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WO2014157382A1 - Sphingosine kinase inhibitor - Google Patents

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Publication number
WO2014157382A1
WO2014157382A1 PCT/JP2014/058631 JP2014058631W WO2014157382A1 WO 2014157382 A1 WO2014157382 A1 WO 2014157382A1 JP 2014058631 W JP2014058631 W JP 2014058631W WO 2014157382 A1 WO2014157382 A1 WO 2014157382A1
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WO
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group
optionally substituted
alkyl
hydrogen atom
mono
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/058631
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
敦彦 早川
佳奈 岩▲崎▼
諒平 横山
郁美 白石
直之 福地
香織 久保
Original Assignee
味の素株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Definitions

  • the present invention relates to a compound having sphingosine kinase inhibitory activity and useful as a pharmaceutical, particularly a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative disease, inflammatory disease or autoimmune disease.
  • Sphingolipid has recently attracted attention as one of the lipids that play an important role in vivo. It has been found that sphingolipids function not only as a major component of cell membranes but also as important signal molecules. Diseases called dyslipidemia are caused by the accumulation of certain sphingolipids in the body. Sphingolipids present on the cell membrane function to regulate cell proliferation, participate in cell growth and differentiation, act on nerves, and are associated with cell infections and malignancies. Many physiological roles of sphingolipids have not yet been elucidated, but recently, various sphingolipid metabolites such as ceramide have become known to have physiological activities such as induction of apoptosis and stimulation of cell proliferation. The possibility that lipid metabolic enzymes are closely related to the causes of various pathological conditions has been suggested (Non-patent Document 1).
  • S1P sphingosine-1-phosphate
  • S1P can be reversibly inactivated via dephosphorylation by some phosphatases, or it can be irreversibly inactivated by S1P lyase.
  • S1P is produced by intracellular organelles and the plasma membrane and then secreted. The newly produced S1P is then secreted and bound extensively by albumin and other plasma proteins.
  • GPCRs G protein coupled receptors
  • S1P via S1P1-5R have diverse biological functions including inflammatory response, cell proliferation, apoptosis, cell migration, lymphocyte migration and cell senescence Is adjusted (Non-patent Document 2).
  • S1P has been found to be an important mediator of angiogenesis and tumorigenesis.
  • One method of modulating S1P levels is to target sphingosine kinase, thereby affecting S1P biosynthesis.
  • Sphingosine kinase has been shown to promote cell proliferation in vitro and forms tumors in vivo.
  • Sphingosine kinase also confers resistance to radiation therapy and chemotherapy and is elevated in some solid tumors.
  • Sphingosine kinase inhibitors have been shown to have anticancer effects in vivo. These effects are due to inhibition of S1P production. Therefore, reducing the level of S1P by inhibiting sphingosine kinase means that it is useful for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.
  • S1P has been shown to have several important effects on cells that mediate immune function. Platelets, monocytes and mast cells promote the inflammatory cascade at the site of tissue damage and secrete S1P upon activation. Activation of sphingosine kinase is required for signaling reactions because the ability of TNF- ⁇ to induce adhesion molecule expression upon activation of NF ⁇ B is mimicked by S1P and blocked by the sphingosine kinase inhibitor dimethyl sphingosine (Non-Patent Literature) 3).
  • S1P mimics TNF- ⁇ 's ability to induce COX-2 expression and PGE 2 synthesis, and SK knockdown by RNA interference blocks these responses to TNF- ⁇ (not S1P) (Non-Patent Document 4).
  • S1P also causes production of superoxide and other toxic radicals, and is also a mediator of Ca 2+ influx during neutrophil activation by TNF- ⁇ and other stimuli (Non-Patent Document 5).
  • Sphingosine kinase exists as two isoforms, sphingosine kinase 1 and sphingosine kinase 2.
  • Sphingosine kinase 1 has been shown to be activated by cytokines including TNF- ⁇ and interleukin 1 ⁇ (IL-1 ⁇ ).
  • IL-1 ⁇ interleukin 1 ⁇
  • Sphingosine kinase 1 and S1P have also been implicated in a variety of immune cell functions including mast cell degranulation, neutrophil migration, lymphocyte migration and maturation.
  • Non-patent Documents 6 and 11 Recently, it has been reported that the expression of sphingosine kinase and sphingosine kinase 1 is increased in the intestinal tracts of Crohn's disease patients and ulcerative colitis patients, respectively.
  • Non-patent Document 7, Patent Document 1 regulating or chemically suppressing sphingosine kinase 1 and S1P levels can cause inflammatory diseases (such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (IBD: Crohn's disease, ulcerative colitis)), and autoimmunity. It can be said that this is an effective method for treating a disease (Non-patent Document 7, Patent Document 1).
  • the object of the present invention is to have sphingosine kinase inhibitory activity, particularly effective inhibitory activity against sphingosine kinase 1, and useful as a medicament, particularly a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative diseases, inflammatory diseases or autoimmune diseases Is to provide such a compound.
  • Ring A represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group
  • R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or a substituted group.
  • An optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group or an acyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or hydroxy C 1-3 Represents an alkyl group;
  • R 2a And R 2b Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a And R 2b Together with the carbon atom to which they are attached may form an optionally substituted cyclic group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group;
  • R 4 Represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted mercapto group;
  • R 5 , R 6 And R 7 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group
  • Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
  • R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted group.
  • R 2a And R 2b Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group;
  • R 3 Is a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 An alkyl group or an acyl group;
  • R 4 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group or optionally substituted C 1-6 An alkoxy group;
  • R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group,
  • X 1 But CR 8 Is; X 2 And X 3 Each independently represents a nitrogen atom or CR 8 Is; R 8 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 1-6 An alkoxy group, an amino group, or an optionally substituted mono- or di-C 1-6 An alkylamino group; n is 0, 1, 2 or 3; and the compound or salt thereof according to the above [1], wherein m is 1, 2 or 3; [17] Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group; R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group, an optionally substitute
  • R 2a And R 2b Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group;
  • R 3 Is a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 An alkyl group or an acyl group;
  • R 4 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group or optionally substituted C 1-6 An alkoxy group;
  • R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group,
  • Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group; R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
  • R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group;
  • R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
  • R 3 Is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 Is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, C 3-10 A cycloalkyl group, C 3-10 C optionally substituted by a cycloalkyl group 1-6 Alkoxy group, C 2-6 Alkenyl group, oxo group or C 1-6 C optionally substituted by an alkyl group 3-10 Cycloalkenyl group, C 1-6 A 6-membered non-aromatic heterocycl
  • Ring A is a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group;
  • R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group;
  • R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
  • R 3 Is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 Is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 And R 7 One of which is a tert-butyl group, a mono (tert-butyl) carbamoyl group, a cyclobutyloxymethyl group, a cyclopentyloxymethyl group, a cyclopentylthiomethyl group, a cyclohexen-1-yl group, a cyclopenten-1-yl group, or A
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [26] above, and a pharmaceutically acceptable carrier, [30]
  • the pharmaceutical composition according to [30] above, wherein the inflammatory disease is inflammatory bowel disease, arthritis, rheumatism, asthma, allergy, inflammatory kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, periodontal disease or dermatitis , [32] The pharmaceutical composition according to [30] above, wherein the inflammatory disease is inflammatory bowel disease or rhe
  • compound (I) Since compound (I) has a sphingosine kinase inhibitory action, it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative diseases, inflammatory diseases or autoimmune diseases.
  • compound (I) effectively inhibits sphingosine kinase, preferably sphingosine kinase 1, and exhibits enteritis suppression action through cytokine production suppression action, it can be a novel therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD). .
  • IBD inflammatory bowel disease
  • FIG. 2 is a graph showing the cytokine (TNF- ⁇ ) production inhibitory effect of compound (I).
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” includes, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, a C 3 And -10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group and the like.
  • the C 1-10 alkyl group means a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. Is mentioned. Of these, a C 1-6 alkyl group is preferable, and a C 1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.) is particularly preferable.
  • a C 1-6 alkyl group is prefer
  • the C 2-10 alkenyl group means a straight or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl. 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5 -Hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like. Of these, a C 2-6 alkenyl group is preferable.
  • the C 2-10 alkynyl group means a straight or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like. Of these, a C 2-6 alkynyl group is preferable.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Among them, a C 3-8 cycloalkyl group is preferable, a C 3-6 cycloalkyl group is more preferable, and a cyclopentyl group is particularly preferable.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. Of these, a C 3-6 cycloalkenyl group is preferable.
  • the C 3-10 cycloalkyl group and the C 3-10 cycloalkenyl group may each be condensed with a benzene ring to form a condensed ring group.
  • Examples of such a condensed ring group include indanyl, Dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
  • the C 3-10 cycloalkyl group and the C 3-10 cycloalkenyl group may be a C 7-10 bridged hydrocarbon group.
  • Examples of the C 7-10 bridged hydrocarbon group include bicyclo [2.2.1] heptyl (norbornyl), bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3. 2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl and C 3-10 cycloalkenyl groups mentioned may also form a C 3-10 cycloalkane or C 3-10 cycloalkene and spirocyclic groups, respectively.
  • C 3-10 cycloalkane and C 3-10 cycloalkene ring are exemplified corresponding to C 3-10 cycloalkyl group and C 3-10 cycloalkenyl groups described above. Examples of such a spiro ring group include spiro [4.5] decan-8-yl.
  • Examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Among them, a C 6-12 aryl group is preferable, a C 6-10 aryl group is preferable, and phenyl is particularly preferable.
  • Examples of the C 7-13 aralkyl group include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like. Among them, a C 7-11 aralkyl group is preferable, and benzyl is particularly preferable.
  • Examples of the C 8-13 arylalkenyl group include styryl and the like.
  • hydrocarbon group may have 1 to 7 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • the “5- or (or) 6-membered aromatic ring group” means a 5- or 6-membered monocyclic conjugated unsaturated ring group exhibiting aromaticity.
  • examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group
  • examples of the aromatic heterocyclic group include one or two nitrogen atoms defined below as an “aromatic heterocyclic group”.
  • examples thereof include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a 5-membered aromatic heterocyclic group containing one sulfur atom, and the like.
  • the “5- or (or) 6-membered aromatic ring group” is preferably, for example, a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group. Particularly preferred.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, 4 to 7 members (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group examples include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, pyrrolopyrazinyl, imidazopyridyl, thienopyridyl,
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3 to 7 members (preferably 4 to 7 members) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. , More preferably 5 or 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group.
  • fused non-aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 3- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • 1 or 2 rings selected from a heterocyclic ring eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • a heterocyclic ring eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 sulfur atom eg, thiophene
  • benzene ring examples thereof include a group derived from a condensed ring and a group obtained by partial saturation of the group.
  • non-aromatic heterocyclic group Azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl, piperazinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, imidazolinyl, dioxolyl, dioxolanyl, pyrhydronylpyrazyl
  • Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydrotriazolyl, tetrahydrotriazolyl; Dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, di
  • the non-aromatic heterocyclic group may be cross-linked.
  • Preferable examples of the bridged non-aromatic heterocyclic group include (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, which may be substituted, respectively. Substitution selected from a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, an acyl group, an optionally substituted silyl group, a heterocyclic group, etc. Examples thereof include a hydroxy group which may be substituted with a group.
  • the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • heterocyclic group examples include those similar to the “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. .
  • Preferable examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a C 1-10 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a C 6-12 aryloxy group, or a C 7-13 aralkyloxy group.
  • C 1-6 alkoxy groups C 3-6 cycloalkyloxy groups (eg, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy etc.), C 6-10 aryloxy groups (eg, phenoxy etc.) Or a C 7-11 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyloxy, biphenylylmethyloxy, etc.).
  • Particularly preferred is a C 1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy etc.), a C 5-6 cycloalkyloxy group (eg, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy) or phenoxy.
  • a C 1-4 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy etc.
  • a C 5-6 cycloalkyloxy group eg, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy
  • examples of the “optionally substituted mercapto group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, each of which may be substituted, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, acyl group (eg, C 1-10 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl- A carbonyl group, a C 1-10 alkylsulfonyl group, a C 6-14 arylsulfonyl group, etc.), an optionally substituted silyl group (eg, tri C 1-4 alkylsilyl group, etc.), a heterocyclic group, etc.
  • the mercapto group which may be substituted by the substituent is mentioned.
  • Preferable examples of the “optionally substituted mercapto group” include a C 1-10 alkylthio group, a C 3-10 cycloalkylthio group, a C 6-12 arylthio group, a C 7-13 aralkylthio group, and the like.
  • a C 1-4 alkylthio group eg, methylthio,
  • the "acyl group" for example, a formyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl - carbonyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, substituted Optionally substituted C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted C 7-13 aralkyl-carbonyl group, optionally substituted A good C 7-13 aralkyloxy-carbonyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group, an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group, a carbamoyl group (—CONH 2 ), optionally substituted mono- or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group optionally mono- or di -C be substituted 3- 0 cycloalkyl - carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di - aromatic heterocycl
  • acyl group an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, pivaloyl), an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) ), A C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group, a C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and a carbamoyl group (eg, Mono tert-butylcarbamoyl), an optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, tetrahydrofuranylcarbamoyl etc.), an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group mono- or di- Optionally substituted carbamoyl groups (eg, mono (cyclohexyl) carbamoyl, mono (cyclopentyl) calcyl Moil, etc.),
  • heterocyclic ring of the “heterocyclic carbonyl group” examples include the “aromatic heterocyclic group” and the “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. Can be mentioned.
  • cyclic aminocarbonyl group is a group in which a carbonyl is bonded to a nitrogen atom constituting a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group (hereinafter also referred to as a cyclic amino group).
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, each of which may be substituted, An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, an acyl group and the like Is mentioned.
  • the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”, and among them, a C 1-4 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl). Etc.) and C 5-6 cycloalkyl groups (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) are preferred.
  • the 14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group and acyl group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • acyl group exemplified as the substituent of the “optionally substituted amino group” include the same as the above “acyl group”, and among them, the optionally substituted C 1-6 alkyl- A carbonyl group (eg, pivaloyl), an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl) and the like are preferable.
  • the “optionally substituted amino group” is preferably a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, mono-C such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group).
  • 1-6 alkylamino groups di-C 1-6 alkylamino groups such as dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, etc., cyclic amino groups (eg, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group) , Morpholinyl group, etc.), and mono- or di-acylamino groups (eg, acetylamino group, pivaloylamino group, trifluoroacetylamino group, benzoylamino group, methanesulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group, etc.).
  • cyclic amino groups eg, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group
  • Morpholinyl group etc.
  • mono- or di-acylamino groups eg, ace
  • nitrogen-containing heterocyclic ring means “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • the ring constituent atom may contain at least one nitrogen atom, and may further contain one or two heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Means a heterocycle of members.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrole, pyridine, pyrazine, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, Piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like can be mentioned.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 5 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • the “cyclic group” means a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group or a saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • the cyclic hydrocarbon group include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkynyl group, an aryl group, etc.
  • a 3- to 10-membered cyclic hydrocarbon group (C 3-10 cycloalkyl group, C 3 ⁇ 10 cycloalkenyl group or C 6-10 aryl group) is preferable, and a 3- to 6-membered cyclic hydrocarbon group (C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkenyl group or phenyl group) is more preferable.
  • heterocyclic group examples include the groups described above, and among them, a dihydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group or an imidazolyl group is preferable, a dihydrofuranyl group or a pyrrolidinyl group is more preferable, and a dihydrofuranyl group is particularly preferable.
  • optionally substituted silyl group refers to a silyl group substituted with three identical or different hydrocarbon groups (eg, C 1-10 alkyl group, C 6-12 aryl group, etc.).
  • a tri-C 1-4 alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group; a tert-butyldiphenylsilyl group; a triphenylsilyl group And the like, and a tri-C 1-4 alkylsilyl group is particularly preferable.
  • “optionally substituted” means that it may have one or more substituents unless otherwise specified.
  • substituents ( 1) a halogen atom, (2) a hydroxy group, (3) a carboxy group, (4) a nitro group, (5) a cyano group, (6) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, (7 ) C 3-10 cycloalkyl group, (8) C 3-10 cycloalkenyl group, (9) C 2-6 alkenyl group, (10) C 2-6 alkynyl group, (11) C 1-6 alkoxy group, (12) C 1-6 alkylenedioxy group, (13) C 6-14 aryloxy group, (14) C 7-14 aralkyloxy group, (15) C 6-14 aryl group, (16) C 7- 14 aralkyl group, (17) a formyl group, (18) halogen C 1-6 alkyl optionally substituted by atom - carbonyl group
  • halogen atom hydroxy group, nitro group, cyano group, C 1-4 alkyl group (methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl etc.), trifluoromethyl group, methoxymethyl group, C 3-10 cycloalkyl Groups (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, etc.), C 1-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, etc.), C 3-10 cycloalkyloxy groups (eg, cyclopentyloxy, etc.) ), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group (eg, cyclopentyloxycarbonyl), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methyl, e
  • the above substituent may be further substituted with the above substituent.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the substituent may further include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 6-14 aryl group, C 6-14 aryloxy group, C 7-13 aralkyl group, C 7-13 aralkyloxy group, heterocyclic group, halogen atom, hydroxy group, carboxy Group, amino group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, oxo group and the like.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (I) (sometimes referred to as the present compound or compound (I)).
  • Ring A represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituted group.
  • R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1;
  • -3 represents an alkyl group;
  • R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a and R 2b are substituted together with the carbon atom to which they are attached.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted mercapto group
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or a substituted group.
  • the two adjacent groups may together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a nitrogen atom or C—R 8 ;
  • R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, or an optionally substituted amino group;
  • n represents 0, 1, 2 or 3; and m represents 1, 2 or 3.
  • Ring A in formula (I) is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group.
  • Ring A is preferably an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted pyrimidinyl group, an optionally substituted pyrazolyl group, or an optionally substituted thienyl.
  • the “optionally substituted” of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group” represented by ring A means an additional substituent separately from the groups R 5 , R 6 and R 7. It means that you may have.
  • substituents include the above-mentioned “substituents”, preferably a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylthio group, a C 6-10 aryl group, or a halogen atom. And more preferably a halogen atom (eg, fluorine atom).
  • Ring A particularly preferably has no substituents other than the groups R 5 , R 6 and R 7 .
  • Ring A is preferably a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group or a thiazolyl group, and more preferably a phenyl group or a pyridyl group.
  • R 1a , R 1b and R 1c in formula (I) are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon.
  • a group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group or an acyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is hydroxy Group or a hydroxy C 1-3 alkyl group.
  • R 1a , R 1b and R 1c include R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group.
  • group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group may be an acyl group or a substituted A C 6-10 aryl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c , R 1a , R 1b and R 1c are each independently substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group.
  • An optionally substituted C 1-3 alkyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group.
  • R 1a , R 1b and R 1c , R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group .
  • R 2a and R 2b in formula (I) are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a and R 2b are a carbon atom to which they are bonded. Together, they form a cyclic group (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, etc.) that may be substituted.
  • a cyclic group eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, etc.
  • R 2a and R 2b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms.
  • R 3 in the formula (I) is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group (eg, a C 1-6 alkyl group) or an acyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkylsulfonyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 in Formula (I) is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or an optionally substituted mercapto group.
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • R 5 , R 6 and R 7 in formula (I) are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 5 , R 6 and R 7 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkenyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl group, an optionally substituted C 7-13 aralkyl group, an optionally substituted C 1- 6 an alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 7-13 aralkyloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, an optionally substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkylthio group, an optionally substituted C 7-13 aralkylthio group, an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted Mono- or di
  • R 5 , R 6 and R 7 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 7-13 aralkyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyl group, C C1-6 alkoxy optionally substituted by a group C 7-13 aralkyloxy group, C 3-10 cycloalkyl groups by an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, mono or di-C 1-6 alkylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono or di- (C 1-6 alkyl) -carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di- (
  • R 5 , R 6 and R 7 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di-C 1 -6 alkyl-carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, 6-membered non-substituted optionally by C 1-6 alkyl group C which may be substituted by an aromatic heterocyclic group, a tri C 1-4 alkylsilyl group, a
  • R 5 , R 6 and R 7 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group (eg, adamantyl etc.), a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted 1-6 alkoxy groups (eg, cyclopentylmethoxy, cyclopentylethoxy, etc.), C 2-6 alkenyl groups (eg, 3,3-dimethylbuten-1-yl, etc.), oxo groups, or C 1-6 alkyl groups
  • An optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl group eg, cyclohexen-1-yl, cyclopenten-1-yl, 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl
  • C 1 -6 alkyl non-aromatic Hajime Tamaki may 6 membered optionally substituted by group (eg, 3,6-
  • R 5 , R 6 and R 7 is a tert-butyl group, a mono (tert-butyl) carbamoyl group, a cyclobutyloxymethyl group, a cyclopentyloxymethyl group, a cyclopentylthiomethyl group, a cyclohexene-1; -Yl group, cyclopenten-1-yl group or 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl group (more preferably, mono (tert-butyl) carbamoyl group, cyclopentyloxymethyl group, Cyclohexen-1-yl group or 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl group), and the remaining two groups are each independently a hydrogen atom or a methyl group. is there.
  • X 1 , X 2 and X 3 in the formula (I) are each independently a nitrogen atom or C—R 8 .
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 .
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are both C—R 8 , or one of X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the other is C—R 8 .
  • R 8 in formula (I) is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, or an optionally substituted amino group. It is a group.
  • R 8 is a hydrogen atom.
  • N in the formula (I) is 0, 1, 2, or 3.
  • N is preferably 0, 1, or 2.
  • n it is 0 or 1.
  • N is 1 as a particularly preferred embodiment.
  • M in the formula (I) is 1, 2 or 3.
  • m it is 1 or 3.
  • m it is 1.
  • Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group.
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an acyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group or an optionally substituted mono- or di -C A 1-6 alkylamino group;
  • Compound (I) wherein n is 0, 1, 2 or 3; and m is 1, 2 or 3.
  • Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group.
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an acyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group or an optionally substituted mono- or di -C A 1-6 alkylamino group;
  • Compound (I) wherein n is 0, 1, 2 or 3; and m is 1, 2 or 3.
  • Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group Or a C 1-3 alkyl group which may be substituted with a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-1 3 alkyl groups;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkyl
  • R 5 , R 6 and R 7 may be substituted together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted dihydrofuranyl May form an imidazolyl group optionally substituted by a group, an optionally substituted pyrrolidinyl group or a C 1-6 alkyl group;
  • X 1 is C—R 8 ;
  • X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
  • R 8 is a hydrogen atom;
  • n is 0, 1 or 2;
  • Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group Or a C 1-3 alkyl group which may be substituted with a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-1 3 alkyl groups;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a C 1-6 alkylthio Group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono-
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group (more preferably, a phenyl group);
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a tert-butyl group, or a mono (tert-butyl) carbamoyl Group, methoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, tert-butyl
  • Ring A is a phenyl group or a pyridyl group (more preferably, a phenyl group);
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group or a C 3-10 cycloalkyl group ( examples, cyclopentylmethoxy, cyclopentylethoxy, etc.), C 2-6 alkenyl group (eg, 3,3-di
  • Ring A is a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group (more preferably, a phenyl group);
  • R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom;
  • One of R 5 , R 6 and R 7 is a tert-butyl group, mono (tert-butyl) carbamoyl group, cyclobutyloxymethyl group, cyclopentyloxymethyl group, cyclopentylthiomethyl group, cyclohexen-1-yl group A cyclopenten-1-yl group or a 4,4-
  • Suitable compounds are the compounds of Examples 1 to 246, or salts thereof.
  • More preferred compounds are Examples 1 to 4, 6 to 17, 19, 21, 22, 28 to 31, 33, 36, 40 to 43, 49 to 51, 54 to 57, 60, 61, 63, 67 to 69, 73, 74, 76, 77, 79, 81, 83, 85 to 88, 90 to 93, 96, 99, 101 to 105, 108 to 110, 112 to 114, 117, 119, 121, 122, 124 to 129, 131, 132, 134 to 136, 140 to 168, 170, 173, 174, 178 to 180, 183, 185 to 211, 213 to 231, 233, 235 to 246, or salts thereof.
  • Further preferred compounds are Examples 1 to 3, 6 to 11, 13 to 15, 17, 21, 22, 28, 31, 33, 36, 40, 49 to 51, 54, 56, 61, 63, 67 to 69, 76, 77, 81, 83, 86-88, 90-93, 96, 105, 108, 109, 112, 113, 117, 119, 124, 125, 128, 129, 131, 132, 135, 136, 141, 142, 144-146, 148, 149, 151, 153, 155-161, 163-166, 168, 170, 174, 178-180, 183, 185-189, 191, 192, 195-198, 200, 204 to 206, 209 to 211, 213 to 217, 219, 221 to 223, 225 to 231, 233, 235 to 246, or salts thereof .
  • the most preferred compound is the compound of Example 1, 132, 157, 211, 227, or a salt thereof.
  • Particularly preferred compounds are specifically the following compounds or salts thereof.
  • the most preferred compounds are specifically the following compounds or salts thereof.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • examples include salts.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and barium salt; magnesium salt and aluminum salt.
  • the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, barium salt), magnesium salt, etc.
  • the compound has a basic functional group
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, trifluoroacetic acid
  • examples thereof include salts with organic acids such as phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Compound (I) can also be produced by the methods shown in the following production methods 1 to 3, the examples described later, or methods analogous thereto.
  • Each raw material compound may form a salt as long as it does not inhibit the reaction.
  • Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
  • a raw material compound can be easily obtained and used as a raw material compound, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • a schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above.
  • R 2a and R 2b are both hydrogen atoms and m is 1 (in this specification, sometimes abbreviated as compound (Ia)), the following production method 1 or 2 Or it can manufacture by the method according to this.
  • Step 1-1 This step is a step for producing the compound (3) by substituting the Y 1 group of the compound (1) with a ring A (aromatic ring).
  • This step is carried out with an aromatic boronic acid (2) or an aromatic boronic acid ester (eg, pinacol ester of an aromatic boronic acid, etc.) in a solvent that does not affect the reaction, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base. It can be performed by a cross coupling reaction (Suzuki coupling reaction) or the like.
  • Compound (1) is commercially available, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the leaving group represented by Y 1 of the compound (1) is not particularly limited as long as it does not cause a side reaction.
  • Examples thereof include a halogen atom (preferably a bromine atom), a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like.
  • the aromatic boronic acid (2) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C In the manner described by Larock) or a method analogous thereto.
  • the amount of the aromatic boronic acid to be used is generally 1 to 4 equivalents relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the palladium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (hereinafter referred to as Pd (dppf) Cl 2 ), and triphenyl. Examples thereof include palladium acetate in the presence of phosphine. Among them, Pd (dppf) Cl 2 is preferably used.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.02 to 0.2 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • Examples of the base include tripotassium phosphate, trisodium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like, and sodium carbonate is particularly preferable.
  • solvent examples include ethers such as THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME, diglyme, 1,4-dioxane and DMF, and among these, 1,4-dioxane is particularly preferable.
  • ethers such as THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME, diglyme, 1,4-dioxane and DMF, and among these, 1,4-dioxane is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually 50 ° C. to 150 ° C., preferably 60 ° C. to 130 ° C.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 12 hours.
  • the compound (3) is obtained by converting the leaving group Y 1 of the compound (1) into the boronic acid ester (2 ′) and then the ring A (compound (1 ′′)) having the leaving group Y. It can also be produced by a cross-coupling reaction.
  • Step 1-1 ' This step is a step for producing the compound (2 ′) by substituting the Y 1 group of the compound (1) with a pinacol ester of boronic acid using bispinacolatodiboron and a palladium catalyst.
  • the same catalyst as in step 1-1 can be used, and the amount used is also the same.
  • the amount of bispinacolatodiboron used is usually 1 to 4 equivalents relative to compound (1).
  • solvent examples include ethers such as THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME and diglyme, 1,4-dioxane, etc. Among them, 1,4-dioxane and DMF are particularly preferable.
  • Step 1-2 ' This step is a step of producing the compound (3) by a cross-coupling reaction between the boronic ester (2 ′) of the compound (1) and the ring A having the leaving group Y (compound (1 ′′)). is there. This step can be performed under the same reaction conditions as in step 1-1.
  • Step 1-2 This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a reducing agent.
  • the amount of compound (4) to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to compound (3).
  • the reducing agent examples include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-4 equivalents, relative to compound (3).
  • the generation of the Schiff base and the reduction reaction can be performed sequentially.
  • the reduction can be performed using hydrogen and a catalyst such as Raney nickel or platinum oxide.
  • an acid such as acetic acid can be added as a reaction accelerator.
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • Alcohol solvents such as methanol and halogen solvents such as dichloroethane are particularly preferred. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 200 ° C., preferably under ice cooling to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • R 9 represents an alkyl group or an aralkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Step 2-1 This step is a step for producing compound (3 ′) by substituting Y 2 group of compound (1 ′) with ring A (aromatic ring).
  • This step can be performed under the same reaction conditions as in step 1-1 of production method 1.
  • Compound (1 ′) is commercially available, or a method known per se [eg, Noland, W. E., Baoude, F. J. Orgl Synth., Coll. Vol. 1973, 5, 567, Allenk Jr GR, Poletto, JF, Weiss, MJ J. Org. Chem. 1965, 30, 2897, etc.] or a method analogous thereto.
  • Step 2-2 This step is a step for producing the compound (5) by reducing the ester group of the compound (3 ′).
  • This step is a step of producing the compound (5) from the compound (3 ′) in the presence of a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride and borane complex.
  • examples of the reducing agent include lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and the like. It is done. Among these, lithium aluminum hydride is preferable.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (3 ').
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, and the like, and ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether are particularly preferable. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 100 ° C., preferably under ice cooling to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • Step 2-3 This step is a step of producing compound (3) from compound (5) in the presence of an oxidizing agent.
  • oxidizing agent examples include pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, manganese dioxide, desmartin periodinane, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride combination, dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride combination, and the like. Dess Martin periodinane is preferred.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-4 equivalents, relative to compound (5).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and methylene chloride is preferable. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
  • Step 2-4 This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a reducing agent.
  • This step can be performed under the same reaction conditions as in Step 1-2 of Production Method 1.
  • Compound (I) can also be produced by the following production method 3 or a method analogous thereto.
  • Step 3-1 In this step, in the presence of a halogenating agent or an acylating agent (eg, sulfonylating agent), a leaving group Y 3 (eg, halogen atom, optionally substituted alkylsulfonyloxy group, substituted) is added to compound (5 ′).
  • a leaving group Y 3 eg, halogen atom, optionally substituted alkylsulfonyloxy group, substituted
  • a compound (3 ′′) is produced by introducing an arylsulfonyloxy group or the like which may be used.
  • a base can be added as necessary.
  • Compound (5 ′) is commercially available, or a method known per se [eg, Sripha, K., Zlotos, D. P., Buler, S., Mohr, K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7183 , N. Amishiro et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1637, etc.] or a method analogous thereto.
  • halogenating agent When producing a compound (3 ′′) in which Y 3 is a halogen atom,
  • the halogenating agent include chlorinating agents such as acetyl chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, and sulfuryl chloride; brominating agents such as acetyl bromide, phosphorus tribromide, and diphenylphosphine / bromine. It is done.
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1-2 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents, relative to compound (5 ').
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; or a mixture thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • Chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 10 to 150 ° C., preferably 30 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 30 hours, preferably 2 to 20 hours.
  • Y 3 is an acyloxy group such as an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group, an optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy group
  • the sulfonylating agent include C 1-6 alkylsulfonylating agents (eg, trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.) that may be substituted with a halogen atom, And C 6-10 arylsulfonylating agents (eg, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, etc.) and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonylating agents eg, trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic an
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is generally 1-2 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents, relative to compound (5 ').
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and mixtures thereof, among which methylene chloride and chloroform , Tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • mixtures thereof among which methylene chloride and chloroform , Tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 10 to 150 ° C., preferably 30 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 30 hours, preferably 2 to 20 hours.
  • Examples of the base include alkali metal salts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo
  • examples include organic bases such as [5.4.0] -7-undecene, and organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine are preferred.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1-4 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to compound (5 ').
  • Step 3-2 This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (3 ′′) with compound (4) in the presence of a base.
  • the base examples include pyridine, tertiary amine (eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] octane) and other organic bases, and inorganic bases such as potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, among others pyridine Organic bases such as are preferred.
  • the leaving group represented by Y 3 of the compound (3 ′′) is not particularly limited as long as it does not cause a side reaction.
  • a halogen atom preferably a bromine atom
  • an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group preferably a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • an optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy group Group preferably, p-toluenesulfonyloxy group
  • the amount of base used is usually 0.1 to 4 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (4).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, Examples include dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, 2-propanol, acetonitrile and the like. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio. Of these, methylene chloride is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • the target compound In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxy group, or a hydroxy group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. It may be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of such protecting groups e.g., Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts Author) include those described in.
  • amino-protecting groups include acyl groups (formyl group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group).
  • Group a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a phthaloyl group and the like, and these protecting groups may have a substituent.
  • substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl groups, nitro groups and the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for carboxy group include C 1-6 alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, etc.), phenyl group, trityl group, silyl group Groups and the like, and these protecting groups may have a substituent.
  • Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), acyl groups (formyl group, acetyl group, propionyl group, pivaloyl group, etc.), nitro groups, etc. The number is about 1 to 3.
  • Examples of the protective group for hydroxy group include C 1-6 alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), phenyl group, C 7-10 aralkyl group (benzyl group).
  • acyl group (formyl group, acetyl group, propionyl group, pivaloyl group, benzoyl group etc.), aryloxycarbonyl group (phenoxycarbonyl group etc.), C 7-10 aralkyloxy-carbonyl group (benzyloxycarbonyl group etc.)
  • substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl groups, phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups, nitro groups, etc. The number is about 1 to 4.
  • inorganic acid hydrogen chloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acid methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid
  • Oxalic acid fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • inorganic bases alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and barium, magnesium, aluminum or ammonium
  • organic bases trimethylamine, triethylamine, A salt with pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine or N, N′-dibenzylethylenediamine, etc.
  • the compound when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt.
  • a salt for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
  • the compound (I) (including, for example, the compound (Ia) obtained by the above production methods 1 and 2) is further subjected to per se known means for further introduction of substituents and conversion of functional groups, and the scope of the present invention. Can also be produced.
  • substituent conversion a known general method is used, for example, conversion to a carboxy group by hydrolysis of an ester, conversion to a carbamoyl group by amidation of a carboxy group, conversion to a hydroxymethyl group by reduction of the carboxy group, Conversion to alcohol form by reduction or alkylation of carbonyl group, reductive amination of carbonyl group, oximation of carbonyl group, acylation of amino group (including urea, sulfonylation, etc.), alkylation, activity by amine Examples include amination of halogen, conversion to an amino group by reduction of a nitro group, acylation of a hydroxy group (including carbamate formation, sulfonylation, etc.), and alkylation
  • a protective group is introduced into the reactive substituent in advance by a publicly known means as necessary.
  • the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • the compound (I) produced by the method as described above can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), as well as synthetic methods and separation methods known per se (concentration). , Solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, optical isomers are obtained by using optically active synthetic intermediates or by optically resolving the final racemate in accordance with a conventional method.
  • the compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
  • Compound (I) labeled with an isotope eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S
  • an isotope eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral forms such as tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, and powders.
  • Agents; and injections eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectum) Parenterals such as suppositories and vaginal suppositories).
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is usually about 0.1 to 100% by weight, preferably about 1 to 70% by weight. It is.
  • an oral preparation When manufacturing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
  • Examples of the coating base used for coating include various known coating bases.
  • the compound of the present invention can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases or a diagnostic agent for mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats).
  • mammals eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats.
  • the compound of the present invention can also be used as a preparation for children in addition to adults.
  • the compound of the present invention has an excellent sphingosine kinase inhibitory action, and is useful as a preventive or therapeutic agent for inflammatory diseases, hyperproliferative diseases, and autoimmune diseases.
  • inflammatory diseases include prevention of inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis), arthritis, rheumatism, asthma, allergy, inflammatory kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, periodontal disease, dermatitis, etc. Or it is useful as a therapeutic agent.
  • hyperproliferative diseases include cancer (eg, pancreatic cancer, colorectal cancer, thyroid cancer, seminoma, myelodysplastic syndrome, lung cancer (non-small cell cancer), acute myeloid leukemia, ovarian cancer, liver Cancer, malignant melanoma, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, stomach cancer, adrenal tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, bone tumor, central nervous system tumor, uterine cancer (cervical cancer / uterine body cancer), prostate cancer, salivary gland cancer (Tumor), malignant lymphoma, pituitary tumor, peritoneal tumor, esophageal cancer, small intestine tumor, head and neck tumor, kidney cancer, thymic tumor), atherosclerosis, restenosis, mesangial cell proliferative disorder, psoriasis, etc. It is useful as a preventive or therapeutic agent.
  • cancer eg, pancreatic cancer, colorectal cancer, thyroid cancer, seminoma, mye
  • autoimmune diseases include amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, rejection after organ transplantation, arthritis, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophages It is useful as a preventive or therapeutic agent for activation syndrome, Still disease, Kawasaki disease, multiple organ failure and the like.
  • the compound of the present invention effectively inhibits sphingosine kinase 1 and exhibits a suppressive action on enteritis via a suppressive action on cytokine production, it is particularly useful as a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis). Useful.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc. For example, when administered orally to an adult bone disease patient, it is usually about 0.01 to 100 mg / kg as a single dose.
  • the body weight is preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of ethyl 5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indole-2-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of 5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was dissolved in THF (5 mL), lithium aluminum hydride (56.5 mg, 1.49 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction solution is diluted with water (50 ⁇ L), 10% aqueous sodium hydroxide solution (50 ⁇ L) and water (150 ⁇ L) are added in that order, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Washed with saturated saline.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methylene chloride (10 mL), manganese dioxide (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Step 2 Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1-methyl-indole-2-carbaldehyde
  • Step 1 of Example 1 was used. To give the title compound.
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1-methyl-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 ((2R) -1- ⁇ [5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol Composition
  • the reaction mixture was diluted with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (102 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of [5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol
  • 3,3-Dimethylbenzofuran-7-ylboronic acid (277 mg, 1.44 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (40.6 mg, 0.0555 mmol) were added to this reaction solution, and microwave irradiation was performed at 150 ° C. for 20 minutes. Stir. Further, 3,3-dimethylbenzofuran-7-ylboronic acid (277 mg, 1.44 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (40.6 mg, 0.0555 mmol) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained residue was suspended in methanol, D-cis-hydroxyproline (112 mg, 0.856 mmol) and sodium cyanoborohydride (53.8 mg, 0.856 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in THF, lithium aluminum hydride (16.9 mg, 0.446 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. Stir for hours.
  • the reaction mixture was diluted with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-trimethylsilylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-trimethylsilylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 2- [3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) phenyl] -2-methyl-propanenitrile
  • Step 2 of 2- [3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) phenyl] -2-methyl-propanenitrile Composition
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 ((2R) -1- ⁇ [5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidine- Synthesis of 2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (4-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (4-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (m-tolyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 2 Synthesis of ⁇ (2R) -1-[(5-phenyl-1H-indol-2-yl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methanol
  • Step 1 Synthesis of methyl (2R, 4R) -4-fluoropyrrolidine-2-carboxylate
  • the obtained compound was dissolved in methanol (10 mL), 10% palladium carbon (20 mg) was added, and the mixture was replaced with hydrogen gas and stirred overnight.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of ((2R, 4S) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ -4-fluoropyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (dimethylamino) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (dimethylamino) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide
  • Step 2 Synthesis of 3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (cyclopentoxy) -2,4-difluorophenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (cyclopentoxy) -2,4-difluorophenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-chlorophenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-chlorophenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-ethoxy-4-pyridyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-ethoxy-4-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (5-methoxy-3-pyridyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (5-methoxy-3-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3-Isopropoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3-Isopropoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-fluoro-5-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of 2-chloro-4- (3,3-diethoxypropynyl) pyrimidin-5-amine
  • Step 4 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [2- (3-tert-butylphenyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-6-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (5.8 ⁇ L, 0.060 mmol) and sodium cyanoborohydride (3.8 mg, 0.060 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction was quenched with water, diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (14.4 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-phenylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-phenylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (5-isopropyl-2-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (5-isopropyl-2-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was dissolved in THF (3 mL), lithium aluminum hydride (26.0 mg, 0.686 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the reaction solution was quenched with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (54.3 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of (2R, 4S) -2- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ piperidin-4-ol
  • the obtained residue was dissolved in methylene chloride (40 mL), tert-butylchlorodiphenylsilane (6.10 g, 22.2 mmol) and triethylamine (1.41 mL, 25.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • the reaction was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of (2R, 4S) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ -2- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-Fluoro-5-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
  • N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indole-5 obtained in Step 1 of this example was used.
  • -Yl The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using benzenesulfonamide.
  • Step 1 Synthesis of 5- (1-tert-butylpyrazol-4-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (1-tert-butylpyrazol-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (55.2 ⁇ L, 0.568 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (120 mg, 0.568 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the reaction solution was diluted with water, diluted with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by thin layer chromatography, then purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (22.1 mg) of the title compound.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the obtained compound was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (62.1 ⁇ L, 0.638 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (135 mg, 0.638 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (79.2 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • the obtained compound was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (49.4 ⁇ L, 0.508 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (108 mg, 0.508 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (27.5 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography.
  • the obtained compound was suspended in methanol, D-prolinol (86.8 ⁇ L, 0.892 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (189 mg, 0.892 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (95.1 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (morpholinomethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (morpholinomethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-isopropyl-4-methylthiazol-5-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-isopropyl-4-methylthiazol-5-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- ⁇ 3-[(4-methoxyphenyl) methoxy] phenyl ⁇ -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ⁇ (2R) -1-[(5- ⁇ 3-[(4-methoxyphenyl) methoxy] phenyl ⁇ -1H-indol-2-yl) methyl] pyrrolidin-2-yl ⁇ methanol
  • Step 1 Synthesis of ethyl (E) -3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] -2-propenoate
  • Step 2 Synthesis of 3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] propyl-4-methylbenzenesulfonate
  • Step 1 of this example The crude product obtained in Step 1 of this example was suspended in tetrahydrofuran (8.0 mL) and lithium aluminum hydride (32 mg, 0.56 mmol) was added at 0 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction solution was diluted with water (2.0 mL) and filtered through celite. Thereafter, the residual solvent was distilled off. The residue was suspended in methylene chloride (5.0 ml), pyridine (57 ⁇ L, 0.7 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (80 mg, 0.42 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • methylene chloride 5.0 ml
  • pyridine 57 ⁇ L, 0.7 mmol
  • p-toluenesulfonyl chloride 80 mg, 0.42 mmol
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ 3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] propyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 3 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-5-yl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (methoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of [(2R) -1-( ⁇ 5- [3- (methoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
  • Step 1 Synthesis of 2- [3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) phenyl] acetonitrile
  • Step 2 Synthesis of 2- [3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) phenyl] acetonitrile
  • Step 1 Synthesis of 5- [3- (1-piperidylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ 5- [3- (1-piperidylmethyl) phenyl-1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-5-yl) benzamide
  • Step 2 N-tert-butyl-3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-5-yl Synthesis of benzamide
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
  • Step 2 ((2R) -1- ⁇ [5- (3-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) Synthesis of methanol
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the obtained compound was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (69.1 ⁇ L, 0.710 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (150 mg, 0.710 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (120 mg) of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isobutoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (2-Fluoro-5-isobutoxy-phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-aminophenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 2 N- [3- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) phenyl] -2,2-dimethyl-propane Synthesis of amide
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of methanol (3.0 mL) and methylene chloride (2.0 mL), D-prolinol (21 ⁇ L, 0.22 mmol) was added and stirred for 5 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride ( 45 mg, 0.22 mmol) was added and stirred for 12 hours.
  • the solvent was distilled off from this reaction mixture, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (1.1 mg) of the title compound. It was.
  • Step 1 Synthesis of 5- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 Synthesis of ((2R) -1- ⁇ [5- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl ⁇ pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 1 Synthesis of 5- (2-fluoro-3-isobutoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
  • Step 2 [(2R) -1-[[5- (2-Fluoro-3-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl] pyrrolidin-2-yl] methanol
  • 6-Bromonicotinic acid 200 mg, 0.990 mmol was dissolved in acetonitrile (2 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (228 mg, 1.19 mmol), 1-hydroxybenzo Triazole (162 mg, 1.19 mmol), tert-butylamine (126 ⁇ L, 1.19 mmol) and pyridine (96.9 ⁇ L, 1.19 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-6- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-2- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) pyridine-4-carboxamide
  • Example 61 using 2-bromo-N-tert-butyl-pyridine-4-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methylpropanoate In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-4- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
  • Example 61 was conducted using 4-bromo-N-tert-butyl-pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methylpropanoate. In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
  • Step 2 Synthesis of N-tert-butyl-2-fluoro-5- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) benzamide
  • Example 61 was conducted using 5-bromo-N-tert-butyl-2-fluoro-benzamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methylpropanoate. In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
  • Step 1 Synthesis of 6- (2- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxylic acid

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Abstract

The present invention relates to a sphingosine kinase inhibitor comprising a compound represented by formula (I) [wherein each symbol is as defined in the description] or a salt thereof, and provides a compound useful for the prevention and/or treatment of inflammatory bowel disease and the like.

Description

スフィンゴシンキナーゼ阻害剤Sphingosine kinase inhibitor
　本発明は、スフィンゴシンキナーゼ阻害活性を有し、医薬、特に過剰増殖性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物に関する。 The present invention relates to a compound having sphingosine kinase inhibitory activity and useful as a pharmaceutical, particularly a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative disease, inflammatory disease or autoimmune disease.
　スフィンゴ脂質は、生体内で重要な役割を担う脂質の１つとして近年注目を集めている。スフィンゴ脂質は、細胞膜の主要な構成成分であるだけでなく、重要なシグナル分子としても機能していることが分かってきた。脂質代謝異常と称される疾患は、身体中の特定のスフィンゴ脂質の蓄積によって生じる。細胞膜上に存在するスフィンゴ脂質は、細胞増殖を調節するように機能し、細胞の成長及び分化に関与し、神経に作用し、また細胞の感染及び悪性腫瘍に関連する。スフィンゴ脂質の多くの生理学的役割は、未だ解明されていないが、最近、セラミド等の様々なスフィンゴ脂質の代謝産物にアポトーシスの誘導や細胞増殖刺激作用等の生理活性が知られるようになり、スフィンゴ脂質の代謝酵素が種々の病態の原因に密接に関連する可能性が示唆されるようになった（非特許文献１）。 Sphingolipid has recently attracted attention as one of the lipids that play an important role in vivo. It has been found that sphingolipids function not only as a major component of cell membranes but also as important signal molecules. Diseases called dyslipidemia are caused by the accumulation of certain sphingolipids in the body. Sphingolipids present on the cell membrane function to regulate cell proliferation, participate in cell growth and differentiation, act on nerves, and are associated with cell infections and malignancies. Many physiological roles of sphingolipids have not yet been elucidated, but recently, various sphingolipid metabolites such as ceramide have become known to have physiological activities such as induction of apoptosis and stimulation of cell proliferation. The possibility that lipid metabolic enzymes are closely related to the causes of various pathological conditions has been suggested (Non-patent Document 1).
　代謝酵素のセラミダーゼはセラミドに作用してスフィンゴシンを放出し、このスフィンゴシンは、細胞質ゾル及び小胞体中の遍在性酵素であるスフィンゴシンキナーゼ（ＳＫ）によってリン酸化されてスフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）を生じる。Ｓ１Ｐは、いくつかのホスファターゼによって脱リン酸化を経由して可逆的に失活されるか、又は、Ｓ１Ｐリアーゼによって不可逆的に失活され得る。Ｓ１Ｐは、細胞内のオルガネラと原形質膜で産生され、次いで、分泌される。次に、新しく生成したＳ１Ｐは分泌され、アルブミン及び他の血漿たんぱくにより広範囲に結合する。その結果、細胞外液中に、おそらく細胞組織内よりも高い全濃度での、安定な貯蔵場所が得られ、細胞表面受容体への送達を迅速にする。５種の同族Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、すなわち、Ｓ１Ｐ１－５Ｒを経由するＳ１Ｐは、炎症反応、細胞増殖、アポトーシス、細胞移動、リンパ球遊走及び細胞老化を含む、多様な生物学的機能を調節する（非特許文献２）。 The metabolic enzyme ceramidase acts on ceramide to release sphingosine, which is phosphorylated by sphingosine kinase (SK), a ubiquitous enzyme in the cytosol and endoplasmic reticulum, to form sphingosine-1-phosphate (S1P). ) Is generated. S1P can be reversibly inactivated via dephosphorylation by some phosphatases, or it can be irreversibly inactivated by S1P lyase. S1P is produced by intracellular organelles and the plasma membrane and then secreted. The newly produced S1P is then secreted and bound extensively by albumin and other plasma proteins. The result is a stable storage location in the extracellular fluid, possibly at a higher total concentration than in the cellular tissue, which facilitates delivery to cell surface receptors. Five cognate G protein coupled receptors (GPCRs), ie S1P via S1P1-5R, have diverse biological functions including inflammatory response, cell proliferation, apoptosis, cell migration, lymphocyte migration and cell senescence Is adjusted (Non-patent Document 2).
　Ｓ１Ｐは、脈管形成と腫瘍形成の重要な仲介物質であることが分かっている。Ｓ１Ｐレベルを調節する方法の１つは、スフィンゴシンキナーゼを標的にし、それによって、Ｓ１Ｐの生合成に影響を与えることである。スフィンゴシンキナーゼは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞増殖を促すことが分かっており、ｉｎ ｖｉｖｏでは腫瘍を形成する。スフィンゴシンキナーゼは、また、放射線療法と化学療法に対する耐性を与え、いくつかの固形腫瘍において上昇する。スフィンゴシンキナーゼ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｖｏで抗癌効果を有することが分かっている。これらの効果は、Ｓ１Ｐ生成の阻害に起因する。したがって、スフィンゴシンキナーゼを阻害することによってＳ１Ｐのレベルを下げることは、癌等の過剰増殖性疾患の治療に有用であることを意味する。 S1P has been found to be an important mediator of angiogenesis and tumorigenesis. One method of modulating S1P levels is to target sphingosine kinase, thereby affecting S1P biosynthesis. Sphingosine kinase has been shown to promote cell proliferation in vitro and forms tumors in vivo. Sphingosine kinase also confers resistance to radiation therapy and chemotherapy and is elevated in some solid tumors. Sphingosine kinase inhibitors have been shown to have anticancer effects in vivo. These effects are due to inhibition of S1P production. Therefore, reducing the level of S1P by inhibiting sphingosine kinase means that it is useful for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.
　細胞増殖におけるその役割に加えて、Ｓ１Ｐは免疫機能を媒介する細胞へのいくつかの重要な効果を有することが示されている。血小板、単球及びマスト細胞は組織の損傷部位にて炎症性カスケードを促進し、活性化の際にＳ１Ｐを分泌する。ＮＦκＢの活性化による接着分子発現を誘発するＴＮＦ－αの能力がＳ１Ｐにより模倣され、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤ジメチルスフィンゴシンにより遮断されるので、スフィンゴシンキナーゼの活性化はシグナリング反応に必要である（非特許文献３）。同様に、Ｓ１ＰはＣＯＸ－２の発現及びＰＧＥ２の合成を誘発するＴＮＦ－αの能力を模倣し、ＲＮＡ干渉によるＳＫのノックダウンはＴＮＦ－α（Ｓ１Ｐではない）へのこれらの反応を遮断する（非特許文献４）。Ｓ１Ｐはまた、超酸化物及び他の毒性ラジカルの産生を引き起こし、ＴＮＦ－α及び他の刺激による好中球活性化中のＣａ２＋流入のメディエータでもある（非特許文献５）。 In addition to its role in cell proliferation, S1P has been shown to have several important effects on cells that mediate immune function. Platelets, monocytes and mast cells promote the inflammatory cascade at the site of tissue damage and secrete S1P upon activation. Activation of sphingosine kinase is required for signaling reactions because the ability of TNF-α to induce adhesion molecule expression upon activation of NFκB is mimicked by S1P and blocked by the sphingosine kinase inhibitor dimethyl sphingosine (Non-Patent Literature) 3). Similarly, S1P mimics TNF-α's ability to induce COX-2 expression and PGE 2 synthesis, and SK knockdown by RNA interference blocks these responses to TNF-α (not S1P) (Non-Patent Document 4). S1P also causes production of superoxide and other toxic radicals, and is also a mediator of Ca 2+ influx during neutrophil activation by TNF-α and other stimuli (Non-Patent Document 5).
　また、スフィンゴ脂質及びそれらの合成酵素は、免疫応答における重要な媒体として、また免疫細胞機能の調節物質として現れる。特に、スフィンゴシンキナーゼ及びその生成物であるＳ１Ｐは、これらのプロセスに広く関係している。スフィンゴシンキナーゼは、スフィンゴシンキナーゼ１とスフィンゴシンキナーゼ２の２つのイソ型として存在している。スフィンゴシンキナーゼ１は、ＴＮＦ－α及びインターロイキン１β（ＩＬ－１β）を含むサイトカインにより活性化されることが示されてきた。スフィンゴシンキナーゼ１及びＳ１Ｐは、また、肥満細胞脱顆粒、好中球の遊走、リンパ球の遊走と成熟を含む様々な免疫細胞機能に関係することが分かってきた。 Also, sphingolipids and their synthases appear as important media in immune responses and as regulators of immune cell function. In particular, sphingosine kinase and its product, S1P, are widely involved in these processes. Sphingosine kinase exists as two isoforms, sphingosine kinase 1 and sphingosine kinase 2. Sphingosine kinase 1 has been shown to be activated by cytokines including TNF-α and interleukin 1β (IL-1β). Sphingosine kinase 1 and S1P have also been implicated in a variety of immune cell functions including mast cell degranulation, neutrophil migration, lymphocyte migration and maturation.
　さらに、ＴＬＲに誘発されるＮＦκＢの活性化と炎症性サイトカイン類の生成はスフィンゴシンキナーゼ１の阻害により抑制されることが示されてきた。スフィンゴシンキナーゼ１特異的阻害剤で処理したマウスはＳｅｐｓｉｓ耐性であった（非特許文献１０）。 Furthermore, it has been shown that TNF-induced activation of NFκB and production of inflammatory cytokines are suppressed by inhibition of sphingosine kinase 1. Mice treated with a sphingosine kinase 1 specific inhibitor were Sepsis resistant (Non-patent Document 10).
　また、最近、クローン病患者及び潰瘍性大腸炎患者の腸管において、それぞれスフィンゴシンキナーゼ及びスフィンゴシンキナーゼ１の発現が上昇することが報告されている（非特許文献６、非特許文献１１）。 Recently, it has been reported that the expression of sphingosine kinase and sphingosine kinase 1 is increased in the intestinal tracts of Crohn's disease patients and ulcerative colitis patients, respectively (Non-patent Documents 6 and 11).
　それゆえ、スフィンゴシンキナーゼ１及びＳ１Ｐレベルを調節したり、化学的に抑制することは、炎症性疾患（関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ：クローン病、潰瘍性大腸炎）等）、及び自己免疫疾患を治療するための有効な方法であるということができる（非特許文献７、特許文献１）。 Therefore, regulating or chemically suppressing sphingosine kinase 1 and S1P levels can cause inflammatory diseases (such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (IBD: Crohn's disease, ulcerative colitis)), and autoimmunity. It can be said that this is an effective method for treating a disease (Non-patent Document 7, Patent Document 1).
　これまでにスフィンゴシンキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、特許文献１～１１、及び非特許文献２、８、９に記載の化合物が報告されている。しかし、スフィンゴシンキナーゼ、特に、スフィンゴシンキナーゼ１を効果的に阻害する化合物は、これまで殆ど見出されていない。 So far, as compounds having sphingosine kinase inhibitory activity, for example, compounds described in Patent Documents 1 to 11 and Non-Patent Documents 2, 8, and 9 have been reported. However, few compounds have been found so far that effectively inhibit sphingosine kinase, particularly sphingosine kinase 1.
ＵＳ２０１１／０１０５５０５US2011 / 0105505 ＵＳ２０１０／０１３７３１５US2010 / 0137315 ＷＯ２００９／１４６１１２WO2009 / 146112 ＷＯ２０１１／０２０１１６WO2011 / 020116 ＷＯ２０１０／１２９９５４WO2010 / 129954 ＷＯ２０１０／０３３７０１WO2010 / 033701 ＷＯ２０１１／０７２７９１WO2011 / 072791 ＵＳ２０１０／００３５９５９US2010 / 0035959 ＷＯ２０１０／０７８２４７WO2010 / 078247 ＷＯ２０１１／０７２７９１WO2011 / 072791 ＷＯ２０１２／０６９８５２WO2012 / 069852
　本発明の目的は、スフィンゴシンキナーゼ阻害活性、特に、スフィンゴシンキナーゼ１に対する効果的な阻害活性を有し、医薬、特に過剰増殖性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物を提供することである。 The object of the present invention is to have sphingosine kinase inhibitory activity, particularly effective inhibitory activity against sphingosine kinase 1, and useful as a medicament, particularly a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative diseases, inflammatory diseases or autoimmune diseases Is to provide such a compound.
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物が、優れたスフィンゴシンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula has an excellent sphingosine kinase inhibitory action, and have completed the present invention.
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）： That is, the present invention is as follows.
[1] Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい５又は６員の芳香環基を示し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基又はアシル基を示し、且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つは、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基を示し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよい炭化水素基を示すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環状基を形成してもよく；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基又は置換されていてもよいメルカプト基を示し；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよい複素環基若しくは置換されていてもよいシリル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５若しくは６員の環状基を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８を示し；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアミノ基を示し；
ｎは、０、１、２又は３を示し；及び
ｍは、１、２又は３を示す。］
で表される化合物又はその塩（以下、本発明化合物又は化合物（Ｉ）と称することもある。）、
［２］環Ａが、フェニル基又は５若しくは６員の芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［３］環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［４］環Ａが、フェニル基又はピリジル基である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［５］Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［６］Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［７］Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり、且つｍが１である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［８］Ｒ３が、水素原子又はＣ１－６アルキル基である、上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［９］Ｒ４が、水素原子である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［１０］Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８である、上記［１］～［９］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［１１］Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８である、上記［１０］記載の化合物又はその塩、
［１２］Ｘ２が、Ｃ－Ｒ８であり、且つＸ３が、窒素原子である、上記［１０］記載の化合物又はその塩、
［１３］Ｘ２が、窒素原子であり、且つＸ３が、Ｃ－Ｒ８である、上記［１０］記載の化合物又はその塩、
［１４］Ｒ８が、水素原子である、上記［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［１５］ｎが、１である、上記［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその塩、
［１６］環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
ｎが、０、１、２又は３であり；及び
ｍが、１、２又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［１７］環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
ｎが、０、１、２又は３であり；及び
ｍが、１、２又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［１８］環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）－カルバモイル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、５若しくは６員の含窒素非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０、１又は２であり；及び
ｍが、１、２又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［１９］環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０、１又は２であり；及び
ｍが、１、２又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２０］環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０又は１であり；及び
ｍが、１又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２１］環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０又は１であり；及び
ｍが、１又は３である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２２］環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；及び
ｍが、１である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２３］環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、モノ（シクロペンチル）カルバモイル基、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、チオモルホリニルメチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル基、１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；及び
ｍが、１である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２４］環Ａが、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの一つが、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、シクロヘキセン－１－イル基、シクロペンテン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基であり、残りの二つが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；及び
ｍが、１である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２５］ [Where:
Ring A represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group;
R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or a substituted group. An optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group or an acyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or hydroxy C 1-3 Represents an alkyl group;
R 2a And R 2b Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a And R 2b Together with the carbon atom to which they are attached may form an optionally substituted cyclic group;
R 3 Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group;
R 4 Represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted mercapto group;
R 5 , R 6 And R 7 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, or a substituted Or an optionally substituted amino group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted silyl group, or R 5 , R 6 And R 7 Two adjacent groups of may together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group;
X 1 , X 2 And X 3 Each independently represents a nitrogen atom or C—R 8 Indicates;
R 8 Represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group or an optionally substituted amino group;
n represents 0, 1, 2 or 3; and
m represents 1, 2 or 3. ]
Or a salt thereof (hereinafter also referred to as the present compound or compound (I)),
[2] The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein ring A is a phenyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group,
[3] The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein ring A is a group selected from the group consisting of phenyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazolyl group, thienyl group and thiazolyl group,
[4] The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein ring A is a phenyl group or a pyridyl group,
[5] R 1a , R 1b And R 1c Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, C 1-3 C which may be substituted by an alkoxy group, a hydroxy group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group 1-3 An alkyl group and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or hydroxy C 1-3 The compound or salt thereof according to any one of the above [1] to [4], which is an alkyl group,
[6] R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c Or a salt thereof according to any one of the above [1] to [4], wherein at least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group,
[7] R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms and m is 1, the compound or a salt thereof according to any one of the above [1] to [6],
[8] R 3 Is a hydrogen atom or C 1-6 The compound or salt thereof according to any one of the above [1] to [7], which is an alkyl group,
[9] R 4 Or a salt thereof according to any one of the above [1] to [8], wherein is a hydrogen atom,
[10] X 1 But CR 8 The compound or a salt thereof according to any one of the above [1] to [9],
[11] X 2 And X 3 But both CR 8 The compound according to [10] above, or a salt thereof,
[12] X 2 But CR 8 And X 3 Or a salt thereof according to the above [10], wherein is a nitrogen atom,
[13] X 2 Is a nitrogen atom and X 3 But CR 8 The compound according to [10] above, or a salt thereof,
[14] R 8 Or a salt thereof according to any one of the above [1] to [13], wherein is a hydrogen atom,
[15] The compound or a salt thereof according to any one of the above [1] to [14], wherein n is 1.
[16] Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted group. C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 1-6 Alkoxy group, C which may be substituted 1-6 Alkylthio group, acyl group or optionally substituted C 6-10 An aryl group and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or hydroxy C 1-3 An alkyl group;
R 2a And R 2b Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group;
R 3 Is a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 An alkyl group or an acyl group;
R 4 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group or optionally substituted C 1-6 An alkoxy group;
R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-10 A cycloalkyl group, an optionally substituted C 7-13 Aralkyl group, C which may be substituted 1-6 Alkoxy group, C which may be substituted 3-10 Cycloalkyloxy group, C which may be substituted 7-13 Aralkyloxy group, C which may be substituted 1-6 Alkylthio group, C which may be substituted 3-10 Cycloalkylthio group, C which may be substituted 7-13 Aralkylthio group, C which may be substituted 1-6 An alkylsulfonyl group, optionally substituted mono- or di-C 1-6 Alkylamino group, optionally substituted C 1-6 Alkyl-carbonylamino group, optionally substituted C 6-10 Aryl group, optionally substituted C 6-10 Aryloxy group, optionally substituted C 1-6 Alkoxy-carbonyl group, optionally substituted C 3-10 A cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted mono- or di-C 1-6 Alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C optionally substituted 3-10 A cycloalkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 1-6 Alkylsulfamoyl group, mono- or di-C optionally substituted 3-10 A cycloalkylsulfamoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, an optionally substituted cyclic aminosulfonyl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, an optionally substituted non-aromatic Heterocyclic group or tri-C 1-4 An alkylsilyl group or R 5 , R 6 And R 7 Two adjacent groups are optionally substituted together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or a substituted group. Forming an optionally 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group;
X 1 But CR 8 Is;
X 2 And X 3 Each independently represents a nitrogen atom or CR 8 Is;
R 8 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 1-6 An alkoxy group, an amino group, or an optionally substituted mono- or di-C 1-6 An alkylamino group;
n is 0, 1, 2 or 3; and
the compound or salt thereof according to the above [1], wherein m is 1, 2 or 3;
[17] Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted group. C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 1-6 Alkoxy group, C which may be substituted 1-6 Alkylthio group, acyl group or optionally substituted C 6-10 An aryl group and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or hydroxy C 1-3 An alkyl group;
R 2a And R 2b Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group;
R 3 Is a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 An alkyl group or an acyl group;
R 4 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 An alkyl group or optionally substituted C 1-6 An alkoxy group;
R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 1-6 Alkenyl group, C which may be substituted 3-10 A cycloalkyl group, an optionally substituted C 3-10 Cycloalkenyl group, C which may be substituted 7-13 Aralkyl group, C which may be substituted 1-6 Alkoxy group, C which may be substituted 3-10 Cycloalkyloxy group, C which may be substituted 7-13 Aralkyloxy group, C which may be substituted 1-6 Alkylthio group, C which may be substituted 3-10 Cycloalkylthio group, C which may be substituted 7-13 Aralkylthio group, C which may be substituted 1-6 An alkylsulfonyl group, optionally substituted mono- or di-C 1-6 Alkylamino group, optionally substituted C 1-6 Alkyl-carbonylamino group, optionally substituted C 6-10 Aryl group, optionally substituted C 6-10 Aryloxy group, optionally substituted C 1-6 Alkoxy-carbonyl group, optionally substituted C 3-10 A cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted mono- or di-C 1-6 Alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C optionally substituted 3-10 A cycloalkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 1-6 Alkylsulfamoyl group, mono- or di-C optionally substituted 3-10 A cycloalkylsulfamoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, an optionally substituted cyclic aminosulfonyl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, an optionally substituted non-aromatic Heterocyclic group or tri-C 1-4 An alkylsilyl group or R 5 , R 6 And R 7 Two adjacent groups are optionally substituted together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or a substituted group. Forming an optionally 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group;
X 1 But CR 8 Is;
X 2 And X 3 Each independently represents a nitrogen atom or CR 8 Is;
R 8 Is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 1-6 An alkoxy group, an amino group, or an optionally substituted mono- or di-C 1-6 An alkylamino group;
n is 0, 1, 2 or 3; and
the compound or salt thereof according to the above [1], wherein m is 1, 2 or 3;
[18] Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, such as a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, C 1-3 C which may be substituted by an alkoxy group, a hydroxy group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group 1-3 An alkyl group and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or hydroxy C 1-3 An alkyl group;
R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
R 3 Is a hydrogen atom, C 1-3 Alkyl group or C 1-3 An alkylsulfonyl group;
R 4 Is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 And R 7 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 C optionally substituted by an alkoxy group 7-13 Aralkyl group, C 3-10 A cycloalkyl group, C 1-6 C optionally substituted by an alkoxy group 7-13 Aralkyloxy group, C 1-6 Alkoxy group, C 3-10 Cycloalkyloxy group, C 1-6 Alkylthio group, C 1-6 Alkylsulfonyl group, mono-C 1-6 Alkyl-carbonylamino group, mono- or di-C 1-6 Alkylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di- (C 1-6 Alkyl) -carbamoyl group, mono (C 3-10 Cycloalkyl) -carbamoyl group, mono- or di- (C 1-6 Alkyl) sulfamoyl group, mono (C 3-10 Cycloalkyl) sulfamoyl group, 5 or 6-membered cyclic aminosulfonyl group, 5 or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group, tri-C 1-4 Alkylsilyl group, halogen atom, C 1-6 Alkoxy group, cyano group, C 1-6 Alkoxy-carbonyl group, mono- or di- (C 1-6 C) optionally substituted by an alkyl) -carbamoyl group, a cyclic aminocarbonyl group or a 6-membered non-aromatic heterocyclic group 1-6 An alkyl group or R 5 , R 6 And R 7 Of the two adjacent groups, together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted dihydrofuranyl group, an optionally substituted pyrrolidinyl group Or C 1-6 May form an imidazolyl group optionally substituted by an alkyl group;
X 1 But CR 8 Is;
X 2 And X 3 Each independently represents a nitrogen atom or CR 8 Is;
R 8 Is a hydrogen atom;
n is 0, 1 or 2; and
the compound or salt thereof according to the above [1], wherein m is 1, 2 or 3;
[19] Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
R 1a , R 1b And R 1c Each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, such as a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, C 1-3 C which may be substituted by an alkoxy group, a hydroxy group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group 1-3 An alkyl group and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or hydroxy C 1-3 An alkyl group;
R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
R 3 Is a hydrogen atom, C 1-3 Alkyl group or C 1-3 An alkylsulfonyl group;
R 4 Is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 And R 7 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 C optionally substituted by an alkoxy group 7-13 Aralkyl group, C 3-10 A cycloalkyl group, C 1-6 C optionally substituted by an alkoxy group 7-13 Aralkyloxy group, C 3-10 C optionally substituted by a cycloalkyl group 1-6 Alkoxy group, C 3-10 Cycloalkyloxy group, C 1-6 Alkylthio group, C 1-6 Alkylsulfonyl group, mono-C 1-6 Alkyl-carbonylamino group, mono- or di-C 1-6 Alkylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di- (C 1-6 Alkyl) -carbamoyl group, mono (C 3-10 Cycloalkyl) carbamoyl, mono or di- (C 1-6 Alkyl) sulfamoyl group, mono (C 3-10 Cycloalkyl) sulfamoyl group, a 5- or 6-membered cyclic aminosulfonyl group, C 1-6 A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group, tri-C 1-4 Alkylsilyl group, C 2-6 Alkenyl group, oxo group or C 1-6 C optionally substituted by an alkyl group 3-10 A cycloalkenyl group or a halogen atom, C 1-6 Alkoxy group, C 3-10 Cycloalkyloxy group, C 3-10 Cycloalkylthio group, cyano group, C 1-6 Alkoxy-carbonyl group, mono- or di- (C 1-6 C) optionally substituted by an alkyl) -carbamoyl group, a cyclic aminocarbonyl group or a non-aromatic heterocyclic group 1-6 An alkyl group or R 5 , R 6 And R 7 Of the two adjacent groups, together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted dihydrofuranyl group, an optionally substituted pyrrolidinyl group Or C 1-6 Forming an imidazolyl group optionally substituted by an alkyl group;
X 1 But CR 8 Is;
X 2 And X 3 Each independently represents a nitrogen atom or CR 8 Is;
R 8 Is a hydrogen atom;
n is 0, 1 or 2; and
the compound or salt thereof according to the above [1], wherein m is 1, 2 or 3;
[20] Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group;
R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
R 3 Is a hydrogen atom or C 1-3 An alkyl group;
R 4 Is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 And R 7 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 3-10 A cycloalkyl group, C 1-6 Alkoxy group, C 3-10 Cycloalkyloxy group, C 1-6 Alkylthio group, di (C 1-6 Alkyl) amino group, mono-C 1-6 Alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di-C 1-6 Alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 1-6 Alkylsulfamoyl group, tri-C 1-4 Alkylsilyl group, halogen atom, cyano group, C 1-6 C optionally substituted by an alkoxy-carbonyl group or a 6-membered non-aromatic heterocyclic group 1-6 An alkyl group or R 5 , R 6 And R 7 Two adjacent groups of C together with the carbon atom to which they are attached 1-6 May form a dihydrofuranyl group optionally substituted by an alkyl group;
X 1 But CR 8 Is;
X 2 And X 3 Each independently represents a nitrogen atom or CR 8 Is;
R 8 Is a hydrogen atom;
n is 0 or 1; and
the compound or a salt thereof according to the above [1], wherein m is 1 or 3;
[21] Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group;
R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
R 3 Is a hydrogen atom or C 1-3 An alkyl group;
R 4 Is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 And R 7 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 3-10 A cycloalkyl group, C 3-10 C optionally substituted by a cycloalkyl group 1-6 Alkoxy group, C 3-10 Cycloalkyloxy group, C 1-6 Alkylthio group, di (C 1-6 Alkyl) amino group, mono-C 1-6 Alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di-C 1-6 Alkyl-carbamoyl group, mono (C 3-10 Cycloalkyl) carbamoyl, mono or di-C 1-6 Alkylsulfamoyl group, C 1-6 A 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group, tri-C 1-4 Alkylsilyl group, C 2-6 Alkenyl group, oxo group or C 1-6 C optionally substituted by an alkyl group 3-10 Cycloalkenyl group, halogen atom, cyano group, C 3-10 Cycloalkyloxy group, C 3-10 A cycloalkylthio group, C 1-6 C optionally substituted by alkoxy-carbonyl group or non-aromatic heterocyclic group 1-6 An alkyl group or R 5 , R 6 And R 7 Two adjacent groups of C together with the carbon atom to which they are attached 1-6 Forming a dihydrofuranyl group optionally substituted by an alkyl group;
X 1 But CR 8 Is;
X 2 And X 3 Each independently represents a nitrogen atom or CR 8 Is;
R 8 Is a hydrogen atom;
n is 0 or 1; and
the compound or a salt thereof according to the above [1], wherein m is 1 or 3;
[22] Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group;
R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
R 3 Is a hydrogen atom or a methyl group;
R 4 Is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, C 3-10 A cycloalkyl group, C 3-10 Cycloalkyloxy group, tert-butyl group, mono (tert-butyl) carbamoyl group, methoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, tert-butylthio group, morpholinyl group, phenyl group, phenoxy group, pivaloylamino group, mono (tert- Butyl) sulfamoyl group, trimethylsilyl group, trifluoromethyl group, morpholinylmethyl group, piperidylmethyl group, cyano group or C 1-4 An isopropyl group optionally substituted by an alkoxy-carbonyl group, or R 5 , R 6 And R 7 Two adjacent groups may be taken together with the carbon atom to which they are attached to form a 3,3-dimethyldihydrofuranyl group;
X 1 But CR 8 Is;
X 2 And X 3 But both CR 8 Or X 2 And X 3 Any one of which is a nitrogen atom and the other is C—R 8 Is;
R 8 Is a hydrogen atom;
n is 1, and
The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein m is 1.
[23] Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group;
R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
R 3 Is a hydrogen atom or a methyl group;
R 4 Is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 And R 7 Are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, C 3-10 A cycloalkyl group, C 3-10 C optionally substituted by a cycloalkyl group 1-6 Alkoxy group, C 2-6 Alkenyl group, oxo group or C 1-6 C optionally substituted by an alkyl group 3-10 Cycloalkenyl group, C 1-6 A 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group, C 3-10 Cycloalkyloxy group, tert-butyl group, mono (tert-butyl) carbamoyl group, mono (cyclopentyl) carbamoyl group, mono (cyclohexyl) carbamoyl group, piperidylcarbonyl group, morpholinylcarbonyl group, methoxy group, isopropoxy group, Isobutoxy group, tert-butylthio group, morpholinyl group, phenyl group, phenoxy group, pivaloylamino group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group, trimethylsilyl group, trifluoromethyl group, cyclobutyloxymethyl group, cyclopentyloxymethyl group, cyclopentylthio group Methyl group, morpholinylmethyl group, piperidylmethyl group, thiomorpholinylmethyl group, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-ylmethyl group, , 3, 3a, 4,6,6A- hexahydrofuro [3,4-c] pyrrol-5-ylmethyl group, or a cyano group or a C 1-4 An isopropyl group optionally substituted by an alkoxy-carbonyl group, or R 5 , R 6 And R 7 Two adjacent groups together with the carbon atom to which they are attached form a 3,3-dimethyldihydrofuranyl group;
X 1 But CR 8 Is;
X 2 And X 3 But both CR 8 Or X 2 And X 3 Any one of which is a nitrogen atom and the other is C—R 8 Is;
R 8 Is a hydrogen atom;
n is 1, and
The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein m is 1.
[24] Ring A is a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group;
R 1a , R 1b And R 1c Are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxymethyl group, and R 1a , R 1b And R 1c At least one of is a hydroxy group or a hydroxymethyl group;
R 2a And R 2b Are both hydrogen atoms;
R 3 Is a hydrogen atom or a methyl group;
R 4 Is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 And R 7 One of which is a tert-butyl group, a mono (tert-butyl) carbamoyl group, a cyclobutyloxymethyl group, a cyclopentyloxymethyl group, a cyclopentylthiomethyl group, a cyclohexen-1-yl group, a cyclopenten-1-yl group, or A 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl group, and the remaining two are each independently a hydrogen atom or a methyl group;
X 1 But CR 8 Is;
X 2 And X 3 But both CR 8 Or X 2 And X 3 Any one of which is a nitrogen atom and the other is C—R 8 Is;
R 8 Is a hydrogen atom;
n is 1, and
The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein m is 1.
[25]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２６］ The compound or a salt thereof according to the above [1],
[26]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
である、上記［１］記載の化合物又はその塩、
［２７］上記［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有するスフィンゴシンキナーゼ阻害剤、
［２８］上記［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有するスフィンゴシンキナーゼ１阻害剤、
［２９］上記［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその塩、並びに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
［３０］炎症性疾患、自己免疫疾患又は過剰増殖性疾患の予防又は治療のための上記［２９］記載の医薬組成物、
［３１］炎症性疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、リウマチ、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、歯周病又は皮膚炎である、上記［３０］記載の医薬組成物、
［３２］炎症性疾患が、炎症性腸疾患又はリウマチである、上記［３０］記載の医薬組成物、及び
［３３］炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、上記［３１］又は［３２］記載の医薬組成物。 The compound or a salt thereof according to the above [1],
[27] A sphingosine kinase inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [26] above or a salt thereof,
[28] A sphingosine kinase 1 inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [26] above or a salt thereof,
[29] A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [26] above, and a pharmaceutically acceptable carrier,
[30] The pharmaceutical composition according to [29] above for preventing or treating inflammatory diseases, autoimmune diseases or hyperproliferative diseases,
[31] The pharmaceutical composition according to [30] above, wherein the inflammatory disease is inflammatory bowel disease, arthritis, rheumatism, asthma, allergy, inflammatory kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, periodontal disease or dermatitis ,
[32] The pharmaceutical composition according to [30] above, wherein the inflammatory disease is inflammatory bowel disease or rheumatism, and [33] the above [31], wherein the inflammatory bowel disease is Crohn's disease or ulcerative colitis. ] Or the pharmaceutical composition of [32].
　化合物（Ｉ）は、スフィンゴシンキナーゼ阻害作用を有するので、過剰増殖性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。特に、化合物（Ｉ）は、スフィンゴシンキナーゼ、好ましくはスフィンゴシンキナーゼ１を効果的に阻害し、サイトカイン産生抑制作用を介して腸炎抑制作用を示すので、新規な炎症性腸疾患（ＩＢＤ）治療薬となり得る。 Since compound (I) has a sphingosine kinase inhibitory action, it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative diseases, inflammatory diseases or autoimmune diseases. In particular, since compound (I) effectively inhibits sphingosine kinase, preferably sphingosine kinase 1, and exhibits enteritis suppression action through cytokine production suppression action, it can be a novel therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD). .
化合物（Ｉ）によるサイトカイン（ＴＮＦ－α）産生抑制作用を示すグラフである。2 is a graph showing the cytokine (TNF-α) production inhibitory effect of compound (I).
　以下、式中の各記号の定義について詳述する。 Hereinafter, the definition of each symbol in the formula will be described in detail.
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 In the present specification, “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基等が挙げられる。 In the present specification, the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” includes, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, a C 3 And -10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group and the like.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～１０のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１－６アルキル基が好ましく、Ｃ１－４アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等）が特に好ましい。 Here, the C 1-10 alkyl group means a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. Is mentioned. Of these, a C 1-6 alkyl group is preferable, and a C 1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.) is particularly preferable.
　Ｃ２－１０アルケニル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～１０のアルケニルを意味し、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－６アルケニル基が好ましい。 The C 2-10 alkenyl group means a straight or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl. 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5 -Hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like. Of these, a C 2-6 alkenyl group is preferable.
　Ｃ２－１０アルキニル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～１０のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、１－オクチニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－６アルキニル基が好ましい。 The C 2-10 alkynyl group means a straight or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like. Of these, a C 2-6 alkynyl group is preferable.
　Ｃ３－１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３－８シクロアルキル基が好ましく、Ｃ３－６シクロアルキル基がより好ましく、シクロペンチル基が特に好ましい。 Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Among them, a C 3-8 cycloalkyl group is preferable, a C 3-6 cycloalkyl group is more preferable, and a cyclopentyl group is particularly preferable.
　Ｃ３－１０シクロアルケニル基としては、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル等が挙げられる。中でも、Ｃ３－６シクロアルケニル基が好ましい。 Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. Of these, a C 3-6 cycloalkenyl group is preferable.
　上記のＣ３－１０シクロアルキル基及びＣ３－１０シクロアルケニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。 The C 3-10 cycloalkyl group and the C 3-10 cycloalkenyl group may each be condensed with a benzene ring to form a condensed ring group. Examples of such a condensed ring group include indanyl, Dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
　また、上記のＣ３－１０シクロアルキル基及びＣ３－１０シクロアルケニル基は、Ｃ７－１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７－１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。 The C 3-10 cycloalkyl group and the C 3-10 cycloalkenyl group may be a C 7-10 bridged hydrocarbon group. Examples of the C 7-10 bridged hydrocarbon group include bicyclo [2.2.1] heptyl (norbornyl), bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3. 2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like.
　さらに、上記のＣ３－１０シクロアルキル基及びＣ３－１０シクロアルケニル基は、それぞれＣ３－１０シクロアルカン又はＣ３－１０シクロアルケンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３－１０シクロアルカン及びＣ３－１０シクロアルケンとしては、上記のＣ３－１０シクロアルキル基及びＣ３－１０シクロアルケニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン－８－イル等が挙げられる。 Furthermore, C 3-10 cycloalkyl and C 3-10 cycloalkenyl groups mentioned may also form a C 3-10 cycloalkane or C 3-10 cycloalkene and spirocyclic groups, respectively. Here, as the C 3-10 cycloalkane and C 3-10 cycloalkene, ring are exemplified corresponding to C 3-10 cycloalkyl group and C 3-10 cycloalkenyl groups described above. Examples of such a spiro ring group include spiro [4.5] decan-8-yl.
　Ｃ６－１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６－１２アリール基が好ましく、Ｃ６－１０アリール基が好ましく、フェニルが特に好ましい。 Examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Among them, a C 6-12 aryl group is preferable, a C 6-10 aryl group is preferable, and phenyl is particularly preferable.
　Ｃ７－１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。中でも、Ｃ７－１１アラルキル基が好ましく、ベンジルが特に好ましい。 Examples of the C 7-13 aralkyl group include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like. Among them, a C 7-11 aralkyl group is preferable, and benzyl is particularly preferable.
　Ｃ８－１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。 Examples of the C 8-13 arylalkenyl group include styryl and the like.
　前記「炭化水素基」として例示した基は、置換可能な位置に１乃至７個（好ましくは、１乃至３個）の置換基を有していてもよい。 The group exemplified as the “hydrocarbon group” may have 1 to 7 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
　本明細書中、「５又は（若しくは）６員の芳香環基」とは、芳香族性を示す５又は６員の単環式の共役不飽和環基を意味し、該基としては、芳香族炭化水素基と芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, the “5- or (or) 6-membered aromatic ring group” means a 5- or 6-membered monocyclic conjugated unsaturated ring group exhibiting aromaticity. Aromatic hydrocarbon group and aromatic heterocyclic group.
　ここで、芳香族炭化水素基としては、フェニル基が挙げられ、また、芳香族複素環基としては、例えば、「芳香族複素環基」として下記に定義される１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の芳香族複素環基、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環基等が挙げられる。 Here, examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group, and examples of the aromatic heterocyclic group include one or two nitrogen atoms defined below as an “aromatic heterocyclic group”. Examples thereof include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a 5-membered aromatic heterocyclic group containing one sulfur atom, and the like.
　「５又は（若しくは）６員の芳香環基」としては、好適には、例えば、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基であり、中でも、フェニル基及びピリジル基が特に好ましい。 The “5- or (or) 6-membered aromatic ring group” is preferably, for example, a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group. Particularly preferred.
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基及び非芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
　ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する４乃至７員（好ましくは５又は６員）の単環式芳香族複素環基及び縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４乃至７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）及びベンゼン環から選ばれる１又は２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。 Here, the aromatic heterocyclic group includes, for example, 4 to 7 members (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms. (Eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine) From a ring in which 1 or 2 selected from a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring are condensed Examples include groups to be derived.
　芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の単環式芳香族複素環基；
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル、ピリドピリジル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。 As preferable examples of the aromatic heterocyclic group,
Monocyclic aromatic heterocyclic groups such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl;
Quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, pyrrolopyrazinyl, imidazopyridyl, thienopyridyl, imidazopyrazinyl, Condensed aromatic heterocyclic groups such as pyrazolopyridyl, pyrazolothienyl, pyrazolotriazinyl, pyridopyridyl;
Etc.
　非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する３乃至７員（好ましくは４乃至７員、より好ましくは５又は６員）の単環式非芳香族複素環基及び縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら３乃至７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１又は２個の窒素原子を含む５又は６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）及びベンゼン環から選ばれる１又は２個の環が縮合した環から誘導される基、並びに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。 Examples of the non-aromatic heterocyclic group include 3 to 7 members (preferably 4 to 7 members) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. , More preferably 5 or 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group. Examples of the fused non-aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 3- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic containing 1 or 2 nitrogen atoms. 1 or 2 rings selected from a heterocyclic ring (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring Examples thereof include a group derived from a condensed ring and a group obtained by partial saturation of the group.
　非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル、ヘキサヒドロフロピロリル等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。 As a suitable example of a non-aromatic heterocyclic group,
Azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl, piperazinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, imidazolinyl, dioxolyl, dioxolanyl, pyrhydronylpyrazyl Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydrotriazolyl, tetrahydrotriazolyl;
Dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzodioxinyl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydrobenzofuranyl, chromenyl, dihydrochromenyl, dihydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, dihydroisoquinolyl Condensed non-aromatic heterocyclic groups such as tetrahydroisoquinolyl, dihydrophthalazinyl, hexahydrofuropyrrolyl;
Etc.
　非芳香族複素環基は、架橋されていてもよい。架橋非芳香族複素環基の好適な例としては、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル等が挙げられる。 The non-aromatic heterocyclic group may be cross-linked. Preferable examples of the bridged non-aromatic heterocyclic group include (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl.
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、アシル基、置換されていてもよいシリル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, which may be substituted, respectively. Substitution selected from a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, an acyl group, an optionally substituted silyl group, a heterocyclic group, etc. Examples thereof include a hydroxy group which may be substituted with a group.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基及びＣ８－１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。 Here, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group and a C 8- Examples of the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”.
　複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」及び「非芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。 Examples of the heterocyclic group include those similar to the “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. .
　前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を構成するＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、アシル基（例、Ｃ１－１０アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ１－１０アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基等）、置換されていてもよいシリル基（例、トリＣ１－４アルキルシリル基等）及び複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group constituting the “optionally substituted hydroxy group” C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, acyl group (eg, C 1-10 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 1-10 alkylsulfonyl group, C 6- 14 arylsulfonyl group, etc.), an optionally substituted silyl group (eg, tri-C 1-4 alkylsilyl group) and a heterocyclic group each have 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may be. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　「置換されていてもよいヒドロキシ基」の好適な例としては、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ６－１２アリールオキシ基又はＣ７－１３アラルキルオキシ基が挙げられ、中でも、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等）、Ｃ６－１０アリールオキシ基（例、フェノキシ等）又はＣ７－１１アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ等）が好ましい。特に好ましくは、Ｃ１－４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ等）、Ｃ５－６シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）又はフェノキシである。 Preferable examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a C 1-10 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a C 6-12 aryloxy group, or a C 7-13 aralkyloxy group. Among them, C 1-6 alkoxy groups, C 3-6 cycloalkyloxy groups (eg, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy etc.), C 6-10 aryloxy groups (eg, phenoxy etc.) Or a C 7-11 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyloxy, biphenylylmethyloxy, etc.). Particularly preferred is a C 1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy etc.), a C 5-6 cycloalkyloxy group (eg, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy) or phenoxy.
　本明細書中、「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、アシル基（例、Ｃ１－１０アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ１－１０アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基等）、置換されていてもよいシリル基（例、トリＣ１－４アルキルシリル基等）、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted mercapto group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, each of which may be substituted, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, acyl group (eg, C 1-10 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl- A carbonyl group, a C 1-10 alkylsulfonyl group, a C 6-14 arylsulfonyl group, etc.), an optionally substituted silyl group (eg, tri C 1-4 alkylsilyl group, etc.), a heterocyclic group, etc. The mercapto group which may be substituted by the substituent is mentioned.
　「置換されていてもよいメルカプト基」の好適な例としては、Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６－１２アリールチオ基又はＣ７－１３アラルキルチオ基等が挙げられ、中でも、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、Ｃ６－１０アリールチオ基（例、フェニルチオ、１－ナフチルチオ、２－ナフチルチオ等）又はＣ７－１１アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ、ビフェニリルメチルチオ等）が好ましく、Ｃ１－４アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ等）又はＣ５－６シクロアルキルチオ基（例、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ）が特に好ましい。 Preferable examples of the “optionally substituted mercapto group” include a C 1-10 alkylthio group, a C 3-10 cycloalkylthio group, a C 6-12 arylthio group, a C 7-13 aralkylthio group, and the like. Among them, a C 1-6 alkylthio group, a C 3-6 cycloalkylthio group, a C 6-10 arylthio group (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.) or a C 7-11 aralkylthio group (eg, benzylthio) , Phenethylthio, naphthylmethylthio, biphenylylmethylthio, etc.), preferably a C 1-4 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, isopropylthio, isobutylthio, tert-butylthio, etc.) or a C 5-6 cycloalkylthio group (eg, Cyclopentylthio, cyclohexylthio) are particularly preferred.
　本明細書中、「アシル基」とは、例えば、ホルミル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル－カルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、チオカルバモイル基（－ＣＳＮＨ２）、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルチオカルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルチオカルバモイル基、環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基、置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基、スルファモイル基（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル基、置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル基等を包含する基を意味する。 In the present specification, the "acyl group", for example, a formyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl - carbonyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, substituted Optionally substituted C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted C 7-13 aralkyl-carbonyl group, optionally substituted A good C 7-13 aralkyloxy-carbonyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group, an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group, a carbamoyl group (—CONH 2 ), optionally substituted mono- or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group optionally mono- or di -C be substituted 3- 0 cycloalkyl - carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di - aromatic heterocyclic carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di - non-aromatic heterocyclic carbamoyl group, an optionally substituted C 1 A -6 alkylsulfonyl group, a C 6-14 arylsulfonyl group, a thiocarbamoyl group (-CSNH 2 ), an optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkylthiocarbamoyl group, an optionally substituted mono- or di- -C 3-10 cycloalkylthiocarbamoyl group, cyclic aminocarbonyl group, optionally substituted aromatic heterocyclic carbonyl group, optionally substituted non-aromatic heterocyclic carbonyl group, sulfamoyl group (-S (O) 2 NH 2 ), optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl Group, optionally substituted mono- or di-C 3-10 cycloalkylsulfamoyl group, cyclic aminosulfonyl group, optionally substituted aromatic heterocyclic sulfonyl group, optionally substituted non-aromatic This means a group including a heterocyclic sulfonyl group and the like.
　「アシル基」の好適な例としては、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、ピバロイル）、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、モノｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基（例、テトラヒドロフラニルカルバモイル等）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル、モノ（シクロペンチル）カルバモイル等）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、ジメチルスルファモイル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、シクロヘキシルスルファモイル）、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい複素環カルボニル基等が挙げられる。 As preferable examples of the “acyl group”, an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, pivaloyl), an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) ), A C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group, a C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and a carbamoyl group (eg, Mono tert-butylcarbamoyl), an optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, tetrahydrofuranylcarbamoyl etc.), an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group mono- or di- Optionally substituted carbamoyl groups (eg, mono (cyclohexyl) carbamoyl, mono (cyclopentyl) calcyl Moil, etc.), optionally substituted C 1-6 alkyl sulfonyl group (e.g., methylsulfonyl, tert- butylsulfonyl), with C 6-14 arylsulfonyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl group Mono- or di-substituted sulfamoyl group (eg, dimethylsulfamoyl, tert-butylsulfamoyl), optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group may be mono- or di-substituted Examples thereof include a sulfamoyl group (eg, cyclohexylsulfamoyl), an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, a cyclic aminosulfonyl group, an optionally substituted heterocyclic carbonyl group and the like.
　「複素環カルボニル基」の複素環としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」及び「非芳香族複素環基」が挙げられる。 Examples of the heterocyclic ring of the “heterocyclic carbonyl group” include the “aromatic heterocyclic group” and the “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. Can be mentioned.
　本明細書中、「環状アミノカルボニル基」とは、含窒素非芳香族複素環基の環構成窒素原子（以下、環状アミノ基ともいう。）にカルボニルが結合したものであり、例えば、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。 In the present specification, the “cyclic aminocarbonyl group” is a group in which a carbonyl is bonded to a nitrogen atom constituting a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group (hereinafter also referred to as a cyclic amino group). A rucarbonyl group, a piperidylcarbonyl group, a morpholinylcarbonyl group, and the like.
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、アシル基等から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, each of which may be substituted, An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, an acyl group and the like Is mentioned.
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基及びＣ８－１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられ、中でも、Ｃ１－４アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、Ｃ５－６シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル等）が好ましい。 Here, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group and a C 8- Examples of the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”, and among them, a C 1-4 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl). Etc.) and C 5-6 cycloalkyl groups (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) are preferred.
　前記「置換されていてもよいアミノ基」の置換基を構成するＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基及びアシル基は、それぞれ置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6- constituting the substituent of the “ optionally substituted amino group” The 14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group and acyl group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、前記「アシル基」と同様のものが挙げられ、中でも、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、ピバロイル）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）等が好ましい。 Examples of the “acyl group” exemplified as the substituent of the “optionally substituted amino group” include the same as the above “acyl group”, and among them, the optionally substituted C 1-6 alkyl- A carbonyl group (eg, pivaloyl), an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl) and the like are preferable.
　「置換されていてもよいアミノ基」としては、好ましくは、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等のモノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、並びにジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基）、環状アミノ基（例、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基等）、並びにモノ若しくはジ－アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、tert－ブチルスルホニルアミノ基等）である。 The “optionally substituted amino group” is preferably a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, mono-C such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group). 1-6 alkylamino groups, di-C 1-6 alkylamino groups such as dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, etc., cyclic amino groups (eg, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group) , Morpholinyl group, etc.), and mono- or di-acylamino groups (eg, acetylamino group, pivaloylamino group, trifluoroacetylamino group, benzoylamino group, methanesulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group, etc.).
　本明細書中、「含窒素複素環」とは、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」及び「非芳香族複素環基」の中で、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有していてもよい５乃至７員の複素環を意味する。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロール、ピリジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。 In the present specification, “nitrogen-containing heterocyclic ring” means “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. In addition to carbon atoms, the ring constituent atom may contain at least one nitrogen atom, and may further contain one or two heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Means a heterocycle of members. Suitable examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrole, pyridine, pyrazine, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, Piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like can be mentioned.
　該含窒素複素環は、置換可能な位置に１乃至５個（好ましくは１又は２個）の置換基を有していてもよい。 The nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 5 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
　本明細書中、「環状基」とは、飽和又は不飽和の環状炭化水素基、或いは飽和又は不飽和の複素環基を意味する。環状炭化水素基としては、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基等が挙げられ、中でも、３乃至１０員の環状炭化水素基（Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基又はＣ６－１０アリール基）が好ましく、３乃至６員の環状炭化水素基（Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルケニル基又はフェニル基）がより好ましい。複素環基としては、前記した基が挙げられ、中でもジヒドロフラニル基、ピロリジニル基又はイミダゾリル基が好ましく、ジヒドロフラニル基又はピロリジニル基がより好ましく、ジヒドロフラニル基が特に好ましい。 In the present specification, the “cyclic group” means a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group or a saturated or unsaturated heterocyclic group. Examples of the cyclic hydrocarbon group include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkynyl group, an aryl group, etc. Among them, a 3- to 10-membered cyclic hydrocarbon group (C 3-10 cycloalkyl group, C 3 −10 cycloalkenyl group or C 6-10 aryl group) is preferable, and a 3- to 6-membered cyclic hydrocarbon group (C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkenyl group or phenyl group) is more preferable. Examples of the heterocyclic group include the groups described above, and among them, a dihydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group or an imidazolyl group is preferable, a dihydrofuranyl group or a pyrrolidinyl group is more preferable, and a dihydrofuranyl group is particularly preferable.
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」とは、同一又は異なる３個の炭化水素基（例、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ６－１２アリール基等）により置換されたシリル基を意味し、当該基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等のトリＣ１－４アルキルシリル基；ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基；トリフェニルシリル基等が好ましく、トリＣ１－４アルキルシリル基が特に好ましい。 In the present specification, “optionally substituted silyl group” refers to a silyl group substituted with three identical or different hydrocarbon groups (eg, C 1-10 alkyl group, C 6-12 aryl group, etc.). Means a tri-C 1-4 alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group; a tert-butyldiphenylsilyl group; a triphenylsilyl group And the like, and a tri-C 1-4 alkylsilyl group is particularly preferable.
　本明細書中、「置換されていてもよい」とは、特に規定する場合を除き、１個以上の置換基を有していてもよいことを意味し、該「置換基」としては、（１）ハロゲン原子、（２）ヒドロキシ基、（３）カルボキシ基、（４）ニトロ基、（５）シアノ基、（６）ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（７）Ｃ３－１０シクロアルキル基、（８）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、（９）Ｃ２－６アルケニル基、（１０）Ｃ２－６アルキニル基、（１１）Ｃ１－６アルコキシ基、（１２）Ｃ１－６アルキレンジオキシ基、（１３）Ｃ６－１４アリールオキシ基、（１４）Ｃ７－１４アラルキルオキシ基、（１５）Ｃ６－１４アリール基、（１６）Ｃ７－１４アラルキル基、（１７）ホルミル基、（１８）ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、（１９）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、（２０）Ｃ７－１４アラルキル－カルボニル基、（２１）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、（２２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、（２３）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、（２４）Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基、（２５）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、（２６）ホルミルオキシ基、（２７）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、（２８）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルオキシ基、（２９）Ｃ７－１４アラルキル－カルボニルオキシ基、（３０）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基、（３１）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基、（３２）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニルオキシ基、（３３）Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニルオキシ基、（３４）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニルオキシ基、（３５）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（３６）Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基、（３７）Ｃ７－１４アラルキルスルホニル基、（３８）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、（３９）Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、（４０）Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルオキシ基、（４１）Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基、（４２）アミノ基、（４３）モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、（４４）モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基、(４５)モノ若しくはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基、(４６)モノ若しくはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基、(４７)モノ若しくはジ－Ｃ７－１３アラルキルアミノ基、（４８）アジド基、(４９)メルカプト基、（５０）Ｃ１－６アルキルチオ基、（５１）Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、（５２）Ｃ７－１４アラルキルチオ基、（５３）Ｃ６－１４アリールチオ基、（５４）Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基、（５５）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルチオ基、（５６）Ｃ７－１４アラルキル－カルボニルチオ基、（５７）Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ、（５８）オキソ基、（５９）チオキソ基、(６０)カルバモイル基、（６１）モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、(６２)モノ若しくはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基、(６３)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、(６４)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルバモイル基、(６５)モノ若しくはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、(６６)モノ若しくはジ－Ｃ７－１３アラルキル－カルバモイル基、（６７）チオカルバモイル基、(６８)モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルチオカルバモイル基、(６９)モノ若しくはジ－Ｃ２－６アルケニルチオカルバモイル基、(７０)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルチオカルバモイル基、(７１)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルケニルチオカルバモイル基、(７２)モノ若しくはジ－Ｃ６－１４アリールチオカルバモイル基、(７３)モノ若しくはジ－Ｃ７－１３アラルキルチオカルバモイル基、(７４)スルファモイル基、（７５）モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、(７６)モノ若しくはジ－Ｃ２－６アルケニルスルファモイル基、(７７)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、(７８)モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルケニルスルファモイル基、(７９)モノ若しくはジ－Ｃ６－１４アリールスルファモイル基、(８０)モノ若しくはジ－Ｃ７－１３アラルキルスルファモイル基、(８１)環状アミノカルボニル基、(８２)環状アミノスルホニル基、(８３)芳香族複素環基、（８４）非芳香族複素環基、（８５）ハロゲン原子により置換されていてもよいモノ若しくはジ－アシルアミノ基、（８６）トリＣ１－６アルキルシリル基等が挙げられる。中でも、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等）、Ｃ１－４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ等）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基（例、シクロペンチルオキシカルボニル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル基等）、Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル等）、カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル等）、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基（例、ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル等）、モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基（例、シクロヘキシルスルファモイル等）、メルカプト基、Ｃ１－４アルキルチオ基（例、ｔｅｒｔ－ブチルチオ等）、アミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、tert－ブチルスルホニルアミノ基、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル等）、Ｃ６－１０アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、キノリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロリジニルカルボニル基、ピロリジニルスルホニル基、トリメチルシリル基等が好ましい。また、複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, “optionally substituted” means that it may have one or more substituents unless otherwise specified. As the “substituent”, ( 1) a halogen atom, (2) a hydroxy group, (3) a carboxy group, (4) a nitro group, (5) a cyano group, (6) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, (7 ) C 3-10 cycloalkyl group, (8) C 3-10 cycloalkenyl group, (9) C 2-6 alkenyl group, (10) C 2-6 alkynyl group, (11) C 1-6 alkoxy group, (12) C 1-6 alkylenedioxy group, (13) C 6-14 aryloxy group, (14) C 7-14 aralkyloxy group, (15) C 6-14 aryl group, (16) C 7- 14 aralkyl group, (17) a formyl group, (18) halogen C 1-6 alkyl optionally substituted by atom - carbonyl group, (19) C 3-10 cycloalkyl - carbonyl group, (20) C 7-14 aralkyl - carbonyl group, (21) C 6-14 aryl -Carbonyl group, (22) C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (23) C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, (24) C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group, (25) C 6-14 Aryloxy-carbonyl group, (26) formyloxy group, (27) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group, (28) C 3-10 cycloalkyl-carbonyloxy group, (29) C 7-14 aralkyl-carbonyl oxy group, (30) C 6-14 aryl - carbonyl group, (31) C 1-6 alkoxy - carbonyl Oki Group, (32) C 3-10 cycloalkyloxy - carbonyloxy group, (33) C 7-14 aralkyloxy - carbonyloxy group, (34) C 6-14 aryloxy - carbonyloxy group, (35) C 1 -6 alkylsulfonyl group, (36) C 3-10 cycloalkylsulfonyl group, (37) C 7-14 aralkylsulfonyl group, (38) C 6-14 arylsulfonyl group, (39) C 1-6 alkylsulfonyloxy A group, (40) C 3-10 cycloalkylsulfonyloxy group, (41) C 6-14 arylsulfonyloxy group, (42) amino group, (43) mono- or di-C 1-6 alkylamino group, (44 ) Mono or di-C 3-10 cycloalkylamino group, (45) mono or di-C 2-6 alkenylamino group, (46) mono or di-C 6-14 arylamino group, (47) mono or di-C 7-13 aralkylamino group, (48) azide group, (49) mercapto group, (50) C 1-6 alkylthio A group, (51) C 3-10 cycloalkylthio group, (52) C 7-14 aralkylthio group, (53) C 6-14 arylthio group, (54) C 1-6 alkyl-carbonylthio group, (55) C 3-10 cycloalkyl-carbonylthio group, (56) C 7-14 aralkyl-carbonylthio group, (57) C 6-14 aryl-carbonylthio group, (58) oxo group, (59) thioxo group, (60 ) carbamoyl group, (61) mono- or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, (62) mono- or di -C 2-6 alkenyl - carbamoyl group, (63) mono Wakashi Ku Di -C 3-10 cycloalkyl - carbamoyl group, (64) mono- or di -C 3-10 cycloalkenyl - carbamoyl group, (65) mono- or di -C 6-14 aryl - carbamoyl group, (66) mono- or Di-C 7-13 aralkyl-carbamoyl group, (67) thiocarbamoyl group, (68) mono- or di-C 1-6 alkylthiocarbamoyl group, (69) mono- or di-C 2-6 alkenylthiocarbamoyl group, 70) mono or di-C 3-10 cycloalkylthiocarbamoyl group, (71) mono or di-C 3-10 cycloalkenylthiocarbamoyl group, (72) mono or di-C 6-14 arylthiocarbamoyl group, (73 ) mono- or di -C 7-13 aralkyl thiocarbamoyl group, (74) sulfamoyl group, (75) Roh or di -C 1-6 alkylsulfamoyl group, (76) mono- or di -C 2-6 alkenyl acylsulfamoyl group, (77) mono- or di -C 3-10 cycloalkyl sulfamoyl group, ( 78) mono or di-C 3-10 cycloalkenylsulfamoyl group, (79) mono or di-C 6-14 arylsulfamoyl group, (80) mono or di-C 7-13 aralkylsulfamoyl group (81) Cyclic aminocarbonyl group, (82) Cyclic aminosulfonyl group, (83) Aromatic heterocyclic group, (84) Non-aromatic heterocyclic group, (85) Mono or optionally substituted by halogen atom And a di-acylamino group and a (86) tri-C 1-6 alkylsilyl group. Among them, halogen atom, hydroxy group, nitro group, cyano group, C 1-4 alkyl group (methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl etc.), trifluoromethyl group, methoxymethyl group, C 3-10 cycloalkyl Groups (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, etc.), C 1-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, etc.), C 3-10 cycloalkyloxy groups (eg, cyclopentyloxy, etc.) ), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group (eg, cyclopentyloxycarbonyl), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) Group, trifluoroacetyl group, pivalloy Group, benzoyl group, etc.), C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopentylcarbonyl group, etc.), C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, tert-butylsulfonyl etc.), carbamoyl group, mono Or a di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, tert-butylcarbamoyl), mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group (eg, tert-butylsulfamoyl), mono- or di- C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 3-10 cycloalkylsulfamoyl group (eg, cyclohexylsulfamoyl etc.), mercapto group, C 1-4 alkylthio group (eg tert-butylthio etc.) ), amino group, mono- or di -C 1-6 alkylamino group (e.g., te t-butylamino, methylamino, dimethylamino, etc.), acetylamino group, trifluoroacetylamino group, pivaloylamino group, benzyloxycarbonylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, methanesulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group C 6-10 aryl group (eg, phenyl, etc.), C 6-10 aryloxy group (eg, phenoxy, etc.), azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, azepanyl group, pyridyl group, pyrimidinyl Group, tetrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, quinolyl group, thienyl group, pyrazolyl group, benzimidazolyl group, pyrrolidinylcarbonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, trimethylsilyl group and the like are preferable. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
　上記置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。当該置換基はまたさらにＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールオキシ基、Ｃ７－１３アラルキル基、Ｃ７－１３アラルキルオキシ基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基等で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
（本発明の化合物）
　本発明の化合物は、下記式（Ｉ）で表される化合物（本発明化合物又は化合物（Ｉ）と称することもある。）である。 The above substituent may be further substituted with the above substituent. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different. The substituent may further include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 6-14 aryl group, C 6-14 aryloxy group, C 7-13 aralkyl group, C 7-13 aralkyloxy group, heterocyclic group, halogen atom, hydroxy group, carboxy Group, amino group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, oxo group and the like. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
(Compound of the present invention)
The compound of the present invention is a compound represented by the following formula (I) (sometimes referred to as the present compound or compound (I)).
　式（Ｉ）： Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　［式中、
環Ａは、置換されていてもよい５又は６員の芳香環基を示し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基又はアシル基を示し、且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つは、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基を示し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよい炭化水素基を示すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環状基を形成してもよく；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基又は置換されていてもよいメルカプト基を示し；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよい複素環基若しくは置換されていてもよいシリル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５若しくは６員の環状基を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８を示し；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアミノ基を示し；
ｎは、０、１、２又は３を示し；及び
ｍは、１、２又は３を示す。］
で表される化合物又はその塩。 [Where:
Ring A represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group;
R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituted group. An optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group or an acyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1; -3 represents an alkyl group;
R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a and R 2b are substituted together with the carbon atom to which they are attached. May form a cyclic group which may be
R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group;
R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted mercapto group;
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or a substituted group. Represents an optionally mercapto group, an optionally substituted amino group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted silyl group, or of R 5 , R 6 and R 7 The two adjacent groups may together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group;
X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a nitrogen atom or C—R 8 ;
R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, or an optionally substituted amino group;
n represents 0, 1, 2 or 3; and m represents 1, 2 or 3. ]
Or a salt thereof.
　以下、式（Ｉ）の各基について説明する。 Hereinafter, each group of the formula (I) will be described.
　式（Ｉ）における環Ａは、置換されていてもよい５又は６員の芳香環基である。 Ring A in formula (I) is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group.
　環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチエニル基又は置換されていてもよいチアゾリル基であり、より好ましくは、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいピリジル基である。 Ring A is preferably an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted pyrimidinyl group, an optionally substituted pyrazolyl group, or an optionally substituted thienyl. A group or an optionally substituted thiazolyl group, and more preferably an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted pyridyl group.
　環Ａで示される「置換されていてもよい５又は６員の芳香環基」の「置換されていてもよい」とは、基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７とは別に更なる置換基を有していてもよいことを意味する。当該置換基としては、前述した「置換基」が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ６－１０アリール基又はハロゲン原子であり、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。環Ａは、特に好ましくは、基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７以外に置換基を有さない。 The “optionally substituted” of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group” represented by ring A means an additional substituent separately from the groups R 5 , R 6 and R 7. It means that you may have. Examples of the substituent include the above-mentioned “substituents”, preferably a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylthio group, a C 6-10 aryl group, or a halogen atom. And more preferably a halogen atom (eg, fluorine atom). Ring A particularly preferably has no substituents other than the groups R 5 , R 6 and R 7 .
　環Ａは、好ましくは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基又はチアゾリル基であり、より好ましくは、フェニル基又はピリジル基である。 Ring A is preferably a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group or a thiazolyl group, and more preferably a phenyl group or a pyridyl group.
　式（Ｉ）におけるＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基又はアシル基であり、且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つは、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である。 R 1a , R 1b and R 1c in formula (I) are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon. A group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group or an acyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is hydroxy Group or a hydroxy C 1-3 alkyl group.
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの好ましい態様としては、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である。 Preferred embodiments of R 1a , R 1b and R 1c include
R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group. group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group may be an acyl group or a substituted A C 6-10 aryl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group;
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃのより好ましい態様としては、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である。 As a more preferable aspect of R 1a , R 1b and R 1c ,
R 1a , R 1b and R 1c are each independently substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group. An optionally substituted C 1-3 alkyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group.
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの特に好ましい態様としては、
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基である。 As particularly preferred embodiments of R 1a , R 1b and R 1c ,
R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group .
　式（Ｉ）におけるＲ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよい炭化水素基であるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環状基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等）を形成する。 R 2a and R 2b in formula (I) are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a and R 2b are a carbon atom to which they are bonded. Together, they form a cyclic group (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, etc.) that may be substituted.
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂの好ましい態様としては、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である。 As a preferable aspect of R 2a and R 2b ,
R 2a and R 2b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
　Ｒ２ａ及びＲ２ｂの特に好ましい態様としては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子である。 As a particularly preferred embodiment of R 2a and R 2b, R 2a and R 2b are both hydrogen atoms.
　式（Ｉ）におけるＲ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基（例、Ｃ１－６アルキル基）又はアシル基である。 R 3 in the formula (I) is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group (eg, a C 1-6 alkyl group) or an acyl group.
　Ｒ３の好ましい態様としては、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基である。 A preferred embodiment of R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkylsulfonyl group.
　Ｒ３のより好ましい態様としては、水素原子又はＣ１－３アルキル基である。 A more preferred embodiment of R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
　Ｒ３の特に好ましい態様としては、水素原子又はメチル基である。 A particularly preferred embodiment of R 3 is a hydrogen atom or a methyl group.
　式（Ｉ）におけるＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基又は置換されていてもよいメルカプト基である。 R 4 in Formula (I) is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or an optionally substituted mercapto group.
　Ｒ４の好ましい態様としては、水素原子である。 A preferred embodiment of R 4 is a hydrogen atom.
　式（Ｉ）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよい複素環基若しくは置換されていてもよいシリル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５若しくは６員の環状基を形成する。 R 5 , R 6 and R 7 in formula (I) are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted hydroxy group. , An optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted silyl group, or R 5 , R 6 And two adjacent groups of R 7 together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group.
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成する。 As a preferable aspect of R 5 , R 6 and R 7 ,
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkenyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl group, an optionally substituted C 7-13 aralkyl group, an optionally substituted C 1- 6 an alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 7-13 aralkyloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, an optionally substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkylthio group, an optionally substituted C 7-13 aralkylthio group, an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted Mono- or di-C 1-6 alkylamino group, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group, optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally substituted C 6 -10 aryloxy group, optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted mono- or di-C 1 A -6 alkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group, an optionally substituted Good mono or di-C 1-6 alkylsulfamoyl groups, optionally substituted mono or di-C 3-10 cycloalkyl A famoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, an optionally substituted cyclic aminosulfonyl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group or A tri-C 1-4 alkylsilyl group, or two adjacent groups of R 5 , R 6 and R 7 may be substituted together with the carbon atom to which they are attached. Forming an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group.
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のより好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成する。 As a more preferred embodiment of R 5 , R 6 and R 7 ,
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 7-13 aralkyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyl group, C C1-6 alkoxy optionally substituted by a group C 7-13 aralkyloxy group, C 3-10 cycloalkyl groups by an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, mono or di-C 1-6 alkylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono or di- (C 1-6 alkyl) -carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di- (C 1-6 alkyl) sulfur An amoyl group, a mono (C 3-10 cycloalkyl) sulfamoyl group, a 5- or 6-membered cyclic aminosulfonyl group, a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by a C 1-6 alkyl group, A C 3-10 cycloalkenyl group optionally substituted by a tri C 1-4 alkylsilyl group, a C 2-6 alkenyl group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group, or a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group C 3-10 cycloalkyloxy group, C 3-10 cycloalkylthio group, cyano group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, mono- or di- (C 1-6 alkyl) -carbamoyl group, cyclic aminocarbonyl group or A C 1-6 alkyl group which may be substituted by a non-aromatic heterocyclic group, or R 5 , R 6 and R 7 Two adjacent groups may be substituted together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted dihydrofuranyl group, an optionally substituted pyrrolidinyl group or C 1 An imidazolyl group optionally substituted by a -6 alkyl group is formed.
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のさらにより好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは非芳香族複素環基（例、６員の非芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基、架橋非芳香族複素環基等）により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成する。 As an even more preferred embodiment of R 5 , R 6 and R 7 ,
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di-C 1 -6 alkyl-carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, 6-membered non-substituted optionally by C 1-6 alkyl group C which may be substituted by an aromatic heterocyclic group, a tri C 1-4 alkylsilyl group, a C 2-6 alkenyl group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group 3-10 cycloalkenyl group, or halogen atom, cyano group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group or non-aromatic heterocyclic group (eg, 6 non-aromatic heterocyclic group, fused aromatic heterocyclic group, or a bridged non-aromatic heterocyclic group, etc.) optionally substituted C 1-6 alkyl group membered, or R 5, R 6 and Two adjacent groups of R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a dihydrofuranyl group that may be substituted by a C 1-6 alkyl group.
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の特に好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、アダマンチル等）、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ等）、Ｃ２－６アルケニル基（例、３，３－ジメチルブテン－１－イル等）、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセン－１－イル、シクロペンテン－１－イル、４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル等）、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基（例、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル等）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ等）、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、モノ（シクロペンチル）カルバモイル基、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、チオモルホリニルメチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル基、１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基（例、２－シアノプロパン－２－イル、２－メトキシカルボニルプロパン－２－イル等）であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成する。 As particularly preferred embodiments of R 5 , R 6 and R 7 ,
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group (eg, adamantyl etc.), a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted 1-6 alkoxy groups (eg, cyclopentylmethoxy, cyclopentylethoxy, etc.), C 2-6 alkenyl groups (eg, 3,3-dimethylbuten-1-yl, etc.), oxo groups, or C 1-6 alkyl groups An optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl group (eg, cyclohexen-1-yl, cyclopenten-1-yl, 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl), C 1 -6 alkyl non-aromatic Hajime Tamaki may 6 membered optionally substituted by group (eg, 3,6-dihydro -2H- pyran-4-yl, 3,6-dihydro -2H- pyridinium Down-4-yl, etc.), C 3-10 cycloalkyl group (e.g., cyclopentyloxy or the like), tert-butyl group, a mono (tert- butyl) carbamoyl group, mono (cyclopentyl) carbamoyl group, mono (cyclohexyl) carbamoyl Group, piperidylcarbonyl group, morpholinylcarbonyl group, methoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, tert-butylthio group, morpholinyl group, phenyl group, phenoxy group, pivaloylamino group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group, trimethylsilyl group Trifluoromethyl group, cyclobutyloxymethyl group, cyclopentyloxymethyl group, cyclopentylthiomethyl group, morpholinylmethyl group, piperidylmethyl group, thiomorpholinylmethyl group, (1S, 4S) -2-oxa 5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-ylmethyl group, 1,3,3a, 4,6,6a-hexahydrofuro [3,4-c] pyrrol-5-ylmethyl group, or cyano group An isopropyl group (eg, 2-cyanopropan-2-yl, 2-methoxycarbonylpropan-2-yl, etc.) optionally substituted by a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, or R 5 , R 6 And two adjacent groups of R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a 3,3-dimethyldihydrofuranyl group.
　Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の最も好ましい態様としては、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１個の基が、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、シクロヘキセン－１－イル基、シクロペンテン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基（より好ましくは、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロヘキセン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基）であり、残りの２個の基が、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。 As the most preferred embodiment of R 5 , R 6 and R 7 ,
One group of R 5 , R 6 and R 7 is a tert-butyl group, a mono (tert-butyl) carbamoyl group, a cyclobutyloxymethyl group, a cyclopentyloxymethyl group, a cyclopentylthiomethyl group, a cyclohexene-1; -Yl group, cyclopenten-1-yl group or 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl group (more preferably, mono (tert-butyl) carbamoyl group, cyclopentyloxymethyl group, Cyclohexen-1-yl group or 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl group), and the remaining two groups are each independently a hydrogen atom or a methyl group. is there.
　式（Ｉ）におけるＸ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８である。 X 1 , X 2 and X 3 in the formula (I) are each independently a nitrogen atom or C—R 8 .
　Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の好ましい態様としては、
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり、
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８である。 As a preferable aspect of X 1 , X 2 and X 3 ,
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 .
　Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の特に好ましい態様としては、
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり、
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８である。 As particularly preferred embodiments of X 1 , X 2 and X 3 ,
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are both C—R 8 , or one of X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the other is C—R 8 .
　式（Ｉ）におけるＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアミノ基である。 R 8 in formula (I) is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, or an optionally substituted amino group. It is a group.
　Ｒ８の好ましい態様としては、
水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基である。 As a preferred embodiment of R 8 ,
A hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group or an optionally substituted mono- or di -C 1-6 alkyl It is an amino group.
　Ｒ８の特に好ましい態様としては、水素原子である。 A particularly preferred embodiment of R 8 is a hydrogen atom.
　式（Ｉ）におけるｎは、０、１、２又は３である。 N in the formula (I) is 0, 1, 2, or 3.
　ｎの好ましい態様としては、０、１又は２である。 N is preferably 0, 1, or 2.
　ｎのより好ましい態様としては、０又は１である。 As a more preferable aspect of n, it is 0 or 1.
　ｎの特に好ましい態様としては、１である。 N is 1 as a particularly preferred embodiment.
　式（Ｉ）におけるｍは、１、２又は３である。 M in the formula (I) is 1, 2 or 3.
　ｍの好ましい態様としては、１又は３である。 As a preferable aspect of m, it is 1 or 3.
　ｍの特に好ましい態様としては、１である。 As a particularly preferred embodiment of m, it is 1.
　以下に、好適な化合物（Ｉ）を示す。 The preferred compound (I) is shown below.
［化合物（ＩＡ）］
　環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
ｎが、０、１、２又は３であり；及び
ｍが、１、２又は３である、化合物（Ｉ）。 [Compound (IA)]
Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group. group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group may be an acyl group or a substituted A C 6-10 aryl group and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group;
R 2a and R 2b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an acyl group;
R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group. , An optionally substituted C 7-13 aralkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 7 -13 aralkyloxy group, C 1-6 alkylthio group which may be substituted, C 3-10 cycloalkylthio group which may be substituted, C 7-13 aralkylthio group which may be substituted, An optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkylamino group, an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group Amino groups, optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 6-10 aryloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, optionally substituted Good C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, optionally substituted mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group An optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 3-10 cycloalkyl sulfamoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, optionally cyclic Aminosuru substituted Group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or a substituted non-aromatic may be heterocyclic group, or a tri-C 1-4 alkylsilyl group, or the R 5, R 6 and R 7 Two of the adjacent groups are optionally substituted with a carbon atom to which they are bonded, a phenyl group that may be substituted, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group that may be substituted, or a substituted group. Forming an optional 5 or 6 membered non-aromatic heterocyclic group;
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group or an optionally substituted mono- or di -C A 1-6 alkylamino group;
Compound (I), wherein n is 0, 1, 2 or 3; and m is 1, 2 or 3.
［化合物（ＩＡ’）］
　環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
ｎが、０、１、２又は３であり；及び
ｍが、１、２又は３である、化合物（Ｉ）。 [Compound (IA ′)]
Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group. group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group may be an acyl group or a substituted A C 6-10 aryl group and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group;
R 2a and R 2b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an acyl group;
R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkenyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl group, an optionally substituted C 7-13 aralkyl group, an optionally substituted C 1- 6 an alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 7-13 aralkyloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, an optionally substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkylthio group, an optionally substituted C 7-13 aralkylthio group, an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted Mono- or di-C 1-6 alkylamino group, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group, optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally substituted C 6 -10 aryloxy group, optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted mono- or di-C 1 A -6 alkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group, an optionally substituted Good mono or di-C 1-6 alkylsulfamoyl groups, optionally substituted mono or di-C 3-10 cycloalkyl A famoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, an optionally substituted cyclic aminosulfonyl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group or A tri-C 1-4 alkylsilyl group, or two adjacent groups of R 5 , R 6 and R 7 may be substituted together with the carbon atom to which they are attached. A group, an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group;
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group or an optionally substituted mono- or di -C A 1-6 alkylamino group;
Compound (I), wherein n is 0, 1, 2 or 3; and m is 1, 2 or 3.
［化合物（ＩＢ）］
　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、５若しくは６員の含窒素非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、１、２又は３である、化合物（Ｉ）。 [Compound (IB)]
Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group Or a C 1-3 alkyl group which may be substituted with a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-1 3 alkyl groups;
R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkylsulfonyl group;
R 4 is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 7-13 aralkyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyl group, C C1-6 alkoxy group by an optionally substituted C 7-13 aralkyloxy group, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group Mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, mono or di-C 1-6 alkylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono (C 3-10 cyclo Alkyl) carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) sulfamoyl group 5- or 6-membered cyclic aminosulfonyl group, 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group, tri-C 1-4 alkylsilyl group, or halogen atom, C 1-6 alkoxy group, cyano group, C 1 Is it a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a -6 alkoxy-carbonyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a cyclic aminocarbonyl group or a 6-membered non-aromatic heterocyclic group? Or two adjacent groups of R 5 , R 6 and R 7 may be substituted together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted dihydrofuranyl May form an imidazolyl group optionally substituted by a group, an optionally substituted pyrrolidinyl group or a C 1-6 alkyl group;
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom;
n is 0, 1 or 2;
Compound (I), wherein m is 1, 2 or 3.
［化合物（ＩＢ’）］
　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｍが、１、２又は３である、化合物（Ｉ）。 [Compound (IB ′)]
Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group Or a C 1-3 alkyl group which may be substituted with a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-1 3 alkyl groups;
R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkylsulfonyl group;
R 4 is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 7-13 aralkyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyl group, C C1-6 alkoxy optionally substituted by a group C 7-13 aralkyloxy group, C 3-10 cycloalkyl groups by an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, mono or di-C 1-6 alkylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono or di-C 1 -6 alkyl-carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group A mono (C 3-10 cycloalkyl) sulfamoyl group, a 5- or 6-membered cyclic aminosulfonyl group, a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by a C 1-6 alkyl group, tri A C 3-10 cycloalkenyl group optionally substituted by a C 1-4 alkylsilyl group, a C 2-6 alkenyl group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group, or a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 3-10 cycloalkylthio group, cyano group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, cyclic aminocarbonyl group or non-aromatic A C 1-6 alkyl group which may be substituted by a heterocyclic group, or two adjacent ones of R 5 , R 6 and R 7 A phenyl group which may be substituted together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted dihydrofuranyl group, an optionally substituted pyrrolidinyl group or a C 1-6 alkyl group May form an imidazolyl group optionally substituted by:
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom;
n is 0, 1 or 2;
Compound (I), wherein m is 1, 2 or 3.
［化合物（ＩＣ）］
　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ又はジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０又は１であり；
ｍが、１又は３である、化合物（Ｉ）。 [Compound (IC)]
Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
R 4 is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a C 1-6 alkylthio Group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 1- 6 alkylsulfamoyl group, tri C 1-4 alkylsilyl group, or a halogen atom, a cyano group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring may be substituted by a group C 1 -6 or an alkyl group, or two adjacent groups of R 5, R 6 and R 7, the C 1-6 alkyl group together with the carbon atoms to which they are attached Ri may form a optionally substituted dihydrofuranyl group;
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom;
n is 0 or 1;
Compound (I), wherein m is 1 or 3.
［化合物（ＩＣ’）］
　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは非芳香族複素環基（例、６員の非芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基、架橋非芳香族複素環基等）により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、０又は１であり；
ｍが、１又は３である、化合物（Ｉ）。 [Compound (IC ′)]
Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
R 4 is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di-C 1 -6 alkyl-carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, 6-membered non-substituted optionally by C 1-6 alkyl group C which may be substituted by an aromatic heterocyclic group, a tri C 1-4 alkylsilyl group, a C 2-6 alkenyl group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group 3-10 cycloalkenyl group, or halogen atom, cyano group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 3-10 cycloalkylthio group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group or non-aromatic heterocyclic group (eg, 6 non-aromatic heterocyclic group, fused aromatic heterocyclic group, or a bridged non-aromatic heterocyclic group, etc.) optionally substituted C 1-6 alkyl group membered, or R 5, R 6 and Two adjacent groups of R 7 together with the carbon atom to which they are attached may form a dihydrofuranyl group optionally substituted by a C 1-6 alkyl group;
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom;
n is 0 or 1;
Compound (I), wherein m is 1 or 3.
［化合物（ＩＤ）］
　環Ａが、フェニル基又はピリジル基（より好ましくは、フェニル基）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；
ｍが、１である、化合物（Ｉ）。 [Compound (ID)]
Ring A is a phenyl group or a pyridyl group (more preferably, a phenyl group);
R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
R 4 is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a tert-butyl group, or a mono (tert-butyl) carbamoyl Group, methoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, tert-butylthio group, morpholinyl group, phenyl group, phenoxy group, pivaloylamino group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group, trimethylsilyl group, trifluoromethyl group, morpholinylmethyl An isopropyl group optionally substituted by a group, a piperidylmethyl group, or a cyano group or a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, or two adjacent groups of R 5 , R 6 and R 7 are Together with the carbon atom to which they are attached, 3,3-dimethyldihydrofluor It may form a cycloalkenyl group;
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are both C—R 8 , or one of X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the other is C—R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom;
n is 1;
Compound (I), wherein m is 1.
［化合物（ＩＤ’）］
　環Ａが、フェニル基又はピリジル基（より好ましくは、フェニル基）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ等）、Ｃ２－６アルケニル基（例、３，３－ジメチルブテン－１－イル等）、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセン－１－イル、シクロペンテン－１－イル、４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル等）、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基（例、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル等）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ等）、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、モノ（シクロペンチル）カルバモイル基、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、チオモルホリニルメチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル基、１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基（例、２－シアノプロパン－２－イル、２－メトキシカルボニルプロパン－２－イル等）であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成してもよく；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；
ｍが、１である、化合物（Ｉ）。 [Compound (ID ')]
Ring A is a phenyl group or a pyridyl group (more preferably, a phenyl group);
R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
R 4 is a hydrogen atom;
R 5 , R 6 and R 7 are each independently a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group or a C 3-10 cycloalkyl group ( examples, cyclopentylmethoxy, cyclopentylethoxy, etc.), C 2-6 alkenyl group (eg, 3,3-dimethyl-buten-1-yl, etc.), oxo group or C 1-6 alkyl optionally substituted by a group C 3 -10 cycloalkenyl groups (eg, cyclohexen-1-yl, cyclopenten-1-yl, 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl, etc.), substituted by C 1-6 alkyl groups non-aromatic Hajime Tamaki which may 6 membered optionally be (eg, 3,6-dihydro -2H- pyran-4-yl, 3,6-dihydro -2H- pyridin-4-yl, etc.), C -10 cycloalkyloxy group (e.g., cyclopentyloxy or the like), tert-butyl group, a mono (tert- butyl) carbamoyl group, mono (cyclopentyl) carbamoyl group, mono (cyclohexyl) carbamoyl group, a piperidyl group, morpholinylcarbonyl Group, methoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, tert-butylthio group, morpholinyl group, phenyl group, phenoxy group, pivaloylamino group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group, trimethylsilyl group, trifluoromethyl group, cyclobutyloxymethyl Group, cyclopentyloxymethyl group, cyclopentylthiomethyl group, morpholinylmethyl group, piperidylmethyl group, thiomorpholinylmethyl group, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2 2.1] heptane-5-ylmethyl group, 1,3,3a, 4,6,6A- hexahydrofuro [3,4-c] pyrrol-5-ylmethyl group, or a cyano group or a C 1-4 alkoxy - An isopropyl group (eg, 2-cyanopropan-2-yl, 2-methoxycarbonylpropan-2-yl, etc.) optionally substituted by a carbonyl group, or one of R 5 , R 6 and R 7 Two adjacent groups together with the carbon atom to which they are attached may form a 3,3-dimethyldihydrofuranyl group;
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are both C—R 8 , or one of X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the other is C—R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom;
n is 1;
Compound (I), wherein m is 1.
［化合物（ＩＥ）］
　環Ａが、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基（より好ましくは、フェニル基）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの一つが、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、シクロヘキセン－１－イル基、シクロペンテン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基であり、残りの二つが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり；
Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
Ｒ８が、水素原子であり；
ｎが、１であり；
ｍが、１である、化合物（Ｉ）。 [Compound (IE)]
Ring A is a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group (more preferably, a phenyl group);
R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
R 4 is a hydrogen atom;
One of R 5 , R 6 and R 7 is a tert-butyl group, mono (tert-butyl) carbamoyl group, cyclobutyloxymethyl group, cyclopentyloxymethyl group, cyclopentylthiomethyl group, cyclohexen-1-yl group A cyclopenten-1-yl group or a 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl group, and the other two are each independently a hydrogen atom or a methyl group;
X 1 is C—R 8 ;
X 2 and X 3 are both C—R 8 , or one of X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the other is C—R 8 ;
R 8 is a hydrogen atom;
n is 1;
Compound (I), wherein m is 1.
　好適な化合物の具体例は、実施例１～２４６の化合物、又はそれらの塩である。 Specific examples of suitable compounds are the compounds of Examples 1 to 246, or salts thereof.
　より好適な化合物は、実施例１～４、６～１７、１９、２１、２２、２８～３１、３３、３６、４０～４３、４９～５１、５４～５７、６０、６１、６３、６７～６９、７３、７４、７６、７７、７９、８１、８３、８５～８８、９０～９３、９６、９９、１０１～１０５、１０８～１１０、１１２～１１４、１１７、１１９、１２１、１２２、１２４～１２９、１３１、１３２、１３４～１３６、１４０～１６８、１７０、１７３、１７４、１７８～１８０、１８３、１８５～２１１、２１３～２３１、２３３、２３５～２４６の化合物、又はそれらの塩である。 More preferred compounds are Examples 1 to 4, 6 to 17, 19, 21, 22, 28 to 31, 33, 36, 40 to 43, 49 to 51, 54 to 57, 60, 61, 63, 67 to 69, 73, 74, 76, 77, 79, 81, 83, 85 to 88, 90 to 93, 96, 99, 101 to 105, 108 to 110, 112 to 114, 117, 119, 121, 122, 124 to 129, 131, 132, 134 to 136, 140 to 168, 170, 173, 174, 178 to 180, 183, 185 to 211, 213 to 231, 233, 235 to 246, or salts thereof.
　更に好適な化合物は、実施例１～３、６～１１、１３～１５、１７、２１、２２、２８、３１、３３、３６、４０、４９～５１、５４、５６、６１、６３、６７～６９、７６、７７、８１、８３、８６～８８、９０～９３、９６、１０５、１０８、１０９、１１２、１１３、１１７、１１９、１２４、１２５、１２８、１２９、１３１、１３２、１３５、１３６、１４１、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５１、１５３、１５５～１６１、１６３～１６６、１６８、１７０、１７４、１７８～１８０、１８３、１８５～１８９、１９１、１９２、１９５～１９８、２００、２０４～２０６、２０９～２１１、２１３～２１７、２１９、２２１～２２３、２２５～２３１、２３３、２３５～２４６の化合物、又はそれらの塩である。 Further preferred compounds are Examples 1 to 3, 6 to 11, 13 to 15, 17, 21, 22, 28, 31, 33, 36, 40, 49 to 51, 54, 56, 61, 63, 67 to 69, 76, 77, 81, 83, 86-88, 90-93, 96, 105, 108, 109, 112, 113, 117, 119, 124, 125, 128, 129, 131, 132, 135, 136, 141, 142, 144-146, 148, 149, 151, 153, 155-161, 163-166, 168, 170, 174, 178-180, 183, 185-189, 191, 192, 195-198, 200, 204 to 206, 209 to 211, 213 to 217, 219, 221 to 223, 225 to 231, 233, 235 to 246, or salts thereof .
　更に一層好適な化合物は、実施例１～３、１３、１４、２１、３１、５１、５６、８６、８７、９０、１１９、１３２、１４４、１５７、１７８、１８６、１８９、１９８、２０４、２１１、２１３、２１６、２１９、２２２、２２３、２２５～２２８、２３０、２３１、２３７、２３８の化合物、又はそれらの塩である。 Even more preferred compounds are Examples 1-3, 13, 14, 21, 31, 51, 56, 86, 87, 90, 119, 132, 144, 157, 178, 186, 189, 198, 204, 211. 213, 216, 219, 222, 223, 225 to 228, 230, 231, 237, 238, or a salt thereof.
　最も好適な化合物は、実施例１、１３２、１５７、２１１、２２７の化合物、又はそれらの塩である。 The most preferred compound is the compound of Example 1, 132, 157, 211, 227, or a salt thereof.
　特に好適な化合物は、具体的には以下の化合物、又はそれらの塩である。 Particularly preferred compounds are specifically the following compounds or salts thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
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　最も好適な化合物は、具体的には以下の化合物、又はそれらの塩である。 The most preferred compounds are specifically the following compounds or salts thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；マグネシウム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、バリウム塩等）、マグネシウム塩等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
（化合物（Ｉ）の合成） When compound (I) is a salt, examples of such salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like. Examples include salts. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and barium salt; magnesium salt and aluminum salt. Preferable examples of the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, barium salt), magnesium salt, etc. In the case where the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, trifluoroacetic acid, Examples thereof include salts with organic acids such as phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
(Synthesis of Compound (I))
　以下、本発明化合物（化合物（Ｉ））の製造法について説明する。
　化合物（Ｉ）の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。 Hereafter, the manufacturing method of this invention compound (compound (I)) is demonstrated.
As examples of the production method of compound (I), typical production methods are described below, but the production methods are not limited to these.
　化合物（Ｉ）は下記の製造法１～３で示される方法、後述する実施例、又はそれらに準じた方法等により製造することもできる。 Compound (I) can also be produced by the methods shown in the following production methods 1 to 3, the examples described later, or methods analogous thereto.
　各原料化合物は反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
　原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、又は自体公知の方法、又はそれに準ずる方法に従って製造することもできる。
　以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同義を示す。 Each raw material compound may form a salt as long as it does not inhibit the reaction. Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
In the case where a specific production method is not described, a raw material compound can be easily obtained and used as a raw material compound, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
A schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above.
［製造法１］
　化合物（Ｉ）において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが共に水素原子であり、且つｍが１である化合物（本明細書中、化合物（Ｉａ）と略記することがある）は、下記製造法１若しくは２又はこれに準ずる方法により製造することができる。 [Production Method 1]
In compound (I), R 2a and R 2b are both hydrogen atoms and m is 1 (in this specification, sometimes abbreviated as compound (Ia)), the following production method 1 or 2 Or it can manufacture by the method according to this.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｙ１は脱離基を示し、他の各記号は前記と同義を示す。） (Wherein Y 1 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.)
［工程１－１］
　本工程は、化合物（１）のＹ１基を環Ａ（芳香環）で置換して、化合物（３）を製造する工程である。
　本工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、例えば、パラジウム触媒及び塩基の存在下、芳香族ボロン酸（２）又は芳香族ボロン酸エステル（例、芳香族ボロン酸のピナコールエステル等）とのクロスカップリング反応（鈴木カップリング反応）等により行うことができる。
　化合物（１）は市販のものを用いるか、又は自体公知の方法又はこれらに準じた方法で製造することができる。
　化合物（１）のＹ１で示される脱離基としては、副反応を生じさせない基であれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。 [Step 1-1]
This step is a step for producing the compound (3) by substituting the Y 1 group of the compound (1) with a ring A (aromatic ring).
This step is carried out with an aromatic boronic acid (2) or an aromatic boronic acid ester (eg, pinacol ester of an aromatic boronic acid, etc.) in a solvent that does not affect the reaction, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base. It can be performed by a cross coupling reaction (Suzuki coupling reaction) or the like.
Compound (1) is commercially available, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
The leaving group represented by Y 1 of the compound (1) is not particularly limited as long as it does not cause a side reaction. Examples thereof include a halogen atom (preferably a bromine atom), a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like.
　芳香族ボロン酸（２）は市販のものを用いるか、又は自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］又はこれらに準ずる方法で製造することができる。
　芳香族ボロン酸の使用量は、化合物（１）１当量に対して、通常１～４当量である。 The aromatic boronic acid (2) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (Richard C In the manner described by Larock) or a method analogous thereto.
The amount of the aromatic boronic acid to be used is generally 1 to 4 equivalents relative to 1 equivalent of compound (1).
　パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（以下、Pd(dppf)Cl2と称する。）やトリフェニルホスフィン存在下での酢酸パラジウム等が挙げられ、中でも、Pd(dppf)Cl2を使用するのが好ましい。
　パラジウム触媒の使用量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．００１～０．５当量であり、好ましくは、０．０２～０．２当量である。 Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (hereinafter referred to as Pd (dppf) Cl 2 ), and triphenyl. Examples thereof include palladium acetate in the presence of phosphine. Among them, Pd (dppf) Cl 2 is preferably used.
The amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.02 to 0.2 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (1).
　塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、中でも炭酸ナトリウムが好ましい。 Examples of the base include tripotassium phosphate, trisodium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like, and sodium carbonate is particularly preferable.
　溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ジグライム等のエーテル類、１，４－ジオキサン、ＤＭＦが挙げられ、中でも１，４－ジオキサンが特に好ましい。 Examples of the solvent include ethers such as THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME, diglyme, 1,4-dioxane and DMF, and among these, 1,4-dioxane is particularly preferable.
　反応温度は、通常５０℃～１５０℃、好ましくは６０℃～１３０℃である。
　反応時間は、通常０．１～１２時間である。 The reaction temperature is usually 50 ° C. to 150 ° C., preferably 60 ° C. to 130 ° C.
The reaction time is usually from 0.1 to 12 hours.
　また、化合物（３）は、化合物（１）の脱離基Ｙ１をボロン酸エステル（２’）へと変換した後、脱離基Ｙを有する環Ａ（化合物（１’’））とのクロスカップリング反応によっても製造することができる。 Further, the compound (3) is obtained by converting the leaving group Y 1 of the compound (1) into the boronic acid ester (2 ′) and then the ring A (compound (1 ″)) having the leaving group Y. It can also be produced by a cross-coupling reaction.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｙは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義を示す。） (In the formula, Y represents a leaving group, and other symbols are as defined above.)
[工程１－１’]
　本工程は化合物（１）のＹ１基をビスピナコラートジボロン、パラジウム触媒を用いて、ボロン酸のピナコールエステルで置換して、化合物（２’）を製造する工程である。 [Step 1-1 ']
This step is a step for producing the compound (2 ′) by substituting the Y 1 group of the compound (1) with a pinacol ester of boronic acid using bispinacolatodiboron and a palladium catalyst.
　パラジウム触媒としては、前記工程１－１と同様のものを用いることができ、使用量も同様である。 As the palladium catalyst, the same catalyst as in step 1-1 can be used, and the amount used is also the same.
　ビスピナコラートジボロンの使用量は、化合物（１）に対して通常１～４当量である。 The amount of bispinacolatodiboron used is usually 1 to 4 equivalents relative to compound (1).
　溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ジグライム等のエーテル類、１，４－ジオキサン等が挙げられ、中でも１，４－ジオキサン、ＤＭＦが特に好ましい。 Examples of the solvent include ethers such as THF, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, DME and diglyme, 1,4-dioxane, etc. Among them, 1,4-dioxane and DMF are particularly preferable.
[工程１－２’]
　本工程は、化合物（１）のボロン酸エステル（２’）と脱離基Ｙを有する環Ａ（化合物（１’’））とのクロスカップリング反応により、化合物（３）を製造する工程である。本工程は、前記工程１－１と同様の反応条件下で行うことができる。 [Step 1-2 ']
This step is a step of producing the compound (3) by a cross-coupling reaction between the boronic ester (2 ′) of the compound (1) and the ring A having the leaving group Y (compound (1 ″)). is there. This step can be performed under the same reaction conditions as in step 1-1.
［工程１－２］
　本工程は、還元剤存在下、化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
　化合物（４）の使用量は、化合物（３）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～２当量である。 [Step 1-2]
This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a reducing agent.
The amount of compound (4) to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to compound (3).
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
　還元剤の使用量は、化合物（３）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～４当量である。 Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
The amount of the reducing agent to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-4 equivalents, relative to compound (3).
　本工程は、シッフ塩基の生成と還元反応を逐次行うこともできる。その場合、還元には、水素とラネーニッケルや酸化白金等の触媒を用いて行うこともできる。 In this step, the generation of the Schiff base and the reduction reaction can be performed sequentially. In that case, the reduction can be performed using hydrogen and a catalyst such as Raney nickel or platinum oxide.
　また、本反応は、反応促進剤として酢酸等の酸を加えることが出来る。 In this reaction, an acid such as acetic acid can be added as a reaction accelerator.
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、メタノール等のアルコール系溶媒やジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が特に好ましい。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. Alcohol solvents such as methanol and halogen solvents such as dichloroethane are particularly preferred. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－１００～２００℃、好ましくは氷冷下～５０℃である。 The reaction temperature is usually −100 to 200 ° C., preferably under ice cooling to 50 ° C.
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～２４時間である。 The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
［製造法２］ [Production Method 2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｙ２は脱離基を示し、Ｒ９はアルキル基又はアラルキル基を示し、他の各記号は前記と同義を示す。） (Wherein Y 2 represents a leaving group, R 9 represents an alkyl group or an aralkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.)
［工程２－１］
　本工程は、化合物（１’）のＹ２基を環Ａ（芳香環）で置換して、化合物（３’）を製造する工程である。 [Step 2-1]
This step is a step for producing compound (3 ′) by substituting Y 2 group of compound (1 ′) with ring A (aromatic ring).
　本工程は、前記製造法１の工程１－１と同様の反応条件下で行うことができる。 This step can be performed under the same reaction conditions as in step 1-1 of production method 1.
　化合物（１’）は市販のものを用いるか、又は自体公知の方法［例えば、Noland, W. E., Baoude, F. J. Orgl Synth., Coll. Vol. 1973, 5, 567、Allenk Jr. G.R., Poletto, J.F., Weiss, M.J. J. Org. Chem. 1965, 30, 2897等に記載の方法］又はこれらに準じた方法で製造することができる。 Compound (1 ′) is commercially available, or a method known per se [eg, Noland, W. E., Baoude, F. J. Orgl Synth., Coll. Vol. 1973, 5, 567, Allenk Jr GR, Poletto, JF, Weiss, MJ J. Org. Chem. 1965, 30, 2897, etc.] or a method analogous thereto.
［工程２－２］
　本工程は、化合物（３’）のエステル基を還元して、化合物（５）を製造する工程である。 [Step 2-2]
This step is a step for producing the compound (5) by reducing the ester group of the compound (3 ′).
　本工程は、還元剤存在下、化合物（３’）から化合物（５）を製造する工程である。 This step is a step of producing the compound (5) from the compound (3 ′) in the presence of a reducing agent.
　還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体等が挙げられ、Ｘ２がそれ以外の脱離基の場合、還元剤として、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。中でも、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。 Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride and borane complex. When X 2 is other leaving group, examples of the reducing agent include lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and the like. It is done. Among these, lithium aluminum hydride is preferable.
　還元剤の使用量は、化合物（３’）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～４当量である。 The amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (3 ').
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられるが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が特に好ましい。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, and the like, and ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether are particularly preferable. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－１００～１００℃、好ましくは氷冷下～５０℃である。 The reaction temperature is usually −100 to 100 ° C., preferably under ice cooling to 50 ° C.
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～２４時間である。 The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
［工程２－３］
　本工程は、酸化剤存在下、化合物（５）から化合物（３）を製造する工程である。 [Step 2-3]
This step is a step of producing compound (3) from compound (5) in the presence of an oxidizing agent.
　酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、デスマーチンペルヨージナン、ジメチルスルホキシド―塩化オキサリルの組合せ、ジメチルスルホキシド―トリフルオロ酢酸無水物の組合せ等が挙げられるが、二酸化マンガン、デスマーチンペルヨージナンが好ましい。 Examples of the oxidizing agent include pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, manganese dioxide, desmartin periodinane, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride combination, dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride combination, and the like. Dess Martin periodinane is preferred.
　酸化剤の使用量は、化合物（５）に対して、通常１～１０当量、好ましくは１～４当量である。 The amount of the oxidizing agent to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-4 equivalents, relative to compound (5).
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等が挙げられるが、塩化メチレンが好ましい。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and methylene chloride is preferable. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
［工程２－４］
　本工程は、還元剤存在下、化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。 [Step 2-4]
This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a reducing agent.
　本工程は、前記製造法１の工程１－２と同様の反応条件下で行うことができる。 This step can be performed under the same reaction conditions as in Step 1-2 of Production Method 1.
［製造法３］
　化合物（Ｉ）は、下記製造法３又はこれに準ずる方法によっても製造することができる。 [Production Method 3]
Compound (I) can also be produced by the following production method 3 or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｙ３は脱離基を示し、他の各記号は前記と同義を示す。） (Wherein Y 3 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.)
［工程３－１］
　本工程は、ハロゲン化剤又はアシル化剤（例、スルホニル化剤）存在下、化合物（５’）に脱離基Ｙ３（例、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基等）を導入することにより、化合物（３’’）を製造する工程である。 [Step 3-1]
In this step, in the presence of a halogenating agent or an acylating agent (eg, sulfonylating agent), a leaving group Y 3 (eg, halogen atom, optionally substituted alkylsulfonyloxy group, substituted) is added to compound (5 ′). In this step, a compound (3 ″) is produced by introducing an arylsulfonyloxy group or the like which may be used.
　また、本工程は、必要に応じて塩基を加えることが出来る。 Also, in this step, a base can be added as necessary.
　化合物（５’）は市販のものを用いるか、或いは自体公知の方法［例えば、Sripha, K., Zlotos, D. P., Buler, S., Mohr, K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7183、N. Amishiro et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1637等に記載の方法］又はこれらに準じた方法で製造することができる。 Compound (5 ′) is commercially available, or a method known per se [eg, Sripha, K., Zlotos, D. P., Buler, S., Mohr, K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7183 , N. Amishiro et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1637, etc.] or a method analogous thereto.
　Ｙ３がハロゲン原子である化合物（３’’）を製造する場合、
　ハロゲン化剤としては、例えば、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、塩化スルフリル等のクロル化剤；臭化アセチル、三臭化リン、ジフェニルホスフィン／臭素等のブロム化剤等が挙げられる。 When producing a compound (3 ″) in which Y 3 is a halogen atom,
Examples of the halogenating agent include chlorinating agents such as acetyl chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, and sulfuryl chloride; brominating agents such as acetyl bromide, phosphorus tribromide, and diphenylphosphine / bromine. It is done.
　ハロゲン化剤の使用量は、化合物（５’）に対して、通常１～２当量、好ましくは１～１．５当量である。 The amount of the halogenating agent to be used is generally 1-2 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents, relative to compound (5 ').
　溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；又はそれらの混合物が挙げられ、中でも、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。 Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; or a mixture thereof. , Chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
　反応温度は、通常１０～１５０℃、好ましくは３０～８０℃であり、反応時間は、通常０．５～３０時間、好ましくは２～２０時間である。 The reaction temperature is usually 10 to 150 ° C., preferably 30 to 80 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 30 hours, preferably 2 to 20 hours.
　Ｙ３が置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基等のアシルオキシ基である化合物（３’’）を製造する場合、
　スルホニル化剤としては、例えば、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル化剤（例、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等）、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル化剤（例、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等）等が挙げられる。 When producing a compound (3 ″) in which Y 3 is an acyloxy group such as an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group, an optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy group,
Examples of the sulfonylating agent include C 1-6 alkylsulfonylating agents (eg, trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.) that may be substituted with a halogen atom, And C 6-10 arylsulfonylating agents (eg, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, etc.) and the like.
　スルホニル化剤の使用量は、化合物（５’）に対して、通常１～２当量、好ましくは１～１．５当量である。 The amount of the sulfonylating agent to be used is generally 1-2 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents, relative to compound (5 ').
　溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；それらの混合物が挙げられ、中でも、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。 Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and mixtures thereof, among which methylene chloride and chloroform , Tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
　反応温度は、通常１０～１５０℃、好ましくは３０～８０℃であり、反応時間は、通常０．５～３０時間、好ましくは２～２０時間である。 The reaction temperature is usually 10 to 150 ° C., preferably 30 to 80 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 30 hours, preferably 2 to 20 hours.
　塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等の有機塩基等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が好ましい。 Examples of the base include alkali metal salts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo Examples include organic bases such as [5.4.0] -7-undecene, and organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine are preferred.
　塩基の使用量は、化合物（５’）に対して、通常０．１～４当量、好ましくは１～２当量である。 The amount of the base to be used is generally 0.1-4 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to compound (5 ').
［工程３－２］
　本工程は、化合物（３’’）と化合物（４）とを、塩基の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。 [Step 3-2]
This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (3 ″) with compound (4) in the presence of a base.
　塩基としては、ピリジン、３級アミン（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）等の有機塩基、及びフッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸アンモニウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基が挙げられるが、中でもピリジン等の有機塩基が好ましい。 Examples of the base include pyridine, tertiary amine (eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] octane) and other organic bases, and inorganic bases such as potassium fluoride, cesium fluoride, ammonium acetate, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, among others pyridine Organic bases such as are preferred.
　化合物（３’’）のＹ３で示される脱離基としては、副反応を生じさせない基であれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（好ましくは、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基（好ましくは、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基）等が挙げられる。 The leaving group represented by Y 3 of the compound (3 ″) is not particularly limited as long as it does not cause a side reaction. For example, a halogen atom (preferably a bromine atom), an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group (preferably a trifluoromethanesulfonyloxy group), an optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy group Group (preferably, p-toluenesulfonyloxy group) and the like.
　塩基の使用量は、化合物（４）に対して、通常０．１～４当量、好ましくは１～２当量である。 The amount of base used is usually 0.1 to 4 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (4).
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも塩化メチレンが好ましい。 This reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, Examples include dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, 2-propanol, acetonitrile and the like. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio. Of these, methylene chloride is preferred.
　反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは室温～６０℃である。 The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。 The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
　目的化合物及び原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に使用されるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxy group, or a hydroxy group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. It may be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
　このような保護基としては、例えば、Wiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載されているものが挙げられる。 Examples of such protecting groups, e.g., Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts Author) include those described in.
　アミノ基の保護基としては、例えば、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。 Examples of amino-protecting groups include acyl groups (formyl group, acetyl group, propionyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group). Group), a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a phthaloyl group and the like, and these protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl groups, nitro groups and the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等）、フェニル基、トリチル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。 Examples of the protecting group for carboxy group include C 1-6 alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, etc.), phenyl group, trityl group, silyl group Groups and the like, and these protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), acyl groups (formyl group, acetyl group, propionyl group, pivaloyl group, etc.), nitro groups, etc. The number is about 1 to 3.
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基等）、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基（ベンジル基等）、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等）、アリールオキシカルボニル基（フェノキシカルボニル基等）、Ｃ７－１０アラルキルオキシ－カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基等）、ピラニル基、フラニル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～４個程度である。 Examples of the protective group for hydroxy group include C 1-6 alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group, etc.), phenyl group, C 7-10 aralkyl group (benzyl group). Etc.), acyl group (formyl group, acetyl group, propionyl group, pivaloyl group, benzoyl group etc.), aryloxycarbonyl group (phenoxycarbonyl group etc.), C 7-10 aralkyloxy-carbonyl group (benzyloxycarbonyl group etc.) , Pyranyl group, furanyl group, silyl group and the like, and these protective groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl groups, phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups, nitro groups, etc. The number is about 1 to 4.
　保護基の除去は、公知又はWiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）等に記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が利用できる。 Removal of the protecting groups, known or Wiley-Interscience, 1999, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts Author) methods described like, or by methods analogous thereto It can be carried out. For example, a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like can be used.
　上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸等）、有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等）、無機塩基（ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、マグネシウム、アルミニウム又はアンモニウム等）又は有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等）等との塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物又は他の塩に変換することもできる。 When compound (I) is obtained as a free compound in the above method, according to a conventional method, for example, inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.), organic acid (methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid) , Oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.), inorganic bases (alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and barium, magnesium, aluminum or ammonium) or organic bases (trimethylamine, triethylamine, A salt with pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine or N, N′-dibenzylethylenediamine, etc.). According to conventional methods, free compounds or It is also possible to convert the salt.
　また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが使用される。 In each of the reactions described above, when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt. As such a salt, for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
　化合物（Ｉ）（例えば、上記の製法１、２により得られた化合物（Ｉａ）も含む）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化（ウレア化、スルホニル化等を含む）、アルキル化、アミンによる活性ハロゲンのアミノ化、ニトロ基の還元によるアミノ基への変換、ヒドロキシ基のアシル化（カルバマート化、スルホニル化等を含む）、アルキル化があげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。 The compound (I) (including, for example, the compound (Ia) obtained by the above production methods 1 and 2) is further subjected to per se known means for further introduction of substituents and conversion of functional groups, and the scope of the present invention. Can also be produced. For the substituent conversion, a known general method is used, for example, conversion to a carboxy group by hydrolysis of an ester, conversion to a carbamoyl group by amidation of a carboxy group, conversion to a hydroxymethyl group by reduction of the carboxy group, Conversion to alcohol form by reduction or alkylation of carbonyl group, reductive amination of carbonyl group, oximation of carbonyl group, acylation of amino group (including urea, sulfonylation, etc.), alkylation, activity by amine Examples include amination of halogen, conversion to an amino group by reduction of a nitro group, acylation of a hydroxy group (including carbamate formation, sulfonylation, etc.), and alkylation. When introducing a substituent or converting a functional group, if there is a reactive substituent that causes a reaction other than the intended purpose, a protective group is introduced into the reactive substituent in advance by a publicly known means as necessary. In addition, after carrying out the desired reaction, the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
　上記のような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。 The compound (I) produced by the method as described above can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。 When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), as well as synthetic methods and separation methods known per se (concentration). , Solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、又は、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。 The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, optical isomers are obtained by using optically active synthetic intermediates or by optically resolving the final racemate in accordance with a conventional method.
　化合物（Ｉ）は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。 The compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
　化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。 Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ）等で標識された化合物（Ｉ）も、本発明化合物に包含される。 Compound (I) labeled with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S) and the like is also encompassed in the compound of the present invention.
　ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。 Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
　前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤等の経口剤；及び注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）等の非経口剤が挙げられる。 Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral forms such as tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, and powders. Agents; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectum) Parenterals such as suppositories and vaginal suppositories).
　これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。 These can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration).
　医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。 The pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、通常、約０．１～１００重量％であり、好ましくは、約１～７０重量％である。 The content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is usually about 0.1 to 100% by weight, preferably about 1 to 70% by weight. It is.
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。 When manufacturing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、公知の各種コーティング基剤が挙げられる。 Examples of the coating base used for coating include various known coating bases.
　本発明化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防又は治療剤、又は診断薬として用いることができる。 The compound of the present invention can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases or a diagnostic agent for mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats).
　また、本発明化合物は、成人用に加えて、小児用の製剤とすることもできる。 The compound of the present invention can also be used as a preparation for children in addition to adults.
　本発明化合物は、優れたスフィンゴシンキナーゼ阻害作用を有しており、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、及び自己免疫疾患の予防又は治療剤として有用である。 The compound of the present invention has an excellent sphingosine kinase inhibitory action, and is useful as a preventive or therapeutic agent for inflammatory diseases, hyperproliferative diseases, and autoimmune diseases.
　炎症性疾患の例としては、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎、リウマチ、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、歯周病、皮膚炎等の予防又は治療剤として有用である。 Examples of inflammatory diseases include prevention of inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis), arthritis, rheumatism, asthma, allergy, inflammatory kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, periodontal disease, dermatitis, etc. Or it is useful as a therapeutic agent.
　過剰増殖性疾患の例としては、癌（例、膵臓癌、大腸・直腸癌、甲状腺癌、精上皮腫、骨髄異形成症候群、肺癌（非小細胞癌）、急性骨髄性白血病、卵巣癌、肝臓癌、悪性黒色腫、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、副腎腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、骨腫瘍、中枢神経系腫瘍、子宮癌（子宮頸癌・子宮体癌）、前立腺癌、唾液腺癌（腫瘍）、悪性リンパ腫、脳下垂体腫瘍、腹膜腫瘍、食道癌、小腸腫瘍、頭頸部腫瘍、腎臓癌、胸腺腫瘍）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞増殖性障害、乾癬等の予防又は治療剤として有用である。 Examples of hyperproliferative diseases include cancer (eg, pancreatic cancer, colorectal cancer, thyroid cancer, seminoma, myelodysplastic syndrome, lung cancer (non-small cell cancer), acute myeloid leukemia, ovarian cancer, liver Cancer, malignant melanoma, skin cancer, bladder cancer, breast cancer, stomach cancer, adrenal tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, bone tumor, central nervous system tumor, uterine cancer (cervical cancer / uterine body cancer), prostate cancer, salivary gland cancer (Tumor), malignant lymphoma, pituitary tumor, peritoneal tumor, esophageal cancer, small intestine tumor, head and neck tumor, kidney cancer, thymic tumor), atherosclerosis, restenosis, mesangial cell proliferative disorder, psoriasis, etc. It is useful as a preventive or therapeutic agent.
　自己免疫疾患の例としては、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、臓器移植後の拒絶反応、関節炎、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Ｓｔｉｌｌ）病、川崎病、多臓器不全等の予防又は治療剤として有用である。 Examples of autoimmune diseases include amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, rejection after organ transplantation, arthritis, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophages It is useful as a preventive or therapeutic agent for activation syndrome, Still disease, Kawasaki disease, multiple organ failure and the like.
　本発明化合物は、スフィンゴシンキナーゼ１を効果的に阻害し、サイトカイン産生抑制作用を介して腸炎抑制作用を示すことから、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）の予防又は治療剤として特に有用である。 Since the compound of the present invention effectively inhibits sphingosine kinase 1 and exhibits a suppressive action on enteritis via a suppressive action on cytokine production, it is particularly useful as a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis). Useful.
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の骨疾患患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５～３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。 The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc. For example, when administered orally to an adult bone disease patient, it is usually about 0.01 to 100 mg / kg as a single dose. The body weight is preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
　以下に、合成例、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は合成例、実施例、試験例により限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on synthesis examples, examples, and test examples. However, the present invention is not limited to the synthesis examples, examples, and test examples, and does not depart from the scope of the present invention. It may be varied within a range. In addition, the reagents, devices, and materials used in the present invention are commercially available unless otherwise specified.
実施例１
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１） Example 1
((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
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工程１：5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　5-ブロモ-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.446 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、3-tert-ブチルフェニルボロン酸(95.3 mg, 0.535 mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.3 mg, 0.0223 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて15分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(97.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 5-Bromo-indole-2-carbaldehyde (100 mg, 0.446 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), and 3-tert-butylphenylboronic acid (95.3 mg, 0.535 mmol), Pd (dppf ) Cl 2 (16.3 mg, 0.0223 mmol) and 1M aqueous sodium carbonate solution (1 mL) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous thorium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (97.2 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m / z 278 (M + H) + .
Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　本実施例の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg,0.288 mmol)をメタノール(3 mL)に懸濁し、酢酸(10 μL)、D-プロリノール(35.0 mg, 0.346 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21.7 mg, 0.346 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC (0.1%トリフルオロ酢酸（TFA）アセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製後、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(124 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.31 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.51 (dd, J= 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (80.0 mg, 0.288 mmol) obtained in Step 1 of this example was suspended in methanol (3 mL), and acetic acid (10 μL) was suspended. ), D-prolinol (35.0 mg, 0.346 mmol) and sodium cyanoborohydride (21.7 mg, 0.346 mmol) were added and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with water, diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% trifluoroacetic acid (TFA) acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (124 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.31 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.71 -3.59 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.35 (s, 9H) ; MS (ESI) m / z 363 (M + H) + .
実施例２
　(3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－２） Example 2
(3S) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-ol (I-2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg,0.288 mmol)をメタノール(3 mL)に懸濁し、酢酸(10 μL)、(S)-3-ヒドロキシピロリジン (30.1 mg, 0.346 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21.7 mg, 0.346 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製後、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(42.7mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 0.4H), 11.29-11.23 (m, 0.6H), 10.46 (s, 0.6H, TFA), 10.25 (s, 0.4H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.65-4.40 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 0.4H), 3.27 (s, 1H), 3.19-3.11 (m, 0.4H), 2.26-2.18 (m, 0.6H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 0.4H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (80.0 mg, 0.288 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 was suspended in methanol (3 mL), and acetic acid (10 μL) was suspended. ), (S) -3-hydroxypyrrolidine (30.1 mg, 0.346 mmol) and sodium cyanoborohydride (21.7 mg, 0.346 mmol) were added and stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with water, diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (42.7 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 0.4H), 11.29-11.23 (m, 0.6H), 10.46 (s, 0.6H, TFA), 10.25 (s, 0.4H, TFA) , 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.65-4.40 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 0.4H), 3.27 (s, 1H), 3.19-3.11 (m, 0.4H) , 2.26-2.18 (m, 0.6H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 0.4H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 349 (M + H) + .
実施例３
　((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３） Example 3
((2R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-3)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
工程１：(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)ボロン酸の合成 Step 1: Synthesis of (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) boronic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　アルゴン雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン(3.52 mL, 23.7 mmol)のTHF(30ｍL)溶液に、-78℃にてn-ブチルリチウム1.64 M ヘキサン溶液(13.3 mL, 21.8 mmol)を加え、続いて3,3-ジメチルベンゾフラン(2.70 g, 18.2 mmol)のTHF(10 mL)溶液を滴下し、0℃にて1時間撹拌した。この反応液に-78℃にてホウ酸トリイソプロピル(6.26 mL, 27.3 mmol)を加え、-78℃にて1時間撹拌した。この反応液に1N 塩酸（100mL）を加え、室温にて1時間撹拌したのち、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10～30％)にて精製することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 2H), 7.38 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 1.28 (s, 6H). Under argon, tetramethylethylenediamine (3.52 mL, 23.7 mmol) in THF (30 mL) was added n-butyllithium 1.64 M hexane solution (13.3 mL, 21.8 mmol) at −78 ° C., followed by 3,3 -A solution of dimethylbenzofuran (2.70 g, 18.2 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Triisopropyl borate (6.26 mL, 27.3 mmol) was added to the reaction solution at −78 ° C., and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 10-30%) to give the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (s, 2H), 7.38 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.85 ( t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
工程２：5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 2: Synthesis of 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　5-ブロモ-インドール-2-カルボアルデヒド(800 mg, 3.57 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、本実施例の工程1で得られた(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)ボロン酸(891 mg, 46.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2(130 mg, 0.179 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(980 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 292 (M+H)+. 5-Bromo-indole-2-carbaldehyde (800 mg, 3.57 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10 mL) and obtained in step 1 of this example (3,3-dimethyl-2H- Benzofuran-7-yl) boronic acid (891 mg, 46.4 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (130 mg, 0.179 mmol), 1M aqueous sodium carbonate solution (3 mL) was added, and microwave irradiation was performed at 120 ° C. for 20 minutes. Stir for minutes. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous thorium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (980 mg).
MS (ESI) m / z 292 (M + H) + .
工程３：((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 3: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程1で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用い、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J= 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.65 (q, J = 8.2, 7.3 Hz, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 3H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) obtained in Step 1 of this example The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.31 ( dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.65 (q, J = 8.2, 7.3 Hz, 3H) , 3.42-3.37 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 3H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m / z 377 (M + H) + .
実施例４
　((2R)-1-{[5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４） Example 4
((2R) -1-{[5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-4)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
工程１：5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの合成 Step 1: Synthesis of ethyl 5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indole-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチル(300mg, 1.12 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、ビスピナコラートジボロン(313 mg, 1.23 mmol)、Pd(dppf)Cl2(41.0 mg, 0.0560 mmol)、酢酸カリウム(330 mg, 3.36 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下130で20分撹拌した。この反応液に4-ブロモ-2-tert-ブチル-ピリミジン(313 mg, 1.46 mmol)、Pd(dppf)Cl2(41.0 mg, 0.0560 mmol)、1 M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(283 mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 324 (M+H)+. Dissolve ethyl 5-bromoindole-2-carboxylate (300 mg, 1.12 mmol) in 1,4-dioxane (4 mL) and add bispinacolatodiboron (313 mg, 1.23 mmol), Pd (dppf) Cl 2 ( 41.0 mg, 0.0560 mmol) and potassium acetate (330 mg, 3.36 mmol) were added, and the mixture was stirred at 130 under microwave irradiation for 20 minutes. 4-Bromo-2-tert-butyl-pyrimidine (313 mg, 1.46 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (41.0 mg, 0.0560 mmol), 1 M aqueous sodium carbonate solution (1 mL) was added to the reaction mixture, and microwaves were added. The mixture was stirred at 130 ° C. for 20 minutes under irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous thorium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (283 mg). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.59-7.47 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m / z 324 (M + H) + .
工程２：5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 2: Synthesis of 5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
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　アルゴン雰囲気下、本実施例の工程1で得られた5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(283 mg, 0.875 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(33.2 mg, 0.845 mmol)を加え30分撹拌した後、室温にて30分撹拌した。この反応液を水(50 μL)にてクエンチし、10％水酸化ナトリウム水溶液(50 μL)、水(150 μL)を順次加え、室温にて30分撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた化合物を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、二酸化マンガン(1.0 g)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン/メタノール混合液で洗浄した。この有機相を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(190 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.72 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI) m/z 280 (M+H)+. Under an argon atmosphere, ethyl 5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indole-2-carboxylate (283 mg, 0.875 mmol) obtained in Step 1 of this example was added to THF (5 mL). ), Lithium aluminum hydride (33.2 mg, 0.845 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes and then stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was quenched with water (50 μL), 10% aqueous sodium hydroxide solution (50 μL) and water (150 μL) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, filtered through Celite, and the filtrate was filtered. Washed with saturated saline. The organic phase was dried over anhydrous thorium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained compound was dissolved in methylene chloride (10 mL), manganese dioxide (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was filtered through celite, and the residue was washed with a methylene chloride / methanol mixture. The organic phase was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (190 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.90 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H) , 8.24 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI) m / z 280 (M + H) + .
工程３：((2R)-1-{[5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 3: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得られた5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用い、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 365 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H- obtained in Step 2 of this example was used. Using indole-2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m / z 365 (M + H) + .
実施例５
　(3S)-1-{[5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－５） Example 5
(3S) -1-{[5- (2-tert-Butylpyrimidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-ol (I-5)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例４の工程２で得られた5-(2-tert-ブチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用い、実施例２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 0.4H), 11.54 (s, 0.6H), 10.56 (s, 0.6H, TFA), 10.44 (s, 0.4H, TFA), 8.74 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.68-3.09 (m, 4H), 2.23 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 1.99 (s, 1H), 1.90-1.82 (m, 0.4H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 351 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (2-tert-butylpyrimidin-4-yl) -1H- obtained in Step 2 of Example 4 was used. Using indole-2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.67 (s, 0.4H), 11.54 (s, 0.6H), 10.56 (s, 0.6H, TFA), 10.44 (s, 0.4H, TFA), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.68-3.09 (m, 4H), 2.23 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 1.99 (s, 1H), 1.90-1.82 (m, 0.4H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m / z 351 (M + H) + .
実施例６
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６） Example 6
((2R) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-6)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
工程１：5-ブロモ-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-1-methyl-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　アルゴン雰囲気下、5-ブロモインドール-2-カルボン酸エチル(400 mg, 1.49 mmol)をDMF(5mL)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(71.1 mg, 1.79 mmol)を加え30分撹拌した。この懸濁液にヨウ化メチル(139 μL, 2.24 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(5 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(56.5 mg, 1.49 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。この反応液を水(50 μL)にて希釈し、10％水酸化ナトリウム水溶液(50 μL)、水(150 μL)を順次加え、室温にて30分撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、二酸化マンガン(1.0 g)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン/メタノール混合液で洗浄した。この有機相を減圧濃縮することで、表題化合物(408 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.08 (s, 3H); MS (ESI) m/z 240 (M+H)+. Under an argon atmosphere, ethyl 5-bromoindole-2-carboxylate (400 mg, 1.49 mmol) was dissolved in DMF (5 mL), sodium hydride (71.1 mg, 1.79 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 min. . Methyl iodide (139 μL, 2.24 mmol) was added to this suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (5 mL), lithium aluminum hydride (56.5 mg, 1.49 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution is diluted with water (50 μL), 10% aqueous sodium hydroxide solution (50 μL) and water (150 μL) are added in that order, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Washed with saturated saline. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methylene chloride (10 mL), manganese dioxide (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was filtered through celite, and the residue was washed with a methylene chloride / methanol mixture. The organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (408 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.89 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.08 (s, 3H); MS (ESI) m / z 240 (M + H) + .
工程２：5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 2: Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1-methyl-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-ブロモ-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 292 (M+H)+. Instead of 5-bromo-1H-indole-2-carbaldehyde, using 5-bromo-1-methyl-indole-2-carbaldehyde obtained in Step 1 of this example, Step 1 of Example 1 was used. To give the title compound.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.91 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m / z 292 (M + H) + .
工程３：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 3: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして合成した後、分液操作によって脱塩を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-tert-butylphenyl) -1-methyl-indole-obtained in Step 2 of this example was used. The title compound was obtained by synthesizing using 2-carbaldehyde in the same manner as in Step 2 of Example 1 and then desalting by liquid separation operation.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 6.39 ( s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.41 ( dt, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.92- 1.80 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 377 (M + H) + .
実施例７
　(3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－７） Example 7
(3S) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-ol (I-7)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例６の工程２で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例２と同様にして合成した後、分液操作によって脱塩を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 3H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-tert-butylphenyl) -1-methyl-indole-obtained in Step 2 of Example 6 was used. The title compound was obtained by synthesizing in the same manner as in Example 2 using 2-carbaldehyde, followed by desalting by a liquid separation operation.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 3H), 7.40-7.29 ( m, 2H), 6.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 5H), 2.72 (dd , J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 2.06-1.94 ( m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 363 (M + H) + .
実施例８
　((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８） Example 8
((2R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-8 )
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
工程１：5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1-methyl-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　5-ブロモ-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例６の工程１で得た5-ブロモ-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例３の工程２と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.40 (s, 6H); MS (ESI) m/z 306 (M+H)+. Instead of 5-bromo-indole-2-carbaldehyde, 5-bromo-1-methyl-indole-2-carbaldehyde obtained in Step 1 of Example 6 was used in the same manner as Step 2 of Example 3. To give the title compound.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.00 ( t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.40 (s, 6H); MS (ESI) m / z 306 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: ((2R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして合成した後、分液操作により脱塩を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) obtained in Step 1 of this example Synthesis was performed in the same manner as in Step 2 of Example 1 using -1-methyl-indole-2-carbaldehyde, and then desalting was performed by a liquid separation operation to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 -2.22 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m / z 391 (M + H) + .
実施例９
　(3S)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－９） Example 9
(3S) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1-methyl-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-ol (I-9)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例８の工程１で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1-メチル-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例２と同様にして合成した後、分液操作により脱塩を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) obtained in Step 1 of Example 8 The title compound was obtained by synthesizing in the same manner as Example 2 using -1-methyl-indole-2-carbaldehyde, followed by desalting by a liquid separation operation.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H ), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H ), 2.36 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m / z 377 ( M + H) + .
実施例１０
　(3R,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール（Ｉ－１０） Example 10
(3R, 5R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol (I-10)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例３の工程２で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(130 mg, 0.446 mmol)をメタノール/塩化メチレン=2：1(3 mL)に懸濁し、cis-D-ヒドロキシプロリン(117 mg, 0.892 mmol)および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(56.1 mg, 0.892 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液をろ過し得られた残渣をTHFに懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(16.9 mg, 0.446 mmol)を加え4時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(102 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 10.09 (s, 1H, TFA), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 0H), 5.55-5.40 (m, 2H), 4.53 (d, J = 142.0 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.76-3.66 (m, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. 5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (130 mg, 0.446 mmol) obtained in Step 2 of Example 3 was dissolved in methanol / methylene chloride = 2. : Suspended in 1 (3 mL), cis-D-hydroxyproline (117 mg, 0.892 mmol) and sodium cyanoborohydride (56.1 mg, 0.892 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The residue obtained by filtering this reaction solution was suspended in THF, lithium aluminum hydride (16.9 mg, 0.446 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (102 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.21 (s, 1H), 10.09 (s, 1H, TFA), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5 , 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H ), 7.92-7.90 (m, 0H), 5.55-5.40 (m, 2H), 4.53 (d, J = 142.0 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.76- 3.66 (m, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 1.34 ( s, 6H); MS (ESI) m / z 393 (M + H) + .
実施例１１
　(3S,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール（Ｉ－１１） Example 11
(3S, 5R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol (I-11)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　cis-D-ヒドロキシプロリンに代えて、trans-D-ヒドロキシプロリンを用いて、実施例１０と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 9.80 (s, 1H, TFA), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 75.0, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76-5.40 (m, 2H), 4.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 10 except that trans-D-hydroxyproline was used instead of cis-D-hydroxyproline.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 9.80 (s, 1H, TFA), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 75.0, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76-5.40 (m, 2H), 4.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m / z 393 (M + H) + .
実施例１２
　(3R,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール（Ｉ－１２） Example 12
(3R, 5R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} -5- ( Hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol (I-12)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
工程１：[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 1: Synthesis of [5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(250 mg, 1.11 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、実施例３の工程１で得られた3,3-ジメチルベンゾフラン-7-イルボロン酸(277 mg, 1.44 mmol)、Pd(dppf)Cl2(40.6 mg, 0.0555 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、150℃にて20分撹拌した。この反応液に3,3-ジメチルベンゾフラン-7-イルボロン酸(277 mg, 1.44 mmol)、Pd(dppf)Cl2(40.6 mg, 0.0555 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃にて20分撹拌した。更に3,3-ジメチルベンゾフラン-7-イルボロン酸(277 mg, 1.44 mmol)、Pd(dppf)Cl2(40.6 mg, 0.0555 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHFに懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(84.2 mg, 2.22 mmol)を加え4時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(126 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 295 (M+H)+. Ethyl 5-chloro-1H-pyrrolo [2,3-c] pyrimidine-2-carboxylate (250 mg, 1.11 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (4 mL) and obtained in Step 1 of Example 3. 3,3-dimethylbenzofuran-7-ylboronic acid (277 mg, 1.44 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (40.6 mg, 0.0555 mmol), 1M aqueous sodium carbonate solution (1 mL) was added and under microwave irradiation, Stir at 150 ° C. for 20 minutes. 3,3-Dimethylbenzofuran-7-ylboronic acid (277 mg, 1.44 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (40.6 mg, 0.0555 mmol) were added to this reaction solution, and microwave irradiation was performed at 150 ° C. for 20 minutes. Stir. Further, 3,3-dimethylbenzofuran-7-ylboronic acid (277 mg, 1.44 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (40.6 mg, 0.0555 mmol) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in THF, lithium aluminum hydride (84.2 mg, 2.22 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction solution was quenched with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (126 mg).
MS (ESI) m / z 295 (M + H) + .
工程２：(3R,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オールの合成 Step 2: (3R, 5R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl}- Synthesis of 5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　本実施例の工程１で得た[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メタノール(126 mg, 0.428 mmol)を塩化メチレン/THF=4：1(5 mL)に溶解し、二酸化マンガン(630 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに懸濁し、D-cis-ヒドロキシプロリン(112 mg, 0.856 mmol)および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(53.8 mg, 0.856 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をTHFに懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(16.9 mg, 0.446 mmol)を加え室温にて3時間撹拌後、60℃まで昇温し1時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(15.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.46 (s, 1H, TFA), 9.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 1H), 7.23-7.03 (m, 2H), 5.77-5.15 (m, 2H), 4.89 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.49-4.30 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.41-3.18 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 1H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H); MS (ESI) m/z 394 (M+H)+. [5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol (126 mg, 0.428) obtained in Step 1 of this example. mmol) was dissolved in methylene chloride / THF = 4: 1 (5 mL), manganese dioxide (630 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in methanol, D-cis-hydroxyproline (112 mg, 0.856 mmol) and sodium cyanoborohydride (53.8 mg, 0.856 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in THF, lithium aluminum hydride (16.9 mg, 0.446 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. Stir for hours. The reaction mixture was diluted with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (15.6 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.92 (s, 1H), 10.46 (s, 1H, TFA), 9.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 1H), 7.23-7.03 (m, 2H), 5.77-5.15 (m, 2H), 4.89 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.49-4.30 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.41-3.18 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 1H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz , 1H), 1.38 (s, 6H); MS (ESI) m / z 394 (M + H) + .
実施例１３
　((2R)-1-{[5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１３） Example 13
((2R) -1-{[5- (3-Trimethylsilylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-13)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
工程１：5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-trimethylsilylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-トリメチルシリルフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-trimethylsilylphenylboronic acid in place of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 294 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-trimethylsilylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 0.36-0.27 (m, 9H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-trimethylsilylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde obtained in Step 1 of this example was used. Was used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 1H ), 7.60-7.40 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.75-3.59 ( m, 3H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 0.36-0.27 (m, 9H); MS (ESI) m / z 379 (M + H) + .
実施例１４
　2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチルプロパンニトリル（Ｉ－１４） Example 14
2- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] -2-methylpropanenitrile (I-14)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
工程１：2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリルの合成 Step 1: Synthesis of 2- [3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) phenyl] -2-methyl-propanenitrile
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 289 (M+H)+. The compound was synthesized in the same manner as in Step 1 of Example 1, using 3- (2-cyanopropan-2-yl) phenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 289 (M + H) + .
工程２：2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリルの合成 Step 2: of 2- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] -2-methyl-propanenitrile Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリルを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.55-3.39 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 9H); MS (ESI) m/z 374 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 2- [3- (2-formyl-1H-indole-5-yl] obtained in Step 1 of this example was used. ) Phenyl] -2-methyl-propanenitrile was used to obtain the TFA salt of the title compound in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.55-3.39 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 9H); MS (ESI) m / z 374 (M + H) + .
実施例１５
　(3S)-1-{[5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－１５） Example 15
(3S) -1-{[5- (3-Trimethylsilylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-ol (I-15)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例１３の工程１で得られた5-(3-トリメチルシリルフェニル)-1H-インドール-2-アルボアルデヒドを用いて、実施例２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 0.4H), 11.26 (s, 0.6H), 10.44 (s, 0.6H, TFA), 10.22 (s, 0.4H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 5.59-5.43 (m, 1H), 4.68-4.36 (m, 3H), 3.71-3.07 (m, 4H), 2.30-1.70 (m, 2H), 0.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 365 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-trimethylsilylphenyl) -1H-indole-2-arbaldehyde obtained in Step 1 of Example 13 Was used in the same manner as in Example 2 to obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 0.4H), 11.26 (s, 0.6H), 10.44 (s, 0.6H, TFA), 10.22 (s, 0.4H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 5.59-5.43 (m, 1H), 4.68-4.36 (m, 3H), 3.71-3.07 (m, 4H), 2.30-1.70 (m, 2H), 0.30 (s, 9H); MS (ESI) m / z 365 (M + H) + .
実施例１６
　2-[3-(2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリル（Ｉ－１６） Example 16
2- [3- (2-{[(3S) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] -2-methyl-propanenitrile (I-16)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例１４の工程１で得られた2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパンニトリルを用いて、実施例２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 0.4H), 11.28 (s, 0.6H), 10.44 (s, 0.6H, TFA), 10.18 (s, 0.4H, TFA), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.44 (m, 4H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.63-5.38 (m, 1H), 4.66-4.37 (m, 3H), 3.36 (d, J= 71.6 Hz, 4H), 2.23 (q, J = 10.5, 7.4 Hz, 0.6H), 2.08-1.79 (m, 1.4H), 1.76 (s, 6H); MS (ESI) m/z 360 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 2- [3- (2-formyl-1H-indole-5-yl] obtained in Step 1 of Example 14 was used. ) Phenyl] -2-methyl-propanenitrile was used in the same manner as in Example 2 to obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 0.4H), 11.28 (s, 0.6H), 10.44 (s, 0.6H, TFA), 10.18 (s, 0.4H, TFA), 7.92 -7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.44 (m, 4H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.63-5.38 (m, 1H), 4.66-4.37 (m, 3H), 3.36 (d, J = 71.6 Hz, 4H), 2.23 (q, J = 10.5, 7.4 Hz, 0.6H), 2.08-1.79 (m , 1.4H), 1.76 (s, 6H); MS (ESI) m / z 360 (M + H) + .
実施例１７
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１７） Example 17
((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-17)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
工程１：5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+. In the same manner as in Step 1 of Example 1, using 5-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde instead of 5-bromo-1H-indole-2-carbaldehyde The title compound was obtained.
MS (ESI) m / z 279 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 10.00 (s, 1H, TFA), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 364 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [3, Using 2-b] pyridine-2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.43 (s, 1H), 10.00 (s, 1H, TFA), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H), 2.20-2.06 ( m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m / z 364 (M + H) + .
実施例１８
　((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１８） Example 18
((2R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl ) Methanol (I-18)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
工程１：5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例３の工程２と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m/z 293 (M+H)+. In the same manner as in Step 2 of Example 3, using 5-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde instead of 5-bromo-1H-indole-2-carbaldehyde Synthesized.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz , 1H), 4.35 (s, 2H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m / z 293 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: ((2R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidine- Synthesis of 2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 10.02 (s, 1H, TFA), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl)-obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1H), 10.02 (s, 1H, TFA), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.35 -3.25 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI) m / z 378 (M + H) + .
実施例１９
　((2R)-1-{[5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－１９） Example 19
((2R) -1-{[5- (4-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-19)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
工程１：5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (4-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、4-tert-ブチルフェニルボロン酸を用いて実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.53 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z 278 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 4-tert-butylphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.53 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m / z 278 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (4-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (4-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carboaldehyde obtained in Step 1 of this example was used. Using the aldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H) , 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m / z 363 (M + H) + .
実施例２０
　(3R,5R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール（Ｉ－２０） Example 20
(3R, 5R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} -5- ( Hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol (I-20)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例１８の工程１で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１０と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 10.39 (s, 1H, TFA), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 75.0, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI) m/z 394 (M+H)+. Instead of 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-7-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3,3-dimethyl-2H obtained in Step 1 of Example 18 was used. -Benzofuran-7-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde was used in the same manner as in Example 10 to obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (s, 1H), 10.39 (s, 1H, TFA), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 75.0, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI) m / z 394 (M + H) + .
実施例２１
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２１） Example 21
((2R) -1-{[5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-21)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
工程１：5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(tert-ブチルチオ)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) m/z 310 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3- (tert-butylthio) phenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.06 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) m / z 310 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして合成した後、分液操作により脱塩することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.09 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); MS
(ESI) m/z 395 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-indole-2 obtained in Step 1 of this example was used. The title compound was obtained by synthesizing in the same manner as in Step 2 of Example 1 using carboaldehyde, followed by desalting by a liquid separation operation.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H ), 6.34 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.09 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1.29 (s, 9H); MS
(ESI) m / z 395 (M + H) + .
実施例２２
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２２） Example 22
((2R) -1-{[5- (3-Isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-22)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
工程１：5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 280 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-isopropoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 280 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.76-4.63 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.47-3.23 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 365 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde obtained in Step 1 of this example was used. Using the aldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.55 (s , 1H), 4.76-4.63 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.47-3.23 (m, 2H), 2.15-2.04 (m , 1H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 365 (M + H) + .
実施例２３
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルスルホニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２３） Example 23
((2R) -1-{[5- (3-tert-butylsulfonylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-23)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例２１の工程２で得られた[(2R)-1-[[5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル]ピロリジン-2-イル]メタノール(255 mg, 0.646 mmol)を塩化メチレン(3 mL)に溶解し、0℃にてm-クロロ過安息香酸(167 mg, 0.969 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液にm-クロロ過安息香酸(55.7 mg, 0.215 mmol)を加え30分撹拌した。この反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分撹拌したのち塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(185 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H, TFA), 11.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.25 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+. [(2R) -1-[[5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl] pyrrolidin-2-yl] methanol (255) obtained in Step 2 of Example 21. mg, 0.646 mmol) was dissolved in methylene chloride (3 mL), m-chloroperbenzoic acid (167 mg, 0.969 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. M-Chloroperbenzoic acid (55.7 mg, 0.215 mmol) was added to the reaction solution and stirred for 30 minutes. To this reaction solution, an aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, stirred for 30 minutes, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (185 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.03 (s, 1H, TFA), 11.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.25 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.81-1.69 (m , 1H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m / z 427 (M + H) + .
実施例２４
　[(2R)-1-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－２４） Example 24
[(2R) -1-({5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol (I-24)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
工程１：5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-trifluoromethylphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.03-7.92 (m, 3H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 4H), 3.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H); MS (ESI) m/z 375 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indole-2 obtained in Step 1 of this example was used. Using the carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.03-7.92 (m, 3H), 7.74-7.63 (m, 2H ), 7.61-7.53 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.53 (s , 4H), 3.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H); MS (ESI) m / z 375 (M + H) + .
実施例２５
　((2R)-1-{[5-(m-トリル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２５） Example 25
((2R) -1-{[5- (m-Tolyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-25)
工程１：5-(m-トリル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (m-tolyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-methylphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
工程２：((2R)-1-{[5-(m-トリル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (m-tolyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(m-トリル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36-11.30 (m, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (ddt, J = 7.5, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 321 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (m-tolyl) -1H-indole-2-carbaldehyde obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in Step 2 of Example 1, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36-11.30 (m, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 4H ), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (ddt, J = 7.5, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.9 Hz , 1H), 4.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m / z 321 (M + H) + .
実施例２６
　{(2R)-1-[(5-フェニル-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノール（Ｉ－２６） Example 26
{(2R) -1-[(5-Phenyl-1H-indol-2-yl) methyl] pyrrolidin-2-yl} methanol (I-26)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
工程１：5-フェニル-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5-phenyl-1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using phenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
工程２：{(2R)-1-[(5-フェニル-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノールの合成 Step 2: Synthesis of {(2R) -1-[(5-phenyl-1H-indol-2-yl) methyl] pyrrolidin-2-yl} methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-フェニル-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.57-7.36 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.72-3.42 (m, 4H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 3H); MS (ESI) m/z 307 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, the 5-phenyl-1H-indole-2-carbaldehyde obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in Step 2 of Example 1, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H ), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.57-7.36 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.72-3.42 (m, 4H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 3H); MS ( ESI) m / z 307 (M + H) + .
実施例２７
　((2R,4S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２７） Example 27
((2R, 4S) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -4-fluoropyrrolidin-2-yl) methanol (I-27)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
工程１：(2R,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成 Step 1: Synthesis of methyl (2R, 4R) -4-fluoropyrrolidine-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　N-ベンジルオキシカルボニル-cis-4-ヒドロキシ-D-プロリンメチルエステル(500 mg, 1.79 mmol)、N,N-ジエチルアミノサルファートリフルオリド(469 μL, 3.58 mmol)の塩化メチレン溶液を0℃にて2時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で3回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノール(10 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(20 mg)を加え、水素ガスで置換した後一晩撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)にて精製することで表題化合物(86.5 mg)を得た。 A methylene chloride solution of N-benzyloxycarbonyl-cis-4-hydroxy-D-proline methyl ester (500 mg, 1.79 mmol), N, N-diethylaminosulfur trifluoride (469 μL, 3.58 mmol) at 0 ° C. After stirring for hours, the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate (40 mL) and extracted 3 times with ethyl acetate (20 mL). The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained compound was dissolved in methanol (10 mL), 10% palladium carbon (20 mg) was added, and the mixture was replaced with hydrogen gas and stirred overnight. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (86.5 mg).
工程２：((2R,4S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-フルオロピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R, 4S) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -4-fluoropyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　実施例１の工程１で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド( 97.2 mg, 0.351 mmol )、実施例27-工程1で得た(2R,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸メチル(86.5 mg, 0.588 mmol)のメタノール溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(27.3 mg, 0.421 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレン抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた残渣のTHF溶液に0℃にて水素化アルミニウムリチウム(26.6 mg, 0.702 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にてクエンチした後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)により精製し凍結乾燥することで、表題化合物のTFA塩(63.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.12 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.42-7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55-5.42 (m, 1H), 5.43-5.18 (m, 1H), 4.63 (q, J = 13.9 Hz, 2H), 3.90-3.61 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (97.2 mg, 0.351 mmol) obtained in Step 1 of Example 1, Example 27- (2R, 4R) obtained in Step 1 Sodium cyanoborohydride (27.3 mg, 0.421 mmol) was added to a methanol solution of methyl-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylate (86.5 mg, 0.588 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Under an argon atmosphere, lithium aluminum hydride (26.6 mg, 0.702 mmol) was added to a THF solution of the obtained residue at 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was quenched with water, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (63.0 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 10.12 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.42-7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55-5.42 (m, 1H), 5.43-5.18 (m, 1H), 4.63 ( q, J = 13.9 Hz, 2H), 3.90-3.61 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 381 (M + H) + .
実施例２８
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロピル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－２８） Example 28
((2R) -1-{[5- (3-Isopropyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-28)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
工程１：5-(3-イソプロピル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-isopropyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロピルフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 264 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-isopropylphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 264 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロピル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-isopropyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(3-イソプロピル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 4H), 7.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-isopropyl) -1H-indole-2-carbaldehyde obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in Step 2 of Example 1, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 349 (M + H) + .
実施例２９
　[(2R)-1-({5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－２９） Example 29
[(2R) -1-({5- [3- (Dimethylamino) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol (I-29)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
工程１：5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (dimethylamino) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 1H), 2.97 (s, 6H); MS (ESI) m/z 265 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-dimethylaminophenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.00 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 1H), 2.97 (s, 6H); MS (ESI) m / z 265 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (dimethylamino) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.91-1.65 (m, 3H); MS (ESI) m/z 350(M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- [3- (dimethylamino) phenyl] -1H-indole-2- obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.49 -4.39 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.08-1.97 (m, 1H) , 1.91-1.65 (m, 3H); MS (ESI) m / z 350 (M + H) + .
実施例３０
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－３０） Example 30
3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide (I-30)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
工程１：3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、N,N-ジメチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.59 (dt, J= 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.67 (s, 6H); MS (ESI) m/z 329 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using N, N-dimethyl-3-boronobenzenesulfonamide instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.59 (dt, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.67 (s, 6H); MS (ESI) m / z 329 (M + H) + .
工程２：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 2: Synthesis of 3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 8.03 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.27 (dq, J = 16.7, 8.2, 7.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -N, obtained in Step 1 of this example, The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using N-dimethyl-benzenesulfonamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 8.03 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.27 (dq, J = 16.7, 8.2, 7.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m / z 414 (M + H) + .
実施例３１
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－３１） Example 31
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxy) -2,4-difluorophenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol (I-31)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
工程１：5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (cyclopentoxy) -2,4-difluorophenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロ-フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 342 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3- (cyclopentoxy) -2,4-difluoro-phenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 342 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (cyclopentoxy) -2,4-difluorophenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.72-3.55 (m, 3H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.09 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.01-1.70 (m, 9H), 1.69-1.54 (m, 2H); MS (ESI) m/z 427(M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- [3- (cyclopentoxy) -2,4-difluorophenyl obtained in Step 1 of this example was used. ] -1H-indole-2-carbaldehyde was used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35- 7.15 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.72-3.55 (m, 3H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.09 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.01-1.70 (m, 9H), 1.69-1.54 (m, 2H); MS (ESI) m / z 427 (M + H) + .
実施例３２
　((2R)-1-{[5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３２） Example 32
((2R) -1-{[5- (3-Chlorophenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-32)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
工程１：5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-chlorophenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-chlorophenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 256 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-chlorophenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.66 (d, J= 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.91-3.57 (m, 7H), 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.35-1.64 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 341(M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-chlorophenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde obtained in Step 1 of this example was used. Were used to obtain the TFA salt of the title compound in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38- 7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.66 (d, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1, 4.6 Hz , 1H), 3.91-3.57 (m, 7H), 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.35-1.64 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m / z 341 ( M + H) + .
実施例３３
　((2R)-1-{[5-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３３） Example 33
((2R) -1-{[5- (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-33)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
工程１：5-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、5-tert-ブチル-2-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 308 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 5-tert-butyl-2-methoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 308 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.66 (d, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.91-3.57 (m, 7H), 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.35-1.64 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393(M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (5-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -1H— obtained in Step 1 of this example was used. Using indole-2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38- 7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.66 (d, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1, 4.6 Hz , 1H), 3.91-3.57 (m, 7H), 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.35-1.64 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m / z 393 ( M + H) + .
実施例３４
　((2R)-1-{[5-(2-エトキシ-4-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３４） Example 34
((2R) -1-{[5- (2-Ethoxy-4-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-34)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
工程１：5-(2-エトキシ-4-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (2-ethoxy-4-pyridyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-エトキシ-4-ピリジルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 267 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 2-ethoxy-4-pyridylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 267 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(2-エトキシ-4-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (2-ethoxy-4-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-エトキシ-4-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.27 (m, 3H), 3.27-3.01 (m, 2H), 2.21-1.96 (m, 1H), 1.96-1.58 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352(M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (2-ethoxy-4-pyridyl) -1H-indole-2 obtained in Step 1 of this example was used. Using the carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69- 7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd , J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.27 (m, 3H), 3.27-3.01 (m, 2H), 2.21-1.96 (m, 1H), 1.96-1.58 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m / z 352 (M + H) + .
実施例３５
　((2R)-1-{[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３５） Example 35
((2R) -1-{[5- (5-Methoxy-3-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-35)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
工程１：5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (5-methoxy-3-pyridyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-メトキシ-5-ピリジルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-methoxy-5-pyridylboronic acid pinacol ester instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 253 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (5-methoxy-3-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H, TFA), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.35-3.08 (m, 2H), 2.25-1.53 (m, 4H); MS (ESI) m/z 338(M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (5-methoxy-3-pyridyl) -1H-indole-2 obtained in Step 1 of this example was used. Using the carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H, TFA), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.35- 3.08 (m, 2H), 2.25-1.53 (m, 4H); MS (ESI) m / z 338 (M + H) + .
実施例３６
　[(2R)-1-({5-[3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－３６） Example 36
[(2R) -1-({5- [3-Isopropoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol (I-36)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
工程１：5-[3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3-Isopropoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) phenylboronic acid in place of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 294 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3-Isopropoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.27 (m, 3H), 3.27-3.01 (m, 2H), 2.21-1.96 (m, 1H), 1.96-1.58 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- [3-isopropoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl]-obtained in Step 1 of this example was used. Using 1H-indole-2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69- 7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (dd , J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.27 (m, 3H), 3.27-3.01 (m, 2H), 2.21-1.96 (m, 1H), 1.96-1.58 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m / z 433 (M + H) + .
実施例３７
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３７） Example 37
((2R) -1-{[5- (3-Isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-37)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
工程１：5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒド(80 mg, 0.36 mmol)を1,4-ジオキサン(3.0 mL)、1M 炭酸ナトリウム水溶液(1.0 mL)に懸濁し、3-イソプロピルフェニルボロン酸(70 mg, 0.43 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.022 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(75 mg, 0.28 mmol)を得た。 5-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde (80 mg, 0.36 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (3.0 mL), 1M aqueous sodium carbonate solution (1.0 mL), 3-Isopropylphenylboronic acid (70 mg, 0.43 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (15 mg, 0.022 mmol) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The solvent was distilled off from this reaction, ethyl acetate was added, palladium was filtered using Celite, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (75 mg, 0.28 mmol).
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.90 (s, 1H, TFA), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96-7.79 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.79 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69-3.43 (m, 4H), 3.37-3.21 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.13 (dt, J= 14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 350 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2- b] The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using pyridine-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.28 (s, 1H), 9.90 (s, 1H, TFA), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96-7.79 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.79 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H ), 3.69-3.43 (m, 4H), 3.37-3.21 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.98 ( dt, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 350 (M + H) + .
実施例３８
　((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３８） Example 38
((2R) -1-{[5- (2-Fluoro-5-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I- 38)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
工程１：5-(2-フルオロ-5-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (2-fluoro-5-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、2-フルオロ-5-イソプロピルフェニルボロン酸を用いて、実施例３７の工程１と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 37 using 2-fluoro-5-isopropylphenylboronic acid instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
工程２：((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: ((2R) -1-{[5- (2-Fluoro-5-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol Synthesis of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(2-フルオロ-5-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 9.88 (s, 1H, TFA), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.78 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.77-3.50 (m, 4H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 368 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (2-fluoro-5-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [3] obtained in Step 1 of this example was used. , 2-b] pyridine-2-carbaldehyde was used to obtain the TFA salt of the title compound in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 9.88 (s, 1H, TFA), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.77 -3.50 (m, 4H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 368 (M + H) + .
実施例３９
　((2R)-1-{[2-(3-tert-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－３９） Example 39
((2R) -1-{[2- (3-tert-butylphenyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-6-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-39)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
工程１：2-クロロ-4-ヨードピリミジン-5-アミンの合成 Step 1: Synthesis of 2-chloro-4-iodopyrimidin-5-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　5-アミノ-2,4-ジクロロピリミジン(1.00 g, 6.10 mmol)を水/アセトン=1:1(10 mL)に懸濁し、室温にてヨウ化水素酸(15 mL)を滴下し、5時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(732 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 4.16 (m, 2H); MS (ESI) m/z 255 (M+H)+. 5-Amino-2,4-dichloropyrimidine (1.00 g, 6.10 mmol) is suspended in water / acetone = 1: 1 (10 mL), and hydroiodic acid (15 mL) is added dropwise at room temperature for 5 hours. Stir. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (732 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.88 (s, 1H), 4.16 (m, 2H); MS (ESI) m / z 255 (M + H) + .
工程２：2-クロロ-4-(3,3-ジエトキシプロピニル)ピリミジン-5-アミンの合成 Step 2: Synthesis of 2-chloro-4- (3,3-diethoxypropynyl) pyrimidin-5-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　本実施例の工程１で得られた2-クロロ-4-ヨードピリミジン-5-アミン(500 mg, 1.96 mmol)をアセトニトリル/トリエチルアミン=1：1(6 mL)に溶解し、溶媒の脱気を行った。ここにプロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(365 μL, 2.55 mmol)、ヨウ化銅(I)(22.4 mg, 0.118 mmol)、PdCl2(PPh3)2(68.8 mg, 0.0980 mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(420 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 4H), 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 256(M+H)+. 2-Chloro-4-iodopyrimidin-5-amine (500 mg, 1.96 mmol) obtained in Step 1 of this example was dissolved in acetonitrile / triethylamine = 1: 1 (6 mL) to degas the solvent. went. Propargyl aldehyde diethyl acetal (365 μL, 2.55 mmol), copper (I) iodide (22.4 mg, 0.118 mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (68.8 mg, 0.0980 mmol) was added to this, and 30 minutes at room temperature Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (420 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 256 (M + H) + .
工程３：2-(3-tert-ブチルフェニル)-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンの合成 Step 3: Synthesis of 2- (3-tert-butylphenyl) -6- (diethoxymethyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　本実施例の工程２で得られた2-クロロ-4-(3,3-ジエトキシプロピニル)ピリミジン-5-アミン(300 mg, 1.17 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、0℃にてtert-ブトキシカリウム(1 M THF溶液, 1.40 mL, 1.40 mmol)を加え、0℃にて3時間撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物を1,4-ジオキサン(1.5 mL)に溶解し、3-tert-ブチルフェニルボロン酸(66.0 mg, 0.371 mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.3 mg, 0.0155 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製した後、分液操作にて脱塩することで表題化合物(10.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.28 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 6.75 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.78-3.59 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 354(M+H)+. 2-Chloro-4- (3,3-diethoxypropynyl) pyrimidin-5-amine (300 mg, 1.17 mmol) obtained in Step 2 of this example was dissolved in THF (10 mL), and the mixture was heated to 0 ° C. Tert-butoxy potassium (1 M THF solution, 1.40 mL, 1.40 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hr. The reaction was diluted with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained compound was dissolved in 1,4-dioxane (1.5 mL), 3-tert-butylphenylboronic acid (66.0 mg, 0.371 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (11.3 mg, 0.0155 mmol) was added, The mixture was stirred at 130 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and desalted by liquid separation to give the titled compound (10.6 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.28 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 6.75 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.78-3.59 (m, 4H), 1.42 (s , 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 354 (M + H) + .
工程４：((2R)-1-{[2-(3-tert-ブチルフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 4: Synthesis of ((2R) -1-{[2- (3-tert-butylphenyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-6-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　本実施例の工程３で得た2-(3-tert-ブチルフェニル)-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(10.6 mg, 0.0300 mmol)をTHF(2 mL)に溶解し、2N塩酸(0.3 mL)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(5.8 μL, 0.060 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.8 mg, 0.060 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(14.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 9.84 (s, 1H, TFA), 9.13 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.77 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.77-3.44 (m, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.03-1.72 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 365 (M+H)+. 2- (3-tert-butylphenyl) -6- (diethoxymethyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine (10.6 mg, 0.0300 mmol) obtained in Step 3 of this example was treated with THF (2 2N hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (5.8 μL, 0.060 mmol) and sodium cyanoborohydride (3.8 mg, 0.060 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with water, diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (14.4 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 9.84 (s, 1H, TFA), 9.13 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 ( dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.60 (d , J = 14.0 Hz, 1H), 3.77-3.44 (m, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.03-1.72 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m / z 365 (M + H) + .
実施例４０
　((2R)-1-{[5-(3-フェニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４０） Example 40
((2R) -1-{[5- (3-Phenylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-40)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
工程１：5-(3-フェニルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-phenylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、ビフェニル-3-ボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using biphenyl-3-boronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-フェニルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-phenylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-フェニルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.97 (s, 1H), 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.67 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 5H), 7.45-7.32 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.88-4.60 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.50 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.36-3.15 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H); MS (ESI) m/z 383 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-phenylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde obtained in Step 1 of this example Was used in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.97 (s, 1H), 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84- 7.71 (m, 2H), 7.67 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 5H), 7.45-7.32 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.88-4.60 ( m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.50 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.36-3.15 (m, 1H), 2.26-2.02 ( m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H); MS (ESI) m / z 383 (M + H) + .
実施例４１
　((2R)-1-{[5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４１） Example 41
((2R) -1-{[5- (5-Isopropyl-2-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-41)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
工程１：5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (5-isopropyl-2-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 5-isopropyl-2-methoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 294 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (5-isopropyl-2-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.84-4.58 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.12-3.49 (m, 3H), 3.49-3.34 (m, 1H), 3.34-3.17 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 1H), 2.00-1.62 (m, 3H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (5-isopropyl-2-methoxyphenyl) -1H-indole-obtained in Step 1 of this example was used. Using 2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.84-4.58 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.12-3.49 (m, 3H), 3.49-3.34 (m, 1H), 3.34-3.17 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.24- 2.00 (m, 1H), 2.00-1.62 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 379 (M + H) + .
実施例４２
　(1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-イル)メタノール（Ｉ－４２） Example 42
(1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} azetidin-3-yl) methanol (I-42)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(95.2 mg, 0.343 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル・塩酸塩(156 mg, 0.686 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(43.1 mg, 0.686 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、飽和炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(26.0 mg, 0.686 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(54.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 0.5H), 11.25 (s, 0.5H), 10.15 (s, 0.5H, TFA), 10.04 (s, 0.5H, TFA), 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.71-6.62 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 26.2, 13.5 Hz, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95-2.77 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (95.2 mg, 0.343 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 was suspended in methanol (2 mL), and azetidine-3- Benzyl carboxylate hydrochloride (156 mg, 0.686 mmol) and sodium cyanoborohydride (43.1 mg, 0.686 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride, diluted with saturated aqueous sodium carbonate and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (3 mL), lithium aluminum hydride (26.0 mg, 0.686 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was quenched with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (54.3 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (s, 0.5H), 11.25 (s, 0.5H), 10.15 (s, 0.5H, TFA), 10.04 (s, 0.5H, TFA), 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.71-6.62 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.57-4.42 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 26.2, 13.5 Hz, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95-2.77 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 349 (M + H) + .
実施例４３
　1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール（Ｉ－４３） Example 43
1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} azetidin-3-ol (I-43)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　D-プロリノールに代えて、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いて実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50-11.17 (m, 1H), 10.39 (s, 0.4H, TFA), 10.04 (s, 0.6H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.66-4.42 (m, 3H), 4.30 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 334 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using 3-hydroxyazetidine hydrochloride instead of D-prolinol.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50-11.17 (m, 1H), 10.39 (s, 0.4H, TFA), 10.04 (s, 0.6H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.66-4.42 (m, 3H), 4.30 (t , J = 8.7 Hz, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 334 (M + H) + .
実施例４４
　(3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピペリジン-3-オール（Ｉ－４４） Example 44
(3S) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} piperidin-3-ol (I-44)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　D-プロリノールに代えて、(S)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩を用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 0.4H), 11.16 (s, 0.6H), 9.76 (s, 0.4H, TFA), 9.47 (s, 0.6H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.59-4.28 (m, 3H), 4.06 (s, 0.6H), 3.69 (s, 0.4H), 3.17 (d, J = 12.5 Hz, 0.6H), 3.06-2.79 (m, 2H), 2.61 (m, 0.4H), 2.07-1.85 (m, 1.4H), 1.72-1.49 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.26 (d, J = 12.0 Hz, 0.6H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using (S) -3-hydroxypiperidine hydrochloride instead of D-prolinol.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 0.4H), 11.16 (s, 0.6H), 9.76 (s, 0.4H, TFA), 9.47 (s, 0.6H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.59-4.28 (m, 3H), 4.06 (s, 0.6H), 3.69 (s, 0.4H), 3.17 (d, J = 12.5 Hz, 0.6H ), 3.06-2.79 (m, 2H), 2.61 (m, 0.4H), 2.07-1.85 (m, 1.4H), 1.72-1.49 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.26 (d, J = 12.0 Hz, 0.6H); MS (ESI) m / z 363 (M + H) + .
実施例４５
　(2R,4S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-オール（Ｉ－４５） Example 45
(2R, 4S) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -2- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol (I-45)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
工程１：(2R,4S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル}ピペリジン-4-オールの合成 Step 1: Synthesis of (2R, 4S) -2-{[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl} piperidin-4-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　(1R,5S)-4-[(1R)-1-フェニルエチル]-7-オキサ-4-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オン[J. Org. Chem. 1996, 61, 2226.を参考に合成](2.33 g, 10.1 mmol)をTHF(40 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(383 mg, 10.1 mmol)を加え2時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(40 mL)に溶解し、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(6.10 g, 22.2 mmol)、トリエチルアミン(1.41 mL, 25.5 mmol)を加え室温にて3日間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、(2S,4R)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル}-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピペリジン-4-オール(642 mg)を得た。得られた化合物をメタノール(10 ｍL)に溶解し、20％水酸化パラジウム／炭素(65 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3日間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮することで表題化合物(441 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 370 (M+H)+. (1R, 5S) -4-[(1R) -1-phenylethyl] -7-oxa-4-azabicyclo [3.2.1] octan-6-one [J. Org. Chem. 1996, 61, 2226. Synthesis by reference] (2.33 g, 10.1 mmol) was dissolved in THF (40 mL), and lithium aluminum hydride (383 mg, 10.1 mmol) was added at 0 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction solution was quenched with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methylene chloride (40 mL), tert-butylchlorodiphenylsilane (6.10 g, 22.2 mmol) and triethylamine (1.41 mL, 25.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (2S, 4R) -2-{[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl} -1-[(1R) -1-phenylethyl] Piperidin-4-ol (642 mg) was obtained. The obtained compound was dissolved in methanol (10 mL), 20% palladium hydroxide / carbon (65 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (441 mg).
MS (ESI) m / z 370 (M + H) + .
工程２：(2R,4S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-オールの合成 Step 2: Synthesis of (2R, 4S) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -2- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　実施例１の工程１で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.360 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、本実施例の工程１で得られた(2R,4S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル}ピペリジン-4-オール(200 mg, 0.540 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(45.2 mg, 0.720 mmol)を加え、室温にて10日間撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、フッ化水素ピリジン(1 mL)を加え室温にて1時間撹拌した。さらにフッ化水素ピリジン(1 mL)を加え4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(22.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.19 (m, 1H), 9.40 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.89-3.56 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.08-2.85 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. The 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (100 mg, 0.360 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 was suspended in methanol (2 mL), and the step of this Example was performed. (2R, 4S) -2-{[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl} piperidin-4-ol (200 mg, 0.540 mmol), sodium cyanoborohydride (45.2 mg, 0.720 mmol) ) Was added and stirred at room temperature for 10 days. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous ammonium chloride solution, diluted with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (3 mL), hydrogen fluoride pyridine (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Furthermore, hydrogen fluoride pyridine (1 mL) was added and stirred for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (22.2 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.39-11.19 (m, 1H), 9.40 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.66- 4.56 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.89-3.56 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.08-2.85 ( m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 393 (M + H) + .
実施例４６
　2-((2S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)エタノール（Ｉ－４６） Example 46
2-((2S) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) ethanol (I-46)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、L-β-ホモプロリンベンジルエステルを用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 3.65-3.25 (m, 5H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 42 using L-β-homoproline benzyl ester instead of azetidine-3-carboxylic acid benzyl hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 3.65-3.25 (m, 5H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.77-1.62 ( m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 377 (M + H) + .
実施例４７
　(1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-ピぺリジル)メタノール（Ｉ－４７） Example 47
(1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -4-piperidyl) methanol (I-47)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、4-ピペリジンカルボン酸ベンジルエステルを用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.53 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.86-4.35 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.35 (s, 10H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 42 except that 4-piperidinecarboxylic acid benzyl ester was used instead of azetidine-3-carboxylic acid benzyl hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (s, 1H), 9.53 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 8.5 , 0.8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.86-4.35 (m, 3H), 3.49 ( s, 2H), 3.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.35 (s , 10H); MS (ESI) m / z 377 (M + H) + .
実施例４８
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４８） Example 48
((2R) -1-{[5- (3-Isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-48)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
工程１：5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(80 mg, 0.36 mmol)を1,4-ジオキサン(3.0 ml)、1M 炭酸ナトリウム水溶液(1.0 ml)に懸濁し、3-イソプロピルフェニルボロン酸(70 mg, 0.43 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (15 mg,0.021 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(50 mg)を得た。 5-bromo-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde (80 mg, 0.36 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (3.0 ml), 1M aqueous sodium carbonate solution (1.0 ml), 3-Isopropylphenylboronic acid (70 mg, 0.43 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (15 mg, 0.021 mmol) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The solvent was distilled off from this reaction, ethyl acetate was added, palladium was filtered using Celite, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (50 mg).
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　本実施例の工程１で得られた5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(50 mg, 0.19 mmol)をメタノール(3.0 ml)と塩化メチレン(2.0 ml)の混合溶媒に溶解し、D-プロリノール(37 μl, 0.38 mmol)を加え、5分間撹拌した。この反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(80 mg, 0.38 mmol)を加え、12時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(22 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.07 (s, 1H, TFA), 9.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.87 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 350 (M+H)+. 5- (3-Isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde (50 mg, 0.19 mmol) obtained in Step 1 of this example was salified with methanol (3.0 ml). It melt | dissolved in the mixed solvent of methylene (2.0 ml), D-prolinol (37 microliters, 0.38 mmol) was added, and it stirred for 5 minutes. To this reaction solution, sodium triacetoxyborohydride (80 mg, 0.38 mmol) was added and stirred for 12 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (22 mg) of the title compound. It was.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.87 (s, 1H), 10.07 (s, 1H, TFA), 9.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.87 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.19 -2.07 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 350 (M + H ) + .
実施例４９
　((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－４９） Example 49
((2R) -1-{[5- (2-Fluoro-5-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-49)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
工程１：5-(2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (2-fluoro-5-isopropoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 298 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 2-fluoro-5-isopropoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 298 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (2-Fluoro-5-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.83 (1H, TFA), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.10-6.83 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.91-4.58 (m, 3H), 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.47-3.83 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.36-3.06 (m, 1H), 2.28-2.02 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 3H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 383 (M+H)+. 5- (2-Fluoro-5-isopropoxyphenyl) -1H-indole obtained in Step 1 of this example instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde Using 2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 9.83 (1H, TFA), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.10-6.83 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.91-4.58 (m, 3H), 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.47-3.83 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.36-3.06 (m, 1H), 2.28-2.02 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 3H ), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 383 (M + H) + .
実施例５０
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５０） Example 50
((2R) -1-{[5- (3-Isopropoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-50)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
工程１：5-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-isopropoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 310 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-isopropoxy-4-methoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 310 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-Isopropoxy-4-methoxy-phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.79 (s, 1H, TFA), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.34 (m, 2H), 7.34-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.87-4.58 (m, 2H), 4.58-4.41 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 3H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.37-3.10 (m, 1H), 2.33-2.00 (m, 1H), 2.00-1.64 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 7H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-isopropoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indole-obtained in Step 1 of this example was used. Using 2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (s, 1H), 9.79 (s, 1H, TFA), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.34 (m, 2H), 7.34-7.10 (m , 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.87-4.58 (m, 2H), 4.58-4.41 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 3H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.37-3.10 (m, 1H), 2.33-2.00 (m, 1H), 2.00-1.64 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 7H); MS ( ESI) m / z 395 (M + H) + .
実施例５１
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－５１） Example 51
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide (I-51)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
工程１：N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、N-tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 357 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using N-tert-butyl-3-boronobenzenesulfonamide instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 357 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.13 (s, 1H), 8.01-7.85 (m, 2H), 7.82-7.70 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.84-4.61 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 1H), 3.74-3.53 (m, 3H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.35-3.15 (m, 1H), 2.36-2.03 (m, 1H), 2.03-1.59 (m, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indole-5 obtained in Step 1 of this example was used. -Yl) The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using benzenesulfonamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.13 (s, 1H), 8.01-7.85 (m, 2H), 7.82-7.70 (m , 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.84-4.61 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 1H ), 3.74-3.53 (m, 3H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.35-3.15 (m, 1H), 2.36-2.03 (m, 1H), 2.03-1.59 (m, 3H), 1.12 (s , 9H); MS (ESI) m / z 442 (M + H) + .
実施例５２
　((2R)-1-{[5-(1-tert-ブチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５２） Example 52
((2R) -1-{[5- (1-tert-butylpyrazol-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-52)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
工程１：5-(1-tert-ブチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (1-tert-butylpyrazol-4-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、1-tert-ブチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 268 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 except that 1-tert-butylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester was used instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 268 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(1-tert-ブチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (1-tert-butylpyrazol-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-(1-tert-ブチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.61 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.53 (m, 3H), 3.53-3.34 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 1H), 2.03-1.65 (m, 3H), 1.56 (s, 9H); MS (ESI) m/z 353 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (1-tert-butylpyrazol-4-yl) -1H-indole obtained in Step 1 of this example Using 2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.28 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.61 (m, 2H), 7.42 (s, 2H ), 6.65 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84-3.53 (m, 3H), 3.53-3.34 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 1H), 2.03-1.65 (m, 3H), 1.56 (s, 9H); MS (ESI) m / z 353 (M + H) + .
実施例５３
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1-メチルスルホニルインドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５３） Example 53
((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1-methylsulfonylindol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-53)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(78.7 mg, 0.284 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(22.7 mg, 0.586 mmol)を加え10分間撹拌した。この反応液にメタンスルホニルクロリド(26.4 μL, 0.341 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(55.2 μL, 0.568 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(120 mg, 0.568 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(22.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H, TFA), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.96-3.63 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.27 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 441 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (78.7 mg, 0.284 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 was dissolved in THF (3 mL) at 0 ° C. Sodium hydride (22.7 mg, 0.586 mmol) was added and stirred for 10 minutes. Methanesulfonyl chloride (26.4 μL, 0.341 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (55.2 μL, 0.568 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (120 mg, 0.568 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was diluted with water, diluted with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by thin layer chromatography, then purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (22.1 mg) of the title compound. It was.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H, TFA), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.67 ( s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.96-3.63 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.27 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m / z 441 (M + H) + .
実施例５４
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－５４） Example 54
[(2R) -1-({5- [3- (cyclopentoxy) -2,4-difluorophenyl] -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl} methyl) pyrrolidine-2- Ill] methanol (I-54)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(81.3 mg, 0.319 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、3-シクロペントキシ-2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(100 mg, 0.415 mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.7 mg, 0.0160 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて15分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(62.1 μL, 0.638 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(135 mg, 0.638 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(79.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 9.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.94-4.82 (m, 2H), 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.05-1.56 (m, 11H); MS (ESI) m/z 428 (M+H)+. 5-Bromo-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde (81.3 mg, 0.319 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL) and 3-cyclopentoxy-2,4 -Difluorophenyl boronic acid (100 mg, 0.415 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (11.7 mg, 0.0160 mmol) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained compound was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (62.1 μL, 0.638 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (135 mg, 0.638 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (79.2 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 9.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H ), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.94-4.82 (m, 2H), 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.54- 3.41 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.05-1.56 (m, 11H); MS (ESI) m / z 428 (M + H) + .
実施例５５
　((2R)-1-{[5-(3-フェニルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５５） Example 55
((2R) -1-{[5- (3-Phenylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-55)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
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　3-シクロペントキシ-2,4-ジフルオロフェニルボロン酸に代えて、ビフェニル-3-ボロン酸を用いて、実施例５４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 9.23 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 54 using biphenyl-3-boronic acid instead of 3-cyclopentoxy-2,4-difluorophenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.98 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 9.23 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz , 2H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m / z 384 (M + H) + .
実施例５６
　((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５６） Example 56
((2R) -1-{[5- (3-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-56)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
工程１：5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-フルオロ-5-イソブトキシ-フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-fluoro-5-isobutoxy-phenylboronic acid pinacol ester instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 312 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 6.90-6.57 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 8.1, 7.1 Hz, 3H), 3.57-3.33 (m, 1H), 3.33-3.06 (m, 1H), 2.28-1.99 (m, 2H), 1.99-1.64 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- (3-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-indole obtained in Step 1 of this example Using 2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.6 , 2.0 Hz, 2H), 6.90-6.57 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 8.1, 7.1 Hz, 3H), 3.57-3.33 (m, 1H), 3.33-3.06 (m, 1H), 2.28-1.99 (m, 2H), 1.99-1.64 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 397 (M + H) + .
実施例５７
　[(2R)-1-({5-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－５７） Example 57
[(2R) -1-({5- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol (I-57)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
工程１：5-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 386 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 386 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程1で得られた5-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例1-工程2と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.76 (s, 1H), 7.62-7.24 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.85-4.57 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (q, J = 8.2, 7.0 Hz, 3H), 3.54-3.09 (m, 4H), 2.30-2.00 (m, 9H), 2.00-1.79 (m, 2H), 1.79-1.56 (m, 6H); MS (ESI) m/z 487 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl]-obtained in Step 1 of this example was used. Using 1H-indole-2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1-Step 2.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.26 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.76 (s, 1H), 7.62-7.24 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.85-4.57 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (q, J = 8.2, 7.0 Hz, 3H), 3.54-3.09 (m, 4H), 2.30-2.00 (m, 9H), 2.00-1.79 (m, 2H), 1.79-1.56 (m, 6H); MS (ESI) m / z 487 (M + H) + .
実施例５８
　((2S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－５８） Example 58
((2S) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-58)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.288 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、L-プロリノール(56.0 μL, 0.576 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(122 mg, 0.576 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(81.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43-11.32 (m, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.4, 5.1 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 2.02-1.68 (m, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (80.0 mg, 0.288 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 was dissolved in methanol (2 mL), and L-prolinol was dissolved. (56.0 μL, 0.576 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (122 mg, 0.576 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (81.7 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43-11.32 (m, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H ), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.4, 5.1 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 2.02-1.68 (m, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 363 (M + H) + .
実施例５９
　1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール（Ｉ－５９） Example 59
1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} piperidin-4-ol (I-59)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　L-プロリノールに代えて、4-ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例５８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38-11.25 (m, 1H), 9.56 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.17-4.85 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 15.1, 4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 0.5H), 3.67-3.58 (m, 0.5H), 3.50-3.10 (m, 4H), 3.08-2.91 (m, 1H), 1.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 58 using 4-hydroxypiperidine instead of L-prolinol.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38-11.25 (m, 1H), 9.56 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.17-4.85 (m, 1H), 4.46 ( dd, J = 15.1, 4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 0.5H), 3.67-3.58 (m, 0.5H), 3.50-3.10 (m, 4H), 3.08-2.91 (m, 1H), 1.99 ( d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 363 (M + H) + .
実施例６０
　(3R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－６０） Example 60
(3R) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-ol (I-60)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　L-プロリノールに代えて、(R)-3-ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例５８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 0.6H), 11.25 (s, 0.4H), 10.45 (s, 0.6H, TFA), 10.22 (s, 0.4H, TFA), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.68-4.38 (m, 3H), 3.60-3.14(m, 4H), 2.29-2.14 (m, 0.6H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 0.4H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 58 using (R) -3-hydroxypyrrolidine instead of L-prolinol.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.39 (s, 0.6H), 11.25 (s, 0.4H), 10.45 (s, 0.6H, TFA), 10.22 (s, 0.4H, TFA), 7.90 -7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.68-4.38 (m, 3H), 3.60-3.14 (m, 4H), 2.29-2.14 (m, 0.6H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 0.4H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 349 (M + H) + .
実施例６１
　2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2-メチル-プロパン酸メチル（Ｉ－６１） Example 61
2- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] -2-methyl-methyl propanoate (I- 61)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(200 mg, 0.895 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、ビスピナコラートジボロン(250 mg, 0.985 mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.8 mg, 0.0448 mmol)、酢酸カリウム(264 mg, 2.69 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下130℃で20分撹拌した。この反応液に2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチル(299 mg, 1.16 mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.8 mg, 0.0448 mmol)、1 M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて20分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(49.4 μL, 0.508 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(108 mg, 0.508 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(27.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.18 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 6H), 3.46-3.31 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.02 (tt, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 1.95-1.63 (m, 3H), 1.51 (s, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. 5-Bromo-1H-indole-2-carbaldehyde (200 mg, 0.895 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), bispinacolatodiboron (250 mg, 0.985 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (32.8 mg, 0.0448 mmol) and potassium acetate (264 mg, 2.69 mmol) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. To this reaction solution, methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate (299 mg, 1.16 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (32.8 mg, 0.0448 mmol), 1 M aqueous sodium carbonate solution (1 mL ) And stirred at 130 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous thorium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography. The obtained compound was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (49.4 μL, 0.508 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (108 mg, 0.508 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (27.5 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.18 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 6H), 3.46-3.31 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.02 (tt , J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 1.95-1.63 (m, 3H), 1.51 (s, 6H); MS (ESI) m / z 407 (M + H) + .
実施例６２
　1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-(イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール（Ｉ－６２） Example 62
1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -4- (imidazol-1-ylmethyl) piperidin-4-ol (I-62)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
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　L-プロリノールに代えて、4-(イミダゾール-1-イルメチル)ピペリジン-4-オールを用いて、実施例５８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 10.33 (s, 1H, TFA), 9.03 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 4.3, 2.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.35 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.58 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 58 using 4- (imidazol-1-ylmethyl) piperidin-4-ol instead of L-prolinol.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.44 (s, 1H), 10.33 (s, 1H, TFA), 9.03 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 ( dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.35 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.58 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 443 (M + H) + .
実施例６３
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６３） Example 63
((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-63)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
工程１：5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-tert-ブチルフェニルボロン酸を用いて、実施例４８の工程1と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 48 using 3-tert-butylphenylboronic acid instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.97 (s, 1H, TFA), 9.12 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.84 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.60-3.14 (m, 4H), 2.12 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 364 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- (3-tert-butylphenyl)-obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using 1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.64 (s, 1H), 9.97 (s, 1H, TFA), 9.12 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.84 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H ), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.60-3.14 (m, 4H), 2.12 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS ( ESI) m / z 364 (M + H) + .
実施例６４
　((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６４） Example 64
((2R) -1-{[5- (3-Isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-64)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
工程１：5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４８の工程１と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 48 using 3-isopropoxyphenylboronic acid instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-isopropoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.35 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (dd, J= 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 12.7, 7.5 Hz, 3H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 12.2, 8.9, 6.2 Hz, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 366 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- (3-isopropoxyphenyl) -1H obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using -pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.35 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (s , 2H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 12.7, 7.5 Hz, 3H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 12.2, 8.9, 6.2 Hz, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m / z 366 (M + H) + .
実施例６５
　((2R)-1-{[5-(5-フェニル-2-チエニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６５） Example 65
((2R) -1-{[5- (5-Phenyl-2-thienyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-65)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　5-ブロモ-インドール-2-インドールカルボアルデヒド(100 mg, 0.446 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、2-フェニル-5-チオフェンボロン酸(118 mg, 0.580 mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.3 mg, 0.0223 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて15分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノールに懸濁し、D-プロリノール(86.8 μL, 0.892 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(189 mg, 0.892 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(95.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 3.34 (d, J = 57.5 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.66 (m, 3H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+. 5-Bromo-indole-2-indolecarbaldehyde (100 mg, 0.446 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid (118 mg, 0.580 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (16.3 mg, 0.0223 mmol) and 1M aqueous sodium carbonate solution (1 mL) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous thorium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography. The obtained compound was suspended in methanol, D-prolinol (86.8 μL, 0.892 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (189 mg, 0.892 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (95.1 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47 (s, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.48 (m , 3H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.49 ( d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 3.34 (d, J = 57.5 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.66 (m, 3H ); MS (ESI) m / z 389 (M + H) + .
実施例６６
　((2R)-1-{[5-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６６） Example 66
((2R) -1-{[5- (1-Benzylpyrazol-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-66)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.20 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.24 (m, 7H), 6.65 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 387 (M+H)+. Instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid, using 1-benzyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole In the same manner as in Example 65, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.24 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.20 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.24 (m, 7H), 6.65 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 3H); MS ( ESI) m / z 387 (M + H) + .
実施例６７
　((2R)-1-{[5-(3-フェノキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－６７） Example 67
((2R) -1-{[5- (3-phenoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-67)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-フェノキシフェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.65 (1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.62-7.34 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 7.01-6.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.66 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.95-3.45 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.32-3.11 (m, 1H), 2.26-2.00 (m, 1H), 2.00-1.58 (m, 3H); MS (ESI) m/z 399 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 3-phenoxyphenylboronic acid instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 9.65 (1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.62-7.34 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 7.01-6.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H) , 4.49 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.95-3.45 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.32-3.11 (m, 1H), 2.26-2.00 (m, 1H) , 2.00-1.58 (m, 3H); MS (ESI) m / z 399 (M + H) + .
実施例６８
　[(2R)-1-({5-[3-(モルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－６８） Example 68
[(2R) -1-({5- [3- (morpholinomethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol (I-68)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
工程１：5-[3-(モルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (morpholinomethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]モルホリンを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 321 (M+H)+. Example using 4- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzyl] morpholine instead of 3-tert-butylphenylboronic acid The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of 1.
MS (ESI) m / z 321 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(モルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (morpholinomethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-[3-(モルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 10.49 (s, 1H, TFA), 9.86 (s, 1H), 8.01-7.83 (m, 2H), 7.83-7.69 (m, 1H), 7.69-7.32 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.47-4.22 (m, 2H), 4.17-3.83 (m, 2H), 3.83-3.58 (m, 3H), 3.34-3.01 (m, 3H), 2.30-2.02 (m, 1H), 2.02-1.61 (m, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.07 (s, 1H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- [3- (morpholinomethyl) phenyl] obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H), 10.49 (s, 1H, TFA), 9.86 (s, 1H), 8.01-7.83 (m, 2H), 7.83-7.69 (m , 1H), 7.69-7.32 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.47- 4.22 (m, 2H), 4.17-3.83 (m, 2H), 3.83-3.58 (m, 3H), 3.34-3.01 (m, 3H), 2.30-2.02 (m, 1H), 2.02-1.61 (m, 3H ), 1.31 (s, 2H), 1.07 (s, 1H); MS (ESI) m / z 406 (M + H) + .
実施例６９
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド（Ｉ－６９） Example 69
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzamide (I-69)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-(tert-ブチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (ddt, J = 19.9, 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.66 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 3- (tert-butylaminocarbonyl) phenylboronic acid instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 ( s, 1H), 7.76 (ddt, J = 19.9, 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.66 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m / z 406 (M + H) + .
実施例７０
　((2R)-1-{[5-(3-キノリル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７０） Example 70
((2R) -1-{[5- (3-quinolyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-70)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-キノリンボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 9.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.74-8.69 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 3H), 7.84-7.60 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.86 (m, 3H); MS (ESI) m/z 358 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 3-quinolineboronic acid instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 9.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.74-8.69 (m, 1H), 8.16-8.04 (m, 3H), 7.84-7.60 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.86 (m, 3H); MS (ESI) m / z 358 (M + H) + .
実施例７１
　((2R)-1-{[5-(2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７１） Example 71
((2R) -1-{[5- (2-Isopropyl-4-methylthiazol-5-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-71)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
工程１：5-(2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (2-isopropyl-4-methylthiazol-5-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 285 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 2-isopropyl-4-methylthiazole-5-boronic acid pinacol ester instead of 3-tert-butylphenylboronic acid. MS (ESI) m / z 285 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (2-isopropyl-4-methylthiazol-5-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 7.66 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.83-4.60 (m, 1H), 4.60-4.37 (m, 1H), 3.83-3.55 (m, 3H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.34-3.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18-2.01 (m, 1H), 2.01-1.60 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 370 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- (2-isopropyl-4-methylthiazole obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using -5-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 7.66 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.83-4.60 (m, 1H), 4.60-4.37 (m, 1H), 3.83-3.55 (m, 3H), 3.55- 3.34 (m, 1H), 3.34-3.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18-2.01 (m, 1H), 2.01-1.60 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 370 (M + H) + .
実施例７２
　{(2R)-1-[(5-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノール（Ｉ－７２） Example 72
{(2R) -1-[(5- {3-[(4-methoxyphenyl) methoxy] phenyl} -1H-indol-2-yl) methyl] pyrrolidin-2-yl} methanol (I-72)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
工程１：5-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- {3-[(4-methoxyphenyl) methoxy] phenyl} -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(4-メトキシフェニル)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 385 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3- (4-methoxyphenyl) phenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 385 (M + H) + .
工程２：{(2R)-1-[(5-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノールの合成 Step 2: Synthesis of {(2R) -1-[(5- {3-[(4-methoxyphenyl) methoxy] phenyl} -1H-indol-2-yl) methyl] pyrrolidin-2-yl} methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-{3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.46 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.35-3.20 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H), 2.01-1.68 (m, 3H); MS (ESI) m/z
443 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- {3-[(4-methoxyphenyl) obtained in Step 1 of this example was used. )] Methoxy] phenyl} -1H-indole-2-carbaldehyde was used to obtain the TFA salt of the title compound in the same manner as in Step 2 of Example 48.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.10 (s, 2H) , 4.66 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.46 (m, 1H), 3.46-3.35 (m , 3H), 3.35-3.20 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H), 2.01-1.68 (m, 3H); MS (ESI) m / z
443 (M + H) + .
実施例７３
　((2R)-1-{3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]プロピル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７３） Example 73
((2R) -1- {3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] propyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-73)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
工程１：(E)-3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]-2-プロペン酸エチルの合成 Step 1: Synthesis of ethyl (E) -3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] -2-propenoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　ジエチルホスホノ酢酸エチル(78 μL, 0.39 mmol)をテトラヒドロフラン(5.0 mL)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(16 mg, 0.36 mmol)を加え、20分間0℃にて撹拌した。その後、実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(77 mg, 0.28 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。 Ethyl diethylphosphonoacetate (78 μL, 0.39 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5.0 mL), sodium hydride (16 mg, 0.36 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. Then, 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (77 mg, 0.28 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 was added and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound.
工程２：3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]プロピル-4-メチルベンゼンスルホネートの合成 Step 2: Synthesis of 3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] propyl-4-methylbenzenesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　本実施例の工程１で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(8.0 mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(32 mg, 0.56 mmol)を加えた。0℃にて30分撹拌した後、反応溶液に水(2.0 mL)を加えて希釈し、セライトを用いて濾過した。その後に残渣の溶媒を留去した。この残渣を塩化メチレン(5.0 ml)に懸濁し、ピリジン(57 μL, 0.7 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(80 mg, 0.42 mmol)を加え、50℃にて2時間撹拌した。残渣を水にて希釈し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(90 mg)を得た。 The crude product obtained in Step 1 of this example was suspended in tetrahydrofuran (8.0 mL) and lithium aluminum hydride (32 mg, 0.56 mmol) was added at 0 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction solution was diluted with water (2.0 mL) and filtered through celite. Thereafter, the residual solvent was distilled off. The residue was suspended in methylene chloride (5.0 ml), pyridine (57 μL, 0.7 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (80 mg, 0.42 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The residue was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (90 mg).
工程３：((2R)-1-{3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]プロピル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 3: Synthesis of ((2R) -1- {3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] propyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　本実施例の工程２で得られた3-[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]プロピル-4-メチルベンゼンスルホネート(90 mg, 0.20 mmol)を塩化メチレン(5.0 mL)に懸濁し、ピリジン(47 μL, 0.60 mmol)、D-プロリノール(38 μL, 0.40 mmol)を加え、室温にて12時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(65 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.12 (s, 1H, TFA), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.54-3.19 (m, 3H), 3.19-2.99 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+. 3- [5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] propyl-4-methylbenzenesulfonate (90 mg, 0.20 mmol) obtained in Step 2 of this example was added to methylene chloride ( 5.0 mL), pyridine (47 μL, 0.60 mmol) and D-prolinol (38 μL, 0.40 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.The resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and freeze-dried to give the title compound TFA. Salt (65 mg) was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 9.12 (s, 1H, TFA), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.54-3.19 (m, 3H), 3.19-2.99 ( m, 1H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 391 (M + H) + .
実施例７４
　N-シクロヘキシル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－７４） Example 74
N-cyclohexyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide (I-74)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、N-シクロヘキシル3-ボロノベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.56-7.49 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 13.9, 3.6 Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.01-1.73 (m, 3H), 1.59 (m, 4H), 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.19-0.99 (m, 5H); MS (ESI) m/z 468 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using N-cyclohexyl 3-boronobenzenesulfonamide instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.89 ( m, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.56-7.49 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 13.9, 3.6 Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.01-1.73 (m, 3H), 1.59 (m, 4H), 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.19- 0.99 (m, 5H); MS (ESI) m / z 468 (M + H) + .
実施例７５
　((2R)-1-{[5-(3-メチルベンズイミダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７５） Example 75
((2R) -1-{[5- (3-Methylbenzimidazol-5-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-75)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、1-メチルベンゾイミダゾール-6-ボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 9.10 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.63-3.30 (m, 3H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.98-1.73 (m, 3H); MS (ESI) m/z 361 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 1-methylbenzimidazole-6-boronic acid instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 9.10 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 ( d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H ), 4.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.63-3.30 (m, 3H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.15- 2.03 (m, 1H), 1.98-1.73 (m, 3H); MS (ESI) m / z 361 (M + H) + .
実施例７６
　((2R)-1-{[5-(6-フェニル-2-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７６） Example 76
((2R) -1-{[5- (6-Phenyl-2-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-76)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、2-ブロモ-6-フェニルピリジンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.98-7.83 (m, 3H), 7.62-7.43 (m, 4H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.44 (dq, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 3H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 61 using 2-bromo-6-phenylpyridine instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.45 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.98-7.83 (m, 3H), 7.62-7.43 (m, 4H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.44 (dq, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H) , 2.15-2.04 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 3H); MS (ESI) m / z 384 (M + H) + .
実施例７７
　((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－７７） Example 77
((2R) -1-{[5- (3,3-Dimethyl-2H-benzofuran-5-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-77)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
工程１：(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)ボロン酸の合成 Step 1: Synthesis of (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-5-yl) boronic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン(1.89 g, 8.32 mol)をTHF(25 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.63 M in THF, 6.13 mL, 9.98 mmol)を加え、-78℃にて1時間撹拌した。この反応液にホウ酸トリイソプロピル(2.86 mL, 12.5 mmol)を加え、-78℃にて2時間撹拌した。この反応液に1N 塩酸（100mL）を加え、室温にて1時間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(630 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 2H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 1.28 (s, 7H). Under an argon atmosphere, 5-bromo-3,3-dimethyl-2H-benzofuran (1.89 g, 8.32 mol) was dissolved in THF (25 mL), and n-butyllithium (1.63 M in THF, 6.13) at -78 ° C. mL, 9.98 mmol) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. Triisopropyl borate (2.86 mL, 12.5 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. 1N Hydrochloric acid (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (630 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (s, 2H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 1.28 (s, 7H).
工程２：5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 2: Synthesis of 5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-5-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、本実施例の工程１で得られた(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)ボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 292 (M+H)+. Instead of 3-tert-butylphenylboronic acid, using (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-5-yl) boronic acid obtained in Step 1 of this Example, Step 1 of Example 1 and The title compound was obtained in the same manner.
MS (ESI) m / z 292 (M + H) + .
工程３：((2R)-1-{[5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 3: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3,3-dimethyl-2H-benzofuran-5-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得られた5-(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 7.45-7.21 (m, 2H), 6.91-6.78 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.47-3.34 (m, 3H), 3.34-3.06 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.62 (m, 3H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- (3,3-dimethyl-2H— obtained in Step 2 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using benzofuran-5-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.27 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 7.45-7.21 (m , 2H), 6.91-6.78 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.47- 3.34 (m, 3H), 3.34-3.06 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.62 (m, 3H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m / z 377 ( M + H) + .
実施例７８
　(3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（Ｉ－７８） Example 78
(3S) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-ol (I-78)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　実施例６３の工程１で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(49 mg, 0.18 mmol)をメタノール(3.0 mL)と塩化メチレン(2.0 mL)の混合溶媒に溶解し、(S)-3-ピロリジノール(29 μL, 0.36 mmol)を加え5分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(75 mg, 0.36 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(27 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.93 (s, 1H, TFA), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.78-4.73 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.79-3.24 (m, 4H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 350 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde (49 mg, 0.18 mmol) obtained in Step 1 of Example 63 was added with methanol (3.0 mL). Dissolved in a mixed solvent of methylene chloride (2.0 mL), (S) -3-pyrrolidinol (29 μL, 0.36 mmol) was added and stirred for 5 minutes. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (75 mg, 0.36 mmol) was added and stirred for 12 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, the mixture was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water), and freeze-dried to obtain the TFA salt (27 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 10.93 (s, 1H, TFA), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.78-4.73 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.79- 3.24 (m, 4H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m / z 350 (M + H) + .
実施例７９
　[(2R)-1-({5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール（Ｉ－７９） Example 79
[(2R) -1-({5- [3- (methoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol (I-79)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
工程１：5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (methoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-(メトキシメチル)フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3- (methoxymethyl) phenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 266 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (methoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.36 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.58-4.36 (m, 3H), 3.78-3.59 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.16 (m, 1H), 2.27-2.02 (m, 1H), 2.02-1.52 (m, 3H); MS (ESI) m/z 351 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- [3- (methoxymethyl) phenyl] obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56- 7.36 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.58-4.36 (m, 3H), 3.78-3.59 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.16 (m, 1H), 2.27-2.02 (m, 1H), 2.02-1.52 (m, 3H); MS (ESI) m / z 351 (M + H) + .
実施例８０
　2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトニトリル（Ｉ－８０） Example 80
2- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] acetonitrile (I-80)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
工程１：2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトニトリルの合成 Step 1: Synthesis of 2- [3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) phenyl] acetonitrile
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-シアノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 261 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-cyanomethylphenylboronic acid pinacol ester instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 261 (M + H) + .
工程２：2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトニトリルの合成 Step 2: Synthesis of 2- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] acetonitrile
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた2-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトニトリルを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 4.4, 2.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 14.1, 5.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.94-3.48 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.35-3.12 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H); MS (ESI) m/z 346 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 2- [3- (2-formyl-1H] obtained in Step 1 of this example was used. -Indol-5-yl) phenyl] acetonitrile was used to obtain the TFA salt of the title compound in the same manner as in Step 2 of Example 48.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 4.4, 2.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.94-3.48 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.35-3.12 (m , 1H), 2.22-2.02 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H); MS (ESI) m / z 346 (M + H) + .
実施例８１
　((2R)-1-{5-[3-(1-ピペリジルメチル)フェニル-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８１） Example 81
((2R) -1- {5- [3- (1-Piperidylmethyl) phenyl-1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-81)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
工程１：5-[3-(1-ピペリジルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (1-piperidylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、ピペリジノメチル-3-フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 319 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using piperidinomethyl-3-phenylboronic acid pinacol ester hydrochloride instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 319 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{5-[3-(1-ピペリジルメチル)フェニル-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1- {5- [3- (1-piperidylmethyl) phenyl-1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-[3-(1-ピペリジルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.51 (dd, J= 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 10.8, 5.1 Hz, 3H), 3.38 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.93 (td, J = 13.6, 12.9, 6.6 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 1H), 2.01-1.54 (m, 8H), 1.50-1.23 (m, 1H); MS (ESI) m/z 404 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- [3- (1-piperidylmethyl) obtained in Step 1 of this example was used. TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using [phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.45 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H ), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H) , 4.51 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 10.8, 5.1 Hz, 3H), 3.38 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.93 (td, J = 13.6, 12.9, 6.6 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 1H), 2.01-1.54 (m, 8H), 1.50-1.23 ( m, 1H); MS (ESI) m / z 404 (M + H) + .
実施例８２
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミド（Ｉ－８２） Example 82
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-5-yl) benzamide ( I-82)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
工程１：N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-5-yl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-(tert-ブチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸を用いて、実施例４８の工程１と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 48 using 3- (tert-butylaminocarbonyl) phenylboronic acid instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-5-yl Synthesis of benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られたN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンズアミドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 10.07 (s, 1H, TFA), 9.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.83-3.56 (m, 4H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, N-tert-butyl-3- (2- The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using formyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-5-yl) benzamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.71 (s, 1H), 10.07 (s, 1H, TFA), 9.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H ), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.83-3.56 (m, 4H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.42 (s , 9H); MS (ESI) m / z 407 (M + H) + .
実施例８３
　((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８３） Example 83
((2R) -1-{[5- (3-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I -83)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
工程１：5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-フルオロ-5-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４８の工程１と同様にして表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 48 using 3-fluoro-5-isobutoxyphenylboronic acid instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
工程２：((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: ((2R) -1-{[5- (3-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) Synthesis of methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-フルオロ-5-イソブトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドを用いて実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 10.10 (s, 1H, TFA), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 4.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74-3.62 (m, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 398 (M+H)+. In place of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- (3-fluoro-5-isobutoxy-) obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using (phenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.71 (s, 1H), 10.10 (s, 1H, TFA), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H ), 7.03 (s, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 4.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.5 Hz , 2H), 3.74-3.62 (m, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 398 (M + H) + .
実施例８４
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－８４） Example 84
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-5-yl) benzenesulfone Amide (I-84)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　5-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.355 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミド(110 mg, 0.426 mmol)、Pd(dppf)Cl2(13.0 mg, 0.0178 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて15分撹拌した。この反応液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(69.1 μL, 0.710 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(150 mg, 0.710 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 9.82 (s, 1H, TFA), 8.61 (s, 1H), 8.28 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.75-7.59 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.78-3.58 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 1H), 2.04-1.72 (m, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+. 5-Bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carbaldehyde (80.0 mg, 0.355 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (3 mL) and tert-butyl-3-boronobenzene Sulfonamide (110 mg, 0.426 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (13.0 mg, 0.0178 mmol) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained compound was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (69.1 μL, 0.710 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (150 mg, 0.710 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (120 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (s, 1H), 9.82 (s, 1H, TFA), 8.61 (s, 1H), 8.28 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.75-7.59 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.74 (d , J = 14.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.78-3.58 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.20- 2.04 (m, 1H), 2.04-1.72 (m, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m / z 443 (M + H) + .
実施例８５
　((2R)-1-{[5-(3-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８５） Example 85
((2R) -1-{[5- (3-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I -85)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドに代えて、3-フルオロ-5-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例８４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.87 (s, 1H, TFA), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 6.99-6.85 (m, 2H), 4.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.46 (dt, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-1.71 (m, 5H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 398 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 84 using 3-fluoro-5-isobutoxyphenylboronic acid instead of tert-butyl-3-boronobenzenesulfonamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.87 (s, 1H, TFA), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 6.99-6.85 (m, 2H), 4.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.46 (dt, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-1.71 (m, 5H) , 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 398 (M + H) + .
実施例８６
　((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８６） Example 86
((2R) -1-{[5- (3-Isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-86)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
工程１：5-(3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-isobutoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-isobutoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 294 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.83 (s, 1H, TFA), 7.87 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.27 (m, , 1H), 2.14-1.97 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+ . Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- (3-isobutoxyphenyl) -1H obtained in Step 1 of this example was used. -The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (s, 1H), 9.83 (s, 1H, TFA), 7.87 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.56- 4.46 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.27 (m,, 1H), 2.14-1.97 (m, 2H ), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 379 (M + H) + .
実施例８７
　((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－８７） Example 87
((2R) -1-{[5- (2-Fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-87)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
工程１：5-(2-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1Hインドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (2-fluoro-5-isobutoxyphenyl) -1H indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-フルオロ-5-イソブトキシ-フェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 2-fluoro-5-isobutoxy-phenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 312 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-5-イソブトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (2-Fluoro-5-isobutoxy-phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-フルオロ-5-イソブトキシフェニル)-1Hインドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.83 (s, 1H, TFA), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.85-3.58 (m, 5H), 3.42 (dt, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.26 (q, J = 5.7, 4.5 Hz, 1H), 2.16-1.70 (m, 5H), 0.98 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 397 (M+H)+ . Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- (2-fluoro-5-isobutoxy obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using (phenyl) -1H indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 9.83 (s, 1H, TFA), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 ( dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.85-3.58 (m, 5H), 3.42 (dt, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H ), 3.26 (q, J = 5.7, 4.5 Hz, 1H), 2.16-1.70 (m, 5H), 0.98 (s, 6H);
MS (ESI) m / z 397 (M + H) + .
実施例８８
　N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド（Ｉ－８８） Example 88
N- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] -2,2-dimethylpropanamide (I- 88)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
工程１：((2R)-1-{[5-(3-アミノフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 1: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-aminophenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.45 mmol)を1,4-ジオキサン(3.0 mL)、1M 炭酸ナトリウム水溶液(1.0 mL)に懸濁し、3-アミノフェニルボロン酸(100 mg, 0.54 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (16 mg,0.022 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(25 mg)を得た。 5-Bromo-1H-indole-2-carbaldehyde (100 mg, 0.45 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (3.0 mL) and 1M aqueous sodium carbonate (1.0 mL), and 3-aminophenylboronic acid (100 mL) was suspended. mg, 0.54 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (16 mg, 0.022 mmol) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The solvent was distilled off from this reaction, ethyl acetate was added, palladium was filtered using Celite, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (25 mg).
工程２：N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-2,2-ジメチル-プロパンアミドの合成 Step 2: N- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] -2,2-dimethyl-propane Synthesis of amide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　本実施例の工程１で得られた((2R)-1-{[5-(3-アミノフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール(25 mg, 0.11 mmol)を塩化メチレン(5.0 mL)に懸濁し、ピリジン(14 μL, 0.12 mmol)とピバロイルクロリド(17 μL, 0.22 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液にメタノール(2.0 mL)を加え撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(3.0 mL)と塩化メチレン(2.0 mL)の混合溶媒に溶解し、D-プロリノール(21 μL, 0.22 mmol)を加え5分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(45 mg, 0.22 mmol)を加え、12時間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(1.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 9.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.47-3.26 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H), 1.25 (s, 9H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+. ((2R) -1-{[5- (3-aminophenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (25 mg, 0.11) obtained in Step 1 of this example. mmol) was suspended in methylene chloride (5.0 mL), pyridine (14 μL, 0.12 mmol) and pivaloyl chloride (17 μL, 0.22 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Methanol (2.0 mL) was added to the reaction solution and stirred, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in a mixed solvent of methanol (3.0 mL) and methylene chloride (2.0 mL), D-prolinol (21 μL, 0.22 mmol) was added and stirred for 5 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride ( 45 mg, 0.22 mmol) was added and stirred for 12 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (1.1 mg) of the title compound. It was.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 9.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.76 (s, 1H) , 4.71-4.62 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.47-3.26 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.70 ( m, 3H), 1.25 (s, 9H); MS (ESI) m / z 406 (M + H) + .
実施例８９
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミド（Ｉ－８９） Example 89
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-3-carboxamide (I-89)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-tert-ブチル 5-ボロノニコチンアミドを用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.91-3.54 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 3-tert-butyl 5-borononicotinamide instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.91-3.54 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m / z 407 (M + H) + .
実施例９０
　((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－９０） Example 90
((2R) -1-{[5- (3-Isobutoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-90)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
工程１：5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソブトキシ-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 324 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 3-isobutoxy-4-methoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 324 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.32 (m, 2H), 7.32-7.09 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 14.0, 4.9 Hz, 1H), 4.02-3.76 (m, 5H), 3.76-3.48 (m, 2H), 3.41 (dt, J = 11.2, 6.2 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.07 (tt, J = 13.2, 5.8 Hz, 2H), 1.99-1.57 (m, 3H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) obtained in Step 1 of this example was used. ) -1H-indole-2-carbaldehyde was used to obtain the TFA salt of the title compound in the same manner as in Step 2 of Example 48.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.32 (m, 2H), 7.32-7.09 (m , 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H) , 4.02-3.76 (m, 5H), 3.76-3.48 (m, 2H), 3.41 (dt, J = 11.2, 6.2 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.07 (tt , J = 13.2, 5.8 Hz, 2H), 1.99-1.57 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 409 (M + H) + .
実施例９１
　((2R)-1-{[5-(2-フルオロ-3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－９１） Example 91
((2R) -1-{[5- (2-Fluoro-3-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-91)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
工程１：5-(2-フルオロ-3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- (2-fluoro-3-isobutoxyphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、2-フルオロ-3-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 2-fluoro-3-isobutoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 312 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-[[5-(2-フルオロ-3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル]ピロリジン-2-イル]メタノール Step 2: [(2R) -1-[[5- (2-Fluoro-3-isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl] pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　5-(3-イソプロピルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られた5-(2-フルオロ-3-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例４８の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.84 (s, 1H, TFA), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.08 (m, 2H), 7.05 (td, J= 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85-4.61 (m, 1H), 4.61-4.36 (m,1H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.99-1.64 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+. Instead of 5- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde, 5- (2-fluoro-3-isobutoxy obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 48 using (phenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 9.84 (s, 1H, TFA), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 ( dt, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.08 (m, 2H), 7.05 (td, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85-4.61 (m, 1H) , 4.61-4.36 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.22 -1.99 (m, 2H), 1.99-1.64 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 397 (M + H) + .
実施例９２
　((2R)-1-{[5-(3-モルホリノフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール（Ｉ－９２） Example 92
((2R) -1-{[5- (3-morpholinophenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol (I-92)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.91 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.72-3.57 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.26 (dt, J= 11.6, 7.4 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.09 (tt, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 392 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 3-morpholinophenylboronic acid pinacol ester instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H ), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.72- 3.57 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.26 (dt, J = 11.6, 7.4 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.09 (tt, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m / z 392 (M + H) + .
実施例９３
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド（Ｉ－９３） Example 93
N-tert-butyl-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide (I-93)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
工程１：6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 6-bromo-N-tert-butyl-pyridine-2-carboxamide
　6-ブロモニコチン酸(200 mg, 0.990 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解し、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(228 mg, 1.19 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(162 mg, 1.19 mmol)、tert-ブチルアミン(126 μL, 1.19 mmol)、ピリジン(96.9 μL, 1.19 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(258 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z 259 (M+H)+. 6-Bromonicotinic acid (200 mg, 0.990 mmol) was dissolved in acetonitrile (2 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (228 mg, 1.19 mmol), 1-hydroxybenzo Triazole (162 mg, 1.19 mmol), tert-butylamine (126 μL, 1.19 mmol) and pyridine (96.9 μL, 1.19 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (258 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.14 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 1.49 ( s, 9H); MS (ESI) m / z 259 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H、TFA), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.92 (dd, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.2, 3.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. Example using 6-bromo-N-tert-butyl-pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate In the same manner as in 61, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.86-6.81 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.2, 3.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 1H), 3.72-3.58 ( m, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.48 (s, 9H); MS ( ESI) m / z 407 (M + H) + .
実施例９４
　N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-4-カルボキサミド（Ｉ－９４） Example 94
N-tert-butyl-2- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-4-carboxamide (I-94)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
工程１：2-ブロモ-N-tert-ブチルピリジン-4-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 2-bromo-N-tert-butylpyridine-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　6-ブロモニコチン酸に代えて、2-ブロモ-4-ピリジンカルボン酸を用いて、実施例９３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 259 (M+H)+ The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 93 using 2-bromo-4-pyridinecarboxylic acid instead of 6-bromonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m / z 259 (M + H) +
工程２：N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-4-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-2- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた2-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-4-カルボキサミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.72 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. Example 61 using 2-bromo-N-tert-butyl-pyridine-4-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methylpropanoate In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.72 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.40 ( s, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 ( m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS ( ESI) m / z 407 (M + H) + .
実施例９５
　N-tert-ブチル-4-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド（Ｉ－９５） Example 95
N-tert-butyl-4- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide (I-95)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
工程１：4-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 4-bromo-N-tert-butyl-pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　6-ブロモニコチン酸に代えて、4-ブロモピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例９３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z 259 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 93 using 4-bromopyridine-2-carboxylic acid instead of 6-bromonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.35 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m / z 259 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-4-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-4- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた4-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. Example 61 was conducted using 4-bromo-N-tert-butyl-pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methylpropanoate. In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6 , 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H) , 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m / z 407 (M + H) + .
実施例９６
　N-tert-ブチル-2-フルオロ-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド（Ｉ－９６） Example 96
N-tert-butyl-2-fluoro-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzamide (I-96)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-フロオロ-ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-2-fluoro-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　6-ブロモニコチン酸に代えて、5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例９３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 276 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 93 using 5-bromo-2-fluorobenzoic acid instead of 6-bromonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.17 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m / z 276 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-2-フルオロ-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-2-fluoro-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-フロオロ-ベンズアミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 19.4, 1.8 Hz, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+. Example 61 was conducted using 5-bromo-N-tert-butyl-2-fluoro-benzamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methylpropanoate. In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 19.4, 1.8 Hz, 2H), 7.78-7.69 ( m, 2H), 7.54 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.47-3.37 (m, 1H ), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) m / z 424 (M + H) + .
実施例９７
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-メチル-ピロリジン-2-イル)メタノール Example 97
((2R) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -2-methyl-pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、(R)-2-メチルプロリンを用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 0.4H), 11.27 (s, 0.6H), 9.48 (s, 0.4H), 9.17 (s, 0.6H), 7.84 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 0.4H), 6.72-6.68 (m, 0.6H), 5.72 (d, J = 36.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 13.7 Hz, 0H), 4.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 27.4, 13.8, 8.7 Hz, 1H), 3.82-3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+.  The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 42 using (R) -2-methylproline instead of azetidine-3-carboxylic acid benzyl hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (s, 0.4H), 11.27 (s, 0.6H), 9.48 (s, 0.4H), 9.17 (s, 0.6H), 7.84 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.76- 6.72 (m, 0.4H), 6.72-6.68 (m, 0.6H), 5.72 (d, J = 36.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 13.7 Hz, 0H), 4.63 (d, J = 13.7 Hz , 1H), 4.31 (ddd, J = 27.4, 13.8, 8.7 Hz, 1H), 3.82-3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.90-1.75 (m , 2H), 1.44 (s, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 377 (M + H) + .
実施例９８
　N-シクロプロピル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド Example 98
N-cyclopropyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00-7.91 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.27 (dq, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 3H), 0.55-0.37 (m, 4H); MS (ESI) m/z 426 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 3- (N-cyclopropylsulfamoyl) phenylboronic acid instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00-7.91 ( m, 3H), 7.75 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz , 1H), 6.80 (t, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.27 (dq, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 3H), 0.55-0.37 (m, 4H); MS (ESI) m / z 426 (M + H) + .
実施例９９
　N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]シクロプロパンスルホンアミド Example 99
N- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] cyclopropanesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 9.69 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.42 (dt, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.00, 0.89 (m, 4H); MS (ESI) m/z 426 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 3- (cyclopropanesulfonamido) phenylboronic acid instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.39 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 9.69 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59- 7.50 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.42 (dt, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 3.26 (dt , J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.00, 0.89 (m, 4H); MS (ESI ) m / z 426 (M + H) + .
実施例１００
　((2R)-1-{[5-(4-イソブトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 100
((2R) -1-{[5- (4-Isobutoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、4-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.18 (m, 2H), 2.14-1.69 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z 379 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 4-isobutoxyphenylboronic acid instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.28 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.50 (d , J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H) , 4.65 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51-3.18 (m, 2H ), 2.14-1.69 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 379 (M + H) + .
実施例１０１
　6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ピリジン-2-カルボキサミド Example 101
6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isobutyl-pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
工程１：6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸の合成 Step 1: Synthesis of 6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(1.00 g, 4.46 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.25 g, 4.91 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (163 mg, 0.223 mmol)、酢酸カリウム(1.13 g, 13.4 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応液に6-ブロモピリジン-2-カルボン酸エチル(1.23 g, 5.45 mmol)、Pd(dppf)Cl2(163 mg, 0.223 mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液(4 mL)を加えマイクロウェーブ照射下、120℃にて20分撹拌した。この反応液に更に、6-ブロモピリジン-2-カルボン酸エチル(510 mg, 2.23 mmol)、Pd(dppf)Cl2(163 mg, 0.223 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、150℃にて15分撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸エチル(731mg)を得た。得られた6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸エチルをメタノール(5 mL)に溶解し、D-プロリノール(362 μL, 3.72 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.05 g, 4.69 mmol)加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(370 mg)を得た。 5-Bromo-1H-indole-2-carbaldehyde (1.00 g, 4.46 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (15 mL), bis (pinacolato) diboron (1.25 g, 4.91 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (163 mg, 0.223 mmol) and potassium acetate (1.13 g, 13.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. To this reaction mixture, ethyl 6-bromopyridine-2-carboxylate (1.23 g, 5.45 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (163 mg, 0.223 mmol), 1M aqueous sodium carbonate solution (4 mL) was added, and microwave irradiation was performed. The mixture was stirred at 120 ° C. for 20 minutes. To this reaction solution, ethyl 6-bromopyridine-2-carboxylate (510 mg, 2.23 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (163 mg, 0.223 mmol) were added, and microwave irradiation was performed at 150 ° C. for 15 minutes. Stir. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain ethyl 6- (2-formyl-1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxylate (731 mg). The obtained ethyl 6- (2-formyl-1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxylate was dissolved in methanol (5 mL), and D-prolinol (362 μL, 3.72 mmol), triacetoxyhydrogen Sodium borohydride (1.05 g, 4.69 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (370 mg) of the title compound.
工程２：6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of 6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isobutyl-pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　本実施例の工程１で得られた6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸(70.2 mg, 0.151 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(34.7 mg, 0.181 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(24.7 mg, 0.181 mmol)、イソブチルアミン(17.9 μL, 0.181 mmol)、ピリジン(14.8 μL)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(60.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22-8.10 (m, 2H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. 6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxylic acid obtained in Step 1 of this example (70.2 mg, 0.151 mmol) dissolved in acetonitrile (2 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (34.7 mg, 0.181 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (24.7 mg, 0.181 mmol), isobutylamine (17.9 μL, 0.181 mmol) and pyridine (14.8 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (60.3 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22-8.10 (m, 2H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 407 (M + H) + .
実施例１０２
　((2R,4R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-メトキシピロリジン-2-イル)メタノール Example 102
((2R, 4R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -4-methoxypyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
工程１：(2R,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩の合成 Step 1: Synthesis of (2R, 4R) -4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　(2R,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(500 mg, 2.16 mmol)をTHFに溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(216 mg, 5.40 mmol)を加え15分撹拌した後、ヨードメタン(403 μL, 6.48 mmol)を加えて室温にて2時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、１N塩酸を加えpH4とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで(2R,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(460 mg)を得た。続いて得られた化合物を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸/ジオキサン(2 mL)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液に更に4N塩酸/ジオキサン(2 mL)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮することで表題化合物(290 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 2H). (2R, 4R) -1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (500 mg, 2.16 mmol) dissolved in THF and sodium hydride (216 mg, 5.40 mmol) at 0 ° C After stirring for 15 minutes, iodomethane (403 μL, 6.48 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water, 1N hydrochloric acid was added to adjust to pH 4, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (2R, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4-methoxy-pyrrolidine-2- Carboxylic acid (460 mg) was obtained. Subsequently, the obtained compound was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL), 4N hydrochloric acid / dioxane (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. 4N Hydrochloric acid / dioxane (2 mL) was further added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (290 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24 -3.15 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 2H).
工程２：[(2R,4R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-4-メトキシピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R, 4R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -4-methoxypyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、(2R,4R)-4-メトキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩を用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.73-3.64 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 42 except that (2R, 4R) -4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride was used instead of azetidine-3-carboxylic acid benzyl hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.23 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.73-3.64 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H ), 2.41-2.31 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 393 (M + H) + .
実施例１０３
　N-シクロペンチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド Example 103
N-cyclopentyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
工程１：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)安息香酸の合成 Step 1: Synthesis of 3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzoic acid
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　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)安息香酸メチルを得た。続いて得られた化合物をメタノール／水＝3:1に溶解し、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.39 mL)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を濾過し、残渣を0.1N塩酸／アセトニトリルに溶解し凍結乾燥を行うことで表題化合物の塩酸塩を得た。一方ろ液を2N塩酸で中和し酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮を行うことで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 8.09-7.84 (m, 3H), 7.62-7.49 (m, 3H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.70 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.31-3.14 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H). Instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid, using (3-methoxycarbonylphenyl) boronic acid in the same manner as in Example 65, 3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) Pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) methyl benzoate was obtained. Subsequently, the obtained compound was dissolved in methanol / water = 3: 1, 28% sodium methoxide methanol solution (1.39 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was filtered, and the residue was dissolved in 0.1N hydrochloric acid / acetonitrile and freeze-dried to obtain the hydrochloride of the title compound. On the other hand, the filtrate was neutralized with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 8.09- 7.84 (m, 3H), 7.62-7.49 (m, 3H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.70 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.52 (d , J = 13.8 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.31-3.14 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.97-1.72 (m , 3H).
工程２：N-シクロペンチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド Step 2: N-cyclopentyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
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　本実施例の工程１で得られた3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)安息香酸(140 mg, 0.400 mmol)をジクロロメタン/アセトニトリル=1:1(2 mL)に溶解し、シクロペンチルアミン(47.5 μL, 0.480 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(91.9 mg, 0.480 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(65.3 mg, 0.480 mmol)、トリエチルアミン(66.8 μL, 0.480 mmol)を加え、室温にて6時間撹拌した。この反応液に更にシクロペンチルアミン(39.6 μL, 0.400 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(76.6 mg, 0.400 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(54.4 mg, 0.400 mmol)、トリエチルアミン(55.7 μL, 0.400 mmol)を加え一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(30 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.69 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 2H), 7.34-7.09 (m, 1H), 6.86-6.66 (m, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.60-4.43 (m, 1H), 4.36-4.15 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 1H), 2.01-1.63 (m, 8H), 1.63-1.42 (m, 4H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+. 3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzoic acid obtained in Step 1 of this example (140 mg, 0.400 mmol) was dissolved in dichloromethane / acetonitrile = 1: 1 (2 mL), cyclopentylamine (47.5 μL, 0.480 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (91.9 mg, 0.480 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (65.3 mg, 0.480 mmol) and triethylamine (66.8 μL, 0.480 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. To this reaction solution was further added cyclopentylamine (39.6 μL, 0.400 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (76.6 mg, 0.400 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (54.4 mg, 0.400 mmol). ) And triethylamine (55.7 μL, 0.400 mmol) were added and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (30 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 ( s, 1H), 7.86-7.69 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 2H), 7.34-7.09 (m, 1H), 6.86-6.66 (m, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.60-4.43 (m, 1H), 4.36-4.15 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 1H), 2.21-2.01 (m , 1H), 2.01-1.63 (m, 8H), 1.63-1.42 (m, 4H); MS (ESI) m / z 418 (M + H) + .
実施例１０４
　6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピルピリジン-2-カルボキサミド Example 104
6- (2-{[(2R) -2- (Hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isopropylpyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
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　イソブチルアミンに代えて、イソプロピルアミンを用いて、実施例１０１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 101 using isopropylamine instead of isobutylamine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 8.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 3H), 1.27 ( d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 393 (M + H) + .
実施例１０５
　N-シクロペンチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド Example 105
N-cyclopentyl-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
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　イソブチルアミンに代えて、シクロペンチルアミンを用いて、実施例１０１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.54-8.44 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.01-1.55 (m, 11H); MS (ESI) m/z 419 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 101 using cyclopentylamine instead of isobutylamine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.54-8.44 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 8.0 , 1.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d , J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.01-1.55 (m, 11H); MS (ESI) m / z 419 (M + H) + .
実施例１０６
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ベンズアミド Example 106
3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isobutyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
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　シクロペンチルアミンに代えて、イソブチルアミンを用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.67 (m, 2H), 7.67-7.42 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.2, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.63-3.35 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 1H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20-2.02 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 4H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 103, using isobutylamine instead of cyclopentylamine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.67 (m, 2H), 7.67-7.42 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.2, 3.3 Hz , 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.63-3.35 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 1H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20-2.02 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 4H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 406 (M + H) + .
実施例１０７
　((2R)-1-{[5-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 107
((2R) -1-{[5- (3,5-Dimethoxyphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、3,5-ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38-11.32 (m, 1H), 9.68 (s, 1H,TFA), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.7, 3.6 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.64 (ddt, J = 11.8, 8.4, 4.3 Hz, 3H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H) ; MS (ESI) m/z 367 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using 3,5-dimethoxyphenylboronic acid instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38-11.32 (m, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.7, 3.6 Hz, 1H), 4.55-4.45 ( m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.64 (ddt, J = 11.8, 8.4, 4.3 Hz, 3H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.99-1.70 ( m, 3H); MS (ESI) m / z 367 (M + H) + .
実施例１０８
　[(2R)-1-({5-[3-(チオモルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 108
[(2R) -1-({5- [3- (Thiomorpholinomethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
工程１：4-[(3-ブロモフェニル)メチル]チオモルホリンの合成 Step 1: Synthesis of 4-[(3-bromophenyl) methyl] thiomorpholine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(310 mg, 1.24 mmol)をTHFに溶解し、チオモルホリン(129 μL, 1.36 mmol)、トリエチルアミン(190 μL, 1.36 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(326 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.73-2.65 (m, 8H); MS (ESI) m/z 272 (M+H)+. 1-Bromo-3- (bromomethyl) benzene (310 mg, 1.24 mmol) was dissolved in THF, thiomorpholine (129 μL, 1.36 mmol) and triethylamine (190 μL, 1.36 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . The title compound (326 mg) was obtained by refine | purifying the residue obtained by concentrating this reaction liquid by silica gel column chromatography.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.48 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.73-2.65 (m, 8H); MS (ESI) m / z 272 (M + H) + .
工程２：[1-({5-[3-(チオモルホリノメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [1-({5- [3- (thiomorpholinomethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得た4-[(3-ブロモフェニル)メチル]チオモルホリンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H, TFA), 9.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 5H), 3.33-3.09 (m, 4H), 3.08-2.81 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m/z 422 (M+H)+. Similar to Example 61 except that 4-[(3-bromophenyl) methyl] thiomorpholine obtained in Step 1 of this example was used instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate. To give the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H, TFA), 9.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 ( d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m , 2H), 3.74-3.58 (m, 5H), 3.33-3.09 (m, 4H), 3.08-2.81 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m / z 422 (M + H) + .
実施例１０９
　[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-(1-ピペリジル)メタノン Example 109
[3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl]-(1-piperidyl) methanone
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　シクロペンチルアミンに代えて、ピペリジンを用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59-7.44 (m, 3H), 7.37-7.20 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.59-4.42 (m, 1H), 3.80-3.47 (m, 5H), 3.43 (dt, J = 11.6, 6.0 Hz, 0H), 3.38-3.17 (m, 4H), 2.21-2.02 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.70-1.32 (m, 6H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 103 using piperidine instead of cyclopentylamine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.61 (s, 1H ), 7.59-7.44 (m, 3H), 7.37-7.20 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.59-4.42 (m, 1H), 3.80-3.47 (m , 5H), 3.43 (dt, J = 11.6, 6.0 Hz, 0H), 3.38-3.17 (m, 4H), 2.21-2.02 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.70-1.32 (m , 6H); MS (ESI) m / z 418 (M + H) + .
実施例１１０
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピル-ベンズアミド Example 110
3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isopropyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　シクロペンチルアミンに代えて、イソプロピルアミンを用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (tt, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.64-7.42 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.83-4.60 (m, 1H), 4.60-4.43 (m, 1H), 4.24-4.03 (m, 1H), 3.94-3.48 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 392 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 103 using isopropylamine instead of cyclopentylamine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 ( s, 1H), 7.79 (tt, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.64-7.42 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.83-4.60 (m, 1H), 4.60 -4.43 (m, 1H), 4.24-4.03 (m, 1H), 3.94-3.48 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 392 (M + H) + .
実施例１１１
　[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]モルホリノ-メタノン Example 111
[3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] morpholino-methanone
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　シクロペンチルアミンに代えて、モルホリンを用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.91 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.88-3.07 (m, 12H), 2.20-2.02 (m, 1H), 2.02-1.58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 103 using morpholine instead of cyclopentylamine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.91 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.88-3.07 (m, 12H), 2.20-2.02 (m, 1H), 2.02-1.58 (m, 4H); MS (ESI) m / z 420 (M + H) + .
実施例１１２
　((2R)-1-{[5-(6-イソブトキシ-2-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 112
((2R) -1-{[5- (6-Isobutoxy-2-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
工程１：2-ブロモ-6-イソブトキシピリジンの合成 Step 1: Synthesis of 2-bromo-6-isobutoxypyridine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　イソブタノール(234 μL, 2.53 mmol)をTHF(2 mL)に溶解し、0℃にてカリウムtert-ブトキシド(1M THF溶液、2.53 mL, 2.53 mmol)を加え15分撹拌した。この反応液に2,6-ジブロモピリジン(500 mg, 2.11 mmol)のTHF溶液(4 mL)を加え、0℃にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(475 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 230 (M+H)+. Isobutanol (234 μL, 2.53 mmol) was dissolved in THF (2 mL), potassium tert-butoxide (1M THF solution, 2.53 mL, 2.53 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 min. To this reaction solution was added a THF solution (4 mL) of 2,6-dibromopyridine (500 mg, 2.11 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (475 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 230 (M + H) + .
工程２： ((2R)-1-{[5-(6-イソブトキシ-2-ピリジル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (6-isobutoxy-2-pyridyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた2-ブロモ-6-イソブトキシ-ピリジンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H, TFA), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+. The title was obtained in the same manner as in Example 61 using 2-bromo-6-isobutoxy-pyridine obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate. A TFA salt of the compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H, TFA), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.50 -3.38 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI ) m / z 380 (M + H) + .
実施例１１３
　[(2R)-1-({5-[6-(シクロペンチルメトキシ)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 113
[(2R) -1-({5- [6- (Cyclopentylmethoxy) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
工程１：2-ブロモ-6-(シクロペンチルメトキシ)ピリジンの合成 Step 1: Synthesis of 2-bromo-6- (cyclopentylmethoxy) pyridine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　イソブタノールに代えて、シクロペンチルメタノールを用いて、実施例１１２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (hept, J = 7.5 Hz, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.73-1.48 (m, 4H), 1.46-1.28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 256 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 112 using cyclopentylmethanol instead of isobutanol.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (hept, J = 7.5 Hz, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.73-1.48 (m, 4H), 1.46-1.28 (m , 2H); MS (ESI) m / z 256 (M + H) + .
工程２： [(2R)-1-({5-[6-(シクロペンチルメトキシ)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [6- (cyclopentylmethoxy) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた2-ブロモ-6-(シクロペンチルメトキシ)ピリジンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50-11.40 (m, 1H), 9.79 (s, 1H, TFA), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 5H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+. Instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate, use 2-bromo-6- (cyclopentylmethoxy) pyridine obtained in Step 1 of this example in the same manner as in Example 61. To obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50-11.40 (m, 1H), 9.79 (s, 1H, TFA), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H ), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.49- 3.38 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 5H), 1.72-1.50 (m, 4H ), 1.44-1.32 (m, 2H); MS (ESI) m / z 406 (M + H) + .
実施例１１４
　[(2R)-1-({5-[6-(2-シクロペンチルエトキシ)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 114
[(2R) -1-({5- [6- (2-Cyclopentylethoxy) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
工程１：2-ブロモ-6-(2-シクロペンチルエトキシ)ピリジンの合成 Step 1: Synthesis of 2-bromo-6- (2-cyclopentylethoxy) pyridine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　イソブタノールに代えて、2-シクロペンチルエタノールを用いて、実施例１１２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02-1.72 (m, 4H), 1.71-1.41 (m, 5H), 1.25-1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 272 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 112 using 2-cyclopentylethanol in place of isobutanol.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02-1.72 (m, 4H), 1.71-1.41 (m, 5H), 1.25-1.09 (m, 2H); MS (ESI) m / z 272 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[6-(2-シクロペンチルエトキシ)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [6- (2-cyclopentylethoxy) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた2-ブロモ-6-(2-シクロペンチルエトキシ)ピリジンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 2H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 8H), 1.69-1.45 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 2H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+. In place of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate, Example 61 and 2-bromo-6- (2-cyclopentylethoxy) pyridine obtained in Step 1 of this example were used. In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 2H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.51 -3.36 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 8H), 1.69-1.45 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 2H); MS (ESI) m / z 420 (M + H) + .
実施例１１５
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-スルホンアミド Example 115
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-3-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-3-スルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-pyridine-3-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　5-ブロモピリジン-3-スルホニルクロリド(146mg, 0.57 mmol)をジクロロメタンに懸濁し、tert-ブチルアミン(73 μl, 0.68 mmol)、ピリジン(138 μl, 1.71 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、溶媒を留去し水、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(130 mg)を得た。 5-Bromopyridine-3-sulfonyl chloride (146 mg, 0.57 mmol) was suspended in dichloromethane, tert-butylamine (73 μl, 0.68 mmol) and pyridine (138 μl, 1.71 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . After stirring, the solvent was distilled off, water and aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain a crude product (130 mg) of the title compound.
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-3-スルホンアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-3-sulfonamide Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた5-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-3-スルホンアミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H,TFA), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.15 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 443(M+H)+. Performed by using 5-bromo-N-tert-butyl-pyridine-3-sulfonamide obtained in Step 1 of this example instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate In the same manner as in Example 61, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 6.85-6.79 (m , 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.15 (s, 9H); MS (ESI) m / z 443 (M + H) + .
実施例１１６
　[(2R)-1-({5-[6-(モルホリノメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 116
[(2R) -1-({5- [6- (morpholinomethyl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
工程１：4-[(6-ブロモ-2-ピリジル)メチル]モルホリンの合成 Step 1: Synthesis of 4-[(6-bromo-2-pyridyl) methyl] morpholine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　6-ブロモピリジン-2-カルボアルデヒド(500 mg, 2.69 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、モルホリン(281 μL, 3.22 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(684 mg, 3.22 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(339 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.56-2.48 (m, 4H); MS (ESI) m/z 257 (M+H)+. 6-Bromopyridine-2-carbaldehyde (500 mg, 2.69 mmol) is dissolved in methanol (5 mL), and morpholine (281 μL, 3.22 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (684 mg, 3.22 mmol) are added. Stir at room temperature for 1 hour. The title compound (339 mg) was obtained by refine | purifying the residue obtained by concentrating this reaction liquid by silica gel column chromatography.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 3.77-3.70 ( m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.56-2.48 (m, 4H); MS (ESI) m / z 257 (M + H) + .
工程２： [(2R)-1-({5-[6-(モルホリノメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [6- (morpholinomethyl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた4-[(6-ブロモ-2-ピリジル)メチル]モルホリンを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07-7.93 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.41 (s, 5H), 3.28 (dq, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.04-1.71 (m, 4H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. Instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate, the 4-[(6-bromo-2-pyridyl) methyl] morpholine obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in 61, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07-7.93 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.75-4.65 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 3.72-3.59 (m, 3H ), 3.41 (s, 5H), 3.28 (dq, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.04-1.71 (m, 4H); MS (ESI) m / z 407 ( M + H) + .
実施例１１７
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド Example 117
3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isobutyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
工程１：3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　3-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(300 mg, 1.17 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、イソブチルアミン(141 μL, 1.40 mmol)、トリエチルアミン(196 μL, 1.40 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(344 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.98 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 292 (M+H)+. 3-Bromobenzenesulfonyl chloride (300 mg, 1.17 mmol) is dissolved in dichloromethane (2 mL), isobutylamine (141 μL, 1.40 mmol) and triethylamine (196 μL, 1.40 mmol) are added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. did. The title compound (344 mg) was obtained by refine | purifying the residue obtained by concentrating this reaction liquid under reduced pressure by silica gel column chromatography.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.04-7.98 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H ), 7.44-7.35 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 292 (M + H) + .
工程２：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 2: Synthesis of 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(5.00 g, 22.3 mmol)を1,4-ジオキサン(90 mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.79 g,26.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(816 mg, 1.12 mmol)、酢酸カリウム(6.57 g, 66.9 mmol)を加え90℃にて2時間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(5.96 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 1.31 (s, 12H); MS (ESI) m/z 272 (M+H)+. 5-Bromo-1H-indole-2-carbaldehyde (5.00 g, 22.3 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (90 mL), bis (pinacolato) diboron (6.79 g, 26.8 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (816 mg, 1.12 mmol) and potassium acetate (6.57 g, 66.9 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (5.96 g).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 1.31 (s, 12H); MS (ESI) m / z 272 (M + H) + .
工程３：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 3: Synthesis of 3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isobutyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
　本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(140 mg, 0.478 mmol)、工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.369 mmol)、Pd(dppf)Cl2(13.5 mg, 0.0185 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下130℃で15分撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(112 mg)を得た。得られた化合物をメタノール(4 mL)に懸濁し、D-プロリノール(66.4 μL, 0.682 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(145 mg, 0.682 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(105 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 2H), 7.82-7.70 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80-4.62 (m, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 4.00-3.48 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 1H), 3.17 (s, 0H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 3H), 1.64 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+. 3-Bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide (140 mg, 0.478 mmol) obtained in Step 1 of this example, 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 obtained in Step 2 , 2-Dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (100 mg, 0.369 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (13.5 mg, 0.0185 mmol) in 1,4-dioxane / 1M sodium carbonate aqueous solution = 3: 1 (4 mL), and stirred at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -N-isobutyl-benzenesulfonamide (112 mg). The obtained compound was suspended in methanol (4 mL), D-prolinol (66.4 μL, 0.682 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (145 mg, 0.682 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and freeze-dried to obtain the TFA salt (105 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 2H), 7.82-7.70 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H) , 4.80-4.62 (m, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 4.00-3.48 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 1H), 3.17 (s, 0H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 3H), 1.64 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 6H ); MS (ESI) m / z 442 (M + H) + .
実施例１１８
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド Example 118
3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isopropyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
工程１：3-ブロモ-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-isopropyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　イソブチルアミンに代えて、イソプロピルアミンを用いて、実施例１１７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.58-3.44 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 235 (M+H-C3H7)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 117 using isopropylamine instead of isobutylamine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.58-3.44 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 235 (M + HC 3 H 7 ) + .
工程２：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 2: Synthesis of 3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isopropyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03-7.87 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 4.14-3.73 (m, 0H), 3.73-3.57 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 0H), 2.24-2.04 (m, 1H), 2.04-1.65 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 428 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 3-bromo-N-isopropyl-benzenesulfonamide obtained in Step 1 of this example was used in the same manner as in Step 3 of Example 117. A TFA salt of the compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (s, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03-7.87 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 4.14-3.73 (m, 0H), 3.73-3.57 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.36 -3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 0H), 2.24-2.04 (m, 1H), 2.04-1.65 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 428 (M + H) + .
実施例１１９
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド Example 119
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-methyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-tert-butyl-N-methyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　イソブチルアミンに代えて、N-tert-ブチルメチルアミンを用いて、実施例１１７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.92 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 250 (M+H-C4H9)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 117 using N-tert-butylmethylamine instead of isobutylamine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.98-7.92 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H ), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m / z 250 (M + HC 4 H 9 ) + .
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-methyl-benzenesulfone Synthesis of amide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.11-7.89 (m, 3H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 3.93-3.50 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.36-3.16 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.67 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using the 3-bromo-N-tert-butyl-N-methyl-benzenesulfonamide obtained in Step 1 of this example, the step of Example 117 The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in 3.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.11-7.89 (m, 3H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.67 (t , J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 3.93-3.50 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.36-3.16 (m, 1H), 2.95 (s , 3H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.67 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m / z 456 (M + H) + .
実施例１２０
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド Example 120
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-methoxybenzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-2-methoxybenzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(400 mg, 1.40 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、tert-ブチルアミン(234 μL, 1.68 mmol)、トリエチルアミン(178 μL, 1.68 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m/z 249 (M+H-NHC4H9)+. Dissolve 5-bromo-2-methoxybenzenesulfonyl chloride (400 mg, 1.40 mmol) in dichloromethane (2 mL), add tert-butylamine (234 μL, 1.68 mmol) and triethylamine (178 μL, 1.68 mmol) to room temperature. And stirred for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m / z 249 (M + H-NHC 4 H 9 ) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-methoxy-benzenesulfone Synthesis of amide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85-3.56 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 1H), 2.01-1.64 (m, 3H), 1.10 (s, 9H); MS (ESI) m/z 472 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using the 5-bromo-N-tert-butyl-2-methoxy-benzenesulfonamide obtained in Step 1 of this example, the step of Example 117 The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in 3.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H ), 6.77 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H) , 3.85-3.56 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 1H), 2.01-1.64 (m, 3H), 1.10 (s, 9H); MS (ESI) m / z 472 (M + H) + .
実施例１２１
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド Example 121
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R, 4R) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
　実施例５１の工程１で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド(80.0 mg, 0.224 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、D-cis-ヒドロキシプロリン(58.7 mg, 0.448 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(28.2 mg, 0.448 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を濃縮し得られた残渣をTHF(3 mL)に懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(17.0 mg, 0448 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を水、10％NaOH水溶液、水で順次クエンチし、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(370 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37-11.29 (m, 1H), 10.12 (s, 1H, TFA), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide (80.0 mg, 0.224 mmol) obtained in Step 1 of Example 51 was suspended in methanol (2 mL). D-cis-hydroxyproline (58.7 mg, 0.448 mmol) and sodium cyanoborohydride (28.2 mg, 0.448 mmol) were added and stirred at room temperature overnight. The residue obtained by concentrating the reaction solution was suspended in THF (3 mL), lithium aluminum hydride (17.0 mg, 0448 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction was quenched with water, 10% aqueous NaOH, and water sequentially, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (370 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37-11.29 (m, 1H), 10.12 (s, 1H, TFA), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H ), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 5.47 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25- 3.15 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m / z 458 (M + H) + .
実施例１２２
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド Example 122
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R, 4S) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　D-cis-ヒドロキシプロリンに代えて、D-trans-ヒドロキシプロリン用いて実施例１２１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H, TFA), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 121 using D-trans-hydroxyproline instead of D-cis-hydroxyproline.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H, TFA), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.87 ( m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m / z 458 (M + H) + .
実施例１２３
　((2R)-1-{[2-(3-イソブトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 123
((2R) -1-{[2- (3-Isobutoxyphenyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-6-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
工程１：6-(ジエトキシメチル)-2-(3-イソブトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンの合成 Step 1: Synthesis of 6- (diethoxymethyl) -2- (3-isobutoxyphenyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-イソブトキシフェニルボロン酸を用いて実施例３９の工程３と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.1, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77-3.57 (m, 4H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 370 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 39 using 3-isobutoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.1, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77-3.57 (m , 4H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 370 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[2-(3-イソブトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[2- (3-isobutoxyphenyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-6-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
　2-(3-tert-ブチルフェニル)-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンに代えて、本実施例の工程１で得た6-(ジエトキシメチル)-2-(3-イソブトキシフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを用いて、実施例３９の工程４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23-12.10 (m, 1H), 9.93 (s, 1H, TFA), 9.11 (s, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.49 (dt, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.25-1.72 (m, 5H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+. Instead of 2- (3-tert-butylphenyl) -6- (diethoxymethyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, 6- (diethoxymethyl) obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 39 using -2- (3-isobutoxyphenyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.23-12.10 (m, 1H), 9.93 (s, 1H, TFA), 9.11 (s, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.40 (t , J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.49 (dt, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.25-1.72 (m, 5H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 381 (M + H) + .
実施例１２４
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド Example 124
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニルクロリドを用いて実施例１２０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) m/z 225 (M+H-NHC4H9)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 120 using 5-bromo-2-thiophene-2-sulfonyl chloride in place of 5-bromo-2-methoxybenzenesulfonyl chloride.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) m / z 225 (M + H-NHC 4 H 9 ) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミドの合成 Step 2: N-tert-Butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) thiophene-2-sulfonamide Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.43 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.6, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.81-3.58 (m, 3H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m/z 448 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 5-bromo-N-tert-butyl-thiophene-2-sulfonamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H ), 7.43 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.6, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.81-3.58 (m, 3H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 1H), 2.02-1.63 (m, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m / z 448 (M + H) + .
実施例１２５
　((2R)-1-{[5-(3-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 125
((2R) -1-{[5- (3-{[(3R) -3-Methylmorpholin-4-yl] methyl} phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
工程１：(3R)-4-[(3-ブロモフェニル)メチル]-3-メチル-モルホリンの合成 Step 1: Synthesis of (3R) -4-[(3-bromophenyl) methyl] -3-methyl-morpholine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　チオモルホリンに代えて、(3R)-3-メチルモルホリンを用いて、実施例１０８の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 271 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 108 using (3R) -3-methylmorpholine instead of thiomorpholine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 1H ), 3.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m / z 271 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-{[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: ((2R) -1-{[5- (3-{[(3R) -3-Methylmorpholin-4-yl] methyl} phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidine-2 Synthesis of methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た(3R)-4-[(3-ブロモフェニル)メチル]-3-メチル-モルホリンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.15 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.02-3.81 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 3H), 3.51-3.25 (m, 4H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.15-2.88 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.95-1.61 (m, 3H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+. Using (3R) -4-[(3-bromophenyl) methyl] -3-methyl-morpholine obtained in Step 1 of this example instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 117 of Example 117.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 10.15 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H ), 4.02-3.81 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 3H), 3.51-3.25 (m, 4H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.15-2.88 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.95-1.61 (m, 3H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 3H); MS (ESI) m / z 420 (M + H) + .
実施例１２６
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミド Example 126
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-7- Sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロリドを用いて実施例１２０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z 334 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 120 using 5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonyl chloride in place of 5-bromo-2-methoxybenzenesulfonyl chloride.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.28 (d , J = 8.7 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m / z 334 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2,3-dihydrobenzofuran Of 7-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
　2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得られた5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミドを用いて実施例６１と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.74 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.36-3.21 (m, 4H), 2.08 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m/z 484 (M+H)+. Instead of methyl 2- (3-bromophenyl) -2-methyl-propanoate, 5-bromo-N-tert-butyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfone obtained in Step 1 of this example The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 61 using amide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.54 (s , 1H), 4.74 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.36-3.21 (m, 4H), 2.08 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m / z 484 (M + H) + .
実施例１２７
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-スルホンアミド Example 127
N-tert-butyl-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
工程１：6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-スルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 6-bromo-N-tert-butyl-pyridine-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
　アルゴン雰囲気下、2,6-ジブロモピリジン(500 mg, 2.11 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、－10℃にて(n-Bu)3MgLi (0.7 M ヘキサン/ジエチルエーテル溶液、1.21 mL, 0.844 mmol)を加え、－10℃にて1時間撹拌した。この反応液に塩化チオニル(257 μL, 3.17 mmol)のトルエン(1 mL)溶液を加え、30分撹拌した後、tert-ブチルアミン(335 μL, 3.17 mmol)、ピリジン(100 μL)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(191 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z 293 (M+H)+. In an argon atmosphere, 2,6-dibromopyridine (500 mg, 2.11 mmol) was dissolved in THF (3 mL), and (n-Bu) 3 MgLi (0.7 M hexane / diethyl ether solution, 1.21 mL) at −10 ° C. , 0.844 mmol), and stirred at −10 ° C. for 1 hour. To this reaction solution was added a solution of thionyl chloride (257 μL, 3.17 mmol) in toluene (1 mL), and the mixture was stirred for 30 minutes, and then tert-butylamine (335 μL, 3.17 mmol) and pyridine (100 μL) were added at room temperature. Stir for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the titled compound (191 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.97 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H) , 4.94 (s, 1H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m / z 293 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-スルホンアミドの合成 Step 2: of N-tert-butyl-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-sulfonamide Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-スルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.28 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 3H), 1.16 (s, 9H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.  Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 6-bromo-N-tert-butyl-pyridine-2-sulfonamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.46 (s, 1H ), 3.28 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 3H), 1.16 (s, 9H); MS (ESI) m / z 443 (M + H) + .
実施例１２８
　((2R)-1-{[5-(3-{[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 128
((2R) -1-{[5- (3-{[(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl] methyl} phenyl) -1H-indole-2 -Il] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
工程１：(1S,4S)-5-[(3-ブロモフェニル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成 Step 1: Synthesis of (1S, 4S) -5-[(3-bromophenyl) methyl] -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
　チオモルホリンに代えて、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いて、実施例１０８の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.7, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.73 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 9.7, 2.5, 1.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 270 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 108 using (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane instead of thiomorpholine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.52 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.7, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17 ( t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.73 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 7.7 , 1.8 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 9.7, 2.5, 1.3 Hz, 1H); MS (ESI) m / z 270 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(3-{[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]メチル}フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: ((2R) -1-{[5- (3-{[(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl] methyl} phenyl) -1H- Synthesis of indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た(1S,4S)-5-[(3-ブロモフェニル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.38 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.84-4.28 (m, 6H), 4.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.87-3.71 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.99-1.67 (m, 8H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, (1S, 4S) -5-[(3-bromophenyl) methyl] -2-oxa-5-azabicyclo [obtained in Step 1 of this example was used. 2.2.1] The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 117 using heptane.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.38 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.84-4.28 (m, 6H), 4.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H ), 3.87-3.71 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.99-1.67 (m, 8H); MS (ESI) m / z 418 (M + H) + .
実施例１２９
　[(2R)-1-({5-[3-(1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロール-5-イルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 129
[(2R) -1-({5- [3- (1,3,3a, 4,6,6a-Hexahydrofuro [3,4-c] pyrrol-5-ylmethyl) phenyl] -1H-indole- 2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
工程１：5-[(3-ブロモフェニル)メチル]-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロールの合成 Step 1: Synthesis of 5-[(3-bromophenyl) methyl] -1,3,3a, 4,6,6a-hexahydrofuro [3,4-c] pyrrole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
　チオモルホリンに代えて、1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロールを用いて、実施例１０８の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 4H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H); MS (ESI) m/z 282 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 108 using 1,3,3a, 4,6,6a-hexahydrofuro [3,4-c] pyrrole instead of thiomorpholine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 2H), 3.87- 3.75 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 4H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H); MS (ESI) m / z 282 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロール-5-イルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: [(2R) -1-({5- [3- (1,3,3a, 4,6,6a-hexahydrofuro [3,4-c] pyrrol-5-ylmethyl) phenyl] -1H -Indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[(3-ブロモフェニル)メチル]-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロフロ[3,4-c]ピロールを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.05-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.49-7.30 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.60-4.28 (m, 3H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.75-3.55 (m, 6H), 3.55-3.07 (m, 6H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.93-2.68 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 3H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 5-[(3-bromophenyl) methyl] -1,3,3a, 4,6,6a-hexahydro obtained in Step 1 of this example The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 117 using furo [3,4-c] pyrrole.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.05-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.49-7.30 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.60 -4.28 (m, 3H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.75-3.55 (m, 6H), 3.55-3.07 (m, 6H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.93-2.68 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 3H); MS (ESI) m / z 432 (M + H) + .
実施例１３０
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド Example 130
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-5-yl) benzenesulfone Amide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、N-tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.80 (s, 1H, TFA), 9.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.14 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.77 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.40 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.03-1.70 (m, 3H), 1.13 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 443 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 48 using N-tert-butyl-3-boronobenzenesulfonamide instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 9.80 (s, 1H, TFA), 9.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.14 (m, 2H ), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.77 (d, J = 14.1 Hz, 1H ), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.40 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.03-1.70 (m, 3H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m / z 443 (M + H) + .
実施例１３１
　[(2R)-1-({5-[3-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 131
[(2R) -1-({5- [3- (Isopropoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
工程１：1-ブロモ-3-(イソプロポキシメチル)ベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (isopropoxymethyl) benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
　イソプロパノール(110 μL, 1.44 mmol)をTHF(2 mL)に溶解し、0℃にてカリウムtert-ブトキシド1M THF溶液(1.44 mL, 1.44 mmol)を加え15分撹拌した。この反応液に1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(300 mg, 1.20 mmol)のTHF溶液(2 mL)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(256 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.75-3.61 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 169 (M+H-OC3H7)+. Isopropanol (110 μL, 1.44 mmol) was dissolved in THF (2 mL), potassium tert-butoxide 1M THF solution (1.44 mL, 1.44 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 min. To this reaction solution was added 1-bromo-3- (bromomethyl) benzene (300 mg, 1.20 mmol) in THF (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the titled compound (256 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.20 ( t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.75-3.61 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 169 (M + H-OC 3 H 7 ) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (isopropoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(イソプロポキシメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.60-4.44 (m, 3H), 3.82-3.58 (m, 4H), 3.58-3.17 (m, 2H), 2.22-2.03 (m, 1H), 2.03-1.65 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 1-bromo-3- (isopropoxymethyl) benzene obtained in Step 1 of this example was used in the same manner as Step 3 of Example 117. The TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.51-7.35 (m , 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.60-4.44 (m, 3H), 3.82- 3.58 (m, 4H), 3.58-3.17 (m, 2H), 2.22-2.03 (m, 1H), 2.03-1.65 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 379 (M + H) + .
実施例１３２
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 132
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
工程１：1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (cyclopentoxymethyl) benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
　イソプロパノールに代えて、シクロペンタノールを用いて、実施例１３１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49-1.62 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 4H), 3.96-4.02 (m, 1H), 4.43 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 169 (M+H-OC5H9)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 131, using cyclopentanol instead of isopropanol.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.49-1.62 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 4H), 3.96-4.02 (m, 1H), 4.43 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.8, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H); MS (ESI) m / z 169 (M + H-OC 5 H 9 ) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.50 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.59-4.36 (m, 3H), 4.10-3.93 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 3H), 3.55-3.15 (m, 2H), 2.22-2.02 (m, 1H), 2.02-1.59 (m, 10H), 1.59-1.34 (m, 1H); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 1-bromo-3- (cyclopentoxymethyl) benzene obtained in Step 1 of this example was used in the same manner as in Step 3 of Example 117. To obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.50 (m, 3H), 7.50-7.35 (m , 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.59-4.36 (m, 3H), 4.10-3.93 ( m, 1H), 3.80-3.55 (m, 3H), 3.55-3.15 (m, 2H), 2.22-2.02 (m, 1H), 2.02-1.59 (m, 10H), 1.59-1.34 (m, 1H); MS (ESI) m / z 405 (M + H) + .
実施例１３３
　[(2R)-1-({2-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 133
[(2R) -1-({2- [3- (cyclopentoxy) phenyl] -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-6-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
工程１：2-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンの合成 Step 1: Synthesis of 2- [3- (cyclopentoxy) phenyl] -6- (diethoxymethyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
　3-tert-ブチルフェニルボロン酸に代えて、3-シクロペントキシフェニルボロン酸を用いて実施例３９の工程３と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 382 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 39 using 3-cyclopentoxyphenylboronic acid instead of 3-tert-butylphenylboronic acid.
MS (ESI) m / z 382 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({2-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: [(2R) -1-({2- [3- (Cyclopentoxy) phenyl] -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-6-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol Synthesis of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
　2-(3-tert-ブチルフェニル)-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンに代えて、本実施例の工程１で得た2-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-6-(ジエトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを用いて、実施例３９の工程４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 9.91 (s, 1H, TFA), 9.11 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.91 (tt, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.04-1.68 (m, 9H), 1.68-1.56 (m, 2H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. Instead of 2- (3-tert-butylphenyl) -6- (diethoxymethyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, 2- [3- (cyclopropylene) obtained in Step 1 of this example was used. Using the pentoxy) phenyl] -6- (diethoxymethyl) -5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 39.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.17 (s, 1H), 9.91 (s, 1H, TFA), 9.11 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.97-7.94 (m , 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.91 (tt, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H ), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.04-1.68 (m, 9H), 1.68-1.56 (m, 2H); MS (ESI) m / z 393 (M + H) + .
実施例１３４
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フラン-2-カルボキサミド Example 134
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) furan-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチルフラン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butylfuran-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
　5-ブロモフラン-2-カルボン酸(300 mg, 1.57 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(361 mg, 1.88 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(256 mg, 1.88 mmol)、tert-ブチルアミン(200 μL, 1.88 mmol)、トリエチルアミン(263 μL, 1.88 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 246 (M+H)+. 5-Bromofuran-2-carboxylic acid (300 mg, 1.57 mmol) was dissolved in acetonitrile (3 mL) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (361 mg, 1.88 mmol), 1 -Hydroxybenzotriazole (256 mg, 1.88 mmol), tert-butylamine (200 μL, 1.88 mmol) and triethylamine (263 μL, 1.88 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the titled compound (115 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m / z 246 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フラン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) furan-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-フラン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.12 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 3.74-3.53 (m, 3H), 3.53-3.37 (m, 1H), 3.37-3.17 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 396 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 5-bromo-N-tert-butyl-furan-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.12 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz , 1H), 4.50 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 3.74-3.53 (m, 3H), 3.53-3.37 (m, 1H), 3.37-3.17 (m, 1H), 2.22-2.03 (m , 1H), 2.03-1.69 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m / z 396 (M + H) + .
実施例１３５
　N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミド Example 135
N-tert-butyl-2- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) thiazole-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
工程１：2-ブロモ-N-tert-ブチル-チアゾール-4-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 2-bromo-N-tert-butyl-thiazole-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
　2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸を用いて、実施例１３４の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 207 (M+H-C4H9)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 134 using 2-bromothiazole-4-carboxylic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m / z 207 (M + HC 4 H 9 ) + .
工程２：N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-2- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) thiazole-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-N-tert-ブチル-チアゾール-4-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.69-7.47 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.78-3.51 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.36-3.13 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 1H), 2.05-1.68 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+. In place of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 2-bromo-N-tert-butyl-thiazole-4-carboxamide obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.66 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6 , 1.8 Hz, 1H), 7.69-7.47 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H) , 3.78-3.51 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.36-3.13 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 1H), 2.05-1.68 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m / z 413 (M + H) + .
実施例１３６
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド Example 136
3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isobutyl-N-methyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
工程１：3-ブロモ-N-イソブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-isobutyl-N-methyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
　イソブチルアミンに代えて、N-メチルイソブチルアミンを用いて、実施例１１７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.1, 2.0, 1.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 5H), 1.87 (dddd, J = 13.9, 12.9, 7.3, 6.4 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 306 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 117 using N-methylisobutylamine in place of isobutylamine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.93 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.1, 2.0, 1.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 2.81-2.71 (m, 5H), 1.87 (dddd, J = 13.9, 12.9, 7.3, 6.4 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 306 (M + H) + .
工程２：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-イソブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 2: 3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-isobutyl-N-methyl-benzenesulfonamide Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-イソブチル-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.08-7.97 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80-4.62 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 4.02-3.49 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.36-3.17 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 3-bromo-N-isobutyl-N-methyl-benzenesulfonamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.08-7.97 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80-4.62 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 4.02-3.49 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.36-3.17 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 ( s, 3H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 456 (M + H) + .
実施例１３７
　N-tert-ブチル-2,4-ジフルオロ-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド Example 137
N-tert-butyl-2,4-difluoro-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-2,4-difluoro-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例１２０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.5, 7.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 1.26 (s, 9H). The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 120 using 5-bromo-2,4-difluoro-benzenesulfonyl chloride in place of 5-bromo-2-methoxybenzenesulfonyl chloride.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.5, 7.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 1.26 (s, 9H) .
工程２：N-tert-ブチル-2,4-ジフルオロ-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-2,4-difluoro-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzene Synthesis of sulfonamides
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.51 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 13.3, 2.8 Hz, 1H), 4.63-4.41 (m, 1H), 3.74-3.55 (m, 3H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.35-3.09 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 1H), 2.03-1.63 (m, 3H), 1.17 (s, 9H); MS (ESI) m/z 478 (M+H)+. Example 117 was replaced with 5-bromo-N-tert-butyl-2,4-difluoro-benzenesulfonamide obtained in Step 1 of this example instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide. In the same manner as in Step 3, a TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (s, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.51 (m , 2H), 7.33 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 13.3, 2.8 Hz, 1H), 4.63-4.41 (m, 1H), 3.74- 3.55 (m, 3H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.35-3.09 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 1H), 2.03-1.63 (m, 3H), 1.17 (s, 9H); MS (ESI) m / z 478 (M + H) + .
実施例１３８
　N-tert-ブトキシ-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド Example 138
N-tert-butoxy-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
　イソブチルアミンに代えて、O-tert-ブチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いて、実施例１０１の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.29 (dq, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 101 using O-tert-butylhydroxyamine hydrochloride instead of isobutylamine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 3.73 -3.59 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.29 (dq, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m / z 423 (M + H) + .
実施例１３９
　N-tert-ブトキシ-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンズアミド Example 139
N-tert-butoxy-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
　シクロペンチルアミンに代えて、O-tert-ブチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いて、実施例１０３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58-7.36 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.55 (m, 3H), 3.55-3.28 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.20 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 422 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 103 using O-tert-butylhydroxyamine hydrochloride instead of cyclopentylamine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58-7.36 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 3.2 Hz , 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.55 (m, 3H), 3.55-3.28 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 1H), 2.15-1.95 (m , 1H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.20 (s, 9H) .; MS (ESI) m / z 422 (M + H) + .
実施例１４０
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキサミド Example 140
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
　5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(300 mg, 1.44 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(657 mg, 1.73 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(235 mg, 1.73 mmol)、tert-ブチルアミン(183 μL, 1.73 mmol)、トリエチルアミン(241 μL, 1.73 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 262 (M+H)+. 5-Bromothiophene-2-carboxylic acid (300 mg, 1.44 mmol) is dissolved in acetonitrile (3 mL) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′, -Tetramethyluronium hexafluorophosphate (657 mg, 1.73 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (235 mg, 1.73 mmol), tert-butylamine (183 μL, 1.73 mmol), triethylamine (241 μL, 1.73 mmol) And stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the titled compound (115 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m / z 262 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49-11.40 (m, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.92 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 5-bromo-N-tert-butyl-thiophene-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49-11.40 (m, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.92 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.31-3.21 ( m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m / z 412 (M + H) + .
実施例１４１
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 141
((2R) -1-{[5- (3-tert-butyl-5-methylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
　2-フェニル-5-チオフェンボロン酸に代えて、(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H,TFA), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H), 1.33 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 377 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using (3-tert-butyl-5-methylphenyl) boronic acid instead of 2-phenyl-5-thiopheneboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.56 ( s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.32-3.22 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI) m / z 377 (M + H) + .
実施例１４２
　N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド Example 142
N- (2,2-dimethylpropyl) -6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
工程１：6-ブロモ-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 6-bromo-N- (2,2-dimethylpropyl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
　6-ブロモピリジン-2-カルボン酸(300 mg, 1.44 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(657 mg, 1.73 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(235 mg, 1.73 mmol)、2,2-ジメチルプロピルアミン(183 μL, 1.73 mmol)、トリエチルアミン(241 μL, 1.73 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.00 (s, 9H); MS (ESI) m/z 271 (M+H)+. 6-Bromopyridine-2-carboxylic acid (300 mg, 1.44 mmol) was suspended in dichloromethane (3 mL) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′, -Tetramethyluronium hexafluorophosphate (657 mg, 1.73 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (235 mg, 1.73 mmol), 2,2-dimethylpropylamine (183 μL, 1.73 mmol), triethylamine (241 μL) , 1.73 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the titled compound (115 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.17 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.00 (s, 9H); MS (ESI) m / z 271 (M + H) + .
工程２：N-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: N- (2,2-dimethylpropyl) -6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine- Synthesis of 2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57-11.44 (m, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 8.68 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.2, 2.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.43 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+. Example 117 was replaced with 6-bromo-N- (2,2-dimethylpropyl) pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide. In the same manner as in Step 3, a TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.57-11.44 (m, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 8.68 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.2, 2.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.43 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H ), 3.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.01-1.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H); MS (ESI) m / z 421 (M + H) + .
実施例１４３
　N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド Example 143
N- (1-cyano-1-methyl-ethyl) -6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine- 2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
工程１：6-ブロモ-N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 6-bromo-N- (1-cyano-1-methyl-ethyl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
　2,2-ジメチルプロピルアミンに代えて、2-アミノ-2-メチルプロピオニトリルを用いて、実施例１４２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 6H); MS (ESI) m/z 268 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 142 using 2-amino-2-methylpropionitrile in place of 2,2-dimethylpropylamine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.19 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 6H); MS (ESI) m / z 268 (M + H) + .
工程２：N-(1-シアノ-1-メチルエチル)-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: N- (1-cyano-1-methylethyl) -6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) Synthesis of pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-(1-シアノ-1-メチルエチル)ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 9H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+. Using 6-bromo-N- (1-cyano-1-methylethyl) pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 117 of Example 117.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6 , 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H ), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H ), 2.00-1.71 (m, 9H); MS (ESI) m / z 418 (M + H) + .
実施例１４４
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド Example 144
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-methoxypyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-2-methoxypyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
　5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸に代えて、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸を用いて、実施例１４０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 287 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 140 using 5-bromo-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid instead of 5-bromothiophene-2-carboxylic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m / z 287 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-methoxy-pyridine- Synthesis of 3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+. Example 117 was replaced with 5-bromo-N-tert-butyl-2-methoxy-pyridine-3-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide. In the same manner as in Step 3, a TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m / z 437 (M + H) + .
実施例１４５
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシ-ベンズアミド Example 145
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-methoxy-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-2-methoxy-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸(300 mg, 1.30 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(593 mg, 1.56 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(212 mg, 1.56 mmol)、tert-ブチルアミン(165 μL, 1.56 mmol)、トリエチルアミン(217 μL, 1.56 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(349 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 288 (M+H)+. 5-Bromo-2-methoxybenzoic acid (300 mg, 1.30 mmol) was suspended in dichloromethane (3 mL) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′, -Tetramethyluronium hexafluorophosphate (593 mg, 1.56 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (212 mg, 1.56 mmol), tert-butylamine (165 μL, 1.56 mmol), triethylamine (217 μL, 1.56 mmol) And stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the titled compound (349 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m / z 288 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシ-ベンズアミドの合成 Step 2: of N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-methoxy-benzamide Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メトキシ-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 5-bromo-N-tert-butyl-2-methoxy-benzamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd , J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.99-1.70 (m , 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m / z 436 (M + H) + .
実施例１４６
N-tert-ブチル-4-[2-[[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-1H-インドール-5-イル]チオフェン-2-カルボキサミド Example 146
N-tert-butyl-4- [2-[[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl] -1H-indol-5-yl] thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
工程１：4-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 4-bromo-N-tert-butyl-thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
　4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸を用いて(300 mg, 1.49 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に懸濁し、0℃にて塩化オキサリル(191 μL, 2.24 mmol)を加え室温にて5時間撹拌した後、40℃にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、tert-ブチルアミン(236 μL, 2.24 mmol)、トリエチルアミン(312 μL, 2.24 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 262 (M+H)+. 4-Bromothiophene-2-carboxylic acid (300 mg, 1.49 mmol) is suspended in dichloromethane (3 mL), oxalyl chloride (191 μL, 2.24 mmol) is added at 0 ° C, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Then, the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in dichloromethane (3 mL), tert-butylamine (236 μL, 2.24 mmol) and triethylamine (312 μL, 2.24 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m / z 262 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-4-[2-[[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル]-1H-インドール-5-イル]チオフェン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-4- [2-[[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl] -1H-indol-5-yl] thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た4-ブロモ-N-tert-ブチル-チオフェン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40-11.27 (m, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 4-bromo-N-tert-butyl-thiophene-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40-11.27 (m, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 5.2 , 1.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H ), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.48-3.39 ( m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m / z 412 (M + H) + .
実施例１４７
　N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド Example 147
N-tert-butyl-2- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -4-methylthiazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
工程１：2-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 2-bromo-N-tert-butyl-4-methylthiazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、2-ブロモ-4-メチルチアゾール-2-カルボン酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.51 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 277 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 145 using 2-bromo-4-methylthiazole-2-carboxylic acid in place of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.51 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m / z 277 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-チアゾール-5-カルボキサミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-2- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -4-methyl-thiazole- Synthesis of 5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.78-4.61 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 2-bromo-N-tert-butyl-4-methylthiazole-5-carboxamide obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in Step 3, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.78-4.61 (m , 1H), 4.50 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.55 ( s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m / z 427 (M + H) + .
実施例１４８
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 148
((2R) -1-{[5- (3-tert-butyl-5-methylphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
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　tert-ブチル-3-ボロノベンゼンスルホンアミドに代えて、(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例８４と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.88 (s, 1H,TFA), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 8.3, 7.2 Hz, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.97 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 84 using (3-tert-butyl-5-methylphenyl) boronic acid instead of tert-butyl-3-boronobenzenesulfonamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (s, 1H), 9.88 (s, 1H, TFA), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 ( d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.61 ( d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 8.3, 7.2 Hz, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.97 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m / z 378 (M + H) + .
実施例１４９
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 149
((2R) -1-{[5- (3-tert-butyl-5-methylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、(3-tert-ブチル-5-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.98 (s, 1H,TFA), 9.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.85 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.36 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 378 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 48 using (3-tert-butyl-5-methylphenyl) boronic acid instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (s, 1H), 9.98 (s, 1H, TFA), 9.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.85 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m , 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.36 (s , 9H); MS (ESI) m / z 378 (M + H) + .
実施例１５０
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フラン-3-カルボキサミド Example 150
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) furan-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-フラン-3-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-furan-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、5-ブロモフラン-3-カルボン酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 246 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 145 using 5-bromofuran-3-carboxylic acid in place of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m / z 246 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フラン-3-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) furan-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-フラン-3-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 396 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 5-bromo-N-tert-butyl-furan-3-carboxamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.54 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.32 -3.21 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m / z 396 (M + H) + .
実施例１５１
　((2R)-1-{[5-(2-tert-ブチル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 151
((2R) -1-{[5- (2-tert-butyl-6-methyl-pyrimidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
工程１：4-ブロモ-2-tert-ブチル-6-メチルピリミジンの合成 Step 1: Synthesis of 4-bromo-2-tert-butyl-6-methylpyrimidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
　ピバルアミジン塩酸塩(500 mg, 3.66 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、アセト酢酸エチル(694 μL, 5.49 mmol)、ナトリウムメトキシド(5 Mメタノール溶液、1.60 mL, 8.05 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下150℃にて40分撹拌した。この反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで2-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-6-メチル-ピリミジン(430 mg)を得た。得られた化合物を1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、オキシ臭化リン(1.11 g, 5.49 mmol)、DMFを１滴加え90℃にて3時間撹拌した。この反応液を0℃にてエタノールでクエンチし、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 229 (M+H)+. Dissolve pivalamidine hydrochloride (500 mg, 3.66 mmol) in ethanol (10 mL), add ethyl acetoacetate (694 μL, 5.49 mmol), sodium methoxide (5 M methanol solution, 1.60 mL, 8.05 mmol), add micro The mixture was stirred at 150 ° C. for 40 minutes under wave irradiation. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-tert-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidine (430 mg). The obtained compound was dissolved in 1,2-dichloroethane (10 mL), phosphorus oxybromide (1.11 g, 5.49 mmol) and 1 drop of DMF were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hr. The reaction was quenched with ethanol at 0 ° C. and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m / z 229 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(2-tert-ブチル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Step 2: ((2R) -1-{[5- (2-tert-Butyl-6-methyl-pyrimidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た4-ブロモ-2-tert-ブチル-6-メチルピリミジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63-11.52 (m, 1H), 9.75 (s, 1H, TFA), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.51 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+. Similar to Step 3 of Example 117, using 4-bromo-2-tert-butyl-6-methylpyrimidine obtained in Step 1 of this example instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide. To give the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.63-11.52 (m, 1H), 9.75 (s, 1H, TFA), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7 , 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H) , 4.52 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.51 (d, J = 1.3 Hz , 3H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m / z 379 (M + H) + .
実施例１５２
　((2R)-1-{[5-(2-イソブトキシピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 152
((2R) -1-{[5- (2-Isobutoxypyrimidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
工程１：4-ブロモ-2-イソブトキシ-ピリミジンの合成 Step 1: Synthesis of 4-bromo-2-isobutoxy-pyrimidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
　イソブタノール(172 μL, 2.03 mmol)をTHF(1 mL)に溶解し、0℃にてカリウムtert-ブトキシド(１M THF溶液、2.03 mL, 2.03 mmol)を加え30分撹拌した。この溶液を－78℃にて4-ブロモ-2-メチルスルホニルピリミジン(400 mg, 1.69 mmol)のTHF溶液(5 mL)に加え、1時間撹拌した。この反応液を塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(352 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 231 (M+H)+. Isobutanol (172 μL, 2.03 mmol) was dissolved in THF (1 mL), potassium tert-butoxide (1M THF solution, 2.03 mL, 2.03 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 min. This solution was added to a THF solution (5 mL) of 4-bromo-2-methylsulfonylpyrimidine (400 mg, 1.69 mmol) at −78 ° C. and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with an aqueous ammonium chloride solution and extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (352 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 231 (M + H) + .
工程２：((2R)-1-{[5-(2-イソブトキシピリミジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 2: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (2-isobutoxypyrimidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た4-ブロモ-2-イソブトキシ-ピリミジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60-11.50 (m, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+. Using 4-bromo-2-isobutoxy-pyrimidine obtained in Step 1 of this example instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, the title compound was prepared in the same manner as in Step 3 of Example 117. A TFA salt was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60-11.50 (m, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72-3.60 ( m, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 381 (M + H) + .
実施例１５３
　[(2R)-1-({5-[6-(シクロペントキシメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 153
[(2R) -1-({5- [6- (Cyclopentoxymethyl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
工程１：2-ブロモ-6-(シクロペントキシメチル)ピリジンの合成 Step 1: Synthesis of 2-bromo-6- (cyclopentoxymethyl) pyridine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　(6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(500 mg, 2.7 mmmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(412 μL, 5.4 mmmol)、トリエチルアミン (741 μL, 5.4 mmmol)を加え一晩攪拌した後、飽和食塩水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1 : 1）で精製後、減圧濃縮した。得られた残渣のTHF溶液(5 mL)にアルゴン雰囲気下でシクロペンタノール(84 μL, 0.92 mmol)と水素化ナトリウム(37 mg, 1.5mmol)を加え一晩攪拌したのち水にてクエンチし、飽和食塩水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル（20 mL）で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物(270mg,)を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+. (6-Bromopyridin-2-yl) methanol (500 mg, 2.7 mmmol) is dissolved in dichloromethane (15 mL), and methanesulfonyl chloride (412 μL, 5.4 mmmol) and triethylamine (741 μL, 5.4 mmmol) are added. After stirring overnight, the mixture was diluted with saturated brine (40 mL) and extracted three times with ethyl acetate (20 mL). The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) and concentrated under reduced pressure. Cyclopentanol (84 μL, 0.92 mmol) and sodium hydride (37 mg, 1.5 mmol) were added to a THF solution (5 mL) of the obtained residue under an argon atmosphere, stirred overnight, then quenched with water, The mixture was diluted with saturated brine (40 mL), and extracted 3 times with ethyl acetate (20 mL). The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (270 mg,).
MS (ESI) m / z 256 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[6-(シクロペントキシメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [6- (cyclopentoxymethyl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-6-(シクロペントキシメチル)ピリジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 8.32 (s, 1H), 8.07-7.76 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.77-3.57 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.36-3.15 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 2.03-1.41 (m, 11H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 2-bromo-6- (cyclopentoxymethyl) pyridine obtained in Step 1 of this example was used in the same manner as Step 3 of Example 117. To obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 8.32 (s, 1H), 8.07-7.76 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.77-3.57 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.36-3.15 (m, 1H), 2.22 -2.03 (m, 1H), 2.03-1.41 (m, 11H); MS (ESI) m / z 406 (M + H) + .
実施例１５４
　[(2R)-1-({5-[6-(イソプロポキシメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 154
[(2R) -1-({5- [6- (Isopropoxymethyl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
工程１：2-ブロモ-6-(イソプロポキシメチル)ピリジンの合成 Step 1: Synthesis of 2-bromo-6- (isopropoxymethyl) pyridine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
　シクロペンタノールに代えて、イソプロパノールを用いて、実施例１５３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 230 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 153 using isopropanol instead of cyclopentanol.
MS (ESI) m / z 230 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[6-(イソプロポキシメチル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [6- (isopropoxymethyl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-6-(イソプロポキシメチル)ピリジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.32 (s, 1H), 8.03-7.73 (m, 3H), 7.54 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80-4.59 (m, 3H), 4.51 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 3H), 3.54-3.37 (m, 1H), 3.37-3.17 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.66 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 2-bromo-6- (isopropoxymethyl) pyridine obtained in Step 1 of this example was used in the same manner as Step 3 of Example 117. The TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (s, 1H), 9.76 (s, 1H, TFA), 8.32 (s, 1H), 8.03-7.73 (m, 3H), 7.54 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80-4.59 (m, 3H), 4.51 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 3H), 3.54-3.37 (m, 1H), 3.37-3.17 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03- 1.66 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 380 (M + H) + .
実施例１５５
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルスルファニルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 155
((2R) -1-{[5- (3-tert-butylsulfanylphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-tert-ブチルチオ-フェニルボロン酸を用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 9.92 (s, 1H, TFA), 9.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.82 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.46-3.19 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.04-1.72 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z 396 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 48 using 3-tert-butylthio-phenylboronic acid instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 9.92 (s, 1H, TFA), 9.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.82 (d, J = 14.1 Hz , 1H), 4.63 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.46-3.19 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.04-1.72 (m, 3H ), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m / z 396 (M + H) + .
実施例１５６
　((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 156
((2R) -1-{[5- (3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-イソブトキシ-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.93 (s, 1H, TFA), 9.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63-7.44 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.92-4.76 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 5H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 410 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 48 using 3-isobutoxy-4-methoxyphenylboronic acid instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 9.93 (s, 1H, TFA), 9.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63-7.44 (m, 2H ), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.92-4.76 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 1H), 3.91-3.81 ( m, 5H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 410 (M + H) + .
実施例１５７
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド Example 157
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-tert-butyl-5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
　3-ブロモ-5-メチル安息香酸(2.01 g, 9.35 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(4.98 g, 13.1 mmol)、tert-ブチルアミン(1.20 mL, 11.2 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.68 mL, 37.4 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(2.04 g)を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+. 3-Bromo-5-methylbenzoic acid (2.01 g, 9.35 mmol) was suspended in dichloromethane (40 mL) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′, -Tetramethyluronium hexafluorophosphate (4.98 g, 13.1 mmol), tert-butylamine (1.20 mL, 11.2 mmol) and diisopropylethylamine (6.68 mL, 37.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with water and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (2.04 g).
MS (ESI) m / z 270 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57- 7.43 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.49 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.36-3.16 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 3-bromo-N-tert-butyl-5-methyl-benzamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.69 (s, 1H, TFA), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57- 7.43 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.49 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.36-3.16 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m / z 420 (M + H) + .
実施例１５８
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド Example 158
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-tert-butyl-5-methyl-benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
　5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、3-ブロモ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例１２０の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 306 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 120 using 3-bromo-5-methyl-benzenesulfonyl chloride in place of 5-bromo-2-methoxybenzenesulfonyl chloride.
MS (ESI) m / z 306 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzenesulfone Synthesis of amide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.88-3.48 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 1H), 2.03-1.68 (m, 3H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using the 3-bromo-N-tert-butyl-5-methyl-benzenesulfonamide obtained in Step 1 of this example, the step of Example 117 The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in 3.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz , 1H), 3.88-3.48 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 1H), 2.03-1.68 (m, 3H), 1.13 (s, 9H); MS (ESI) m / z 456 (M + H) + .
実施例１５９
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミド Example 159
N-tert-butyl-6- (2-{[(3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
工程１：N-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of N-tert-butyl-6- (2-formyl-1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
　実施例９３の工程１で得た6-ブロモ-N-tert-ブチル-ピリジン-2-カルボキサミド(1.04 g, 4.06 mmol)、実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(1.00 g, 3.69 mmol)、Pd(dppf)Cl2(135 mg, 0.185 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(12 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下130℃で15分撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(1.30 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24-8.15 (m, 3H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 322 (M+H)+. 6-Bromo-N-tert-butyl-pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of Example 93 (1.04 g, 4.06 mmol), 5- (4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (1.00 g, 3.69 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (135 mg, 0.185 mmol) 4-Dioxane / 1M aqueous sodium carbonate solution = 3: 1 (12 mL) was dissolved and stirred at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (1.30 g).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24-8.15 (m, 3H), 8.06 ( t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H ); MS (ESI) m / z 322 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-6- (2-{[(3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得られたN-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-カルボキサミドを用い、実施例２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 0H), 11.46-11.21 (m, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.23 (s, 0H), 8.40 (s, 1H), 8.33-8.09 (m, 2H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.68-7.52 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.82-4.30 (m, 3H), 3.94-3.04 (m, 3H), 2.39-2.15 (m, 1H), 2.15-1.93 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, N-tert-butyl-6- (2-formyl-1H-indole-) obtained in Step 1 of this example was used. Using 5-yl) pyridine-2-carboxamide, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (s, 0H), 11.46-11.21 (m, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.23 (s, 0H), 8.40 (s, 1H), 8.33-8.09 (m, 2H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.68-7.52 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.82- 4.30 (m, 3H), 3.94-3.04 (m, 3H), 2.39-2.15 (m, 1H), 2.15-1.93 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m / z 393 (M + H) + .
　実施例１６０
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシ)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 160
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxy) phenyl] -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、3-シクロペントキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 10.03 (s, 1H, TFA), 9.15 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.08 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.76-3.59 (m, 3H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.06-1.55 (m, 11H); MS (ESI) m/z 392 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 48 using 3-cyclopentoxyphenylboronic acid instead of 3-isopropylphenylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.86 (s, 1H), 10.03 (s, 1H, TFA), 9.15 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H ), 7.08 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.0 Hz , 1H), 3.76-3.59 (m, 3H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.06-1.55 (m, 11H); MS (ESI) m / z 392 (M + H) + .
実施例１６１
　((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 161
((2R) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -6-fluoro-1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
工程１：5-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)-インドール-2-カルボン酸エチルの合成 Step 1: Synthesis of ethyl 5-bromo-6-fluoro-1- (p-tolylsulfonyl) -indole-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
　4-ブロモ-3-フルオロアニリン(1.0 g, 5.3 mmol)をエタノール(脱水)に懸濁し、硝酸銀(1.8 g, 5.8 mmol)とヨウ素(1.4 g, 5.8 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物(1.7 g)を得た。この粗生成物をピリジン(10 mL)に懸濁し、p-トルエンスルホニルクロリド(2.2 g, 12 mmol)を加え、40℃にて攪拌した。攪拌後1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、THF(4 mL)に懸濁し、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(5 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ヨード-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(1.4 g, 3.0 mmol)を得た。これをTHF(12 mL)に懸濁し、臭化亜鉛(2.0 mg, 9.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.1 mL, 18 mmol)、プロオール酸エチル(990 μL, 9.0 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104 mg, 0.09 mmol)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留居し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物(470 mg, 36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 7.7, 6.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 3H) ) ; MS (ESI) m/z 441 (M+H)+. 4-Bromo-3-fluoroaniline (1.0 g, 5.3 mmol) was suspended in ethanol (dehydrated), silver nitrate (1.8 g, 5.8 mmol) and iodine (1.4 g, 5.8 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . The reaction mixture was filtered through celite, the solvent was evaporated, an aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product (1.7 g). This crude product was suspended in pyridine (10 mL), p-toluenesulfonyl chloride (2.2 g, 12 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. After stirring, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, suspended in THF (4 mL), tetra-n-butylammonium fluoride (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The residue was purified by silica gel chromatography to give N- (4-bromo-5-fluoro-2-iodo-phenyl) -4-methyl-benzenesulfonamide (1.4 g, 3.0 mmol). . This was suspended in THF (12 mL), zinc bromide (2.0 mg, 9.0 mmol), diisopropylethylamine (3.1 mL, 18 mmol), ethyl proolate (990 μL, 9.0 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) Palladium (104 mg, 0.09 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was retained.The resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the title compound (470 mg, 36 %).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.52-7.43 ( m, 2H), 7.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 7.7, 6.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 3H MS (ESI) m / z 441 (M + H) + .
工程２：5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)-インドール-2-カルボン酸エチルの合成 Step 2: Synthesis of ethyl 5- (3-tert-butylphenyl) -6-fluoro-1- (p-tolylsulfonyl) -indole-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
　本実施例の工程１で得た5-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)-インドール-2-カルボン酸エチル(470 mg, 1.1 mmol)を1,4-ジオキサン(12 mL)、1M炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、3-tert-ブチルフェニルボロン酸(230 mg, 1.3 mmol)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(39 mg, 0.054 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分攪拌した。この反応から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、濾液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(200 mg, 0.41 mmol)を得た。 Ethyl 5-bromo-6-fluoro-1- (p-tolylsulfonyl) -indole-2-carboxylate (470 mg, 1.1 mmol) obtained in Step 1 of this example was replaced with 1,4-dioxane (12 mL). , Suspended in a mixed solvent of 1M aqueous sodium carbonate solution (3 mL), 3-tert-butylphenylboronic acid (230 mg, 1.3 mg mmol) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II ) (39 mg, 0.054 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The solvent was distilled off from this reaction, ethyl acetate was added, palladium was filtered using Celite, and the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound (200 mg, 0.41 mmol).
工程３：5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 Step 3: Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -6-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
　本実施例の工程２で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.41 mmol)をエタノール(15 mL)に懸濁し、2N 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、室温にて12時間攪拌した。攪拌後、溶媒を留去し表題化合物の粗生成物(97 mg, 0.31 mmol)を得た。 Ethyl 5- (3-tert-butylphenyl) -6-fluoro-1- (p-tolylsulfonyl) indole-2-carboxylate (200 mg, 0.41 mmol) obtained in Step 2 of this example was added to ethanol (15 2N sodium hydroxide aqueous solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After stirring, the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound (97 mg, 0.31 mmol).
工程４：5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸メチルの合成 Step 4: Synthesis of methyl 5- (3-tert-butylphenyl) -6-fluoro-1H-indole-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
　本実施例の工程３で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(97 mg, 0.31 mmol)をメタノール(2 mL)、ジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液, 170μL , 0.34 mmol)を加え、室温にて30分攪拌した。攪拌後水と酢酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(92 mg, 0.28 mmol)を得た。 5- (3-tert-butylphenyl) -6-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid (97 (mg, 0.31 mmol) obtained in Step 3 of this example was added to methanol (2 mL), dichloromethane (3 mL) ), Trimethylsilyldiazomethane (2.0 M hexane solution, 170 μL, 0.34 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After stirring, water and acetic acid were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound (92 mg, 0.28 mmol).
工程５：5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 5: Synthesis of 5- (3-tert-butylphenyl) -6-fluoro-1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
　本実施例の工程４で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(92 mg, 0.28 mmol)をTHF(5 mL)に懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(21 mg, 0.56 mmol)を加え、30分攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に水(2.0 ml)を加えて希釈し、セライトを用いて濾過した後、残渣の溶媒を留去した。この残渣をジクロロメタン(5.0 ml)とテトラヒドロフラン(2.5 ml)に懸濁し、二酸化マンガン(125 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、反応液をセライトを用いてマンガンを濾過した。濾液から溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(13 mg, 0.044 mmol)を得た。 The methyl 5- (3-tert-butylphenyl) -6-fluoro-1H-indole-2-carboxylate (92 mg, 0.28 mmol) obtained in Step 4 of this example was suspended in THF (5 mL), Lithium aluminum hydride (21 mg, 0.56 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes and then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with water (2.0 ml), filtered through celite, and the residual solvent was distilled off. This residue was suspended in dichloromethane (5.0 ml) and tetrahydrofuran (2.5 ml), manganese dioxide (125 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring, manganese was filtered from the reaction solution using celite. The solvent was distilled off from the filtrate to obtain a crude product of the title compound (13 mg, 0.044 mmol).
工程６：((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 6: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -6-fluoro-1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
　本実施例の工程５で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(13 mg, 0.044 mmol)をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(4 mL)の混合溶媒に懸濁し、D-プロリノール(8.6 μL, 0.088 mmol)を加え5分間攪拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (19 mg, 0.088 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(9.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (p, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.33 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 381 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -6-fluoro-1H-indole-2-carbaldehyde (13 mg, 0.044 mmol) obtained in Step 5 of this example was added to methanol (2 mL) and dichloromethane (4 mL). ), And D-prolinol (8.6 μL, 0.088 mmol) was added and stirred for 5 minutes. Then, sodium cyanoborohydride (19 mg, 0.088 mmol) was added and stirred for 12 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off.The resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and freeze-dried to give the title compound TFA. Salt (9.0 mg) was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (p, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.44-7.30 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.36 -3.32 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI) m / z 381 (M + H) + .
実施例１６２
　[(2R)-1-({5-[4-(tert-ブチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 162
[(2R) -1-({5- [4- (tert-Butylamino) pyrimidin-2-yl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、2-クロロ-N-(1,1-ジメチルエチル)-4-ピリミジンアミンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H, TFA), 8.94 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 0H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 3H), 1.55 (s, 9H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 117 using 2-chloro-N- (1,1-dimethylethyl) -4-pyrimidinamine instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide. Of TFA salt was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H, TFA), 8.94 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.74-3.60 ( m, 3H), 3.45-3.33 (m, 0H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 3H), 1.55 (s, 9H); MS ( ESI) m / z 380 (M + H) + .
実施例１６３
　((2R)-1-{[5-(4-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 163
((2R) -1-{[5- (4-Phenylpyrimidin-2-yl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、2-クロロ-4-フェニル-ピリミジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 4H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 14.1, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 117 using 2-chloro-4-phenyl-pyrimidine instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66- 7.56 (m, 4H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 14.1, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H); MS (ESI) m / z 385 (M + H) + .
実施例１６４
　(3R,5R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール Example 164
(3R, 5R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
　アゼチジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、D-cis-ヒドロキシプロリンを用いて、実施例４２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.54 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 42 using D-cis-hydroxyproline instead of azetidine-3-carboxylic acid benzyl hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.24 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.54 (dt , J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 379 (M + H) + .
実施例１６５
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)-4-メトキシ-フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 165
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) -4-methoxy-phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
工程１：4-ブロモ-2-(シクロペントキシメチル)-1-メトキシ-ベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 4-bromo-2- (cyclopentoxymethyl) -1-methoxy-benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸(1.00 g, 4.33 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(197 mg, 5.20 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液に更に水素化アルミニウムリチウム(100 mg, 2.64 mmol)を加え1時間撹拌した。この反応液に0℃にて水、10％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え、室温にて1時間撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(1.33 mL, 9.53 mmol)、メタンスルホニルクロリド(402 μL, 5.20 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を水にて希釈しジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHFに溶解し、0℃にてシクロペンタノール(393 μL, 4.33 mmol)、カリウムtert-ブトキシド(1M THF溶液、4.33 mL, 4.33 mmol)のTHF(5 mL)中に滴下した。この反応液を室温にて2時間撹拌した後、水にて希釈しジクロロメタンで抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 199 (M+H-OC5H9)+. 5-Bromo-2-methoxybenzoic acid (1.00 g, 4.33 mmol) was dissolved in THF (10 mL), lithium aluminum hydride (197 mg, 5.20 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . To this reaction solution, lithium aluminum hydride (100 mg, 2.64 mmol) was further added and stirred for 1 hour. Water, 10% aqueous sodium hydroxide and water were sequentially added to this reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, filtered through celite, and the filtrate was washed with saturated brine. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane (10 mL), triethylamine (1.33 mL, 9.53 mmol) and methanesulfonyl chloride (402 μL, 5.20 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF and added dropwise at 0 ° C. to THF (5 mL) of cyclopentanol (393 μL, 4.33 mmol) and potassium tert-butoxide (1M THF solution, 4.33 mL, 4.33 mmol). . The reaction was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with water and extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
MS (ESI) m / z 199 (M + H-OC 5 H 9 ) + .
工程２：[(2R)-1-[[5-[3-(シクロペントキシメチル)-4-メトキシ-フェニル]-1H-インドール-2-イル]メチル]ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-[[5- [3- (cyclopentoxymethyl) -4-methoxy-phenyl] -1H-indol-2-yl] methyl] pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た4-ブロモ-2-(シクロペントキシメチル)-1-メトキシ-ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.88-1.59 (m, 8H), 1.58-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 4-bromo-2- (cyclopentoxymethyl) -1-methoxy-benzene obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in Step 3, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 ( d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H) , 1.88-1.59 (m, 8H), 1.58-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m / z 435 (M + H) + .
実施例１６６
　[(2R)-1-({5-[5-(シクロペントキシメチル)-6-メトキシ-3-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 166
[(2R) -1-({5- [5- (Cyclopentoxymethyl) -6-methoxy-3-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸を用いて、実施例１６５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48-11.39 (m, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (tt, J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.43 (dq, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.10 (dp, J = 12.1, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 2.01-1.59 (m, 10H), 1.58-1.46 (m, 2H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 165, using 5-bromo-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid instead of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.48-11.39 (m, 1H), 9.77 (s, 1H, TFA), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H ), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (tt, J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.43 (dq, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.10 (dp, J = 12.1, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 2.01-1.59 (m, 10H), 1.58-1.46 (m, 2H); MS (ESI) m / z 436 (M + H) + .
実施例１６７
　N-tert-ブチル-2-[4-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド Example 167
N-tert-butyl-2- [4- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyrazol-1-yl] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
工程１：2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-N-tert-ブチル-アセトアミドの合成 Step 1: Synthesis of 2- (4-bromopyrazol-1-yl) -N-tert-butyl-acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)酢酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 145 using 2- (4-bromopyrazol-1-yl) acetic acid instead of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
MS (ESI) m / z 260 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-2-[4-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-2- [4- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) pyrazole-1- Synthesis of [Il] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-(4-ブロモピラゾール-1-イル)-N-tert-ブチル-アセトアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.54 (s, 1H, TFA), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.49-7.21 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.68-3.52 (m, 3H), 3.52-3.16 (m, 2H), 2.15-1.94 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 3H), 1.21 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 410 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, the 2- (4-bromopyrazol-1-yl) -N-tert-butyl-acetamide obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in Step 3 of 117, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 9.54 (s, 1H, TFA), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.69 ( s, 1H), 7.49-7.21 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.68-3.52 (m, 3H), 3.52-3.16 (m, 2H), 2.15-1.94 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 3H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m / z 410 (M + H) + .
実施例１６８
　((3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-イル)メタノール Example 168
((3S) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
　実施例１の工程１で得られた5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(60.1 mg, 0.217 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、(3S)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(105 mg, 0.434 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(92.0 mg, 0.434 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(16.5 mg, 0.434 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(20.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H, TFA), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.60-3.17 (m, 6H), 4.61-4.44 (m, 2H), 2.97 (q, J = 9.6 Hz, 0H), 2.47 (d, J = 39.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 0H), 1.97 (dd, J = 13.3, 8.4 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 10.2 Hz, 0H), 1.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 363 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (60.1 mg, 0.217 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 was suspended in methanol (2 mL), and (3S)- Pyrrolidine-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride (105 mg, 0.434 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (92.0 mg, 0.434 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium carbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (3 mL), lithium aluminum hydride (16.5 mg, 0.434 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was quenched with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (20.5 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H, TFA), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.60-3.17 (m, 6H), 4.61-4.44 (m, 2H), 2.97 (q, J = 9.6 Hz, 0H), 2.47 (d, J = 39.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 0H ), 1.97 (dd, J = 13.3, 8.4 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 10.2 Hz, 0H), 1.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI ) m / z 363 (M + H) + .
実施例１６９
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド Example 169
N-tert-butyl-3- (2-{[(3S) -3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
　5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例５１の工程１で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１６８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H, TFA), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.90 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 3.63-2.92 (m, 6H), 2.64-2.37 (m, 1H), 2.21-1.91 (m, 1H), 1.90-1.56 (m, 1H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+. Instead of 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde, N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indole-5 obtained in Step 1 of Example 51 was used. -Ill) The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 168 using benzenesulfonamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H, TFA), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94-7.92 ( m, 1H), 7.90 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 3.63-2.92 (m, 6H), 2.64-2.37 (m, 1H), 2.21-1.91 (m, 1H), 1.90-1.56 (m, 1H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m / z 442 (M + H) + .
実施例１７０
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 170
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
工程１：2-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成 Step 1: Synthesis of 2- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
　実施例１３２の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼン(1.01 g, 3.96 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解し、Pd(dppf)Cl2(145 mg, 0.198 mmol)、ピス(ピナコラト)ジボロン(1.01 g, 3.98 mmol)、酢酸カリウム(1.17 g, 11.9 mmol)を加え、90℃にて2時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(1.04 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.66 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04-3.94 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 6H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 12H); MS (ESI) m/z 217 (M+H-OC5H9)+. 1-Bromo-3- (cyclopentoxymethyl) benzene (1.01 g, 3.96 mmol) obtained in Step 1 of Example 132 was dissolved in 1,4-dioxane (15 mL) and Pd (dppf) Cl 2 ( 145 mg, 0.198 mmol), pis (pinacolato) diboron (1.01 g, 3.98 mmol) and potassium acetate (1.17 g, 11.9 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.04 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.77-7.66 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 4.47 (s, 2H ), 4.04-3.94 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 6H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 12H); MS (ESI) m / z 217 (M + H-OC 5 H 9 ) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: [(2R) -1-({5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] Synthesis of methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
　3-イソプロピルフェニルボロン酸に代えて、本実施例の工程１で得た2-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例４８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.43-9.92 (m, 1H, TFA), 9.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00-7.79 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.17-3.93 (m, 1H), 3.84-3.57 (m, 3H), 3.57-3.39 (m, 1H), 3.39-3.15 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 1H), 2.05-1.59 (m, 9H), 1.59-1.36 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+. Instead of 3-isopropylphenylboronic acid, 2- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- Using dioxaborolane, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 48.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 10.43-9.92 (m, 1H, TFA), 9.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00-7.79 (m , 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.68 (d , J = 14.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.17-3.93 (m, 1H), 3.84-3.57 (m, 3H), 3.57-3.39 (m, 1H), 3.39-3.15 (m, 1H ), 2.26-2.05 (m, 1H), 2.05-1.59 (m, 9H), 1.59-1.36 (m, 2H); MS (ESI) m / z 406 (M + H) + .
実施例１７１
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド Example 171
N-tert-butyl-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-methyl-pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
工程１：6-ブロモ-N-tert-ブチル-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 6-bromo-N-tert-butyl-N-methyl-pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
　2,2-ジメチルプロピルアミンに代えて、N-メチル-tert-ブチルアミンを用いて、実施例１４２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 271 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 142 using N-methyl-tert-butylamine instead of 2,2-dimethylpropylamine.
MS (ESI) m / z 271 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-methyl-pyridine- Synthesis of 2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-tert-ブチル-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.25 (s, 1H), 8.04-7.76 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 3.87-3.41 (m, 3H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.20-1.94 (m, 1H), 1.96-1.56 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+. In place of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, Example 117 using 6-bromo-N-tert-butyl-N-methyl-pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in Step 3, a TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.39 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 8.25 (s, 1H), 8.04-7.76 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 3.87-3.41 (m, 3H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.20-1.94 (m, 1H), 1.96 -1.56 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m / z 421 (M + H) + .
実施例１７２
　[6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-ピリジル]-(1-ピペリジル)メタノン Example 172
[6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-pyridyl]-(1-piperidyl) methanone
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
工程１：(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-ピペリジル)メタノンの合成 Step 1: Synthesis of (6-bromo-2-pyridyl)-(1-piperidyl) methanone
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
　2,2-ジメチルプロピルアミンに代えて、ピペリジンを用いて、実施例１４２の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 142 using piperidine instead of 2,2-dimethylpropylamine.
MS (ESI) m / z 269 (M + H) + .
工程２：[6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-ピリジル]-(1-ピペリジル)メタノンの合成 Step 2: [6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-pyridyl]-(1-piperidyl) methanone Synthesis of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た(6-ブロモ-2-ピリジル)-(1-ピペリジル)メタノンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.64-4.24 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 5H), 3.51-3.34 (m, 3H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.72 (m, 3H), 1.72-1.47 (m, 6H).; MS (ESI) m/z 419 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using (6-bromo-2-pyridyl)-(1-piperidyl) methanone obtained in Step 1 of this Example, Step 3 of Example 117 In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (s, 1H), 9.78 (s, 1H, TFA), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99- 7.88 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.64-4.24 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 5H), 3.51-3.34 (m, 3H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.72 (m, 3H) , 1.72-1.47 (m, 6H) .; MS (ESI) m / z 419 (M + H) + .
実施例１７３
　[(2R)-1-({5-[3-(フェノキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 173
[(2R) -1-({5- [3- (phenoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
工程１：1-ブロモ-3-(フェノキシメチル)ベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (phenoxymethyl) benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
　3-ブロモベンジルブロミド(200 mg, 0.80 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に懸濁し、フェノール(90 mg, 0.96 mmol)と炭酸カリウム(166 mg, 1.2 mmol)を加え、40℃にて12時間攪拌した。攪拌後反応液をセライト濾過し、濾液から溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(170 mg, 0.64 mmol)を得た。 3-Bromobenzyl bromide (200 mg, 0.80 mmol) is suspended in acetonitrile (5 mL), phenol (90 mg, 0.96 mmol) and potassium carbonate (166 mg, 1.2 mmol) are added, and the mixture is stirred at 40 ° C. for 12 hours. did. After stirring, the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was distilled off from the filtrate. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (170 mg, 0.64 mmol).
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(フェノキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (phenoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000439
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000439
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(フェノキシメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.68 (m, 3H) ; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+. In place of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 1-bromo-3- (phenoxymethyl) benzene obtained in Step 1 of this example was used in the same manner as in Step 3 of Example 117. A TFA salt of the compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.6 , 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74- 4.63 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 3H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.68 (m, 3H MS (ESI) m / z 413 (M + H) + .
実施例１７４
　[(2R)-1-({5-[3-(フェニルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 174
[(2R) -1-({5- [3- (phenylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000440
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000440
工程１：1-ブロモ-3-(フェノキシスルファニルメチル)ベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (phenoxysulfanylmethyl) benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000441
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000441
　3-ブロモベンジルブロミド(200 mg, 0.8 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に懸濁し、ソジチオベンゼン(127mg, 0.96 mmol)と炭酸カリウム(166 mg, 1.2 mmol)を加え、40℃にて12時間攪拌した。攪拌後反応溶液をセライト濾過し、濾液から溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(310 mg)を得た。 3-Bromobenzyl bromide (200 mg, 0.8 mg mmol) is suspended in acetonitrile (5 mL), sodithiobenzene (127 mg, 0.96 mmol) and potassium carbonate (166 mg, 1.2 mg mmol) are added, and the mixture is heated at 40 ° C. for 12 hours. Stir. After stirring, the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was distilled off from the filtrate. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (310 mg).
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(フェニルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (phenylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000442
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000442
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(フェノキシスルファニルメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.76-3.58 (m, 3H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.66 (m, 3H) ) ; MS (ESI) m/z 429 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 1-bromo-3- (phenoxysulfanylmethyl) benzene obtained in Step 1 of this example was used in the same manner as Step 3 of Example 117. The TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 5.56 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.76-3.58 (m, 3H ), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.66 (m, 3H)); MS (ESI) m / z 429 (M + H) + .
実施例１７５
　((3R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-イル)メタノール Example 175
((3R) -1-{[5- (3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000443
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000443
　実施例９０の工程１で得た5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.247 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、(3R)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(119 mg, 0.494 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(105 mg, 0.494 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(18.7 mg, 0.494 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(54.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42-11.25 (m, 1H), 10.12 (s, 1H, TFA), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.9, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.61-4.44 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.30 (m, 3H), 3.30-2.88 (m, 3H), 2.63-2.37 (m, 1H), 2.21-1.90 (m, 2H), 1.89-1.56 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+. 5- (3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (80.0 mg, 0.247 mmol) obtained in Step 1 of Example 90 was dissolved in methanol (2 mL), and (3R ) -Pyrrolidine-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride (119 mg, 0.494 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (105 mg, 0.494 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium carbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (3 mL), lithium aluminum hydride (18.7 mg, 0.494 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was quenched with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (54.6 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42-11.25 (m, 1H), 10.12 (s, 1H, TFA), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H ), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.9, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.61-4.44 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.30 (m, 3H), 3.30-2.88 (m, 3H), 2.63-2.37 (m, 1H), 2.21 -1.90 (m, 2H), 1.89-1.56 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 409 (M + H) + .
実施例１７６
　((3S)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-イル)メタノール Example 176
((3S) -1-{[5- (3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-3-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000444
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000444
　(3R)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩に代えて、(3S)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩を用いて、実施例１７５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38-11.24 (m, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.62-2.37 (m, 1H), 4.58-4.44 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.29 (m, 3H), 3.30-2.89 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.88-1.52 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 175 using (3S) -pyrrolidine-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride instead of (3R) -pyrrolidine-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride. It was.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38-11.24 (m, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H ), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.62-2.37 (m, 1H), 4.58- 4.44 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.29 (m, 3H), 3.30-2.89 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.88-1.52 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 409 (M + H) + .
実施例１７７
　((2S)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシ-フェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}アゼチジン-2-イル)メタノール Example 177
((2S) -1-{[5- (3-Isobutoxy-4-methoxy-phenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} azetidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000445
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000445
　(3R)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩に代えて、(2S)-アゼチジン-2-カルボン酸を用いて、実施例１７５と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32-11.16 (m, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.64-4.45 (m, 3H), 4.12-3.77 (m, 7H), 3.60 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 175 using (2S) -azetidine-2-carboxylic acid instead of (3R) -pyrrolidine-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32-11.16 (m, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.64-4.45 (m, 3H), 4.12 -3.77 (m, 7H), 3.60 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 395 (M + H) + .
実施例１７８
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 178
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000446
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000446
工程１：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-2-カルボン酸エチルの合成 Step 1: Synthesis of ethyl 5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1- (p-tolylsulfonyl) indole-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
　実施例１６１の工程１で得た5-ブロモ-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)インドール-2-カルボン酸エチル(300 mg, 0.68 mmol)を1,4-ジオキサン(12 mL)、1M炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、実施例１７０の工程１で得た2-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(246 mg, 0.82 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25 mg, 0.034 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃にて20分攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、セライトを用いてパラジウムを濾過した後、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(360 mg, 0.68 mmol)を得た。 Ethyl 5-bromo-6-fluoro-1- (p-tolylsulfonyl) indole-2-carboxylate (300 mg, 0.68 mmol) obtained in Step 161 of Example 161 was added to 1,4-dioxane (12 mL), 2- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl-1 obtained in Step 1 of Example 170 was suspended in a mixed solvent of 1M aqueous sodium carbonate (3 mL). , 3,2-dioxaborolane (246 mg, 0.88 mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (25 mg, 0.034 mmol), 120 ° C. under microwave irradiation For 20 minutes. The solvent was distilled off from this reaction solution, ethyl acetate was added, palladium was filtered using Celite, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product (360 mg, 0.68 mmol) of the title compound.
工程２：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 Step 2: Synthesis of 5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000448
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000448
　本実施例の工程１で得たエチル 5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1-(p-トリルスルホニル)-インドール-2-カルボキシラート(360 mg, 0.68 mmol)をエタノール(17 mL)に懸濁し、2N 水酸化ナトリウム水溶液(0.70 mL)、水(1.0 mL)を加え、50℃にて12時間攪拌した。攪拌後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し表題化合物(90 mg, 0.29 mmol)を得た。 Ethyl 5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1- (p-tolylsulfonyl) -indole-2-carboxylate (360 mg, 実 施 0.68 mmol) obtained in Step 1 of this example Was suspended in ethanol (17 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.70 mL) and water (1.0 mL) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hr. After stirring, water was added and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) to obtain the title compound (90 mg, 0.29 mmol).
工程３：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸メチルの合成 Step 3: Synthesis of methyl 5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1H-indole-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000449
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000449
　本実施例の工程２で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(90 mg, 0.29 mmol)をメタノール(2 mL)、ジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液, 290 μL, 0.58 mmol)を加え、室温にて30分攪拌した。攪拌後水と酢酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(130 mg)を得た。 5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid (90 mg, 0.29 mmol) obtained in Step 2 of this example was added to methanol (2 mL), dichloromethane. Suspended in a mixed solvent (3 mL), trimethylsilyldiazomethane (2.0 M hexane solution, 290 μL, 0.58 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After stirring, water and acetic acid were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product (130 mg) of the title compound.
工程４：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 4: Synthesis of 5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000450
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000450
　本実施例の工程３で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸メチル(130 mg)をTHF(5 mL)に懸濁し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(33 mg, 0.87 mmol)を加え、30分攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に水(2.0 ml)を加えて希釈し、セライトを用いて濾過した後、残渣の溶媒を留去した。この残渣をジクロロメタン(5.0 ml)とテトラヒドロフラン(2.5 ml)に懸濁し、二酸化マンガン(125 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、反応溶液をセライトを用いてマンガンを濾過した。残渣の溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(100 mg, 0.30 mmol)を得た。 The methyl 5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1H-indole-2-carboxylate (130 mg) obtained in Step 3 of this example was suspended in THF (5 mL), Lithium aluminum hydride (33 mg, 0.88 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes and then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with water (2.0 ml), filtered through celite, and the residual solvent was distilled off. This residue was suspended in dichloromethane (5.0 ml) and tetrahydrofuran (2.5 ml), manganese dioxide (125 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring, manganese was filtered from the reaction solution using Celite. The residual solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound (100 mg, 0.30 mmol).
工程５： [(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 5: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000451
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000451
　本実施例の工程４で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.3 mmol)をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(4 mL)の混合溶媒に懸濁し、D-プロリノール(59 μL, 0.60 mmol)を加え5分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(130 mg, 0.60 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(59 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.66 (s, 1H,TFA), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 4.01 (tt, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.74-3.51 (m, 4H), 3.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.99-1.57 (m, 7H), 1.58-1.42 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 423 (M+H)+. 5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -6-fluoro-1H-indole-2-carbaldehyde (100 mg, 0.3 mmol) obtained in Step 4 of this example was added to methanol (2 mL) and dichloromethane. (4 mL) was suspended in a mixed solvent, and D-prolinol (59 μL, 0.60 mmol) was added and stirred for 5 minutes. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (130 mg, 0.60 mmol) was added and stirred for 12 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (59 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 9.66 (s, 1H, TFA), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 4.01 (tt, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.74-3.51 (m, 4H), 3.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.99-1.57 (m, 7H), 1.58-1.42 (m , 2H); MS (ESI) m / z 423 (M + H) + .
実施例１７９
　3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンズアミド Example 179
3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-N- [1- (trifluoromethyl) cyclo Propyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000452
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000452
工程１：3-ブロモ-5-メチル-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-5-methyl-N- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000453
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000453
　3-ブロモ-5-メチル-安息香酸(200 mg, 0.930 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(424 mg, 1.12 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(152 mg, 1.12 mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロプロピルアミン(140 mg, 1.12 mmol)、トリエチルアミン(156 μL, 1.12 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.2, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 324 (M+H)+. 3-Bromo-5-methyl-benzoic acid (200 mg, 0.930 mmol) was suspended in dichloromethane (3 mL) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' , -Tetramethyluronium hexafluorophosphate (424 mg, 1.12 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (152 mg, 1.12 mmol), 1- (trifluoromethyl) cyclopropylamine (140 mg, 1.12 mmol), Triethylamine (156 μL, 1.12 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the titled compound (160 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.61 ( ddd, J = 2.2, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 2H); MS (ESI) m / z 324 (M + H) + .
工程２：3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンズアミドの合成 Step 2: 3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-N- [1- (trifluoro Synthesis of (methyl) cyclopropyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000454
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000454
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-5-メチル-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 9.24 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 3.81-3.58 (m, 3H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.03-1.67 (m, 3H), 1.46-1.28 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 2H); MS (ESI) m/z 472 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 3-bromo-5-methyl-N- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] benzamide obtained in Step 1 of this example, The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 117.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 9.24 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.68 ( s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz , 1H), 3.81-3.58 (m, 3H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.03-1.67 (m, 3H), 1.46-1.28 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 2H); MS (ESI) m / z 472 (M + H) + .
実施例１８０
　6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-カルボキサミド Example 180
6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] pyridine- 2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000455
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000455
工程１：6-ブロモ-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 6-bromo-N- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000456
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000456
　3-ブロモ-5-メチル-安息香酸に代えて、6-ブロモピリジン-2-カルボン酸を用いることで、実施例１７９の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H); MS (ESI) m/z 309 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 179 by using 6-bromopyridine-2-carboxylic acid instead of 3-bromo-5-methyl-benzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H); MS (ESI) m / z 309 (M + H) + .
工程２：6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: 6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl Synthesis of pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000457
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000457
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た6-ブロモ-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 9.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.62-3.36 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.67 (m, 3H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 2H); MS (ESI) m/z 459 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 6-bromo-N- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 117.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (s, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 9.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.69 ( dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.62-3.36 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 1H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.67 (m, 3H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 2H); MS (ESI) m / z 459 (M + H) + .
実施例１８１
　((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 181
((2R) -1-{[5- (3-Isobutoxy-4-methoxyphenyl) -1H-benzimidazol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000458
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000458
工程１：N-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]アセトアミドの合成 Step 1: Synthesis of N- (4-bromo-2-nitrophenyl) -2-[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000459
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000459
　4-ブロモ-2-ニトロアニリン(1.00 g, 4.61 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、0℃にてブロモ酢酸クロリド(426 μL, 5.07 mmol)、トリエチルアミン(771 μL, 5.53 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液に更にブロモ酢酸クロリド(193 μL, 2.31 mmol)、トリエチルアミン(321 μL, 2.31 mmol)を加え1時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、D-プロリノール(538 μL, 5.53 mmol)、トリエチルアミン(771 μL, 5.53 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(564 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H); MS (ESI) m/z 358 (M+H)+. 4-Bromo-2-nitroaniline (1.00 g, 4.61 mmol) is dissolved in dichloromethane (20 mL), and bromoacetic acid chloride (426 μL, 5.07 mmol) and triethylamine (771 μL, 5.53 mmol) are added at 0 ° C. Stir at room temperature for 1 hour. Bromoacetic acid chloride (193 μL, 2.31 mmol) and triethylamine (321 μL, 2.31 mmol) were further added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction was diluted with water and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane (20 mL), D-prolinol (538 μL, 5.53 mmol) and triethylamine (771 μL, 5.53 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with water and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (564 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H) , 1.60-1.50 (m, 1H); MS (ESI) m / z 358 (M + H) + .
工程２：2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-[4-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ニトロフェニル]アセトアミドの合成 Step 2: Synthesis of 2-[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] -N- [4- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -2-nitrophenyl] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000460
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000460
　本実施例の工程１で得たN-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]アセトアミド(200 mg, 0.558 mmol)、Pd(dppf)Cl2(20.4 mg, 0.0279 mmol)、3-イソブトキシ-4-メトキシフェニルボロン酸(150 mg, 670 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下130℃で15分撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(131 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.05 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. N- (4-bromo-2-nitrophenyl) -2-[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] acetamide (200 mg, 0.558 mmol) obtained in Step 1 of this example, Pd (dppf) Cl 2 (20.4 mg, 0.0279 mmol), 3-isobutoxy-4-methoxyphenylboronic acid (150 mg, 670 mmol) in 1,4-dioxane / 1M aqueous sodium carbonate solution = 3: 1 (4 mL) And stirred at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The reaction solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (131 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.17-3.10 ( m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.05 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 458 (M + H) + .
工程３： ((2R)-1-{[5-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノールの合成 Step 3: Synthesis of ((2R) -1-{[5- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -1H-benzimidazol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000461
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000461
　本実施例の工程２で得た2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-[4-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ニトロフェニル]アセトアミド(234 mg, 0.511 mmol)をエタノール／酢酸エチル＝3:1(4 mL)に溶解し、10％パラジウム炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて6時間撹拌した。この懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸(3 mL)に溶解し、70℃にて30分撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、分液操作にて脱塩することで表題化合物(129 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 410 (M+H)+. 2-[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] -N- [4- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -2-nitrophenyl] obtained in Step 2 of this example Acetamide (234 mg, 0.511 mmol) was dissolved in ethanol / ethyl acetate = 3: 1 (4 mL), 10% palladium carbon (20 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours in a hydrogen atmosphere. The suspension was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in acetic acid (3 mL) and stirred at 70 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and desalted by liquid separation to give the title compound (129 mg). It was.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H ), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H ), 3.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m / z 410 (M + H) + .
実施例１８２
　2-((2R)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)エタノール Example 182
2-((2R) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) ethanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000462
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000462
　(3S)-ピロリジン-3-カルボン酸ベンジル塩酸塩に代えて、2-[(2R)-ピロリジン-2-イル]酢酸・塩酸塩を用いて、実施例１６８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 3H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 377 (M+H)+. TFA salt of the title compound in the same manner as in Example 168 using 2-[(2R) -pyrrolidin-2-yl] acetic acid / hydrochloride instead of (3S) -pyrrolidine-3-carboxylic acid benzyl hydrochloride Got.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H, TFA), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 3H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H ), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 377 (M + H) + .
実施例１８３
　(3S)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-3-オール Example 183
(3S) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000463
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000463
工程１：5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000464
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000464
　実施例１３２の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼン(2.07 g, 8.12 mmol)、実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(2.00 g, 7.38 mmol)およびPd(dppf)Cl2(270 mg, 0.369 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下130℃で15分撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(1.27 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 6H), 1.56-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 320 (M+H)+. 1-Bromo-3- (cyclopentoxymethyl) benzene (2.07 g, 8.12 mmol) obtained in Step 1 of Example 132, 5- (4,4,5,5-) obtained in Step 2 of Example 117 Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (2.00 g, 7.38 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (270 mg, 0.369 mmol) were It was dissolved in dioxane / 1M aqueous sodium carbonate solution = 3: 1 (4 mL) and stirred at 130 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. The reaction solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.27 g).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H ), 7.46 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 6H), 1.56-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m / z 320 (M + H) + .
工程２：(3S)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-3-オールの合成 Step 2: Synthesis of (3S) -1-({5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000465
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000465
　本実施例の工程１で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg 0.250 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、(S)-3-ピロリジノール(40.3 μL, 0.500 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg, 0.500 mmol)を加え、3時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(73.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51-11.33 (m, 0.4H), 11.25 (s, 0.6H), 10.43 (s, 0.6H, TFA), 10.17 (s, 0.4H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.68-4.37 (m, 5H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.66-3.08 (m, 4H), 2.29-1.78 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.58 - 1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+. 5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde (80.0 mg 0.250 mmol) obtained in Step 1 of this example was suspended in methanol (2 mL), and (S) -3-Pyrrolidinol (40.3 μL, 0.500 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (106 mg, 0.500 mmol) were added and stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (73.3 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51-11.33 (m, 0.4H), 11.25 (s, 0.6H), 10.43 (s, 0.6H, TFA), 10.17 (s, 0.4H, TFA) , 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.68-4.37 (m, 5H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.66-3.08 (m, 4H), 2.29-1.78 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m / z 391 (M + H) + .
実施例１８４
　(2R,3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール Example 184
(2R, 3S) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000466
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000466
工程１：(2S,3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸の合成 Step 1: Synthesis of (2S, 3S) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000467
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000467
　実施例１の工程１で得た5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80 mg, 0.29 mmol)をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁し、trans-3-ヒドロキシ-L-プロリン(76 mg, 0.58 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(120 mg, 0.58 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物(78 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. 5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indole-2-carbaldehyde (80 mg, 0.29 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 was mixed with methanol (2 mL) and dichloromethane (3 mL). To the suspension, trans-3-hydroxy-L-proline (76 mg, 0.58 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (120 mg, 0.58 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, and the residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the title compound (78 mg).
MS (ESI) m / z 393 (M + H) + .
工程２：(2R,3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オールの合成 Step 2: Synthesis of (2R, 3S) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000468
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000468
　(2S,3S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(50 mg, 0.13 mmol)をテトラヒドロフラン(5.0 ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(20 mg, 0.6 mmol)を加え、0℃にて30分攪拌した後、反応溶液に水(1.0 ml)を加えて希釈し、セライトを用いて濾過した。濾液から溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(13 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H,TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.54-3.34 (m, 3H), 2.11-1.93 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+. (2S, 3S) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (50 mg, 0.13 mmol) in tetrahydrofuran (5.0 ml), argon lithium hydride (20 mg, 0.6 mmol) was added at 0 ° C under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, and then water (1.0 ml) was added to the reaction solution. Diluted and filtered through Celite. The solvent was distilled off from the filtrate, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (13 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.54-3.34 (m , 3H), 2.11-1.93 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 379 (M + H) + .
実施例１８５
　(3R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール Example 185
(3R, 5R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000469
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000469
　実施例１８３の工程１で得た5-[3-(シクロペンメトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.250 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、D-cis-ヒドロキシプロリン(65.6 mg, 0.500 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg, 0.500 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(19.0 mg, 0.500 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(34.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.62-5.34 (m, 2H), 4.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 3H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.15 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 1H), 1.80-1.44 (m, 9H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+. 5- [3- (Cyclopenmethoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde (80.0 mg, 0.250 mmol) obtained in Step 1 of Example 183 was dissolved in methanol (2 mL), and D- cis-Hydroxyproline (65.6 mg, 0.500 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (106 mg, 0.500 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium carbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (3 mL), lithium aluminum hydride (19.0 mg, 0.500 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was quenched with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (34.9 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 ( m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 5.62-5.34 (m, 2H), 4.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 3H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.15 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 1H), 1.80-1.44 (m, 9H); MS (ESI) m / z 421 (M + H) + .
実施例１８６
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)アゼチジン-2-イル]メタノール Example 186
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) azetidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000470
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000470
　実施例１８３の工程１で得た5-[3-(シクロペンメトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80.0 mg, 0.250 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、(2R)-アゼチジン-2-カルボン酸・塩酸塩(68.8 mg, 0.500 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg, 0.500 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(18.7 mg, 0.494 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、10wt％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え室温にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(54.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.22 (m, 1H), 9.96 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67-7.34 (m, 5H), 7.25 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.69-4.44 (m, 5H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.80-1.44 (m, 8H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+. 5- [3- (Cyclopenmethoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde (80.0 mg, 0.250 mmol) obtained in Step 1 of Example 183 was dissolved in methanol (2 mL) and (2R ) -Azetidine-2-carboxylic acid / hydrochloride (68.8 mg, 0.500 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (106 mg, 0.500 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was diluted with water and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (3 mL), lithium aluminum hydride (18.7 mg, 0.494 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was quenched with water, 10 wt% aqueous sodium hydroxide solution and water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (54.6 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.39-11.22 (m, 1H), 9.96 (s, 1H, TFA), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67-7.34 (m, 5H ), 7.25 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.69-4.44 (m, 5H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.80-1.44 (m, 8H); MS (ESI) m / z 391 (M + H) + .
実施例１８７
　((2R,5S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル)メタノール Example 187
((2R, 5S) -1-{[5- (3-tert-butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000471
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000471
工程１：[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 1: Synthesis of [(2S, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000472
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000472
　メソ-2,5-ジブロモアジピン酸エチル(1.0 g, 2.8 mmol)をトルエン(20 mL)に懸濁し、ベンジルアミン(910 μl, 8.4 mmol)を加え、70℃にて2日間攪拌した。この反応液をセライトを用いて濾過し、ろ液から溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。得られた精製物(640 mg)をTHF(5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(20 mg, 0.60 mmol)を加えた。0℃にて30分攪拌した後、この反応液に水(1.0 ml)を加えてクエンチし、セライトを用いて濾過した後、ろ液の溶媒を留去し、粗生成物(530 mg)を得た。この粗生成物をメタノールに懸濁し、10％パラジウム炭素(60 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて6時間攪拌した。攪拌終了後、反応溶液をセライト濾過し、表題化合物の粗生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.20 (m, 4H), 3.14-2.96 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 132 (M+H)+. Meso-2,5-dibromoadipate ethyl (1.0 g, 2.8 mmol) was suspended in toluene (20 mL), benzylamine (910 μl, 8.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 days. The reaction solution was filtered using Celite, the solvent was distilled off from the filtrate, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography. The obtained purified product (640 mg) was dissolved in THF (5 mL), and lithium aluminum hydride (20 mg, 0.60 mmol) was added at 0 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction solution was quenched by adding water (1.0 ml), filtered through celite, the solvent of the filtrate was distilled off, and the crude product (530 mg) was obtained. Obtained. This crude product was suspended in methanol, 10% palladium carbon (60 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours in a hydrogen atmosphere. After completion of the stirring, the reaction solution was filtered through celite to obtain a crude product of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.32-3.20 (m, 4H), 3.14-2.96 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H); MS (ESI) m / z 132 (M + H) + .
工程２：[(2R,5S)-1-{[5-(3-tert-ブチルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: [(2R, 5S) -1-{[5- (3-tert-Butylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000473
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000473
　L-プロリノールに代えて、本実施例工程１で得た[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例５８と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.78-3.59 (m, 6H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 393 (M+H)+. The title compound was replaced with L-prolinol in the same manner as in Example 58 using [(2S, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol obtained in Step 1 of this Example. A TFA salt was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 ( s, 2H), 3.78-3.59 (m, 6H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m / z 393 (M + H) + .
実施例１８８
　[(2R,5S)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 188
[(2R, 5S) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000474
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000474
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、実施例１８７の工程１で得た[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48-11.05 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.52-7.37 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.83-3.33 (m, 6H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 8H), 1.58-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+. Instead of (S) -3-pyrrolidinol, using [(2S, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol obtained in Step 1 of Example 187, Step 2 of Example 183 In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.48-11.05 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.52-7.37 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.07- 3.97 (m, 1H), 3.83-3.33 (m, 6H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 8H), 1.58-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m / z 435 (M + H) + .
実施例１８９
　(3S,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール Example 189
(3S, 5R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000475
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000475
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１８３の工程１で得た5-[3-(シクロペンメトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド用いて、実施例１２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.65-3.49 (m, 3H), 3.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.59-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+. Instead of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) benzenesulfonamide, 5- [3- (cyclopentmethoxymethyl) phenyl] obtained in Step 1 of Example 183 The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 122 using -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 9.70 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.65-3.49 (m, 3H), 3.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.59-1.45 (m, 2H); MS ( ESI) m / z 421 (M + H) + .
実施例１９０
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-2-ピペリジン]メタノール Example 190
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -2-piperidine] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000476
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000476
　D-trans-ヒドロキシプロリンに代えて、(2R)-ピペリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例１８９と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.6, 2.9 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 3H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 1.92-1.32 (m, 14H); MS (ESI) m/z 419 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 189 using (2R) -piperidine-2-carboxylic acid instead of D-trans-hydroxyproline.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.51 ( m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H ), 5.73 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.6, 2.9 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 3H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 -3.98 (m, 1H), 3.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 1.92-1.32 (m , 14H); MS (ESI) m / z 419 (M + H) + .
実施例１９１
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 191
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000477
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000477
工程１：1-ブロモ-3-(シクロペンチルスルファニルメチル)ベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (cyclopentylsulfanylmethyl) benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000478
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000478
　イソプロパノールに代えて、シクロペンタンチオールを用いて、実施例１３１の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 4H); MS (ESI) m/z 271 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 131, using cyclopentanethiol instead of isopropanol.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.48 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 ( s, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 4H); MS (ESI) m / z 271 ( M + H) + .
工程２：5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 2: Synthesis of 5- [3- (cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000479
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000479
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペンチルスルファニルメチル)ベンゼンを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.02 (dt, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.29 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.72-1.38 (m, 6H); MS (ESI) m/z 336 (M+H)+. Similar to Step 1 of Example 183, using 1-bromo-3- (cyclopentylsulfanylmethyl) benzene obtained in Step 1 of this example instead of 1-bromo-3- (cyclopentoxymethyl) benzene. To give the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.02 (dt, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.29 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.01- 1.86 (m, 2H), 1.72-1.38 (m, 6H); MS (ESI) m / z 336 (M + H) + .
工程３： [(2R)-1-({5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 3: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000480
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000480
　本実施例の工程２で得た5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(80 mg, 0.24 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、D-プロリノール(46.3 μL, 0.48 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(101 mg, 0.48 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(82.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 4H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+. 5- [3- (Cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde (80 mg, 0.24 mmol) obtained in Step 2 of this example was suspended in methanol (2 mL), and D-pro Linol (46.3 μL, 0.48 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (101 mg, 0.48 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (82.7 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.5 , 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz , 1H), 3.83 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 4H); MS (ESI) m / z 421 (M + H) + .
実施例１９２
　(3S)-1-({5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-3-オール Example 192
(3S) -1-({5- [3- (Cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000481
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000481
　D-プロリノールに代えて、(S)-3-ピロリジノールを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56-11.16 (m, 1H), 10.57-10.04 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 28.5 Hz, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.65-3.09 (m, 4H), 3.01 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.11-1.78 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 4H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 191 using (S) -3-pyrrolidinol instead of D-prolinol.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.56-11.16 (m, 1H), 10.57-10.04 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 28.5 Hz, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.65-3.09 (m, 4H), 3.01 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.11-1.78 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 4H); MS (ESI) m / z 407 (M + H) + .
実施例１９３
　[(2S,5R)-1-({5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 193
[(2S, 5R) -1-({5- [3- (Cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000482
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000482
　D-プロリノールに代えて、実施例１８７の工程１で得た[(2R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.78-3.55 (m, 6H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+. In the same manner as in Step 3 of Example 191, using [(2R, 5S) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol obtained in Step 1 of Example 187 instead of D-prolinol. To obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H, TFA), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.82 (s , 1H), 5.50 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.78-3.55 (m, 6H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 4H ), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 4H); MS (ESI) m / z 451 (M + H) + .
実施例１９４
　(2R,4S)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-オール Example 194
(2R, 4S) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -2- (hydroxymethyl) piperidin-4-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000483
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000483
　実施例１８３の工程１で得た5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.313 mmol)をメタノール(2 mL)に懸濁し、tert-ブチル-[[(2R,4S)-2-[[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシメチル]-4-ピペリジル]オキシ]-ジフェニル-シラン(258 mg, 0.470 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(39.3 mg, 0.470 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し分液操作にて脱塩した。得られた化合物をピリジン(2 mL)に溶解し、フッ化水素ピリジン(100 μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液に更にフッ化水素ピリジン(100 μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(78.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 14.3, 2.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.79-1.42 (m, 10H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+. 5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde (100 mg, 0.313 mmol) obtained in Step 1 of Example 183 was suspended in methanol (2 mL), and tert- Butyl-[[(2R, 4S) -2-[[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] -4-piperidyl] oxy] -diphenyl-silane (258 mg, 0.470 mmol), sodium cyanoborohydride ( 39.3 mg, 0.470 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and desalted by a liquid separation operation. The obtained compound was dissolved in pyridine (2 mL), hydrogen fluoride pyridine (100 μL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Hydrogen fluoride pyridine (100 μL) was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (78.0 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.61 (dd , J = 14.3, 2.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 4.07-3.96 ( m, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.79-1.42 (m, 10H); MS (ESI) m / z 435 (M + H) + .
実施例１９５
　N-シクロペンチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド Example 195
N-cyclopentyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000484
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000484
工程１：3-ブロモ-N-シクロペンチル-5-メチル-ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-cyclopentyl-5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000485
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000485
　tert-ブチルアミンに代えて、シクロペンチルアミンを用いて、実施例１５７の工程１と同様にして、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 282 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 157 using cyclopentylamine in place of tert-butylamine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 2.37 ( s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H); MS (ESI) m / z 282 (M + H) + .
工程２：N-シクロペンチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成 Step 2: Synthesis of N-cyclopentyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000486
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000486
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-シクロペンチル-5-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.34-3.16 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.02-1.65 (m, 7H), 1.63-1.48 (m, 4H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 3-bromo-N-cyclopentyl-5-methyl-benzamide obtained in Step 1 of this example was used and the same procedure as in Step 3 of Example 117 was performed. To obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz , 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.34-3.16 (m, 2H), 2.43 (s, 3H ), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.02-1.65 (m, 7H), 1.63-1.48 (m, 4H); MS (ESI) m / z 432 (M + H) + .
実施例１９６
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド Example 196
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R, 4R) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl -Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000487
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000487
工程１：(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩の合成 Step 1: Synthesis of (3R, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000488
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000488
　アルゴン雰囲気下、(2R,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(1.00 g, 4.32 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、0℃にてホウ酸トリメチル(724 μL, 6.48 mmol)を加え、15分撹拌した。この反応液にテトラヒドロフラン-ボラン(1Mテトラヒドロフラン溶液、13.0 mL, 13.0 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(4 mL)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮することで表題化合物(921 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H). Under argon atmosphere, (2R, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (1.00 g, 4.32 mmol) was dissolved in THF (10 mL) and boric acid was added at 0 ° C. Trimethyl (724 μL, 6.48 mmol) was added and stirred for 15 minutes. To this reaction solution was added tetrahydrofuran-borane (1M tetrahydrofuran solution, 13.0 mL, 13.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with water, diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 1,4-dioxane (4 mL), 4N hydrochloric acid / dioxane (4 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (921 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.21-3.10 (m , 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H).
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000489
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000489
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、実施例１５７の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 335 (M+H)+. Instead of 1-bromo-3- (cyclopentoxymethyl) benzene, using the 3-bromo-N-tert-butyl-5-methyl-benzamide obtained in Step 1 of Example 157, the step of Example 183 The title compound was obtained in the same manner as in 1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.06 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.71 ( dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 2.43 (s , 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m / z 335 (M + H) + .
工程３：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成 Step 3: N-tert-butyl-3- (2-{[(2R, 4R) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl)- Synthesis of 5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000490
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000490
　本実施例の工程２で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド(100 mg, 0.299 mmol)をメタノール(3 mL)に懸濁し、本実施例の工程１で得た(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩(91.9 mg, 0.598 mmol)、トリエチルアミン(83.3 μL, 0.598 mmol)を加え室温にて30分撹拌した。この反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(127 mg, 0.598 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(78.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 4H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.36-3.25 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+. N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide (100 mg, 0.299 mmol) obtained in Step 2 of this example was added to methanol (3 mL). (3R, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol hydrochloride (91.9 mg, 0.598 mmol) and triethylamine (83.3 μL, 0.598 mmol) obtained in Step 1 of this example were added. Stir at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution was added sodium triacetoxyborohydride (127 mg, 0.598 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (78.0 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 4H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.40 -4.31 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.36-3.25 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.28 (m , 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m / z 436 (M + H) + .
実施例１９７
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド Example 197
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) azetidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000491
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000491
　5-[3-(シクロペンメトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(100 mg, 0.299 mmol)をメタノール(3 mL)に懸濁し、(2S)-アゼチジン-2-カルボン酸・塩酸塩(82.3 mg, 0.598 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(127 mg, 0.598 mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥した。得られた化合物をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にてホウ酸トリメチル(33.4 μL, 0.299 mmol)を加え、テトラヒドロフラン-ボラン(1Mテトラヒドロフラン溶液、598 μL, 0.598 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を水にてクエンチした後、減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(37.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.68-4.46 (m, 3H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+. 5- [3- (Cyclopentmethoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde (100 mg, 0.299 mmol) is suspended in methanol (3 mL) and (2S) -azetidine-2-carboxylic acid, Hydrochloride (82.3 mg, 0.598 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (127 mg, 0.598 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized. The obtained compound was dissolved in THF (3 mL), trimethyl borate (33.4 μL, 0.299 mmol) was added at 0 ° C., tetrahydrofuran-borane (1 M tetrahydrofuran solution, 598 μL, 0.598 mmol) was added, and the mixture was brought to room temperature. And stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water and concentrated under reduced pressure.The resulting residue was purified by reverse-phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and freeze-dried to give the TFA salt (37.9 mg) of the title compound. )
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.60 ( t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.68-4.46 (m, 3H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m / z 406 (M + H) + .
実施例１９８
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド Example 198
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R, 4S) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl -Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000492
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000492
　(2S)-アゼチジン-2-カルボン酸・塩酸塩に代えて、D-trans-ヒドロキシプロリンを用いて、実施例１９７と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 197 using D-trans-hydroxyproline instead of (2S) -azetidine-2-carboxylic acid / hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H ), 4.58 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m / z 436 (M + H) + .
実施例１９９
　3-(2-{[(2R,4S)-2,4-ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミド Example 199
3- (2-{[(2R, 4S) -2,4-bis (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-tert-butyl-5-methyl- Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000493
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000493
工程１：(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成 Step 1: Synthesis of methyl (2R, 4S) -1-benzyloxycarbonyl-4-cyanopyrrolidine-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000494
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000494
　(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル(3.92 g, 14.0 mmol)をピリジン(50 mL)に溶解し、0℃にてトシルクロリド(3.20 g, 16.8 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液にさらにトシルクロリド(3.20 g, 16.8 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド(20 mL)に溶解し、シアン化ナトリウム(1.57 g, 32.0 mmol)を加え55℃にて一晩撹拌した。この反応液を水にて希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(1.90 g)とそのジアステレオマ-である(2R,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチル(176 mg)および、(2R)-1-ベンジルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボン酸メチル(321 mg)を得た。 Methyl (2R, 4S) -1-benzyloxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (3.92 g, 14.0 溶解 mmol) was dissolved in pyridine (50 mL) and tosyl chloride (3.20 g, 16.8 at 0 ° C) mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. Tosyl chloride (3.20 g, 16.8 mmol) was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL), sodium cyanide (1.57 g, 32.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 55 ° C overnight. The reaction solution was diluted with water and extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (1.90 g) and its diastereomer (2R, 4R) -1- Methyl benzyloxycarbonyl-4-cyanopyrrolidine-2-carboxylate (176 mg) and methyl (2R) -1-benzyloxycarbonyl-2,5-dihydropyrrole-2-carboxylate (321 mg) were obtained.
(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.26 (m, 5H), 5.28-4.94 (m, 2H), 4.62-4.43 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 4H), 3.37-3.20 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H); MS (ESI) m/z 289 (M+H)+. (2R, 4S) -1-Benzyloxycarbonyl-4-cyanopyrrolidine-2-carboxylate methyl
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.46-7.26 (m, 5H), 5.28-4.94 (m, 2H), 4.62-4.43 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 4H), 3.37-3.20 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H); MS (ESI) m / z 289 (M + H) + .
(2R,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dt, J = 17.3, 6.6 Hz, 6H), 5.26-5.01 (m, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.01 (ddd, J = 18.5, 10.8, 7.5 Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.69 (dq, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H); MS (ESI) m/z 289 (M+H)+. (2R, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-4-cyanopyrrolidine-2-carboxylate methyl
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.34 (dt, J = 17.3, 6.6 Hz, 6H), 5.26-5.01 (m, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.01 (ddd, J = 18.5 , 10.8, 7.5 Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.69 (dq, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H); MS (ESI) m / z 289 (M + H) + .
(2R)-1-ベンジルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 5.98 (ddq, J = 20.4, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (ddq, J = 19.5, 6.5, 2.3 Hz, 1H), 5.26-5.03 (m, 3H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H); MS (ESI) m/z 262 (M+H)+. (2R) -1-Benzyloxycarbonyl-2,5-dihydropyrrole-2-carboxylic acid methyl ester
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 5.98 (ddq, J = 20.4, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (ddq, J = 19.5, 6.5, 2.3 Hz, 1H ), 5.26-5.03 (m, 3H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5H); MS (ESI) m / z 262 (M + H) + .
工程２：(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシカルボニル-2-カルボン酸メチルの合成 Step 2: Synthesis of methyl (2R, 4S) -1-benzyloxycarbonyl-4-methoxycarbonyl-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000495
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000495
　本実施例の工程１で得た(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチル(300 mg, 1.04 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(3 mL)を加え室温にて4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(162 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.27 (m, 5H), 5.27-4.96 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 21.4, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.7, 7.8 Hz, 1H), 3.81-3.63 (m, 6H), 3.59 (s, 1H), 3.35-3.13 (m, 1H), 2.61-2.38 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H); MS (ESI) m/z 322 (M+H)+. Methyl (2R, 4S) -1-benzyloxycarbonyl-4-cyanopyrrolidine-2-carboxylate (300 mg, 1.04 mmol) obtained in Step 1 of this example was dissolved in methanol (3 mL), and 4N hydrochloric acid was dissolved. / Dioxane (3 mL) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (162 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.42-7.27 (m, 5H), 5.27-4.96 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 21.4, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.7, 7.8 Hz, 1H), 3.81-3.63 (m, 6H), 3.59 (s, 1H), 3.35-3.13 (m, 1H), 2.61-2.38 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H ); MS (ESI) m / z 322 (M + H) + .
工程３： [(3S,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールの合成 Step 3: Synthesis of [(3S, 5R) -5- (hydroxy) pyrrolidin-3-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000496
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000496
　アルゴン雰囲気下、本実施例の工程２で得た(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシカルボニル-2-カルボン酸メチル(160 mg, 0.498 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素リチウム(3M THF溶液、332 μL, 0.996 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を水、2N塩酸にて順次クエンチした後、食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、10％パラジウム炭素(15 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物(74.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (s, 2H), 3.34-3.20 (m, 6H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H); MS (ESI) m/z 132 (M+H)+. Under argon atmosphere, methyl (2R, 4S) -1-benzyloxycarbonyl-4-methoxycarbonyl-2-carboxylate (160 mg, 0.498 mmol) obtained in Step 2 of this example was dissolved in THF (3 mL). Then, lithium borohydride (3M THF solution, 332 μL, 0.996 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was quenched with water and 2N hydrochloric acid, diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol, 10% palladium carbon (15 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (74.5 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.46 (s, 2H), 3.34-3.20 (m, 6H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H); MS (ESI) m / z 132 (M + H) + .
工程４：3-(2-{[(2R,4S)-2,4-ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミドの合成 Step 4: 3- (2-{[(2R, 4S) -2,4-Bis (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-tert-butyl-5 Of 2-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000497
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000497
　(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩に代えて、本実施例の工程３で得た[(3S,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 3H), 3.62-3.30 (m, 3H), 3.04 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 450 (M+H)+. Instead of (3R, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol hydrochloride, [(3S, 5R) -5- (hydroxy) pyrrolidin-3-yl obtained in Step 3 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained using methanol in the same manner as in Step 3 of Example 196.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 3H ), 3.62-3.30 (m, 3H), 3.04 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m / z 450 (M + H) + .
実施例２００
　[(3S,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]メタノール Example 200
[(3S, 5R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000498
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000498
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、実施例１９９の工程３で得た[(3S,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 3H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.50-3.31 (m, 3H), 3.03 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.58-1.44 (m, 2H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+. Instead of (S) -3-pyrrolidinol, using [(3S, 5R) -5- (hydroxy) pyrrolidin-3-yl] methanol obtained in Step 3 of Example 199, Step 2 of Example 183 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 3H), 4.05-3.99 (m, 1H) , 3.77-3.61 (m, 3H), 3.50-3.31 (m, 3H), 3.03 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.79 -1.59 (m, 6H), 1.58-1.44 (m, 2H); MS (ESI) m / z 435 (M + H) + .
実施例２０１
　[(3R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]メタノール Example 201
[(3R, 5R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000499
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000499
工程１：[(3R,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールの合成 Step 1: Synthesis of [(3R, 5R) -5- (hydroxy) pyrrolidin-3-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000500
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000500
　(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチルに代えて、実施例１９９の工程１で得た(2R,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチルを用いて、実施例１９９の工程２、工程３と同様にして表題化合物を得た。 Instead of methyl (2R, 4S) -1-benzyloxycarbonyl-4-cyanopyrrolidine-2-carboxylate, the (2R, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-4-cyano obtained in Step 1 of Example 199 was used. The title compound was obtained in the same manner as in Step 2 and Step 3 of Example 199 using methyl pyrrolidine-2-carboxylate.
工程２：[(3R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]メタノールの合成 Step 2: [(3R, 5R) -1-({5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-yl Synthesis of methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000501
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000501
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、本実施例の工程１で得た[(3R,5R)-5-(ヒドロキシ)ピロリジン-3-イル]メタノールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37-11.26 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.53-3.17 (m, 4H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 3H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 3H), 2.60-2.37 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.81-1.58 (m, 6H), 1.58-1.43 (m, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+. Instead of (S) -3-pyrrolidinol, using [(3R, 5R) -5- (hydroxy) pyrrolidin-3-yl] methanol obtained in Step 1 of this example, Step 2 of Example 183 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37-11.26 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.53-3.17 (m, 4H) , 4.76-4.63 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 3H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 3H), 2.60-2.37 (m, 1H), 2.23-2.08 ( m, 1H), 1.81-1.58 (m, 6H), 1.58-1.43 (m, 3H); MS (ESI) m / z 435 (M + H) + .
実施例２０２
　(2S,3S,4R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオール Example 202
(2S, 3S, 4R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-3,4-diol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000502
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000502
工程１：(2R,3S,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3,4-ジヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成 Step 1: Synthesis of methyl (2R, 3S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-3,4-dihydroxypyrrolidine-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000503
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000503
　実施例１９９の工程１で得た(2R)-1-ベンジルオキシカルボニル-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボン酸メチル(320 mg, 1.22 mmol)を水／アセトン／アセトニトリル=1:1:1(6 mL)に溶解し、マイクロカプセル化酸化オスミウム(VIII)(155 mg, 0.0610 mmol)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(186 mg, 1.59 mmol)を加え、室温にて4日間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物(166 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.23 (m, 5H), 5.58-5.51 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 5.13-4.90 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 1H); MS (ESI) m/z 296 (M+H)+. Methyl (2R) -1-benzyloxycarbonyl-2,5-dihydropyrrole-2-carboxylate (320 mg, 1.22 mmol) obtained in Step 1 of Example 199 was added to water / acetone / acetonitrile = 1: 1: 1. (6 mL), microencapsulated osmium oxide (VIII) (155 mg, 0.0610 mmol) and N-methylmorpholine-N-oxide (186 mg, 1.59 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (166 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42-7.23 (m, 5H), 5.58-5.51 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 5.13-4.90 (m , 2H), 4.09-3.97 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 1H); MS (ESI) m / z 296 (M + H) + .
工程２：(2S,3S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオールの合成 Step 2: Synthesis of (2S, 3S, 4R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-3,4-diol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000504
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000504
　(2R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-シアノピロリジン-2-カルボン酸メチルに代えて、本実施例の工程１で得た(2R,3S,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3,4-ジヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチルを用いて、実施例１９９の工程２、工程３と同様にして表題化合物を得た。 (2R, 4S) -1-benzyloxycarbonyl-4-cyanopyrrolidine-2-carboxylate instead of methyl (2R, 3S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-3 obtained in Step 1 of this example , 4-Dihydroxypyrrolidine-2-carboxylate was used to give the title compound in the same manner as in Step 2 and Step 3 of Example 199.
工程３： (2S,3S,4R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオール Step 3: (2S, 3S, 4R) -1-({5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-3, 4-diol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000505
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000505
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、本実施例の工程２で得た(2S,3S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.36 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.56 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.01 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.49 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.39 (s, 1H), 1.81-1.59 (m, 6H), 1.59-1.44 (m, 2H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+. Instead of (S) -3-pyrrolidinol, using the (2S, 3S, 4R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-3,4-diol obtained in Step 2 of this example, the step of Example 183 In the same manner as in 2, a TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.36 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.56 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.01 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.49 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.39 (s, 1H), 1.81-1.59 (m, 6H), 1.59- 1.44 (m, 2H); MS (ESI) m / z 437 (M + H) + .
実施例２０３
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2S,3S,4R)-3,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド Example 203
N-tert-butyl-3- (2-{[(2S, 3S, 4R) -3,4-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-Methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000506
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000506
　(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩に代えて、実施例２０２の工程２で得た(2S,3S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3,4-ジオールを用いてを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 3H), 4.69-4.50 (m, 2H), 4.17-4.04 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.60-3.21 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 452 (M+H)+. Instead of (3R, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol hydrochloride, (2S, 3S, 4R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-3 obtained in Step 2 of Example 202 was used. , 4-diol was used to obtain the TFA salt of the title compound in the same manner as in Step 3 of Example 196.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 3H), 4.69-4.50 ( m, 2H), 4.17-4.04 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.60-3.21 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.40 ( s, 9H); MS (ESI) m / z 452 (M + H) + .
実施例２０４
　[(2R)-1-({5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 204
[(2R) -1-({5- [3- (2-Fluoro-1,1-dimethylethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000507
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000507
工程１：1-ブロモ-3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)ベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (2-fluoro-1,1-dimethylethyl) benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000508
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000508
　m-ブロモフェニル酢酸(1.0 g, 4.7 mmol)をメタノールに溶解し、塩化チオニル(680 μL, 9.4 mmol)を加え2時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（40 mL）を加え、飽和食塩水(20 mL)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しm-ブロモフェニル酢酸メチル(1.0 g)を得た。得られた化合物を、アルゴン雰囲気下、THFに溶解し、水素化ナトリウム(520 mg, 13 mmol)を加え50℃にて1時間攪拌した後、ヨードメタン(1.1 mL, 18 mmol)を加え2日間攪拌した。この反応液を水にてクエンチした後、飽和食塩水(80 mL)で希釈し、酢酸エチル(40 mL)で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10 : 1）で精製することで、2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-プロパン酸メチル(423 mg)を得た。得られた化合物をアルゴン雰囲気下、THFに溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(62.5 mg, 1.65 mmol)を加え2時間攪拌した。この反応液を水、10％水酸化ナトリウム水溶液、水にてクエンチし、セライト濾過した。ろ液を飽和食塩水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、0℃にて（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド(203 μL, 3.08 mmol)を加え0℃にて2時間撹拌した後、室温にて1時間で攪拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で3回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することで表題化合物(150 mg）を得た。
MS (ESI) m/z 242 (M+H)+. m-Bromophenylacetic acid (1.0 g, 4.7 mmol) was dissolved in methanol, thionyl chloride (680 μL, 9.4 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed successively with saturated brine (20 mL) twice and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain methyl m-bromophenylacetate (1.0 g). The obtained compound was dissolved in THF under an argon atmosphere, sodium hydride (520 mg, 13 mmol) was added and stirred at 50 ° C. for 1 hour, then iodomethane (1.1 mL, 18 mmol) was added and stirred for 2 days. did. The reaction was quenched with water, diluted with saturated brine (80 mL), and extracted three times with ethyl acetate (40 mL). The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 2- (3-bromophenyl) -2- Methyl methyl-propanoate (423 mg) was obtained. The obtained compound was dissolved in THF under an argon atmosphere, lithium aluminum hydride (62.5 mg, 1.65 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction was quenched with water, 10% aqueous sodium hydroxide, water and filtered through celite. The filtrate was diluted with saturated brine (40 mL) and extracted three times with ethyl acetate (20 mL). The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane, (diethylamino) sulfur trifluoride (203 μL, 3.08 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, and then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 mL) and extracted 3 times with ethyl acetate (20 mL). The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) to give the title compound (150 mg).
MS (ESI) m / z 242 (M + H) + .
工程２：5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 2: Synthesis of 5- [3- (2-fluoro-1,1-dimethyl-ethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000509
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000509
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)ベンゼンを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+. Instead of 1-bromo-3- (cyclopentoxymethyl) benzene, 1-bromo-3- (2-fluoro-1,1-dimethylethyl) benzene obtained in Step 1 of this example was used. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 183.
MS (ESI) m / z 296 (M + H) + .
工程３： [(2R)-1-({5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 3: [(2R) -1-({5- [3- (2-Fluoro-1,1-dimethyl-ethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol Synthesis of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000510
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000510
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得られた5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.78-4.58 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 1H), 3.87-3.55 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.98 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 2.27-2.02 (m, 1H), 2.02-1.66 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+. Instead of 5- [3- (cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- [3- (2-fluoro-1,1-dimethyl) obtained in Step 2 of this example was used. Ethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde was used in the same manner as in Step 3 of Example 191 to obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.78-4.58 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 1H), 3.87-3.55 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.98 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 2.27- 2.02 (m, 1H), 2.02-1.66 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m / z 381 (M + H) + .
実施例２０５
　(3R,5R)-1-({5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール Example 205
(3R, 5R) -1-({5- [3- (2-Fluoro-1,1-dimethylethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-3 -All
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000511
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000511
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドに代えて、実施例２０４の工程２で得た5-[3-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.43 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.43-4.23 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56-3.26 (m, 1H), 3.26-3.09 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.45-2.22 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+. Instead of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide, 5- [3- (2-fluoro-) obtained in Step 2 of Example 204 was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 196 using 1,1-dimethylethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25 (s, 1H), 10.11 (s, 1H, TFA), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.43 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.43-4.23 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56-3.26 (m, 1H), 3.26-3.09 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.96 ( s, 1H), 2.45-2.22 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m / z 397 (M + H) + .
実施例２０６
　[(2R)-1-({5-[3-(2,4-ジクロロフェニル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 206
[(2R) -1-({5- [3- (2,4-dichlorophenyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000512
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000512
工程１：1-(3-ブロモフェニル)-2,4-ジクロロベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 1- (3-bromophenyl) -2,4-dichlorobenzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000513
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000513
　1,3-ジブロモベンゼン(150 mg, 0.636 mmol)、 2,4-ジクロロフェニルボロン酸(120 mg, 0.636 mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.3 mg, 0.0318 mmol)を1,4-ジオキサン／1M 炭酸水素ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて3時間攪拌した。この反応液を飽和食塩水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で３回抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20 : 1）で精製することで表題化合物(92.9 mg)を得た。 1,3-dibromobenzene (150 mg, 0.636 mmol), 2,4-dichlorophenylboronic acid (120 mg, 0.636 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (23.3 mg, 0.0318 mmol) in 1,4-dioxane / 1M It melt | dissolved in sodium hydrogencarbonate aqueous solution = 4: 1 (5 mL), and stirred at 90 degreeC for 3 hours. The reaction mixture was diluted with saturated brine (40 mL) and extracted three times with ethyl acetate (20 mL). The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give the title compound (92.9 mg).
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(2,4-ジクロロフェニル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (2,4-dichlorophenyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000514
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000514
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-(3-ブロモフェニル)-2,4-ジクロロベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.38 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.79-3.58 (m, 3H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 1H), 2.04-1.64 (m, 3H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 1- (3-bromophenyl) -2,4-dichlorobenzene obtained in Step 1 of this example was used, and Step 3 of Example 117 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H, TFA), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.63-7.50 (m , 5H), 7.38 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.79-3.58 (m, 3H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 1H), 2.04-1.64 (m, 3H); MS (ESI) m / z 451 (M + H) + .
実施例２０７
　[(2R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 207
[(2R, 5R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000515
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000515
工程１：(2R,5R)-5-シアノピロリジン-2-カルボン酸ベンジルの合成 Step 1: Synthesis of benzyl (2R, 5R) -5-cyanopyrrolidine-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000516
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000516
　D-ピログルタミン酸(3.01 g, 23.3 mmol)をアセトン(60 mL)に溶解し、ベンジルブロミド(3.04 mL, 25.6 mmol)、トリエチルアミン(3.90 mL, 28.0 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しすることで(2R)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸ベンジル(3.90 g)を得た。得られた(2R)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸ベンジル(1.00 g, 4.56 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、0℃にてジルコノセンクロリドヒドリド(1.53 g, 5.93 mmol)を加え0℃に2時間撹拌した。この反応液にトリメチルシリルシアニド(679 μL, 5.47 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液にジルコノセンクロリドヒドリド(500 mg, 1.93 mmol)を加え2時間撹拌した後、更にジルコノセンクロリドヒドリド(500 mg, 1.93 mmol)を加え1時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(364 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.20 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 3H); MS (ESI) m/z 231 (M+H)+. D-pyroglutamic acid (3.01 g, 23.3 mmol) was dissolved in acetone (60 mL), benzyl bromide (3.04 mL, 25.6 mmol) and triethylamine (3.90 mL, 28.0 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain benzyl (2R) -5-oxopyrrolidine-2-carboxylate (3.90 g). The obtained benzyl (2R) -5-oxopyrrolidine-2-carboxylate (1.00 g, 4.56 mmol) was dissolved in THF (20 mL), and zirconocene chloride hydride (1.53 g, 5.93 mmol) was added at 0 ° C. Stir to 0 ° C. for 2 hours. Trimethylsilylcyanide (679 μL, 5.47 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After adding zirconocene chloride hydride (500 mg, 1.93 mmol) to this reaction liquid and stirring for 2 hours, zirconocene chloride hydride (500 mg, 1.93 mmol) was further added and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (364 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.20 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 2.69 ( s, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 3H); MS (ESI) m / z 231 (M + H) + .
工程２：(2R,5R)-2-ベンジルオキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-5-カルボン酸メチルの合成 Step 2: Synthesis of methyl (2R, 5R) -2-benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-5-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000517
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000517
　本実施例の工程１で得た(2R,5R)-5-シアノピロリジン-2-カルボン酸ベンジル(420 mg, 1.82 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(3 mL)を加え室温にて4時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(477 mg, 2.18 mmol)、トリエチルアミン(330 μL, 2.37 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(267 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 364 (M+H)+. Benzyl (2R, 5R) -5-cyanopyrrolidine-2-carboxylate (420 mg, 1.82 mmol) obtained in Step 1 of this example was dissolved in methanol (3 mL), and 4N hydrochloric acid / dioxane (3 mL) was dissolved. After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetonitrile (5 mL), di-tert-butyl dicarbonate (477 mg, 2.18 mmol) and triethylamine (330 μL, 2.37 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (267 mg).
MS (ESI) m / z 364 (M + H) + .
工程３： [(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール・塩酸塩の合成 Step 3: Synthesis of [(2S, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000518
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000518
　アルゴン雰囲気下、本実施例の工程２で得た(2R,5R)-2-ベンジルオキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-5-カルボン酸メチル(266 mg, 0.730 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素リチウム(3M THF溶液、730 μL, 2.19 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液に水素化ホウ素リチウム(3M THF溶液、487 μL, 1.46 mmol)を加え室温にて4時間撹拌した。この反応液を2N塩酸でクエンチし、食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(3 mL)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮することで、表題化合物(195 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 132 (M+H)+. Under an argon atmosphere, methyl (2R, 5R) -2-benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-5-carboxylate (266 mg, 0.730 mmol) obtained in Step 2 of this example was added to THF (3 mL). ), Lithium borohydride (3M THF solution, 730 μL, 2.19 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature. To this reaction solution was added lithium borohydride (3M THF solution, 487 μL, 1.46 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched with 2N hydrochloric acid, diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL), 4N hydrochloric acid / dioxane (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (195 mg).
MS (ESI) m / z 132 (M + H) + .
工程４： [(2R,5R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 4: [(2R, 5R) -1-({5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl Synthesis of methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000519
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000519
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、本実施例の工程３で得た[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール・塩酸塩を用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.69-4.45 (m, 4H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.58-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+. Instead of (S) -3-pyrrolidinol, the [(2S, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol hydrochloride obtained in Step 3 of this example was used. In the same manner as in Step 2, a TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 2H ), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.69-4.45 (m, 4H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.58-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m / z 435 (M + H) + .
実施例２０８
　3-(2-{[(2R,5R)-2,5-ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N-tert-ブチル-5-メチル-ベンズアミド Example 208
3- (2-{[(2R, 5R) -2,5-bis (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N-tert-butyl-5-methyl- Benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000520
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000520
　(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩に代えて、実施例２０７の工程３で得た[(2S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール・塩酸塩を用いてを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 27.5 Hz, 3H), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 450 (M+H)+. Instead of (3R, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol hydrochloride, the [(2S, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-2-yl ester obtained in Step 3 of Example 207 was used. In the same manner as in Step 3 of Example 196, the TFA salt of the title compound was obtained using [Ill] methanol / hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 27.5 Hz, 3H ), 3.50-3.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.40 (s, 9H ); MS (ESI) m / z 450 (M + H) + .
実施例２０９
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド Example 209
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000521
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000521
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-tert-butyl-5- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000522
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000522
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 12.1, 1.7 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 324 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 145, using 3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzoic acid instead of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 12.1, 1.7 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m / z 324 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000523
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000523
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+. Instead of 1-bromo-3- (cyclopentoxymethyl) benzene, the 3-bromo-N-tert-butyl-5- (trifluoromethyl) benzamide obtained in Step 1 of this example was used. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of 183.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m / z 389 (M + H) + .
工程３：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成 Step 3: N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5- (trifluoromethyl Synthesis of benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000524
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000524
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 3H), 7.67-7.55 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.48-3.21 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.75-3.57 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 474 (M+H)+. Instead of 5- [3- (cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde, N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indole obtained in Step 2 of this example The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 191 using -5-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H) , 8.10-8.03 (m, 3H), 7.67-7.55 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.48-3.21 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.68 (dd , J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.75-3.57 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 3H ), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m / z 474 (M + H) + .
実施例２１０
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド Example 210
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R, 4R) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5- ( Trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000525
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000525
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドに代えて、実施例２０９の工程２で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 3H), 7.67-7.56 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.33 (d, J = 92.3 Hz, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 490 (M+H)+. Instead of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide, N-tert-butyl-3- (2 The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 196 using -formyl-1H-indol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11- 8.02 (m, 3H), 7.67-7.56 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.33 (d, J = 92.3 Hz, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H ), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m / z 490 (M + H) + .
実施例２１１
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 211
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclohexen-1-yl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000526
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000526
工程１：5-[3-シクロヘキセン-1-イル)-フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3-cyclohexen-1-yl) -phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000527
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　1,3-ジブロモ-ベンゼン(250 mg, 0.848 mmol)、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(133 mg, 0.848 mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.8 mg, 0.0424 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて90分撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(191 mg, 0.704 mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.8 mg, 0.0353 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下130℃にて20分撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(116 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 302 (M+H)+. 1,3-dibromo-benzene (250 mg, 0.848 mmol), cyclohexen-1-ylboronic acid (133 mg, 0.848 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (38.8 mg, 0.0424 mmol) in 1,4-dioxane / 1M It melt | dissolved in sodium carbonate aqueous solution = 4: 1 (5 mL), and stirred for 90 minutes at 90 degreeC. To this reaction solution, 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (191) obtained in Step 2 of Example 117 was added. mg, 0.704 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (38.8 mg, 0.0353 mmol) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The reaction solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (116 mg).
MS (ESI) m / z 302 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (cyclohexen-1-yl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000528
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000528
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.43-7.21 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.32-6.14 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.80-3.56 (m, 3H), 3.56-3.12 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 6H), 1.69-1.51 (m, 2H); MS (ESI) m/z 387 (M+H)+. Instead of 5- [3- (cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- [3-cyclohexen-1-yl) phenyl] -1H— obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 191 using indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 9.63 (s, 1H, TFA), 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H ), 7.43-7.21 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.32-6.14 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 4.50 ( dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.80-3.56 (m, 3H), 3.56-3.12 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.16- 2.03 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 6H), 1.69-1.51 (m, 2H); MS (ESI) m / z 387 (M + H) + .
実施例２１２
　N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド Example 212
N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl)- 5- (Trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000529
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000529
工程１：3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -5- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000530
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000530
　tert-ブチルアミンに代えて、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノ-ルを用いて実施例２０９の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.83-3.65 (m, 3H), 1.45 (s, 6H); MS (ESI) m/z 340 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 209 using 2-amino-2-methyl-1-propanol in place of tert-butylamine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.04 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.83-3.65 (m, 3H), 1.45 ( s, 6H); MS (ESI) m / z 340 (M + H) + .
工程２：N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成 Step 2: N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indole-5- Of (yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000531
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000531
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11-8.02 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.50-3.21 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m/z 490 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 3-bromo-N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -5- (trifluoromethyl) obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained using benzamide in the same manner as in Step 3 of Example 117.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11-8.02 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.50-3.21 (m, 2H), 2.18- 2.05 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI) m / z 490 (M + H) + .
実施例２１３
　((2R)-1-{[5-(3-シクロヘキシルフェニル)-1H-インドール-2-イル]メチル}ピロリジン-2-イル)メタノール Example 213
((2R) -1-{[5- (3-cyclohexylphenyl) -1H-indol-2-yl] methyl} pyrrolidin-2-yl) methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000532
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000532
　実施例２１１で得た[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールTFA塩(90 mg, 0.18 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、10％パラジウム炭素カートリッジを用いて、水素圧4bar、25℃にて1mL/minの流速で連続水素化リアクターH-Cubeを用いて反応を行った。回収した反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(41 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.61 (s, 1H, TFA), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 14.1, 3.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.50-3.26 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.96-1.56 (m, 8H), 1.53-1.08 (m, 5H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+. [(2R) -1-({5- [3- (cyclohexen-1-yl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol TFA salt obtained in Example 211 ( 90 mg, 0.18 mmol) was dissolved in methanol (5 mL) and reacted with a continuous hydrogenation reactor H-Cube using a 10% palladium-carbon cartridge at a hydrogen pressure of 4 bar and a flow rate of 1 mL / min at 25 ° C. Went. The collected reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (41 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.26 (s, 1H), 9.61 (s, 1H, TFA), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 14.1, 3.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.74-3.50 (m, 3H), 3.50-3.26 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.96-1.56 ( m, 8H), 1.53-1.08 (m, 5H); MS (ESI) m / z 389 (M + H) + .
実施例２１４
　{(2R)-1-[(5-{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}-1H-インドール-2-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メタノール Example 214
{(2R) -1-[(5- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl} -1H-indol-2-yl) methyl] pyrrolidin-2-yl} methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000533
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000533
　1.3-ジブロモベンゼン(150 mg, 0.636 mmol)、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(121 mg, 0.636 mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.3 mg, 0.0318 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて30分撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(123 mg, 0.454 mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.6 mg, 0.0227 mmol)を加え、90℃にて90分撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで5-{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル}-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(99.2 mg)を得た。得られた化合物をメタノールに溶解し、D-プロリノール(54.9 mg, 0.543mmol )、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(115 mg, 0.543 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(79.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.16-7.97 (m, 2H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.40 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.77-4.57 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.81-3.41 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.29-3.08 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.98-1.56 (m, 3H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+. 1.3-dibromobenzene (150 mg, 0.636 mmol), 3-trifluoromethylphenylboronic acid (121 mg, 0.636 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (23.3 mg, 0.0318 mmol) in 1,4-dioxane / 1M carbonic acid It melt | dissolved in sodium aqueous solution = 4: 1 (5 mL), and stirred for 30 minutes at 90 degreeC. To this reaction solution, 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (123) obtained in Step 2 of Example 117 was added. mg, 0.454 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (16.6 mg, 0.0227 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 90 minutes. The reaction solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] phenyl} -1H-indole-2-carbaldehyde (99.2 mg). The obtained compound was dissolved in methanol, D-prolinol (54.9 mg, 0.543 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (115 mg, 0.543 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (79.6 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.16-7.97 (m, 2H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.40 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.77-4.57 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 14.2 , 4.3 Hz, 1H), 3.81-3.41 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.29-3.08 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.98-1.56 (m, 3H ); MS (ESI) m / z 451 (M + H) + .
実施例２１５
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド Example 215
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-7- Carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000534
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000534
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000535
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000535
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 298 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 145 using 5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid in place of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.02 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m / z 298 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2,3-dihydrobenzofuran Of 7-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000536
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000536
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.77 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.34-3.19 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 448 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, the 5-bromo-N-tert-butyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in Step 3 of 117, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.77 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.34-3.19 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m / z 448 (M + H) + .
実施例２１６
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 216
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) -5-methylphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000537
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000537
工程１：1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)-5-メチルベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (cyclopentoxymethyl) -5-methylbenzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000538
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000538
　3-ブロモ-5-メチル安息香酸(500 mg, 2.3 mmol)をTHF(10 mL)に懸濁し、ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス（0.95 mol/l THF溶液、4.8 mL, 4.6 mmol)、ホウ酸トリメチル(260 μL, 2.3 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、反応液にメタノールを加えて希釈した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、粗生成物(413 mg)を得た。この粗生成物をジクロロメタン(5.0 mL)に懸濁し、メタンスルホニルクロリド(75 μL, 2.3 mmol)、トリエチルアミン(343 μL, 2.5 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。攪拌後、水を加えて希釈した後、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。この残渣をTHF(5.0 mL)に懸濁し、カリウム tert-ブトキシド(322 mg, 2.9 mmol)、シクロペンタノール(223 μL, 2.5 mmol)を加え、40℃にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。 3-Bromo-5-methylbenzoic acid (500 mg, 2.3 mol) was suspended in THF (10 mL), borane-tetrahydrofuran complex (0.95 mol / l THF solution, 4.8 mL, 4.6 mL), trimethyl borate (260 μL, (2.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring, methanol was added to the reaction solution for dilution, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a crude product (413 mg). This crude product was suspended in dichloromethane (5.0 mL), methanesulfonyl chloride (75 μL, 2.3 μmmol) and triethylamine (343 μL, 2.5 μmmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring, the mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. This residue was suspended in THF (5.0 mL), potassium tert-butoxide (322 mg, 2.9 mmol) and cyclopentanol (223 μL, 2.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound.
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (cyclopentoxymethyl) -5-methylphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000539
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000539
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)-5-メチルベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 1H), 1.90-1.52 (m, 9H), 1.49-1.38 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 419 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 1-bromo-3- (cyclopentoxymethyl) -5-methylbenzene obtained in Step 1 of this example, the step of Example 117 The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in 3.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.1 , 5.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11- 1.95 (m, 1H), 1.90-1.52 (m, 9H), 1.49-1.38 (m, 2H); MS (ESI) m / z 419 (M + H) + .
実施例２１７
　N-tert-ブチル-3-(3-フルオロ-2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド Example 217
N-tert-butyl-3- (3-fluoro-2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000540
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000540
　アルゴン雰囲気下、実施例１９６の工程２で得たN-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド(50 mg, 0.14 mmol)の1,1,2,2,-テトラクロロエタン溶媒中に、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウム(130 mg, 0.46 mmol)を加え3時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル(40 mL)を加え、1N塩酸(20 mL)、飽和食塩水(20 mL)で2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール溶液にD-プロリノール(29 mg, 0.028 mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(61 mg, 0.028 mmol)を加え一晩攪拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(83 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.71-7.40 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66-4.43 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.56-3.08 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.05 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.89-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+. Under argon, N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide (50 mg, 0.14 mmol) of 1, 196 obtained in Step 2 of Example 196 1-Fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium (130 mg, 0.46 mmol) was added to 1,2,2, -tetrachloroethane solvent, and the mixture was stirred for 3 hours. Ethyl acetate (40 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed twice with 1N hydrochloric acid (20 mL) and saturated brine (20 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. D-prolinol (29 mg, 0.028 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (61 mg, 0.028 mmol) were added to a methanol solution of the obtained residue and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (83 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.22 (s, 1H), 9.73 (s, 1H, TFA), 7.89 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.71-7.40 (m , 4H), 5.59 (s, 1H), 4.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66-4.43 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.56-3.08 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.05 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.89-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m / z 438 (M + H) + .
実施例２１８
　(3R,5R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール Example 218
(3R, 5R) -1-({5- [3- (Cyclohexen-1-yl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000541
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000541
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドに代えて、実施例２１１の工程１で得た5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.14 (s, 1H, TFA), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.45-7.27 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.32-6.09 (m, 1H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+. Instead of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide, 5- [3- (cyclohexene-1-yl) obtained in Step 1 of Example 211 was used. Yl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde was used to obtain the TFA salt of the title compound in the same manner as in Step 3 of Example 196.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 10.14 (s, 1H, TFA), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.59-7.45 (m , 3H), 7.45-7.27 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.32-6.09 (m, 1H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 3H); MS (ESI) m / z 403 (M + H) + .
実施例２１９
　(3S)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-3-オール Example 219
(3S) -1-({5- [3- (Cyclohexen-1-yl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-3-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000542
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000542
　5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、実施例２１１の工程１で得られた5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 0.4H), 11.22 (s, 0.6H), 10.41 (s, 0.6H, TFA), 10.24 (s, 0.4H, TFA), 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.37-7.17 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.28-6.10 (m, 1H), 4.70-4.25 (m, 3H), 3.89-3.27 (m, 2H), 3.30-2.94 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 373 (M+H)+. 5- [3- (cyclohexen-1-yl) phenyl] obtained in Step 1 of Example 211 instead of 5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 183 using -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.35 (s, 0.4H), 11.22 (s, 0.6H), 10.41 (s, 0.6H, TFA), 10.24 (s, 0.4H, TFA), 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.37-7.17 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.28-6.10 (m, 1H), 4.70-4.25 (m, 3H), 3.89-3.27 (m, 2H), 3.30-2.94 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.84 -1.73 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 2H); MS (ESI) m / z 373 (M + H) + .
実施例２２０
　[(2R,4R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノール Example 220
[(2R, 4R) -1-({5- [3- (Cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -4- (hydroxymethyl) azetidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000543
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000543
工程１：(2R,4R)-1-((1S)-1-フェニルエチル)アゼチジン-2,4-ジカルボン酸ジメチルの合成 Step 1: Synthesis of dimethyl (2R, 4R) -1-((1S) -1-phenylethyl) azetidine-2,4-dicarboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000544
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000544
　2,4-ジブロモペンタンジカルボン酸(2.00 g, 6.90 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、濃硫酸(0.5 mL)を加え、60℃にて4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン(20 mL)に溶解し、(S)-(－)-1-フェニルメチルアミン(968 μL, 7.59 mmol)、炭酸カリウム(1.14 g, 8.25 mmol)を加え、110℃にて一晩撹拌した。この反応液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(193 mg)およびそのジアステレオマー、(2R,4S)-1-((1S)-1-フェニルエチル)アゼチジン-2,4-ジカルボン酸ジメチル(319 mg)、(2S,4S)-1-((1S)-1-フェニルエチル)アゼチジン-2,4-ジカルボン酸ジメチル(219 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+. 2,4-Dibromopentanedicarboxylic acid (2.00 g, 6.90 mmol) was dissolved in methanol (20 mL), concentrated sulfuric acid (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in toluene (20 mL), (S)-(−)-1-phenylmethylamine (968 μL, 7.59 mmol) and potassium carbonate (1.14 g, 8.25 mmol) were added, and the mixture was heated to 110 ° C. And stirred overnight. The reaction was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (193 mg) and its diastereomer, (2R, 4S) -1-((1S) -1-phenylethyl) azetidine-2, Dimethyl 4-dicarboxylate (319 mg) and (2S, 4S) -1-((1S) -1-phenylethyl) azetidine-2,4-dicarboxylate dimethyl (219 mg) were obtained.
MS (ESI) m / z 278 (M + H) + .
工程２：[(2R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R, 4R) -4- (hydroxymethyl) azetidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000545
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000545
　本実施例の工程１で得た(2R,4R)-1-((1S)-1-フェニルエチル)アゼチジン-2,4-ジカルボン酸ジメチル(190 mg, 0.685 mmol)をTHF(4 mL)に溶解し、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(52.0 mg, 1.37 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を水、10％水酸化ナトリウム水溶液、水にて順次クエンチし、室温にて1時間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(4 mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素(15 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて4日間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物を得た。 Dimethyl (2R, 4R) -1-((1S) -1-phenylethyl) azetidine-2,4-dicarboxylate (190 mg, 0.685 mmol) obtained in Step 1 of this example was added to THF (4 mL). After dissolution, lithium aluminum hydride (52.0 mg, 1.37 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was quenched with water, 10% aqueous sodium hydroxide solution and water successively and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (4 mL), 20% palladium hydroxide on carbon (15 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound.
工程３： [(2R,4R)-1-({5-[3-(シクロペントキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノールの合成 Step 3: [(2R, 4R) -1-({5- [3- (cyclopentoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -4- (hydroxymethyl) azetidin-2-yl Synthesis of methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000546
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000546
　(S)-3-ピロリジノールに代えて、本実施例の工程２で得た[(2R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例１８３の工程２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.60 (qd, J = 14.2, 6.7 Hz, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (dt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.47-3.28 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+. Instead of (S) -3-pyrrolidinol, using [(2R, 4R) -4- (hydroxymethyl) azetidin-2-yl] methanol obtained in Step 2 of this example, Step 2 of Example 183 In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.60 (qd, J = 14.2, 6.7 Hz, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (dt, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.47-3.28 (m, 1H ), 2.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 2H); MS ( ESI) m / z 421 (M + H) + .
実施例２２１
　[(2R,4R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノール Example 221
[(2R, 4R) -1-({5- [3- (Cyclohexen-1-yl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) -4- (hydroxymethyl) azetidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000547
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000547
　(3R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール・塩酸塩に代えて、実施例２２０の工程２で得た[(2R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-2-イル]メタノールを用いて、実施例２１８の工程２と同様にして表題化合物TFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.24 (dt, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.70-4.49 (m, 3H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+. Instead of (3R, 5R) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol hydrochloride, the [(2R, 4R) -4- (hydroxymethyl) azetidine-2-] obtained in Step 2 of Example 220 was used. Yl] methanol was used to obtain the title compound TFA salt in the same manner as in Step 2 of Example 218.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55- 7.44 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.24 (dt, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.70-4.49 (m, 3H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48 -2.41 (m, 3H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H); MS (ESI) m / z 403 (M + H) + .
実施例２２２
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-5-メチル-フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 222
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclohexen-1-yl) -5-methyl-phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000548
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000548
工程１：5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (cyclohexen-1-yl) -5-methylphenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000549
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000549
　1.3-ジブロモ-5-メチルベンゼン(150 mg, 0.600 mmol)、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(75.6 mg, 0.600 mmol)、Pd(dppf)Cl2(21.9 mg, 0.0300 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて90分撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(163 mg, 0.600 mmol)、Pd(dppf)Cl2(21.9 mg, 0.0300 mmol)を加え、90℃にて1時間撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(78.6 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 316 (M+H)+. 1.3-Dibromo-5-methylbenzene (150 mg, 0.600 mmol), cyclohexen-1-ylboronic acid (75.6 mg, 0.600 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (21.9 mg, 0.0300 mmol) in 1,4-dioxane / It was dissolved in 1M aqueous sodium carbonate solution = 4: 1 (5 mL) and stirred at 90 ° C. for 90 minutes. To this reaction solution, 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (163) obtained in Step 2 of Example 117 was added. mg, 0.600 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (21.9 mg, 0.0300 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. The reaction solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the titled compound (78.6 mg).
MS (ESI) m / z 316 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [3- (cyclohexen-1-yl) -5-methylphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000550
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000550
　本実施例の工程１で得た5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(40.0 mg, 0.127 mmol)をメタノ-ル(3 mL)に溶解し、D-プロリノール(25.7 mg, 0.254 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(53.8 mg, 0.254 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(30.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.31-6.06 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 4.01-3.50 (m, 3H), 3.50-3.34 (m, 1H), 3.34-3.14 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 5H), 1.69-1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+. 5- [3- (Cyclohexen-1-yl) -5-methylphenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde (40.0 mg, 0.127 mmol) obtained in Step 1 of this example was added to methanol (3 mL). ), D-prolinol (25.7 mg, 0.254 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (53.8 mg, 0.254 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (30.5 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 9.72 (s, 1H, TFA), 7.86 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 1H ), 7.33 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.31-6.06 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 4.01-3.50 (m, 3H), 3.50-3.34 (m, 1H), 3.34-3.14 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.03-1.69 (m, 5H), 1.69-1.52 (m, 2H); MS (ESI) m / z 401 (M + H) + .
実施例２２３
　N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-ベンズアミド Example 223
N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000551
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000551
工程１：5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メチル-ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 5-bromo-N-tert-butyl-2-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000552
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000552
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、5-ブロモ-2-メチル安息香酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.35 (m, 2H), 7.07 (dt, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 270 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 145 using 5-bromo-2-methylbenzoic acid instead of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.49-7.35 (m, 2H), 7.07 (dt, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.46 ( s, 9H); MS (ESI) m / z 270 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-5-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-ベンズアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-5- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -2-methyl-benzamide Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000553
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000553
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た5-ブロモ-N-tert-ブチル-2-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41-11.29 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.64-7.43 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81-6.70 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 5-bromo-N-tert-butyl-2-methyl-benzamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41-11.29 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.64-7.43 (m , 4H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81-6.70 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m / z 420 (M + H) + .
実施例２２４
　N-シクロヘキシル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミド Example 224
N-cyclohexyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000554
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000554
工程１：3-ブロモ-N-シクロヘキシル-5-メチル-ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-cyclohexyl-5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000555
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000555
　tert-ブチルアミンに代えて、シクロヘキシルアミンを用いて、実施例１５７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.33-1.10 (m, 3H); MS (ESI) m/z 298 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 157 using cyclohexylamine instead of tert-butylamine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.61 (m , 1H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.33-1.10 (m, 3H); MS (ESI) m / z 298 (M + H) + .
工程２：N-シクロヘキシル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドの合成 Step 2: Synthesis of N-cyclohexyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000556
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000556
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-シクロヘキシル-5-メチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.32 (m, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 3H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 7H), 1.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.42-1.22 (m, 4H), 1.22-1.06 (m, 1H); MS (ESI) m/z 446 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 3-bromo-N-cyclohexyl-5-methyl-benzamide obtained in Step 1 of this example was used, and the same procedure as in Step 3 of Example 117 was performed. To obtain the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.39-11.32 (m, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H) , 4.50 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 3H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.02-1.68 (m, 7H), 1.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.42-1.22 (m, 4H), 1.22-1.06 (m, 1H); MS (ESI) m / z 446 (M + H) + .
実施例２２５
　[(2R)-1-({5-[6-(シクロヘキセン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 225
[(2R) -1-({5- [6- (Cyclohexen-1-yl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000557
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000557
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、2,6-ジブロモピリジンを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.36 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.89-7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.83-3.54 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.48 (m, 7H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 222 using 2,6-dibromopyridine in place of 1,3-dibromo-5-methylbenzene.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.44 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.36 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.89-7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.83-3.54 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 1H) , 2.66-2.53 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 2.03-1.48 (m, 7H); MS (ESI) m / z 388 (M + H) + .
実施例２２６
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N,5-ジメチル-ベンズアミド Example 226
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N, 5-dimethyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000558
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000558
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-N,5-ジメチル-ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-tert-butyl-N, 5-dimethyl-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000559
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000559
　tert-ブチルアミンに代えて、N-tert-ブチルメチルアミンを用いて、実施例１５７の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI) m/z 284 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 157 using N-tert-butylmethylamine instead of tert-butylamine.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI) m / z 284 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-N,5-ジメチル-ベンズアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -N, 5-dimethyl- Synthesis of benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000560
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000560
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-N,5-ジメチル-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.29 (m, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 434 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 3-bromo-N-tert-butyl-N, 5-dimethyl-benzamide obtained in step 1 of this example, the step of Example 117 The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in 3.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.39-11.29 (m, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.40 (t , J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17-2.04 (m , 1H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m / z 434 (M + H) + .
実施例２２７
　2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-シクロヘキサ-2-エン-1-オン Example 227
2- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] -4,4-dimethyl-cyclohex-2- En-1-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000561
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000561
工程１：5-[3-(3,3-ジメチル-6-オキソシクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド合成 Step 1: Synthesis of 5- [3- (3,3-dimethyl-6-oxocyclohexen-1-yl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000562
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000562
　1,3-ジブロモベンゼン(150 mg, 0.636 mmol)、4,4-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(159 mg, 0.636 mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.3 mg, 0.0318 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=4:1(5 mL)に溶解し、90℃にて1時間撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(172 mg, 0.634 mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.3 mg, 0.0318 mmol)を加え90℃にて1時間撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(57.4 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+. 1,3-dibromobenzene (150 mg, 0.636 mmol), 4,4-dimethyl-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) cyclohex-2- En-1-one (159 mg, 0.636 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (23.3 mg, 0.0318 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane / 1M aqueous sodium carbonate solution = 4: 1 (5 mL). Stir at 0 ° C. for 1 hour. To this reaction solution, 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (172) obtained in Step 2 of Example 117 was added. mg, 0.634 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (23.3 mg, 0.0318 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. The reaction solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (57.4 mg).
MS (ESI) m / z 344 (M + H) + .
工程２：2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-シクロヘキサ-2-エン-1-オンの合成 Step 2: 2- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] -4,4-dimethyl-cyclohexa Synthesis of 2-en-1-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000563
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000563
　本実施例の工程１で得た5-[3-(3,3-ジメチル-6-オキソシクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(57.4 mg, 0.167 mmol)をメタノールに溶解し、D-プロリノール(33.8 mg, 0.334 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70.7 mg, 0.334 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(27.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 3H), 3.54-3.34 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.5, 6.1 Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H), 2.02-1.69 (m, 5H), 1.24 (s, 6H); MS (ESI) m/z 429 (M+H)+. 5- [3- (3,3-Dimethyl-6-oxocyclohexen-1-yl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde (57.4 mg, 0.167 mmol) obtained in Step 1 of this example was added to methanol. D-prolinol (33.8 mg, 0.334 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (70.7 mg, 0.334 mmol) were added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (27.6 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7, 1.9, 1.1 Hz, 1H ), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 3H ), 3.54-3.34 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.5, 6.1 Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H), 2.02-1.69 (m, 5H ), 1.24 (s, 6H); MS (ESI) m / z 429 (M + H) + .
実施例２２８
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド Example 228
N-tert-butyl-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -4-methyl-pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000564
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000564
工程１：N-tert-ブチル-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of N-tert-butyl-6-chloro-4-methyl-pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000565
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000565
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.86 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.41 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 227 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 145 using 6-chloro-4-methyl-pyridine-2-carboxylic acid in place of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.98-7.86 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.41 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m / z 227 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 2: Synthesis of N-tert-butyl-6- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -4-methyl-pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000566
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000566
　1-ブロモ-3-(シクロペントキシメチル)ベンゼンに代えて、本実施例の工程１で得たN-tert-ブチル-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１８３の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 336 (M+H)+. Instead of 1-bromo-3- (cyclopentoxymethyl) benzene, N-tert-butyl-6-chloro-4-methyl-pyridine-2-carboxamide obtained in Step 1 of this example was used. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 183.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H ), 2.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m / z 336 (M + H) + .
工程３：N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成 Step 3: N-tert-butyl-6- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -4-methyl-pyridine- Synthesis of 2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000567
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000567
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程２で得たN-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.28 (dt, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 421 (M+H)+. N-tert-butyl-6- (2-formyl-1H-indole obtained in Step 2 of this example instead of 5- [3- (cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 191 using -5-yl) -4-methyl-pyridine-2-carboxamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H) , 8.06-7.98 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.28 (dt, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H ), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m / z 421 (M + H) + .
実施例２２９
　N-tert-ブチル-6-(2-{[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド Example 229
N-tert-butyl-6- (2-{[(2R, 4R) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -4-methyl -Pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000568
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000568
　N-tert-ブチル-3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-ベンズアミドに代えて、実施例２２８の工程２で得たN-tert-ブチル-6-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例１９６の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 3H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 437 (M+H)+. Instead of N-tert-butyl-3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -5-methyl-benzamide, N-tert-butyl-6- (2 Using the -formyl-1H-indol-5-yl) -4-methyl-pyridine-2-carboxamide, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 196.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H) , 8.04-7.95 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H ), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 3H), 3.39-3.27 (m, 1H ), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m / z 437 (M + H) + .
実施例２３０
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロブトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 230
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclobutoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000569
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000569
工程１：1-ブロモ-3-(シクロブトキシメチル)ベンゼンの合成 Step 1: Synthesis of 1-bromo-3- (cyclobutoxymethyl) benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000570
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000570
　シクロブタノール(39 μL, 0.50 mmol)をTHF(5.0 mL)に溶解し、0℃にてカリウム tert-ブトキシド1 M THF溶液(600 μL, 0.60 mmol)を加え30分攪拌した。3-ブロモベンジルブロミド(150 mg, 0.60 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した後、反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。
MS (ESI) m/z 242 (M+H)+. Cyclobutanol (39 μL, 0.50 mmol) was dissolved in THF (5.0 mL), potassium tert-butoxide 1 M THF solution (600 μL, 0.60 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 min. After adding 3-bromobenzyl bromide (150 mg, 0.60 mmol) and stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off from the reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound.
MS (ESI) m / z 242 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-(シクロブトキシメチル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Step 2: [(2R) -1-({5- [3- (Cyclobutoxymethyl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000571
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000571
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た1-ブロモ-3-(シクロブトキシメチル)ベンゼンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 3H), 1.98-1.73 (m, 5H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 1H); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, 1-bromo-3- (cyclobutoxymethyl) benzene obtained in Step 1 of this example was used in the same manner as in Step 3 of Example 117. The TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.50 ( m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 5.56 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 3H), 1.98-1.73 (m, 5H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.54- 1.38 (m, 1H); MS (ESI) m / z 391 (M + H) + .
実施例２３１
　[(2R)-1-({5-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 231
[(2R) -1-({5- [3- (3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000572
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000572
　4,4-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オンに代えて、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例２２７と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.48-6.22 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.64 (m, 3H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+. Instead of 4,4-dimethyl-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) cyclohex-2-en-1-one, 2- (3, 6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane was used in the same manner as in Example 227 to obtain the TFA salt of the title compound. .
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 9.64 (s, 1H, TFA), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H ), 7.48-7.34 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.48-6.22 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.23-2.03 (m, 1H), 2.03-1.64 (m, 3H); MS (ESI) m / z 389 (M + H) + .
実施例２３２
　N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド Example 232
N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -4-methoxy-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000573
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000573
工程１：3-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンズアミドの合成 Step 1: Synthesis of 3-bromo-N-tert-butyl-4-methoxy-benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000574
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000574
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、3-ブロモ-4-メトキシ安息香酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 286 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 145 using 3-bromo-4-methoxybenzoic acid instead of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m / z 286 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-4-メトキシ-ベンズアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -4-methoxy-benzamide Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000575
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000575
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た3-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンズアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 3-bromo-N-tert-butyl-4-methoxy-benzamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 and In the same manner, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.28 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72- 3.58 (m, 3H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m / z 436 ( M + H) + .
実施例２３３
　N-tert-ブチル-2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトアミド Example 233
N-tert-butyl-2- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000576
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000576
工程１：2-(3-ブロモフェニル)-N-tert-ブチル-アセトアミドの合成 Step 1: Synthesis of 2- (3-bromophenyl) -N-tert-butyl-acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000577
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000577
　5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸に代えて、3-ブロモフェニル酢酸を用いて、実施例１４５の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.37 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) m/z 270 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 145 using 3-bromophenylacetic acid instead of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.46-7.37 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) m / z 270 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-2-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)フェニル]アセトアミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-2- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) phenyl] acetamide Composition
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000578
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000578
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-(3-ブロモフェニル)-N-tert-ブチル-アセトアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, using 2- (3-bromophenyl) -N-tert-butyl-acetamide obtained in Step 1 of this example, Step 3 of Example 117 In the same manner as above, the TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H) , 7.56-7.52 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H) , 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m / z 420 (M + H) + .
実施例２３４
　[(2R)-1-({5-[3-(1-イソプロピル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-5-メチル-フェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 234
[(2R) -1-({5- [3- (1-Isopropyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) -5-methyl-phenyl] -1H-indol-2-yl} methyl ) Pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000579
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000579
工程１：4-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチルフェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成 Step 1: Synthesis of tert-butyl 4- [3- (2-formyl-1H-indol-5-yl) -5-methylphenyl] -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000580
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000580
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼン(300 mg, 1.20 mmol)を1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(334 mg, 1.08 mmol)、Pd(dppf)Cl2(43.9 mg, 0.0600 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、90℃にて30分撹拌した。この反応液に実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(325 mg, 1.20 mmol)を加え、90℃にて1時間撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物(165 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.67-3.51 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)+. 1,3-Dibromo-5-methylbenzene (300 mg, 1.20 mmol) was replaced with 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl ) Pyridine (334 mg, 1.08 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (43.9 mg, 0.0600 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane / 1M aqueous sodium carbonate solution = 3: 1 (4 mL) at 90 ° C. Stir for 30 minutes. To this reaction solution, 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (325) obtained in Step 2 of Example 117 was added. mg, 1.20 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. The reaction solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (165 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.03 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.67-3.51 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m / z 417 (M + H) + .
工程２：5-[3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 2: Synthesis of 5- [3-methyl-5- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000581
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000581
　本実施例の工程１で得た4-[3-(2-ホルミル-1H-インドール-5-イル)-5-メチルフェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(164 mg, 0.394 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(2 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え撹拌した。析出した固体をろ過し乾燥することで表題化合物(99.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46-2.35 (m, 5H); MS (ESI) m/z 317 (M+H)+. 4- [3- (2-Formyl-1H-indol-5-yl) -5-methylphenyl] -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert--obtained in Step 1 of this example Butyl (164 mg, 0.394 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL), 4N hydrochloric acid / dioxane (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was added with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate and stirred. The precipitated solid was filtered and dried to obtain the title compound (99.6 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.04 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.27 ( s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46-2.35 (m, 5H); MS (ESI) m / z 317 (M + H) + .
工程３： [(2R)-1-({5-[3-(1-イソプロピル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 3: [(2R) -1-({5- [3- (1-Isopropyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) -5-methylphenyl] -1H-indol-2-yl } Methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol synthesis
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000582
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000582
　本実施例の工程２で得た5-[3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(44.7 mg, 0.141 mmol)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、2-ヨードプロパン(16.8 μL, 0.169 mmol)、トリエチルアミン(23.6 μL, 0.169 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(27.4 μL, 0.282 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(59.8 mg, 0.282 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(31.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.73-3.56 (m, 5H), 3.31-3.09 (m, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 444 (M+H)+. 5- [3-Methyl-5- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde (44.7 mg, 0.141) obtained in Step 2 of this example. mmol) was dissolved in dimethylformamide (1 mL), 2-iodopropane (16.8 μL, 0.169 mmol) and triethylamine (23.6 μL, 0.169 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (2 mL), D-prolinol (27.4 μL, 0.282 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (59.8 mg, 0.282 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to obtain the TFA salt (31.1 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.54 ( s, 1H), 4.67 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.73-3.56 (m, 5H), 3.31 -3.09 (m, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 6H ); MS (ESI) m / z 444 (M + H) + .
実施例２３５
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロヘキセン-1-イル)-2-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 235
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclohexen-1-yl) -2-methylphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000583
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000583
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、1,3-ジブロモ-2-メチルベンゼンを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60-5.51 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.51-3.20 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 7H), 2.02-1.59 (m, 8H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 222 using 1,3-dibromo-2-methylbenzene instead of 1,3-dibromo-5-methylbenzene.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60-5.51 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.51-3.20 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 7H), 2.02-1.59 (m, 8H); MS (ESI) m / z 401 (M + H) + .
実施例２３６
　N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-6-メチル-ピリミジン-4-カルボキサミド Example 236
N-tert-butyl-2- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -6-methyl-pyrimidine-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000584
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000584
工程１：N-tert-ブチル-2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-カルボキサミドの合成 Step 1: Synthesis of N-tert-butyl-2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000585
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000585
　2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸メチル(300 mg, 1.61 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(2.42 mL, 4.84 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液に2N塩酸を加えpH=3とし、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸を得た。得られた化合物をジクロロメタン(4 mL)に懸濁し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(735 mg, 1.93 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(263 mg, 1.93 mmol)、tert-ブチルアミン(205 μL, 1.93 mmol)、トリエチルアミン(269 μL, 1.93 mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(215 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 228 (M+H)+. 2-Chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylate (300 mg, 1.61 mmol) is dissolved in THF (3 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.42 mL, 4.84 mmol) is added, and the mixture is stirred at room temperature. Stir overnight. To this reaction solution was added 2N hydrochloric acid to pH = 3, brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-chloro-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid. The obtained compound was suspended in dichloromethane (4 mL), and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethyluronium hexafluorophosphate (735 mg, 1.93 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (263 mg, 1.93 mmol), tert-butylamine (205 μL, 1.93 mmol) and triethylamine (269 μL, 1.93 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (215 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m / z 228 (M + H) + .
工程２：N-tert-ブチル-2-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-6-メチル-ピリミジン-4-カルボキサミドの合成 Step 2: N-tert-butyl-2- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -6-methyl-pyrimidine- Synthesis of 4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000586
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000586
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得たN-tert-ブチル-2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-カルボキサミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.83-8.76 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 3.99-3.51 (m, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 422 (MH)+. Example 117 was replaced with N-tert-butyl-2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxamide obtained in Step 1 of this example instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide. In the same manner as in Step 3, a TFA salt of the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.83-8.76 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.53 (s , 1H), 4.69 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 3.99-3.51 (m, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m / z 422 ( MH) + .
実施例２３７
　[(2R)-1-({5-[4-(シクロヘキセン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 237
[(2R) -1-({5- [4- (Cyclohexen-1-yl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000587
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000587
工程１：2-ブロモ-4-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンの合成 Step 1: Synthesis of 2-bromo-4- (cyclohexen-1-yl) pyridine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000588
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000588
　2,4-ジブロモピリジン(200 mg, 0.844 mmol)、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(106 mg, 0.844 mmol)、Pd(dppf)Cl2(30.9 mg, 0.0422 mmol)を1,4-ジオキサン／1M炭酸ナトリウム水溶液=3:1(4 mL)に溶解し、90℃にて1時間撹拌した。この反応液にシクロヘキセン-1-イルボロン酸(53 mg, 0.42 mmol)、Pd(dppf)Cl2(30.9 mg, 0.0422 mmol)を加え更に1時間撹拌した。この反応液を食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物と2,4-ジ(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンとの混合物(89.4 mg)および位置異性体4-ブロモ-2-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンと原料の混合物(75.3 mg)を得た。 2,4-dibromopyridine (200 mg, 0.844 mmol), cyclohexen-1-ylboronic acid (106 mg, 0.844 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (30.9 mg, 0.0422 mmol) in 1,4-dioxane / 1M carbonic acid It melt | dissolved in sodium aqueous solution = 3: 1 (4 mL), and stirred at 90 degreeC for 1 hour. To this reaction solution, cyclohexen-1-ylboronic acid (53 mg, 0.42 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (30.9 mg, 0.0422 mmol) were added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a mixture of the title compound and 2,4-di (cyclohexen-1-yl) pyridine (89.4 mg). ) And the regioisomer 4-bromo-2- (cyclohexen-1-yl) pyridine and the starting material mixture (75.3 mg).
2-ブロモ-4-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H); MS (ESI) m/z 238 (MH)+. 2-Bromo-4- (cyclohexen-1-yl) pyridine
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.25 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H); MS ( ESI) m / z 238 (MH) + .
4-ブロモ-2-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H); MS (ESI) m/z 238 (MH)+. 4-Bromo-2- (cyclohexen-1-yl) pyridine
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.21 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.78- 6.69 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H); MS (ESI) m / z 238 (MH) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[4-(シクロヘキセン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: Synthesis of [(2R) -1-({5- [4- (cyclohexen-1-yl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000589
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000589
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得た2-ブロモ-4-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 9.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.7, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 6.93-6.81 (m, 2H), 4.72 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 3H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.73 (m, 5H), 1.71-1.61 (m, 2H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+. Similar to Step 3 of Example 117, using 2-bromo-4- (cyclohexen-1-yl) pyridine obtained in Step 1 of this example instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide. To give the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.71 (s, 1H), 9.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.7, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 6.93- 6.81 (m, 2H), 4.72 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 3H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.36-3.23 ( m, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.73 (m, 5H), 1.71-1.61 (m, 2H); MS (ESI) m / z 388 (M + H) + .
実施例２３８
[(2R)-1-({5-[2-(シクロヘキセン-1-イル)-4-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 238
[(2R) -1-({5- [2- (Cyclohexen-1-yl) -4-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000590
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000590
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例２３７の工程１で得た4-ブロモ-2-(シクロヘキセン-1-イル)ピリジンを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (tt, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 5H), 1.71-1.62 (m, 2H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+. Similar to Step 3 of Example 117, using 4-bromo-2- (cyclohexen-1-yl) pyridine obtained in Step 1 of Example 237 instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide. To give the TFA salt of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (tt, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H ), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 5H), 1.71-1.62 (m, 2H); MS (ESI) m / z 388 (M + H) + .
実施例２３９
　[(2R)-1-({5-[5-(シクロヘキセン-1-イル)-3ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 239
[(2R) -1-({5- [5- (Cyclohexen-1-yl) -3pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000591
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000591
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、3,5-ジブロモピリジンを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 9.86 (s, 1H, TFA), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57-8.35 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79-7.53 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.65-6.52 (m, 1H), 4.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.85-3.54 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.03-1.70 (m, 7H), 1.70-1.57 (m, 2H); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 222 using 3,5-dibromopyridine in place of 1,3-dibromo-5-methylbenzene.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (s, 1H), 9.86 (s, 1H, TFA), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57-8.35 (m, 1H ), 8.11 (s, 1H), 7.79-7.53 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.65-6.52 (m, 1H), 4.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.85-3.54 (m, 3H), 3.54-3.36 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.03-1.70 (m, 7H), 1.70-1.57 (m, 2H); MS (ESI) m / z 388 (M + H) + .
実施例２４０
　N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチルフェニル]-2,2-ジメチル-プロパンアミド Example 240
N- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methylphenyl] -2,2-dimethyl- Propanamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000592
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000592
工程１：N-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-プロパンアミドの合成 Step 1: Synthesis of N- (3-bromo-5-methylphenyl) -2,2-dimethyl-propanamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000593
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000593
　3-ブロモ-5-メチルアニリン(150 mg, 0.81 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(226 μL, 1.6 mmol)、ピバロイルクロリド(109 μL, 0.89 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。攪拌後、この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+. 3-Bromo-5-methylaniline (150 mg, 0.81 mmol) is suspended in dichloromethane (5 mL), triethylamine (226 μL, 1.6 mmol) and pivaloyl chloride (109 μL, 0.89 mmol) are added, and the mixture is brought to room temperature. And stirred for 3 hours. After stirring, the solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound.
MS (ESI) m / z 270 (M + H) + .
工程２：N-[3-(2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-フェニル]-2,2-ジメチル-プロパンアミドの合成 Step 2: N- [3- (2-{[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] methyl} -1H-indol-5-yl) -5-methyl-phenyl] -2, Synthesis of 2-dimethyl-propanamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000594
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000594
　3-ブロモ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドに代えて、本実施例の工程１で得たN-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-プロパンアミドを用いて、実施例１１７の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 13.8, 2.9 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.58 (q, J = 8.1, 7.0 Hz, 3H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 3H), 1.17 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 420 (M+H)+. Instead of 3-bromo-N-isobutyl-benzenesulfonamide, N- (3-bromo-5-methylphenyl) -2,2-dimethyl-propanamide obtained in Step 1 of this example was used. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 117 of Example 117.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 13.8, 2.9 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.58 (q, J = 8.1, 7.0 Hz, 3H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 3H), 1.17 (s, 9H); MS (ESI) m / z 420 (M + H) + .
実施例２４１
　[(2R)-1-({5-[2-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 241
[(2R) -1-({5- [2- (Cyclohexen-1-yl) -6-methylpyrimidin-4-yl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000595
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000595
工程１：5-[2-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [2- (cyclohexen-1-yl) -6-methylpyrimidin-4-yl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000596
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000596
　2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(72 mg, 0.44 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)、1M炭酸ナトリウム水溶液(1.0 mL)の混合溶媒に懸濁し、実施例１１７の工程２で得た5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボアルデヒド(120 mg, 0.44 mmol)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(16 mg, 0.022 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて20分攪拌した。攪拌後、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(67 mg, 0.58 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10 mg, 0.013 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、130℃にて20分攪拌した。攪拌終了後、溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物と5-[4-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの混合物(85 mg)を得た。 2,4-Dichloro-6-methylpyrimidine (72 mg, 0.44 mmol) was suspended in a mixed solvent of 1,4-dioxane (4 mL) and 1M aqueous sodium carbonate solution (1.0 mL) in Step 2 of Example 117. 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indole-2-carbaldehyde (120 mg, 0.44 mmol) and [1,1 ' -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (16 mg, 0.022 mmol) was added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. After stirring, cyclohexen-1-ylboronic acid (67 mg, 0.58 mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (10 mg, 0.013 mmol) was added under microwave irradiation. The mixture was stirred at 130 ° C. for 20 minutes. After completion of the stirring, the solvent was distilled off, the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give the title compound and 5- [4- (cyclohexen-1-yl) -6-methylpyrimidin-2-yl] -1H-indole-2- A mixture of carbaldehyde (85 mg) was obtained.
工程２：[(2R)-1-({5-[2-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: [(2R) -1-({5- [2- (Cyclohexen-1-yl) -6-methyl-pyrimidin-4-yl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidine-2- Synthesis of methanol]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000597
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　本実施例の工程1で得た混合物をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁させ、D-プロリノール(53 μL, 0.54 mmol)を加え、5分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(115 mg, 0.54 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(88 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H,TFA), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 5H), 1.70-1.61 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 403 (M+H)+. The mixture obtained in Step 1 of this example was suspended in a mixed solvent of methanol (2 mL) and dichloromethane (3 mL), D-prolinol (53 μL, 0.54 mmol) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (115 mg, 0.54 mmol) was added and stirred for 12 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (88 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H, TFA), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.35 -3.21 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 5H) , 1.70-1.61 (m, 2H); MS (ESI) m / z 403 (M + H) + .
実施例２４２
　[(2R)-1-({5-[4-(シクロヘキセン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 242
[(2R) -1-({5- [4- (Cyclohexen-1-yl) -6-methylpyrimidin-2-yl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000598
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　実施例２４１の工程1で得た混合物をメタノール(2 mL)とジクロロメタン(3 mL)の混合溶媒に懸濁させ、D-プロリノール(53 μL, 0.54 mmol)を加え、5分間攪拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(115 mg, 0.54 mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル/0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(15 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.1, 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 5H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 1H), 2.02-1.71 (m, 5H), 1.72-1.59 (m, 2H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+. The mixture obtained in Step 1 of Example 241 was suspended in a mixed solvent of methanol (2 mL) and dichloromethane (3 mL), D-prolinol (53 μL, 0.54 mmol) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (115 mg, 0.54 mmol) was added and stirred for 12 hours. The solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, purified by reverse phase HPLC (0.1% TFA acetonitrile / 0.1% TFA water) and lyophilized to give the TFA salt (15 mg) of the title compound.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 14.1, 2.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 5H), 2.38-2.23 (m, 2H) , 2.19-2.04 (m, 1H), 2.02-1.71 (m, 5H), 1.72-1.59 (m, 2H); MS (ESI) m / z 403 (M + H) + .
実施例２４３
　[(2R)-1-({5-[3-(シクロペンテン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 243
[(2R) -1-({5- [3- (Cyclopenten-1-yl) -5-methylphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
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　シクロヘキセン-1-イルボロン酸に代えて、シクロペンテン-1-イルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H,TFA), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 5H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.97-1.62 (m, 5H) ; MS (ESI) m/z 387 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 222 using cyclopenten-1-ylboronic acid pinacol ester instead of cyclohexen-1-ylboronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H, TFA), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.38 ( m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 5H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.97-1.62 (m, 5H); MS (ESI) m / z 387 (M + H) + .
実施例２４４
　[(2R)-1-({5-[3-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 244
[(2R) -1-({5- [3-((E) -3,3-Dimethylbuten-1-yl) -5-methylphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidine-2 -Il] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000600
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工程１：5-[3-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [3-((E) -3,3-dimethylbuten-1-yl) -5-methylphenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000601
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　1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンに代えて、3,3-ジメチル-1-ブテニルボロン酸を用いて、実施例２３４の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 318 (M+H)+. Instead of 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine, 3,3-dimethyl-1-butenylboronic acid was used. In the same manner as in Step 1 of Example 234, the title compound was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16.3 Hz , 1H), 6.36 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m / z 318 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[3-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-5-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: [(2R) -1-({5- [3-((E) -3,3-Dimethylbuten-1-yl) -5-methylphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) Synthesis of pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000602
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　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[3-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-5-メチル-フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.32 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.47-3.20 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+. Instead of 5- [3- (cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- [3-((E) -3,3-dimethylbutene obtained in Step 1 of this example was used. In the same manner as in Step 3 of Example 191, the TFA salt of the title compound was obtained using 1-yl) -5-methyl-phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.32 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H) , 3.47-3.20 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m / z 403 (M + H) + .
実施例２４５
　[(2R)-1-({5-[6-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 245
[(2R) -1-({5- [6-((E) -3,3-Dimethylbuten-1-yl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidine-2- Il] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000603
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000603
工程１：5-[6-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドの合成 Step 1: Synthesis of 5- [6-((E) -3,3-dimethylbuten-1-yl) -2-pyridyl] -1H-indole-2-carbaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000604
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　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、2,6-ジブロモピリジンを用いて、実施例２４４の工程１と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H); MS (ESI) m/z 305 (M+H)+. The title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 244 using 2,6-dibromopyridine in place of 1,3-dibromo-5-methylbenzene.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H); MS (ESI) m / z 305 (M + H) + .
工程２：[(2R)-1-({5-[6-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノールの合成 Step 2: [(2R) -1-({5- [6-((E) -3,3-Dimethylbuten-1-yl) -2-pyridyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidine Of 2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000605
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000605
　5-[3-(シクロペンチルスルファニルメチル)フェニル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドに代えて、本実施例の工程１で得た5-[6-((E)-3,3-ジメチルブテン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-インドール-2-カルボアルデヒドを用いて、実施例１９１の工程３と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.75-3.56 (m, 3H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 3H), 1.16 (s, 9H); MS (ESI) m/z 390 (M+H)+. Instead of 5- [3- (cyclopentylsulfanylmethyl) phenyl] -1H-indole-2-carbaldehyde, 5- [6-((E) -3,3-dimethylbutene obtained in Step 1 of this example was used. Using the -1-yl) -2-pyridyl] -1H-indole-2-carbaldehyde, the TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 191.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz , 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H) , 3.75-3.56 (m, 3H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 3H), 1.16 (s, 9H); MS (ESI) m / z 390 (M + H) + .
実施例２４６
　[(2R)-1-({5-[5-(シクロヘキセン-1-イル)-2-メチルフェニル]-1H-インドール-2-イル}メチル)ピロリジン-2-イル]メタノール Example 246
[(2R) -1-({5- [5- (Cyclohexen-1-yl) -2-methylphenyl] -1H-indol-2-yl} methyl) pyrrolidin-2-yl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000606
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000606
　1,3-ジブロモ-5-メチルベンゼンに代えて、2,4-ジブロモ-1-メチルベンゼンを用いて、実施例２２２と同様にして表題化合物のTFA塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (dd, J = 14.6, 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.83 (s, 1H), 7.62-7.37 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.24-6.06 (m, 1H), 5.67-5.51 (m, 1H), 4.78-4.58 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 1H), 3.79-3.58 (m, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 2.01-1.52 (m, 5H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+. The TFA salt of the title compound was obtained in the same manner as in Example 222 using 2,4-dibromo-1-methylbenzene instead of 1,3-dibromo-5-methylbenzene.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (dd, J = 14.6, 2.1 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H, TFA), 7.83 (s, 1H), 7.62-7.37 (m, 1H ), 7.37-7.25 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.24- 6.06 (m, 1H), 5.67-5.51 (m, 1H), 4.78-4.58 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 1H), 3.79-3.58 (m, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H ), 3.17 (s, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 2.01-1.52 (m, 5H); MS (ESI) m / z 401 (M + H) + .
試験例１
　スフィンゴシンキナーゼ１活性の阻害のためのアッセイ Test example 1
Assay for inhibition of sphingosine kinase 1 activity
（試薬）
　下記の市販試薬を用いた。スフィンゴシンキナーゼ１（Carna Bioscience社、SPHK1、製品番号11-105）；
D-スフィンゴシン（Sigma-Aldrich社、D-Sphingosine、製品番号S7049）；
アデノシン２リン酸（ADP）検出試薬（Promega社、ADP-GloTMKinase Assay、製品番号V9102）；及び
バッファーは特に記載しない限り、以下の組成（40 mMトリス塩酸(pH7.4)、20 mM塩化マグネシウム、1 mMジチオスレイトール、0.02%ウシ血清アルブミン）のものを用いた。 (reagent)
The following commercially available reagents were used. Sphingosine kinase 1 (Carna Bioscience, SPHK1, product number 11-105);
D-sphingosine (Sigma-Aldrich, D-Sphingosine, product number S7049);
Unless otherwise stated, adenosine diphosphate (ADP) detection reagent (Promega, ADP-Glo ™ Kinase Assay, product number V9102); and buffer unless otherwise specified (40 mM Tris-HCl (pH 7.4), 20 mM chloride) Magnesium, 1 mM dithiothreitol, 0.02% bovine serum albumin) were used.
（試験方法）
　スフィンゴシンキナーゼ１の基質として用いたD-スフィンゴシンは、0.4%ウシ血清アルブミンを含むバッファー（0.4 mL）を0.4μmolのD-スフィンゴシンを乾固したガラスチューブに加え、超音波を用いてミセル化し、D-スフィンゴシン溶液とした。このD-スフィンゴシン溶液、及びアデノシン３リン酸（ATP）をともに12.5μMとなるようにバッファーで混合、希釈し、基質溶液（ウシ血清アルブミン濃度を約0.1%に調整した）とした。スフィンゴシンキナーゼ１溶液は0.125又は0.25μg/mlとなるようにバッファーを用いて希釈した。被検化合物溶液は適当な濃度のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を作製し、DMSO濃度が5%となるようにバッファーを用いて希釈したものを用いた。 (Test method)
D-sphingosine used as a substrate for sphingosine kinase 1 was prepared by adding a buffer containing 0.4% bovine serum albumin (0.4 mL) to 0.4 μmol of D-sphingosine to dry the glass tube. -A sphingosine solution. Both the D-sphingosine solution and adenosine triphosphate (ATP) were mixed and diluted with a buffer so as to be 12.5 μM to obtain a substrate solution (the bovine serum albumin concentration was adjusted to about 0.1%). The sphingosine kinase 1 solution was diluted with a buffer to a concentration of 0.125 or 0.25 μg / ml. As the test compound solution, a dimethyl sulfoxide (DMSO) solution having an appropriate concentration was prepared and diluted with a buffer so that the DMSO concentration became 5%.
（測定方法）
　スフィンゴシンキナーゼ１に対する被検化合物の阻害作用の測定は、以下のように行った。384ウェルプレートに、2μLの被検化合物溶液、4μLのスフィンゴシンキナーゼ１溶液、4μLの基質溶液を順次加え、混合した後、室温で30分間又は60分間反応させた。その後、アデノシン２リン酸（ADP）検出試薬（ADP-Glo Assay kit）を用い、製品マニュアルに従って（ADP-Glo Reagentを5μl添加後室温で40分間静置、さらにADP-Glo Substrateを10μl添加後室温で60分間静置）操作した後、EnVisionマルチラベルリーダー（パーキンエルマー社、型式番号2100）を用いて発光値を測定することにより、スフィンゴシンキナーゼ１の酵素反応によって生じたアデノシン２リン酸（ADP）濃度を定量化した。 (Measuring method)
Measurement of the inhibitory action of the test compound on sphingosine kinase 1 was performed as follows. To a 384 well plate, 2 μL of the test compound solution, 4 μL of sphingosine kinase 1 solution, and 4 μL of the substrate solution were sequentially added, mixed, and reacted at room temperature for 30 minutes or 60 minutes. Then, using adenosine diphosphate (ADP) detection reagent (ADP-Glo Assay kit), add 5 μl of ADP-Glo Reagent and leave it at room temperature for 40 minutes, and then add 10 μl of ADP-Glo Substrate and then room temperature. And then adenosine diphosphate (ADP) produced by the sphingosine kinase 1 enzyme reaction by measuring the luminescence value using an EnVision multilabel reader (Perkin Elmer, model number 2100). Concentration was quantified.
　上記の測定結果を用い、各ウェルの発光値からブランク（スフィンゴシンキナーゼ１を含まない）ウェルの発光値の平均値を差し引いた値の、コントロール（スフィンゴシンキナーゼ１を含み、化合物を含まない）ウェルの発光値の平均値からブランクウェルの発光値の平均値を差し引いた値に対する相対値（%）を、各ウェルの相対酵素活性値（%）として計算し、（100－相対酵素活性値）（%）を、各ウェルのスフィンゴシンキナーゼ１阻害値（%）とした。各被検化合物について、各濃度におけるスフィンゴシンキナーゼ１阻害値（%）から、XLfit（IDBS社）を用いてシグモイド近似（Sigmoidal Dose-Response Model）を行うことにより、50%阻害濃度（IC50値）を算出した。 Using the above measurement results, the value of the control well (containing sphingosine kinase 1 and not containing the compound) obtained by subtracting the average value of the light emission value of the blank (not containing sphingosine kinase 1) from the light emission value of each well The relative value (%) relative to the value obtained by subtracting the average value of the luminescence value of the blank well from the average value of the luminescence value was calculated as the relative enzyme activity value (%) of each well. ) Was defined as the sphingosine kinase 1 inhibition value (%) of each well. For each test compound, 50% inhibitory concentration (IC 50 value) is obtained by performing sigmoidal approximation (Sigmoidal Dose-Response Model) using XLfit (IDBS) from sphingosine kinase 1 inhibitory value (%) at each concentration. Was calculated.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000607
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000608
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000609
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000611
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000612
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000613
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　上記結果より、本発明化合物は、いずれも優れたスフィンゴシンキナーゼ１阻害活性を示すことが分かった。 From the above results, it was found that all of the compounds of the present invention showed excellent sphingosine kinase 1 inhibitory activity.
試験例２
　化合物（Ｉ）によるサイトカイン（ＴＮＦ－α）産生抑制作用の確認 Test example 2
Confirmation of cytokine (TNF-α) production inhibitory effect of compound (I)
（試験方法）
　マウス（Balb/c、雌性、8週齢）にVehicleあるいは各化合物を100 mg/10 mL/kgの用量で経口投与した。Vehicleとして0.5%メチルセルロース（MC）溶液を用いた。投与30分後にLPSを10 mg/10 mL/kgの用量で腹腔内投与し、LPS投与1.5時間後に、麻酔下にて心採血した。血液は速やかに氷冷後、遠心分離し血漿を分取した。
　化合物投与群は5例、Vehicle投与群は8例とした。血漿中ＴＮＦ-α濃度は、ELISA（BD biosciences）を用い、血漿は適宜希釈して測定した。 (Test method)
Mice (Balb / c, female, 8 weeks old) were orally administered with vehicle or each compound at a dose of 100 mg / 10 mL / kg. A 0.5% methylcellulose (MC) solution was used as the vehicle. 30 minutes after administration, LPS was intraperitoneally administered at a dose of 10 mg / 10 mL / kg, and heart blood was collected under anesthesia 1.5 hours after LPS administration. The blood was quickly cooled on ice and then centrifuged to collect plasma.
The compound administration group was 5 cases, and the vehicle administration group was 8 cases. Plasma TNF-α concentration was measured by appropriately diluting plasma using ELISA (BD biosciences).
　その結果、図１（各カラムは平均値±標準誤差で示される。）に示されるように、実施例１の化合物（化合物（Ｉ－１））及び実施例２の化合物（化合物（Ｉ－２））は、優れたサイトカイン（ＴＮＦ－α）産生抑制作用を示すことが確認され、炎症性疾患、自己免疫性疾患、過剰増殖性疾患の予防又は治療に有用であることが確認された。 As a result, as shown in FIG. 1 (each column is represented by an average value ± standard error), the compound of Example 1 (Compound (I-1)) and the compound of Example 2 (Compound (I-2)) )) Was confirmed to show an excellent cytokine (TNF-α) production inhibitory action, and was confirmed to be useful for the prevention or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, and hyperproliferative diseases.
　本発明化合物は、スフィンゴシンキナーゼ阻害作用を有するので、過剰増殖性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。また、本発明によれば、本発明化合物がスフィンゴシンキナーゼ１を効果的に阻害し、サイトカイン産生抑制作用を介して腸炎抑制作用を示すので、新規な炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療薬を提供することができる。 Since the compound of the present invention has a sphingosine kinase inhibitory action, it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperproliferative diseases, inflammatory diseases or autoimmune diseases. Further, according to the present invention, since the compound of the present invention effectively inhibits sphingosine kinase 1 and exhibits enteritis suppression action through cytokine production suppression action, a novel therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD) is provided. can do.
　本出願は、特願２０１３－０７５３００（出願日：２０１３年３月２９日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2013-075300 (filing date: March 29, 2013), the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (33)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    環Ａは、置換されていてもよい５又は６員の芳香環基を示し；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基又はアシル基を示し、且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つは、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基を示し；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子若しくは置換されていてもよい炭化水素基を示すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環状基を形成してもよく；
    Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を示し；
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基又は置換されていてもよいメルカプト基を示し；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよい複素環基若しくは置換されていてもよいシリル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい５若しくは６員の環状基を形成してもよく；
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８を示し；
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアミノ基を示し；
    ｎは、０、１、２又は３を示し；及び
    ｍは、１、２又は３を示す。］
    で表される化合物又はその塩。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where:
    Ring A represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituted group. An optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group or an acyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1; -3 represents an alkyl group;
    R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 2a and R 2b are substituted together with the carbon atom to which they are attached. May form a cyclic group which may be
    R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group;
    R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted mercapto group;
    R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, or a substituted group. Represents an optionally mercapto group, an optionally substituted amino group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted silyl group, or of R 5 , R 6 and R 7 The two adjacent groups may together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group;
    X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a nitrogen atom or C—R 8 ;
    R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, or an optionally substituted amino group;
    n represents 0, 1, 2 or 3; and m represents 1, 2 or 3. ]
    Or a salt thereof.
  2. 　環Ａが、フェニル基又は５若しくは６員の芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein Ring A is a phenyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group.
  3. 　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基である、請求項１記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group and a thiazolyl group.
  4. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基である、請求項１記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein ring A is a phenyl group or a pyridyl group.
  5. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 R 1a , R 1b and R 1c are each independently substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group. The optionally substituted C 1-3 alkyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group. Or a salt thereof.
  6. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group The compound according to any one of claims 1 to 4 or a salt thereof.
  7. 　Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり、且つｍが１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 6, wherein R 2a and R 2b are both a hydrogen atom and m is 1.
  8. 　Ｒ３が、水素原子又はＣ１－６アルキル基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  9. 　Ｒ４が、水素原子である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 8, wherein R 4 is a hydrogen atom.
  10. 　Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 9, wherein X 1 is C—R 8 .
  11. 　Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８である、請求項１０記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 10, wherein X 2 and X 3 are both C—R 8 .
  12. 　Ｘ２が、Ｃ－Ｒ８であり、且つＸ３が、窒素原子である、請求項１０記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 10, wherein X 2 is C—R 8 and X 3 is a nitrogen atom.
  13. 　Ｘ２が、窒素原子であり、且つＸ３が、Ｃ－Ｒ８である、請求項１０記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 10, wherein X 2 is a nitrogen atom, and X 3 is C—R 8 .
  14. 　Ｒ８が、水素原子である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 13, wherein R 8 is a hydrogen atom.
  15. 　ｎが、１である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 14, wherein n is 1.
  16. 　環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
    Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
    ｎが、０、１、２又は３であり；及び
    ｍが、１、２又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。     Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group. group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group may be an acyl group or a substituted A C 6-10 aryl group and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group;
    R 2a and R 2b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
    R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an acyl group;
    R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
    R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group. , An optionally substituted C 7-13 aralkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 7 -13 aralkyloxy group, C 1-6 alkylthio group which may be substituted, C 3-10 cycloalkylthio group which may be substituted, C 7-13 aralkylthio group which may be substituted, An optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkylamino group, an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group Amino groups, optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 6-10 aryloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, optionally substituted Good C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, optionally substituted mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group An optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 3-10 cycloalkyl sulfamoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, optionally cyclic Aminosuru substituted Group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or a substituted non-aromatic may be heterocyclic group, or a tri-C 1-4 alkylsilyl group, or the R 5, R 6 and R 7 Two of the adjacent groups are optionally substituted with a carbon atom to which they are bonded, a phenyl group that may be substituted, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group that may be substituted, or a substituted group. Forming an optional 5 or 6 membered non-aromatic heterocyclic group;
    X 1 is C—R 8 ;
    X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
    R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group or an optionally substituted mono- or di -C A 1-6 alkylamino group;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 0, 1, 2 or 3; and m is 1, 2 or 3.
  17. 　環Ａが、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、アシル基又は置換されていてもよいＣ６－１０アリール基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又はアシル基であり；
    Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルオキシ－カルボニル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－非芳香族複素環カルバモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルスルファモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状アミノスルホニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基又はトリＣ１－４アルキルシリル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族複素環基又は置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基又は置換されていてもよいモノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
    ｎが、０、１、２又は３であり；及び
    ｍが、１、２又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。     Ring A is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group or an optionally substituted amino group. group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group may be an acyl group or a substituted A C 6-10 aryl group and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-3 alkyl group;
    R 2a and R 2b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
    R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an acyl group;
    R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
    R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkenyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl group, an optionally substituted C 7-13 aralkyl group, an optionally substituted C 1- 6 an alkoxy group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C 7-13 aralkyloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, an optionally substituted An optionally substituted C 3-10 cycloalkylthio group, an optionally substituted C 7-13 aralkylthio group, an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, an optionally substituted Mono- or di-C 1-6 alkylamino group, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group, optionally substituted C 6-10 aryl group, optionally substituted C 6 -10 aryloxy group, optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, optionally substituted C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, optionally substituted mono- or di-C 1 A -6 alkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-non-aromatic heterocyclic carbamoyl group, an optionally substituted Good mono or di-C 1-6 alkylsulfamoyl groups, optionally substituted mono or di-C 3-10 cycloalkyl A famoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, an optionally substituted cyclic aminosulfonyl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group or A tri-C 1-4 alkylsilyl group, or two adjacent groups of R 5 , R 6 and R 7 may be substituted together with the carbon atom to which they are attached. Forming a group, an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group;
    X 1 is C—R 8 ;
    X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
    R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group or an optionally substituted mono- or di -C A 1-6 alkylamino group;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 0, 1, 2 or 3; and m is 1, 2 or 3.
  18. 　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）－カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、５若しくは６員の含窒素非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成してもよく；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、０、１又は２であり；及び
    ｍが、１、２又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。     Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group Or a C 1-3 alkyl group which may be substituted with a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-1 3 alkyl groups;
    R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
    R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkylsulfonyl group;
    R 4 is a hydrogen atom;
    R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 7-13 aralkyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyl group, C C1-6 alkoxy group by an optionally substituted C 7-13 aralkyloxy group, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group Mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, mono or di-C 1-6 alkylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono (C 3-10 cyclo Alkyl) -carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) sulfamoyl group Group, 5- or 6-membered cyclic aminosulfonyl group, 5- or 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group, tri-C 1-4 alkylsilyl group, or halogen atom, C 1-6 alkoxy group, cyano group, C is a carbamoyl group, cyclic aminocarbonyl group or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted by C 1-6 alkyl group - 1-6 alkoxy - carbonyl group, a mono- or di -C 1-6 alkyl Or two adjacent groups of R 5 , R 6 and R 7 may be substituted together with the carbon atom to which they are bonded, an optionally substituted dihydrofuran, An imidazolyl group which may be substituted by an nyl group, an optionally substituted pyrrolidinyl group or a C 1-6 alkyl group;
    X 1 is C—R 8 ;
    X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
    R 8 is a hydrogen atom;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 0, 1 or 2; and m is 1, 2 or 3.
  19. 　環Ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チエニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、またそれらのうち２つが同一炭素原子に結合してもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、或いはヒドロキシ基又は５若しくは６員の含窒素芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－３アルキル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１３アラルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－（Ｃ１－６アルキル）－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）スルファモイル基、５若しくは６員の環状アミノスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい５若しくは６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、環状アミノカルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、又はＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいジヒドロフラニル基、置換されていてもよいピロリジニル基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいイミダゾリル基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、０、１又は２であり；及び
    ｍが、１、２又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。     Ring A is a group selected from the group consisting of a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a thienyl group, and a thiazolyl group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently, and two of them may be bonded to the same carbon atom, and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 alkoxy group, or a hydroxy group Or a C 1-3 alkyl group which may be substituted with a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxy C 1-1 3 alkyl groups;
    R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
    R 3 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkylsulfonyl group;
    R 4 is a hydrogen atom;
    R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 7-13 aralkyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyl group, C C1-6 alkoxy optionally substituted by a group C 7-13 aralkyloxy group, C 3-10 cycloalkyl groups by an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, mono or di-C 1-6 alkylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono or di- (C 1-6 alkyl) -carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylsulfamo An yl group, a mono (C 3-10 cycloalkyl) sulfamoyl group, a 5- or 6-membered cyclic aminosulfonyl group, a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by a C 1-6 alkyl group, A C 3-10 cycloalkenyl group optionally substituted by a tri C 1-4 alkylsilyl group, a C 2-6 alkenyl group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group, or a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group , C 3-10 cycloalkyloxy group, C 3-10 cycloalkylthio group, cyano group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, cyclic aminocarbonyl group or non-aromatic Or a C 1-6 alkyl group which may be substituted by a heterocyclic group, or adjacent to R 5 , R 6 and R 7 2 groups are optionally substituted phenyl group, optionally substituted dihydrofuranyl group, optionally substituted pyrrolidinyl group or C 1-6 together with the carbon atom to which they are attached. Forming an imidazolyl group optionally substituted by an alkyl group;
    X 1 is C—R 8 ;
    X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
    R 8 is a hydrogen atom;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 0, 1 or 2; and m is 1, 2 or 3.
  20. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、トリＣ１－４アルキルシリル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは６員の非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成してもよく；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、０又は１であり；及び
    ｍが、１又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。     Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
    R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
    R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
    R 4 is a hydrogen atom;
    R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a C 1-6 alkylthio Group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 1- 6 alkylsulfamoyl group, tri C 1-4 alkylsilyl group, or a halogen atom, a cyano group, C 1-6 alkoxy - carbonyl group or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring may be substituted by a group C 1 -6 or an alkyl group, or R 5, two adjacent groups of R 6 and R 7, C 1-6 alkyl taken together with the carbon atoms to which they are attached It may form a good dihydrofuranyl group optionally substituted by;
    X 1 is C—R 8 ;
    X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
    R 8 is a hydrogen atom;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 0 or 1, and m is 1 or 3.
  21. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はＣ１－３アルキル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ（Ｃ３－１０シクロアルキル）カルバモイル基、モノ若しくはジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、トリＣ１－４アルキルシリル基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基若しくは非芳香族複素環基により置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいジヒドロフラニル基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、それぞれ独立して、窒素原子又はＣ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、０又は１であり；及び
    ｍが、１又は３である、請求項１記載の化合物又はその塩。     Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
    R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
    R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
    R 4 is a hydrogen atom;
    R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, di (C 1-6 alkyl) amino group, mono C 1-6 alkyl-carbonylamino group, phenyl group, phenoxy group, mono- or di-C 1 -6 alkyl-carbamoyl group, mono (C 3-10 cycloalkyl) carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, 6-membered non-substituted optionally by C 1-6 alkyl group C which may be substituted by an aromatic heterocyclic group, a tri C 1-4 alkylsilyl group, a C 2-6 alkenyl group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group Substituted with a 3-10 cycloalkenyl group, or a halogen atom, a cyano group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a C 3-10 cycloalkylthio group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or a non-aromatic heterocyclic group whether it is also a C 1-6 alkyl group, or R 5, two adjacent groups of R 6 and R 7, C 1-6 alkyl group together with the carbon atoms to which they are attached Forming a dihydrofuranyl group optionally substituted by:
    X 1 is C—R 8 ;
    X 2 and X 3 are each independently a nitrogen atom or C—R 8 ;
    R 8 is a hydrogen atom;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 0 or 1, and m is 1 or 3.
  22. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成してもよく；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、１であり；及び
    ｍが、１である、請求項１記載の化合物又はその塩。     Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
    R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
    R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
    R 4 is a hydrogen atom;
    R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkyloxy group, a tert-butyl group, or a mono (tert-butyl) carbamoyl Group, methoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, tert-butylthio group, morpholinyl group, phenyl group, phenoxy group, pivaloylamino group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group, trimethylsilyl group, trifluoromethyl group, morpholinylmethyl A group, a piperidylmethyl group, or an isopropyl group optionally substituted by a cyano group or a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, or two adjacent groups of R 5 , R 6 and R 7 are Together with the carbon atom to which they are attached, 3,3-dimethyldihydro It may form a Ranil group;
    X 1 is C—R 8 ;
    X 2 and X 3 are both C—R 8 , or one of X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the other is C—R 8 ;
    R 8 is a hydrogen atom;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 1; and m is 1.
  23. 　環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、オキソ基若しくはＣ１－６アルキル基により置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ１－６アルキル基により置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、モノ（シクロペンチル）カルバモイル基、モノ（シクロヘキシル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、モルホリニル基、フェニル基、フェノキシ基、ピバロイルアミノ基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジルメチル基、チオモルホリニルメチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル基、１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルメチル基、又はシアノ基若しくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基により置換されていてもよいイソプロピル基であるか、或いはＲ５、Ｒ６及びＲ７のうちの隣接する２個の基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３，３－ジメチルジヒドロフラニル基を形成し；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、１であり；及び
    ｍが、１である、請求項１記載の化合物又はその塩。     Ring A is a phenyl group or a pyridyl group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
    R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
    R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
    R 4 is a hydrogen atom;
    R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 3-10 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkenyl group optionally substituted by a C 2-6 alkenyl group, oxo group or C 1-6 alkyl group, 6-membered non-aromatic group optionally substituted by a C 1-6 alkyl group Heterocyclic group, C 3-10 cycloalkyloxy group, tert-butyl group, mono (tert-butyl) carbamoyl group, mono (cyclopentyl) carbamoyl group, mono (cyclohexyl) carbamoyl group, piperidylcarbonyl group, morpholinylcarbonyl group , Methoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, tert-butylthio group, morpholinyl group, phenyl , Phenoxy group, pivaloylamino group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group, trimethylsilyl group, trifluoromethyl group, cyclobutyloxymethyl group, cyclopentyloxymethyl group, cyclopentylthiomethyl group, morpholinylmethyl group, piperidylmethyl group, Thiomorpholinylmethyl group, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-ylmethyl group, 1,3,3a, 4,6,6a-hexahydrofuro [ 3,4-c] pyrrol-5-ylmethyl group, or an isopropyl group optionally substituted by a cyano group or a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, or of R 5 , R 6 and R 7 Two adjacent groups together with the carbon atom to which they are attached, 3,3-dimethyldihydro Forming a furanyl group;
    X 1 is C—R 8 ;
    X 2 and X 3 are both C—R 8 , or one of X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the other is C—R 8 ;
    R 8 is a hydrogen atom;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 1; and m is 1.
  24. 　環Ａが、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシメチル基であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも一つが、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、共に水素原子であり；
    Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの一つが、ｔｅｒｔ－ブチル基、モノ（ｔｅｒｔ－ブチル）カルバモイル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロペンチルチオメチル基、シクロヘキセン－１－イル基、シクロペンテン－１－イル基又は４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－オン－２－エン－２－イル基であり、残りの二つが、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり；
    Ｘ１が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｘ２及びＸ３が、共にＣ－Ｒ８であるか、又はＸ２及びＸ３のいずれか一方が、窒素原子であり且つ他方が、Ｃ－Ｒ８であり；
    Ｒ８が、水素原子であり；
    ｎが、１であり；及び
    ｍが、１である、請求項１記載の化合物又はその塩     Ring A is a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group;
    R 1a , R 1b and R 1c are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxymethyl group, and at least one of R 1a , R 1b and R 1c is a hydroxy group or a hydroxymethyl group ;
    R 2a and R 2b are both hydrogen atoms;
    R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
    R 4 is a hydrogen atom;
    One of R 5 , R 6 and R 7 is a tert-butyl group, mono (tert-butyl) carbamoyl group, cyclobutyloxymethyl group, cyclopentyloxymethyl group, cyclopentylthiomethyl group, cyclohexen-1-yl group A cyclopenten-1-yl group or a 4,4-dimethylcyclohex-1-one-2-en-2-yl group, and the other two are each independently a hydrogen atom or a methyl group;
    X 1 is C—R 8 ;
    X 2 and X 3 are both C—R 8 , or one of X 2 and X 3 is a nitrogen atom and the other is C—R 8 ;
    R 8 is a hydrogen atom;
    2. The compound or salt thereof according to claim 1, wherein n is 1; and m is 1.
  25. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     である、請求項１記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     The compound according to claim 1 or a salt thereof.
  26. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     である、請求項１記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     The compound according to claim 1 or a salt thereof.
  27. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有するスフィンゴシンキナーゼ阻害剤。 A sphingosine kinase inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 26 or a salt thereof.
  28. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有するスフィンゴシンキナーゼ１阻害剤。 A sphingosine kinase 1 inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 26 or a salt thereof.
  29. 　請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、並びに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 26 or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  30. 　炎症性疾患、自己免疫疾患又は過剰増殖性疾患の予防又は治療のための請求項２９記載の医薬組成物。 30. A pharmaceutical composition according to claim 29 for the prevention or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases or hyperproliferative diseases.
  31. 　炎症性疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、リウマチ、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、歯周病又は皮膚炎である、請求項３０記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 30, wherein the inflammatory disease is inflammatory bowel disease, arthritis, rheumatism, asthma, allergy, inflammatory kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, periodontal disease or dermatitis.
  32. 　炎症性疾患が、炎症性腸疾患又はリウマチである、請求項３０記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 30, wherein the inflammatory disease is inflammatory bowel disease or rheumatism.
  33. 　炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項３１又は３２に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 31 or 32, wherein the inflammatory bowel disease is Crohn's disease or ulcerative colitis.
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