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WO2013046272A1 - 時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤 - Google Patents

時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤 Download PDF

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WO2013046272A1
WO2013046272A1 PCT/JP2011/005513 JP2011005513W WO2013046272A1 WO 2013046272 A1 WO2013046272 A1 WO 2013046272A1 JP 2011005513 W JP2011005513 W JP 2011005513W WO 2013046272 A1 WO2013046272 A1 WO 2013046272A1
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WO
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group
carbon atoms
gene
skin
oxyethylene
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PCT/JP2011/005513
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English (en)
French (fr)
Inventor
陽子 合津
信一郎 土師
Original Assignee
株式会社 資生堂
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Publication date
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Priority to EP11873013.4A priority patent/EP2762130B1/en
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Definitions

  • the present invention relates to an agent and method for promoting the expression of a clock gene and a hyaluronic acid synthase gene.
  • Biological clocks cause biological diurnal fluctuations called circadian rhythms, including the sleep / wake cycle of organisms, body temperature, blood pressure, hormone secretion, metabolism, as well as psychosomatic activity, feeding, etc. It is thought that it controls the diurnal variation of various biological phenomena (activities).
  • circadian rhythms including the sleep / wake cycle of organisms, body temperature, blood pressure, hormone secretion, metabolism, as well as psychosomatic activity, feeding, etc. It is thought that it controls the diurnal variation of various biological phenomena (activities).
  • disturbance of circadian rhythm has been pointed out as a cause of various psychosomatic symptoms or diseases such as sleep disorders, skin diseases, lifestyle-related diseases, and neuropsychiatric diseases such as mania.
  • the biological clock is controlled by a rhythm generation system including a group of genes called “clock genes”.
  • clock genes In the case of mammals, the feedback loop formed by promoting / repressing transcription of genes encoding the four core proteins of CLOCK, BMAL, PERIOD, and CRYPTOCHROME forms the core of the clock molecular mechanism and is involved in these core loops. If the gene is not expressed well, it is considered to cause various diseases such as epilepsy and lifestyle-related diseases (Non-patent Document 1).
  • the circadian rhythm control center (central clock) is located in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, but the clock gene is also expressed in peripheral tissues, and it is clear that the circadian rhythm is formed by a similar system. ing.
  • the clock gene is also expressed in the skin, and the homeostasis is maintained by ticking the rhythm in synchronism with the circadian rhythm center in the brain as in other organs (Non-patent Document 2). ).
  • Non-patent Document 3 For example, in BMAL1 knockdown animals, skin atrophy and suppression of hair regeneration are observed, and if the clock gene does not work smoothly, skin health is impaired (Non-patent Document 3).
  • Hyaluronic acid is a kind of glycosaminoglycan and is widely present in living bodies including joints. It is also present in the skin and is involved in the moisture retention and softness of the skin. Furthermore, it has been reported that hyaluronic acid in the skin is metabolized in units of about 1 day, and this rapid metabolism contributes to skin health maintenance such as removal of harmful substances (Non-patent Document 4).
  • Patent Document 1 describes that a strawberry seed extract promotes the expression of a hyaluronic acid synthase gene and the like, and has a moisturizing action and a skin beautifying action.
  • the present inventor has found that a specific plant extract can promote the expression of a clock gene and a hyaluronic acid synthase gene.
  • the object of the present invention is to provide an agent and method that can more effectively enhance the expression of a clock gene and a hyaluronic acid synthase gene by such a plant extract.
  • the present inventor found that lavender oil and eucalyptus oil promote the expression of clock genes such as Bmal and Period related to the circadian rhythm control core loop, and hyaluronic acid synthase gene. It was found that the expression of the gene can be more effectively promoted by blending with the present invention, and the present invention has been completed.
  • the clock gene expression promoter or hyaluronic acid synthase gene expression promoter of the present invention contains one or two selected from lavender oil and eucalyptus oil and an alkylene oxide derivative represented by the following general formula (I) It is characterized by: In the formula, AO is an oxyalkylene group having 3 to 4 carbon atoms, EO is an oxyethylene group, m and n are average addition moles of oxyalkylene groups and oxyethylene groups having 3 to 4 carbon atoms, respectively, 1 ⁇ m ⁇ 70, 1 ⁇ n ⁇ 70, and the ratio of the oxyethylene group to the total of the oxyalkylene group and the oxyethylene group is 20 to 80% by mass.
  • AO is an oxyalkylene group having 3 to 4 carbon atoms
  • EO is an oxyethylene group
  • m and n are average addition moles of oxyalkylene groups and oxyethylene groups having 3 to 4 carbon atoms, respectively, 1 ⁇ m ⁇
  • R 1 and R 2 are the same or different hydrocarbon groups having 1 to 4 carbon atoms or hydrogen atoms, and the ratio of the number of hydrogen atoms to the number of hydrocarbon groups of R 1 and R 2 is 0.15 or less. .
  • the method of promoting the expression of the clock gene and / or hyaluronic acid synthase gene in the skin of the present invention is represented by one or two selected from lavender oil and eucalyptus oil, and the above general formula (I) A composition comprising an alkylene oxide derivative is applied to the skin.
  • Lavender oil and eucalyptus oil can promote the expression of clock genes such as Bmal and Period, and hyaluronic acid synthase gene together, and further promote the gene expression by combining with the above specific alkylene oxide derivatives The effect can be increased significantly.
  • the present invention includes a lavender oil and / or eucalyptus oil that promotes the expression of a clock gene and a hyaluronic acid synthase gene together with the specific alkylene oxide derivative, thereby allowing the skin clock gene and the hyaluronic acid synthase to be synthesized. It can significantly increase expression, regulate skin circadian rhythm to promote homeostasis, and enhance hyaluronic acid production, which plays an important role in skin moisturizing and barrier function, improving skin condition And maintain a healthy skin condition.
  • the clock gene expression promoter and hyaluronic acid synthase gene expression promoter of the present invention contain lavender oil and / or eucalyptus oil as active ingredients. Although these essential oils are all commercially available, they will be briefly described below.
  • Lavender oil is an essential oil obtained by steam distillation of flowers harvested from lavender (Lavandula ⁇ officinalis), a small shrub belonging to the family Lamiaceae.
  • Eucalyptus oil is an essential oil obtained by steam distillation of leaves and twigs of eucalyptus (for example, Eucalypus ulus globulus), which is an evergreen oak tree belonging to the genus Euphoridae.
  • lavender oil and eucalyptus oil may be used singly or in combination of two kinds.
  • clock gene expression promoter of the present invention contains the specific alkylene oxide derivative represented by the general formula (I) as an essential component.
  • AO is an oxyalkylene group having 3 to 4 carbon atoms. Specifically, for example, oxypropylene group, oxybutylene group, oxyisobutylene group, oxytrimethylene group, Examples thereof include an oxytetramethylene group. Preferably, AO is an oxypropylene group or an oxybutylene group.
  • n is the average number of added moles of oxyethylene groups, and 1 ⁇ n ⁇ 70, preferably 2 ⁇ n ⁇ 20.
  • the ratio of the oxyethylene group to the total of the oxyalkylene group having 3 to 4 carbon atoms and the oxyethylene group is 20 to 80% by mass.
  • the proportion of the oxyethylene group is less than 20% by mass, it tends to be inferior in moist feeling when used as a skin external preparation, and when it exceeds 80% by mass, the smooth feeling tends to be inferior.
  • the order of adding ethylene oxide and alkylene oxide having 3 to 4 carbon atoms is not particularly specified.
  • the oxyethylene group and the oxyalkylene group having 3 to 4 carbon atoms may be added in a block shape or randomly, and the block shape may include not only a two-stage block but also a block having three or more stages. included.
  • R 1 and R 2 are a hydrocarbon group or hydrogen atom having 1 to 4 carbon atoms, and examples of the hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, Examples thereof include a tert-butyl group. A methyl group and an ethyl group are preferred.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • R 1 and R 2 may be the same type, or may be a mixture of a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms and a hydrogen atom, or a mixture of different hydrocarbon groups having 1 to 4 carbon atoms. Good. However, among the hydrocarbon groups of R 1 and R 2, the proportion of hydrocarbon groups and hydrogen atoms is such that the ratio Y / X of the number of hydrogen atoms (Y) to the number of hydrocarbon groups (X) is 0.15. Or less, more preferably 0.06 or less. When the ratio of Y / X exceeds 0.15, a sticky feeling tends to appear.
  • the above-mentioned alkylene oxide derivative used in the present invention can be produced by a known method. For example, it can be obtained by addition-polymerizing ethylene oxide and an alkylene oxide having 3 to 4 carbon atoms to a compound having a hydroxyl group and then ether-reacting the alkyl halide in the presence of an alkali catalyst. Or what is marketed may be used.
  • the clock gene expression promoter or hyaluronic acid synthase gene expression promoter of the present invention may contain any other component in addition to the essential components as long as the effects of the present invention are not impaired. Moreover, although it may be used alone, it may be used in combination with a drug having an action of regulating the expression of other clock genes or a drug that promotes the production of hyaluronic acid.
  • the blending ratio of lavender oil or eucalyptus oil (essential oil) and the alkylene oxide derivative is not limited as long as the effects of the present invention can be achieved, but is preferably 0.001: mass ratio of essential oil: alkylene oxide derivative. 1 to 10: 1, more preferably 0.01: 1 to 1: 1. With such a blending ratio, a higher gene expression promoting effect can be obtained.
  • the clock gene expression promoter or hyaluronic acid synthase gene expression promoter of the present invention is not limited, but is preferably used by blending with a skin external preparation.
  • the skin circadian rhythm is regulated by applying to the skin a composition containing lavender oil and / or eucalyptus oil that promotes the expression of both the clock gene and the hyaluronic acid synthase gene and the specific alkylene oxide derivative.
  • the maintenance of homeostasis can be promoted, and the production of hyaluronic acid that plays an important role in the moisture retention and barrier function of the skin can be enhanced to maintain a healthy skin state.
  • the blending amount of lavender oil or eucalyptus oil as an active ingredient is not limited as long as the effect of the present invention can be exhibited, but usually 0.1 to 1000 ppm relative to the total mass of the skin external preparation. More preferably, it is 10 to 500 ppm
  • the blending amount of the alkylene oxide derivative is not limited as long as the effect of the present invention can be exhibited, but is preferably 0.001 to 60% by mass with respect to the total mass, and more Preferably, the content is 0.01 to 10% by mass. If it is less than 0.001% by mass, the effect may not be exhibited, and if it exceeds 60% by mass, stickiness may be caused.
  • any component usually contained in such an external preparation for skin may be included together with the clock gene expression promoter or hyaluronic acid synthase gene expression promoter of the present invention.
  • the topical skin preparation is a concept that encompasses all compositions applied to the skin (including the scalp, hair, and nails). For example, basic cosmetics, makeup cosmetics, hair cosmetics, skin or hair cleansing agents, etc.
  • the dosage form is not particularly limited.
  • an aqueous solution system, a solubilization system, an emulsification system, an oil liquid system, a gel system, a paste system, an ointment system, an aerosol system, a water-oil two-layer system, a water-oil-powder 3 Includes any dosage form, such as a layer.
  • the skin external preparation is a cosmetic, for example, perfume, eau de toilette, eau de cologne, cream, milky lotion, lotion, foundations, powdered white powder, lipstick, soap, shampoo / rinse, body shampoo, body rinse, body powder And bath agents.
  • the specific application of the clock gene expression promoter or hyaluronic acid synthase gene expression promoter of the present invention or the object containing the clock gene expression promoter is related to circadian rhythm adjustment and / or hyaluronic acid production.
  • circadian rhythm adjustment and / or hyaluronic acid production There is no particular limitation.
  • it is useful for adjusting circadian rhythms in the skin and / or promoting hyaluronic acid production.
  • skin moisturization and flexibility, prevention or improvement of wrinkles, prevention, improvement or treatment of various skin symptoms such as rough skin. Applicable to etc.
  • the clock gene is not limited, for example, Bmal (Bmal1, Bmal2), Period (Period1, Period2, Period3), Clock, Cryptochrome, albumin site D-binding protein (Dbp), E4BP4, Npas2, Rev -erb and the like, among them Bmal, Period, Clock and / or Cryptochrome, especially Bmal and / or Period, which are the core genes of biological clocks.
  • cultured cells used for evaluation various cells such as dermal fibroblasts, epithelial cells, endothelial cells, pigment cells, fat cells, nerve cells can be used.
  • human dermal fibroblasts are used. Evaluation was performed. Since the core system of the clock gene is common to all living species and cell types, it is considered that the evaluation results in human skin fibroblasts can be reflected in other living species and cell types.
  • the expression level of a Bmal gene (represented by Bmal1) or a Period gene (represented by Period1) related to the core system was measured as a clock gene.
  • hyaluronic acid synthase gene hyaluronic acid synthase gene 2 (HAS2) was measured.
  • Bmal1 and HAS2 were about 16 hours after drug stimulation, and Period1 was 2 hours later. It was confirmed that the circadian rhythm with the peak expression level was recorded.
  • the Bmal gene and the Period gene of the test substance were used as indicators of the gene expression level after 16 hours or 2 hours after the stimulation, respectively.
  • the HAS2 gene expression promoting effect was evaluated.
  • FIGS. 1 A to C
  • FIGS. 2 A and B
  • Bmal1 and HAS2 show the results after 16 hours of stimulation
  • Period1 shows the results after 2 hours of stimulation.
  • significant differences are indicated by * (P ⁇ 0.05) and ** (P ⁇ 0.01).
  • lavender oil significantly increased the expression of Bmal1, Period1 and HAS2, and as shown in FIG. 2, eucalyptus oil also increased the expression of Bmal1 and HAS2, and these essential oils were found to be clock genes and It was shown that hyaluronan synthase gene expression can be promoted together.
  • the gene expression level of HAS2 and RPLP0 as a housekeeping gene was measured, and the relative expression level of the target gene relative to the expression level of RPLP0 was calculated.
  • Dunnett's multiple comparison test was performed on the obtained values, and those with a significant difference in the risk rate of 5% on one side compared to the control (no addition of alkylene oxide derivative for each concentration of essential oil) were judged to be effective did.
  • FIGS. 3 The results for lavender oil are shown in FIGS. 3 (A to C), and the results for eucalyptus oil are shown in FIGS. 4 (A, B).
  • Bmal1 and HAS2 show the results after 16 hours of stimulation, and Period1 shows the results after 2 hours of stimulation. In the figure, significant differences are indicated by * (P ⁇ 0.05) and ** (P ⁇ 0.01).
  • the expression of Bmal1, Period1, and HAS2 is significant by blending an alkylene oxide derivative with lavender oil as compared to the case of lavender oil alone (alkylene oxide derivative 0%).
  • the expression of Bmal1 was significantly increased by blending an alkylene oxide derivative with eucalyptus oil as compared with the case of eucalyptus oil alone (alkylene oxide derivative 0%).
  • Formulation example 1 mass (%) Eucalyptus oil 0.1 CH 3 O (EO) 10 (PO) 10 (EO) 10 CH 3 1.0
  • Formulation example 2 mass (%) Lavender oil 0.4 CH 3 O (EO) 14 (PO) 7 CH 3 1.0
  • Formulation example 3 mass (%) Lavender oil 1.0 CH 3 O [(EO) 20 / (PO) 10] CH 3 20.0
  • Formulation example 4 mass (%) Eucalyptus oil 0.2 Lavender oil 0.5 CH 3 O (EO) 14 (PO) 7 CH 3 10.0
  • Toner lotion mass% (1) Glycerin 2.0 (2) Dipropylene glycol 2.0 (3) Polyethylene glycol-60 hydrogenated castor oil 0.3 (4) Xylitol 3 (5) Ascorbic acid 0.005 (6) edetate trisodium 0.1 (7) Dye 0.1 (8) Gene expression promoter of the present invention (Formulation Example 1) 0.5 (9) Purified water remaining
  • Cream mass% (1) Glycerin 10.0 (2) Butylene glycol 5.0 (3) Carbomer 0.1 (4) Potassium hydroxide 0.2 (5) Stearic acid 2.0 (6) Glyceryl stearate 2.0 (7) Glyceryl isostearate 2.0 (8) Vaseline 5.0 (9) Preservative 0.1 (10) Antioxidant 0.1 (11) Gene expression promoter of the present invention (Formulation Example 3) 1.0 (12) Chelating agent 1.0 (13) Pigment 0.01 (14) Stearyl alcohol 2.0 (15) Behenyl alcohol 2.0 (16) Orange oil 0.01 (17) Palm hardened oil 2.0 (18) Squalane 10.0 (19) Potassium 4-methoxysalicylate 3.0 (20) Remaining amount of purified water
  • the products of these formulation examples are applied to the skin according to typical usage of each product form to promote the expression of clock and hyaluronic acid synthase genes, regulate the circadian rhythm of the skin, and Hyaluronic acid production can be increased to improve the skin condition and maintain a healthy skin condition.

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Abstract

【課題】より効果的に皮膚の時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を促進する。【解決手段】ラベンダーオイルおよびユーカリオイルから選択される１種または２種と、下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体とを含有する組成物を皮膚に適用する。（式中、ＡＯは炭素数３～４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ炭素数３～４のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０であり、オキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は２０～８０質量％である。オキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてもよい炭素数１～４の炭化水素基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）Ｒ１－[(ＡＯ)ｍ（ＥＯ）ｎ]－Ｒ２ （Ｉ）

Description

時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤
　本発明は、時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を促進する剤ならびに方法に関するものである。
　地球上の殆ど全ての生物は体内に約２４時間周期で自律振動する「生体時計」を持っている。生体時計は、概日リズム（サーカディアンリズム）という生物学的な日周変動を引き起こし、生物の睡眠・覚醒サイクルをはじめ、体温、血圧、ホルモン分泌、代謝、さらには、心身の活動、摂食などの、様々な生体現象（活動）の日周変動を支配すると考えられている。近年、概日リズムの乱れが、睡眠障害、皮膚疾患、生活習慣病、さらには欝病等の精神神経疾患など、様々な心身の症状または疾患の発症要因として指摘されている。
　生体時計は、「時計遺伝子（クロックジーン）」と呼ばれる遺伝子群を含むリズム発生システムにより制御されている。哺乳類の場合、CLOCK, BMAL, PERIOD, CRYPTOCHROMEの４つのコアとなるタンパク質をコードする遺伝子の転写の促進/抑制により形成されるフイードバックループが時計分子機構の中核（コア）をなし、これらコアループに関わる遺伝子がうまく発現しないと、欝や生活習慣病をはじめ、様々な疾病を引き起こすと考えられている（非特許文献１）。
　概日リズムの制御中枢（中枢時計）は視床下部の視交叉上核に存在しているが、末梢組織においても時計遺伝子が発現し、同様のシステムで概日リズムを形成することが明らかになっている。皮膚でも時計遺伝子は発現しており、他の臓器と同様に、脳内の概日リズム中枢と同調して時計遺伝子がリズムを刻むことにより、生体恒常性が維持されている（非特許文献２）。
　例えば、ＢＭＡＬ１ノックダウン動物では、皮膚の萎縮や体毛再生の抑制が見られ、時計遺伝子が順調に働かないと、皮膚の健康が損なわれる（非特許文献３）。
　ヒアルロン酸は、グリコサミノグリカンの一種で、関節をはじめ生体内に広く存在する。皮膚にも存在し、皮膚の保湿や柔軟性に関わっている。さらに、皮膚のヒアルロン酸は約１日単位で代謝され、この素早い代謝により、有害物質の除去など、肌の健康保持に寄与することが報告されている（非特許文献４）。
　例えば、特許文献１には、イチゴ種子抽出物が、ヒアルロン酸合成酵素遺伝子等の発現を促進し、保湿作用および美肌作用を有することが記載されている。
特開２００９－２９８７６５号公報
Akhilesh B. Reddy, John S. O’Neill, Healthy clocks, healthy body, healthy mind. Trends Cell Biol.2010 January; 20(1): 36-44 Miki Tanioka, Molecular Clocks in Mouse Skin. Journal ofInvestigative Dermatology (2009), 129, 1225-1231 Roman V. Kondratov, Early aging and age-related pathologies in micedeficient in BMAL1, the core component of the circadian clock. GENES & 　　　DEVELOPMENT (2006) 20:1868-1873 Raija Tammi, Degradation of Newly Synthesized High Molecular Mass Hyaluronanin the Epidermal and Dermal Compartments of Human Skin in Organ Culture. InvestDermatol. 97: 126-130, 1991
　本発明者は、特定の植物抽出物が、時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を促進し得ることを見出した。本願発明は、そのような植物抽出物による時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現の促進をより効果的に高め得る剤ならびに方法を提供することを目的とする。
　本発明者は、ラベンダーオイルおよびユーカリオイルが、概日リズム制御のコアループに係るBmal、Period等の時計遺伝子、ならびにヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を促進し、さらにそれら植物抽出物が、アルキレンオキシド誘導体と配合することにより、より効果的に上記遺伝子の発現を促進し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明の時計遺伝子発現促進剤またはヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤は、ラベンダーオイルおよびユーカリオイルから選択される１種または２種と、下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体とを含有することを特徴とする：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
式中、ＡＯは炭素数３～４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ炭素数３～４のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０であり、オキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は２０～８０質量％である。オキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてもよい炭素数１～４の炭化水素基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。
　また、本発明の皮膚における時計遺伝子および／またはヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を促進する方法は、ラベンダーオイルおよびユーカリオイルから選択される１種または２種と、上記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体とを含有する組成物を皮膚に適用することを特徴とする。
　ラベンダーオイルおよびユーカリオイルは、Bmal、Period等の時計遺伝子、ならびにヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を共に促進することができ、さらに上記特定のアルキレンオキシド誘導体と組み合わせて配合することにより、その遺伝子発現促進効果を有意に高めることができる。
　本発明は、時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を共に促進するラベンダーオイルおよび／またはユーカリオイルと、上記特定のアルキレンオキシド誘導体とを配合することにより、皮膚の時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素の発現を顕著に高めることができ、皮膚の概日リズムを調節して恒常性維持を促進すると共に、皮膚の保湿およびバリア機能に重要な役割を果たすヒアルロン酸の産生を高めて、肌状態を改善し、また健やかな肌状態を維持することができる。
培養ヒト皮膚線維芽細胞における、ラベンダーオイルによる、Bmal1時計遺伝子（Ａ）、Period1時計遺伝子（Ｂ）、およびHAS2ヒアルロン酸合成酵素遺伝子（Ｃ）の発現促進を示すグラフ 培養ヒト皮膚線維芽細胞における、ユーカリオイルによる、Bmal1時計遺伝子（Ａ）、およびHAS2ヒアルロン酸合成酵素遺伝子（Ｂ）の発現促進を示すグラフ 培養ヒト皮膚線維芽細胞における、ラベンダーオイルによるBmal1時計遺伝子（Ａ）、Period1時計遺伝子（Ｂ）、およびHAS2ヒアルロン酸合成酵素遺伝子（Ｃ）の発現促進に対する、アルキレンオキシド誘導体の効果を示すグラフ 培養ヒト皮膚線維芽細胞における、ユーカリオイルによるBmal1時計遺伝子（Ａ）およびHAS2ヒアルロン酸合成酵素遺伝子（Ｂ）の発現促進に対する、アルキレンオキシド誘導体の効果を示すグラフ
　本発明の時計遺伝子発現促進剤およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤は、ラベンダーオイルおよび／またはユーカリオイルを有効成分として含有する。これら精油はいずれも市販されているが、以下に簡単に説明する。
　ラベンダーオイルは、シソ科に属する小潅木であるラベンダー(Lavandula officinalis)の刈り取った花を水蒸気蒸留して得られる精油である。
　ユーカリオイルは、フトモモ科に属する常緑喬木であるユーカリ(例えば、Eucalypus globulus)の葉や小枝などを水蒸気蒸留して得られる精油である。
　本発明において、ラベンダーオイルおよびユーカリオイルは、それぞれ1種単独で用いても、あるいは２種を組み合わせて用いてもよい。
さらに、本発明の時計遺伝子発現促進剤等は、上記一般式（Ｉ）で示される特定のアルキレンオキシド誘導体を必須成分として含有する。
本発明で使用する上記のアルキレンオキシド誘導体において、ＡＯは炭素数３～４のオキシアルキレン基であり、具体的には、例えば、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。好ましくは、ＡＯは、オキシプロピレン基、オキシブチレン基である。
ｍは炭素数３～４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であり、１≦ｍ≦７０、好ましくは２≦ｍ≦２０である。ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、１≦ｎ≦７０、好ましくは２≦ｎ≦２０である。炭素数３～４のオキシアルキレン基またはオキシエチレン基が７０を越えるとべたつき感がでてくる傾向がある。
また、炭素数３～４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０～８０質量％である。オキシエチレン基の割合が２０質量％未満であると、皮膚外用剤として使用した場合に、しっとり感に劣る傾向にあり、８０質量％を超えるとすべすべ感が劣る傾向にある。
エチレンオキシドおよび炭素数３～４のアルキレンオキシドの付加する順序は特に指定はない。またオキシエチレン基と炭素数３～４のオキシアルキレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよく、ブロック状には２段ブロックのみならず、３段以上のブロックも含まれる。尚、ブロック状に付加されたものよりも、ランダム状に付加されているものを用いた方が、特に皮膚外用剤として使用した場合に、使用感触に優れているため、ランダム状に付加されているものが好ましい。
Ｒ１およびＲ２は炭素数１～４の炭化水素基もしくは水素原子で、炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基である。炭素数５以上の炭化水素基では親水性が低下し、皮膚外用剤として使用した場合に、しっとり感が低下する。Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同種のものを用いても、炭素数１～４の炭化水素基と水素原子とが混在しても、異種の炭素数１～４の炭化水素基が混在してもよい。ただし、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基のうち、炭化水素基と水素原子の存在割合は、炭化水素基の数（Ｘ）に対する水素原子の数（Ｙ）の割合Ｙ／Ｘが０．１５以下であることが好ましく、より好ましくは０．０６以下である。Ｙ／Ｘの割合が０．１５を越えると、べたつき感がでてくる傾向がある。
本発明で使用する上記アルキレンオキシド誘導体として、特に限定はされないが、例えばＰＯＥ（１４）ＰＯＰ（７）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（７）ＰＯＰ（１２）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（２５）ＰＯＰ（２５）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（２７）ＰＯＰ（１３）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（５５）ＰＯＰ（２８）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（３６）ＰＯＰ（４１）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１４）ＰＯＢ（７）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジエチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジプロピルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジブチルエーテル等が挙げられる（尚、上記ＰＯＥ、ＰＯＰ、ＰＯＢは、それぞれポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシブチレンの略である）。
本発明で使用する上記のアルキレンオキシド誘導体は、公知の方法で製造することができる。例えば、水酸基を有している化合物にエチレンオキシドおよび炭素数３～４のアルキレンオキシドを付加重合した後、ハロゲン化アルキルをアルカリ触媒の存在下にエーテル反応させることによって得ることができる。あるいは、市販されているものを用いてもよい。
　本発明の時計遺伝子発現促進剤またはヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤は、本発明の効果を損なわない限り、上記の必須成分に加えて任意の他の成分を含んでいてよい。また、単独で用いてもよいが、他の時計遺伝子の発現調節作用を有する薬剤、あるいはヒアルロン酸の産生を促進する薬剤等と組み合わせて使用してもよい。
　本願発明において、ラベンダーオイルまたはユーカリオイル（精油）と、アルキレンオキシド誘導体の配合の比率は、本願発明の効果を達成できる限り限定されないが、好ましくは、精油：アルキレンオキシド誘導体の質量比で、0.001：1～10：1、より好ましくは0.01：1～1：1である。斯かる配合比率で、より高い遺伝子発現促進効果を得ることができる。
　本発明の時計遺伝子発現促進剤またはヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤は、限定はされないが、皮膚外用剤に配合して用いることが好ましい。時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を共に促進するラベンダーオイルおよび／またはユーカリオイルと、上記特定のアルキレンオキシド誘導体とを配合した組成物を皮膚に適用することにより、皮膚の概日リズムを調節して恒常性維持を促進すると共に、皮膚の保湿およびバリア機能に重要な役割を果たすヒアルロン酸の産生を高めて、健やかな肌状態を維持することが可能である。
皮膚外用剤に配合する場合、有効成分であるラベンダーオイルまたはユーカリオイルの配合量は、本願発明の効果を発揮できる限り限定はされないが、通常、皮膚外用剤全質量に対して０．１～１０００ｐｐｍであり、より好ましくは、１０～５００ｐｐｍである
また、皮膚外用剤に配合する場合、アルキレンオキシド誘導体の配合量は、本願発明の効果を発揮できる限り限定はされないが、全質量に対して、好ましくは０．００１～６０質量％であり、より好ましくは０．０１～１０質量％である。０．００１質量％未満では、効果を発揮できない場合があり、また６０質量％を超えて配合するとべたつき感を生じる場合がある。
　皮膚外用剤に配合する場合、その剤形（例えば、液剤、粉末剤、顆粒剤、エアゾール剤、固形剤、ジェル剤、パッチ剤、坐剤等）や、製品形態（例えば化粧料、医薬品、医薬部外品等）に応じて、通常そのような皮膚外用剤に含まれる任意の成分を、本発明の時計遺伝子発現促進剤またはヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤と共に含んでいてよい。皮膚外用剤は、皮膚（頭皮、頭髪、爪も含む）に対して適用する組成物全般を包括する概念であり、例えば、基礎化粧料、メーキャップ化粧料、毛髪化粧料、皮膚もしくは毛髪洗浄料等の化粧料や、軟膏剤、パッチ剤、坐剤、歯磨等の種々の医薬品ないし医薬部外品等を含む。その剤形も特に限定されず、例えば、水溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、ペースト系、軟膏系、エアゾール系、水－油２層系、水－油－粉末３層など、任意の剤型を含む。皮膚外用剤が化粧料である場合、例えば、香水、オードトワレ、オーデコロン、クリーム、乳液類、化粧水、ファンデーション類、粉白粉、口紅、石鹸、シャンプー・リンス類、ボディーシャンプー、ボディーリンス、ボディーパウダー類、浴剤類等が挙げられる。
　尚、本発明の使用態様を例示したが、これらに限定されるものではなく、本発明の効果を達成できる限り、任意の態様で用いることができる。また、本発明の遺伝子発現促進剤の他に、具体的な態様に応じて、他の任意の薬剤等を本発明の効果を損なわない限り、配合することができる。
　本発明の時計遺伝子発現促進剤またはヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤やそれを配合した対象物の具体的な適用は、概日リズムの調整および／またはヒアルロン酸の産生に関連するものであれば特に限定されない。特に、皮膚における概日リズムの調整および／またはヒアルロン酸の産生促進に有用であり、例えば、肌の保湿や柔軟性向上、しわの予防または改善、肌荒れなどの皮膚諸症状の予防、改善または治療等に適用できる。
　本発明において、時計遺伝子は、限定はされないが、例えば、Bmal(Bmal1, Bmal2)、Period（Period1, Period2, Period3）、Clock、Cryptochrome、albumin site D-binding protein (Dbp)、E4BP4、Npas2、Rev-erbなどを含み、中でも、生体時計のコア遺伝子であるBmal、Period、Clockおよび／またはCryptochrome、特にBmalおよび／またはPeriodを含む。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。尚、評価に用いる培養細胞として、皮膚線維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞、色素細胞、脂肪細胞、神経細胞など各種細胞を用いることができるが、本実施例ではヒト皮膚線維芽細胞を用いて評価を行なった。いずれの生物種および細胞種においても時計遺伝子のコアシステムは共通であるため、ヒト皮膚線維芽細胞での評価結果は、他の生物種および細胞種にも反映できると考えられる。
また、時計遺伝子として、コアシステムに関わるBmal遺伝子（Bmal1で代表させた）あるいはPeriod遺伝子（Period1で代表させた）の発現量を測定した。ヒアルロン酸合成酵素遺伝子としては、ヒアルロン酸合成酵素遺伝子２（HAS2）を測定した。データは示していないが、我々は、培養ヒト皮膚線維芽細胞の系において、コルチゾールまたはフォルスコリンを刺激薬剤として用いて、Bmal1とHAS2は薬剤による刺激の約１６時間後に、またPeriod1は２時間後に、発現量がピークとなる概日リズムを刻むことを確認しており、以下の実験では、それぞれ刺激の１６時間後または２時間後の遺伝子発現量を指標として、試験物質のBmal遺伝子、Period遺伝子、およびHAS2遺伝子の発現促進効果について評価した。
ラベンダーオイルおよびユーカリオイルによる、時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進効果の評価
　培養ヒト皮膚線維芽細胞は、市販の正常成人皮膚由来線維芽細胞を購入し（Cell Application, Inc）、実験に用いた。10%FBS、20mM HEPES、 Glutamax、抗菌剤を添加したDMEM培地に播種し、37℃、5%CO2にて培養した。培養６日目に、各濃度のラベンダーオイル（0、10、25、50ppm）またはユーカリオイル（0、25、50、100ppm）を含む試験用培地に交換し、交換直後を0時間とし、２時間後および１６時間後に細胞をサンプリングした。採取した細胞から、市販のRNA抽出キットを使用してRNAを抽出し、市販のPCRプライマー（Perfect Real Time Primer、タカラバイオ社）を用い、RT-PCR法により、時計遺伝子（Period1、Bmal1）およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子（HAS2）の発現量を測定した。同様に、ハウスキーピング遺伝子であるRPLP0の発現量を定量して内部標準として用い、RPLP0の発現量に対する目的遺伝子の相対的発現量を算出した。得られた値について、Dunnettの多重比較検定を行い、コントロール（精油の添加なし）と比較して片側５％の危険率で有意差があるものを効果有りと判定した。
　ラベンダーオイルの結果を図１（Ａ～Ｃ）に、またユーカリオイルの結果を図２（Ａ，Ｂ）に示す。Bmal1およびHAS2は刺激の１６時間後、Period１は刺激の２時間後の結果をそれぞれ示す。図面中、有意差は*（P<0.05）および**（P<0.01）で示す。
　図１に示すように、ラベンダーオイルはBmal1, Period1およびHAS2の発現をいずれも有意に高め、また、図２に示すように、ユーカリオイルもBmal1およびHAS2の発現を高め、それら精油が時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を共に促進し得ることが示された。
ラベンダーオイルおよびユーカリオイルによる時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進に対するアルキレンオキシド誘導体の効果の評価
　アルキレンオキシド誘導体をラベンダーオイルまたはユーカリオイルと共に配合することによる、時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進に対する効果について評価した。尚、アルキレンオキシド誘導体として、ポリオキシエチレン（１４モル）ポリオキシプロピレン（７モル）ジメチルエーテル（ランダムポリマー）を用いた。
　上記と同様の方法により、正常成人皮膚由来線維芽細胞（Cell Application, Inc）を播種し、培養６日目に、所定濃度のアルキレンオキシド誘導体（0～0.1%）と、各濃度のラベンダーオイル（0、10、25、50ppm）またはユーカリオイル（0、25、50、100ppm）を含む試験用培地に交換し、交換直後を0時間とし、２時間後および１６時間後に細胞をサンプリングした。上記と同様に、採取した細胞から、市販のRNA抽出キットを使用してRNAを抽出し、市販のPCRプライマー（Perfect Real Time Primer、タカラバイオ社）を用い、RT-PCR法によりBmal1、Period1、HAS2、ならびにハウスキーピング遺伝子としてのRPLP0の遺伝子発現量を測定し、RPLP0の発現量に対する目的遺伝子の相対的発現量を算出した。得られた値について、Dunnettの多重比較検定を行い、コントロール（各濃度の精油について、アルキレンオキシド誘導体の添加無し）と比較して片側５％の危険率で有意差があるものを効果有りと判定した。
　ラベンダーオイルの結果を図３（Ａ～Ｃ）に、またユーカリオイルの結果を図４（Ａ、Ｂ）に示す。Bmal1およびHAS2は刺激の１６時間後、Period１は刺激の２時間後の結果をそれぞれ示す。図面中、有意差は*（P<0.05）および**（P<0.01）で示す。
　図３（Ａ～Ｃ）に示すように、ラベンダーオイルと共にアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、ラベンダーオイル単独の場合（アルキレンオキシド誘導体０％）と比較して、Bmal1、Period1およびHAS2の発現が有意に高められた。また、図４（Ａ）に示すように、ユーカリオイルと共にアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、ユーカリオイル単独の場合（アルキレンオキシド誘導体０％）と比較して、Bmal1の発現が有意に高められた。
　上記の結果から、ラベンダーオイルまたはユーカリオイルと共にアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、より効果的に時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を促進することができ、皮膚の概日リズムを調整すると共に、皮膚のヒアルロン酸産生を高めて皮膚機能を改善または向上させ得ることが示された。
（処方例）
　以下に、本発明の時計遺伝子発現促進剤またはヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤の処方例を示す。
処方例１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量（％）
ユーカリオイル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ＣＨ３Ｏ（ＥＯ）１０（ＰＯ）１０（ＥＯ）１０ＣＨ３　　　　　　　　　　　　１．０
処方例２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量（％）
ラベンダーオイル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４
ＣＨ３Ｏ（ＥＯ）１４（ＰＯ）７ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　１．０
処方例３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量（％）
ラベンダーオイル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）２０／（ＰＯ）１０］ＣＨ３   　　　　　　　２０．０
処方例４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量（％）
ユーカリオイル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ラベンダーオイル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ＣＨ３Ｏ（ＥＯ）１４（ＰＯ）７ＣＨ３　　　　　　　　　　　　１０．０
（配合例）
以下に、本発明の時計遺伝子発現促進剤またはヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤の配合例を適用例として示す。配合量は全て製品全量に対する質量％で表す。
化粧水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量％　
（１）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（２）ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（３）ポリエチレングリコール－６０水添ヒマシ油　　　　　　０．３
（４）キシリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
（５）アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００５
（６）エデト酸３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（７）染料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（８）本発明の遺伝子発現促進剤（処方例１）　　　　　　　　０．５
（９）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
 
乳液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量％　
（１）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（２）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（３）ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（４）ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（５）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　０．１
（６）アクリル酸／アクリル酸アルキルコポリマー　　　　　　０．１
（７）水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（８）シクロメチコン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
（９）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（１０）球状ポリエチレン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（１１）メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
（１２）薬剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１３）パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１４）エデト酸３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１５）顔料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１６）本発明の遺伝子発現促進剤（処方例２）　　　　　　　１．０
（１７）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
 
クリーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量％　
（１）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（２）ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（３）カルボマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（４）水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
（５）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（６）ステアリン酸グリセリル　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（７）イソステアリン酸グリセリル　　　　　　　　　　　　　２．０
（８）ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（９）防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１０）酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１１）本発明の遺伝子発現促進剤（処方例３）　　　　　　　１．０
（１２）キレート剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（１３）顔料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
（１４）ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（１５）ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（１６）オレンジ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
（１７）パーム硬化油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（１８）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（１９）４－メトキシサリチル酸カリウム　　　　　　　　　　３．０
（２０）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
 
クリーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量％　
（１）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（２）ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　７．０
（３）ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（４）ステアリン酸グリセリル　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（５）イソステアリン酸グリセリル　　　　　　　　　　　　　２．０
（６）ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（７）ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（８）流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
（９）シクロメチコン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（１０）ジメチコン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（１１）オクチルメトキシシンナメート　　　　　　　　　　　０．１
（１２）ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０５
（１３）防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１４）酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１５）本発明の遺伝子発現促進剤（処方例４）　　　　　　　０．４
（１６）キレート剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（１７）顔料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
（１８）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
 
ジェル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量％　
（１）エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（２）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（３）ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（４）カルボマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
（５）アミノメチルプロパノール　　　　　　　　　　　　　　０．３
（６）ポリエチレングリコール－６０水添ヒマシ油　　　　　　０．３
（７）メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
（８）オレンジ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
（８）防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
（９）キレート剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（１０）本発明の遺伝子発現促進剤（処方例２）　　　　　　　１．０
（１１）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
 
マッサージ用ジェル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量％　
（１）エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（２）カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（３）オウバク抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（４）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０
（５）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　０．４
（６）ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　　３０．０
（７）エデト３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（８）ポリオキシレン（１０）メチルポリシロキサン共重合体　２．０
（９）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（１０）水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
（１１）本発明の遺伝子発現促進剤（処方例１）　　　　　　　１．０
（１２）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
 
マッサージクリーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　質量％　
（１）固形パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（２）ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（３）ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
（４）流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　４１．０
（５）１．３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　４．０
（６）モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　２．０
（７）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル　　　２．０
（８）ホウ砂　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
（９）カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（１０）防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１１）酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１２）本発明の遺伝子発現促進剤（処方例２）　　　　　　　１．０
（１３）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余    
 
これら配合例の製品は、それぞれの製品形態の典型的な使用態様により皮膚に適用して、時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を促進し、皮膚の概日リズムを調整し、また皮膚のヒアルロン酸産生を高めて、肌状態を改善し、また健やかな肌状態を維持することができる。

Claims (5)

  1. ラベンダーオイルおよびユーカリオイルから選択される１種または２種と、下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体とを含有する、時計遺伝子発現促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、ＡＯは炭素数３～４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ炭素数３～４のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０であり、オキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は２０～８０質量％である。オキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてもよい炭素数１～４の炭化水素基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
  2. 前記時計遺伝子が、Bmal および／またはPeriodであることを特徴とする請求項１記載の遺伝子発現促進剤。
  3. ラベンダーオイルおよびユーカリオイルから選択される１種または２種と、下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体とを含有する、ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、ＡＯは炭素数３～４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ炭素数３～４のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０であり、オキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は２０～８０質量％である。オキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてもよい炭素数１～４の炭化水素基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
  4. 皮膚における時計遺伝子および／またはヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を促進する方法であって、ラベンダーオイルおよびユーカリオイルから選択される１種または２種と、下記一般式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体とを含有する組成物を皮膚に適用することを含む方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、ＡＯは炭素数３～４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ炭素数３～４のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０であり、オキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は２０～８０質量％である。オキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてもよい炭素数１～４の炭化水素基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
  5. 前記時計遺伝子が、Bmal および／またはPeriodであることを特徴とする請求項４記載の方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119286975A (zh) * 2024-12-12 2025-01-10 上海际研生物医药开发有限公司 一种基于昼夜节律的化妆品原料体外修护功效评估方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10182402A (ja) * 1996-12-25 1998-07-07 Nagase & Co Ltd ヒアルロン酸合成促進剤
JP2003221333A (ja) * 2002-01-30 2003-08-05 Oji Paper Co Ltd ヒアルロニダーゼ阻害剤
JP2004018411A (ja) * 2002-06-13 2004-01-22 Mandom Corp 化粧料
JP2004083541A (ja) * 2001-09-28 2004-03-18 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2006241042A (ja) * 2005-03-02 2006-09-14 Shiseido Co Ltd 抗エストロゲン作用剤
JP2008266319A (ja) * 2007-03-29 2008-11-06 Ezaki Glico Co Ltd 概日リズム調整組成物
JP2009298765A (ja) 2008-03-14 2009-12-24 Oriza Yuka Kk 美肌用遺伝子発現促進剤並びにそれを用いた保湿用組成物及び美肌用組成物
JP2010098965A (ja) * 2008-10-21 2010-05-06 Hitoshi Okamura 化粧品素材のスクリーニング方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000290163A (ja) 1999-04-07 2000-10-17 Masako Motomura 保湿クリーム
DE60224335T2 (de) 2001-09-28 2008-12-11 Nof Corp. Hautbehandlungszusammensetzung
JP2005139094A (ja) * 2003-11-05 2005-06-02 Shiseido Co Ltd 水中油型皮膚外用剤組成物
JP2005220112A (ja) * 2004-02-09 2005-08-18 Shiseido Co Ltd 液体洗浄料組成物及び透明液体洗浄料組成物
JP2005225837A (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Shiseido Co Ltd シート状化粧料
US20070026025A1 (en) * 2005-04-12 2007-02-01 Aquegel Cosmetics, Llc Topical ointment and method for making and using same
US7235265B2 (en) * 2005-10-31 2007-06-26 Ross Rosen Herbal skin formulation
US8193155B2 (en) 2009-02-09 2012-06-05 Elc Management, Llc Method and compositions for treating skin
JP2009155227A (ja) 2007-12-25 2009-07-16 Yohei Tanaka 生体組織修復促進薬剤
JP5277011B2 (ja) * 2008-02-13 2013-08-28 株式会社 資生堂 水中油型乳化白濁皮膚化粧料
JP5868312B2 (ja) 2010-03-31 2016-02-24 株式会社 資生堂 時計遺伝子Ｂｍａｌの発現調節剤
JP5868313B2 (ja) 2010-03-31 2016-02-24 株式会社 資生堂 時計遺伝子Ｐｅｒｉｏｄの発現調節剤

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10182402A (ja) * 1996-12-25 1998-07-07 Nagase & Co Ltd ヒアルロン酸合成促進剤
JP2004083541A (ja) * 2001-09-28 2004-03-18 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2003221333A (ja) * 2002-01-30 2003-08-05 Oji Paper Co Ltd ヒアルロニダーゼ阻害剤
JP2004018411A (ja) * 2002-06-13 2004-01-22 Mandom Corp 化粧料
JP2006241042A (ja) * 2005-03-02 2006-09-14 Shiseido Co Ltd 抗エストロゲン作用剤
JP2008266319A (ja) * 2007-03-29 2008-11-06 Ezaki Glico Co Ltd 概日リズム調整組成物
JP2009298765A (ja) 2008-03-14 2009-12-24 Oriza Yuka Kk 美肌用遺伝子発現促進剤並びにそれを用いた保湿用組成物及び美肌用組成物
JP2010098965A (ja) * 2008-10-21 2010-05-06 Hitoshi Okamura 化粧品素材のスクリーニング方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKHILESH B. REDDY; JOHN S. O'NEILL: "Healthy clocks, healthy body, healthy mind", TRENDS CELL BIOL., vol. 20, no. 1, January 2010 (2010-01-01), pages 36 - 44
KATSUYA NAGAI: "Scents controlling appetite: their mechanisms", KORYO, vol. 246, 20 June 2010 (2010-06-20), KORYO, pages 31 - 44, XP008173615 *
MIKI TANIOKA: "Molecular Clocks in Mouse Skin", JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, vol. 129, 2009, pages 1225 - 1231, XP002545455, DOI: doi:10.1038/JID.2008.345
RAIJA TAMMI: "Degradation of Newly Synthesized High Molecular Mass Hyaluronanin the Epidermal and Dermal Compartments of Human Skin in Organ Culture", INVESTDERMATOL., vol. 97, 1991, pages 126 - 130
ROMAN V. KONDRATOV: "Early aging and age-related pathologies in micedeficient in BMALI, the core component of the circadian clock", GENES & DEVELOPMENT, vol. 20, 2006, pages 1868 - 1873
SATOKO WATANABE ET AL.: "Tokushu Daitai Iryo o Kagaku suru 8 Aromatherapy", ANTI-AGING IGAKU- JAPANESE SOCIETY OF ANTI-AGING MEDICINE ZASSHI, vol. 5, no. 3, 2009, pages 375 - 379, XP008173798 *
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