent for depression is preferably SNRI rather than SSRI.
- step (3) ' the PEA concentration of the blood collected from the patient after administration of the therapeutic drug for depression is measured.
- the present inventor has discovered that the prognostic course can be evaluated by the change in blood PEA concentration after administration of the depression treatment drug.
- the relationship between the prognostic course of depression and blood PEA concentration is summarized in Table 2.
- step (4) the prognosis of the patient treated with the depression drug is evaluated based on the measured value of the blood PEA concentration of the patient administered with the depression drug and Table 2.
- the patient's health is significantly improved when the blood PEA concentration exceeds approximately 1.8 ⁇ M. This period corresponds to partial remission of depression. Patients follow the depression treatment guidelines and end treatment. At the end of treatment, the PEA value rises to 1.5-2.5 ⁇ M and stabilizes. After that, even if the dosage is reduced, depression is ameliorated if it stabilizes in the region of 1.5 to 2.5 ⁇ M.
- the blood PEA concentration can be used not only as a diagnosis of depression but also as a prognostic standard for treatment of depression.
- the present invention also provides a therapeutic agent for depression,
- the patient to whom the drug is prescribed is a person whose blood phosphoethanolamine concentration is detected to be lower than the reference value, and the therapeutic agent for depression includes a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor
- the therapeutic agent for depression is provided.
- the therapeutic agent for depression of the present invention is prescribed to a person who has been detected that the measured value of the blood phosphoethanolamine concentration is lower than the blood phosphoethanolamine concentration of a healthy person. That is, patients who prescribe the depression treatment of the present invention are not intended for patients who have potentially low blood PEA levels but have not actually measured PEA levels.
- the present invention is also a method of treating with a depression therapeutic agent comprising the following steps: Measuring the phosphoethanolamine concentration in blood collected from patients with depression, Measuring whether the patient's blood phosphoethanolamine concentration is lower than a reference value, and if the patient's measured value is lower than the reference value, the patient is phosphoethanolamine Suffers from depression with a decrease in It is judged that serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor is effective as a treatment for depression, and the serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor is prescribed to patients with depression whose blood phosphoethanolamine concentration is observed to be reduced And treating the depression patient, The method is provided.
- the present invention also provides a facility for predicting depression treatment options, A device that measures the concentration of phosphoethanolamine in blood collected from patients suspected of being depressed, Measure whether or not the patient's concentration is lower than the reference value, and if the patient's concentration is lower than the reference value, the patient is indicative of a decrease in phosphoethanolamine phosphate A device that determines that the patient is suffering from depression, and a device that outputs a prediction result of a treatment option for depression based on the presence or absence of a decrease in the blood phosphoethanolamine concentration of the patient, Providing the equipment.
- the invention also relates to the use of an apparatus for measuring phosphoethanolamine for the manufacture of equipment for predicting depression treatment options, said equipment comprising: The device for measuring the concentration of phosphoethanolamine in blood collected from a patient suspected of depression; Measure whether or not the patient's concentration is lower than the reference value, and if the patient's concentration is lower than the reference value, the patient is indicative of a decrease in phosphoethanolamine phosphate
- the present invention is also the use of phosphoethanolamine for the manufacture of equipment for predicting depression treatment options, said equipment comprising: A device for measuring the concentration of the phosphoethanolamine contained in blood collected from a patient suspected of depression; Measure whether or not the patient's concentration is lower than the reference value, and if the patient's concentration is lower than the reference value, the patient is indicative of a decrease in phosphoethanolamine phosphate A device that determines that the patient is suffering from depression, and a device that outputs a prediction result of a treatment option for depression based on the presence or absence of a decrease in the blood phosphoethanolamine concentration of the patient, The use is provided.
- the present invention is also a computer program for predicting depression treatment options, Measuring the concentration of phosphoethanolamine in blood drawn from a patient suspected of depression; Measure whether or not the patient's concentration is lower than the reference value, and if the patient's concentration is lower than the reference value, the patient indicates a decrease in phosphoethanolamine phosphate.
- a step of determining that the patient is suffering from depression, and a step of outputting a prediction result of a treatment option for depression based on the presence or absence of a decrease in blood phosphoethanolamine concentration in the patient The computer program is characterized in that the computer program is executed.
- the present invention also provides a computer-readable recording medium in which the above computer program for predicting the choice of a depression drug is recorded.
- Example 1 Measurement of PEA concentration in blood before and after medication in depressed patients
- the decrease in PEA was performed. Blood was collected after informed consent was given to the patient who came to the inventor's clinic. Using an ion chromatography fluorescence detection method, the blood PEA concentration was measured by the following procedure.
- Pretreatment 50 ⁇ L of plasma and 450 ⁇ L of Milli-Q water were placed in an Eppendorf tube and mixed by vortexing.
- the mixed solution was transferred to an ultrafiltration filter (Millipore Ultrafree-MC-PLHCC 5 kDa cut filter) and subjected to centrifugal filtration (4 ° C., 9,100 ⁇ g, 2 hours) until the solution in the filter disappeared.
- the filtered solution (plasma-derived sample) was subjected to measurement by ion chromatography fluorescence detection.
- Measurement condition buffer 20 mM sodium hydroxide solution column: Strong anion exchange column (product name IonPac AS20, manufactured by Thermo Fisher Scientific) Column temperature: 35 ° C
- Fluorescent reagent orthophthalaldehyde derivatization method: post-column derivatization reaction temperature: 35 ° C
- Concentration calculation The concentration of PEA in plasma was calculated using a calibration curve derived from the peak area of PEA of the plasma-derived sample and the peak area of the standard solution of PEA.
- SSRI or SNRI shown in Table 3 was administered to the above patients as a treatment for depression.
- the blood PEA concentration after administration was measured by the same procedure as before administration.
- the dosing period was approximately 0.5-7 months, depending on the patient. The results are shown in Table 3.
- the blood PEA concentration before administration of all patients administered SNRI was 1.18 ⁇ M (average value).
- the blood PEA concentration after administration increased to 1.55 ⁇ M.
- the p-value of the t-test was 0.002, and a significant difference was recognized with a risk rate of 5%. It is observed that the patient is in the acute phase of depression before SNRI administration and the patient has entered a partial remission phase of depression after the administration period.
- the PEA concentration in the blood before administration of the entire patient administered SSRI was 1.34 ⁇ M (average value).
- the blood PEA concentration after administration was 1.23 ⁇ M.
- the p-value of t-test was 0.39, and no significant difference was observed at a 5% risk rate. It is noted that the patient is in the acute phase of depression prior to SSRI administration and is still in the acute phase of depression after dosing for the administration period.
- SNRI which is a kind of antidepressant
- SNRI is administered to a depression patient who uses a decrease in blood PEA concentration as an index, particularly a depression patient whose blood PEA concentration before medication is 1.5 ⁇ M or less.
- the blood PEA concentration clearly increases.
- SNRI is effective in increasing the blood PEA concentration in patients with depression using a decrease in blood PEA concentration as an index.
- an SSRI which is a kind of antidepressant
- Blood PEA levels do not increase.
- SSRI is not effective in terms of increasing the blood PEA concentration in patients. It is suggested that SNRI administration is more effective than SSRI for the treatment of depression with a decrease in blood PEA concentration as an index.
- Example 2 Measurement of blood PEA concentration at the time of continuous dosing in depressed patients Among the patients who were administered the therapeutic agent for depression in Example 1, patients who were continuously administered after the period of Example 1 We conducted a survey. Nine patients received continuous SNRI medication. On the other hand, the number of patients who received SSRI continuous medication was 5. The patient's continuous dosing period (including the dosing period of Example 1) was approximately 6-24 months, depending on the patient. The blood PEA concentration during and after the continuous dosing of these patients was measured by the same procedure as in Example 1. The results are shown in Table 4.
- the PEA concentration before administration of all patients administered SNRI was 1.28 ⁇ M (average value).
- the PEA concentration increased consistently from the continuous administration, reaching 1.88 ⁇ M after the continuous administration.
- the p value of the t test was 0.0005, and a significant difference was recognized at a risk rate of 5%. It can be seen that the patient is in the acute phase of depression before SNRI administration and the patient has entered a phase of remission of depression after dosing for the administration period.
- SSRI which is a kind of antidepressant
- SSRI is continuously administered to patients with depression whose decrease in blood PEA concentration is an indicator, particularly depression patients whose blood PEA concentration before medication is 1.5 ⁇ M or less
- the blood PEA concentration increased after administration, but no significant difference was found. Even if the anxiety and fear of depression patients are sedated, SSRI is not effective in terms of increasing the blood PEA concentration in patients.
- Example 3 Measurement of blood PEA concentration in patients with depression by mixed dosing of SNRI and SSRI The patients who were mixed and administered SNRI and SSRI with the depression treatment were investigated. The number of patients who received SNRI + SNRI was three. Subsequently, the number of patients receiving SNRI + SSRI was four. The number of patients who received SSRI + SSRI was one. The dosing period was approximately 2-8 months, depending on the patient. The blood PEA concentration before and after dosing of these patients was measured by the same procedure as in Example 1. The results are shown in Table 5.
- the average PEA concentration before administration of all patients administered SNRI + SNRI was 1.20 ⁇ M (average value).
- the blood PEA concentration increased to 1.44 ⁇ M after administration.
- the blood PEA concentration before administration of all patients administered SNRI + SSRI was 1.54 ⁇ M (average value), but the blood PEA concentration after administration decreased to 1.44 ⁇ M.
- the blood PEA concentration before administration of patients administered SSRI + SSRI was 2.05 ⁇ M (average value), but the blood PEA concentration after administration was clearly reduced to 1.46 ⁇ M. From the above results, it can be seen that the blood PEA concentration is clearly increased by changing the mixed dosage from SSRI + SSRI ⁇ SNRI + SSRI ⁇ SNRI + SNRI.
- blood PEA concentration was significantly increased by administering SNRI rather than SSRI to patients with depression whose blood PEA concentration was 1.5 ⁇ M or less.
- the administration of SNRI is more effective than SSRI in the treatment of depression patients with a decrease in blood PEA concentration as an index, particularly depression patients whose blood PEA concentration before administration is 1.5 ⁇ M or less. It became clear.
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Abstract
【課題】うつ病のバイオマーカーであるホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）が治療と直結するような方法を提供する。 【解決手段】本発明のうつ病治療薬の選択肢を予測する方法は、以下のステップ： （１） うつ病が疑われる患者から採取された血中ＰＥＡ濃度を測定する、 （２） 前記患者の血中ＰＥＡ濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が健常者のものより低下していれば、その患者はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している、及び （３） 前記患者の血中ＰＥＡ濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢を予測する、を含む。
Description
本発明は、うつ病治療薬の選択肢を予測する方法に関し、より詳細には、うつ病治療薬の選択肢を客観的かつ簡易に予測する方法に関する。
うつ病等の精神疾患の診断は、世界保健機関による疾病及び関連保健問題の国際統計分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ：ＩＣＤ）や、アメリカ精神医学会によって出版された精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＤＳＭ）に基づいて行われる。
ＩＣＤは、死因や疾病の国際的な統計基準として、世界保健機関によって公表されている分類である。死因や疾病の統計などに関する情報の国際比較や、医療機関における診療記録の管理などに活用されている。
ＤＳＭは、精神障害の分類のための共通言語と標準的な基準を提示するものである。ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲの大うつ病性障害の診断基準は、（１）抑うつ気分、（２）興味・喜びの著しい減退、（３）疲労感・気力減退、（４）食欲不振・食欲過多、（５）不眠・睡眠過多、（６）無価値感・罪責感、（７）集中力減退・思考力減退、（８）精神運動性焦燥・精神運動性制止、（９）自殺念慮・自殺企図の９つの症状の中で５つ以上が２週間の間に存在し、これらの症状のうち少なくとも（１）あるいは（２）の症状があることである。大うつ病性障害の患者には（１）と（２）の症状の中で、（１）の症状のみ、（２）の症状のみ、（１）と（２）の両方の症状を有する者があり、ヘテロな患者の集合であると考えられる。
ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲのうつ病性障害の診断基準は、診断の不一致を解決するために、ＤＳＭ－ＩＩＩのものよりも明確な基準を設けている。それでも、診断基準は、生物学的な指標を持たない、治療に直結しない、拡大解釈され必要以上に患者を増加させている等の問題を生じている。ＤＳＭは、疫学的調査に有用であっても、個々の患者の診断を正確に行う目的で作成されたものではない。
うつ病の生物学的原因は、セロトニン、ノルアドレナリン及びドーパミンという三つの神経伝達物質が脳内で枯渇しているという仮説が有力である。うつ病は異なる病気の集合体であるというのが、専門家の間での通説である。精神疾患の診断は、主観が入り込むため、誤りが多いとされている。
精神疾患の定義を確立するために、客観的かつ生物学的な指標を持つバイオマーカーが必要となる。本発明者は、先に、血中ホスホエタノールアミンがうつ病のバイオマーカーとなり得ることを発見した（特許文献１）。具体的には、被験者の血中ホスホエタノールアミン濃度が健常者の血中ホスホエタノールアミン濃度よりも低下していれば、被験者はうつ病に罹患していると判断される。ホスホエタノールアミンの低下を指標とするうつ病は、生物学的指標によって特徴付けられる均一性の高い集団といえる。低ホスホエタノールアミン濃度で診断するうつ病は、精神疾患を客観的に定義できる。
うつ病治療薬は、その機能に基づいて、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、三環係抗うつ薬、及び四環系抗うつ薬に大別される。
ＳＮＲＩは、シナプスにおけるセロトニンとノルアドレナリンの再吸収を阻害することで、うつ症状を改善させる薬である。シナプス間隙のセロトニンはセロトニントランスポーターによって再取り込みされる。ノルアドレナリンは、ノルアドレナリントランスポーターによって再取り込みされる。ＳＮＲＩは、セロトニントランスポーター・ノルアドレナリントランスポーターに作用し、シナプス間隙のセロトニン・ノルアドレナリンの再取り込みを阻害し、シナプス間隙のセロトニン・ノルアドレナリン濃度をある程度高く維持する。その結果、興奮神経を刺激し、やる気や気分を向上させる効果を発揮する。
ＳＳＲＩは、シナプスにおけるセロトニンの再吸収を阻害することで、不安を改善させる薬である。シナプスニューロンからシナプス間隙に放出されたセロトニンは、セロトニン受容体に作用する。シナプス間隙に貯まったセロトニンは、セロトニントランスポーターによって再取り込みされる。うつ状態になると、シナプス間隙のセロトニンの濃度が低下し、セロトニン受容体にセロトニンが作用しにくい状態なっているというモノアミン仮説がある。ＳＳＲＩはセロトニンを再取り込みするセロトニントランスポーターに選択的に作用し、セロトニンの再取り込みを阻害し、シナプス間隙のセロトニン濃度をある程度高く維持する。ＳＳＲＩは、特に不安や恐怖感を鎮静化させる効果を発揮する。
ＮａＳＳＡは、不安を改善させる機能を持たないセロトニン受容体にアンタゴニストとして結合して、不安を改善させる機能を持つ受容体にセロトニンを結合しやすくさせる作用を有する。また、ＮａＳＳＡは、ノルアドレナリンの放出を抑制するノルアドレナリン受容体にアンタゴニストとして結合して、ノルアドレナリンの放出抑制を阻害し、シナプス間隙のセロトニン・ノルアドレナリン濃度をある程度高く維持する。
三環系抗うつ薬は、セロトニン・ノルアドレナリンの再取り込みを阻害して、シナプス間隙のセロトニン・ノルアドレナリン濃度をある程度高く維持する作用を有する。
四環系抗うつ薬は、ノルアドレナリンの再取り込みを選択的に阻害し、セロトニンの再取り込みを阻害しない。シナプス間隙のノルアドレナリン濃度をある程度高く維持する。
特許文献１によって、うつ病を客観的に診断できるようになっても、うつ病患者へのうつ病治療薬の処方は従来と変わっていない。処方薬は、うつ病の症状や診察する医者の主観によって決められ、一つの薬を試して効果がなければ、その処方量を増やし、又は別の薬をためすというものである。このような方法は、患者の罹病期間を長引かせる。また、効かない薬の長期間の投与は、吐き気、便秘等の副作用や、患者の経済的負担を増すという問題も生じる。
そこで、本発明の目的は、うつ病のバイオマーカーとして発見されたホスホエタノールアミンが治療と直結するような方法を提供することにある。
本発明者が、血中ホスホエタノールアミン濃度（以下、「血中ＰＥＡ濃度」という）と抗うつ薬投与との関連性を調べたところ、血中ＰＥＡ濃度が低下しているうつ病患者にＳＳＲＩを投与すると血中ＰＥＡ濃度が低下し、ＳＮＲＩを投与すると血中ＰＥＡのレベルが上昇することを発見した。この発見をもとに、上記課題を鋭意検討し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、うつ病治療薬の選択肢を予測する方法であって、以下のステップ：
（１）うつ病が疑われる患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、
（２）前記患者の血中ＰＥＡ濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が参照値より低下していれば、その患者はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している、及び
（３）前記患者の血中ＰＥＡ濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢を予測する、
を含む、前記方法を提供する。
（１）うつ病が疑われる患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、
（２）前記患者の血中ＰＥＡ濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が参照値より低下していれば、その患者はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している、及び
（３）前記患者の血中ＰＥＡ濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢を予測する、
を含む、前記方法を提供する。
本明細書において、「ＰＥＡの低下を指標とするうつ病」とは、患者の血中ＰＥＡ濃度を実際に測定し、その測定値が参照値よりも低いことが検出されたことを指標とするうつ病を意味する。患者が潜在的に低血中ＰＥＡ濃度であっても、実際にＰＥＡ濃度を測定していない患者のうつ病は、ＰＥＡの低下を指標とするうつ病に該当しない。
ステップ（２）において、前記参照値を、１．５μＭに設定することが好ましい。
ステップ（３）では、例えば血中ＰＥＡ濃度の低下が観測された前記うつ病患者には、うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を選択することが好ましいと予測する。
本発明は、また、うつ病治療薬の効果を予測する方法であって、以下のステップ：
（１） うつ病患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、
（２） 前記患者の血中ＰＥＡ濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が参照値より低下していれば、その患者はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している、及び
（３） 血中ＰＥＡ濃度の低下の観測された前記うつ病患者には、うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬が有効であると予測する、
を含む、前記方法を提供する。
（１） うつ病患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、
（２） 前記患者の血中ＰＥＡ濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が参照値より低下していれば、その患者はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している、及び
（３） 血中ＰＥＡ濃度の低下の観測された前記うつ病患者には、うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬が有効であると予測する、
を含む、前記方法を提供する。
ステップ（２）において、前記参照値を、１．５μＭに設定することが好ましい。
本発明は、また、うつ病治療薬による治療の予後を予測する方法であって、以下のステップ：
（１） 治療薬投与前のうつ病患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、
（２） 前記患者のＰＥＡ濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が健常者のものより低下していれば、その患者はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している、
（３）’ ステップ（２）において血中ＰＥＡ濃度の低下が観測され、かつうつ病治療薬の投与された前記うつ病患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、及び
（４） うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の投与された前記患者の血中ＰＥＡ濃度の測定値に基づいて、その患者のうつ病薬の治療による効果を評価する、
を含む、前記方法を提供する。
（１） 治療薬投与前のうつ病患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、
（２） 前記患者のＰＥＡ濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が健常者のものより低下していれば、その患者はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している、
（３）’ ステップ（２）において血中ＰＥＡ濃度の低下が観測され、かつうつ病治療薬の投与された前記うつ病患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、及び
（４） うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の投与された前記患者の血中ＰＥＡ濃度の測定値に基づいて、その患者のうつ病薬の治療による効果を評価する、
を含む、前記方法を提供する。
ステップ（２）において、前記参照値を、１．５μＭに設定することが好ましい。
ステップ（３）’において、前記うつ病治療薬は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬であることが好ましい。
ステップ（４）において、前記患者の治療薬投与後の血中ＰＥＡ濃度が投与前と比べて増大したことに基づいて、うつ病治療薬には効果が有ると評価することが好ましい。
ステップ（４）において、前記患者の治療薬投与後の血中ＰＥＡ濃度を投与前と比べた増大の程度に基づいて、患者の予後をうつ病部分寛解又はうつ病寛解と評価することが好ましい。
本発明は、また、うつ病治療薬であって、
薬が処方される患者は、血中ＰＥＡ濃度の測定値が参照値よりも低いことが検出された者であり、及び、
前記うつ病治療薬は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を含む、
ことを特徴とする、前記うつ病治療薬を提供する。セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）は、うつ病治療薬として知られているが、本発明は、それを投与する対象を、血中ＰＥＡ濃度の測定値が前記参照値よりも低いことが実際に確認された者に限定することを特徴とする。
薬が処方される患者は、血中ＰＥＡ濃度の測定値が参照値よりも低いことが検出された者であり、及び、
前記うつ病治療薬は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を含む、
ことを特徴とする、前記うつ病治療薬を提供する。セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）は、うつ病治療薬として知られているが、本発明は、それを投与する対象を、血中ＰＥＡ濃度の測定値が前記参照値よりも低いことが実際に確認された者に限定することを特徴とする。
前記参照値を、１．５μＭに設定することが好ましい。
本発明のうつ病治療薬の選択肢を予測する方法によれば、血中ＰＥＡ濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢を客観的かつ簡易に予測することができる。例えば、血中ＰＥＡ濃度の低下が観測されたうつ病患者には、うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を選択することが好ましい。その予測は、実際に薬を処方する医師の診断の基礎になり得る。
本発明のうつ病治療薬の効果を予測する方法によれば、ＰＥＡ濃度の低下が観測されたうつ病患者に対しては、うつ病治療薬としてＳＮＲＩの選択が有効であると予測することができる。その予測は、実際に薬を処方する医師の診断に役立つ。
本発明のうつ病治療薬による治療の予後を予測する方法によれば、血中ＰＥＡ濃度の低下が観測されたうつ病患者に対して、うつ病治療薬を投与した後の寛解の過程を、血中ＰＥＡ濃度でモニターすることできる。例えば、ＰＥＡ濃度の低下が観測された患者にＳＮＲＩを投与後の寛解の過程を、血中ＰＥＡ濃度の上昇の程度で客観的に評価することができる。この予測は、医師の診断へ付加価値の高い有用な情報を提供する。
以下、本発明の一実施の形態をより詳細に説明する。本発明のうつ病治療薬の選択肢を予測する方法は、以下のステップ：
（１） うつ病が疑われる患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、
（２） 前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンの低下を指標とするうつ病に罹患している、及び
（３） 前記患者の血中ＰＥＡ濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢を予測する、
を含む。
（１） うつ病が疑われる患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、
（２） 前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンの低下を指標とするうつ病に罹患している、及び
（３） 前記患者の血中ＰＥＡ濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢を予測する、
を含む。
本発明の方法は、うつ病が疑われる患者の血中ＰＥＡ濃度を実際に測定し、測定値が健常者から採取された血液のＰＥＡ濃度よりも低いことが検出されたうつ病を対象とする。ＰＥＡの低下を指標とするうつ病は、うつ病急性期である。
血中ＰＥＡ濃度の低下をうつ病の判断指標とすることによって、うつ病と症状が紛らわしい不安障害とうつ病とを簡易かつ客観的に区別することができる。この不安障害には、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、強迫性障害、適応障害、心気症、解離性障害、及び身体表現性障害が含まれる。
ステップ（１）で採取される血液は、血液自体、血液から分離された血清及び血漿であり得る。好ましくは血清又は血漿である。血液から血清又は血漿を分離する方法は、特に限定されず、例えば静置法、遠心分離法等である。
血中ＰＥＡ濃度は、公知の汎用方法で測定することができる。例えば、イオンクロマトグラフィー－蛍光検出（ＩＣ－ＦＬＤ）法、高速液体クロマトグラフィー－質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）法、ガスクロマトグラフィー－質量分析計（ＧＣ－ＭＳ）法、キャピラリー電気泳動－質量分析計（ＣＥ－ＭＳ）法、ＮＭＲ分析、酸アルカリ中和滴定、アミノ酸分析、酵素法、核酸アプタマー／ペプチドアプタマーもしくは抗体を利用する方法、比色定量法、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、質量分析法等が挙げられる。
血中ＰＥＡが微量であることから、高い測定精度の得られるＩＣ－ＦＬＤ法、ＣＥ－ＭＳ法、ＬＣ－ＭＳ法、ＧＣ－ＭＳ法、高速液体クロマトグラフィー、酵素法及び抗体法が好ましい。
血中ＰＥＡ濃度は、絶対濃度、絶対濃度と相関して各個体の絶対濃度の比較できる値のいずれでもよい。そのような値の例には、相対濃度、単位体積辺りの重量、絶対濃度を知るために測定した生データ（例えば、ＣＥ－ＭＳ法を用いた測定で得られるグラフのピーク面積を標準化した値）等が挙げられる。好ましくは、絶対濃度である。
ステップ（２）では、うつ病が疑われる前記患者の血中ＰＥＡ濃度を参照値と比較する。そのために、予め、健常者の血中ＰＥＡ濃度を本検出方法と同一の条件で計測して、参照値を求めておく。
参照値は、複数回の測定値の平均値に標準偏差を減じた値から平均値に標準偏差を加えた値までの範囲、平均値の下限値から上限値までの範囲等、特に限定されない。疾患を診断する際に最も好ましい値又は範囲を選択する。
うつ病患者と非うつ病者の血中ＰＥＡ濃度を表１に示す。
表１の結果をもとに、本発明においてＰＥＡの低下を指標とするうつ病を検出するための参照値は、通常、２．４１μＭ以下、好ましくは１．９９μＭ以下、特に好ましくは、１．５μＭ以下、さらに好ましくは１．５μＭである。
ステップ（３）では、血中ＰＥＡ濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢を予測する。
患者の血中ＰＥＡ濃度が、前記参照値より低い場合、患者は、ＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している。このような患者のうつ病治療薬として、ＳＳＲＩよりもＳＮＲＩの投与が有効であることを本発明者は発見した。したがって、ステップ（３）において、血中ＰＥＡ濃度の低下が観測されたうつ病患者には、うつ病治療薬としてＳＮＲＩの選択を予測することが好ましい。
日本で承認済みのＳＮＲＩには、デュロキセチン（商品名：サインバルタ（登録商標））、及びミルナシプラン（商品名：トレドミン（登録商標））がある。血中ＰＥＡ濃度の低下が観測されたうつ病患者は、ＳＮＲＩ投与により血中ＰＥＡ濃度が増大する。
患者の血中ＰＥＡ濃度が前記参照値以上の場合、症状がうつ病と似ていても、そのような疾患はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に該当しない。その疾患として不安障害が疑われる。実際、不安障害の患者の治療薬として、不安や恐怖感を鎮静化させる効果を有するＳＳＲＩが有効である。日本で承認済みのＳＳＲＩには、フルボキサミン（商品名：デプロメール（登録商標）、ルボックス（登録商標））、パロキセチン（商品名：パキシル（登録商標））、セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト（登録商標））、及びエスシタロプラム（商品名：レクサプロ（登録商標））がある。
本発明は、また、うつ病治療薬による治療の予後を評価する方法であって、以下のステップ：
（１） 治療薬投与前のうつ病患者から採取された血中ＰＥＡ濃度を測定する、
（２） 前記患者のＰＥＡ濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が前記参照値より低下していれば、その患者はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している、
（３）’ ステップ（２）において血中ＰＥＡ濃度の低下が観測され、かつうつ病治療薬の投与された前記うつ病患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、及び
（４） うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の投与された前記患者の血中ＰＥＡ濃度の測定値に基づいて、患者のうつ病薬の治療による予後を評価する、
を含む、前記方法を提供する。
（１） 治療薬投与前のうつ病患者から採取された血中ＰＥＡ濃度を測定する、
（２） 前記患者のＰＥＡ濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が前記参照値より低下していれば、その患者はＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している、
（３）’ ステップ（２）において血中ＰＥＡ濃度の低下が観測され、かつうつ病治療薬の投与された前記うつ病患者から採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する、及び
（４） うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の投与された前記患者の血中ＰＥＡ濃度の測定値に基づいて、患者のうつ病薬の治療による予後を評価する、
を含む、前記方法を提供する。
ステップ（２）で血中ＰＥＡ濃度の低下が観測され、ＰＥＡの低下を指標とするうつ病に罹患している患者には、医師の診断によってうつ病治療薬が処方され得る。うつ病治療薬は、ＳＳＲＩよりもＳＮＲＩが好ましい。
ステップ（３）’において、うつ病治療薬投与後の前記患者採取された血液のＰＥＡ濃度を測定する。
本発明者は、うつ病治療薬を投与した後、血中ＰＥＡ濃度の推移で、予後の経過を評価することができることを発見した。うつ病の予後の経過と血中ＰＥＡ濃度との関係を表２にまとめる。
ステップ（４）において、うつ病治療薬の投与された前記患者の血中ＰＥＡ濃度の測定値と表２に基づいて、前記患者のうつ病薬の治療による予後を評価する。患者の個人差にもよるが、血中ＰＥＡ濃度がおよそ１．８μＭを超えると、患者はかなり元気になる。この時期はうつ病部分寛解に相当する。患者は、うつ病治療ガイドラインに従って、治療の終結に向かう。治療の終結期には、ＰＥＡ値が１．５～２．５μＭまで上昇して安定する。その後、投薬量を減らしても、１．５～２．５μＭの領域で安定すれば、うつ病寛解となる。このように、血中ＰＥＡ濃度は、うつ病の診断だけでなく、うつ病治療の予後の基準としても使用可能である。
本発明は、また、うつ病治療薬であって、
薬が処方される患者は、血中ホスホエタノールアミン濃度の測定値が参照値よりも低いことが検出された者であり、及び、前記うつ病治療薬は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を含む、ことを特徴とする、前記うつ病治療薬を提供する。本発明のうつ病治療薬は、血中ホスホエタノールアミン濃度の測定値が健常者の血中ホスホエタノールアミン濃度よりも低いことが検出された者に処方される。すなわち、本発明のうつ病治療薬を処方する患者は、潜在的に低血中ＰＥＡ濃度を有しても、実際にＰＥＡ濃度を測定されていない患者を対象としない。
薬が処方される患者は、血中ホスホエタノールアミン濃度の測定値が参照値よりも低いことが検出された者であり、及び、前記うつ病治療薬は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を含む、ことを特徴とする、前記うつ病治療薬を提供する。本発明のうつ病治療薬は、血中ホスホエタノールアミン濃度の測定値が健常者の血中ホスホエタノールアミン濃度よりも低いことが検出された者に処方される。すなわち、本発明のうつ病治療薬を処方する患者は、潜在的に低血中ＰＥＡ濃度を有しても、実際にＰＥＡ濃度を測定されていない患者を対象としない。
前記参照値を、１．５μＭに設定することが好ましい。
本発明は、また、うつ病治療薬を用いて治療する方法であって、以下のステップ：
うつ病患者から採取された血液中のホスホエタノールアミン濃度を測定する、
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度が参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が前記参照値より低下して いれば、その患者はホスホエタノールアミンの低下を指標とするうつ病に罹患している、
血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の観測された前記うつ病患者には、うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬が有効であると判定する、及び
前記セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を処方して、前記うつ病患者を治療する、
を含む、前記方法を提供する。
うつ病患者から採取された血液中のホスホエタノールアミン濃度を測定する、
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度が参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が前記参照値より低下して いれば、その患者はホスホエタノールアミンの低下を指標とするうつ病に罹患している、
血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の観測された前記うつ病患者には、うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬が有効であると判定する、及び
前記セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を処方して、前記うつ病患者を治療する、
を含む、前記方法を提供する。
本発明は、また、うつ病治療薬の選択肢を予測する設備であって、
うつ病が疑われる患者から採取された血液に含まれる、ホスホエタノールアミンの濃度を測定する装置、
前記患者の濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで前記患者の濃度が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンリン酸の低下を指標とするうつ病に罹患していると判定する装置、及び
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢の予測結果を出力する装置、
を含む、前記設備を提供する。
うつ病が疑われる患者から採取された血液に含まれる、ホスホエタノールアミンの濃度を測定する装置、
前記患者の濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで前記患者の濃度が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンリン酸の低下を指標とするうつ病に罹患していると判定する装置、及び
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢の予測結果を出力する装置、
を含む、前記設備を提供する。
本発明は、また、うつ病治療薬の選択肢を予測する設備の製造のためのホスホエタノールアミンを測定する装置の用途であって、前記設備は、
うつ病が疑われる患者から採取された血液に含まれる、ホスホエタノールアミンの濃度を測定する前記装置、
前記患者の濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで前記患者の濃度が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンリン酸の低下を指標とするうつ病に罹患していると判定する装置、及び
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢の予測結果を出力する装置、
を含む、前記用途を提供する。
うつ病が疑われる患者から採取された血液に含まれる、ホスホエタノールアミンの濃度を測定する前記装置、
前記患者の濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで前記患者の濃度が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンリン酸の低下を指標とするうつ病に罹患していると判定する装置、及び
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢の予測結果を出力する装置、
を含む、前記用途を提供する。
本発明は、また、うつ病治療薬の選択肢を予測する設備の製造のためのホスホエタノールアミンの用途であって、前記設備は、
うつ病が疑われる患者から採取された血液に含まれる、前記ホスホエタノールアミンの濃度を測定する装置、
前記患者の濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで前記患者の濃度が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンリン酸の低下を指標とするうつ病に罹患していると判定する装置、及び
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢の予測結果を出力する装置、
を含む、前記用途を提供する。
うつ病が疑われる患者から採取された血液に含まれる、前記ホスホエタノールアミンの濃度を測定する装置、
前記患者の濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで前記患者の濃度が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンリン酸の低下を指標とするうつ病に罹患していると判定する装置、及び
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢の予測結果を出力する装置、
を含む、前記用途を提供する。
本発明は、また、うつ病治療薬の選択肢を予測するためのコンピュータプログラムであって、
うつ病が疑われる患者から採取された血液に含まれる、ホスホエタノールアミンの濃度を測定するステップ、
前記患者の濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで前記患者の濃度が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタ ノールアミンリン酸の低下を指標とするうつ病に罹患していると判定するステップ、及び
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢の予測結果を出力するステップ、
をコンピュータに実行させることを特徴とする、前記コンピュータプログラムを提供する。
うつ病が疑われる患者から採取された血液に含まれる、ホスホエタノールアミンの濃度を測定するステップ、
前記患者の濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで前記患者の濃度が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタ ノールアミンリン酸の低下を指標とするうつ病に罹患していると判定するステップ、及び
前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢の予測結果を出力するステップ、
をコンピュータに実行させることを特徴とする、前記コンピュータプログラムを提供する。
本発明は、また、うつ病治療薬の選択肢を予測する上記コンピュータプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体を提供する。
〔実施例１〕うつ病患者の投薬前後の血中ＰＥＡ濃度の測定
ＰＥＡの低下を指標とするうつ病とうつ薬治療薬との相関関係を調べるため、以下の解析を行った。本発明者の診療院に来られた患者にインフォームドコンセントを行った上で、採血した。イオンクロマトグラフィー蛍光検出法を用いて、血中ＰＥＡ濃度を以下の手順で測定した。
ＰＥＡの低下を指標とするうつ病とうつ薬治療薬との相関関係を調べるため、以下の解析を行った。本発明者の診療院に来られた患者にインフォームドコンセントを行った上で、採血した。イオンクロマトグラフィー蛍光検出法を用いて、血中ＰＥＡ濃度を以下の手順で測定した。
１．前処理
血漿５０μＬとＭｉｌｌｉ－Ｑ水４５０μＬをエッペンドルフチューブに入れ、ボルテックスで混合した。混合液を限外ろ過フィルター（ミリポア社 Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ－ＭＣ－ＰＬＨＣＣ ５ ｋＤａカットフィルター）に移し、フィルター内の溶液がなくなるまで遠心ろ過（４℃、９，１００×ｇ、２時間）を行った。フィルター濾過された溶液（血漿由来のサンプル）をイオンクロマトグラフィー蛍光検出法による測定に供した。
血漿５０μＬとＭｉｌｌｉ－Ｑ水４５０μＬをエッペンドルフチューブに入れ、ボルテックスで混合した。混合液を限外ろ過フィルター（ミリポア社 Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ－ＭＣ－ＰＬＨＣＣ ５ ｋＤａカットフィルター）に移し、フィルター内の溶液がなくなるまで遠心ろ過（４℃、９，１００×ｇ、２時間）を行った。フィルター濾過された溶液（血漿由来のサンプル）をイオンクロマトグラフィー蛍光検出法による測定に供した。
２．イオンクロマトグラフィー蛍光検出法測定装置
イオンクロマトグラフィー（製品名ＩＣＳ－５０００、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）
サーモリアクタ―（製品名Ｎａｎｏｓｐａｃｅ３０１９ ＳＩ－２、資生堂製）
蛍光検出器（製品名ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）
イオンクロマトグラフィー（製品名ＩＣＳ－５０００、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）
サーモリアクタ―（製品名Ｎａｎｏｓｐａｃｅ３０１９ ＳＩ－２、資生堂製）
蛍光検出器（製品名ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）
３．測定条件
バッファー：２０ ｍＭ 水酸化ナトリウム溶液
カラム：強陰イオン交換カラム（製品名ＩｏｎＰａｃ ＡＳ２０、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）
カラム温度：３５℃
蛍光試薬：オルトフタルアルデヒド
誘導体化法：ポストカラム誘導体化
反応温度：３５℃
励起波長：３４０ ｎｍ
蛍光波長：４５０ ｎｍ
バッファー：２０ ｍＭ 水酸化ナトリウム溶液
カラム：強陰イオン交換カラム（製品名ＩｏｎＰａｃ ＡＳ２０、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）
カラム温度：３５℃
蛍光試薬：オルトフタルアルデヒド
誘導体化法：ポストカラム誘導体化
反応温度：３５℃
励起波長：３４０ ｎｍ
蛍光波長：４５０ ｎｍ
４．濃度計算
血漿由来のサンプルのＰＥＡのピーク面積と、ＰＥＡの標準溶液のピーク面積から導かれる検量線を用いて、血漿中のＰＥＡの濃度を算出した。
血漿由来のサンプルのＰＥＡのピーク面積と、ＰＥＡの標準溶液のピーク面積から導かれる検量線を用いて、血漿中のＰＥＡの濃度を算出した。
血中ＰＥＡ濃度が０．７７～２．６２μＭの範囲にある患者３０名を、被験者として採用した。
上記患者へうつ病治療薬として、表３に示すＳＳＲＩ又はＳＮＲＩが投与された。投与後の血中ＰＥＡ濃度を、投与前と同様の手順で測定した。投与期間は、患者によって異なるが、およそ０．５～７カ月であった。結果を表３に示す。
ＳＮＲＩを投与した患者全体の投与前の血中ＰＥＡ濃度は１．１８μＭ（平均値）であった。投与後の血中ＰＥＡ濃度は、１．５５μＭに上昇した。ｔ検定のｐ値は０．００２であり、５％の危険率で有意差が認められた。ＳＮＲＩ投与前にうつ病急性期であって患者は、上記投与期間の投薬後にはうつ病部分寛解期に移行したことが認められる。
一方、ＳＳＲＩを投与した患者全体の投与前の血中ＰＥＡ濃度は、１．３４μＭ（平均値）であった。投与後の血中ＰＥＡ濃度は１．２３μＭであった。ＳＳＲＩ投与により、血中ＰＥＡは若干低下したが、ｔ検定のｐ値は０．３９であり、５％の危険率で有意差は認められなかった。ＳＳＲＩ投与前にうつ病急性期であって患者は、上記投与期間の投薬後には、未だうつ病急性期にあることが認められる。
以上のことから、血中ＰＥＡ濃度の低下を指標とするうつ病患者、特に投薬前の血液中のＰＥＡの濃度が１．５μＭ以下のうつ病患者に抗うつ薬の一種であるＳＮＲＩを投与すると、血中ＰＥＡ濃度が明らかに増加することがわかる。ＳＮＲＩは、血中ＰＥＡ濃度の低下を指標とするうつ病の患者の血中ＰＥＡ濃度を高めるという点で有効である。一方、血中ＰＥＡ濃度の低下を指標とするうつ病患者、特に投薬前の血液中のＰＥＡの濃度が１．５μＭ以下のうつ病患者に抗うつ薬の一種であるＳＳＲＩを投与しても、血中ＰＥＡ濃度は増加しない。ＳＳＲＩは、うつ病患者の不安や恐怖感を鎮静化しても、患者の血中ＰＥＡ濃度を上げるという観点では有効でない。血中ＰＥＡ濃度の低下を指標とするうつ病の治療には、ＳＳＲＩよりもＳＮＲＩの投与が有効であることを示唆される。
〔実施例２〕うつ病患者の継続投薬時の血中ＰＥＡ濃度の測定
実施例１でうつ病治療薬を投与した患者のうち、実施例１の期間後も継続的投薬の行われた患者の調査を行った。ＳＮＲＩの継続投薬を受けた患者数は、９名であった。一方、ＳＳＲＩの継続投薬を受けた患者数は、５名であった。患者の継続投与期間（実施例１の投与期間を含む）は、患者によって異なるが、およそ６～２４カ月であった。これらの患者の継続投薬の途中及び終了後の血中ＰＥＡ濃度を、実施例１と同様の手順で測定した。結果を表４に示す。
実施例１でうつ病治療薬を投与した患者のうち、実施例１の期間後も継続的投薬の行われた患者の調査を行った。ＳＮＲＩの継続投薬を受けた患者数は、９名であった。一方、ＳＳＲＩの継続投薬を受けた患者数は、５名であった。患者の継続投与期間（実施例１の投与期間を含む）は、患者によって異なるが、およそ６～２４カ月であった。これらの患者の継続投薬の途中及び終了後の血中ＰＥＡ濃度を、実施例１と同様の手順で測定した。結果を表４に示す。
ｔ検定：継続投与後の血中ＰＥＡ濃度の投薬前に対する有意差検定
ＳＮＲＩを投与した患者全体の投与前のＰＥＡ濃度は１．２８μＭ（平均値）であった。ＰＥＡ濃度は、継続投与から一貫して上昇し、継続投与後に１．８８μＭとなった。ｔ検定のｐ値は０．０００５であり、５％の危険率で有意差が認められた。ＳＮＲＩ投与前にうつ病急性期であって患者は、上記投与期間の投薬後にはうつ病寛解期に移行したことが認められる。
一方、ＳＳＲＩを投与した患者全体の投与前の平均ＰＥＡ濃度は、１．３０μＭ（平均値）であったところ、投与後の平均ＰＥＡ濃度は１．６０μＭに上昇した。しかし、継続投与から一貫して上昇しているわけでなかった。また、継続投与に血中ＰＥＡ濃度が下がった患者があり、患者によるバラツキが大きかった。ｔ検定のｐ値も０．１９であり、５％の危険率で有意差は認められなかった。
上記結果から、血中ＰＥＡ濃度の低下を指標とするうつ病患者、特に投薬前の血液中のＰＥＡの濃度が１．５μＭ以下のうつ病患者に抗うつ薬の一種であるＳＮＲＩを継続投与すると、血中ＰＥＡ濃度が明らかに増加することがわかる。ＳＮＲＩは、血中ＰＥＡ濃度の低下を指標とするうつ病の患者の血中ＰＥＡ濃度を高めるという点で有効である。
一方、血中ＰＥＡ濃度の低下を指標とするうつ病患者、特に投薬前の血液中のＰＥＡの濃度が１．５μＭ以下のうつ病患者に抗うつ薬の一種であるＳＳＲＩを継続投与すると、継続投与後に血中ＰＥＡ濃度は増加したが、有意差は見出せない。ＳＳＲＩは、うつ病患者の不安や恐怖感を鎮静化しても、患者の血中ＰＥＡ濃度を上げるという観点では有効でない。
〔実施例３〕ＳＮＲＩ及びＳＳＲＩの混合投薬によるうつ病患者の血中ＰＥＡ濃度の測定
うつ病治療薬でＳＮＲＩ及びＳＳＲＩを混合して投薬した患者の調査を行った。ＳＮＲＩ＋ＳＮＲＩの投薬を受けた患者数は、３名であった。続いて、ＳＮＲＩ＋ＳＳＲＩの投薬を受けた患者数は、４名であった。ＳＳＲＩ＋ＳＳＲＩの投薬を受けた患者数は、１名であった。投与期間は、患者によって異なるが、およそ２～８カ月であった。これらの患者の投薬の前及び投薬後の血中ＰＥＡ濃度を、実施例１と同様の手順で測定した。結果を表５に示す。
うつ病治療薬でＳＮＲＩ及びＳＳＲＩを混合して投薬した患者の調査を行った。ＳＮＲＩ＋ＳＮＲＩの投薬を受けた患者数は、３名であった。続いて、ＳＮＲＩ＋ＳＳＲＩの投薬を受けた患者数は、４名であった。ＳＳＲＩ＋ＳＳＲＩの投薬を受けた患者数は、１名であった。投与期間は、患者によって異なるが、およそ２～８カ月であった。これらの患者の投薬の前及び投薬後の血中ＰＥＡ濃度を、実施例１と同様の手順で測定した。結果を表５に示す。
ＳＮＲＩ＋ＳＮＲＩを投与した患者全体の投与前の平均ＰＥＡ濃度は１．２０μＭ（平均値）であった。血中ＰＥＡ濃度は、投与後に１．４４μＭに増大した。一方、ＳＮＲＩ＋ＳＳＲＩを投与した患者全体の投与前の血中ＰＥＡ濃度は、１．５４μＭ（平均値）であったところ、投与後の血中ＰＥＡ濃度は１．４４μＭに下降した。加えて、ＳSＲＩ＋ＳＳＲＩを投与した患者の投与前の血中ＰＥＡ濃度は、２．０５μＭ（平均値）であったところ、投与後の血中ＰＥＡ濃度は、１．４６μＭに明らかに下降した。上記の結果から、混合投薬をＳＳＲＩ＋ＳＳＲＩ→ＳＮＲＩ＋ＳＳＲＩ→ＳＮＲＩ＋ＳＮＲＩへと変更することによって、血中ＰＥＡ濃度は明らかに上昇することがわかる。
実施例１～３において、血中ＰＥＡ濃度が１．５μＭ以下のうつ病患者に対して、ＳＳＲＩよりもＳＮＲＩを投与することにより血中ＰＥＡ濃度が有意に上昇した。血中ＰＥＡ濃度の低下を指標とするうつ病患者、特に投薬前の血液中のＰＥＡの濃度が１．５μＭ以下のうつ病患者の治療には、ＳＳＲＩよりもＳＮＲＩの投与が有効であることが明らかとなった。
Claims (12)
- うつ病治療薬の選択肢を予測する方法であって、以下のステップ：
（１） うつ病が疑われる患者から採取された血中ホスホエタノールアミン濃度を測定する、
（２） 前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンの低下を指標とするうつ病に罹患している、及び
（３） 前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の有無に基づいて、うつ病治療薬の選択肢を予測する、
を含む、前記方法。 - ステップ（２）において、前記参照値を、１．５μＭに設定する、請求項１に記載の方法。
- ステップ（３）において、血中ホスホエタノールアミン濃度の低下が観測された前記うつ病患者には、うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を選択することを予測する、
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - うつ病治療薬の効果を予測する方法であって、以下のステップ：
（１） うつ病患者から採取された血中ホスホエタノールアミン濃度を測定する、
（２） 前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンの低下を指標とするうつ病に罹患している、及び
（３） 血中ホスホエタノールアミン濃度の低下の観測された前記うつ病患者には、うつ病治療薬としてセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬が有効であると予測する、
を含む、前記方法。 - ステップ（２）において、前記参照値を、１．５μＭに設定する、請求項４に記載の方法。
- うつ病治療薬による治療の予後を評価する方法であって、以下のステップ：
（１） 治療薬投与前のうつ病患者から採取された血中ホスホエタノールアミン濃度を測定する、
（２） 前記患者のホスホエタノールアミン濃度が、参照値と比べて低下しているか否かを測定し、ここで、前記患者の測定値が前記参照値より低下していれば、その患者はホスホエタノールアミンの低下を指標とするうつ病に罹患している、
（３）’ ステップ（２）において血中ホスホエタノールアミン濃度の低下が観測され、かつうつ病治療薬の投与された前記うつ病患者から採取された血液のホスホエタノールアミン濃度を測定する、及び
（４） うつ病治療薬の投与された前記患者の血中ホスホエタノールアミン濃度の測定値に基づいて、その患者のうつ病薬の治療による予後を評価する、
を含む、前記方法。 - ステップ（２）において、前記参照値を、１．５μＭに設定する、請求項６に記載の方法。
- ステップ（３）’において、前記うつ病治療薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬である、請求項６に記載の方法。
- ステップ（４）において、前記患者の治療薬投与後の血中ホスホエタノールアミン濃度が投与前と比べて増大したことに基づいて、うつ病治療薬には効果が有ると評価する、請求項６に記載の方法。
- ステップ（４）において、前記患者の治療薬投与後の血中ホスホエタノールアミン濃度を投与前と比べた増大の程度に基づいて、患者の予後をうつ病部分寛解又はうつ病寛解と評価する、請求項９に記載の方法。
- うつ病治療薬であって、
薬が処方される患者は、血中ホスホエタノールアミン濃度の測定値が参照値よりも低いことが検出された者であり、及び、
前記うつ病治療薬は、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を含む、
ことを特徴とする、前記うつ病治療薬。 - 前記参照値を、１．５μＭに設定する、請求項１１に記載のうつ病治療薬。
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