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WO2013004141A1 - 3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨类化合物及其用途 - Google Patents

3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2013004141A1
WO2013004141A1 PCT/CN2012/077679 CN2012077679W WO2013004141A1 WO 2013004141 A1 WO2013004141 A1 WO 2013004141A1 CN 2012077679 W CN2012077679 W CN 2012077679W WO 2013004141 A1 WO2013004141 A1 WO 2013004141A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
virus
fluoro
group
decanoylamide
preparation
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/077679
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李松
李行舟
钟武
王莉莉
郑志兵
肖军海
周辛波
陈伟
赵国明
王晓奎
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 filed Critical 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Publication of WO2013004141A1 publication Critical patent/WO2013004141A1/zh

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • the present invention relates to pyrazinamide compounds, processes for their preparation and their use for the preparation of antiviral drugs. Background technique
  • ⁇ 5 ⁇ 1105 It has been reported that ⁇ 705 alone or in combination with a neuraminidase inhibitor such as oseltamivir phosphate has a good anti-influenza effect (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, Vol.51, No. 3, 845-851; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2010, p. 126 133, PCT Patent: WO2000010569). T1105 exhibits a very good effect against foot-and-mouth disease virus in both in vivo and in vitro models (PCT patent: WO20071139081). In addition, T705 has a good effect on diseases caused by other RNA viruses.
  • T705 has a therapeutic effect on Western-type equine encephalitis in a mouse model (Antiviral Research 82 (2009) 169 171 ); T705 has a therapeutic effect on yellow fever in hamsters (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, p. 202 209 ) T705 has therapeutic effects in vivo and in vitro against diseases caused by arenavirus and Bunia virus infection (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, p. 3168 3176).
  • T705 has a therapeutic effect on rodents infected with West Nile virus ( Ant ivira l Research 80 (2008) 377 379 ); T705 has a therapeutic effect on venous viral infection ( Ant ivira l Research 86 (2010) 121 127 ).
  • T1105 and T705 have good antiviral effects in an in vitro model, both compounds have some undesirable pharmacokinetic properties, which are not conducive to their efficacy.
  • Tl 105 has poor oral absorption and rapid elimination in vivo. It exhibits excellent activity against foot-and-mouth disease virus in vitro, IC50 is 1. 6ug/mL, but pigs are administered orally, twice a day, to reach 200mg. The dose of /Kg can achieve the desired anti-foot-and-mouth disease effect.
  • T705 good oral absorption, but rapid elimination, short half-life problems exist, leading to larger dose, a daily dose of oral J 800mg -! 2400mg o Summary of the Invention
  • the present invention provides a structure having the structure of Formula I. - R! - 3 - 0-R 2 - 2 - pyrazine decanoyl compounds, which can be converted into T1105 or T705 in vivo to exert antiviral effects, and can significantly improve oral bioavailability of compounds. Degree, and prolong the duration of action of the compound in the body.
  • a first aspect of the invention relates to a compound having the structure of formula I, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • ⁇ represents hydrogen or halogen; the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine;
  • R 2 is selected from the group consisting of: an alkyl group; an alkoxy-substituted alkyl group; a cycloalkyl group; an aryl-substituted alkyl group or an aryl-substituted alkyl group having a substituent group selected from the group consisting of an alkoxy group, Alkyl, cycloalkyl, halogen, nitro, nitrile, hydroxy or amino, etc., preferably alkoxy; phenyl or substituted phenyl, said substituent being selected from alkane fL&, alkyl, cycloalkyl, halogen A nitro group, a nitrile group, a hydroxyl group or an amino group, etc., preferably an alkoxy group.
  • the compound according to the first aspect a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the alkyl group is a d alkyl group, which is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a d- 6 alkyl group.
  • the alkyl group includes, but is not limited to, mercapto, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-octyl, and the like;
  • the cycloalkyl means a saturated or unsaturated but non-aromatic having from 3 to 12 carbon atoms and a cyclic alkyl group having one or more rings, for example, C 3 - 6 cycloalkyl, said ring
  • the alkyl group includes, for example, an adamantyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclooctyl group, a cyclohexenyl group, etc., preferably a cyclopentyl group and a cyclohexyl group;
  • the alkoxy group means "alkyl-0-", and the alkyl group is as defined above, and includes, for example, ⁇ fL&, ethoxy, n-propoxy, isopropyl fL&, n-butyl fL&, tert-butyl An oxy group, a sec-butoxy group, a n-pentyloxy group or the like, preferably a decyloxy group and an ethoxy group;
  • the aryl group means a monovalent aromatic carbocyclic group having 6 to 12 carbon atoms and having a single ring (for example, phenyl) or a plurality of fused rings (for example, naphthyl or anthracenyl), wherein the fused ring may be aromatic Or may not be aromatic (eg 2-benzoxazolinone, 2H-1, 4-benzoxazin-3(4H)-one-7-yl, etc.), provided that the point of attachment is an aryl group , preferably phenyl;
  • substitution may be a mono- or poly-substitution, and the poly-substitution is, for example, a di-substitution.
  • a second aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the first aspects of the invention, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition according to the second aspect of the present invention which can be formulated into a solid preparation, an injection, an external preparation, a spray, a liquid preparation or a combination preparation, and the like.
  • a third aspect of the invention relates to a compound according to any one of the first aspects of the invention, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition according to any one of the second aspect of the invention, in the preparation of an antiviral drug Use or use in the manufacture of a medicament for preventing and/or treating a disease caused by a viral infection.
  • the medicament can be used in a mammal, such as a human or a cloven-hoofed animal, and the cloven-hoofed animal can be a pig, a cow or a sheep.
  • the virus mainly comprises various types
  • RNA virus including but not limited to the following viruses: Influenza Virus, Hepatitis C virus , Bunyavirus , Phlebovirus , Foot and Mouth Di sease Virus , Wes t Ni le virus , sand virus ( Arenavirus ) , Western equine encephalitis virus ( Wes tern Equine Encepha litis Virus ), or yellow fever disease Yel low Fever Virus ).
  • the diseases caused by viral infection are, for example, influenza, hepatitis C, dengue fever, hemorrhagic fever (for example, hemorrhagic fever with nephrotic syndrome), encephalitis, ferrets fever, foot and mouth disease, West Nile virus disease, lymphocytic choriomeningitis , Lazarus, Argentine hemorrhagic fever, Venezuelan hemorrhagic fever, Western equine encephalitis and yellow fever.
  • influenza hepatitis C
  • dengue fever for example, hemorrhagic fever with nephrotic syndrome
  • hemorrhagic fever for example, hemorrhagic fever with nephrotic syndrome
  • encephalitis ferrets fever
  • foot and mouth disease West Nile virus disease
  • lymphocytic choriomeningitis Lazarus
  • Argentine hemorrhagic fever Venezuelan hemorrhagic fever
  • a fourth aspect of the invention relates to the use of a compound according to any one of the first aspects of the invention, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of foot and mouth disease in a mammal.
  • the mammal is, for example, a human or a cloven-hoofed animal, and the cloven-hoofed animal may be a pig, a cow or a sheep or the like.
  • a fifth aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound according to any of the first aspects of the invention, which comprises:
  • X is a halogen, including fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • X is a halogen, including fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the invention also relates to a method of preventing and/or treating a disease caused by a viral infection, the method comprising administering to a subject in need thereof a prophylactically and/or therapeutically effective amount of a compound according to any one of the first aspects of the invention, which is Pharmaceutically acceptable salts or solvates or pharmaceutical compositions of the invention.
  • the viruses described therein mainly include various types of RM viruses including, but not limited to, the following viruses: Influenza Virus, Hepatitis C Virus, Bunyavirus, and Phlebovirus ) Foot and Mouth Disease Virus , West Ni le virus , Arenavirus , Western Equine Encephalitis Virus , or Yellow Fever ( Yellow Fever ) Virus ).
  • the diseases caused by viral infection are, for example, influenza, hepatitis C, dengue fever, hemorrhagic fever (for example, hemorrhagic fever with nephrotic syndrome), encephalitis, ferrets fever, foot and mouth disease, West Nile virus disease, lymphocytic choriomeningitis , Lazarus, Argentine hemorrhagic fever, Venezuelan hemorrhagic fever, Western equine encephalitis and yellow fever.
  • the individual in need thereof may be, for example, a mammal such as a human or a cloven-hoofed animal, and the cloven-hoofed animal may be a pig, a cow or a sheep.
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention can be used alone or mixed with drinking water or mixed with animal feed for the prevention and treatment of foot-and-mouth disease of cloven-hoofed animals such as pigs, cows, sheep and the like.
  • the compound of the present invention exerts an antiviral action by metabolizing to T1105 or T705 by an esterase or a P450 enzyme in vivo.
  • the compound of the formula I of the present invention has high bioavailability and in vivo action. The obvious advantages such as long time.
  • Figure 1 is a drug-time curve of T705 in vivo after administration of compound 14, 15, 16, 17 in mice.
  • Figure 2 is a drug-time curve of T1105 in vivo after administration of compound 1, 2, 3, 4, 5 in mice (T1105 was orally administered at a dose of 0. 0637 leg /10/10 ml/kg, and was not detected in plasma. T1105).
  • Example 5 Preparation of 3-n-pentyl-2-pyrazinylamide (Compound 4)
  • Example 13 3-(p-Oxyloxybenzyl)-2-pyrazinecarboxamide (Compound 12 The preparation method is the same as in Example 1, except that n-propanol is substituted for n-propanol to obtain the title compound, 1 ⁇ R(CDC1 3 ) ⁇ (ppm ) , 3.82 (3 ⁇ , s) , 5.51 (2 ⁇ , s) ) , 6.00 (1 ⁇ , brs) ,
  • Step 1 6 Preparation of fluoro-3-ethyl-yl-2-pyrazinecarbonitrile
  • Step 2 6 Preparation of fluoro-3-ethyl 2-pyrazinylamide (Compound 14)
  • 6-fluoro-3-ethyloxy-2-pyrazinium was added in a three-necked flask with a thermometer.
  • the nitrile (1020mg, 6 leg ol) was dissolved in 60mL of 95% ethanol, the ice water bath was reduced to 5 C, 30% H202 and 6N NaOH aqueous solution was added, the reaction was stirred for 2 hours in an ice water bath, and the pH was adjusted to neutral with 1 NHC.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure to dryness.
  • the method was the same as in the step 2 of Example 15, except that 6-fluoro-3-butoxy-2-pyrazinecarbonitrile was used instead of fluorenyl-trifluoro- 3-ethyl-2-pyrazole nitrile to obtain 0-fluoro-3. —butyl-2-pyrazinium.
  • the method was the same as that in the second step of Example 15, except that 6-fluoro-3-benzyl-2-pyrazinecarbonitrile was substituted for 6-fluoro-3-ethyloxy-2-pyrazole nitrile to obtain 6-fluoro- 3-Benzyloxy-2-pyrazine ugly ammonia.
  • Step 2 6 Fluoro-3-(p-oxobenzyloxy)-2-pyrazinamide is prepared in the same manner as in Step 2 of Example 15, except that 6-fluoro-3-(p-oxobenzyl fU-2) -Pyrazinephthalonitrile instead of 6-fluoro-3-ethoxy-2-pyrazinonitrile gives 6-fluoro-3-(p-oxobenzyloxy)-2-pyrazinamide, 'H MR CDC ⁇ ) ⁇ 3.31 (3 ⁇ , s) , 5.49 (2 ⁇ , s) ,
  • the method is the same as in the first step of Example 15, except that the ethanol is replaced by n-hexanol to obtain 6-fluoro-3.
  • Step 1 6 Preparation of fluoro-3-(n-octyloxy)-2-pyrazinonitrile
  • Step 2 6 Preparation of fluorine - 3 - ( 3- ⁇ ⁇ benzyloxy) -2-pyrazin decanoyl (compound 20)
  • the method is the same as in Step 2 of Example 15, except that 6-fluoro-3-(3-fluorenylbenzyloxy)-2-pyrazinonitrile is substituted for 6-fluoro-3-ethoxy-2-pyrazinecarbonitrile.
  • Step 1 0-Fluoro-3-((3-ethoxypropyl)oxy]-2-pyrazinonitrile is prepared in the same manner as in Step 1 of Example 15, except that 3-ethoxypropanol is used instead of ethanol.
  • 6-Fluoro-3 - [(3-ethoxypropyl)oxy]-2-pyrazinonitrile, ⁇ NMR (CDCI3) ⁇ 1.19 (3 ⁇ , t, J 7.2 Hz), 2.13 (2H , m) , 3.51 (2H. q.
  • mice Twenty-four KM mice (male, 27 ⁇ 2 g) were randomly divided into 8 groups according to body weight, 3 in each group.
  • the test compound was administered orally by gavage at a dose of 0.0637 mmol/10 ml/kg (equivalent to 10 mg/10 ml/kg for T705 or T1105).
  • 20 ⁇ of blood was collected from the eyelids at different time points, 20 cation internal standard acetonitrile solution, 20 anion internal standard acetonitrile solution, 40 acetonitrile, shaking, 18000 g for 10 min, and the supernatant was taken by LC/MS/MS.
  • Table 1 is data of the blood concentration of T705 in vivo after administration of the compound T705 and the compound 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, etc. in the mice after intragastric administration.
  • Figure 1 is a drug-time curve of T705 in vivo after administration of compound 14, 15, 16, 17 in mice.
  • Compound 16 was shown to significantly extend the half-life of T705.
  • Table 2 is data of the plasma concentration of T1105 in vivo after administration of the compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 in mice.
  • Figure 2 is a drug-time curve of T1105 in vivo after administration of Compound 1-5 in mice. The results showed that Compound 1-11 could significantly improve the oral bioavailability of T1105 (T1105 was orally administered at a dose of 0.0637 mmol/10 ml/kg, and T1105 was not detected in plasma, indicating that T1105 was poorly absorbed orally.
  • Table 1 Data of T705 plasma concentration over time in mice after intragastric administration of compound T705 and compound 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, etc.

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Abstract

本发明公开了一种具有通式I结构的3-院氧基取代-2-吡嗪甲酰氨类化合物及其在制备抗病毒药物中的应用。本发明所公开的化合物在体内通过酯酶或P450酶代谢为T1105或T705而发挥抗病毒作用。

Description

3—烷氧基取代一 2—吡嗪甲酰氨类化合物及其用途 技术领域
本发明涉及吡嗪曱酰氨类化合物、其制备方法及其用于制备抗病毒 药物的用途。 背景技术
3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪曱酰氨 (T1105)和 6 -氟 3 -氧代 -3, 4-二氢- 2-吡嗪曱酰氨（T705 ) (见下图）是一类病毒的 RM聚 合酶抑制剂， 具有较好的抗病毒作用。
Figure imgf000002_0001
πο5 Τ1105 据报道， Τ705单独使用或与神经氨酸酶抑制剂，例如磷酸奥司他韦， 联合使用， 有 4艮好的对抗流感病毒作用 （Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, Vol.51 ， No.3 , 845 - 851 ; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2010, p. 126 133， PCT专利： WO2000010569 ) 。 T1105在体内和体外模型中表现出非常好的对抗口蹄 疫病毒的作用 （PCT专利： WO20071139081 ) 。 此外 T705对其它 RNA病毒 所致疾病也有很好的疗效。 例如， T705 对小鼠模型的西方型马脑炎有 治疗作用 （Antiviral Research 82 (2009) 169 171 ) ； T705对仓鼠 的黄热病有治疗作用 ( Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, p. 202 209 ) ； T705 在体内和体外对沙粒病毒和布尼亚病毒感染引 起的疾病有治疗作用 ( Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, p. 3168 3176 ) 。 T705对被西尼罗病毒感染的啮齿类动物有治疗作用 ( Ant ivira l Research 80 (2008) 377 379 ) ； T705 对静脉病毒感染 有治疗作用 ( Ant ivira l Research 86 (2010) 121 127 ) 。
3 -氧代- 3， 4 -二氢- 2 -吡嗪曱酰氨（T1105 )和 6 -氟 3 -氧代 - 3, 4 -二氢- 2 -吡嗪曱酰氨（T705 )具有类似的结构和作用机制， 在体内都可以转化为相应的核苷三磷酸的形式， 通过模拟鸟苷三磷酸
( GTP )竟争性地抑制病毒 RM聚合酶而发挥抗病毒作用（ A HMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, Vol. 49, No. 3， p. 981 986 ) 。
尽管 T1105和 T705在体外模型中有很好的抗病毒作用， 但是这两 个化合物都存在一些不良的药代动力学性质， 不利于它们药效的发挥。 例如 Tl 105的口服吸收很差， 体内消除也很快， 其在体外表现出很好的 抗口蹄疫病毒的活性， IC50为 1. 6ug/mL， 但是猪口服给药， 每天两次， 要达到 200mg/Kg的剂量才能达到理想的抗口蹄疫的效果。 T705的口服 吸收很好，但是消除较快，存在半衰期短的问题，导致其用药剂量较大， 每天口 J! 剂量为 800mg - 2400mgo 发明内容
为了克服 3 -氧代 -吡嗪 - 1 -甲酰氨类化合物 T1105和 T705存在的 生物利用度不高、 半衰期短等不良的药代动力学性质， 本发明提供了具 有通式 I结构的 6 - R! - 3 - 0-R2 - 2 -吡嗪曱酰氨类化合物， 此类化合物 在体内可转化为 T1105或 T705的形式而发挥抗病毒的作用， 同时可明显 提高化合物的口服生物利用度， 并延长化合物在体内的作用时间。
本发明的第一方面涉及具有通式 I结构的化合物、 其可药用的盐 或溶剂化物，
Figure imgf000003_0001
其中
^代表氢或卤素； 所述卤素为氟、 氯、 溴或碘；
R2选自： 烷基； 烷氧基取代的烷基； 环烷基； 芳香基取代的烷基或 带有取代基团的芳基取代的烷基， 所述取代基选自烷氧基、 烷基、 环烷 基、 卤素、 硝基、 腈基、 羟基或氨基等， 优选烷氧基； 苯基或取代的苯 基， 所述取代基选自烷 fL&、 烷基、 环烷基、 卤素、 硝基、 腈基、 羟基 或氨基等， 优选烷氧基。
根据第一方面的化合物、其可药用的盐或溶剂化物，所述烷基为 d 烷基， 是具有 1 ~ 10个碳原子的直链或支链烷基， 例如为 d-6烷基， 所述 烷基包括但不限于曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 正戊基、 异戊基、 正己基、 正辛基等；
所述环烷基是指饱和或不饱和的但是非芳香族的具有 3至 12个碳 原子且具有一个或多个环的环状烷基， 例如为 C3-6环烷基， 所述环烷基 包括例如金刚烷基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环辛基、 环己烯基等， 优选环戊基和环己基；
所述烷氧基是指 "烷基 -0-" ， 所述烷基的定义如上所述， 其中包 括例如曱 fL&、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙 fL&、 正丁 fL&、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 正戊氧基等， 优选曱氧基和乙氧基；
所述芳香基是指具有 6至 12个碳原子且具有单个环 (例如苯基)或多 个稠环 (例如萘基或蒽基)的单价芳香族碳环基团， 其中稠环可以是芳香 族的或者可以不是芳香族的 (例如 2-苯并噁唑啉酮、 2H-1, 4-苯并噁嗪 -3(4H)-酮 -7-基等)， 前提是连接点是芳基， 优选苯基；
其中所述取代可以为单取代或多取代，所述多取代例如为二取代。 根据第一方面的化合物、 其可药用的盐或溶剂化物， 其选自：
( 1 ) 3 —正丙基 3 —氧代— 2 —吡嗪曱酰氨；
( 2 ) 3 —异丙基 — 2 —吡嗪曱酰氨；
( 3 ) 3 -异丁基 2 -吡嗪曱酰氨；
( 4 ) 3—正戊基 — 2 —吡嗪曱酰氨； ( 5) 3-异戊基 2-吡嗪曱酰氨；
(6) 3—正己基 — 2—吡嗪曱酰氨；
( 7) 3—环己基 — 2—吡嗪曱酰氨；
(8) 3-正辛基 - 2 -吡嗪曱酰氨；
(9) 3— [2— (乙氧基）—乙氧基] —2—吡漆曱酰氨；
( 10) 3— [2— (曱氧基）—乙氧基] —2—吡嗪曱酰氨;
( 11 ) 3- (苄基氧基） - 2 -吡嗪曱酰氨；
( 12) 3- (对曱 苄基氧基） - 2 -吡嗪曱酰氨；
( 13) 3- (对曱 苯基氧基） - 2 -吡嗪曱酰氨；
14) 6-氟- 3 -乙基 — 2—吡漆曱酰氨；
15) 6-氟- 3 -正丁基氧基 - 2 -吡嗪曱酰氨;
16) 6-氟- 3 -苄基氧基- 2-吡嗪曱酰氨；
17) 6-氟- 3 - [(对曱 苄基） -氧基 ] -2- -吡嗪曱酰氨；
18) 6-氟- 3 -正己基氧基 - 2 -吡嗪曱酰氨;
19) 6-氟- 3 -正辛基氧基 - 2 -吡嗪曱酰氨;
20) 6-氟- 3 - [ ( 3-曱氧基） -苄基] -2-吡嗪曱酰氨； 和
21 ) 6-氟- 3 - [2- (乙氧基）—丙氧基] -2-吡嗪曱酰氨。
本发明的第二方面涉及药物组合物， 其包含本发明第一方面任一项 所述的化合物、 其可药用的盐或溶剂化物， 以及药学上可接受的载体。
根据本发明第二方面的药物组合物，其可制成以下制剂： 固体制剂， 注射剂， 外用制剂， 喷剂， 液体制剂或复方制剂等。
本发明的第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的化合物、其可 药用的盐或溶剂化物或本发明第二方面任一项所述的药物组合物在制 备抗病毒药物中的用途或者在制备预防和 /或治疗病毒感染所致疾病的 药物中的用途。 其中所述药物可用于哺乳动物， 例如为人或偶蹄动物， 所述偶蹄动物可以为猪、 牛或羊等。
根据本发明第三方面的用途， 其中所述的病毒主要包括各种类型的
RNA病毒， 其包括但不限于以下病毒： 流感病毒（ Influenza Virus ) ， HCV病毒 ( Hepat i t i s C Virus ) ， 布尼亚病毒 ( Bunyavirus ) ， 白岭病 毒 ( Phlebovirus ) ， 口蹄疫病毒 ( Foot and Mouth Di sease Virus ) ， 西尼罗病毒 ( Wes t Ni le virus ) ， 沙粒病毒 ( Arenavirus ) ， 西方马 脑炎病毒 ( Wes tern Equine Encepha l i t i s Virus )，或黄热病病 Yel low Fever Virus ) 。
其中病毒感染所致疾病例如为流感、丙型肝炎、登革热、出血热（例 如为肾病综合征出血热） 、 脑炎、 白蛉热、 口蹄疫、 西尼罗病毒病、 淋 巴细胞性脉络丛脑膜炎、 拉撒热、 阿根廷出血热、 玻利维亚出血热、 西方马型脑炎和黄热病等。
本发明第四方面涉及本发明的第一方面任一项所述的化合物、 其可 药用的盐或溶剂化物在制备预防和 /或治疗哺乳动物口蹄疫的药物的用 途。
所述哺乳动物例如为人或偶蹄动物， 所述偶蹄动物可以为猪、 牛或 羊等。
本发明的第五方面涉及本发明的第一方面任一项所述的化合物的 制备方法， 其包括：
( i ) 6 - - 3 -卤代- 2 -吡嗪曱酰氨，在无水非质子及有机溶剂， 如曱苯， DMF, 乙腈， DME， THF, 苯等中， 在有机碱， 如三乙胺， DBU, 二异丙基乙胺等， 或无机碱， 如碳酸钟， 碳酸铯等的存在下， 与 R20H反 应， 得到 6— R「 3— 0— R2— 2 —吡嗪曱酰氨； 或者
Figure imgf000006_0001
其中 和 R2的定义同权利要求 1， X为卤素， 包括氟、 氯、 溴或碘; ( ϋ ) 6- Ri_ 3 -卤代- 2 -吡嗪曱腈在无水非质子及有机溶剂， 如曱苯， DMF, 乙腈， DME， THF, 苯等中， 在有机碱， 如三乙胺， DBU, 二异丙基乙胺等， 或无机碱， 如 Na， NaH等的存在下， 与 R20H反应， 得到 6 -^- 3-0-^- 2 -吡嗪曱腈； 6 -^- 3-0-^- 2 -吡嗪曱腈在碱性 条件下， 如 NaOH或碳酸钾存在下， 用双氧水氧化， 得到 6-^- 3-0- R2- 2 -吡嗪曱酰氨；
碱
R9OH
、八 八 ■〇
Figure imgf000007_0001
其中 和 R2 的定义同权利要求 1， X为卤素， 包括氟、 氯、 溴或碘。 本发明还涉及预防和 /或治疗病毒感染所致疾病的方法， 所述方法 包括给有需要的个体以预防和 /或治疗有效量的本发明第一方面任一项 所述的化合物、 其可药用的盐或溶剂化物或本发明的药物组合物。
其中所述的病毒主要包括各种类型的 RM病毒， 其包括但不限于以 下病毒： 流感病毒 ( Influenza Virus )， HCV病毒 ( Hepatitis C Virus )， 布尼亚病毒 ( Bunyavirus ) ， 白蛉病毒 ( Phlebovirus ) ， 口蹄疫病毒 ( Foot and Mouth Disease Virus ) ， 西尼罗病毒 ( West Ni le virus ) ， 沙粒病毒 ( Arenavirus ) ， 西方马脑炎病毒 ( Western Equine Encephalitis Virus ) ， 或黄热病病毒 (Yellow Fever Virus ) 。
其中病毒感染所致疾病例如为流感、丙型肝炎、登革热、出血热（例 如为肾病综合征出血热） 、 脑炎、 白蛉热、 口蹄疫、 西尼罗病毒病、 淋 巴细胞性脉络丛脑膜炎、 拉撒热、 阿根廷出血热、 玻利维亚出血热、 西方马型脑炎和黄热病等。 其中所述的有需要的个体例如可以为哺乳动物， 如人或偶蹄动物， 所述偶蹄动物可以为猪、 牛或羊等。
本发明的化合物或药物组合物可以单独使用， 或与饮用水混合或与 动物饲料混合， 用于偶蹄动物， 如猪、牛、羊等的口蹄疫的预防和治疗。 发明的有益效果
本发明所涉及的化合物，在体内通过酯酶或 P450酶代谢为 T1105 或 T705而发挥抗病毒作用， 与原型药物 T1105或 T705相比， 本发明 的通式 I化合物具有生物利用度高， 体内作用时间长等明显优点。 附图说明
图 1是化合物 14， 15， 16， 17在小鼠灌胃给药后体内 T705的药- 时曲线。
图 2 是化合物 1， 2 , 3， 4， 5在小鼠灌胃给药后体内 T1105的药- 时曲线（T1105在 0. 0637 腿 ol/10ml/kg剂量下口服， 在血浆中没有检 测出 T1105 ) 。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是本领 域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限 定本发明的范围。 实施例中未注明具体条件者， 按照常规条件或制造 商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通 过市购获得的常规产品。 实施例 1 3 - (正丙基 fU - 2 -吡嗪曱酰氨（化合物 1 ) 的制备 (方法 1)。
Figure imgf000009_0001
在干燥的， 带有温度计、 冷凝管和干燥管的三口瓶中， 加入无水丙 醇 30mL， 加入钠 146mg (6.34mmol ) ， 室温搅拌或稍加热至钠粒完全消 失， 加入纯化好的 3-氯- 2-吡嗪曱酰氨 500mg ( 3.17腿 ol )， 升温至 80°C， 反应 20min， 冷却至室温后， 加入冰乙酸 lmL， 减压浓缩至干， 硅 胶拌样后 Flash层析柱分离（二氯甲烷 /曱醇洗脱）得到目标化合物，1 HNMR (CDC13) δ 1.50 (3Η, t, J=7.2Hz) ,
4.58 (2H, q, J=7.2Hz)， 6.07 (1H, brs)， 7.62 (1H, brs)， 8.26 (1H, s) , 8.28 ( 1H， s);
EIMS (m/e, 100)， 167 ( , 25)， 150 (60)， 123 (35)， 96 (40)， 80 (40)， 68 (100 )· 实施例 2 3- (正丙基氧基） -2-吡嗪曱酰氨（化合物 1 ) 的制备（方 法 2)。
步骤 1 3- (正丙基 fU -2-吡嗪曱腈的制备
Figure imgf000009_0002
在干燥的，带有温度计、冷凝管和干燥管的三口瓶中，加入无水 DMF 10mL, 加 3—氯—吡嗪— 2—曱腈 （ 978mg， 7. OOmmol ) ， 搅拌溶解， 加 入无水正丙醇（ 841mg， 14 mmol )和无水三乙胺（ 1.5ml, 约 11.85mmol )， 升温至 80 - 120 C反应 2小时， 冷却至室温后， 用水稀释， 乙酸乙酯萃 取， 水洗， 氯化钠溶液洗， 减压浓缩至干， 得到粗品不经分离， 干燥后 直接用于下一步反应。
步骤 2 3- (正丙基氧基） -2-吡嗪曱酰氨 (化合物 1)的制备
Figure imgf000010_0001
在带有温度计的三口瓶中， 加入 3- (正丙基氧基） -2 -吡嗪曱腈 ( 980mg, 约 6腿 ol )用 60mL95%的乙醇溶解，冰水浴降至 5 C，加入 30% 的 H202和 6N的 NaOH 水溶液， 冰水浴下搅拌反应 2小时， 用 1NHC调 pH值至 中性， 在外温 45 - 50 C的条件下， 减压浓缩至干， 硅胶拌样后 Flash柱 层析（二氯曱烷 /曱醇洗脱），得到标题化合物为白色固体， ^NMR ( CDC 13 ) δ 1.50 (3Η, t, J=7.2Hz),
4.58 (2H, q, J=7.2Hz)， 6.07 (1H, brs)， 7.62 (1H, brs)， 8.26 (1H, s) , 8.28 ( lH，s); EIMS (m/e, 100), 167 (^, 25), 150 (60)， 123 (35), 96 (40), 80 (40), 68 (100). 实施例 3 3- (异丙基氧基） -2-吡嗪曱酰氨（化合物 2) 的制备
方法同实施例 1，只是以异丙醇代替正丙醇，得到标题化合物， ^ MR ( CDC13 ) δ 1.45 (6H， d, J=6.0Hz)， 5.50 (2H, t， J=7.2Hz)， 6.14 (1H, brs) ; 7.69 (1H, brs), 8.27 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.29 (1H, d, J=2.4Hz) ;
ESIMS (m/e) 182 (MH+) . 实施例 4 3- (异丁基氧基） -2-吡嗪曱酰氨（化合物 3) 的制备 方法同实施例 1， 只是以异丁醇代替正丙醇， 得到标题化合物， 'HNMR (CC13) δ 1.06 (3Η, d, J=6.8Hz) , 2.20(lH,m) 4.28 (2H, d, J=6.8Hz )， 6.17(lH,brs), 7.63 (1H, brs), 8.27 (2H, AB system, J=2.4Hz) ; EIMS (m/e， 100)， 195(^, 25), 178 (33)， 140 (53)， 123 (80), 96 (56), 68 (100). 实施例 5 3 -正戊基 - 2 -吡嗪曱酰氨 (化合物 4 ) 的制备
方法同实施例 1， 只是以正戊醇代替正丙醇， 得到标题化合物， 1匪 R (CC13) δ 0.93 (3H， t， J=7.2Hz)， 1.43 (4H， m)， 1.87 (2H, m)， 4.50 (2H, t， J=6.8Hz)， 6.08 (1H, brs)， 7.62 (1H, brs)， 8.28 (2H, s)； ESIMS (m/e) 210 (MH+). 实施例 6 3-异戊基氧基- 2-吡嗪曱酰氨（化合物 5 ) 的制备
方法同实施例 1, 只是以异戊醇代替正丙醇， 得到标题化合物。
1匪 R (CC13)， 0.97 (3H, d, J=6.4Hz)， 1.79 (3H， m)， 4.55 (2H,
t， J=6.8Hz )， 6.01 (1H， brs), 7.62 (1H, brs), 8.28 (2H, s)； ESIMS (m/e)
210 (MH+). 实施例 7 3-正己基氧基- 2-吡嗪曱酰氨（化合物 6) 的制备
方法同实施例 1， 只是以正己醇代替正丙醇， 得到标题化合物， 1匪 R (CC13) δ 0.90 (3H， m)， 1.30-1.54 (6H， m)， 1.87 (2H, m)，
4.5(2H, t, J=6.8Hz), 5.90 (1H, brs), 7.63 (1H, brs), 8.28 (2H, s);
ESIMS (m/e) 222 (MH+). 实施例 8 3-环己基氧基- 2-吡嗪曱酰氨（化合物 7) 的制备
方法同实施例 1， 只是以环己醇代替正丙醇， 得到标题化合物， 'HNMR (CC13) δ 1.06 (3H, d, J=6.8Hz) , 2.20(lH,m), 4.28 (2H, d, J=6.8Hz) ;
6.17 (1H， brs)， 7.63 (1H, brs)， 8.27 (2H, AB system, J=2.4Hz) ； ESIMS (m/e) 222 (MH+). 实施例 9 3 -正辛基氧基 - 2 -吡嗪曱酰氨 (化合物 8 ) 的制备
方法同实施例 1， 只是以正辛醇代替正丙醇， 得到标题化合物， 1匪 R(CC13) δ 0.88(3H，m)， 1.20-1.50 (10H,m), 1.87(2H,m), 4.50 (2H, t， J=6.8Hz)， 5.99 (1H, brs)， 7.63 (1H, brs)， 8.28 (2H, s)； ESIMS (m/e) 252 (MH+). 实施例 10 3- [2- (乙氧基） -乙氧基] -2-吡嗪曱酰氨（化合物 9) 的制备
方法同实施例 1， 只是以乙氧基乙醇代替正丙醇， 得到标题化合物， 1匪 R (CC13) δ 1.22 (3H， t， J=7.2Hz)， 3.62 (2H, q, J=7.2Hz)，
3.85(2H, t, J=4.8Hz), 4.65 (2H, t, J=4.8Hz) , 6.24 (1H, brs),
7.78 (1H, brs), 8.26 (1H, d, J=2.8Hz) , 8.34 (1H, d, J=2.8Hz)；
ESIMS (m/e) 212 (MH+). 实施例 11 3- [2- (曱 fU -乙 -2-吡嗪曱酰氨（化合物 10) 的制备
方法同实施例 1， 只是以曱氧基乙醇代替正丙醇， 得到标题化合物， 1匪 R(CC13) δ3.46(3H, s) , 3.82 (2H, t, J=4.8Hz) ,
4.66(2H, t, J=4.8Hz), 6.06 (1H, brs), 7.72 (1H, brs),
8.27(1H, d, J=2.4Hz), 8.33 (1H, d, J=2.4Hz) ; ESIMS (m/e) 198 (MH+). 实施例 12 3- (苄基 fU -2-吡嗪曱酰氨 (化合物 11) 的制备
方法同实施例 1，只是以苯曱醇代替正丙醇，得到标题化合物， ^ MR (CDCI3) δ 5.58 (2Η, s)，5.87 (1H， brs)，7.32— 7.52 (5H， m)， 7.60 (1H, brs)， 8.30 (2H, m) .
EIMS (m/e, 100)， 229 ( , 30)， 212 (350)， 91 (100) . 实施例 13 3- (对曱氧苄基氧基） -2-吡嗪甲酰氨（化合物 12)的制备 方法同实施例 1， 只是以对曱氧苯曱醇代替正丙醇， 得到标题化合 物， 1匪 R(CDC13) δ ( ppm ) , 3.82 (3Η, s) , 5.51 (2Η, s) , 6.00 (1Η, brs) ,
6.90 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.43 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.59 (1H,
brs), 8.30 (2H, s) ; ESIMS (m/e), 260 (MH+) 实施例 14 3- (对曱氧苯基 fU -2-吡嗪甲酰氨（化合物 13)的制备 方法同实施例 1， 只是以对曱氧苯盼代替正丙醇， 得到标题化合物， 'HNMR (CDC13) δ 3.83 (3Η, s), 5.90 (1H, brs), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz) ,
7.10 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.65 (1H， brs)， 8.25 (1H， d, J=2.4Hz)，
8.321H, d, J=2.4Hz). EIMS (m/e, 100), 245 (M+, 39), 124 (100). 实施例 15 6 -氟- 3-乙基氧基- 2 -吡嗪曱酰氨（化合物 14)的制备 (方法 1)
步骤 1 6 -氟- 3-乙基氣基- 2-吡嗪甲腈的制备
在干燥的， 带有温度计、 冷凝管和干燥管的三口瓶中， 加入无水曱 苯 10mL， 加 3， 6-二氟-吡嗪- 2-甲腈（lOOOmg, 7.09腿 ol ) ， 搅拌 溶解， 加入无水乙醇（ 653mg， 14.18mmol )和无水三乙胺（ 1.5ml， 约 11.85mmol )，升温至 80 C反应 2小时， 冷却至室温后， 减压浓缩至干， 硅胶拌样后 Flash层析柱分离 （乙酸乙酯 /石油醚洗脱）得到目标化合物 1020mg, 为白色固体， 1匪 R(CDC13) 5
1.48 (3H， t， J=7.2Hz)， 4.54 (2H, q, J=7.2Hz)， 8.20 (1H， d, J=8.0Hz)
EIMS (m/e, 100 ) , 167 (^, 40), 139 (86), 119 (100).
步骤 2 6 -氟- 3-乙基 2-吡嗪曱酰氨 (化合物 14)的制备 在带有温度计的三口瓶中， 加入 6-氟- 3-乙基氧基- 2-吡嗪曱 腈（ 1020mg，6腿 ol )用 60mL95%的乙醇溶解，冰水浴降至 5 C,加入 30% 的 H202和 6N的 NaOH 水溶液， 冰水浴下搅拌反应 2小时， 用 1NHC调 pH值至 中性， 在外温 45 - 50 C的条件下， 减压浓缩至干， 硅胶拌样后 Flash柱 层析（二氯曱烷 /曱醇洗脱），得到标题化合物为白色固体， ^NMIUCDCU δ 1.50 (3Η, t, J=6.8Hz)， 4.56 (2H， q, J=6.8Hz)， 6.20 (1H, brs)， 7.53 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J=8.8Hz) , EIMS ( m/e， 100 )， 185 (M+, 38), 170 (88)， 114 (90) , 86 (100). 实施例 16 6-氟- 3-乙基氧基- 2-吡嗪甲酰氨（化合物 14) 的制备 (方法 2)
在干燥的， 带有温度计、 冷凝管和干燥管的三口瓶中， 加入无水曱 苯 5mL， 加 3， 6-二氟-吡嗪- 2-曱酰氨（159mg， 1.13mmol ) ， 搅拌 溶解， 加入无水乙醇 ( 92mg, 2mmol )和无水三乙胺 ( 202mg, 2mmol ) ， 升温至 80 C反应 2小时， 冷却至室温后， 减压浓缩至干， 硅胶拌样后 Flash层析柱分离 （乙酸乙酯 /石油醚洗脱）得到目标化合物 105mg， 为 白色固体， ^NMR和 EIMS同实施例 15的产物。 实施例 17 6—氟— 3—丁基 — 2—吡嗪甲酰氨（化合物 15)的制备。
步骤 1 6-氟- 3-丁基氣基- 2-吡嗪甲腈的制备
方法同实施例 15步骤 1， 只是以丁醇代替乙醇， 得到 6-氟- 3-丁 基氧基 - 2 - 吡嗪甲腈， ^NMR (CDC13) δ 0.99 (3H， t， J=7.2Hz)， 1.52(2H,m), 1.83(2H,m), 4.56 (2H, t, J=6.4Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.4Hz) ;
EIMS (m/e, 100 ) , 195 (^, 40), 139 (86), 119 (100).
步骤 2 6-氟- 3-丁基氧基- 2-吡嗪甲酰氨的制备
方法同实施例 15步骤 2， 只是以 6 -氟- 3 -丁基氧基 - 2 -吡嗪曱腈 代替 ό—氟— 3—乙基 — 2—吡漆曱腈，得到 0—氟— 3—丁基 — 2 -吡嗪曱酰氨。 1匪 R(CDC13) δ 0.99(3H, t, J=7.2Hz), 1.52(2H,m), 1.86 (2H, m)， 4.50 (2H, t， J=6.8Hz)， 7.01 (1H, brs)， 7.59 (1H, brs)， 8.14(1H, d, J=8.8Hz) EIMS ( m/e, 100 ) 213 (M+, 22) , 140 (33)， 57 ( 100 )。 实施例 18 6 -氟- 3-苄氧基 -2-吡嗪曱酰氨（化合物 16) 的制备。
步骤 1 6-氟- 3-苄氧基 -2-吡嗪曱腈的制备
方法同实施例 15步骤 1， 只是以苄醇代替乙醇， 得到 6-氟- 3-苄 氧基- 2 -吡嗪曱腈， 1匪 R(CDC13) δ 5.53(2H，s)， 7· 38-7.49 (5H， m)， 8.20 (1H， d, J=8Hz) EIMS ( m/e, 100 ) 229 (1T， 45)， 91 (100)
步骤 2 6-氟- 3-苄氧基 -2-吡嗪甲酰氨的制备
方法同实施例 15步骤 2， 只是以 6 -氟- 3 -苄氧基 - 2 -吡嗪曱腈代 替 6—氟— 3—乙基氧基— 2—吡漆曱腈，得到 6—氟— 3—苄氧基— 2—吡 嗪曱醜氨。
'HNMR (CDC13) δ 5.56(2H, s) , 7· 35-7.50 (5H， m)， 6.00 (1H, brs), 7.55 (1H， brs)， 8.15 (1H, d, J=8.8Hz)； EIMS (m/e, 100) 247 (1T， 15)， 230 (22) ， 91 (100)。 实施例 19 6 -氟- 3- (对曱氧苄氧基） -2 -吡嗪曱酰氨（化合物 17) 的制备
步骤 1 6-氟- 3- (对曱氧苄氧基） -2-吡嗪曱腈的制备
方法同实施例 15步骤 1， 只是以对曱氧基苄醇代替乙醇， 得到 6-氟 - 3- (对曱氧苄氧基） - 2 -吡嗪曱腈， 1匪 R(CDC13) δ 3.82 (3Η, s)，
5.46(2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.8Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.0Hz) ; EIMS (m/e, 100 ) 259 ( , 5), 121(100).
步骤 2 6 -氟- 3 - (对曱氧苄氧基） - 2 -吡嗪曱酰氨的制备 方法同实施例 15步骤 2， 只是以 6-氟- 3- (对曱氧苄 fU - 2-吡 嗪曱腈代替 6-氟- 3-乙氧基 -2-吡嗪曱腈，得到 6-氟- 3- (对曱氧 苄氧基） - 2 -吡嗪曱酰氨， 'H MR CDC^) δ 3.31 (3Η, s) , 5.49 (2Η, s) ,
6.24 (1Η， brs)， 6.91 (2Η, d, J=8.8Hz)， 7.41 (2H, d, J=8.8Hz)，
7.50 (1H， brs)， 8.15 (1H, d, J=8.4Hz)； EIMS ( m/e, 100 ) 222 (1T， 15)， 121(100) 实施例 20 6 -氟 - 3- (正己基氧基） -2-吡嗪曱酰氨（化合物 18) 的制备
步骤 1 6-氟- 3- (正己基 fU -2-吡嗪曱腈的制备
方法同实施例 15步骤 1， 只是以对正己醇代替乙醇， 得到 6-氟- 3
- (正己基氧基） —2—吡嗪曱腈， ^ MR (CDCls) δ θ.91(3H,m),
1.30-1.52 (6H,m), 1.81(2H,m), 4.44 (2H, t, J=6.8Hz) ,
8.19 (1H, d, J=8.4Hz)
步骤 2 6-氟- 3- (正己基氧基） - 2-吡嗪曱酰氨（化合物 18 ) 的制备
方法同实施例 15步骤 2， 只是以 6-氟- 3- (正己基氧基） - 2-吡 嗪曱腈代替 6-氟- 3-乙氧基 - 2-吡嗪曱腈， 得到 6-氟- 3- (正己 基氧基） - 2 -吡嗪曱酰， ^ MIUCDCU δ 0.88 (3H，m)， 1.30-1.52 (6H， m)， 1.86 (2H, m)， 4.49 (2H, t， J=6.8Hz)， 6.15 (1H, brs)，
7.53 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J=8.4Hz) ; ESIMS 242 (MH+) 实施例 21 6-氟 - 3- (正辛基氧基） -2-吡嗪曱酰氨（化合物 19) 的制备
步骤 1 6 -氟- 3- (正辛基氧基） -2-吡嗪曱腈的制备
方法同实施例 15步骤 1， 只是以对正辛醇代替乙醇， 得到 6-氟- 3 - (正辛基氧基） —2—吡嗪甲腈， ^ MR (CDCls) δ 0.88(3H，m)， 1.24-1.50 (10H, m)， 1.84 (2H, m)， 4.44 (2H, t， J=6.8Hz) , 8.19 (1H, d, J=8.0Hz)；
步骤 2 6 -氟- 3 - (正辛基氧基） -2-吡嗪曱酰氨（化合物 19) 的制备
方法同实施例 15步骤 2， 只是以 6-氟- 3- (正辛基氧基） - 2-吡 嗪曱腈代替 6-氟- 3-乙氧基 - 2-吡嗪曱腈， 得到 6-氟- 3- (正辛 基氧基） - 2 - 吡噪甲酰氨， 'HNMR ( CDCI3 ) δ 0.90(3H,m), 1.20-1.50 (10H,m), 1.86 (2H, m)， 4.48 (2H, t， J=6.8Hz) ,
6.11 (IH, brs), 7.52 (IH, brs), 8.15 (IH, d, J=8.4Hz)； ESIMS 270 (MH+). 实施例 22 6—氟— 3— ( 3—曱 苄基 fU — 2—吡漆曱酰氨（化 合物 20) 的制备
步骤 1 6-氟- 3- ( 3-曱½苄基氧基） -2-吡嗪曱腈的制备 方法同实施例 15步骤 1， 只是以对 3-曱氧基苄醇代替乙醇， 得到 6 —氟— 3— ( 3—曱 苄基 fU —2—吡嗪甲腈，
Figure imgf000017_0001
δ 3.83 (3H， s)， 6.88-6.91 ( IH, m )， 7.00-7.05 (IH, m ) 7.26-7.32 (IH, m)， 8.19(1H, d, J=8.4Hz) ；
步骤 2 6 -氟 - 3 - ( 3-曱 ^苄基氧基） -2-吡嗪曱酰氨（化合 物 20) 的制备
方法同实施例 15步骤 2， 只是以 6-氟- 3- ( 3-曱 苄基氧基） —2—吡嗪曱腈代替 6—氟— 3—乙氧基—2—吡嗪曱腈，得到 6—氟— 3— ( 3 -曱氧基苄基氧基 )-2-吡嗪曱酰氨， ^ MRC CDC13 ) δ 3.82 (3H， s)， 5.53 (2H, s), 6.15 ( IH, brs ) , 6.86-6.90 (lH,m), 7.40-7.80 (1H， m)，
7.26-7.32 (1H， m)， 7.46 (IH, brs)， 8.14 (IH, d, J=8.8Hz)； ESIMS 278 (MH+). 实施例 23 ό -氟- 3 - [ ( 3 -乙氧基丙基）氧基] - 2-吡嗪甲酰氨 (化合物 21 ) 的制备
步骤 1 0-氟- 3- [ ( 3—乙氡基丙基）氧基] —2—吡嗪曱腈的制备 方法同实施例 15步骤 1， 只是以对 3-乙氧基丙醇代替乙醇， 得到 6 -氟- 3 - [ ( 3 -乙氧基丙基 )氧基] - 2 -吡嗪曱腈， ^NMR (CDCI3) δ 1.19 (3Η, t， J=7.2Hz), 2.13 (2H, m) , 3.51 (2H. q. J=6.8 Hz) , 3.61 (2H, t, J=6.0Hz), 4.56 (2H, t, J=6.0Hz) , 8.19 (IH, d, J=8.4Hz) 步骤 2 6-氟- 3- [ ( 3-乙 丙基）氧基]—2—吡嗪曱酰氨（化 合物 21 ) 的制备
方法同实施例 15步骤 2， 只是以 6-氟- 3- [ ( 3 -乙氧基丙基）氧 基]—2—吡嗪曱腈代替 6—氟— 3—乙氧基—2—吡嗪曱腈，得到 6—氟— 3 - [ ( 3 -乙氧基丙基） 氧基] - 2 -吡嗪甲酰氨， ^NMR ( CDC13 ) δ 1.87 (3Η ， t ， J=7.2Hz), 2.13 (2H, 五 重 峰 ， J=6. OHz) , 3.51 (2H. q. J=7.2Hz) , 3.62 (2H, t， J=6. OHz) , 4.59 ( 2H, t,J=6. OHz), 5.91 (lH，brs)， 7.80 (1H, brs) 8.13 (1H, d, J=8.4Hz) ； ESIMS 230 (MH+). 实验例 1
24只 KM小鼠（雄性， 27±2 g)， 按体重随机分为 8组， 每组 3只。 按 0.0637 mmol/10ml/kg的剂量（对于 T705或 T1105相当于 10 mg/10ml/kg) 分别口服灌胃给予受试化合物。 于给药不同时间点眼眶采血 20 μΐ, 加 入 20 阳离子内标乙腈溶液， 20 阴离子内标乙腈溶液， 40 乙 腈， 振荡， 18000 g离心 10 min, 取上清 LC/MS/MS进样， 分别测定相应 的受试化合物和 T705或 T1105的浓度。
表 1是化合物 T705和化合物 14， 15， 16， 17， 18， 19， 20, 21等在 小鼠灌胃给药后体内 T705的血药浓度随时间变化的数据。 图 1 是化合物 14， 15， 16， 17在小鼠灌胃给药后体内 T705的药-时曲线。 显示化合物 16可明显延长 T705的半衰期。
表 2是化合物 1， 2, 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11在小鼠灌胃 给药后体内 T1105的血药浓度随时间变化的数据。 。 图 2是化合物 1-5 在小鼠灌胃给药后体内 T1105的药-时曲线。 结果显示化合物 1- 11均 可明显提高 T1105的口服生物利用度（T1105在 0.0637 mmol/10ml/kg 剂量下口服灌胃给药， 在血浆中没有检测出 T1105, 也同时说明 T1105 口服吸收很差。 表 1化合物 T705和化合物 14， 15， 16， 17， 18， 19， 20, 21等 在小鼠灌胃给药后体内 T705的血药浓度随时间变化的数据
Figure imgf000019_0001
表 2化合物 1， 2 , 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11在小鼠灌胃给 药后体内 T1105的血药浓度随时间变化的数据
Figure imgf000020_0001
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述， 本领域技术人 员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进行各种修 改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发明的全部范围 由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

1. 具有通式 I结构 、 其可药用的盐或溶剂化物，
Figure imgf000021_0002
其中
^代表氢， 卤素等；
R2选自： 烷基； 烷氧基取代的烷基； 环烷基； 芳香基取代的烷基或 带有取代基团的芳基取代的烷基， 所述取代基选自烷氧基、 烷基、 环烷 基、 卤素、 硝基、 腈基、 羟基或氨基等， 优选烷氧基； 苯基或取代的苯 基， 所述取代基选自烷 fL&、 烷基、 环烷基、 卤素、 硝基、 腈基、 羟基 或氨基等， 优选烷氧基。
2. 根据权利要求 1的化合物、 其可药用的盐或溶剂化物， 其选自：
(1) 3—正丙基 3—氧代— 2—吡嗪曱酰氨；
(2) 3—异丙基 — 2—吡嗪曱酰氨；
(3) 3-异丁基 2-吡嗪曱酰氨；
(4) 3-正戊基 - 2 -吡嗪曱酰氨；
(5) 3-异戊基 2-吡嗪曱酰氨；
(6) 3—正己基 — 2—吡嗪曱酰氨；
(7) 3—环己基 — 2—吡嗪曱酰氨；
(8) 3-正辛基 - 2 -吡嗪曱酰氨；
(9) 3— [2— (乙氧基）—乙氧基] —2—吡漆曱酰氨；
(10) 3— [2— (曱 —乙氧基] —2—吡嗪曱酰氨；
(11) 3- (苄基氧基） - 2 -吡嗪曱酰氨； (12) 3- (对曱 苄基氧基） - 2 -吡嗪曱酰氨；
(13) 3- (对曱 苯基氧基） - 2 -吡嗪曱酰氨；
(14) 6—氟— 3—乙基 — 2—吡噪曱酰氛；
(15) 6 -氟- 3-正丁基氧基- 2-吡嗪曱酰氨；
(16) 6-氟- 3-苄基 2-吡嗪曱酰氨；
( 17 ) 6—氟— 3— [ (对曱 苄基） -氧基] - 2 -吡漆曱酰氨;
(18) 6—氟— 3—正己基氧基— 2—吡嗪曱酰氨；
(19) 6 -氟- 3-正辛基氧基 _ 2-吡嗪曱酰氨；
(20) 6—氟— 3— [ (3—曱氧基） —苄基]—2—吡漆曱酰氨；
(21) 6—氟— 3— [2— (乙氧基）—丙氧基]—2—吡嗪曱酰氨。
3. 药物组合物， 其包含权利要求 1或 2所述的化合物、 其可药用的 盐或溶剂化物， 以及药学上可接受的载体。
4. 根据权利要求 3的药物组合物， 其可制成以下制剂： 固体制剂， 注射剂， 外用制剂， 喷剂， 液体制剂或复方制剂。
5. 权利要求 1或 2的化合物、 其可药用的盐或溶剂化物在制备抗病 毒药物中的用途或者在制备预防和 /或治疗病毒感染所致疾病的药物中 的用途。
6. 权利要求 5的用途， 其中所述的病毒为 RM病毒， 优选地， 所述 病毒包括：流感病毒( Influenza Virus )， HCV病毒 ( Hepatitis C Virus )， 布尼亚病毒 ( Bunyavirus ) ， 白岭病毒 ( Phlebovirus ) ， 口蹄疫病毒 ( Foot and Mouth Disease Virus ) ， 西尼罗病毒 ( West Ni le virus ) ， 沙粒病毒 ( Arenavirus ) ， 西方马脑炎病毒 ( Western Equine
Encephalitis Virus ) ， 或黄热病病毒 (Yellow Fever Virus ) 。
7. 权利要求 1或 2的化合物、 其可药用的盐或溶剂化物在制备预防 和 /或治疗哺乳动物口蹄疫的药物中的用途。
8. 一种预防和 /或治疗病毒感染所致疾病的方法， 所述方法包括给 有需要的个体以预防和 /或治疗有效量的权利要求 1或 2的化合物、 其可 药用的盐或溶剂化物。
9. 权利要求 8的方法， 其中所述的病毒为 RM病毒， 优选地， 所述 病毒包括：流感病毒( Influenza Virus )， HCV病毒 ( Hepatitis C Virus )， 布尼亚病毒 ( Bunyavirus ) ， 白岭病毒 ( Phlebovirus ) ， 口蹄疫病毒
( Foot and Mouth Disease Virus ) ， 西尼罗病毒 ( West Ni le virus ) ， 沙粒病毒 ( Arenavirus ) ， 西方马脑炎病毒 ( Western Equine
Encephalitis Virus ) ， 或黄热病病毒 (Yellow Fever Virus ) 。
10. 权利要求 1或 2的化合物的制备方法， 其包括：
( i ) 6 - Ri - 3 -卤代 - 2 -吡嗪曱酰氨，在无水非质子及有机溶剂， 如曱苯， DMF, 乙腈， DME， THF, 苯等中， 在有机碱， 如三乙胺， DBU, 二异丙基乙胺等， 或无机碱， 如碳酸钟， 碳酸铯等的存在下， 与 R20H反 应， 得到 6 - R「 3-0- R2- 2-吡嗪曱酰氨；
Figure imgf000023_0001
其中 和 R2的定义同权利要求 1， X为卤素， 包括氟、 氯、 溴、 碘; 或者
( ϋ ) 6- Ri_ 3 -卤代- 2 -吡嗪曱腈在无水非质子及有机溶剂， 如曱苯， DMF, 乙腈， DME， THF, 苯等中， 在有机碱， 如三乙胺， DBU, 二异丙基乙胺等， 或无机碱， 如 Na， NaH等的存在下， 与 R20H反应， 得到 6 -^- 3-0-^- 2 -吡嗪曱腈； 6 -^- 3-0-^- 2 -吡嗪曱腈在碱性 条件下， 如 NaOH或碳酸钟存在下， 用双氧水氧化， 得到 6-^- 3-0- R2- 2 -吡嗪曱酰氨；
R1
、八
Figure imgf000024_0001
其中 和 R2的定义同权利要求 1， X为卤素， 包括氟、 氯、 溴、 碘£
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111349049B (zh) * 2020-02-28 2022-11-11 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺
CN113563273B (zh) * 2020-04-28 2023-12-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法
CN116687932B (zh) * 2022-02-25 2024-03-29 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 ((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯的医药用途
CN118541355A (zh) * 2022-03-10 2024-08-23 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 化合物的固体形式及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1313768A (zh) * 1998-08-20 2001-09-19 富山化学工业株式会社 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药
CN1418220A (zh) * 2000-02-16 2003-05-14 富山化学工业株式会社 新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体
CN101454295A (zh) * 2006-05-31 2009-06-10 富山化学工业株式会社 猪科动物或羊用抗口蹄疫病毒药剂以及猪科动物或羊的口蹄疫的预防或治疗方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI372752B (en) * 2005-12-22 2012-09-21 Nihon Nohyaku Co Ltd Pyrazinecarboxamide derivatives and plant disease controlling agents containing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1313768A (zh) * 1998-08-20 2001-09-19 富山化学工业株式会社 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药
CN1418220A (zh) * 2000-02-16 2003-05-14 富山化学工业株式会社 新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体
CN101454295A (zh) * 2006-05-31 2009-06-10 富山化学工业株式会社 猪科动物或羊用抗口蹄疫病毒药剂以及猪科动物或羊的口蹄疫的预防或治疗方法

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERNARDI, L. ET AL.: "Pyrazine derivatives. XII. Sulfanilamidodimetho-xypyrazines.", FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFICA, vol. 24, no. 5, 1969, pages 500 - 511 *
DATABASE CAPLUS 1969, accession no. 969: 501816 *
DATABASE DATABASE CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE; 16 November 1984 (1984-11-16), accession no. 3902-78-5 *
DATABASE RN 16 November 1984 (1984-11-16), accession no. 7542-55-0 *
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DATABASE RN 31 March 2011 (2011-03-31), accession no. 272909-35-9 *
DATABASE RN 5 April 2011 (2011-04-05), accession no. 275278-43-7 *
DATABASE RN accession no. 3902-78-5 *
HOLZER, W. ET AL.: "Derivatives of pyrazinecarboxylic acid: 1H, 13C and 15N NMR spectroscopic investigations.", MAGNETIC RESONANCE IN CHEMISTRY, vol. 47, no. 7, 2009, pages 617 - 624 *
NOVACEK, L. ET AL.: "Antituberculotics. X. Functional derivatives of 3-substituted 2-pyrazinecarboxylic acids.", CESKO-SLOVENSKA FARMACIE, vol. 18, no. 8, 1969, pages 385 - 387 *
PANCECHOWSKA-KSEPKO, D. ET AL.: "Pyrazine derivatives. XIX. Synthesis and tuberculostatic activity of some derivatives of 3-phenoxy-2-pyrazinecarboxylic acids.", ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA, vol. 40, no. 1, 1983, pages 15 - 19 *

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