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WO2013087410A1 - Traitement des crises de migraines, notamment d'algies vasculaires de la face - Google Patents

Traitement des crises de migraines, notamment d'algies vasculaires de la face Download PDF

Info

Publication number
WO2013087410A1
WO2013087410A1 PCT/EP2012/073760 EP2012073760W WO2013087410A1 WO 2013087410 A1 WO2013087410 A1 WO 2013087410A1 EP 2012073760 W EP2012073760 W EP 2012073760W WO 2013087410 A1 WO2013087410 A1 WO 2013087410A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
treatment
phloroglucinol
trimethylphloroglucinol
composition
combination
Prior art date
Application number
PCT/EP2012/073760
Other languages
English (en)
Inventor
Eric BELOT
Frédéric SANGES
Original Assignee
Pharmeuro
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmeuro filed Critical Pharmeuro
Priority to EP12795785.0A priority Critical patent/EP2790689A1/fr
Publication of WO2013087410A1 publication Critical patent/WO2013087410A1/fr

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Definitions

  • the invention relates to a combination of compounds and compositions for the treatment of migraine seizures, and in particular for the treatment of headache attacks of the face.
  • VAS cluster headache
  • the episodic form is the most common, and has been described above.
  • the chronic form is distinguished from the episodic form by the absence or the brevity of the periods of remission (less than 14 days a year).
  • the patient is subject to at least 1 to 5-8 daily seizures for several consecutive years. This chronicity can appear from the outset or occur secondarily after an initial periodic phase. This clinical variant is not uncommon: DIAMOND finds more than 36% of patients with chronic AVF.
  • Verapamil, lithium, methysergide, prednisone, block of the great occipital nerve and topiramate can be used as prophylaxis.
  • deep stimulation of the hypothalamus and stimulators of the large occipital nerve have been experimentally tested.
  • the evolution of the disease is unpredictable. Some patients will have only one episode of seizures, others will see their disease evolve from episodic to chronic.
  • a first aspect of the invention relates to the combination of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol for use in the treatment of migraine attacks.
  • a second aspect of the invention relates to the combination of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol, optionally combined with a non-inflammatory anti-inflammatory agent.
  • Steroids for simultaneous, separate or time-course administration in the treatment of migraine attacks.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of migraine attacks.
  • a fourth aspect of the invention relates to a kit containing a first composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable excipient, and a second composition comprising an NSAID in a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention relates to the combination of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol for use in the treatment of migraine attacks.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the phloroglucinol and the trimethylphloroglycinol forming the combination of the invention are contained in the same composition, or in different compositions. In the latter case, it may be envisaged to administer each of the compositions simultaneously, separately or spread over time.
  • phloroglucinol and trimethylphloroglycinol are contained in a single pharmaceutical composition, optionally comprising a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Such compositions are known to those skilled in the art, commercially available and are subject to marketing authorizations for the treatment of other pathologies. Thus, we can mention in France the specialty Spasfon®.
  • Spasfon® is marketed under various forms, including tablet (phloroglucinol hydrate 80 mg / trimethylphloroglucinol 80 mg), solution for injection (per 4 ml ampoule: phloroglucinol hydrate 40 mg / trimethylphloroglucinol 0.04 mg) and suppository (hydrated phloroglucinol 150 mg / trimethylphloroglucinol 150 mg).
  • tablet phloroglucinol hydrate 80 mg / trimethylphloroglucinol 80 mg
  • solution for injection per 4 ml ampoule: phloroglucinol hydrate 40 mg / trimethylphloroglucinol 0.04 mg
  • suppository hydrated phloroglucinol 150 mg / trimethylphloroglucinol 150 mg.
  • the combination according to the invention is intended for combined administration with an NSAID, in particular diclofenac or indomethacin.
  • an NSAID in particular diclofenac or indomethacin.
  • the combination of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol according to the invention, as well as the NSAID when administered in combination with said combination can be optionally administered simultaneously, separately or spread over time migraine attacks.
  • Phloroglucinol and trimethylphloroglucinol can be administered simultaneously, from the same composition (such as Spasfon®, especially intravenously).
  • composition containing one of these two active agents is administered then, after a given time which can be of a few minutes (for example between 1 and 20 minutes, in particular 1 and 10 minutes, or between 1 and 5 minutes after administration of the first asset), or even days (for example 1 to 15 days after the administration of the first asset).
  • the administration of the NSAID may be carried out simultaneously with that of the combination according to the invention, or separately or spread over time.
  • the NSAID may be administered once or several times, for example by daily injection of 25 to 75 mg of diclofenac for 1 to 15 days, or even 1 to 10 days, before administering the combination according to the invention (especially by intravenous).
  • compositions according to the invention can be administered in different ways and be in different galenic forms.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention may be compositions that can be administered orally, nasally, sublingually, rectally or parenterally, in particular systemically (for example intravenously or intra-arterially). It is generally advantageous to formulate such compositions in the form of a unit dose. Each dose then comprises a predetermined amount of the active ingredient, associated with the vehicle, excipients and / or appropriate adjuvants, calculated to obtain a given therapeutic effect.
  • said combination and / or said NSAID can be in the form of tablets, capsules, powders, granules, freeze-dried, oral or injectable solutions, syrups, suspensions or suppositories.
  • the combination according to the invention is administered in injectable form intravenously.
  • Formulations suitable for the chosen form of administration are known and described, for example in: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995, Mack Publishing Company and may therefore be readily prepared by those skilled in the art .
  • the dosage varies from one individual to another, depending on the nature and intensity of the condition, the route of administration chosen, the weight, age and sex of the patient accordingly. effective will have to be determined according to these parameters by the specialist in the field. As an indication, the effective doses could range between 0.001 and 100 mg / kg / day for each of the active ingredients used.
  • the combination of phloroglucinol / trimethylphloroglucinol is administered one to three times daily, intravenously, each of the active ingredients being respectively in an amount of 20-60 mg / 0.02-0.06 mg per unit dose.
  • the injected unit dose is 40 mg of phloroglucinol hydrate 40 mg and 0.04 mg of trimethylphloroglucino 1.
  • the administration of the combination according to the invention may be repeated in time, ie at the onset of each attack, and this preferably by intravenous means to obtain a rapid action (typically in less than 5 minutes, or even in 3 minutes) , either as a background treatment, that is to say outside of any episode of crisis, to cure the disease.
  • a rapid action typically in less than 5 minutes, or even in 3 minutes
  • the inventor has been able to demonstrate that the use of the combination according to the invention makes it possible to treat the symptoms of a migraine attack such as A VF, but it has also been observed that this association constitutes a effective treatment of the disease, with spacing of crises or complete remission of the disease.
  • the invention furthermore relates to phloroglucinol or trimethylphloroglucmol for use in the treatment of migraine attacks.
  • the invention therefore also relates to a method of treating a migraine attack, and more particularly an AVF attack, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of phloroglucinol and / or triméthylphloroglucmol.
  • the treatment can be performed in combination with an NSAID.
  • treatment refers to curative, symptomatic and / or preventive treatment.
  • the combination and compositions of the present invention can thus be used in subjects (such as mammals, in particular humans) with a declared disease.
  • the compounds of the present invention can also be used to delay or slow progression or prevent further progression of the disease, thereby improving the condition of the subjects.
  • therapeutically effective amount refers to an amount of a compound sufficient to produce the desired biological result. A therapeutically effective amount is therefore an amount effective to prevent, ameliorate, treat or delay the occurrence of the disease or condition.
  • Those skilled in the art will be able to adapt this quantity to the subject and the pathology to be treated, as well as to the state of progress of the disease.
  • the amounts mentioned above represent illustrative, non-limiting quantities that can be administered to a subject suffering from one of the diseases mentioned in the present description.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucmol in a pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of migraine attacks.
  • the invention therefore also relates to a method of treating a migraine attack, and more particularly to an AVF attack, comprising administering to a patient a composition comprising a therapeutically effective amount of phloroglucinol and or trimethylphloroglucmol in a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the treatment may be carried out in combination with an NSAID (present in the same composition, or administered separately).
  • the invention in another aspect, relates to a composition
  • a composition comprising, in a pharmaceutically acceptable excipient, phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol and an NSAID, especially diclofenac.
  • the invention furthermore relates to the use of phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol, optionally in combination with an NSAID such as diclofenac, for the manufacture of a medicament for the treatment of migraine attacks, and in particular for the treatment of an AVF.
  • the combination and the composition according to the invention may in particular be used in the treatment of a chronic or episodic form of cluster headache, SUNCT syndrome or chronic paroxysmal hemicrania (or HP).
  • this treatment may be accompanied by the administration of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, especially diclofenac, simultaneously, separately or combined over time.
  • Another subject also relates to the use of the combination or the composition according to the invention, possibly in combination with an NSAID, in the treatment of painful attacks of vascular pain of the face, SUNCT, HP and migraine leading to a cessation of the cycle of painful seizures, or by limiting appearances, and / or leading to prolonged arrest of the disease.
  • the invention also relates to the use of the combination or composition described above, optionally in combination with an NSAID, for the treatment of an acute vasomotor pain syndrome.
  • NSAID a substance that influences the treatment of an acute vasomotor pain syndrome.
  • These include treatment of AVF, migraine with or without aura and SUNCT syndrome.
  • the composition or combination according to the invention is combined with another active or treatment currently used for the treatment of migraine attacks.
  • the composition or combination according to the invention may be combined with oxygen therapy or combined treatment with sumatriptan, verapamil, lithium, methysergide, prednisone, lidocaine, a corticosteroid such as Solupred®, a corticosteroid such as Altim, dihydroergotamine mesilate, block of the great occipital nerve or topiramate.
  • the invention further relates to a kit containing a first composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable carrier, and a second composition comprising diclofenac in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compositions of the kit are injectable compositions.
  • the patient is a 52-year-old who has been suffering from a typical form of cluster headache for more than 15 years. Seizures, once a day, are excruciatingly painful. They affect only the left side in the territories of the trigeminal nerve, according to the cases 1 + 2, 1 + 2 + 3, a single. Crisis periods lasted from 2 to 3 months, with free periods of up to 4 months.
  • a basal treatment was instituted (verapamil 120 mg 6 to 8 times a day) accompanied by a treatment of attacks by oxygen therapy at 6/8 liters minutes at the beginning of the crisis for 15 minutes and / or Imiject® injection, effective at the beginning. of crisis, cutting it, but with painful adverse effects and especially, because of the vascular risk, limited to two injections per day.

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Abstract

L'invention concerne une association de composés et des compositions pour le traitement de crises de migraines, et en particulier pour le traitement de crises d'algies vasculaires de la face.

Description

TRAITEMENT DES CRISES DE MIGRAINES, NOTAMMENT D'ALGIES
VASCULAIRES DE LA FACE
L'invention concerne une association de composés et des compositions pour le traitement de crises de migraines, et en particulier pour le traitement de crises d'algies vasculaires de la face.
ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE L'algie vasculaire de la face (AVF) est une céphalée primaire, sans lésion sous-jacente. Ce syndrome est caractérisé par des crises douloureuses hémifaciales récurrentes, toujours du même côté, de forte intensité et d'assez courte durée, accompagnées le plus souvent de signes vasomoteurs, survenant à horaires souvent identiques d'un jour à l'autre, et évoluant le plus souvent au cours de l'année sur un mode périodique. Différentes formes d'AVF ont été décrites. La douleur associée à l'A VF est si vive qu'elle est également appelée "céphalée suicidaire", tellement la violence des attaques et leur fréquence rendent infernale la vie des personnes qui en sont atteintes.
La forme épisodique est la plus fréquente, et a été décrite ci-dessus. La forme chronique, se distingue de la forme épisodique par l'absence ou la brièveté des périodes de rémission (moins de 14 jours par an). Le malade est sujet a minima à 1 à 5-8 crises quotidiennes pendant plusieurs années consécutives. Cette chronicité peut apparaître d'emblée ou survenir secondairement après une phase initiale à caractère périodique. Cette variante clinique n'est pas rare: DIAMOND retrouve plus de 36 % de patients souffrant d'AVF chronique. D'autres formes sont plus rares: paresthésies discrètes dans un territoire périorbitaire pendant quelques minutes précédant l'apparition de la douleur; persistance d'une sensation hémifaciale anormale entre les périodes douloureuses; syndrome de Claude-Bernard-Horner incomplet persistant entre les périodes douloureuses; manifestations neurologiques transitoires semblables à celles rencontrées lors des migraines accompagnées (troubles visuels, manifestations sensitivomotrices).
A ce jour, il n'existe pas de traitement curatif définitif de l'A VF. Cependant des traitements efficaces existent pour soulager la douleur lors des crises (traitements aigus) et pour limiter la fréquence des crises (traitements prophylactiques). En traitement de crise, le sumatriptan (IMIJECT©) est utilisé en injection sous-cutanée et calme la crise en 5 à 10 minutes. Il s'agit d'un agoniste des récepteurs à la sérotonine de type 5HT1D qui entraîne une vasoconstriction, il est donc formellement contre-indiqué en cas d'antécédent de coronaropathie, d'infarctus cérébral, d'artérite des membres inférieurs, de syndrome de Wolff Parkinson White, d'HTA non contrôlée et de syndrome de Raynaud. La dose maximale recommandée d'Imiject est de 2 injections par 24 heures. Cependant certains patients ont plus de 2 crises par 24 heures (jusqu'à 8 à 10) ce qui pose le problème d'augmenter la dose journalière de sumatriptan, d'associer un autre traitement de crise, ou de trouver un traitement de fond efficace. Le second traitement de crise d'efficacité démontrée est l'oxygénothérapie au masque (6 à 9 litres/mn pendant 20 min). Ce traitement est à proposer systématiquement en cas d'échec ou de contre-indication au sumatriptan, par ailleurs, il est très utile en cas de crises quotidiennes fréquentes mais il n'est pas autant efficace que les traitements médicamenteux et nécessite un équipement lourd et encombrant disponible au moment de la crise, ce qui n'est pas nécessairement le cas.
Le vérapamil, le lithium, le méthysergide, la prednisone, le bloc du grand nerf occipital et le topiramate peuvent être utilisés comme traitements prophylactiques. Dans les cas réfractaires, la stimulation profonde de l'hypothalamus et les stimulateurs du grand nerf occipital ont fait l'objet d'essais expérimentaux. L'évolution de la maladie est imprévisible. Certains patients n'auront qu'une seule période de crises, d'autres verront leur maladie évoluer d'une forme épisodique à chronique.
Il est donc clair que les traitements disponibles à l'heure actuelle pour soigner l'AVF et les maladies apparentées telles que l'hémicrânie paroxystique chronique et le SUNCT ne sont pas satisfaisants.
RESUME DE L'INVENTION
Un premier aspect de l'invention concerne l'association du phloroglucinol et du triméthylphloroglucinol pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines.
Un second aspect de l'invention concerne l'association de phloroglucinol et triméthylphloroglucinol, éventuellement combiné(s) avec un anti- inflammatoire non stéroïdien (AINS), pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement des crises de migraines.
Un troisième aspect de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines.
Un quatrième aspect de l'invention concerne un kit contenant une première composition comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, et une deuxième composition comprenant un AINS dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'inventeur a découvert que l'administration de phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol, seul(s) ou en association avec un anti- inflammatoire non stéroïdien (AINS) tel que le diclofénac, permettait le traitement symptomatique et le traitement de fond des crises de migraine, et plus particulièrement d'une AVF. En conséquence, la présente invention concerne l'association du phloroglucinol et du triméthylphloroglucinol pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines.
Selon un mode particulier de réalisation, le phloroglucinol et le triméthylphloroglycinol formant l'association de l'invention sont contenus dans la même composition, ou dans des compositions différentes. Dans ce dernier cas, il peut être envisagé d'administrer chacune des compositions de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
Selon un mode particulièrement préféré de réalisation, le phloroglucinol et le triméthylphloroglycinol sont contenus dans une seule et même composition pharmaceutique, comprenant éventuellement un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. De telles compositions sont connues de l'homme du métier, disponible commercialement et font l'objet d'autorisations de mise sur le marché pour le traitement d'autres pathologies. Ainsi, on peut citer en France la spécialité médicamenteuse Spasfon®. Spasfon® est commercialisé sous différentes formes, notamment comprimé (phloroglucinol hydraté 80 mg / triméthylphloroglucinol 80 mg), solution injectable (par ampoule de 4 mL: phloroglucinol hydraté 40 mg / triméthylphloroglucinol 0,04 mg) et suppositoire (phloroglucinol hydraté 150 mg / triméthylphloroglucinol 150 mg). L'homme du métier veillera à sélectionner la forme galénique la plus adaptée au cas à traiter.
Selon un autre mode particulier de réalisation, l'association selon l'invention est prévue pour une administration combinée avec un AINS, en particulier du diclofénac ou de l'indométacine. Bien entendu, l'association de phloroglucinol et triméthylphloroglucinol selon l'invention, ainsi que l'AINS lorsqu'il est administré en combinaison avec ladite association, peut être éventuellement administrée de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps des crises de migraines. En d'autres termes, l'homme du métier veillera à adapter le régime thérapeutique au patient à traiter. Le phloroglucinol et triméthylphloroglucinol peuvent être administrés simultanément, à partir d'une même composition (telle que Spasfon®, notamment par voie intraveineuse). Alternativement, une composition contenant l'un de ces deux actifs est administrée puis, après un temps donné qui peut être de quelques minutes (par exemple entre 1 et 20 minutes, notamment 1 et 10 minutes, ou encore entre 1 et 5 minutes après l'administration du premier actif), voire jours (par exemple 1 à 15 jours après l'administration du premier actif).
De même, l'administration de l'AINS pourra être réalisée simultanément à celle de l'association selon l'invention, ou de manière séparée ou étalée dans le temps. On pourra notamment administrer une ou plusieurs fois l'AINS, par exemple par injection quotidienne de 25 à 75 mg de diclofénac pendant 1 à 15 jours, voire 1 à 10 jours, avant d'administrer l'association selon l'invention (notamment par voie intraveineuse).
L'association selon l'invention, et éventuellement l'AINS qui lui est combiné, ainsi que les compositions selon l'invention, peuvent être administrées de différentes manières et se présenter sous différentes formes galéniques. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou parentérale, notamment par voie systémique (par exemple par voie intraveineuse ou intra-artérielle). Il est généralement avantageux de formuler de telles compositions pharmaceutiques sous forme de dose unitaire. Chaque dose comprend alors une quantité prédéterminée du principe actif, associée au véhicule, excipients et / ou adjuvants appropriés, calculés pour obtenir un effet thérapeutique donné. En particulier, ladite association et/ou ledit AINS peuvent se présenter sous forme de comprimés, gélules, poudres, granulés, lyophilisais, solutés buvables ou injectables, sirops, suspensions ou encore suppositoires. Selon un mode préféré de réalisation, l'association selon l'invention est administrée sous forme injectable par voie intraveineuse.
Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues et décrites, par exemple dans : Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19è édition, 1995, Mack Publishing Company et peuvent donc être facilement préparées par l'homme de l'art.
Il est connu que la posologie varie d'un individu à l'autre, selon la nature et l'intensité de l'affection, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge et le sexe du malade en conséquence les doses efficaces devront être déterminées en fonction de ces paramètres par le spécialiste en la matière. A titre indicatif, les doses efficaces pourraient s'échelonner entre 0,001 et 100 mg/Kg/jour pour chacun des actifs utilisés. Dans un mode particulier de réalisation, l'association de phloroglucinol/triméthylphloroglucinol est administrée une à trois fois par jour, par voie intraveineuse, chacun des actifs étant respectivement en une quantité de 20-60 mg / 0.02-0.06 mg par dose unitaire. Dans un mode particulier de réalisation, la dose unitaire injectée est 40 mg de phloroglucinol hydraté 40 mg et 0,04 mg de triméthylphloroglucino 1.
L'administration de l'association selon l'invention peut être répétée dans le temps, soit au déclenchement de chaque crise, et ceci de préférence par voie intraveineuse pour obtenir une action rapide (typiquement en moins de 5 minutes, voire en 3 minutes), soit comme traitement de fond, c'est-à-dire en dehors de tout épisode de crise, pour soigner la maladie. En effet, l'inventeur a pu démontrer que l'utilisation de l'association selon l'invention permettait de traiter les symptômes d'une crise de migraine telle que l'A VF, mais il a également été observé que cette association constituait un traitement efficace de la maladie, avec espacement des crises voire rémission complète de la maladie. L'invention concerne par ailleurs, le phloroglucinol ou le triméthylphloroglucmol, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines. L'invention concerne donc également une méthode de traitement d'une crise de migraine, et plus particulièrement d'une crise d'AVF, comprenant l'administration à un patient d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique de phloroglucinol et/ou de triméthylphloroglucmol. Comme décrit ci-dessus, le traitement peut être réalisé en combinaison avec un AINS.
Le terme « traitement » désigne le traitement curatif, symptomatique et/ou préventif. L'association et les compositions de la présente invention peuvent ainsi être utilisées chez des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. L'expression "quantité efficace sur le plan thérapeutique" désigne une quantité d'un composé suffisante pour produire le résultat biologique souhaité. Une quantité efficace sur le plan thérapeutique est donc une quantité efficace pour prévenir, améliorer, traiter ou retarder l'apparition de la maladie ou condition. L'homme du métier pourra adapter cette quantité au sujet et à la pathologie à traiter, ainsi qu'à l'état d'avancement de la maladie. Les quantités mentionnées ci-dessus représentent des quantités illustratives, non limitatives, susceptibles d'être administrées à un sujet souffrant d'une des maladies mentionnées dans la présente description.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucmol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines. L'invention concerne donc également une méthode de traitement d'une crise de migraine, et plus particulièrement d'une crise d'AVF, comprenant l'administration à un patient d'une composition comprenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucmol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. Comme décrit ci-dessus, le traitement peut être réalisé en combinaison avec un AINS (présent dans la même composition, ou administré de manière séparée). Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition comprenant, dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol et un AINS, notamment du diclofénac. L'invention concerne par ailleurs l'utilisation du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol, éventuellement en combinaison avec un AINS tel que le diclofénac, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des crises de migraine, et en particulier pour le traitement d'une AVF. Ainsi, l'association et la composition selon l'invention peut notamment être utilisée dans traitement d'une forme chronique ou épisodique d'algie vasculaire de la face, d'un syndrome SUNCT ou d'une hémicranie chronique paroxystique (ou HP). Comme mentionné ci-dessus, ce traitement peut être accompagné de l'administration d'un anti- inflammatoire non stéroïdien, notamment le diclofénac, de manière simultanée, séparée ou combinée dans le temps.
Un autre objet concerne également l'utilisation de l'association ou de la composition selon l'invention, éventuellement en combinaison avec un AINS, dans le traitement des crises douloureuses d'algies vasculaires de la face, du SUNCT, de l'HP et de migraine entraînant un arrêt du cycle de crises douloureuses, ou en limitant les apparitions, et/ou entraînant l'arrêt prolongé de la maladie.
L'invention concerne également l'utilisation de l'association ou de la composition décrite ci- dessus, éventuellement en association avec un AINS, pour le traitement d'un syndrome douloureux vasomoteur aigu. On peut citer à ce titre le traitement d'une AVF, d'une migraine avec ou sans aura et d'un syndrome SUNCT.
Selon un mode particulier de réalisation, la composition ou l'association selon l'invention est combinée à un autre actif ou traitement utilisé à l'heure actuelle pour le traitement des crises de migraines. Ainsi à titre illustratif, on pourra combiner la composition ou l'association selon l'invention à une oxygénothérapie ou à un traitement combiné avec du sumatriptan, vérapamil, lithium, méthysergide, prednisone, lidocaïne, un corticoïde tel que le Solupred®, un corticoïde retard tel que l'Altim, le mesilate de dihydroergotamine, le bloc du grand nerf occipital ou le topiramate. L'invention concerne par ailleurs un kit contenant une première composition comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, et une deuxième composition comprenant du diclofénac dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. De préférence, les compositions du kit sont des compositions injectables.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLES
Le patient est une personne de 52 ans atteinte depuis plus de quinze ans d'une forme typique d'algie vasculaire gauche. Les crises, pluriquotidiennes, sont atrocement douloureuses. Elles touchent uniquement le côté gauche dans les territoires du nerf trijumeau, selon les cas 1+2, 1+2+3, a seul. Les périodes de crises duraient de 2 à 3 mois, avec des périodes libres pouvant atteindre 4 mois.
Un traitement de fond a été institué (vérapamil 120 mg 6 à 8 fois par jour) accompagné d'un traitement des crises par oxygénothérapie à 6/8 litres minutes en début de crise pendant 15 minutes et/ou Imiject® injectable, efficace au début de crise, la coupant, mais avec des effets indésirables pénibles et surtout, à cause du risque vasculaire, limité à deux injections par jour.
Après cette phase, où la maladie était maîtrisée, survint une phase d'échappement avec escalade thérapeutique. De nombreux traitements médicamenteux ont été administrés, sans résultats probants, mais s'étant plutôt traduit par une aggravation de la maladie. Les rémissions se raccourcirent jusqu'à disparaître, et depuis 7 ans, la phase chronique de la maladie remplaça l'épisodique, avec des crises douloureuses pluriquotidiennes, un retentissement considérable sur la vie professionnelle et familiale. Le patient était somnolent, car sous antalgiques puissants de type morphiniques.
Après s'être cassé la tête de l'humérus du bras droit il a été admis à l'hôpital, puis traité avec des antalgiques assez forts, notamment une injection quotidienne de Voltarène® IM 75 mg et ce pendant 10 jours. Le patient fît par la suite une crise de colique néphrétique qui fut soignée par trois injections de Spasfon® (qui comprend l'association de phloroglucinol et de triméthylphloroglucinol 40 mg/0,04 mg) par voie intraveineuse. Alors que la douleur lombaire était encore présente, une nouvelle injection de Spasfon a été réalisée et au même moment survint une crise très douloureuse d'algie. Non seulement la douleur lombaire s'est évanouie pour ne plus revenir suite à l'injection, mais la crise d'algie fut balayée en trois minutes. Quand le lendemain, une nouvelle crise se présenta, une autre injection de Spasfon® fut réalisée, qui se révéla aussi efficace, avec une efficacité en moins de 5 minutes. De manière surprenante, le patient constata trois jours sans crise. Une autre crise survint, qui fut traité de la même manière, résultant encore une fois en un traitement efficace.
Il est à noter que le patient n'était plus sous AINS (Voltarène® en l'occurrence, soit du diclofénac). Ensuite se passa une semaine environ et advint la dernière crise, soignée de la même manière avec le même résultat. Ainsi, à plusieurs reprises, en monothérapie, sur des crises de même nature, en début de crise, l'injection IV de Spasfon® a été efficace et a fait disparaître rapidement la crise, plus rapidement que l'Imiject®, les effets secondaires en moins.
Trois mois après la dernière injection, le patient n'a souffert d'aucune nouvelle crise et a arrêté tous les médicaments pour soigner des algies vasculaires.

Claims

REVENDICATIONS
1. Association du phloroglucinol et du triméthylphloroglucinol pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines.
2. Association pour une utilisation selon la revendication 1, le phloroglucinol et le triméthylphloroglycinol étant dans la même composition, ou dans des compositions différentes.
3. Association pour une utilisation selon la revendication 1 ou 2, pour une administration conjuguée avec un anti-inflammatoire non-stéroïdien, de préférence du diclofénac.
4. Association pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ladite association et/ou ledit anti-inflammatoire non-stéroïdien étant administré par voie intraveineuse, de préférence en début de crise.
5. Association de phloroglucinol et triméthylphloroglucinol pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour le traitement des crises de migraines.
6. Association pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps avec un anti-inflammatoire non- stéroïdien, de préférence le diclofénac.
7. Composition pharmaceutique comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines.
8. Composition selon la revendication 7, pour une utilisation dans le traitement d'une forme chronique ou épisodique d'algie vasculaire de la face, d'un syndrome SUNCT ou d'une hémicranie chronique paroxystique.
9. Composition pour une utilisation selon la revendication 7 ou 8, pour une administration avec un anti-inflammatoire non stéroïdien, de préférence le diclofénac.
10. Composition pharmaceutique comprenant, dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, du phloroglucinol et du triméthylphloroglucinol en combinaison avec un anti-inflammatoire non stéroïdien choisi parmi le diclofénac et l'indométacine.
11. Kit contenant une première composition comprenant du phloroglucinol et du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, et une deuxième composition comprenant du diclofénac ou de l'indométacine dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
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