[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2013004092A1 - 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2013004092A1
WO2013004092A1 PCT/CN2012/072534 CN2012072534W WO2013004092A1 WO 2013004092 A1 WO2013004092 A1 WO 2013004092A1 CN 2012072534 W CN2012072534 W CN 2012072534W WO 2013004092 A1 WO2013004092 A1 WO 2013004092A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxo
dihydro
pyrazinecarboxamide
compound
virus
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/072534
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李松
李行舟
钟武
张振清
张天宏
肖军海
王莉莉
郑志兵
周辛波
赵国明
王晓奎
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 filed Critical 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Publication of WO2013004092A1 publication Critical patent/WO2013004092A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and chemical industry, and relates to a 3-oxo- 3,4-dihydro-2-pyridazine formamide derivative, a pharmaceutical composition thereof, a preparation method thereof and use thereof. Background technique
  • T1105 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide
  • T705 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide
  • T1105 nucleoside derivative of T1105
  • T705 alone or in combination with a neuraminidase inhibitor has a good anti-influenza virus effect ( Ant imicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, Vol. 51 , No.
  • T1105 exhibits a very good effect against foot-and-mouth disease virus in both in vivo and in vitro models (PCT patent: W020071139081).
  • T705 and T1106 have a good effect on diseases caused by other RNA viruses.
  • T705 has a therapeutic effect on Western-type equine encephalitis in a mouse model ( Ant iviral Research 82 (2009) 169-171); T705 and T1106 have a therapeutic effect on yellow fever in hamsters (Antipromial Agents and Chemotherapy, 2009, 202 - 209 ); T705 has therapeutic effects in vivo and in vitro against diseases caused by arenavirus and Bunia virus infection (Antipromial Agents and Chemotherapy, 2007, 3168-3176).
  • T705 has a therapeutic effect on rodents infected with West Nile virus (Ant iviral Research 80 (2008) 377 - 379 ); T705 has a therapeutic effect on venous viral infection ( Ant iviral (2010) 121 - 127).
  • the three compounds T1105 and T705, and the nucleoside derivative T1106 of T1105 have a similar mechanism of action, which can be converted into the corresponding nucleoside triphosphate form in vivo, by simulating the guanosine triphosphate (GTP) competition.
  • GTP guanosine triphosphate
  • the viral RNA polymerase is inhibited to exert an antiviral effect (ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, Vol. 49, No. 3, p. 981-986).
  • T705 have good antiviral effects in an in vitro model, both compounds have some undesirable pharmacokinetic properties that are not conducive to their efficacy.
  • the oral absorption of T1105 is very poor, and the elimination in vivo is also very fast.
  • IC50 is 1.6 ⁇ g/mL, but pigs are administered orally twice a day to achieve a dose of 200 mg/kg to achieve the desired anti-foot-and-mouth disease effect.
  • the elimination of T705 is faster, and there is a problem of short half-life, resulting in a large dosage of the oral dose of 800 mg - 2400 mg per day. Summary of the invention
  • One aspect of the invention relates to a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof
  • R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, (d- 6 alkyl acyloxy)-d- 6 alkyl, 1-(d- 6 alkyl acyloxy)-d- 6 alkyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydropyranyl group, and a hydroxy or halogen substituted d- 6 alkyl group;
  • the halogen is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and
  • R 2 and R 3 are both hydrogen, they cannot be hydrogen or fluorine.
  • Example 17 demonstrates that the oral bioavailability of Compound 3 and Compound 12 administered orally by mice is significantly higher than that of ⁇ 705.
  • Example 18 demonstrates that the oral bioavailability of Compound 10 and Compound 12 administered orally by monkeys is significantly higher than that of ⁇ 705. Since the antiviral and antifungal effects of ⁇ 705 or T1105 are known in the art, those skilled in the art will be able to anticipate that the compounds of formula I also have antiviral and activity against foot and mouth disease.
  • Example 19 demonstrate that Compound 12 has a mortality rate and average life in mice.
  • the inhibitory effects of live, lung lesions and lung index were reproducible statistically significant, and the therapeutic effect was superior to the currently marketed influenza treatment drug oseltamivir phosphate.
  • the (d- 6 alkyl acyloxy)-d- 6 alkyl group is (d- 6 alkyl acyloxy)-methylene or (d- 6 alkyl acyloxy)-ethyl;
  • the 1-(d- 6 alkylacyloxy)-d- 6 alkyl group is 1-(d- 6 alkyl acyloxy)-methylene or 1-(d- 6 alkyl acyloxy) - Ethyl.
  • (1) is hydrogen or fluorine
  • R 2 is hydrogen, acetoxy-methylene, or 2-tetrahydrofuranyl
  • R 3 is hydrogen, acetoxy-methylene, hydroxymethyl, 2-tetrahydrofuranyl, pivaloyloxy-methylene, butyryloxy-methylene, isobutyryloxy- Methylene, acetoxy-ethyl.
  • the compound of formula I of the present invention is selected from the compounds shown in Table 1 below: Table 1: Partial specific compounds of the invention
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I according to any of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof.
  • composition according to any one of the present invention, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant; in particular, the pharmaceutical composition is a solid preparation, an injection, an external preparation, a spray, a liquid preparation, or a combination preparation.
  • the pharmaceutical composition usually contains from 0.1 to 90% by weight of the compound of the formula I and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a hydrate thereof and/or a solvate thereof.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared according to methods known in the art. When used for this purpose, if desired, a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof or a solvate thereof, may be combined with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients and/or adjuvants. It can be used as a suitable administration form or dosage form for mammals.
  • the compound of formula I or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in unit dosage form, either parenterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • Formulations such as tablets, capsules, pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, liposomes, transdermal agents, buccal tablets, suppositories, lyophilized powders Injection, etc. It may be a general preparation, a sustained release preparation, a controlled release preparation, and various microparticle delivery systems.
  • various carriers well known in the art can be widely used.
  • the carrier examples include, for example, a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline fiber.
  • a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline fiber.
  • wetting agent, aluminum silicate, etc. wetting agent and binder, such as water, glycerin, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch slurry, dextrin, syrup, honey, glucose solution, gum arabic, gelatin pulp, carboxy Methylcellulose sodium, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.; disintegrating agents, such as dried starch, alginate, agar powder, brown algae starch, sodium bicarbonate and tannic acid, calcium carbonate , polyoxyethylene, sorbitan fatty acid ester, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.; disintegration inhibitors, such as sucrose, glyceryl tristearate, cocoa butter, hydrogenation Oil or the like; an absorption enhancer such as a quaternary ammonium salt, sodium lauryl sulfate or the like; a lubricant such as
  • Tablets may also be further formulated into coated tablets, such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • various carriers known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, diluents and absorbents such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, Gelucire, kaolin, talc, etc.; binders such as acacia, tragacanth, gelatin , ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter; etc.; disintegrating agents, such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, and the like.
  • the drug delivery unit in order to prepare the drug delivery unit as a suppository, various carriers well known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, polyethylene glycol, lecithin, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like.
  • the active ingredient compound of the formula I or a stereoisomer thereof is mixed with the various carriers described above, and the resulting mixture is placed in a hard gelatin capsule or soft capsule.
  • the active ingredient of the compound of the formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof or a solvate thereof may be prepared as a micro-tank, suspended in an aqueous medium to form a suspension, or may be incorporated into a hard gelatin or may be prepared. Injection application.
  • an injectable preparation such as a solution, an emulsion, a lyophilized powder, and a suspension
  • all diluents conventionally used in the art for example, water, ethanol, polyethylene glycol, 1, 3 can be used.
  • an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be added to the preparation for injection, and a conventional cosolvent, a buffer, a pH adjuster or the like may be added.
  • a further aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I according to any one of the inventions, comprising the steps of any of the following methods (1) to (5)
  • R is a Cl-alkyl group
  • R 5 is hydrogen or d- 6 alkyl
  • X is fluorine, chlorine, bromine, or iodine
  • 6--3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide is directly reacted with 2-d- 6 alkoxytetrahydrofuran under heating Reaction, preparation of 6-N-(tetrahydrofuran-2-yl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide, 6-1 ⁇ -4-(tetrahydrofuran-2-yl)- 3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide, and 6-R-[N,4-di-(tetrahydrofuran-2-yl)]-3-oxo-3, 4- Dihydro-2-pyrazinecarboxamide,
  • R is a d- 6 alkyl group, preferably a tert-butyl group
  • the aprotic organic solvent is selected from one or more of dichloromethane, DMF, acetonitrile, DME, and THF;
  • the organic base is selected from one or more of triethylamine, DBU, and diisopropylethylamine;
  • the inorganic base is potassium carbonate or cesium carbonate
  • the halo is substituted with fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the 2-d- 6 alkoxytetrahydrofuran is 2-tert-butoxytetrahydrofuran
  • the Lewis acid is selected from the group consisting of SnCl 4 , TiCl 4 , and tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate; and SnCl 4 is preferred.
  • a further aspect of the invention relates to a compound of formula I according to any one of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof, or a pharmaceutical composition according to any of the inventions for the preparation of an antiviral Use in medicine.
  • the virus in the present invention is an RNA virus; specifically, an influenza virus (Influenza Virus), an HCV virus (Hepatitis C Virus), a Bimyavirus, a Phlebovirus, a foot-and-mouth disease virus ( Foot and Mouth Disease Virus ) , West Ni le virus , Arenavirus , Western Equine Encephalitis Virus , or Yellow Fever Virus ;
  • influenza virus is a methyl 1 (H1N1) influenza A virus.
  • a further aspect of the invention relates to a compound of formula I according to any one of the inventions, Use of a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof, or a pharmaceutical composition according to any of the present invention, for the manufacture of a medicament for the treatment and/or mammalian foot-and-mouth disease; in particular, the mammal is a hoof The animal; specifically, the cloven-hoofed animal is a pig, a cow, or a sheep.
  • a further aspect of the invention relates to a method of antiviral in vivo or in vitro comprising administering to a subject an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof or a solvate thereof, or an effective amount of inclusion
  • a pharmaceutical composition of a compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof or a solvate thereof is administered to a subject.
  • the subject is a mammal (eg, a human or a monkey), such as a cloven-hoofed animal (eg, pig, cow, or sheep).
  • a further aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing foot-and-mouth disease or influenza in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof or a solvate thereof, or an effective amount thereof
  • a step of a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof or a solvate thereof.
  • the mammal is a cloven-hoofed animal.
  • the cloven-hoofed animal is a pig, a cow, or a sheep.
  • a pharmaceutical composition of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof or a solvate thereof, or an effective amount of a compound comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof or a solvate thereof, may be used alone or Mix with animal feed or drinking water.
  • the dose of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof or a solvate thereof depends on a number of factors, such as the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the sex, age, weight and individual response of the patient or animal. , the specific compound used, the route of administration and the number of administrations, and the like.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example two, three or four dosage forms.
  • the actual dosage level of the active ingredient in the pharmaceutical compositions may be varied so that the amount of active compound obtained is effective to the particular patient, composition, and mode of administration Therapeutic response.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the compound of formula I, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention may be administered in pure form, or in the form of a pharmaceutically acceptable ester or prodrug (in the presence of such forms) B) Application.
  • the compound can be administered as a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • prophylactically and/or therapeutically effective amount refers to a sufficient amount of a compound to treat a disorder with a reasonable effect/risk ratio applicable to any medical prophylaxis and/or treatment.
  • the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed; Patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drug used in combination with or concurrent with the particular compound employed; Similar factors are known in the medical field. For example, it is a practice in the art to start at a dose lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, gradually increasing the dosage until the desired effect is achieved. In general, the present invention
  • 011-10100 mg/kg body weight / day for example, between 0. 01-100 mg / kg body weight / day, for example between 0. 01-10 mg /kg body weight / day.
  • the compounds according to the present invention are effective for preventing and/or treating various diseases or conditions described in the present invention.
  • the term "effective amount" means that treatment can be achieved in a subject, The dosage of the disease or condition of the invention is prevented, alleviated and/or alleviated.
  • d-C 6 alkyl or "d- 6 alkyl” (including d- 6 alkyl acyloxy or (d- 6 alkyl acyloxy)-d- 6 alkyl or 1-(d- 6 alkyl acyloxy) -D-C6 alkyl according to any one D- 6 alkyl) means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl , isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methylpentyl, etc.
  • d- 6 alkyl oxy group can be similarly understood.
  • the (Cw of alkyl acyloxy) -d- 6 is alkyl (d-3-alkyl acyloxy) -d-3 alkyl or (C 4 - 6 alkyl Acyloxy)-C 4 -6 alkyl.
  • the 1-(Cw alkylacyloxy)-d- 6 alkyl group is 1-(da alkylacyloxy)-d-3 alkyl or 1-(C 4 - 6 alkyl acyloxy) - C 4 - 6 alkyl.
  • d-C 6 alkoxy or "d- 6 alkoxy” refers to a straight or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy Base, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, 2-oxopentyl, isooxypentyl, neopentyloxy, hexyloxy, 2-hexyloxy Base, 3-oxohexyl, 3-methylpentyloxy and the like.
  • the "C alkoxy” or "6 D- group” is an alkoxy group or a d- 3 (4 - 6 alkoxy beneficial effects of the invention
  • the compound of the present invention can be converted into the form of T1105 or T705 in vivo to exert an antiviral effect, and at the same time, the bioavailability of the compound can be remarkably improved, and the action time of the compound T705 or T1105 in vivo can be prolonged.
  • Fig. 1 Drugs for T705 after oral administration of compounds 3, 4, 6 and T705, respectively - time curve.
  • Fig. 2 The drug-time curve of T705 after oral administration of compounds 10, 11, 12, 13 and T705, respectively.
  • Fig. 3 Drug-time curve of T1105 after oral administration of compounds 7, 9 and T1105 in mice (T1105 was not detected in blood after oral administration of T1105).
  • Fig. 4 The drug-time curve of the macaques after oral administration of compounds 3, 10, 12, 11, 13 and T705 (in the case of drug testing, 3 monkeys, after giving 1 drug test, after not less than 3 days) During the cleaning period, the next test drug is given).
  • Example 1 N-[(Acetoxy)-methylene]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinylamide (Compound 1) and 4-[(Acetoxy) - Preparation of methylene]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinium amide (Compound 2)
  • Compound 2 Dissolve 1.39 g (l Ommo 1) of T1105 in 10 mL under nitrogen. In anhydrous DMF, after stirring at room temperature for 15 m in, a suspension was added, and 2.20 g (20 mmo 1) of chloromethyl acetate, potassium (2 mmol) and 3.03 g (30 mmol) of triethylamine were added dropwise. The solution is clarified.
  • Example 2 6-Fluoro-4-[(acetoxy)-methylene]-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinylamide (Compound 3) and 6-Fluoro- Preparation of 4-(hydroxyindenyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinylamide (Compound 4)
  • Compound 4 Compound 3 The same procedure as in Synthesis Example 1, except that T705 was replaced by T705, and 6-fluoro-4-[(acetoxy)-methylene]-3-oxo-3,4-dihydro-2 was mainly obtained. Pyrazinylamide (Compound 3) and 6-fluoro-4-(hydroxymethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide (Compound 4).
  • Compound 12 was the same as in Synthesis Example 11, except that diisopropylethylamine was used instead of triethylamine to give 6-fluoro-4-(isobutyryloxymethylene)-3-oxo-3, 4- Dihydro-2-pyrazinecarboxamide (Compound 12).
  • Example 13 6-Fluoro-4-(isobutyryloxymethylene)-3-oxo-3,4-dihydro-2 -
  • mice Male, 27 ⁇ 2 g were randomly divided into 15 groups according to body weight, with 3 rats in each group.
  • Test compounds were administered orally in a dose of 0.0637 mmol/10 ml/kg (corresponding to 10 mg/10 ml/kg for T705 or T1105) (one group for each compound, i.e., 3 mice). 20 ⁇ of blood was collected from the eyelids at different time points, 20 cation internal standard acetonitrile solution, 20 anion internal standard acetonitrile solution, 40 ⁇ acetonitrile, shaking, 18000 g centrifugation for 10 min, and the supernatant was taken by LC/MS/MS. Corresponding test compound and concentration of T705 or T1105. Bioavailability [AUC ( ⁇ * ⁇ )] value calculated by T1105 when metabolized in mice.
  • T705 Bioavailability of T705 calculated by T705 and its derivative compounds 3, 4, 6, 10, 11, 12, 13 and the like when metabolized in mice and monkeys [AUC ( ⁇ * ⁇ ) ]
  • T1105 was orally administered at a dose of 0.0637 mmol/10 ml/kg, no T1105 was detected in mouse plasma, indicating that the oral bioavailability of T1105 was very low.
  • Example 18 Metabolic test in monkeys
  • the next test drug is administered.
  • Experimental drug Compound 12 was formulated into a colorless transparent solution using physiological saline. At the time of the experiment, the compound 12 was formulated into solutions of different concentrations and administered orally.
  • mice Kunming mice, the first and second batches of male and female, the third batch of females, 16-18 grams, provided by the rodent culture center of the Chinese Academy of Medical Sciences, Health certificate.
  • H1N1 Influenza virus A (H1N1) subtype A (FM1 strain) rat lung adaptor strain (provided by the Institute of Medical Biotechnology of Chinese Academy of Medical Sciences, other H1N1 influenza strains can also be purchased or used).
  • Toxicity LD50 to mice is about 10-5.
  • Control drug oseltamivir phosphate, Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences.
  • Influenza virus A (H1N1) subtype A (FM1 strain) infection method After anesthetizing the mice with ether, a 40 ⁇ l appropriately diluted virus solution was intranasally dropped by a pipette.
  • the first batch of experiments Compound 12 dose: 30 mg/kg, 100 mg/kg, 300 mg/kg Three dose groups of the drug-administered group, 20 mice per group. Dosing is about 1 hour after infection. The infection control was treated with the same amount of physiological saline. The positive control drug oseltamivir phosphate (5 mg/kg) was given to the stomach once a day, and the administration time was the same as that of the treatment group.
  • the second batch of experiments Compound 12 dose: 30 mg / kg, 100 mg / kg, 300 mg / kg Three dose groups of the drug-administered group, 20 mice per group. Dosing is about 1 hour after infection. The infection control was treated with the same amount of physiological saline. The positive control drug oseltamivir phosphate (10 mg/kg) was given to the stomach once a day, and the administration time was the same as that of the treatment group.
  • the administration time was qd x 5 , and the virus LD50 was simultaneously titrated in each batch of experiments.
  • mice were infected with the appropriate amount of influenza virus FM-1, and the infected mice were divided into three groups, which were treated with 100 mg/kg of compound 12, oseltamivir phosphate 10 mg/kg, and physiological saline. 20 animals per group. Five rats from each group were sacrificed at 24 hours, 48 hours, 72 hours, and 96 hours after infection, and the lungs were aseptically taken. Weighed and stored in a -85 water tank. The lung tissue taken was added to 10 volumes of MEM and an appropriate amount of glass powder, and fully ground into a homogenate. The mixture was centrifuged at 12,000 rpm for 1 minute, and the supernatant was collected. The supernatant was diluted in equal proportions, and CPE was observed on MDCK cells at 24 and 48 hours. Titrate the TCID50 of each lung.
  • Lung lesions, lung index mice were fasted on the 4th day after infection, and the next day, the 5th day after infection, the mice were sacrificed in groups, and the lungs of the rats were taken out, and the degree of lung lesions was visually judged. 0 means no lung lesions, 1-4 is 25% lung lesions per grade. The weight and lung weight of each mouse were weighed, and the lung index of each mouse was calculated, and the average lung index of each group was determined, and compared and statistically processed. The lung index is the ratio of lung weight to rat weight.
  • Mortality mean life day: Daily observation, record the number of deaths per group for 2 weeks, calculate mortality and average life expectancy.
  • Statistical procedures were used to test drug toxicity results and lung index lesions by t-test analysis; lung lesions were examined by Ridi t test; Kaplan-Meier method was used to compare mortality and mean life days.
  • the average daily life index was observed experimentally.
  • the survival rate and average life-day test results of Compound 12 against mouse influenza A (H1N1) subtype A (FM1 strain) are shown in Table 4.
  • the experimental results of lung lesions and lung index are shown in Table 5.
  • Table 4 Pharmacodynamic test survival and average life-day results of compound I 2 against mouse model of influenza virus alpha 1 (H1N1) subtype A (FM1 strain) infection
  • Compound 12 showed reproducible statistical significance in the inhibition of mouse mortality, mean daily life, lung lesions, and lung index in both batches of experiments. This indicates that compound I 2 has a reproducible therapeutic effect on experimental infection of mouse influenza A (H1N1) subtype (FM1 strain), and the therapeutic effect is superior to the currently marketed influenza treatment drug oseltamivir phosphate.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途。具体地，式I所示的化物、其可药用盐、其水合物、或其溶剂化物，其中，R1为氢或卤素；R2和R3独立地选自：氢、（C1-6垸基酰氧基)- C1-6垸基、1-( C1-6垸基酰氧基)- C1-6垸基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、以及羟基或卤素取代的C1-6垸基；所述卤素选自氟、氯、溴、以及碘，并且当R2和R3同时为氢时，R1不能为氢或氟。式I化合物在体内可转化为相应的6-R1-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨而发挥抗病毒作用。与原型药物6-R1-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨相比，式I化合物生物利用度高、体内作用时间长。

Description

3 -氧代 -3， 4-二氢 -2-吡嗪甲酰氨类衍生物、 其药物组合物、 其制备方法及用途 技术领域
本发明属于医药化工领域， 涉及一种 3-氧代- 3， 4-二氢- 2 -吡 嗪甲酰氨类衍生物、 其药物组合物、 其制备方法及用途。 背景技术
3 -氧代 -3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（T1105 ) 和 6-氟- 3-氧代 - 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（T705 ) , 以及 T1105 的核苷衍生物 ( T1106 ) (结构见下式）是一类病毒的 RNA聚合酶的抑制剂， 具 有较好抗病毒作用。 据报道， T705单独使用或与神经氨酸酶抑制 剂联合使用，有很好的对抗流感病毒作用（ Ant imicrobial Agents and Chemotherapy, 2007， Vol. 51 ， No. 3 , 845-851 ； Ant imicrobial Agents and Chemotherapy, 2010， 126 - 133 , PCT专利： W02000010569 )。 T1105在体内和体外模型中表现出非 常好的对抗口蹄疫病毒的作用 （PCT专利： W020071139081 ) 。 此 外 T705和 T1106对其它 RNA病毒所致疾病也有很好的疗效。例如， T705 对小鼠模型的西方型马脑炎有治疗作用 （ Ant iviral Research 82 (2009) 169 - 171 ) ; T705和 T1106对仓鼠的黄热 病有治疗作用 ( Ant imicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, 202 - 209 ) ； T705 在体内和体外对沙粒病毒和布尼亚病毒感染 引 起的 疾病有治 疗 作用 ( Ant imicrobial Agents and Chemotherapy, 2007， 3168 - 3176 ) 。 T705 对被西尼罗病毒感 染的啮齿类动物有治疗作用 （Ant iviral Research 80 (2008) 377 - 379 ) ； T705 对静脉病毒感染有治疗作用 （ Ant iviral (2010) 121 - 127 ) 。
Figure imgf000003_0001
T705 T1 105 T1 106
T1105和 T705 , 以及 T1105的核苷衍生物 T1106这三个化合 物具有类似的作用机制， 在体内都可以转化为相应的核苷三磷酸 的形式， 通过模拟鸟苷三磷酸（ GTP )竟争性的抑制病毒 RNA聚合 酶而发挥抗病毒作用（ ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005， Vol. 49, No. 3， p. 981 - 986 ) 。
尽管 Ti l 05和 T705在体外模型中有很好的抗病毒作用，但是 这两个化合物都存在一些不良的药代动力学性质， 不利于它们药 效的发挥。 例如 T1105的口服吸收很差， 体内消除也很快。 虽然 其在体外表现出很好的抗口蹄疫病毒的活性， IC50为 1. 6ug/mL， 但是猪口服给药，每天两次，要达到 200mg/Kg的剂量才能达到理 想的抗口蹄疫的效果。 T705的消除较快， 存在半衰期短的问题， 导致其用药剂量较大， 每天口服剂量为 800mg - 2400mg。 发明内容
本发明人经过深入的研究， 得到了一类新的 3-氧代- 3， 4 -二 氢- 2-吡嗪甲酰氨类衍生物（式 I化合物）， 并且惊奇地发现， 该 衍生物在体内能够转化成 T705或 T1105,显示出良好的抗病毒效 果， 具有作为抗病毒药物的潜力。 由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及式 I所示的化合物、 其可药用盐、 其 水合物、 或其溶剂化
Figure imgf000004_0001
式 I
其中，
为氢或卤素；
R2和 R3独立地选自： 氢、 （d-6烷基酰氧基） - d-6烷基、 1- (d-6 烷基酰氧基） - d-6烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 以及羟基或卤 素取代的 d-6烷基；
所述卤素选自氟、 氯、 溴、 以及碘， 并且
当 R2和 R3同时为氢时， 不能为氢或氟。
实施例 17和 18的实验证明了式 I化合物在小鼠和猴子体内 能够转化成 T705或 T1105。实施例 17证实小鼠口服给药化合物 3 和化合物 12的口服生物利用度明显高于 Τ705。 实施例 18证实猴 子口服给药化合物 10 和化合物 12 的口服生物利用度明显高于 Τ705。由于 Τ705或 T1105的的抗病毒和防治口蹄疫的作用是现有 技术中已知的， 因此本领域技术人员能够预料到式 I化合物也具 有抗病毒和防治口蹄疫的活性。
实施例 19的实验结果证明， 化合物 12对小鼠死亡率、 平均生 活日、 肺病变及肺指数的抑制效果有可重复的统计显著性， 且治 疗效果优于目前上市的流感治疗药物磷酸奥司他韦。
此外， 本领域技术人员知晓， 溶剂化物对化合物的结构没有 改变， 只改变化合物的物理性质， 因此也应有相同生物学活性。
根据本发明任一项所述的式 I化合物、 其可药用盐、 其水合 物、 或其溶剂化物， 其中，
所述 (d-6烷基酰氧基) - d-6烷基为（d-6烷基酰氧基) - 亚甲基 或（d-6烷基酰氧基）-乙基；
所述 1- (d-6烷基酰氧基） - d-6烷基为 1- (d-6烷基酰氧基）- 亚 甲基或 1- (d-6烷基酰氧基)-乙基。
根据本发明任一项所述的式 I化合物、 其可药用盐、 其水合 物、 或其溶剂化物， 其中，
其满足如下的 （1) - (3)任一项或多项：
(1) 为氢或氟；
(2) R2为氢、 乙酰氧基-亚甲基、 或 2-四氢呋喃基；
(3) R3为氢、 乙酰氧基-亚甲基、 羟甲基、 2-四氢呋喃基、 新戊酰氧基-亚甲基、 丁酰氧基-亚甲基、 异丁酰氧基-亚甲基、 乙 酰氧基-乙基。
在具体的实施方案中， 本发明的式 I化合物、 其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物， 其选自如下的表 1所示的化合物： 表 1: 本发明部分具体化合物
化合物编号 命名 结构式
N- [(乙酰氧基）- 亚甲 0 Ϊ
1 基] -3-氧代- 3， 4-二氢 八
- 2 -吡嗪甲酰氨
H人。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
， 以及其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物。 本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 其包含本发明任一 项所述的式 I化合物、 其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物。
根据本发明任一项所述的药物组合物， 其还包含药学上可接 受的载体或辅料； 具体地， 所述药物组合物为固体制剂、 注射剂、 外用制剂、 喷剂、 液体制剂、 或复方制剂。
通常所述药物组合物含有 0. 1 - 90 重量％的式 I化合物和 / 或其可药用盐和 /或其水合物和 /或其溶剂化物。 药物组合物可根 据本领域已知的方法制备。 用于此目的时， 如果需要， 可将式 I 化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物与一种或多种固体 或液体药物赋形剂和 /或辅剂结合，制成可作为哺乳动物用的适当 的施用形式或剂量形式。
所述式 I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给 药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻腔、 口腔粘膜、 皮肤、 腹膜或直肠等。 给药剂型例如片剂、 胶嚢、 滴 丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 脂 质体、 透皮剂、 口含片、 栓剂、 冻干粉针剂等。 可以是普通制剂、 緩释制剂、 控释制剂及各种微粒给药系统。 为了将单位给药剂型 制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例 子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如淀粉、 糊精、 硫酸钙、 乳糖、 甘 露醇、 蔗糖、 氯化钠、 葡萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶纤 维素、 硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙 醇、 丙醇、 淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 阿拉伯胶 浆、 明胶浆、 羧甲基纤维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、 磷酸钾、 聚 乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂， 例如干燥淀粉、 海藻酸盐、 琼脂粉、 褐藻淀粉、 碳酸氢钠与枸橼酸、 碳酸钙、 聚氧乙烯、 山梨糖醇脂 肪酸酯、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等； 崩解抑 制剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘油酯、 可可脂、 氢化油等； 吸收促 进剂， 例如季铵盐、 十二烷基硫酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双层片和多层片。 为了将给药单元制成丸剂， 可 以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如稀 释剂与吸收剂， 如葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可可脂、 氢化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、 Gelucire、 高岭土、 滑石粉等； 粘合剂如阿拉 伯胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米糊或面糊等； 崩解 剂， 如琼脂粉、 干燥淀粉、 海藻酸盐、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤 维素、 乙基纤维素等。 为了将给药单元制成栓剂， 可以广泛使用 本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如聚乙二醇、 卵 磷脂、 可可脂、 高级醇、 高级醇的酯、 明胶、 半合成甘油酯等。 为了将给药单元制成胶嚢， 将有效成分式 I化合物或其立体异构 体与上述的各种载体混合， 并将由此得到的混合物置于硬的明明 胶嚢或软胶嚢中。 也可将有效成分式 I化合物或其可药用盐或其 水合物或其溶剂化物制成微嚢剂，混悬于水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬胶嚢中或制成注射剂应用。 为了将给药单元制成注射 用制剂， 如溶液剂、 乳剂、 冻干粉针剂和混悬剂， 可以使用本领 域常用的所有稀释剂， 例如， 水、 乙醇、 聚乙二醇、 1, 3-丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、 多氧化的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇脂肪 酸酯等。 另外， 为了制备等渗注射液， 可以向注射用制剂中添加 适量的氯化钠、 葡萄糖或甘油， 此外， 还可以添加常规的助溶剂、 緩冲剂、 pH调节剂等。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂、 甜味 剂或其它材料。 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的式 I化合物的 制备方法， 包括如下的方法（1 ) - ( 5 ) 中的任一方法所述的步
( 1 )在非质子有机溶剂中，并且在有机碱或无机碱的存在下， 使 6- 1^-3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨与 ¾代甲基羧酸酯得到 相应的 N- [ (d-6烷基酰氧基） -亚甲基）] -3-氧代- 3, 4-二氢- 2 -吡 嗪甲酰氨或 4- [ ( d-6烷基酰氧基） -亚甲基) ] -3-氧代- 3, 4-二氢 -2-吡嗪甲酰氨， 与 1-卤代 d-6烷基基羧酸酯反应， 得到相应的 N- [1- ( d-6烷基酰氧基）-乙基] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨 或 4- [1- ( d-6烷基酰氧基） -乙基 ] -3-氧代- 3, 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨，
Figure imgf000010_0001
其中，
R为 Cl-燒基; R5为氢或 d—6烷基；
X为氟、 氯、 溴、 或碘；
( 2 )在非质子有机溶剂中， 使 6- -3-氧代- 3， 4-二氢- 2 -吡 嗪甲酰氨直接与 2, 3-二氢呋喃反应； 或在 PPTS (对甲基苯磺酸 吡啶盐）和 /或 P- TsOH (对甲基苯磺酸） 的催化下， 使 6- ^-3- 氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨与 2, 3-二氢呋喃反应， 制备 6-^-N- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 6-1^-4- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 和 6-R-[N, 4-二-（四氢呋喃- 2-基）] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨，
Figure imgf000011_0001
( 3 )在非质子有机溶剂中， 使 6- -3-氧代- 3， 4-二氢- 2 -吡 嗪甲酰氨直接与 2- d-6烷氧基四氢呋喃在加热下的条件下反应， 制备 6- N- (四氢呋喃- 2-基)- 3-氧代- 3, 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 6-1^-4- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 和 6-R-[N, 4-二-（四氢呋喃- 2-基）] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨，
Figure imgf000012_0001
其中， R为 d-6烷基， 优选为叔丁基；
(4)在非质子有机溶剂中， 并且在路易氏酸存在下， 使硅醚 化的 6-^-3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨与 2-乙酰氧基四氢呋 喃反应，制备 6- - N- (四氢呋喃- 2-基) -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪 甲酰氨， 6- 1^-4- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨， 和 6- Rr [N， 4-二-（四氢呋喃- 2-基）] -3-氧代- 3,4-二氢- 2- 吡嗪甲酰氨，
Figure imgf000013_0001
( 5 )在非质子有机溶剂中， 并且在三甲基氯硅烷和三乙胺的 参与下， 使 6- ^-3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨与 2， 3-二氢呋 喃反应，制备 6- - N- (四氢呋喃- 2-基) -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪 甲酰氨， 6- 1^-4- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡 甲酰 氨， 和 6- Rr [N， 4-二-（四氢呋喃- 2-基）] - 3-氧代- 3，4-二氢- 2- 吡嗪甲酰氨，
Figure imgf000013_0002
上述的方法 （1) - (5) 中， 独立地为氢或卤素。
根据本发明所述的制备方法， 其中， 方法（1) - (5) 中： 所述的非质子有机溶剂选自二氯甲烷、 DMF、 乙腈、 DME、 以 及 THF中的一种或多种；
所述有机碱选自三乙胺、 DBU、 以及二异丙基乙胺中的一种或 多种；
所述无机碱为碳酸钾或碳酸铯；
所述卤代为氟、 氯、 溴或碘取代。
根据本发明任一项所述的制备方法， 其中，
方法（ 3 )中， 所述 2- d-6烷氧基四氢呋喃为 2-叔丁氧基四氢 呋喃；
方法（4) 中， 所述路易氏酸选自 SnCl4、 TiCl4、 以及叔丁基 二甲基硅基三氟甲磺酸酯； 优选 SnCl4。 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的式 I化合物、 其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物或者本发明任一项所述的 药物组合物在制备抗病毒药物中的用途。
具体地， 本发明中所述病毒为 RNA病毒； 具体地， 为流感病 毒 ( Influenza Virus ) 、 HCV 病毒 (Hepatitis C Virus ) 、 布 尼亚病毒 ( Bimyavirus )、 白令病毒 ( Phlebovirus )、 口蹄疫病 毒 ( Foot and Mouth Disease Virus ) , 西尼罗病毒 ( West Ni le virus ) 、 沙粒病毒 ( Arenavirus ) 、 西方马脑炎病毒 ( Western Equine Encephalitis Virus ) 、 或黄热病病毒 ( Yellow Fever Virus) ; 具体地， 所述流感病毒为甲 1 (H1N1)亚甲型流感病毒。 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的式 I化合物、 其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物或者本发明任一项所述的 药物组合物在制备治疗和 /或哺乳动物口蹄疫的药物中的用途；具 体地， 所述哺乳动物为偶蹄动物； 具体地， 所述偶蹄动物为猪、 牛、 或羊。 本发明的再一方面涉及一种在体内或体外抗病毒的方法， 包 括给予受试者有效量的式 I化合物或其可药用盐或其水合物或其 溶剂化物， 或者有效量的包含式 I化合物或其可药用盐或其水合 物或其溶剂化物的药物组合物的步骤。 具体地， 所述受试者为哺 乳动物 （例如人或猴） ， 例如偶蹄动物 （例如猪、 牛、 或羊） 。
本发明的再一方面涉及一种治疗和 /或预防哺乳动物口蹄疫 或者流感的方法， 包括给予哺乳动物有效量的式 I化合物或其可 药用盐或其水合物或其溶剂化物， 或者有效量的包含式 I化合物 或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物的药物组合物的步骤。 具 体地， 所述哺乳动物为偶蹄动物。 具体地， 所述偶蹄动物为猪、 牛、 或羊。 式 I化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物， 或者有效量的包含式 I化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂 化物的药物组合物可以单独使用， 也可以与动物饲料或饮用水混 合使用。
式 I化合物或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物的给药剂 量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度， 患者或动物的性别、 年龄、体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个， 例如二、 三或四个剂量形式给药。
可改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平， 以便所得的 活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式得到所需 的治疗反应。 剂量水平须根据式 I化合物的活性、 给药途径、 所 治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。 但是， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效 果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和 /或预防或辅助治疗时， 治疗和 /或预防有 效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药学可接受 的酯或前药形式（在存在这些形式的情况下）应用。 或者， 所述化 合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的 药物组合物给药。词语"预防和 /或治疗有效量 "的本发明化合物指 以适用于任何医学预防和 /或治疗的合理效果 /风险比治疗障碍的 足够量的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合物的总日用 量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于任何具 体的患者， 具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定， 所述 因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所采用的具体化合 物的活性； 所采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般健康 状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、 给药途径 和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化合物组合使用或同 时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。 例如， 本领域的做 法是 , 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开 始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说来， 本发明式
I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0. 001-1000 mg/kg 体重 /天， 例如介于 0. 01-100 mg/kg 体重 /天， 例如介于 0. 01-10 mg/kg体重 /天。
根据本发明的化合物可以有效地预防和 /或治疗本发明所述 的各种疾病或病症。
在本发明中， 术语 "有效量" 是指可在受试者中实现治疗、 预防、 减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语 "d- C6烷基"或 "d-6烷基" （包括 d-6烷基酰氧基或（d-6 烷基酰氧基) - d-6烷基或 1- (d-6烷基酰氧基) -d-6烷基中的任一个 d-6烷基）是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 2-戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 2-己基、 3-己基、 3-甲基戊基等。 相应 地， "d-6烷基酰氧基"也可作类似理解。 在本发明的一个实施方 案中， 所述 "d- C6烷基" 或 "d-6烷基" 为 d-3烷基或 C4-6烷基。 在本发明的一个实施方案中， 所述（Cw烷基酰氧基） -d-6烷基为 (d-3烷基酰氧基） -d-3烷基或（C4-6烷基酰氧基) -C4-6烷基。 在本发 明的一个实施方案中 ,所述 1- (Cw烷基酰氧基) - d-6烷基为 1- (d-a 烷基酰氧基） -d-3烷基或 1- (C4-6烷基酰氧基) -C4-6烷基。
术语 "d- C6烷氧基" 或 "d-6烷氧基" ， 是指具有 1-6 个碳 原子的直链或支链烷氧基， 例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙 氧基、 正丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基、 2-氧戊基、 异 氧戊基、 新戊氧基、 己氧基、 2-己氧基、 3-氧己基、 3-甲基戊氧 基等。 在本发明的一个实施方案中， 所述 "C 烷氧基" 或 "d-6 氧基" 为 d-3烷氧基或（4-6烷氧基。 发明的有益效果
本发明的化合物在体内可转化为 T1105或 T705的形式而发挥 抗病毒的作用， 同时可明显提高化合物的生物利用度， 并延长化 合物 T705或 T1105在体内的作用时间。 附图说明
Fig. 1： 小鼠分别口服化合物 3、 4、 6和 T705后的 T705的药 -时曲线。
Fig. 2： 小鼠分别口服化合物 10、 11、 12、 13和 T705后的 T705的药 -时曲线。
Fig. 3: 小鼠分别口服化合物 7、 9 和 T1105后的 T1105的药 -时曲线 （T1105口服给药后血中未检测出 T1105 ) 。
Fig. 4： 猕猴分别口服化合物 3、 10、 12、 11、 13和 T705后 的药 -时曲线 （在药物检测时， 3只猴子， 给与 1种药物检测完 成后， 经过不少于 3天的清洗期， 再给予下一种受试药物） 。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是 本领域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不 应视为限定本发明的范围。 实施例中未注明具体条件者， 按照常 规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂 商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。 实施例 1 : N- [ (乙酰氧基） -亚甲基] - 3-氧代- 3，4-二氢- 2- 吡嗪曱酰氨（化合物 1 ) 和 4- [ (乙酰氧基）- 亚甲基 ] -3-氧代 - 3， 4-二氢- 2-吡嗪曱酰氨（化合物 2 ) 的制备
Figure imgf000018_0001
化合物 2 化合物 1 在氮气保护下， 将 1. 39 g (l Ommo 1)的 T1105 溶于 10 mL 无水 DMF中， 室温搅拌 15 m in 后， 呈悬浮液， 滴加氯甲基乙酸 酯 2.12 g (20 mmo 1) ,換化钾（ 2mmol )和三乙胺 3.03g (30mmol) , 加完后溶液澄清。 在室温搅拌 24 小时后， 将反应液真空浓缩至 干，用乙酸乙酯充分洗涤此残余物多次，合并各次的乙酸乙酯相， 浓缩至干， 硅胶拌样后用 Flash 柱层析分离 （二氯甲烷 /甲醇洗 脱）得到两个主要产物， 分别为 N- [(乙酰氧基)- 亚甲基 ]-3 -氧 代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（化合物 1 )和 4- [ (乙酰氧基) - 亚甲 基]- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（化合物 2 ) 。
化合物 1:
^NMRCCCn), δ 2.18 (3Η, s), 5.92(2H，s)， 6.42 (1H, brs) , 7.66 (1H, d, J=4.0Hz)， 7.70 (1H， d, J=4.0Hz)， 9， 04 (1H, brs)； ESIMS (m/e) 250 (ΜΓ), 234 (MNa+)， 221 (MH+)
化合物 2:
1匪 R(CC13), δ 2.12(3H, s) , , 5.88 (1H, brs) , 6.25 (2H, s) , 7.52(lH，brs)， 8.35 (1H, s) , 8.39(1H, s); ESIMS (m/e)
250 (ΜΓ) , 234 (MNa+) , 221(MH+)。 实施例 2: 6-氟- 4- [(乙酰氧基）- 亚甲基 ]-3-氧代- 3， 4-二氢 - 2 -吡嗪曱酰氨（化合物 3)和 6-氟- 4- (羟曱基)- 3-氧代- 3， 4 -二 氢- 2-吡嗪曱酰氨（化合物 4) 的制备
Figure imgf000020_0001
化合物 4 化合物 3 方法同合成实施例 1, 只是以 T705代替 T1105, 主要得到 6- 氟- 4- [ (乙酰氧基） - 亚甲基] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨 (化合物 3)和 6-氟- 4- (羟甲基)- 3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨（化合物 4 ) 。
化合物 3:
^NMR (CDC 13) δ 2.12 (3Η, s), 5.85 (1H, brs) , 6.21(2H，s)，
7.38 (1H, s), 8.20(1H, d, J=8.4Hz); ESIMS(m/e), 252 (MNa + )， 230 (MH+)
化合物 4:
1匪 R(DMS0-d6) δ 5.77 (3H, s), 7.82 (1H, brs),
8.00(lH,brs), 8.41 (1H, d, J=8.4Hz); ESIMS(m/e), 188 (MH+)。 实施例 3: 4- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪曱
Figure imgf000020_0002
化合物 5 将 400mg ( 2.87mmol )的 T1105悬浮在 20mL的 THF中， 加入 2 , 3-二氢呋喃 l. lg (15. 5腿 ol)和 PPTS (9mg) , 室温下搅拌反应 48小时， 将反应物过滤， 滤去不溶物， 浓缩得到油状物， 放置固 化， 甲醇洗涤得到粉状固体， 为化合物 5。
化合物 5:
1匪 R ( DMS0-d6 ) , δ 1. 75-1. 85 (lH, m) , 1. 90-2. 10 (2H, m) , 2. 35-2. 45 (1H, m)， 3. 90-4. 00 (1H, m)， 4. 30-4. 40 (1H, m)，
6. 04-6. 12 (1H, m)， 7. 55 (1H， d, J=4. 0Hz)， 7. 72 (1H, brs)，
7. 78 (1H, d, J=4. 0Hz)， 8. 39 (1H, brs)； ESIMS (m/e) , 210 ( MH+ ) , 232 ( MNa + ) 。 实施例 4: 6-氟- 4- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2 -吡 嗪甲酰氨（化合物 6 ) 的制备
Figure imgf000021_0001
化合物 6 将 400mg ( 2. 54mmol )的 T705悬浮在 20mL的 THF中，加入 2， 3 -二氢呋喃 1. lg (15. 5腿 ol)和 PPTS (9mg)， 室温下搅拌反应 72 小时， 将反应物过滤， 滤饼用 THF洗涤得到粉状固体， 为化合物 6„
化合物 6:
^NMR (DMS0-d6 ) ， δ 1. 78-1. 88 (1H， M)， 1· 91-1. 99 (1H， m)， 2. 06-2. 14 (1H， m)， 2. 34-2. 43 (1H， m)， 3. 91-3. 97 (1H， m)， 4. 39-6. 08 (1H， m)， 7. 93 (1H， brs)， 7. 98 (1H， d, J=5. 6Hz)， 8. 68 (1H, brs) ; ESIMS (m/e) 228 (MH+) , 250 (MNa+) 。 实施例 5: N- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪曱
Figure imgf000022_0001
化合物 7
在干燥的三口瓶中， 加入 1. 075g ( 7. 7mmol ) 的 T1105 和 1. 67g (11. 6mmol)的 2-叔丁氧基四氢呋喃， 用 5mL的无水 DMF溶 解， N2保护下加热至 150°C ,反应 12小时，降至室温后，加入 10mL 二氯甲烷， 有固体析出， 过滤收集此固体， 用甲醇重结晶两次， 在用乙腈重结晶一次， 得到白色固体 250mg , 为化合物 7。
化合物 7:
1匪 R( DMS0-d6 )， δ 1. 77 (2Η, m)， 2. 71 (2H, m) , 3. 42 (1H, m)， 4. 56 (1H, brs)， 6. 36 (2H, dd, J=5. 6Hz)， 6. 93 (1H, d, J=6. 0Hz)， 9. 72 (1H, d, J=6. 0Hz) , 10. 56 (1H， brs) · ESIMS (m/e ) , 210 (MH + ) , 232 (MNa + )„ 实施例 6: 6-氟- N- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2 -吡 嗪甲酰氨（化合物 8 ) 的制备
Figure imgf000022_0002
化合物 8
在干燥的三口瓶中， 加入 377mg ( 2. 4mmol ) 的 T705 和 670mg (4. 8mmol)的 2-叔丁氧基四氢呋喃， 用 5mL的无水 NMP (N- 甲基吡咯烷酮）溶解， N2保护下加热至 140。C反应 10小时， 补加 200mg ( 1. 4mmol )的 2-叔丁氧基四氢呋喃， 继续在此温度下反应 10小时。 然后降至室温后， 减压蒸去溶剂， 残余物用制备 TLC分 离纯化（二氯甲烷 /甲醇）展开， 得到白色固体 l OOmg , 为化合物 8。
化合物 8:
^NMR (CDC 13 ) , δ (ppm)， 1. 90-2. 10 (3Η， m)， 2. 40-2. 50 (1H, m)， 3. 85-3. 95 (1H, m)， 4. 00-4. 10 (1H, m)， 5. 88 (1H, m)， 7. 79 (1H, brs) , 8. 28 (1H, d, J=8. 0Hz)，
12. 44 (1H, brs) 。 实施例 7: N, 4-二-（四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2- 吡嗪甲酰氨（化合物 9 ) 的制备
Figure imgf000023_0001
化合物 9
向带有温度计和干燥管的干燥三口瓶中，加入 1. 39g (10腿 ol) 的 T1105 和无水 DMF20mL， 充分搅拌后得到悬浮液， 用注射器加 入 2. 16g (20mmol)的三甲基氯硅烷和 1. Olg ( l Ommol )三乙胺， 保 持内温不高于 33eC， 然后在室温下反应 7小时， 将此反应减压浓 缩至干， 然后 Flash柱层析（二氯甲烷 /甲醇洗脱）， 得到浅黄色 固体， 为化合物 9。
化合物 9:
ESIMS (m/e, 100) 302 (MNa+， 45)， 280 (MH+, 30) , 232 (58)， 210 (100)， 156 (48) 。 实施例 8: 6-氟- 4- (新戊酰氧基亚曱基）-3-氧代- 3， 4-二氢 - 2 -吡嗪曱酰氨（化合物 10) 的制备
Figure imgf000024_0001
方法同合成实施例 1, 只是以 T705代替 T1105, 以新戊酸氯 甲酯代替乙酸氯甲酯，得到 6-氟- 4- (新戊酰氧基亚甲基 )-3-氧代 - 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（化合物 10) 。
化合物 10:
^NMRCCDCn) , δ (ppm), 1.18 (9H, s), 6.21 (2H, s), 6.21 ( 1H, brs ) , 7.42(lH,brs) , 8.29 (1H, d, J=8.8Hz)； ESIMS (m/e ) 272 (MH+)。 实施例 9: 6-氟- 4- (丁酰氧基亚甲基） -3-氧代- 3，4-二氢- 2- 吡嗪甲酰氨（化合物 11) 的制备
Figure imgf000024_0002
化合物 11
方法同合成实施例 1， 只是以 T705代替 T1105, 以丁酸氯甲 酯代替乙酸氯甲酯， 得到 6-氟- 4- (正丁酰氧基亚甲基 )-3-氧代 - 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（化合物 11 ) 。
化合物 11:
1HNMR(CDC13)50.92(3H，t， J=7.2Hz)， 1.66(2H，m)， 2.35 (2H t, J=7.2Hz)， 6.22( 2H, s )， 6.44 (IH, bs) 7.43 (IH, brs)， 8.19 (IH, d J=8.4Hz); ESIMS(m/e ) 258 (MH+)。 实施例 10: 6-氟- 4- (异丁酰氧基亚曱基）-3-氧代- 3， 4-二氢 - 2 -吡嗪曱酰
Figure imgf000025_0001
化合物 12 在氮气保护下， 将 1.57 g (lOmmo 1)的 T705溶于 10 mL无 水 DMF中， 室温搅拌 15 m in 后， 滴加三乙胺 3.03g (30腿 ol)， 降温至 0°C， 再滴入氯甲基乙酸酯 3.41 g (25 mmo 1)， 加毕， 升 至室温反应 24小时后， 将反应液冲入 lOOmL冷水中，用二氯甲烷 萃取三次， 合并有机相， 用 1N盐酸洗涤两次， 饱和碳酸氢钠溶液 洗涤， 氯化钠溶液洗涤， 硫酸钠干燥， 浓缩至干， 硅胶拌样后用 Flash柱层析分离（二氯甲烷 /甲醇洗脱）主要得到 6-氟- 4- (异丁 酰氧基亚甲基）-3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（化合物 12) 。
化合物 12:
1匪 MCDC13) 61.16(6H, d, J=6.8Hz) , 2.59(lH,m) ,6.21 (2H, s) ,6.30(lH,bs),7.41(lH,brs), 8.19 (IH, d, J=8.4Hz) ; ESIMS (m/e ) 258 (MH+) 实施例 11 : 6-氟- 4- (异丁酰氧基亚曱基）-3-氧代- 3， 4-二氢 -2 -吡嗪曱酰氨 (化合物 12 ) 的制备（ 2 )
Figure imgf000026_0001
化合物 12 在氮气保护下， 将 1. 57 g (l Ommo 1)的 T705溶于 10 mL无 水 DMF中， 室温搅拌 15 m in 后， 滴加三乙胺 3. 03g (30腿 ol)， 降温至 0° C， 再滴入溴甲基乙酸酯 2. 12 g (20 mmo 1)， 加毕， 在 室温搅拌 24小时后， 将反应液冲入 l OOmL冷水中，用二氯甲烷萃 取三次， 合并有机相， 用 1N盐酸洗涤两次， 饱和碳酸氢钠溶液洗 涤， 氯化钠溶液洗涤， 硫酸钠干燥， 浓缩至干， 硅胶拌样后用 Flash柱层析分离（二氯甲烷 /甲醇洗脱）主要得到 6-氟- 4- (异丁 酰氧基亚甲基）-3-氧代- 3, 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（化合物 12 ) 。 实施例 12: 6-氟- 4- (异丁酰氧基亚甲基）-3-氧代- 3， 4-二氢 - 2 -吡嗪甲酰氨（化合物 12 ) 的制备（ 3 )
Figure imgf000027_0001
化合物 12 方法同合成实施例 11， 只是以二异丙基乙胺代替三乙胺， 主 要得到 6-氟- 4- (异丁酰氧基亚甲基 ) -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪 甲酰氨（化合物 12 ) 。 实施例 13: 6-氟- 4- (异丁酰氧基亚甲基）-3-氧代- 3， 4-二氢 - 2 -
Figure imgf000027_0002
化合物 12 在氮气保护下， 将 1. 57 g (l Ommo 1)的 T705溶于 10 mL无 水 DMF中， 室温搅拌 15 m in 后， 加入碳酸钟 (20mmol) , 降温 至 0° C， 再滴入溴甲基乙酸酯 2. 12 g (20 mmo 1)， 加毕， 在室温 搅拌 24小时后， 将反应液冲入含有 40mmol的 HC1的 l OOmL冷水 中， 用二氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 用 1N盐酸洗涤两次， 饱 和碳酸氢钠溶液洗涤， 氯化钠溶液洗涤， 硫酸钠干燥， 浓缩至干， 硅胶拌样后用 Flash柱层析分离（二氯甲烷 /甲醇洗脱）主要得到 6 -氟- 4- (异丁酰氧基亚甲基）-3-氧代- 3, 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨 (化合物 12 ) 。 实施例 14: 6- 4- (异丁酰氧基亚曱基）-3-氧代- 3， 4-二氢 - 2 -吡嗪曱酰
Figure imgf000028_0001
化合物 12
方法同合成实施例 13， 只是以碳酸铯代替碳酸钟， 主要得到 6 -氟- 4- (异丁酰氧基亚甲基）-3-氧代- 3, 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨 (化合物 12 ) 。 实施例 15: 6-氟- 4- (异丁酰氧基亚甲基）-3-氧代- 3， 4-二氢 -2 -吡嗪甲酰 (化合物 12 ) 的制备（ 6 )
Figure imgf000028_0002
在氮气保护下， 将 1.57 g (lOmmo 1)的 T705溶于 10 mL无 水 DMF中， 室温搅拌 15 m in 后， 滴加三乙胺 3.03g (30腿 ol) , 降温至 - 30°C, 再滴入碘甲基乙酸酯 2.12 g (20腿 0 1)的乙腈溶 液， 加毕， 在- 30。C 下反应 24小时后， 逐渐升至 0 。C反应 8小 时， 将反应液冲入 lOOmL冷水中， 用二氯甲烷萃取三次， 合并有 机相， 用 1N盐酸洗涤两次， 饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 氯化钠溶液 洗涤， 硫酸钠干燥， 浓缩至干， 硅胶拌样后用 Flash柱层析分离 (二氯甲烷 /甲醇洗脱） 主要得到 6-氟- 4- (异丁酰氧基亚甲 基)- 3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（化合物 12) 。 实施例 16: 6-氟- 4- [1- (乙酰氧基） -乙基 ]-3-氧代- 3， 4-二氢 - 2 -吡嗪曱酰氨（化合物 13) 的制备
Figure imgf000029_0001
方法同合成实施例 1, 只是以 T705代替 T1105, 以 1-氯甲基 乙酸酯代替乙酸氯甲酯， 得到 6-氟- 4- [1- (乙酰氧基） -乙基 ]-3- 氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨（化合物 13) 。
化合物 13:
1匪 M CDC13 ) δ 1.73(3H,d, J=5.6Hz), 2.08 (3H， s ) 6· 50 ( 1H , brs ) , 7.22(1H, q, J=5.6Hz)， 7.35 (1H, brs) ,8.17 (1H, d, J=8.4Hz)； ESIMS (m/e ) 244 (MH+)。 实施例 17: 小鼠体内代谢实验
实验药物： 化合物 1-13、 T1105、 Τ705。
实验对象： KM小鼠（雄性， 27 ± 2 g) ,按体重随机分为 15组，， 每组 3只。
实验方法：
按 0.0637 mmol/10ml/kg的剂量（对于 T705或 T1105相当于 10mg/10ml/kg)分别口服濯胃给予受试化合物（每个化合物对应 一组即 3只小鼠）。 于给药不同时间点眼眶采血 20 μΐ, 加入 20 阳离子内标乙腈溶液， 20 阴离子内标乙腈溶液， 40 μΐ 乙腈， 振荡， 18000 g离心 lOmin, 取上清 LC/MS/MS进样， 分别 测定相应的受试化合物和 T705或 T1105的浓度。在小鼠内代谢时 以 T1105计算的生物利用度 [AUC ( μΜ*ή) ]数值。
实验结果：
如 Fig.1-3和表 2- 3所示。
表 2: T705及其衍生物化合物 3、 4、 6、 10、 11、 12、 13等在小 鼠和猴子体内代谢时以 T705计算的生物利用度 [AUC ( μΜ*ή) ]
和半衰期 [Tl/2 (h) 〗数值
Figure imgf000030_0001
化合物 13 244.2 ±83.4 2.0 ±0.5
T705 36.64 ±2.91 1.09 ±0.714 化合物 3 36.65 ±12.37 1.639 ±0.807 化合物 10 86.12 ±31.96 0·6±0.066 猴
化合物 11 59.13 ±26.00 1.189 ±0.149 化合物 12 105·20±30·86 0.965 ±0.489 化合物 13 55.23 ±25.39 1.263 ±0.522 表 3: T1105及其衍生物化合物 7和 9在小鼠体内代谢时以 T1105
计算的生物利用度 [AUC ( μΜ*ή) ]数值
Figure imgf000031_0001
结果显示， 化合物 3、 10、 11、 12、 13在小鼠口服给药的条 件下能够有效改善 Τ705的药代动力学性质。其中化合物 3可明显 提高小鼠体内以 Τ705计算的血药浓度和口服生物利用度 [ AUC( μΜ *h) ]。 化合物 12能明显提高以 T705计算的血药浓度和口服生物 利用度， 并延长半衰期。 化合物 10、 11、 13虽然不能提高以 T705 计算的口服生物利用度， 但能延长以 T705计算的半衰期。 T1105 衍生物化合物 7和 9在小鼠口服给药的条件下， 其以 T1105计算 的口服生物利用度明显高于 T1105口服给药的口服生物利用度。 实际上， T1105在 0.0637 mmol/10ml/kg剂量下口服给药时, 在 在小鼠血浆中没有检测出 T1105, 说明 T1105的口服生物利用度 很低。 实施例 18: 猴子体内代谢试验
实验药物： 化合物 3、 10、 12、 11、 13和 T705。
实验对象： 猕猴 3只。
实验方法： 猕猴 3只， 按 0. 0637 腿 ol /lml /kg分别口服濯胃 给予一种受试药物。 于给药不同时间点静脉取猴血浆 50μΙ^ 加入 50 不同浓度的 Τ705乙腈标准溶液， 加入 50 阴离子内标乙 腈溶液， 100 μΐ 乙腈， 使分析样品相当于血浆浓度 100、 500、 1000、 5000、 10000 ng/ml。 振荡， 18000 g 离心 10 min, 取上 清 LC/MS/MS进样，测定 T705浓度。 以血浆样品中 T705的检出峰 面积与内标峰面积比值对理论浓度进行线性拟合。
经过不少于 3天的清洗期， 再给予下一种受试药物。
实验结果： 如 Fig. 4和表 2 - 3所示。
结果显示， 在猴子口服给药的条件下， 化合物 3、 10、 11、 12、 13等五个化合物能够有效地改善 T705的药代动力学性质， 其中化合物 3、 11、 13能明显提高以 T705计的半衰期， 化合物 10、 11、 12、 13等四个化合物可明显提高以 T705计的血药浓度 和口服生物利用度，化合物 12和 10在提高以 T705计的血药浓度 和口服生物利用度这两方面的效果最为明显。 实施例 19:化合物 12在小鼠流感病毒曱 H1N1 )亚曱型（FM1 株）感染模型中的药效学研究
实验药物：化合物 12应用生理盐水配制成无色透明溶液。 实 验时化合物 12配成不同浓度的溶液， 采取口服濯胃给药。
实验动物： 昆明种小鼠， 第一、 二批雌雄各半， 第三批为雌 性， 16-18 克， 为中国医学科学院啮齿类动物养殖中心提供， 有 健康证书。
所用病毒： 流感病毒甲 1 ( H1N1 )亚甲型（FM1株）鼠肺适应 株（中国医学科学院医药生物技术研究所提供， 也可以商购或者 使用其它的 H1N1流感病毒株） 。 毒种对小鼠 LD50为 10— 5左右。
对照药物： 磷酸奥司他韦， 军事医学科学院毒物药物研究所 提供。
实验方法：
流感病毒甲 1 ( H1N1 )亚甲型（FM1株）感染方法： 乙醚麻醉 小鼠后， 用加样器经鼻滴入 40μ1适当稀释的病毒液。
给药方式： 实验样品和对照药物均为濯胃给药。
第一批实验:化合物 12剂量： 30mg/kg, 100mg/kg, 300mg/kg 给药组三个剂量组， 每组 20只小鼠。 感染后约 1小时给药。 感染 对照以生理盐水同量处理。 阳性对照药磷酸奥司他韦 （5mg/kg ) 一日一次濯胃， 给药时间同治疗组。
第二批实验： 化合物 12剂量： 30mg/kg， 100mg/kg , 300mg/kg 给药组三个剂量组， 每组 20只小鼠。 感染后约 1小时给药。 感染 对照以生理盐水同量处理。 阳性对照药磷酸奥司他韦 （10mg/kg ) 一日一次濯胃， 给药时间同治疗组。
给药时间 qd x 5 , 每批实验同时滴定病毒 LD50。
病毒分离实验： 以适量流感病毒 FM-1型感染小鼠，将感染小 鼠分为三组， 分别用 l OOmg/ kg 化合物 12、 磷酸奥司他韦 10mg/kg ,生理盐水对照处理。每组 20只动物。在感染后 24小时、 48小时、 72小时、 96小时从每组取 5只处死， 无菌取肺。 称重， 冻存于 -85 水箱。 将所取肺组织加入 10倍体积 MEM及适量玻璃 粉， 充分研磨成匀浆。 12000rpm离心 1分钟， 收集上清。 对上清液进行等比稀释， 在 MDCK细胞上于 24、 48小时观察 CPE , 滴定每个肺的 TCID50。
观察判断指标： 实验观察死亡率、 平均生活日、 肺病变、 肺 指数以评价药效。
肺病变、 肺指数： 感染后第 4天晚小鼠禁食， 次日， 即感染 后第 5 天， 分组处死小鼠， 取出鼠肺， 肉眼判断肺病变程度。 0 表示无肺病变， 1-4为每级递增 25%的肺病变。每只小鼠称体重及 肺重， 计算每只小鼠之肺指数， 进而求得每组之平均肺指数， 进 行比较及统计处理。 肺指数为肺重与鼠重之比。
死亡率、 平均生活日： 每日观察， 记录每组死亡只数， 共 2 周， 计算死亡率及平均生活曰。
统计方法： 采用统计程序， 用 t检验分析方法检验药物毒性 结果、 肺指数的病变结果； 用 Ridi t 检验检验肺病变； Kaplan-Meier法比较死亡率及平均生活日。
实验结果：
实验观察平均生活日指标。 化合物 12 对小鼠流感病毒甲 1 ( H1N1 ) 亚甲型 （FM1 株）感染的存活率和平均生活日实验结果 见表 4。 肺病变、 肺指数实验结果见表 5。
表 4： 化合物 I2对流感病毒甲 1 ( H1N1 ) 亚甲型 （FM1株） 感染的小鼠模型药效试验存活率和平均生活日结果
Figure imgf000034_0001
化合物 12
3/10 70 11. 11* 30mg/kg
磷酸奥司他韦
4/10 60 11. 70" 5mg/kg
病毒对照 10/10 0 8. 4 正常对照 0/10 100 14. 0 化合物 12
0/10 100 > 14. 0" 300mg/kg
化合物 12
0/10 100 > 14. 0" 100mg/kg
化合物 12
第二批 5/10 50 11. 10*
2倍 30mg/kg
LD5。 碑酸奥司他韦
3/10 70 12. 5" 10mg/kg
病毒对照 10/10 0 8. 6 正常对照 0/10 100 14. 0 与病毒对照作 Kaplan-Meier法检验， *p<0.05，**p<0.05。 表 5: 化合物 12对流感病毒甲 1 ( H1N1 ) 亚甲型 （FM1株） 感染的小鼠模型药效试验肺病变、 肺指数结果
Figure imgf000035_0001
化合物 12
1. 9 0. 016 30mg/kg
磷酸奥司他
2. 6 0. 017 韦 5mg/kg
病毒对照 3. 5 0. 021 化合物 12
0. 10" 0. 010" 300mg/kg
化合物 12
1. 30"
100mg/kg
第二批 化合物 12
2倍 3. 0 0. 019
30mg/kg
LD5
磷酸奥司他
2. Γ
韦 10mg/kg
病毒对照 3. 8 0. 021 与病毒对照作 t检验， *p<0. 05; **p<0. 01
化合物 12在二批实验内均显示对小鼠死亡率、 平均生活日、 肺病变及肺指数的抑制效果有可重复的统计显著性。 说明化合物 I 2对小鼠流感病毒甲 1 ( H1N1 ) 亚甲型 （FM1株） 实验感染有可重 复的治疗效果， 且治疗效果优于目前上市的流感治疗药物磷酸奥 司他韦。 尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述， 本领域技 术人员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进 行各种修改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发 明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

权利要求 式 I所示的化合物、 其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化
Figure imgf000037_0001
其中，
为氢或卤素；
R2和 R3独立地选自： 氢、 （d-6烷基酰氧基） - d-6烷基、 1- (d-6 烷基酰氧基） - d-6烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 以及羟基或卤 素取代的 d-6烷基；
所述卤素选自氟、 氯、 溴、 以及碘， 并且
当 R2和 R3同时为氢时， 不能为氢或氟。
2. 根据权利要求 1所述的式 I化合物、其可药用盐、其水合 物、 或其溶剂化物， 其中，
所述 (d-6烷基酰氧基) -d-6烷基为（d-6烷基酰氧基) - 亚甲基 或（d-6烷基酰氧基）-乙基；
所述 1- (d-6烷基酰氧基） - d-6烷基为 1- (d-6烷基酰氧基）- 亚 甲基或 1- (d-6烷基酰氧基) -乙基。
3. 根据权利要求 1所述的式 I化合物、其可药用盐、其水合 物、 或其溶剂化物， 其中，
其满足如下的 （1 ) - ( 3 )任一项或多项： (1) 为氢或氟；
(2) R2为氢、 乙酰氧基-亚甲基、 或 2-四氢呋喃基；
(3) R3为氢、 乙酰氧基-亚甲基、 羟甲基、 2-四氢呋喃基、 新戊酰氧基-亚甲基、 丁酰氧基-亚甲基、 异丁酰氧基-亚甲基、 乙 酰氧基 -亚甲基。
4. 根据权利要求 1所述的式 I化合物、其可药用盐、其水合 物、 或其溶剂化物， 其选自：
N- [ (乙酰氧基) - 亚甲基] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 4- [ (乙酰氧基) - 亚甲基〗 -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 6 -氟- 4- [ (乙酰氧基) - 亚甲基] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲 酰氨，
6 -氟- 4- (羟甲基)- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨，
N- (四氢呋喃- 2-基)- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨，
4-（四氢呋喃- 2-基)- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨，
N,4-二-（四氢呋喃- 2-基)- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 6 -氟- N- (四氢呋喃- 2-基)- 3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 6 -氟- 4- (四氢呋喃- 2-基)- 3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 6 -氟- 4- (新戊酰氧基亚甲基) -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨，
6 -氟- 4- (正丁酰氧基亚甲基） -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨，
6 -氟- 4- (异丁酰氧基亚甲基） -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨， 和
6-氟- 4- [1- (乙酰氧基） -乙基] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲 酰氨，
以及其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物。
5. 一种药物组合物，其包含权利要求 1至 4中任一项所述的 式 I化合物、 其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物。
6. 根据权利要求 5所述的药物组合物，其还包含药学上可接 受的载体或辅料； 具体地， 所述药物组合物为固体制剂、 注射剂、 外用制剂、 喷剂、 液体制剂、 或复方制剂。
7. 权利要求 1至 4中任一项所述的式 I化合物的制备方法， 包括如下的方法 （1 ) - ( 5 ) 中的任一方法所述的步骤：
方法（ 1 )
在非质子有机溶剂中， 并且在有机碱或无机碱的存在下， 使 6-^-3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨与 ¾代甲基羧酸酯得到相 应的 N- [ (d-6烷基酰氧基） -亚甲基）] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪 甲酰氨或 4- [ ( d-6烷基酰氧基） -亚甲基）] -3-氧代- 3, 4-二氢- 2- 吡嗪甲酰氨， 与 1- ¾代 d-6烷基基羧酸酯反应， 得到相应的 N- [l- ( d-6烷基酰氧基） -乙基 ] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨 或 4- [1- ( d-6烷基酰氧基） -乙基] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨，
Figure imgf000039_0001
其中，
R4为 Cl— 6 基;
R5为氢或 ( 6烷基；
X为氟、 氯、 溴、 或碘; 方法（2 )
在非质子有机溶剂中，使 6-^-3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨直接与 2, 3-二氢呋喃反应； 或在 PPTS (对甲基苯磺酸吡啶盐） 和 /或 P- TsOH (对甲基苯磺酸） 的催化下， 使 6-^-3-氧代- 3， 4- 二氢- 2-吡嗪甲酰氨与 2 , 3-二氢呋喃反应， 制备 6- N- (四氢呋 喃- 2-基）- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 6-^-4- (四氢呋喃 -2-基）- 3-氧代- 3, 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 和 6- [N, 4-二-（四 氢呋喃 -2-基） ] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨，
Figure imgf000040_0001
方法（3 )
在非质子有机溶剂中，使 6- -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨直接与 2- d-6烷氧基四氢呋喃在加热下的条件下反应， 制备 6-Id-N- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3, 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 6-1^-4- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3, 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 和 6-R - [N, 4-二-（四氢呋喃- 2-基）] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨，
Figure imgf000041_0001
其中， R为 d-6烷基， 优选为叔丁基；
方法（4)
在非质子有机溶剂中， 并且在路易氏酸存在下， 使硅醚化的 6-1^-3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨与 2-乙酰氧基四氢呋喃反 应，制备 6- RrN- (四氢呋喃- 2-基)- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨， 6- -4- (四氢呋喃- 2-基)- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 和 6-R-[N, 4-二-（四氢呋喃- 2-基）] -3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪 甲酰氨，
Figure imgf000042_0001
方法（ 5 )
在非质子有机溶剂中， 并且在三甲基氯硅烷和三乙胺的参与 下， 使 6- 1^-3-氧代- 3,4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨与 2， 3-二氢呋喃反 应，制备 6- RrN- (四氢呋喃- 2-基）- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰 氨， 6- -4- (四氢呋喃- 2-基)- 3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪甲酰氨， 和 6-R-[N, 4-二-（四氢呋喃- 2-基）] -3-氧代- 3， 4-二氢- 2-吡嗪 甲酰氨，
Figure imgf000042_0002
上述的方法 （1) - (5) 中， 独立地为氢或卤素。
8. 根据权利要求 7所述的制备方法， 其中， 方法（ 1 ) - ( 5 ) 中：
所述的非质子有机溶剂选自二氯甲烷、 DMF、 乙腈、 DME、 以 及 THF中的一种或多种；
所述有机碱选自三乙胺、 DBU、 以及二异丙基乙胺中的一种或 多种；
所述无机碱为碳酸钾或碳酸铯；
所述卤代为氟、 氯、 溴或碘取代。
9. 根据权利要求 7或 8所述的制备方法， 其中，
方法 （3) 中， 所述 2- d-6烷氧基四氢呋喃为 2-叔丁氧基四氢 呋喃；
方法（4) 中， 所述路易氏酸选自 SnCl4、 TiCl4、 以及叔丁基 二甲基硅基三氟甲磺酸酯； 优选 SnCl4。
10. 权利要求 1至 4中任一项所述的式 I化合物、其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物或者权利要求 5或 6所述的药物组合物在 制备抗病毒药物中的用途。
11. 根据权利要求 10所述的用途，其中，所述病毒为 RNA病毒； 具体地， 为流感病毒（ Influenza Virus ) 、 HCV病毒（ Hepatitis C Virus )、布尼亚病毒 ( Bunyavirus )、白令病毒( Phlebovirus )、 口蹄疫病毒（ Foot and Mouth Disease Virus ) ,西尼罗病毒（West Nile virus )、沙粒病毒( Arenavirus )、西方马脑炎病毒( Western Equine Encephalitis Virus ) 、 或黄热病病毒 ( Yellow Fever Virus) ; 具体地， 所述流感病毒为甲 1 (H1N1 )亚甲型流感病毒。
12. 权利要求 1至 4中任一项所述的式 I化合物、其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物或者权利要求 5或 6所述的药物组合物在 制备治疗和 /或哺乳动物口蹄疫的药物中的用途； 具体地， 所述哺 乳动物为偶蹄动物； 具体地， 所述偶蹄动物为猪、 牛、 或羊。
13. 一种在体内或体外抗病毒的方法， 包括给予受试者有效 量的权利要求 1至 4中任一项所述的式 I化合物、 其可药用盐、 其 水合物、 或其溶剂化物或者权利要求 5或 6所述的药物组合物的步 骤； 具体地， 所述受试者为哺乳动物； 具体地， 所述偶蹄动物为 猪、 牛、 或羊。
14. 根据权利要求 13所述的方法，其中，所述病毒为 RNA病毒； 具体地， 为流感病毒（ Influenza Virus ) 、 HCV病毒（ Hepatitis C Virus )、布尼亚病毒 ( Bunyavirus )、白令病毒( Phlebovirus )、 口蹄疫病毒（ Foot and Mouth Disease Virus ) ,西尼罗病毒（West Nile virus )、沙粒病毒( Arenavirus )、西方马脑炎病毒( Western Equine Encephalitis Virus ) 、 或黄热病病毒 ( Yellow Fever Virus) ; 具体地， 所述流感病毒为甲 1 (H1N1 )亚甲型流感病毒。
15. 一种治疗和 /或预防哺乳动物口蹄疫或者流感的方法，包 括给予哺乳动物有效量的权利要求 1至 4中任一项所述的式 I化合 物、 其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物或者权利要求 5或 6所 述的药物组合物的步骤； 具体地， 所述哺乳动物为偶蹄动物； 具 体地， 所述偶蹄动物为猪、 牛、 或羊。
PCT/CN2012/072534 2011-07-01 2012-03-19 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 WO2013004092A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110182814.8 2011-07-01
CN201110182814 2011-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013004092A1 true WO2013004092A1 (zh) 2013-01-10

Family

ID=46557753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2012/072534 WO2013004092A1 (zh) 2011-07-01 2012-03-19 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2013004092A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013139206A1 (zh) * 2012-03-19 2013-09-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN113563273A (zh) * 2020-04-28 2021-10-29 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1313768A (zh) * 1998-08-20 2001-09-19 富山化学工业株式会社 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药
CN101230043A (zh) * 2008-02-18 2008-07-30 靳广毅 3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物和制备方法及其应用
CN101454295A (zh) * 2006-05-31 2009-06-10 富山化学工业株式会社 猪科动物或羊用抗口蹄疫病毒药剂以及猪科动物或羊的口蹄疫的预防或治疗方法
JP2010077089A (ja) * 2008-09-26 2010-04-08 Fujifilm Corp ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1313768A (zh) * 1998-08-20 2001-09-19 富山化学工业株式会社 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药
CN101454295A (zh) * 2006-05-31 2009-06-10 富山化学工业株式会社 猪科动物或羊用抗口蹄疫病毒药剂以及猪科动物或羊的口蹄疫的预防或治疗方法
CN101230043A (zh) * 2008-02-18 2008-07-30 靳广毅 3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物和制备方法及其应用
JP2010077089A (ja) * 2008-09-26 2010-04-08 Fujifilm Corp ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FURUTA, Y. ET AL.: "T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections.", ANTIVIRAL RESEARCH, vol. 82, no. 3, June 2009 (2009-06-01), pages 95 - 102 *
SLEEMAN, K. ET AL.: "In Vitro Antiviral Activity of Favipiravir (T-705) against Drug-Resistant Influenza and 2009 A (H1N1) Viruses.", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 54, no. 6, June 2010 (2010-06-01), pages 2517 - 2524 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013139206A1 (zh) * 2012-03-19 2013-09-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN113563273A (zh) * 2020-04-28 2021-10-29 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法
CN113563273B (zh) * 2020-04-28 2023-12-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7046388B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート
TWI721016B (zh) B型肝炎核心蛋白質調節劑
TWI785116B (zh) 流感病毒複製抑制劑及其用途
JP3479068B2 (ja) ５−フルオロ−２’−デオキシ−３’−チアシチジンのｂ型肝炎治療への使用
JP3927630B2 (ja) ウイルス感染症の予防・治療剤
KR101064787B1 (ko) 아민 유도체
TW565566B (en) Benzimidazole derivatives
JP6771491B2 (ja) Ｅｂｎａ１阻害剤およびその使用方法
JP2017128605A (ja) 抗ウイルス化合物の固体形態
CN108055842A (zh) 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂*
TW201002733A (en) Nucleoside cyclicphosphates
CA2938280A1 (en) 4-amino-imidazoquinoline compounds
CN112020496B (zh) 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物
WO2020233641A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
US11236108B2 (en) Functionalized heterocycles as antiviral agents
KR20120083492A (ko) 신규 5-플루오로우라실 유도체
WO2017173999A1 (zh) 抗乙肝病毒的吡唑-噁唑烷酮类化合物
KR20210072015A (ko) 단량체 및 다량체 항-hbv 제제
JP5777696B2 (ja) ２’，２−ビスチアゾール非ヌクレオシド系化合物及びその調製方法、医薬組成物、及び抗肝炎ウイルス阻害剤としての用途
NZ735093A (en) Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
WO2013139206A1 (zh) 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
WO2013004092A1 (zh) 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
WO2023160586A1 (zh) 具有抗乙肝病毒和冠状病毒作用的苯并二氢吡喃类化合物
CN115925640A (zh) ((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯及其制备方法和应用
WO2021233133A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12807177

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12807177

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1