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WO2015105346A1 - 수성의 유동성 액체 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

수성의 유동성 액체 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2015105346A1
WO2015105346A1 PCT/KR2015/000181 KR2015000181W WO2015105346A1 WO 2015105346 A1 WO2015105346 A1 WO 2015105346A1 KR 2015000181 W KR2015000181 W KR 2015000181W WO 2015105346 A1 WO2015105346 A1 WO 2015105346A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alginate
mixing
mixture
days
carbonate
Prior art date
Application number
PCT/KR2015/000181
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김병기
유지석
신대희
류병환
Original Assignee
영진약품공업 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 영진약품공업 주식회사 filed Critical 영진약품공업 주식회사
Publication of WO2015105346A1 publication Critical patent/WO2015105346A1/ko

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/734—Alginic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of an aqueous fluid liquid composition for treating gastritis, gastric reflux, esophageal reflux, reflux esophagitis, heartburn, indigestion and / or peptic ulcer.
  • the present invention also relates to an aqueous flowable liquid composition and a pharmaceutical composition prepared by the above method.
  • Gastroesophageal reflux disease is an uncomfortable symptom or complication caused by the contents of the stomach refluxed into the esophagus, a typical symptom of heartburn, and prolonged periods may cause reflux esophagitis, gastritis, indigestion or peptic ulcer. have.
  • agents which form carbonate gelatinous foams or raft gels which float in the stomach contents when contacted with gastric acid.
  • the preparation may form a floating gel in the stomach in contact with gastric acid to primarily prevent backflow of the gastric contents, and secondly, the floating gel may be refluxed earlier than the gastric contents to protect it from irritation of the esophageal mucosa.
  • liquid or solid preparations which include sodium alginate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, and calcium carbonate.
  • This formulation is marketed under the trade names GAVISCON (Reckitt & Colman Product Ltd.) and GAVISCON ADVANCE and is described in British Patent No. 1,524,740 and International Patent Publication No. 95/11668.
  • GAVISCON Raditt & Colman Product Ltd.
  • GAVISCON ADVANCE is described in British Patent No. 1,524,740 and International Patent Publication No. 95/11668.
  • the formulation relieves gastroesophageal reflux disease by allowing low viscosity alginic acid to form crosslinks with calcium, the polyvalent metal ion, in the stomach while floating carbonic acid alginate gel from hydrogen carbonate and carbonate.
  • gaviscone liquids include carbomers as suspending agents. When the gaviscone composition remains in the stomach, carbomers help to float the composition to prevent backflow of gastric acid into the esophagus. do.
  • Carbomer is a high molecular weight synthetic polymer of acrylic acid crosslinked with allyl ester of sucrose or pentaerythritol. Carbomers exhibit a viscosity by forming gels between pH 4 and pH 10 due to their molecular properties, but have low viscosity at low pH (pH 3 or lower) or high pH (pH 10 or higher). In the preparation of the viscous liquid using these characteristics, it is a general manufacturing method to disperse the carbomer in water, add an alkalizing agent to gelatinize and then add the remaining additives.
  • the present invention considered various methods in order to overcome the difficulties of the above manufacturing process, and as a result, to establish the optimum manufacturing process to complete the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a method for preparing gastric fluid solution for treating gastritis, gastric reflux, esophageal reflux, reflux esophagitis, heartburn, indigestion and / or peptic ulcer, and gastric fluid prepared by using the same. will be.
  • the present invention by properly maintaining the fluidity of the carbomer in the production of gastric fluid solution using the carbomer, enables the progress of the entire manufacturing process in one container, ensures the uniformity of quality, It is an object of the present invention to provide a liquid preparation method capable of improving stability, and a gastric retention liquid prepared using the same.
  • one object of the present invention is to provide a process for the preparation of an aqueous fluid liquid composition for treating gastritis, gastric reflux, esophageal reflux, reflux esophagitis, heartburn, indigestion and / or peptic ulcer.
  • Another object of the present invention is to provide a composition comprising alginate, carbonate, calcium carbonate, carbomer and preservative, with improved storage and taste.
  • the preparation method of the conventional gabiscone liquid formulation is as follows:
  • Dispersing carbomer in deionized water and neutralizing with sodium hydroxide in a first vessel no flow; viscosity of at least 10,000 cps to at least tens of thousands of cps);
  • a flavoring agent eg peppermint oil
  • adjusting the volume by further addition of deionized water
  • the present inventors have found that when the carbomer is gelled with an alkalizing agent as described above, the fluidity of the carbomer is lost due to a sudden increase in viscosity. If the fluidity of the carbomer is lost, it is impossible to mix the carbomer and the additive with a general stirrer, and the cumbersome process of carrying out the carbomer dispersing process and the main ingredient dispersing process in separate containers is inevitably required.
  • the need for supplementation of equipment, such as supplementation of agitator or supplementation of agitator causes a problem of increased production cost.
  • the present invention provides a liquid preparation method and a gastric fluid preparation prepared using the same, which enables the progress of the entire manufacturing process in one container, ensures uniformity of quality, and improves formulation stability. do.
  • the present invention relates to a process for the preparation of an aqueous flowable liquid composition comprising the following steps:
  • alginate in the process of adding and mixing at least one selected from the group consisting of preservatives and alginates to carbomer, alginate may be added at 0.5 to 2.5% (w / v) of the total input and mixed. have.
  • the total input of alginate in the overall process may be 1.0 ⁇ 10.0% (w / v) of the total input.
  • preservatives it is less than 10% of the number of inoculated bacteria after 14 days for bacteria, equal to or less after 14 days for bacteria, and the same as the number of inoculated bacteria after 14 days for fungi. After 28 days or less, it includes the addition and mixing at an amount equal to or less than the number of inoculated bacteria.
  • parabens when using parabens as a preservative, parabens may be contained in an amount of more than 0.2% (w / v) to less than 0.5% (w / v), more preferably 0.25% (w / v) or more. It may include less than 0.45% (w / v).
  • the pH of the mixture after the process of adding and mixing at least one selected from the group consisting of preservatives and alginates to the carbomer pH is preferably 3.0 ⁇ 5.0 and viscosity is 100 ⁇ 1000 CPS .
  • the pH of the mixture after the step of adding and mixing the alkalizing agent is preferably pH 4.5 to 6.5 and the viscosity is 1000 to 2000 CPS.
  • the pH of the mixture is preferably pH 7.0-8.0 and viscosity is 500-1000 CPS.
  • the present invention relates to a method for producing an aqueous flowable liquid composition comprising the following process:
  • a fourth step of adding and mixing an alkalizing agent to the mixture of the third step is a fourth step of adding and mixing an alkalizing agent to the mixture of the third step
  • At least one selected from the group consisting of sweeteners and flavoring agents may be mixed in the mixture of the second process.
  • the mixture of the seventh process may further include an eighth process of adding and mixing at least one selected from the group consisting of sweeteners and flavoring agents and deionized water.
  • the second process and the third process may be performed simultaneously, or the order thereof may be changed from each other.
  • the fifth to seventh processes, or the fifth to eighth processes may be performed at the same time, or the order thereof may be changed.
  • the present invention provides an aqueous flowable liquid composition prepared by the above production method.
  • the first step is to disperse the carbomer in deionized water.
  • Carbomer is a high molecular weight synthetic polymer of acrylic acid crosslinked with allyl ester of sucrose or pentaerythritol. Carbomers exhibit viscosity by forming gels between pH 4 and 10 due to their molecular properties, but have low viscosity at low pH (pH 3 or lower) or high pH (pH 10 or higher).
  • Carbomer in the present invention can be used as a suspending agent, commercially available carbomer is Acrypol, Acritamer, Acrylic acid polymer, Carbomera, Carboxy polymethylene, polyacrylic acid, Carboxyvinyl polymer, Pemulen, Tego Carbomer, Carbopol 934P or Carbopol 974P (BF Goodrich), etc. Illustrative but not limited thereto .
  • Carbomer concentration is preferably used in 0.2 ⁇ 1.5% (w / v) or 0.5 ⁇ 1.0% (w / v), if the concentration range is exceeded, there is a difficulty in the manufacturing process, the final product If the viscosity is too high may cause difficulty in taking, less than the concentration range may cause a problem of poor properties stability.
  • the second step is a step of adding and preserving a preservative into the resultant of the first step.
  • Preservatives in the present invention can be used to prevent contamination or subsequent alteration by microorganisms.
  • preservatives include, but are not limited to, parabens such as alkylparabens (such as methyl, ethyl, propyl or butyl para-hydroxybenzoate) or salts thereof. More specifically, methyl paraben, propyl paraben, ethyl paraben, butyl paraben or salts thereof may be exemplified, and one or two or more preservatives may be used together.
  • the preservative has a characteristic irritating taste (bitterness, severe irritation in the tongue, mouth and esophagus), and it is desirable to mask the characteristic irritating taste in order to increase the ease of taking.
  • the preservative power against microorganisms can be expressed, when the preservative is inoculated with each bacterium or fungus according to the Korean Pharmacopoeia Preservation Test Method, After 14 days, 10% or less of the inoculated bacteria and 28 days after the same or less than 14 days, and for fungi, the same or less than 14 days after the 14 days, and 28 days after the same Or on the basis of "or less.”
  • parabens may be used as a preservative in excess of 0.2% (w / v) to less than 0.5% (w / v). It was confirmed that the preservative power was expressed and the irritant taste peculiar to the preservative was reduced, thereby satisfying both the preservative power and the sensuality. Furthermore, it was confirmed that it is more preferable to contain parabens in 0.25% (w / v) or more and 0.45% (w / v) or less as a preservative.
  • the content is out of the range, for example, when the content of the preservative is greater than the range, there is a problem that may cause excessive use of sweeteners, which may give a strong feeling of sweetness rather than taking it. Although possible, there is a possibility of problems such as the lack of preservation or microbial contamination.
  • a sweetener can be optionally added together for taste masking of the preservative.
  • Sweeteners are used for the purpose of enhancing the convenience of taking care by shielding the characteristic irritant taste (bitter taste, severe irritation in the tongue, mouth and esophagus) of the preservative.
  • Examples of sweeteners include, but are not limited to, acesulfame, sucralose, stevia, stevioside, polydextrose, purified white sugar, xylitol, erythritol, liquid fructose, aspartame, sorbitol, saccharin, fructose, licorice extract, and the like.
  • High sweeteners (acesulfame, sucralose, stevioside, etc.) can be exemplified by using 0.01 to 0.1% (w / v) or 0.04 to 0.08% (w / v) based on the total amount. More common sweeteners, such as refined white sugar or liquid fructose, can be added.
  • the third step is a step of adding and mixing alginate to the mixture of the second step.
  • the alginate may be added by 0.5 to 2.5% (w / v) of the total amount.
  • Alginic acid is a viscous natural polysaccharide obtained from natural algae and includes units of ⁇ -D-mannuronic acid (named N) and ⁇ -L-guluronic acid (named G). Alginic acid is soluble in water and its physical properties vary depending on pH, which is characterized by selective gel formation at pH below 3.5.
  • alginic acid is present in the liquid phase in the composition, and reacted with hydrogen carbonate and carbonate in an aqueous oral environment to form a foam, which is absorbed, and then converted to insoluble alginic acid in an acidic environment in the stomach, floating gel suspended in the stomach contents.
  • alginic acid may be a low viscosity alginic acid.
  • the preferred viscosity of alginic acid may be used having a viscosity of 300-700 mPasec at 25 ° C. and 10% w / v solution, but is not limited thereto.
  • the alginic acid is used in the form of alginate.
  • any metal salt or nonmetal salt may be used, more preferably an alkali metal salt.
  • sodium alginate, potassium alginate, magnesium alginate, triethanolamine alginate or propylene glycol alginate may be used, but is not limited thereto.
  • sodium alginate can be used.
  • a part of alginate is first introduced into the carbomer dispersion before the carbomer and the alkalizing agent are reacted.
  • the alginic acid may be first introduced in the third process, and then the remaining amount may be secondarily added in the sixth process.
  • the total input amount of alginate is preferably 1.0 to 10.0% (w / v) of the total amount of the composition, Of these, 0.5-2.5% (w / v) or 1.0-1.7% (w / v) of the total amount of the composition is first introduced in the third step, and the remaining amount is preferably added in the sixth step.
  • the amount of the alginate salt in the third process exceeds 2.5% (w / v)
  • the viscosity was lower than the target viscosity in the final product. Results in dropping the separation phenomenon.
  • the carbomer does not exhibit fluidity, which causes difficulties in the subsequent process. Therefore, it was experimentally confirmed that the alginate added to the third step is 0.5-2.5% (w / v), more preferably 1.0-1.7% (w / v), of the total amount of the composition.
  • the remaining alginate is preferably added after addition of the alkalizing agent.
  • the fourth step is a step of adding and mixing an alkalizing agent into the mixture of the third step.
  • the alkalizing agent may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium, sodium acetate and the like, but is not limited thereto, preferably sodium hydroxide. It is also possible to use one or more alkalizing agents.
  • the alkalizing agent is preferably used at 0.3 to 0.5% (w / v) or 0.3 to 0.4% (w / v) based on the total amount charged. If it is out of the above range may cause a problem that the properties of the suspension such as layer separation becomes unstable due to the viscosity decrease.
  • the viscosity of the carbomer is rapidly increased to at least 10,000 CPS or more and only tens of thousands of CPS, thus losing the fluidity of the carbomer.
  • the step of adding the preservative and the alginate is preceded prior to the fourth step of adding the alkalizer to the carbomer dispersion.
  • the pH of the mixture is pH 4.5-. It was 6.5 and the viscosity was 1000-2000 CPS. Therefore, it is possible to prevent rapid gelation, thereby maintaining the fluidity of the carbomer.
  • a 5th process is a process of inject
  • carbonates examples include alkali metal salts or alkaline earth metal salts. More specifically, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate and the like can be exemplified, but are not limited thereto, and it is possible to use one or two or more carbon salts. Preferably calcium carbonate can be used.
  • the sixth step is a step of adding and mixing alginate to the mixture of the fifth step.
  • alginate in the carbomer dispersion is 0.5 to 2.5 of the total amount of the composition added. % (w / v) or 1.0 to 1.7% (w / v), and in the sixth step, alginate is 0.5 to 9.5% (w / v) and 0.7 to 8.3% (w / v) of the total amount of the composition. ) Or 1.5 to 7.5% (w / v), and the total amount of alginate is preferably 1.0 to 10.0% (w / v), for example about 5% (w / v), of the total amount of the composition. Do.
  • the seventh step is a step of adding hydrogen carbonate to the mixture of the sixth step and mixing the mixture.
  • hydrogen carbonate examples include alkali metal salts or alkaline earth metal salts. More specifically, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate can be exemplified, but is not limited thereto, and it is possible to use one or two or more hydrogen carbonates. Preferably, sodium hydrogen carbonate can be used.
  • the carbonate and the hydrogen carbonate react with gastric acid to generate carbon dioxide (carbon dioxide), which serves to float the gel by preventing the gas from being trapped and escaped from the alginic acid gel.
  • carbon dioxide carbon dioxide
  • sodium hydrogen carbonate it is basic and may also play a role of neutralizing gastric acid.
  • calcium carbonate the gel may be appropriately broken to widen the specific surface of the composition, thereby increasing the antacid ability.
  • carbonates and hydrogen carbonates may be used in an amount sufficient to provide a suitable volume of carbon dioxide (carbon dioxide) for suspending the floating gel produced with alginic acid when contacted with gastric acid in the gastric environment.
  • carbon dioxide carbon dioxide
  • the hydrogen carbonate may generally be included in the composition of the present invention in the range of 1.5 to 3.0% (w / v), preferably 2.0 to 2.5% (w / v), and the carbonate may be included in the composition of the present invention in the range of 3.0 to 5.0. % (w / v), preferably 3.0 to 3.5% (w / v) may be included. If hydrogen carbonate and carbonate are out of the numerical range, sufficient carbon dioxide is not generated and the antacid power is not sufficiently expressed, so the drug does not appear properly.
  • the weight ratio of hydrogen carbonate to carbonate in the composition of the present invention may be 30:70 to 50:50, preferably 40:60 to 35:65.
  • the eighth step is an optional step, in which at least one selected from the group consisting of sweeteners and flavoring agents and deionized water are added and mixed into the mixture of the seventh step.
  • the flavoring agent is a natural or artificial extract, for example apples, bananas, cherries, cinnamon, cranberries, grapes, honeydew, honey, kiwi, lemon, lime, orange, peach, mint, peppermint, spearmint, Extracts such as pineapple, raspberry, tangerine, watermelon, or raspberry may be used, but are not limited thereto.
  • peppermint oil can be used.
  • Flavoring agent 0.01 ⁇ 1.0% (w / v) or 0.01 ⁇ 0.1% (w / v) based on the total amount It can be used as an example.
  • the order of adding the raw materials to each step is to consider the pH of the mixed solution after the addition, which is related to the stability of the main component showing the drug efficacy. For example, when calcium carbonate or sodium bicarbonate is first introduced into the mixture of the second process, carbon dioxide is generated from calcium carbonate and sodium hydroxide by neutralization reaction under acidic pH conditions. Therefore, the carbon dioxide content in the formulation is lowered and the quality is lowered.
  • the pH of the mixture after completion of the second process is preferably pH 2.0 ⁇ 3.0 and viscosity is 100 ⁇ 1000 CPS.
  • the pH of the mixture after completion of the third process is preferably pH 3.0 ⁇ 5.0 and the viscosity is 100 ⁇ 1000CPS.
  • the pH of the mixture after completion of the fourth process is preferably pH 4.5 ⁇ 6.5 and the viscosity is 1000 ⁇ 2000 CPS.
  • the pH of the mixture after completion of the fifth process is preferably pH 6.0 ⁇ 7.5 and the viscosity is 500 ⁇ 1000 CPS.
  • the pH of the mixture after completion of the sixth process is preferably pH 7.0 ⁇ 8.0 and the viscosity is 500 ⁇ 1000 CPS.
  • the aqueous flowable liquid composition of the present invention may, for example, be present in suspension.
  • it may be formulated as a syrup, a solution, a lemonade, an elixyl, and the like.
  • composition of the present invention may further include one or more pharmaceutically acceptable solvents or additives, and according to specific forms, surfactants, dissolution aids, pH adjusting agents, and buffers, which are conventional additives used in the preparation of oral preparations. , Viscosity modifier, emulsifier And the like may be further contained, but the present invention is not limited thereto.
  • the aqueous fluid liquid composition prepared as described above can be used to treat gastritis, gastric reflux, esophageal reflux, reflux esophagitis, heartburn, indigestion and / or peptic ulcer. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the aqueous flowable liquid composition.
  • composition of the present invention when used as a pharmaceutical composition, it will be apparent to those skilled in the art that a suitable total daily dosage can be determined by the practitioner within the correct medical judgment.
  • dosage of the pharmaceutical composition may be used four times a day in the range of 10 ⁇ 80mL, 10 ⁇ 20mL at a time, can be administered dividedly after meals and before bedtime.
  • the specific therapeutically effective amount for a particular patient is determined by the specific composition, including the type and extent of the reaction to be achieved, whether or not other agents are used in some cases, the age, weight, general health of the patient, It is desirable to apply differently depending on various factors and similar factors well known in the medicinal art, including sex and diet, time of administration, route of administration and rate of composition, duration of treatment, drugs used with or concurrent with the specific composition.
  • the aqueous flowable liquid composition of the present invention can be used as a target carrier for sustained release or a carrier for sustained release of the pharmaceutically active ingredient because it can deliver or sustain the pharmaceutically active substance to the target by absorption through the gastrointestinal mucosa.
  • the pharmaceutically active ingredient may be a component which is absorbed into the body through mucous membranes such as the esophageal mucosa, gastric mucosa, especially intestinal mucosa, and is a topically active antimicrobial agent, for example, as an active ingredient suitable for targeted delivery through the stomach or stomach.
  • the present invention provides a target delivery composition comprising the aqueous flowable liquid composition.
  • the present invention provides a composition for sustained release comprising the aqueous flowable liquid composition.
  • the present invention also provides a composition comprising alginate, carbonate, calcium carbonate, carbomer and preservative, with improved preservation and taste.
  • the preservative may be parabens.
  • the parabens include, but are not limited to, alkyl parabens (such as methyl, ethyl, propyl or butyl para-hydroxybenzoate) or salts thereof. More specifically, methyl paraben, propyl paraben, ethyl paraben, butyl paraben or salts thereof may be exemplified, and one or two or more preservatives may be used together.
  • the preservatives are 10% or less of the number of inoculated bacteria after 14 days for bacteria, the same or less than the level after 14 days for bacteria, and the same as the number of bacteria after 14 days for fungi, according to the Korea Pharmacopoeia Test. After 28 days or less, it may be included in an amount equal to or less than the number of inoculated bacteria.
  • parabens may be used as a preservative in excess of 0.2% (w / v) to less than 0.5% (w / v). It was confirmed that the preservative power was expressed and the irritant taste peculiar to the preservative was reduced, thereby satisfying both the preservative power and the sensuality. Furthermore, it was confirmed that it is more preferable to contain parabens in 0.25% (w / v) or more and 0.45% (w / v) or less as a preservative.
  • the content is out of the range, for example, when the content of the preservative is greater than the range, there is a problem that may cause excessive use of sweeteners, which may give a strong feeling of sweetness rather than taking it. Although possible, there is a possibility of problems such as the lack of preservation or microbial contamination.
  • a sweetener in this step of adding a preservative, can be optionally added together for taste masking of the preservative.
  • Sweeteners are used for the purpose of enhancing the convenience of taking care by shielding the characteristic irritant taste (bitter taste, severe irritation in the tongue, mouth and esophagus) of the preservative.
  • Examples of sweeteners include, but are not limited to, acesulfame, sucralose, stevia, stevioside, polydextrose, purified white sugar, xylitol, erythritol, liquid fructose, aspartame, sorbitol, saccharin, fructose, licorice extract, and the like.
  • High sweeteners (acesulfame, sucralose, stevioside, etc.) can be exemplified by using 0.01 to 0.1% (w / v) or 0.04 to 0.08% (w / v) based on the total amount. More common sweeteners, such as refined white sugar or liquid fructose, can be added.
  • uniformity of quality between lots can be secured.
  • the loss of the main ingredient or carbomer may occur in the process of transferring the mixture prepared in two containers to one container, which causes a difference in viscosity and content between lots, thereby ensuring uniformity.
  • additives are sequentially added in one container, thereby reducing the difference in content and viscosity between lots and facilitating uniformity.
  • a first vessel 8.84 g of carbomer was dispersed in 300 mL of deionized water, and sodium hydroxide was added to neutralize and gelated.
  • a second vessel 21.3 g of sodium hydrogen carbonate, 2.8 g of methylparaben, 0.4 g of propylparaben, 0.2 g of acesulfame potassium and 0.4 g of sucralose were mixed with 600 mL of deionized water. 32.5 g of calcium carbonate was added thereto to completely mix and disperse, and 50.0 g of sodium alginate was added thereto and stirred until complete dissolution. The contents of the second vessel were added to the contents of the first vessel and stirred until completely dispersed. 0.3 g of peppermint flavor A-971126 was added thereto, and deionized water was added to adjust the volume to 1000 mL.
  • a first vessel 8.84 g of carbomer was dispersed in 400 mL of deionized water, and 20.0 g of calcium carbonate and 25.0 g of sodium alginate were added and mixed, followed by neutralization of 3.53 g of sodium hydroxide.
  • a second vessel 2.8 g of methyl paraben, 0.4 g of propylparaben, 0.2 g of acesulfame potassium and 0.4 g of sucralose were mixed and mixed in 400 mL of deionized water.
  • 12.5 g of calcium carbonate, 25.0 g of sodium alginate, and 21.3 g of sodium bicarbonate were added thereto, followed by stirring until complete dissolution.
  • the contents of the second vessel were added to the contents of the first vessel and stirred until completely dispersed.
  • 0.3 g of peppermint flavor A-971126 was added thereto, and deionized water was added to adjust the volume to 1000 mL.
  • Carbomer was dispersed in 800 mL of deionized water, and methyl paraben, propyl paraben, acesulfame potassium, and sucralose were mixed and mixed therein.
  • Sodium alginate was added to the contents of Tables 1 and 2, stirred and mixed, and sodium hydroxide was added and neutralized.
  • Calcium carbonate was added to the mixture to completely mix and disperse the solution, and the remaining amount of sodium alginate was completely dissolved.
  • Sodium hydrogen carbonate was added thereto to completely dissolve it, and peppermint flavor A-971126 was added, and deionized water was added to adjust the volume to 1000 mL.
  • Carbomer was dispersed in 800 mL of deionized water, and mixed with a preservative (methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, potassium sorbate or sodium benzoate), acesulfame potassium and sucralose.
  • a preservative methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, potassium sorbate or sodium benzoate
  • acesulfame potassium and sucralose acesulfame potassium and sucralose.
  • Sodium alginate was added thereto, stirred and mixed, followed by neutralization with sodium hydroxide. Calcium carbonate was added to the mixture to completely mix and disperse the solution, and the remaining amount of sodium alginate was completely dissolved.
  • the total dose of sodium alginate was 5% (w / v).
  • Sodium hydrogen carbonate was added thereto to completely dissolve it, and peppermint flavor A-9
  • the retention test is based on the preservation test method of the Korean Pharmacopoeia General Test Method, when each product is inoculated with bacteria or fungi, the bacteria are less than 10% of the inoculated bacteria after 14 days and the same level after 14 days after 28 days. At or below, and in the case of fungi, the retention level was seen to be at or below 14 days after inoculation and at or below 28 days after inoculation.
  • Escherichia coli ATCC 9637
  • Pseudomonas aeruginosa ATCC 29336
  • Staphylococcus aureus ATCC 6538
  • Bacteria were cultured in Tryptic Soy Agar medium and fungi were cultured in Sabouraud Dextrose Agar medium.
  • Methyl paraben and propyl paraben are 0.01% (w / v) E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans day Viable count 133,943 132,049 156,037 1,330 116,013 percentage 100% 100% 100% 100% 100% 14 days Viable count multiplication multiplication multiplication multiplication multiplication percentage 100% ⁇ 100% ⁇ 100% ⁇ 100% ⁇ 100% ⁇ 28 days Viable count multiplication multiplication multiplication multiplication multiplication percentage 100% ⁇ 100% ⁇ 100% ⁇ 100% ⁇ 100% ⁇ 100% ⁇ 100% ⁇ Judgment incongruity incongruity incongruity incongruity incongruity incongruity incongruity incongruity
  • Methyl paraben and propyl paraben are 0.32% (w / v) E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans day Viable count 100,447 149,637 102,240 1,333 130,940 percentage 100% 100% 100% 100% 14 days Viable count 0 0 15 1,100 0 percentage 0% 0% 0.02% 82.5% 0% 28 days Viable count 0 0 0 204 0 percentage 0% 0% 0% 15.3% 0% Judgment fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness fitness
  • Preservatives have a distinctive irritating taste (bitterness, severe irritation to the tongue, mouth and esophagus), so masking of these characteristic irritating tastes is necessary to increase the ease of taking.
  • the retention test is based on the preservation test method of the Korean Pharmacopoeia General Test Method, when each product is inoculated with bacteria or fungi, the bacteria are less than 10% of the inoculated bacteria after 14 days and the same level after 14 days after 28 days. At or below, and in the case of fungi, the retention level was seen to be at or below 14 days after inoculation and at or below 28 days after inoculation.
  • the allowable range of benzoic acid (benzoic acid, sodium benzoate) in preservatives for oral use is 0.06 % (w / v) or less
  • the allowable range of sorbic acids (sorbic acid, potassium sorbate, sodium sorbate) is 0.2% (w / v) or less.
  • the storage capacity test was conducted at the maximum allowable range concentration according to the KFDA notice, the storage capacity was not expressed (Table 3 and Table 4), and the taste was very unpleasant in taste. It confirmed that it was not suitable for showing (comparative examples 18 and 19 of Table 19).
  • the parabens as a preservative to more than 0.2% (w / v) to less than 0.5% (w / v)
  • the preservative power was expressed (Tables 13 to 15)
  • the irritating taste peculiar to the preservative was reduced (Examples 1 to 3 in Table 16), and it was confirmed that both the preservative power and the functionality could be satisfied.

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Abstract

본 발명은 위염, 위역류, 식도역류, 역류 식도염, 가슴쓰림, 소화불량 및/또는 소화궤양을 치료하기 위한, 수성의 유동성 액체 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의하여 제조된 수성의 유동성 액체 조성물 및 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

수성의 유동성 액체 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 위염, 위역류, 식도역류, 역류 식도염, 가슴쓰림, 소화불량 및/또는 소화궤양을 치료하기 위한, 수성의 유동성 액체 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의하여 제조된 수성의 유동성 액체 조성물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
위식도 역류질환은 식도로 역류된 위의 내용물로 인해 불편한 증상이나 합병증이 유발된 상태로, 전형적인 증상으로 가슴쓰림이 나타나고, 그 기간이 길어지면 역류 식도염, 위염, 소화불량 또는 소화궤양이 나타날 수 있다.
위식도 역류질환의 치료 약물 중의 하나로, 위산과 접촉시 위 내용물에 부유하는 탄산염화 젤라틴성 발포체 또는 부유겔(raft gel)을 형성하는 제제가 알려져 있다. 상기 제제는 위산과 접촉하여 위 내에서 부유겔을 형성하여 1차적으로 위 내용물의 역류를 방지하고, 2차적으로는 부유겔을 위 내용물보다 먼저 역류시켜 식도점막의 자극으로부터 보호할 수 있다.
예를 들어, 알긴산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 및 탄산칼슘을 포함하는 액상 또는 고형 제제가 알려져 있다. 이 제제는 상표명 개비스콘(GAVISCON, 제조원: Reckitt & Colman Product Ltd.) 및 개비스콘 어드밴스(GAVISCON ADVANCE)로 시판되고, 영국 특허 제1,524,740호 및 국제특허공개 제95/11668호에 기재되어 있다. 상기 제제는 저점도 알긴산이 위 내에서 다가 금속이온인 칼슘과 가교결합을 형성함과 동시에 탄산수소염 및 탄산염으로부터 생성되는 탄산이 알긴산 겔을 부유시킴으로써 위 식도 역류질환을 경감시킨다.
현재 시판되는 개비스콘 액제에는 현탁화제로서 카보머(carbomer)가 포함되어 있는데, 카보머는 개비스콘 조성물이 위 속에 체류되어 있을 시에, 조성물의 부유를 도와 위산의 식도로의 역류를 막아주는 역할을 한다. 카보머는 수크로스의 알릴 에스테르 또는 펜타에릴트리톨과 가교된 아크릴산의 고분자량의 합성 중합체이다. 카보머는 그 분자적 특성에 의해 pH4에서 pH10 사이에서 겔을 형성해서 점도를 나타내지만, 낮은 pH(pH3 이하)나 높은 pH(pH10 이상)에서 점도가 떨어지는 특징을 가지고 있다. 이러한 특징을 이용하여 점조성 액제의 제조시, 카보머를 물에 분산하고 알칼리화제를 투입하여 겔화를 시킨 후 나머지 첨가제를 투입하는 것이 일반적인 제조방법이라 할 수 있다.
그러나, 카보머를 알칼리화제로 겔화하게 되면 급격한 점도의 증가로 인해 카보머의 유동성이 상실된다. 따라서 일반적인 교반기로는 카보머와 첨가제를 혼합할 수 없고, 카보머 분산공정과 주성분 분산공정을 별도의 용기에서 각각 진행해야 하는 번거로움이 따르게 되며, 이는 필연적으로 설비의 보완(제조 용기 보완, 교반기 보완 등)을 필요로 한다.
본 발명은 위와 같은 제조과정의 어려움을 극복하기 위해 다양한 방법을 고려하였고, 결과적으로 최적의 제조공정을 확립하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 위염, 위역류, 식도역류, 역류 식도염, 가슴쓰림, 소화불량 및/또는 소화궤양을 치료하기 위한 위체류성 액제의 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 위체류성 액제를 제공하는 것이다.
특히, 본 발명은 카보머를 사용한 위체류성 액제의 제조에 있어서 카보머의 유동성을 적절히 유지함으로써, 하나의 용기 내에서 전체 제조 공정의 진행을 가능하게 하고, 품질의 균일성을 확보하며, 제제 안정성을 개선시킬 수 있는 액제 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 위체류성 액제를 제공함을 목적으로 한다.
보다 상세하게, 본 발명의 하나의 목적은 위염, 위역류, 식도역류, 역류 식도염, 가슴쓰림, 소화불량 및/또는 소화궤양을 치료하기 위한, 수성의 유동성 액체 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 제조방법에 의하여 제조된 수성의 유동성 액체 조성물 및 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 알긴산염, 탄산염, 탄산칼슘염, 카보머 및 보존제를 포함하며, 보존력 및 맛이 개선된 조성물을 제공하는 것이다.
종래 개비스콘 액제의 제조방법은 대략 다음과 같다:
제1 용기에서 카보머를 탈이온수에 분산시키고 수산화나트륨으로 중화시키는 공정 (유동성 없음. 점도는 최소 10,000cps이상~수만 cps이상을 나타냄);
제2 용기에서 탄산수소나트륨, 보존제(예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 감미제(예를 들어, 사카린나트륨)을 탈이온수와 혼합시키는 공정;
제2 용기에 탄산칼슘을 넣어 완전히 혼합 및 분산시키고, 여기에 알긴산나트륨을 넣어 완전히 용해될 때까지 교반시키는 공정;
제2 용기의 내용물을 제 1용기의 내용물에 가하고 완전히 분산될 때까지 교반시키는 공정;
착향제(예를 들어, 페퍼민트 오일)를 가하고 탈이온수의 추가 첨가에 의해 용적을 조정하는 공정; 및
혼합물이 완전히 분산될 때까지 교반시키는 공정.
그러나, 본 발명자들은 위와 같이 카보머를 알칼리화제로 겔화하게 되면, 급격한 점도의 증가로 인해 카보머의 유동성이 상실되는 문제가 있음을 알게 되었다. 카보머의 유동성이 상실되면, 일반적인 교반기로는 카보머와 첨가제를 혼합할 수 없고, 카보머 분산공정과 주성분 분산공정을 별도의 용기에서 각각 진행해야 하는 번거로움이 따르게 되며, 이는 필연적으로 제조 용기의 보완 또는 교반기 보완 등 설비의 보완을 필요로 하게 되어, 생산 비용이 증가하는 문제가 발생한다. 또한, 두 대의 용기에서 제조된 혼합물을 하나의 용기에 이송해서 섞는 과정에서 품질의 균일성 확보가 어렵게 되며, 미생물에 의한 오염에 노출되는 문제가 발생하게 된다.
이에, 본 발명에서는 하나의 용기 내에서 전체 제조 공정의 진행을 가능하게 하고, 품질의 균일성을 확보하며, 제제 안정성을 개선시킬 수 있는 액제 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 위체류성 액제를 제공한다.
본 발명자들은, 카보머의 분산액에 알칼리화제를 투입하기 전에 첨가제의 일부를 먼저 투입하게 되면 카보머 분산액 중의 첨가제에 의해 겔화의 일부가 방해를 받으며, 이는 카보머의 유동성을 적절히 유지해서 이후 공정을 더욱 수월하게 진행할 수 있게 됨을 확인하였다. 또한, 이와 같이 카보머의 유동성을 유지할 수 있게 됨에 따라, 하나의 용기에서 전 공정을 진행할 수 있어, 생산 비용의 절감, 품질 균일성 확보 및 미생물 오염의 방지 등의 효과를 거둘 수 있음을 확인하였다.
이에, 하나의 양태로서, 본 발명은 다음의 공정을 포함하는 수성의 유동성 액체 조성물의 제조방법에 관한 것이다:
카보머에 보존제 및 알긴산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정,
알칼리화제를 투입하고 혼합시키는 공정, 및
탄산염, 알긴산염 및 탄산수소염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정.
위의 제조방법 중, 카보머에 보존제 및 알긴산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정에서는 알긴산염을 전체 투입량의 0.5~2.5%(w/v)로 투입하고 혼합시킬 수 있다.
또한, 전체 공정에서 알긴산염의 총 투입량이 전체 투입량의 1.0~10.0%(w/v)일 수 있다.
보존제의 경우 대한민국약전 보존력시험법에 따라, 세균의 경우 14일 후 접종균수의 10% 이하이고 28일 후는 14일 후의 수준과 동일하거나 그 이하, 그리고 진균의 경우 14일 후 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하이고 28일 후는 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하가 되는 함량으로 투입하고 혼합시키는 것을 포함한다.
예를 들어, 보존제로서 파라벤류를 사용하는 경우 파라벤류를 0.2%(w/v) 초과 ~ 0.5%(w/v) 미만으로 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 0.25%(w/v) 이상 ~ 0.45%(w/v) 이하로 포함할 수 있다.
위의 제조방법에 따르면, 카보머에 보존제 및 알긴산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정 이후 혼합물의 pH 는 pH3.0~5.0 이며 점도는 100~1000 CPS인 것이 바람직하다.
또한, 상기 알칼리화제를 투입하고 혼합시키는 공정 이후 혼합물의 pH 는 pH4.5 내지 6.5 이며 점도는 1000 내지 2000 CPS인 것이 바람직하다.
상기 탄산염, 알긴산염 및 탄산수소염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정 이후 혼합물의 pH 는 pH7.0~8.0 이며 점도는 500~1000 CPS인 것이 바람직하다.
위 제조방법의 일 구현예로, 본 발명은 다음의 공정을 포함하는 수성의 유동성 액체 조성물의 제조방법에 관한 것이다:
카보머를 탈이온수에 분산시키는 제1 공정,
제1 공정의 결과물에 보존제를 투입하고 혼합시키는 제2 공정,
제2 공정의 혼합물에 알긴산염을 투입하고 혼합시키는 제3 공정,
제3 공정의 혼합물에 알칼리화제를 투입하고 혼합시키는 제4 공정,
제4 공정의 혼합물에 탄산염을 투입하고 혼합시키는 제5 공정,
제5 공정의 혼합물에 알긴산염을 투입하고 혼합시키는 제6 공정, 및
제6 공정의 혼합물에 탄산수소염을 투입하고 혼합시키는 제7 공정.
또한, 선택적으로, 상기 제2 공정의 혼합물에 감미제 및 착향제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 혼합할 수 있다.
또한, 선택적으로, 상기 제7 공정의 혼합물에 감미제 및 착향제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상 및 탈이온수를 투입하고 혼합시키는 제8 공정을 추가로 포함할 수 있다.
상기에서, 제2 공정 및 제 3 공정은 동시에 이루어지거나, 그 순서가 서로 변경될 수 있다.
상기에서, 제 5 공정 내지 제7 공정, 또는 제 5 공정 내지 제 8 공정은 동시에 이루어지거나, 그 순서가 서로 변경될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 제조방법에 의하여 제조된 수성의 유동성 액체 조성물을 제공한다.
이하, 상기 제조 공정을 보다 상세하게 설명한다.
제1 공정
제1 공정은 카보머를 탈이온수에 분산시키는 공정이다.
카보머는 수크로스의 알릴 에스테르 또는 펜타에릴트리톨과 가교된 아크릴산의 고분자량의 합성 중합체이다. 카보머는 그 분자적 특성에 의해 pH4~10 사이에서 겔을 형성해서 점도를 나타내지만, 낮은 pH(pH3 이하)나 높은 pH(pH10 이상)에서 점도가 떨어지는 특징을 가지고 있다.
본 발명에서 카보머는 현탁화제로서 사용될 수 있으며, 시판용 카보머는 Acrypol, Acritamer, Acrylic acid polymer, Carbomera, Carboxy polymethylene, polyacrylic acid, Carboxyvinyl polymer, Pemulen, Tego Carbomer, Carbopol 934P 또는 Carbopol 974P(BF Goodrich) 등을 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
카보머의 농도는 0.2~1.5%(w/v) 또는 0.5~1.0%(w/v) 로 사용하는 것이 바람직하며, 상기 농도범위를 초과한 경우 제조공정 상에 어려움이 존재하고, 최종 완제품의 점도가 너무 높아서 복용시 어려움이 발생할 수 있고, 상기 농도범위 미만인 경우에는 성상 안정성 불량이라는 문제점이 발생할 수 있다.
제2 공정
제2 공정은, 제1 공정의 결과물에 보존제를 투입하고 혼합시키는 공정이다.
본 발명에서 보존제는 미생물에 의한 오염 또는 후속적인 변질을 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 보존제의 예로는, 파라벤류, 예컨대 알킬파라벤류(메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라-하이드록시벤조에이트 등) 또는 이들의 염을 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 에틸파라벤, 부틸파라벤 또는 이들의 염 등을 예시할 수 있고, 하나 또는 둘 이상의 보존제를 함께 사용할 수 있다.
보존제는 특유의 자극적인 맛(쓴맛이 나고, 혀와 구강 및 식도에 자극이 심함)이 있어서, 복용 편의성을 높이기 위해서는 이러한 특유의 자극적인 맛을 차폐(masking)하는 것이 바람직하다.
감미제 등으로 보존제 특유의 맛을 차폐 가능하고, 미생물에 대한 보존력은 발현이 될 수 있기 위해서는, 보존제가 "대한민국약전 보존력시험법 기준에 의하여, 각 제제에 세균 또는 진균을 접종했을 때, 세균의 경우 14일 후 접종균수의 10% 이하이고 28일 후는 14일 후의 수준과 동일하거나 그 이하인 경우, 그리고 진균의 경우 14일 후 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하이고 28일 후는 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하"의 기준으로 함유되는 것이 적절하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 보존력의 발현과 자극적인 맛 차폐에 대한 관능성 면을 모두 고려했을 때, 보존제로서 파라벤류를 0.2%(w/v) 초과 내지 0.5%(w/v) 미만으로 사용할 경우 보존력이 발현되고, 보존제 특유의 자극적인 맛이 감소되어, 보존력과 관능성을 모두 만족시킬 수 있음이 확인되었다. 또한, 보존제로서 파라벤류를 0.25%(w/v) 이상 내지 0.45%(w/v) 이하로 포함하는 것이 보다 바람직한 것으로 확인되었다. 상기 함량 범위를 벗어나는 경우, 예컨대 보존제의 함량이 상기 범위보다 많은 경우 종국적으로 과도한 감미제의 사용을 유발하여 단맛이 너무 강해서 오히려 복용하는데 거부감을 줄 수 있는 문제가 있고, 상기 범위보다 적은 경우 맛 개선은 가능하나 보존력이 발현되지 않거나 미생물 오염 등의 문제 발생 가능성이 있다.
보존제를 투입하는 본 공정에서는, 보존제의 맛 차폐를 위해 선택적으로 감미제를 함께 투입할 수 있다. 감미제는 보존제의 특유의 자극적인 맛(쓴맛이 나고, 혀와 구강 및 식도에 자극이 심함)을 차폐하여 복용 편의성을 높이기 위한 목적으로 사용된다. 감미제의 예로는, 아세설팜, 수크랄로스, 스테비아, 스테비오사이드, 폴리덱스트로스, 정제백당, 자일리톨, 에리스리톨, 액상과당, 아스파탐, 소르비톨, 사카린, 과당, 감초추출물 등을 예시할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
고감미제(아세설팜, 수크랄로오스, 스테비오사이드 등)는 전체 투입량에 대하여 0.01~0.1%(w/v) 또는 0.04~0.08%(w/v) 로 사용하는 것을 예시할 수 있다. 정제백당, 혹은 액상과당 등의 일반 감미제는 더 많은 양이 첨가될 수 있다.
제3 공정
제3 공정은, 제2 공정의 혼합물에 알긴산염을 투입하고 혼합시키는 공정이다. 바람직한 일예로, 알긴산염을 전체 투입량의 0.5~2.5%(w/v)만큼 투입할 수 있다.
알긴산은 천연 해조류로부터 얻어지는 점성을 가지는 천연 다당체로서, β-D-만누론산(N 단위로 명명됨) 및 α-L-굴루론산(G 단위로 명명됨) 단위를 포함한다. 알긴산은 물에 용해되며 pH에 따라 물리적 특성이 달라지는데 pH 3.5 이하에서 선택적으로 겔을 형성하는 특징을 가진다.
본 발명에서 알긴산은 조성물 중에서 액상으로 존재하며, 구강 내 수성 환경에서 탄산수소염 및 탄산염과 반응하여 발포체를 형성하여 흡수된 후, 위 내 산성 환경에서 불용성 알긴산으로 전환되어 위 내용물에 부유하는 부유겔을 형성한다.
바람직하게, 알긴산은 저점도의 알긴산을 사용할 수 있다. 예를 들어, 알긴산의 바람직한 점도는 25℃ 및 10% w/v 솔루션 상태에서 300~700 mPasec 의 점도를 가지는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 바람직하게, 알긴산은 알긴산염의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 알긴산염은 임의의 금속염 또는 비금속염이 사용될 수 있는데, 보다 바람직하게는 알칼리 금속염을 사용할 수 있다. 예를 들어, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산마그네슘, 알긴산트리에탄올아민 또는 알긴산프로필렌글리콜 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 알긴산나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 카보머의 겔화를 방지하고 유동성을 확보하기 위한 목적으로, 카보머와 알칼리화제를 반응시키기 전에, 카보머 분산액 중에 알긴산염의 일부를 먼저 투입함을 특징으로 한다. 보다 상세하게, 알길산은 제3 공정에서 일차적으로 투입된 후, 제6 공정에서 나머지량을 이차적으로 투입될 수 있다. 알긴산염의 총 투입량은 조성물 전체 투입량의 1.0~10.0%(w/v)인 것이 바람직하며, 이 중 제3 공정에서 조성물 전체 투입량의 0.5~2.5%(w/v) 또는 1.0~1.7%(w/v)를 먼저 투입하고, 제6 공정에서 나머지량을 투입하는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 제3 공정에서 알긴삼염의 투입량이 2.5%(w/v)을 초과한 경우 최종 제품에서 목표한 점도보다 낮은 점도를 보였으며 이는 제제의 성상 안정성(침전형성, 층분리 현상 등)을 떨어뜨리는 결과를 나타내었다. 또한, 제3 공정에서 알긴삼염의 투입량이 0.5%(w/v) 미만인 경우에는 카보머가 유동성을 나타내지 못해서 이후 공정을 진행하는데 어려움을 발생시켰다. 따라서, 제3 공정에 투입되는 알긴산염은 조성물 전체 투입량의 0.5~2.5%(w/v), 보다 바람직하게는 1.0~1.7%(w/v) 임이 가장 적절하다는 것이 실험적으로 확인되었다. 나머지 알긴산염은 알칼리화제 투입 이후 투입되는 것이 바람직하다.
제4 공정
제4 공정은, 제3 공정의 혼합물에 알칼리화제를 투입하고 혼합시키는 공정이다.
본 발명에서, 상기 알칼리화제로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 암모늄, 나트륨아세테이트 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 또한, 하나 또는 둘 이상의 알칼리화제를 사용하는 것이 가능하다.
알칼리화제는 전체 투입량에 대하여 0.3~0.5%(w/v) 또는 0.3~0.4%(w/v) 로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 범위를 벗어난 경우에는 점도 저하에 의해 층 분리등의 현탁액의 성상이 불안정 해지는 문제점이 발생할 수 있다.
종래 카보머를 이용한 위체류성 액제의 제조방법에 있어서, 카보머를 알칼리화제로 겔화하면 점도가 최소 10,000CPS 이상~수만 CPS 로 급격히 증가함에 따라, 카보머의 유동성이 상실되었다. 본 발명에서는, 카보머 분산액에 알칼리화제를 투입하는 제4 공정 전에, 보존제 및 알긴산염을 투입하는 공정을 선행하게 되어, 제4 공정에서 알칼리화제를 투입 완료한 후 혼합물의 pH 는 pH4.5~6.5 이며 점도는 1000~2000 CPS 로 나타났다. 따라서, 급격한 겔화를 방지할 수 있고, 이에 따라 카보머의 유동성이 유지되는 특징이 있다.
제5 공정
제5 공정은, 제4 공정의 혼합물에 탄산염을 투입하고 혼합시키는 공정이다.
탄산염의 예로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 예시할 수 있다. 보다 구체적으로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 또는 탄산마그네슘 등을 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 하나 또는 둘 이상의 탄소염을 사용하는 것이 가능하다. 바람직하게는 탄산칼슘을 사용할 수 있다.
제6 공정
제6 공정은, 제5 공정의 혼합물에 알긴산염을 투입하고 혼합시키는 공정이다.
상술한 바와 같이, 카보머의 겔화를 방지하고 유동성을 확보하기 위한 목적으로, 카보머와 알칼리화제를 반응시키기 전 단계인 제3 공정에서, 카보머 분산액 중에 알긴산염을 조성물 전체 투입량의 0.5~2.5%(w/v) 또는 1.0~1.7%(w/v)으로 투입하게 되고, 제6 공정에서 알긴산염을 조성물 전체 투입량의 0.5~9.5%(w/v), 0.7~8.3%(w/v), 또는 1.5~7.5%(w/v) 을 투입하여, 알긴산염의 총 투입량은 조성물 전체 투입량의 1.0~10.0%(w/v), 예를 들어 약 5%(w/v)로 하는 것이 바람직하다.
제7 공정
제7 공정은, 제6 공정의 혼합물에 탄산수소염을 투입하고 혼합시키는 공정이다.
탄산수소염의 예로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 예시할 수 있다. 보다 구체적으로는, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨을 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 하나 또는 둘 이상의 탄산수소염을 사용하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 탄산수소나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 탄산염 및 탄산수소염은 위산과 반응하여 탄산가스(이산화탄소)를 발생시켜 가스가 알긴산 겔에 포집되어 빠져나오지 못하게 함으로써 겔을 부유시키는 역할을 한다. 또한, 탄산수소나트륨을 사용할 경우 이는 염기성이어서 위산을 중화시키는 역할도 수행할 수 있다. 또한, 탄산칼슘을 사용할 경우, 겔을 적당히 끊어주어 조성물의 비표면을 넓혀주고 이에 따라 제산력을 높혀주는 역할도 수행할 수 있다.
따라서, 일예로, 탄산염과 탄산수소염은 위 내 환경에서 위산과 접촉시, 알긴산과 함께 생성되는 부유겔을 부유시키기 위한 적당한 용적의 탄산가스(이산화탄소)를 제공할 수 있을 정도의 양으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 탄산수소염은 일반적으로 본 발명의 조성물 내에 1.5 내지 3.0%(w/v), 바람직하게는 2.0 내지 2.5%(w/v) 포함될 수 있으며, 탄산염은 본 발명의 조성물 내에 3.0 내지 5.0%(w/v), 바람직하게는 3.0 내지 3.5%(w/v) 포함될 수 있다. 탄산수소염과 탄산염이 수치 범위를 벗어난다면 충분한 이산화산탄소가 발생하지 않고 제산력도 충분히 발현이 되지 않아서 약효가 제대로 나타나지 않는다.
또한, 본 발명의 조성물 내의 탄산수소염 대 탄산염의 중량비는 30 : 70 내지 50 : 50, 바람직하게는 40 : 60 내지 35 : 65일 수 있다.
제8 공정
제8 공정은 선택적인 공정으로, 제7 공정의 혼합물에 감미제 및 착향제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상 및 탈이온수를 투입하고 혼합시키는 공정이다.
본 발명에서, 상기 착향제는 천연 추출물 또는 인공 추출물, 예를 들어 사과, 바나나, 체리, 계피, 크랜베리, 포도, 허니듀, 꿀, 키위, 레몬, 라임, 오렌지, 복숭아, 민트, 페퍼민트, 스피어민트, 파인애플, 나무딸기, 귤, 수박, 또는 산딸기 등의 추출물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 페퍼민트 오일을 사용할 수 있다.
착향제는 전체 투입량에 대하여 0.01~1.0%(w/v) 또는 0.01~0.1%(w/v) 로 사용하는 것을 예시할 수 있다.
본 발명에서 확립한 제조방법에서, 각 제조공정의 순서를 변경할 경우 다양한 문제점이 발생할 수 있다. 본 발명에서 각 공정에 투입되는 원료의 투입 순서는 투입 후의 혼합액 pH를 고려한 것인데, 이는 약효를 나타내는 주성분의 안정성과 관계가 있다. 예를 들어, 제2 공정의 혼합물에 탄산칼슘이나 탄산수소나트륨을 먼저 투입할 경우, 산성 pH조건에서의 중화반응에 의해 탄산칼슘과 수산화나트륨으로부터 이산화탄소가 발생하게 된다. 따라서 제제중의 이산화탄소 함량이 저하되고 품질이 떨어지게 된다.
일예로, 제2 공정 완료 후 혼합물의 pH 는 pH2.0~3.0 이며 점도는 100~1000 CPS인 것이 바람직하다.
다른 일예로, 제3 공정 완료 후 혼합물의 pH 는 pH3.0~5.0 이며 점도는 100~1000CPS 것이 바람직하다.
다른 일예로, 제4 공정 완료 후 혼합물의 pH 는 pH4.5~6.5 이며 점도는 1000~2000 CPS인 것이 바람직하다.
다른 일예로, 제5 공정 완료 후 혼합물의 pH 는 pH6.0~7.5 이며 점도는 500~1000 CPS 인 것이 바람직하다.
다른 일예로, 제6 공정 완료 후 혼합물의 pH 는 pH7.0~8.0 이며 점도는 500~1000 CPS 인 것이 바람직하다.
본 발명의 수성의 유동성 액체 조성물은, 예를 들어, 현탁액으로 존재할 수 있다. 또한, 시럽제, 내용액제, 레모네이드제, 엘릭실제 등으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 용제 또는 첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 구체적인 형태에 따라 경구제제의 제조에 사용되는 통상적인 첨가물인 계면활성제, 용해보조제, pH조절제, 완충제, 점도조절제, 유화제 등을 추가적으로 함유할 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기와 같이 제조된 수성의 유동성 액체 조성물은, 위염, 위역류, 식도역류, 역류 식도염, 가슴쓰림, 소화불량 및/또는 소화궤양을 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 수성의 유동성 액체 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 사용되는 경우, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 바람직하게 상기 약학적 조성물의 투여량은 10~80mL의 범위에서 1일 4회 사용될 수 있고, 1회에 10~20mL, 식후 및 취침 전에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수성의 유동성 액체 조성물은 위장 점막을 통한 흡수에 의해 약제학적 활성 물질을 표적에 운반하거나 서방출시킬 수 있기 때문에, 약제학적 활성 성분의 표적 운반용 담체 또는 서방출용 담체로서 사용될 수 있다. 약제학적 활성 성분은, 식도 점막, 위 점막, 특히 장 점막과 같은 점막을 통해 체내로 흡수되는 성분일 수 있으며, 예를 들어, 위에서 또는 위를 통한 표적 운반용으로 적합한 활성 성분으로서, 국소작용성 항균제, H2-길항제, 프로-키네틱제 (예를 들면, 시사프리드), 카벤옥솔론, 수크랄페이트, 국소 마취제, 양성자 펌프 억제제 또는 항콜린작용제 등을 예시할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 수성의 유동성 액체 조성물을 포함하는 표적 운반용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 수성의 유동성 액체 조성물을 포함하는 서방출용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알긴산염, 탄산염, 탄산칼슘염, 카보머 및 보존제를 포함하며, 보존력 및 맛이 개선된 조성물을 제공한다.
바람직하게, 상기 보존제는 파라벤류일 수 있다. 파라벤류로는, 예컨대 알킬파라벤류(메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라-하이드록시벤조에이트 등) 또는 이들의 염을 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 에틸파라벤, 부틸파라벤 또는 이들의 염 등을 예시할 수 있고, 하나 또는 둘 이상의 보존제를 함께 사용할 수 있다.
상기 보존제는 대한민국약전 보존력시험법에 따라, 세균의 경우 14일 후 접종균수의 10% 이하이고 28일 후는 14일 후의 수준과 동일하거나 그 이하, 그리고 진균의 경우 14일 후 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하이고 28일 후는 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하가 되는 함량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 보존력의 발현과 자극적인 맛 차폐에 대한 관능성 면을 모두 고려했을 때, 보존제로서 파라벤류를 0.2%(w/v) 초과 내지 0.5%(w/v) 미만으로 사용할 경우 보존력이 발현되고, 보존제 특유의 자극적인 맛이 감소되어, 보존력과 관능성을 모두 만족시킬 수 있음이 확인되었다. 또한, 보존제로서 파라벤류를 0.25%(w/v) 이상 내지 0.45%(w/v) 이하로 포함하는 것이 보다 바람직한 것으로 확인되었다. 상기 함량 범위를 벗어나는 경우, 예컨대 보존제의 함량이 상기 범위보다 많은 경우 종국적으로 과도한 감미제의 사용을 유발하여 단맛이 너무 강해서 오히려 복용하는데 거부감을 줄 수 있는 문제가 있고, 상기 범위보다 적은 경우 맛 개선은 가능하나 보존력이 발현되지 않거나 미생물 오염 등의 문제 발생 가능성이 있다.
또한, 보존제를 투입하는 본 공정에서는, 보존제의 맛 차폐를 위해 선택적으로 감미제를 함께 투입할 수 있다. 감미제는 보존제의 특유의 자극적인 맛(쓴맛이 나고, 혀와 구강 및 식도에 자극이 심함)을 차폐하여 복용 편의성을 높이기 위한 목적으로 사용된다. 감미제의 예로는, 아세설팜, 수크랄로스, 스테비아, 스테비오사이드, 폴리덱스트로스, 정제백당, 자일리톨, 에리스리톨, 액상과당, 아스파탐, 소르비톨, 사카린, 과당, 감초추출물 등을 예시할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
고감미제(아세설팜, 수크랄로오스, 스테비오사이드 등)는 전체 투입량에 대하여 0.01~0.1%(w/v) 또는 0.04~0.08%(w/v) 로 사용하는 것을 예시할 수 있다. 정제백당, 혹은 액상과당 등의 일반 감미제는 더 많은 양이 첨가될 수 있다.
본 발명의 제조공정 개선을 통하여, 다음과 같은 효과를 기대할 수 있다.
첫째, 생산 비용을 크게 절감할 수 있다. 개비스콘 현탁액의 제조를 위해서는 2대의 서로 다른 용기(점도조절제인 카보머를 분산시키기 위해 필요한 용기와 주성분을 용해시키기 위해 필요한 용기)가 필요하다. 따라서 설비보완이 필요하며, 각각의 용기에 따로 작업하여야 하기 때문에 많은 인력과 전력이 소비된다. 하지만 개선된 제조공정에서는 모든 작업을 하나의 용기에서 진행하기 때문에 설비보완이 필요 없으며 인력과 전력 소비도 최소로 할 수 있기 때문에 생산 비용을 크게 절감할 수 있다.
둘째, 로트간 품질의 균일성을 확보할 수 있다. 종래의 제조 공정대로 제조하였을 경우, 두 대의 용기에서 제조된 혼합물을 하나의 용기에 이송해서 섞는 과정에서 주성분이나 카보머의 일부 손실이 발생할 있으며 이는 로트 간의 점도, 함량 차이를 발생시켜서 균일성 확보가 어렵게 된다. 반면에 개선된 제조공정을 적용하면 하나의 용기에서 첨가제를 순차적으로 투입하기 때문에 로트간의 함량, 점도의 차이를 줄이고 균일성 확보를 용이하게 할 수 있다.
셋째, 미생물 오염으로부터의 제제 안정성 확보가 가능하다. 두 대의 용기에서 공정을 진행하게 되면 각각 제조한 혼합물을 서로 섞는 과정이 필요하며, 혼합물을 이송하는 과정에서 필연적으로 미생물에 의한 오염에 노출될 수 밖에 없다. 개선된 제조공정에서는 혼합물을 이송할 필요가 없으며, 각각의 공정을 최대한 외부 노출 없이 진행할 수 있기 때문에 미생물 오염에 의한 제제의 변질을 미연에 방지할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<비교예 1>
탈이온수 800mL에 카보머 8.84g을 분산시키고, 여기에 메틸파라벤 2.8g, 프로필파라벤 0.4g, 아세설팜칼륨 0.2g, 수크랄로스 0.4g, 탄산칼슘 32.5g, 탄산수소나트륨 21.3g 및 알긴산나트륨 50.0g을 차례대로 넣어 녹였다. 여기에 수산화나트륨 3.53g을 넣어 중화시키고 페퍼민트향 A-971126 0.3g을 넣고 정제수로 용적을 1000mL로 조절하였다.
<비교예 2>
제 1 용기에서 탈이온수 300mL에 카보머 8.84g을 분산시키고 여기에 수산화나트륨을 넣어 중화시켜 겔화하였다. 제 2 용기에서 탄산수소나트륨 21.3g, 메틸파라벤 2.8g, 프로필파라벤 0.4g, 아세설팜칼륨 0.2g 및 수크랄로오스 0.4g을 탈이온수 600mL과 혼합하였다. 여기에 탄산칼슘 32.5g을 넣어 완전히 혼합 및 분산시키고, 알긴산나트륨 50.0g을 넣어 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 제 2 용기의 내용물을 제 1 용기의 내용물에 가하고 완전히 분산될 때까지 교반시켰다. 여기에 페퍼민트향 A-971126 0.3g을 넣고 탈이온수를 투입해서 용적을 1000mL로 조절하였다.
<비교예 3>
제 1 용기에서 탈이온수 400mL에 카보머 8.84g을 분산시키고 여기에 탄산칼슘 20.0g 및 알긴산나트륨 25.0g을 넣고 혼합한 후, 수산화나트륨 3.53g을 넣어 중화시켰다. 제 2 용기에서 탈 이온수 400mL에 메틸파라벤 2.8g, 프로필파라벤 0.4g, 아세설팜칼륨 0.2g 및 수크랄로스 0.4g을 넣고 혼합하였다. 여기에 탄산칼슘 12.5g, 알긴산나트륨 25.0g, 탄산수소나트륨 21.3g을 넣어 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 제 2 용기의 내용물을 제 1 용기의 내용물에 가하고 완전히 분산될 때까지 교반시켰다. 여기에 페퍼민트향 A-971126 0.3g을 넣고 탈이온수를 투입해서 용적을 1000mL로 조절하였다.
<실시예 1~3 및 비교예 4~9>
탈이온수 800mL에 카보머를 분산시키고, 여기에 메틸파라벤, 프로필파라벤, 아세설팜칼륨, 수크랄로스를 넣고 혼합시켰다. 여기에 알긴산나트륨을 표 1 및 표 2의 함량만큼 넣고 교반하여 혼합한 후 수산화나트륨을 넣고 중화시켰다. 이 혼합물에 탄산칼슘을 넣어 완전히 혼합 및 분산시키고 알긴산나트륨 나머지 양을 넣어 완전히 용해시켰다. 여기에 탄산수소나트륨을 넣어 완전히 용해시킨 후 페퍼민트향 A-971126을 가하고 탈이온수를 첨가하여 용적을 1000mL로 조절하였다.
<비교예 10~19>
탈이온수 800mL에 카보머를 분산시키고, 여기에 보존제 (메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 소르빈산칼륨 또는 벤조산나트륨), 아세설팜칼륨, 수크랄로스를 넣고 혼합시켰다. 여기에 알긴산나트륨을 넣고 교반하여 혼합한 후 수산화나트륨을 넣고 중화시켰다. 이 혼합물에 탄산칼슘을 넣어 완전히 혼합 및 분산시키고 알긴산나트륨 나머지 양을 넣어 완전히 용해시켰다. 알긴산나트륨의 총 투입량은 5%(w/v)가 되도록 하였다. 여기에 탄산수소나트륨을 넣어 완전히 용해시킨 후 페퍼민트향 A-971126을 가하고 탈이온수를 첨가하여 용적을 1000mL로 조절하였다.
표 1
공정 원료 실시예1(g) 실시예2(g) 실시예3(g) 비교예4 (g) 비교예5(g) 비교예6(g)
혼합1 카보머 8.84 8.84 8.84 8.84 8.84 8.84
메틸파라벤 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8
프로필파라벤 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
아세설팜칼륨 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
수크랄로스 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
혼합2 알긴산나트륨 5.0 12.5 25.0 0.0 37.5 50.0
수산화나트륨 3.53 3.53 3.53 3.53 3.53 3.53
혼합3 탄산칼슘 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5
혼합4 알긴산나트륨 45.0 37.5 25.0 50.0 12.5 0.0
혼합5 탄산수소나트륨 21.3 21.3 21.3 21.3 21.3 21.3
혼합6 페퍼민트향 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
표 2
공정 원료 비교예7 (g) 비교예8(g) 비교예9(g)
혼합1 카보머 8.84 8.84 8.84
메틸파라벤 4.0 2.0 1.3
프로필파라벤 0.6 0.3 0.2
아세설팜칼륨 0.2 0.2 0.2
수크랄로스 0.4 0.4 0.4
혼합2 알긴산나트륨 12.5 12.5 12.5
수산화나트륨 3.35 3.35 3.35
혼합3 탄산칼슘 32.5 32.5 32.5
혼합4 알긴산나트륨 37.5 37.5 37.5
혼합5 탄산수소나트륨 21.3 21.3 21.3
혼합6 페퍼민트향 0.3 0.3 0.3
실험예 1. 첨가제 투입순서 변경에 따른 안정성 확인
상기와 같이 제조한 결과, 비교예 1의 경우 pH가 낮은 조건에서 탄산칼슘 및 탄산수소나트륨이 첨가되므로 이산화탄소 기체가 발생하여 함량 저하 문제가 발생하였다. 비교예 2의 경우 카보머가 완전히 겔화된 상태에서 첨가제가 투입되므로 교반이 불가능하였다. 또한, 비교예 3의 경우 pH가 낮은 조건에서 탄산칼슘과 알긴산나트륨이 덩어리로 뭉쳐서 풀어지지 않는 문제가 발생하였다. 실시예 1~3 의 경우 카보머의 유동성이 이후 공정을 진행하기에 적절하였다.
실험예 2. 알긴산염 함량에 따른 안정성 확인
또한, 상기와 같이 제조한 결과, 비교예 4의 경우 카보머의 유동성이 낮아서 교반 불가능하였고, 비교예 5~6의 경우 최종 제품의 점도가 낮아서 성상 안정성(침전 및 층 분리 발생)에 문제 발생하였다. 실시예 1~3 의 경우 카보머의 유동성이 이후 공정을 진행하기에 적절하였다.
실험예 3. 보존제에 따른 안정성 및 맛 차폐 효과 확인
3-1. 보존제의 보존력 시험
보존력 시험은 대한민국약전 일반시험법 중 보존력시험법 기준에 의하여, 각 제제에 세균 또는 진균을 접종했을 때, 세균의 경우 14일 후 접종균수의 10% 이하이고 28일 후는 14일 후의 수준과 동일하거나 그 이하인 경우, 그리고 진균의 경우 14일 후 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하이고 28일 후는 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하인 경우, 보존력이 발현되는 것으로 보았다.
사용 균주로는, 세균으로는 Escherichia coli (ATCC 9637), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 29336), Staphylococcus aureus (ATCC 6538)을 사용하였고, 진균으로는 Aspergillus niger (ATCC 16404), Candida albicans (ATCC 10231)을 사용하였다. 세균은 Tryptic Soy Agar 배지에서 배양하였고, 진균은 Sabouraud Dextrose Agar 배지에서 배양하였다.
표 3 소르빈산칼륨 0.2%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 130,141 129,443 109,267 1,355 106,170
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 증식 증식 증식 증식 증식
백분율 100%< 100%< 100%< 100%< 100%<
28일 생균수 증식 증식 증식 증식 증식
백분율 100%< 100%< 100%< 100%< 100%<
판정 부적합 부적합 부적합 부적합 부적합
표 4 벤조산나트륨 0.06%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 120,442 130,512 124,745 1,302 114,456
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 증식 증식 증식 증식 증식
백분율 100%< 100%< 100%< 100%< 100%<
28일 생균수 증식 증식 증식 증식 증식
백분율 100%< 100%< 100%< 100%< 100%<
판정 부적합 부적합 부적합 부적합 부적합
표 5 메틸파라벤 0.2%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 122,326 153,209 135,798 2,078 147,535
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 11,402 증식 12,578 증식 119
백분율 9.32% 100%< 9.26% 100%< 0.08%
28일 생균수 1,385 증식 289 증식 0
백분율 1.13% 100%< 0.21% 100%< 0%
판정 적합 부적합 적합 부적합 적합
표 6 에틸파라벤 0.2%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 119,823 157,285 129,267 1,892 125,932
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 1,180 증식 297 증식 4,125
백분율 0.92% 100%< 0.23% 100%< 3.27%
28일 생균수 1,098 증식 245 증식 3,517
백분율 0.91% 100%< 0.19% 100%< 2.79%
판정 적합 부적합 적합 부적합 적합
표 7 프로필파라벤 0.2%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 118,221 148,723 130,854 1,774 105,821
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 1,674 증식 6,551 1,492 4,557
백분율 1.42% 100%< 5.01% 84.10% 4.31%
28일 생균수 1,723 증식 398 1,407 3,912
백분율 1.46% 100%< 0.31% 79.31% 3.69%
판정 적합 부적합 적합 적합 적합
표 8 부틸파라벤 0.2%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 122,598 148,717 118,784 1,626 134,264
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 1,385 증식 168 1,283 105
백분율 1.13% 100%< 0.14% 78.91% 0.08%
28일 생균수 1,264 증식 175 1,154 85
백분율 1.03% 100%< 0.15% 70.97% 0.06%
판정 적합 부적합 적합 적합 적합
표 9 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 0.15%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 116,473 162,193 123,420 1,663 136,206
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 1,305 증식 114 1,400 56
백분율 1.12% 100%< 0.13% 85.6% 0%
28일 생균수 1,340 증식 0 1,200 0
백분율 1.15% 100%< 0% 72.2% 0%
판정 적합 부적합 적합 적합 적합
표 10 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 0.1%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 100,840 186,577 105,607 1,293 113,017
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 1,714 증식 3,066 1,100 487
백분율 1.7% 100%< 2.9% 85.1% 0.4%
28일 생균수 1,340 증식 40 1,200 707
백분율 1.33% 100%< 0.04% 92.8% 0.6%
판정 적합 부적합 적합 적합 적합
표 11 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 0.04%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 101,707 186,963 114,357 1,327 131,397
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 3,439 증식 33,253 2,100 2,184
백분율 3.38% 100%< 29.1% 158.3% 1.7%
28일 생균수 6,663 증식 55,550 1,900 13,483
백분율 6.6% 100%< 48.6% 143.2% 10.3%
판정 적합 부적합 부적합 부적합 적합
표 12 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 0.01%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 133,943 132,049 156,037 1,330 116,013
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 증식 증식 증식 증식 증식
백분율 100%< 100%< 100%< 100%< 100%<
28일 생균수 증식 증식 증식 증식 증식
백분율 100%< 100%< 100%< 100%< 100%<
판정 부적합 부적합 부적합 부적합 부적합
표 13 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 0.46%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 109,170 143,077 118,313 1,377 129,807
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 0 0 0 53 0
백분율 0% 0% 0% 3.8% 0%
28일 생균수 0 0 0 9 0
백분율 0% 0% 0% 0.65% 0%
판정 적합 적합 적합 적합 적합
표 14 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 0.32%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 100,447 149,637 102,240 1,333 130,940
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 0 0 15 1,100 0
백분율 0% 0% 0.02% 82.5% 0%
28일 생균수 0 0 0 204 0
백분율 0% 0% 0% 15.3% 0%
판정 적합 적합 적합 적합 적합
표 15 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 0.23%(w/v)인 경우
E.coli P.aeruginosa S.aureus A.niger C.albicans
당일 생균수 109,510 173,870 134,603 1,340 124,130
백분율 100% 100% 100% 100% 100%
14일 생균수 209 27 177 1,150 0
백분율 0.2% 0.02% 0.13% 85.6% 0%
28일 생균수 0 8 7 333 0
백분율 0% 0.01% 0.01% 24.9% 0%
판정 적합 적합 적합 적합 적합
3-2. 보존제의 보존력 및 맛 차폐 효과 시험
보존제는 특유의 자극적인 맛(쓴맛이 나고, 혀와 구강 및 식도에 자극이 심함)이 있어서, 복용 편의성을 높이기 위해서는 이러한 특유의 자극적인 맛의 차폐(masking)가 필요하다.
이에, 실시예 1~3 및 비교예 7~19 의 제제에 대하여 보존제 함량에 따른 보존력 및 마스킹 효과를 확인해보았다. 보존력 시험은 대한민국약전 일반시험법 중 보존력시험법 기준에 의하여, 각 제제에 세균 또는 진균을 접종했을 때, 세균의 경우 14일 후 접종균수의 10% 이하이고 28일 후는 14일 후의 수준과 동일하거나 그 이하인 경우, 그리고 진균의 경우 14일 후 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하이고 28일 후는 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하인 경우, 보존력이 발현되는 것으로 보았다.
표 16
배합목적 원료명 실시예1~3 비교예 7 비교예 8 비교예 9
질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%)
주성분 알긴산나트륨 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
주성분 탄산수소나트륨 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13
주성분 탄산칼슘 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25
점증제 카보머 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884
보존제 메틸파라벤 0.28 0.28 0.40 0.40 0.20 0.20 0.13 0.13
보존제 프로필파라벤 0.04 0.04 0.06 0.06 0.03 0.03 0.02 0.02
감미제 아세설팜칼륨 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
감미제 수크랄로오스 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
착향제 페퍼민트향 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
pH조절제 수산화나트륨 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353
용제 정제수 적량 - 적량 - 적량 - 적량 -
보존력 시험 결과 보존력 발현 보존력 발현 보존력 시험 기준에는 적합하나, 오염 가능성 존재 보존력 발현 되지 않음
관능평가(맛) 보존제 특유의 자극(맛) 감소 보존제 특유의 자극(맛) 존재 - -
표 17
배합목적 원료명 비교예 10 비교예 11 비교예 12 비교예 13
질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%)
주성분 알긴산나트륨 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
주성분 탄산수소나트륨 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13
주성분 탄산칼슘 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25
점증제 카보머 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884
보존제 메틸파라벤 0.20 0.20 - - - - - -
보존제 에틸파라벤 - - 0.20 0.20 - - - -
보존제 프로필파라벤 - - - - 0.20 0.20 - -
보존제 부틸파라벤 - - - - - - 0.20 0.20
감미제 아세설팜칼륨 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
감미제 수크랄로오스 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
착향제 페퍼민트향 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
pH조절제 수산화나트륨 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353
용제 정제수 적량 - 적량 - 적량 - 적량 -
보존력 시험 결과 보존력 발현 되지 않음 보존력 발현 되지 않음 보존력 발현 되지 않음 보존력 발현 되지 않음
관능평가(맛) 보존제 특유의 자극적인 맛 없음 보존제 특유의 자극적인 맛 없음 보존제 특유의 자극적인 맛 없음 보존제 특유의 자극적인 맛 없음
표 18
배합목적 원료명 비교예 14 비교예 15 비교예 16 비교예 17
질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%)
주성분 알긴산나트륨 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
주성분 탄산수소나트륨 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13 2.13
주성분 탄산칼슘 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25 3.25
점증제 카보머 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884 0.884
보존제 메틸파라벤 0.50 0.50 - - - - - -
보존제 에틸파라벤 - - 0.50 0.50 - - - -
보존제 프로필파라벤 - - - - 0.50 0.50 - -
보존제 부틸파라벤 - - - - - - 0.50 0.50
감미제 아세설팜칼륨 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
감미제 수크랄로오스 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
착향제 페퍼민트향 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
pH조절제 수산화나트륨 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353 0.353
용제 정제수 적량 - 적량 - 적량 - 적량 -
보존력 시험 결과 적합 적합 적합 적합
관능평가(맛) 보존제에 의한 구강과 목에 자극이 너무 강하고, 감미제를 사용한 마스킹 불가능 보존제에 의한 구강과 목에 자극이 너무 강하고, 감미제를 사용한 마스킹 불가능 보존제에 의한 구강과 목에 자극이 너무 강하고, 감미제를 사용한 마스킹 불가능 보존제에 의한 구강과 목에 자극이 너무 강하고, 감미제를 사용한 마스킹 불가능
표 19
배합목적 원료명 비교예 18 비교예 19
질량 (g/100mL) 비율 (w/v%) 질량 (g/100mL) 비율 (w/v%)
주성분 알긴산나트륨 5.00 5.00 5.00 5.00
주성분 탄산수소나트륨 2.13 2.13 2.13 2.13
주성분 탄산칼슘 3.25 3.25 3.25 3.25
점증제 카보머 0.884 0.884 0.884 0.884
보존제 소르빈산칼륨 0.20 0.20 - -
보존제 벤조산나트륨 - - 0.06 0.06
감미제 아세설팜칼륨 0.02 0.02 0.02 0.02
감미제 수크랄로오스 0.04 0.04 0.04 0.04
착향제 페퍼민트향 0.03 0.03 0.03 0.03
pH조절제 수산화나트륨 0.353 0.353 0.353 0.353
용제 정제수 적량 - 적량 -
보존력 시험 결과 미생물 증식보존력 부적합 미생물 증식보존력 부적합
관능평가(맛) 보존제 특유의 자극(맛) 존재 보존제 특유의 자극(맛) 존재
3-3. 보존제에 따른 보존력 및 맛 차폐 시험 결과 종합
식약청 고시 (제2012-137호, 2012. 12. 28, 의약품의 품목허가, 신고, 심사규정)에 의할 때, 경구용으로 사용되는 보존제 중 벤조산류 (벤조산, 벤조산나트륨)의 허용범위는 0.06%(w/v) 이하, 소르빈산류 (소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨)의 허용범위는 0.2%(w/v) 이하이다. 그런데, 실험 결과, 벤조산류와 소르빈산류의 경우 식약청 고시에 따른 최대 허용 범위 농도로 보존력 시험을 진행했음에도 불구하고, 보존력도 발현되지 않았고 (표 3 및 표 4), 관능성 면에서 매우 불쾌한 맛을 나타내서 부적합한 것으로 확인되었다 (표 19의 비교예 18, 19).
다음으로, 본 발명의 조성에서 파라벤류가 0.2%(w/v) 또는 그보다 적게 포함될 경우 맛 개선에는 어느 정도 효과가 있었으나, 보존력이 발현되지 않는 문제가 있었다 (표 5 내지 표 12; 표 16의 비교예 9; 표 17의 비교예 10~13).
또한, 파라벤류가 0.5%(w/v) 또는 그보다 많이 포함될 경우에는 보존력은 발현되었으나, 관능성 면에서 보존제에 의한 구강과 목에 자극이 너무 강하고, 감미제를 사용하더라도 자극적인 맛을 차폐시키기 불가능하였다 (표 18의 비교예 14~17). 또한, 이 경우 보존제의 자극적인 맛을 차폐시키기 위해 종국적으로 과도한 감미제의 사용을 유발하여 단맛이 너무 강해서 오히려 복용하는데 거부감을 줄 수 있는 문제를 가지고 있었다.
결과적으로, 본 발명의 조성에서 보존력의 발현과 자극적인 맛 차폐에 대한 관능성 면을 모두 고려했을 때, 보존제로서 파라벤류를 0.2%(w/v) 초과 내지 0.5%(w/v) 미만으로 사용할 경우 보존력이 발현되고 (표 13 내지 표 15), 보존제 특유의 자극적인 맛이 감소되어 (표 16의 실시예 1~3), 보존력과 관능성을 모두 만족시킬 수 있음이 확인되었다. 다만, 파라벤류를 0.46%(w/v) 포함하는 비교예 7의 경우 보존제 특유의 자극적인 맛을 차폐하는 데 한계가 있었고, 파라벤류를 0.23%(w/v) 포함하는 비교예 8의 경우 보존력은 발현되나 미생물 오염 문제가 발생할 가능성이 있었다. 따라서, 미생물에 대한 보존력이 효과적으로 발현될 뿐만 아니라 보존제 특유의 맛을 차폐하기 위하여는, 보존제로서 파라벤류를 0.25%(w/v) 이상 내지 0.45%(w/v) 이하로 포함하는 것이 보다 바람직한 것으로 확인되었다.
본 발명의 제조공정 개선을 통하여, 생산 비용의 절감, 로트간 품질의 균일성 확보, 및 미생물 오염으로부터의 제제 안정성 확보 효과를 거둘 수 있다.

Claims (29)

  1. 카보머에 보존제 및 알긴산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정,
    알칼리화제를 투입하고 혼합시키는 공정, 및
    탄산염, 알긴산염 및 탄산수소염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정을 포함하는,
    수성의 유동성 액체 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 카보머는 전체 투입량의 0.2 내지 1.5%(w/v) 인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알긴산염은 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산마그네슘, 알긴산트리에탄올아민 또는 알긴산프로필렌글리콜인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 카보머에 보존제 및 알긴산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정에서, 알긴산염을 전체 투입량의 0.5 내지 2.5%(w/v)로 투입하고 혼합시키는 것인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 알긴산염의 총 투입량이 전체 투입량의 1.0 내지 10.0%(w/v)인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 에틸파라벤 및 부틸파라벤을 포함하는 파라벤류인 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 보존제를 대한약전 일반시험법 보존력시험법에 따라, 세균의 경우 14일 후 접종균수의 10% 이하이고 28일 후는 14일 후의 수준과 동일하거나 그 이하, 그리고 진균의 경우 14일 후 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하이고 28일 후는 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하가 되는 함량으로 투입하고 혼합시키는 것인 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 알칼리화제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 암모늄 또는 나트륨아세테이트인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 탄산염이 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘인 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 탄산수소염이 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 카보머에 보존제 및 알긴산염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정 이후 혼합물의 pH 는 pH3.0 내지 5.0 이며 점도는 100 내지 1000 CPS인 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 알칼리화제를 투입하고 혼합시키는 공정 이후 혼합물의 pH 는 pH4.5 내지 6.5 이며 점도는 1000 내지 2000 CPS인 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 탄산염, 알긴산염 및 탄산수소염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정 이후 혼합물의 pH 는 pH7.0 내지 8.0 이며 점도는 500 내지 1000 CPS인 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, 감미제 및 착향제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정을 추가로 포함하는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 감미제는 아세설팜, 수크랄로스, 스테비아, 스테비오사이드, 폴리덱스트로스, 정제백당, 자일리톨, 에리스리톨, 액상과당, 아스파탐, 소르비톨, 사카린, 과당 또는 감초추출물인 제조방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 착향제는 사과, 바나나, 체리, 계피, 크랜베리, 포도, 허니듀, 꿀, 키위, 레몬, 라임, 오렌지, 복숭아, 민트, 페퍼민트, 스피어민트, 파인애플, 나무딸기, 귤, 수박, 또는 산딸기의 추출물인 제조방법.
  17. 제1항에 있어서,
    카보머를 탈이온수에 분산시키는 제1 공정,
    제1 공정의 결과물에 보존제를 투입하고 혼합시키는 제2 공정,
    제2 공정의 혼합물에 알긴산염을 투입하고 혼합시키는 제3 공정,
    제3 공정의 혼합물에 알칼리화제를 투입하고 혼합시키는 제4 공정,
    제4 공정의 혼합물에 탄산염을 투입하고 혼합시키는 제5 공정,
    제5 공정의 혼합물에 알긴산염을 투입하고 혼합시키는 제6 공정, 및
    제6 공정의 혼합물에 탄산수소염을 투입하고 혼합시키는 제7 공정을 포함하는,
    수성의 유동성 액체 조성물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제3 공정에서 알긴산염을 전체 투입량의 0.5 내지 2.5%(w/v)로 투입하고 혼합시키는 것인 제조방법.
  19. 제17항에 있어서, 제3 공정에 투입되는 알긴산나트륨 및 제6 공정에 투입되는 알긴산나트륨의 총 함량이 전체 투입량의 1.0 내지 10.0%(w/v)인 제조방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 보존제는 대한약전 일반시험법 보존력시험법에 따라, 세균의 경우 14일 후 접종균수의 10% 이하이고 28일 후는 14일 후의 수준과 동일하거나 그 이하, 그리고 진균의 경우 14일 후 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하이고 28일 후는 접종균수와 같은 수준이거나 그 이하가 되는 함량으로 포함되는 것인 제조방법.
  21. 제17항에 있어서, 제3 공정 완료 후 혼합물의 pH 는 pH3.0 내지 5.0 이며 점도는 100 내지 1000 CPS인 제조방법.
  22. 제17항에 있어서, 제4 공정 완료 후 혼합물의 pH 는 pH4.5 내지 6.5 이며 점도는 1000 내지 2000 CPS인 제조방법.
  23. 제17항에 있어서, 제6 공정 완료 후 혼합물의 pH 는 pH7.0 내지 8.0 이며 점도는 500 내지 1000 CPS 인 제조방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 제2 공정 또는 제7 공정의 혼합물에 감미제 및 착향제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 투입하고 혼합시키는 공정을 추가로 포함하는 제조방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 위염, 위역류, 식도역류, 역류 식도염, 가슴쓰림, 소화불량 또는 소화궤양을 치료하는 데 사용되는 것인 제조방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 제조방법에 의하여 제조된, 수성의 유동성 액체 조성물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 제조방법에 의하여 제조된, 위염, 위역류, 식도역류, 역류 식도염, 가슴쓰림, 소화불량 또는 소화궤양 치료용 약학 조성물.
  28. 알긴산염, 탄산염, 탄산칼슘염, 카보머 및 파라벤류를 포함하며,
    상기 파라벤류는 0.2%(w/v) 초과 내지 0.5%(w/v) 미만의 함량으로 포함되는 것인,
    보존력 및 맛이 개선된 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 파라벤류는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 에틸파라벤 또는 부틸파라벤을 포함하는 것인 조성물.
PCT/KR2015/000181 2014-01-08 2015-01-08 수성의 유동성 액체 조성물 및 이의 제조방법 WO2015105346A1 (ko)

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