[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2012173521A2 - Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
WO2012173521A2
WO2012173521A2 PCT/RU2012/000423 RU2012000423W WO2012173521A2 WO 2012173521 A2 WO2012173521 A2 WO 2012173521A2 RU 2012000423 W RU2012000423 W RU 2012000423W WO 2012173521 A2 WO2012173521 A2 WO 2012173521A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compound
independently selected
compounds
formula
Prior art date
Application number
PCT/RU2012/000423
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012173521A3 (ru
Inventor
Гермес Григорьевич ЧИПОВ
Илья Юрьевич ТИТОВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RS20160956A priority Critical patent/RS55380B1/sr
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма"
Priority to LTEP12801171.5T priority patent/LT2743266T/lt
Priority to UAA201404861A priority patent/UA115228C2/ru
Priority to IN635MUN2014 priority patent/IN2014MN00635A/en
Priority to DK12801171.5T priority patent/DK2743266T3/en
Priority to EP12801171.5A priority patent/EP2743266B8/en
Priority to EA201491356A priority patent/EA026704B1/ru
Priority to CA2850137A priority patent/CA2850137C/en
Priority to AU2012269818A priority patent/AU2012269818B2/en
Priority to ES12801171.5T priority patent/ES2602797T3/es
Priority to SI201230763A priority patent/SI2743266T1/en
Publication of WO2012173521A2 publication Critical patent/WO2012173521A2/ru
Publication of WO2012173521A3 publication Critical patent/WO2012173521A3/ru
Priority to US14/242,241 priority patent/US9522910B2/en
Priority to IL232357A priority patent/IL232357A/en
Priority to HK14109243.0A priority patent/HK1195771A1/zh
Priority to HRP20161478TT priority patent/HRP20161478T1/hr
Priority to CY20161101178T priority patent/CY1118513T1/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Protein inase inhibitors (options), their use for the treatment of cancer and pharmaceutical composition based on them
  • This invention relates to the treatment of oncological, chronic inflammatory and other diseases with the help of new families of chemical compounds that are highly effective in inhibiting AH kinase and its mutant forms, as well as other therapeutically significant kinases, increased selectivity and bioavailability.
  • Protein kinases are an important family of proteins involved in the regulation of key cellular processes, the violation of the activity of which can lead to cancer, chronic inflammatory diseases, diseases of the central nervous system, etc.
  • the list of kinases whose therapeutic significance currently has preclinical or clinical validation includes: ABL1, ACT, ACT2, AURKA, BRAF, BCR-ABL, BLK, BRK, C-KIT, C-MET, C-SRC, SAMK2B, CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CRAF1, SNEC1, SNEC2, CLK1, CLK3, CSF1R, CSK, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, DAPK1, DAPK2, DAPK3, EGFR, EPHA2, EPHA3, EPHA5, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK, ERK2, ERK3, FES, FGFR1, FGFR2,
  • Imatinib Imatinib
  • Nilotinib Nilotinib
  • Dasatinitib Dasatinib
  • Sunitinib Soitenib
  • Sorafenib Sorafenib
  • Lapatinib Lapatinib
  • Gefitinib Erlotinib
  • Flavopiridol Flavopiridol
  • the kinase domain of the BCR-ABL gene product of a target of chronic myeloid leukemia is susceptible to the appearance of mutations that cause resistance to Imatinib (mutations Y253H, E255V, TK 151) (Timothy Hughes et al, Monitoring CMLpatients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results, BLOOD, 2006; 108: 28-37) as well as second-generation inhibitors Nilotinib and Dasatinib (mutation TK 151) (Elias Jabbour, Long -term outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations, Blood.
  • Compounds of imidazole derivatives having an inhibitory effect upon abnormal activity of kinases selected from Abl, BCR-Abl, PDGF-R, trkB, c-SRC, BMX, FGFR3, b-RAF, SGK, Tie2, Lck, J K2a2, MKK4 are known , c-RAF, MKK6, SAPK2a and SAPK2P and pharmaceutical compositions comprising such compounds for treating or preventing diseases such as proliferative disorders and diseases resulting from inappropriate activation of the immune and nervous systems (RF patent 2401265). This source can be specified as the closest analogue.
  • the objective of the invention is the creation of new multikinase inhibitors useful for use as active substances of new anti-cancer drugs.
  • This invention relates to new families of chemical compounds with increased efficiency in inhibiting Abl kinase and its mutant forms, as well as other therapeutically significant kinases, increased selectivity and bioavailability, and promising for use in the treatment of oncological, chronic inflammatory and other diseases .
  • protein kinase inhibitors which are compounds of general formula I, their tautomers, an individual isomer or mixture of isomers, a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof:
  • Xi represents N, CR t ';
  • X 2 represents N, CR t 2,
  • Xs represents N, CR t 3,
  • X 4 represents N, CH.
  • R is C g C 3 -alkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 2 -C 3 alkynyl optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from the group consisting of CpC 6 alkyl, hydroxy-C
  • -C 6 -alkyl, nitro, cyano, -NR 7 R 8 , where R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C G4 alkyl (the total number of heavy atoms in the group R 2 should not exceed 3); preferably, R 2 CH 3, CH 2 CH 3;
  • cycle A is an aryl or 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the heteroaryl contains 1-2 heteroatoms selected from N, S and O, optionally substituted with 1-4 groups R a ;
  • cycle B is an aryl or 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the heteroaryl contains 1-2 heteroatoms selected from N, S and O, optionally substituted with 1-5 groups R b ;
  • L 1 represents NR 3 C (0) or C (0) NR 3 ;
  • R 3 , R 4 and R 5 are independently selected and are H, C
  • NR 4 R 3 group may be a 5- or 6-membered saturated, partially saturated or unsaturated cycle, which optionally may have 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (O),.;
  • R 6 is independently selected and represents, C [-C 6 is alkyl, C 2 -C 6 is alkenyl, C 2 -C 6 is alkynyl, C-C
  • g is selected from OD or 2;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the subject of the present invention are compounds of general formula II, their tautomers, an individual isomer or mixture of isomers, a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof:
  • Z represents N, CH
  • Xi and X3 are simultaneously not equal to N;
  • R 2 represents C g C 3 -alkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 2 -C 3 ⁇ alkynyl optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from the group consisting of C C b alkyl, hydroxy-C G C 6 - .alkyl, C g C b- alkoxy group, halosubstituted Ci-C 6 - alkyl, nitro, cyano, -NR 7 R 8 , where R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C
  • - 4 alkyl (the total number of heavy atoms in the group R should not exceed 3); preferably R CH 3 , CH 2 CH 3 ;
  • cycle A is aryl or 5- or 6-membered a heteroaryl ring wherein the heteroaryl contains 1 -2 heteroatoms selected from N, S and O, optionally substituted with 1-4 groups
  • cycle B is an aryl or 5- or 6-membered heteroaryl ring, where the heteroaryl contains 1-2 heteroatoms selected from N, S and O, optionally substituted with 1-5 groups
  • L ' represents NR 3 C (0) or C (0) NR 3 ;
  • R 3 , R 4 and R 5 are independently selected and are H
  • group NR 4 R 5 may be 5- or 6- membered saturated, partially saturated or unsaturated cycle, which optionally may have 0-2 additional heteroatoms selected from N, O and S (0) r ;
  • R 6 is independently selected and is C] -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C
  • heterocyclyl is a cyclic system consisting of 1-4 rings and containing from five to fourteen carbon atoms substituted with 1-2 heteroatoms, selected from N, S, and O, and wherein heteroaryl is a heterocyclic and polyheterocyclic aromatic moiety having 5-14 atoms in a ring connected to one or more aromatic or non-aromatic rings;
  • g is selected from 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compounds of general formula P which are the subject of the present invention, contain the following bicyclic heteroaryl ring:
  • Cycle B For compounds containing a similar Cycle A, the formula for Cycle B is described in Section 1 of the Description of the Invention.
  • Illustrative examples of the structure of Cycle B include:
  • R b a 5- or 6-membered ring (Cycle C), which may be heteroaryl or heterocyclic and may consist of carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms independently selected from O, N, and S (0) r , and may also be substituted on carbon atoms or heteroatoms 1 to 5 with R c substituents.
  • Cycle C may be heteroaryl or heterocyclic and may consist of carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms independently selected from O, N, and S (0) r , and may also be substituted on carbon atoms or heteroatoms 1 to 5 with R c substituents.
  • V may be 1, 2,3,4 or 5.
  • cycle C The following are illustrative examples of cycle C:
  • Cycle C is imidazole and contains one or more R c groups as substituents.
  • R c groups as substituents.
  • compounds containing one R c group which is lower alkyl (for example, methyl).
  • Another class of compounds of the general formula I and I, respectively, are compounds in which one of the groups R has the structure-L 2 Cycle D.
  • This class is represented by the general formulas V:
  • Cycle D is a 5- or 6-membered heterocyclic or heteroaryl ring containing carbon atoms and 1-3 heteroatoms independently selected from O, N and S (0) r , and cycle D is optionally substituted with 1-5 R d groups;
  • z may be 1, 2,3 or 4.
  • Cycle D is a piperazine ring substituted at the nitrogen atom with a group R d .
  • R d is substituted or unsubstituted lower alkyl (i.e. 1-6 carbon atoms), as illustrated by the win effort-methylpiperazine moiety in the above compounds.
  • the molecular weight is less than 1000, preferably less than 750, and most preferably less than 650 g / mol (not including the mass of any solvating or co-crystallizing substances, as well as counterions in the case of salt); or
  • inhibitory activity against native or mutant (especially clinically significant mutant) kinases especially Src group kinases, such as Src, Yes, Lyn or Lck;
  • VEGFR such as VEGFR1 (Flt-1), VEGFR2 (kdr), or VEGFR3;
  • PDGFR Abl kinases, or other kinases of interest, with an IC50 value of 1 ⁇ M or less (obtained from any scientifically based experiment to determine kinase inhibition), preferably with an IC50 of 500 nM or lower, and optimally with an IC50 of 250 nM or lower; or
  • compositions comprising at least one compound of the invention or a salt, hydrate or other solvate thereof, and at least one pharmacologically acceptable excipient or additive.
  • Such compositions can be administered to an object in need of inhibiting the growth, development or metastasis of a cancerous tumor, including solid tumors (e.g., breast, colon, pancreas, CNS, head and neck tumors, etc.), and various forms of leukemia, lymphoma and other forms of cancer, including those resistant to treatment with Imatinib or other kinase inhibitors, as well as generally for the treatment and prevention of diseases or adverse conditions of the body caused by one or more kinases that are inhibited by neniyami inventions.
  • solid tumors e.g., breast, colon, pancreas, CNS, head and neck tumors, etc.
  • various forms of leukemia, lymphoma and other forms of cancer including those resistant to treatment with Imatinib or other kinase inhibitors,
  • the cancer treatment method of the present invention includes the administration (as monotherapy or in combination with one or more anticancer agents, one or more agents to alleviate side effects, radiation, etc.) of a therapeutically effective amount of the subject compound in the body of a human or animal in need of stopping, slowing down or reversing the growth, development or spread of cancer, including solid tumors or other forms of cancer, such as leukemia.
  • Such administration is a method of treating or preventing diseases caused by one or more kinases inhibited by one of the disclosed compounds or their pharmaceutically acceptable derivatives.
  • administering of a compound of the present invention to an organism includes the delivery to a recipient of a compound of the present invention, a prodrug, or other pharmacologically acceptable derivative of such a compound, using any suitable preparation or route of administration to the body, as described herein.
  • the compound is administered to the patient once or several times a week, for example, daily, every other day, 5 days a week, and the like. Oral and intravenous administration is of particular interest.
  • pharmacologically acceptable derivative means any pharmacologically an acceptable salt, ester or ester salt of the compound, as well as any other adduct or derivative which, when administered to the patient, is capable of (directly or indirectly) delivering the compound, its metabolite or its decomposition product (having a molecular weight of more than 300).
  • Pharmacologically acceptable derivatives thus include, in particular, prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound, usually with significantly reduced pharmacological activity, that contains an additional chemical group that can be removed in vivo to form the parent pharmacologically active molecule of the compound.
  • the prodrug may be an ester that decomposes in vivo to form the desired compound.
  • Prodrugs of various compounds, materials and methods for preparing a derivative of the starting compound are well known and can be adapted for the present invention.
  • Particularly favorable derivatives and prodrugs of the starting compounds are those derivatives and prodrugs that increase the bioavailability of the compound when introduced into the body of a mammal (e.g., by increasing absorption in the blood when taken orally), or those that increase delivery to an interesting part of the body (e.g., to the brain or lymphatic system) relative to the parent compound.
  • Preferred prodrugs include derivatives of the subject compound with increased solubility in water or more actively penetrating the intestinal membrane compared to the starting compound.
  • An important aspect of the invention is a method for treating cancer in a subject in need of such treatment, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a composition comprising a compound of the invention.
  • the various types of cancer that can be treated in this way have already been mentioned in this document, and include, but are not limited to, types of cancer that are resistant or become resistant to other anti-cancer agents such as Imatinib, Gefitinib, Nilotinib, or any from other agents mentioned here.
  • Treatment can be carried out in combination with one or more other antitumor drugs, including surgery, radiation (for example, gamma radiation, neutron, electron, proton radiation therapy, brachytherapy, as well as systemic radioactive isotopes, etc.), hormone therapy, biological response modifiers (e.g., interferons, interleukins, and tumor necrosis factor (TNF), hyperthermia, cryotherapy, agents to mitigate any adverse effects (e.g., antiemetic), as well as other anti-cancer chemotherapeutic drugs:
  • Other agent (s) can be introduced into the patient using either similar or different to those used for the compounds of the present invention, preparation techniques, routes of administration and dosage regimens.
  • the invention also includes the preparation of compounds of any of formulas I, II, III, IV, V, VI), or any other compounds of the present invention.
  • the invention also includes the use of a compound of the invention or a pharmacologically acceptable derivative thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of both acute or chronic forms of cancer (including myeloleukemia and solid tumors, primary or metastatic, including types of cancer that, as already noted herein, are resistant or resistant to one or more types of treatment).
  • the compounds of the present invention can be used in the manufacture of anti-cancer drugs.
  • the compounds of the present invention can also be used in the manufacture of medicaments to alleviate or prevent various disorders by inhibiting one or more kinases, such as Src, kdr, abl and the like.
  • compositions containing compounds of the present invention including compounds of any of the described classes or subclasses, including any of the formulas described above, inter alia, preferably in a therapeutically effective amount, in combination with at least one therapeutically acceptable carrier, adjuvant or solvent.
  • the compounds of the present invention can also be used as standards and reagents for characterizing various kinases, in particular, but not limited to AA kinase, as well as for studying the role of such kinases in biological and pathological symptoms; to study the intracellular signal transduction pathway carried out using such kinases, for a comparative evaluation of new kinase inhibitors; as well as for the study of various types of cancer in models of cell lines and animals.
  • alkyl, other aliphatic, alkoxy, and acyl groups typically contain 1-6 ("C 1 -C6") adjacent aliphatic carbon atoms.
  • such aliphatic groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, -CH2-, cyclopropyl allyl, n-butyl, sec-butyl, cyclobutyl, -CH2-cyclobutyl, n-pentyl, cis-pentyl, cyclopentyl, tert-pentyl, isopentyl, -CH2-cyclopentyl, n- hexyl, sec-hexyl, cyclohexyl, -CH2-cyclohexyl derivatives and the like, which may contain one or more substituents.
  • alkyl as used herein means both straight and branched and cyclic alkyl groups. Similar conventions apply to other general terms, such as alkenyl, alkynyl, etc.
  • alkyl alkenyl
  • alkynyl alkynyl
  • Alkyl refers to groups, usually from one to six carbon atoms.
  • “alkyl” may mean methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclobutyl, tert-butyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, tert-pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, cyclohexyl etc.
  • substituted alkyl groups include, but are not limited to, the following groups: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl, substituted benzyl, phenethyl, substituted phenethyl and etc.
  • alkenyl refers to groups having from two to six carbon atoms.
  • alkenyl may mean ⁇ -2-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 2-methylprop-2-enyl, hex-5-enyl, 2,3 dimethylbut-2-enyl, etc. P.
  • alkynyl also refers to groups of two to six carbon atoms, including, but not limited to, the following groups: ⁇ -2-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl, pent-2-ynyl, Z methylpent-4-ynyl, hex-2-ynyl, hex-5-ynyl, etc.
  • cycloalkyl refers to groups having from three to 12, usually from three to ten carbon atoms in a mono-, di- or polycyclic (ie ring) structure.
  • cycloalkyls include, but are not limited to, the following radicals: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl and the like, which, as with other aliphatic or heteroaliphatic or heterocyclic substituents, may be substituted.
  • Heterocycle means here non-aromatic ring systems having from five to fourteen, usually from five to ten ring carbon atoms in which there are one or more carbon cycles, usually from one to four, in which are substituted by a heteroatom such as N, O, or S.
  • heterocyclic rings include, but are not limited to, the following: 3H-benzamidazol-2-one, (1-substituted) -2-hydroxybenzamidazol-3-yl , 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrages rotiophenyl, 3-tetrahydrothiophenyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 4-morpholinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-piperazine 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 4-thiazolidinyl, diazolonyl, 1-phthalimidinyl, benzoxanil, benzopyrrolidinyl, benzopiperidinyl, benzoxolanyl, benzothiolany
  • heterocyclyl or “heterocyclic”, as used herein, there are groups in which a non-aromatic ring containing a heteroatom is connected to one or more aromatic or non-aromatic rings, such as indolinyl, chromanyl, phenanthridinyl or tetrahydroquinolinyl in which the radical atom or site of attachment lies in a non-aromatic ring containing a heteroatom.
  • heterocycle also refers to saturated or partially unsaturated rings which may be substituted.
  • aryl used alone or as part of a larger moiety, such as “aralkyl,” “aralkoxy,” or “aryloxyalkyl,” means groups containing an aromatic ring and having six to fourteen carbon atoms in such a cycle, such as phenyl , 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthracyl and 2-anthracyl.
  • Aryl cycles may contain one or more substituents.
  • aryl may be used interchangeably with the term “aryl ring”.
  • Aryl also includes polycyclic aromatic systems in which the aromatic cycle combines one or more cycles.
  • aryl cyclic groups include, but are not limited to, phenyl, hydroxyphenyl, halophenyl, alkoxyphenyl, dialkoxyphenyl, trialkoxyphenyl, alkylenedioxyphenyl, naphthyl, phenanthryl, antryl, phenantro and the like, as well as 1-naphthyl, 2- naphthyl, 1 - anthracyl and 2-anthracyl.
  • aryl includes groups in which the aromatic ring is connected to one or more non-aromatic rings, such as indanyl, phenanthridinyl or tetrahydronaphthyl, in which the radical atom or compound belongs to the aromatic ring .
  • heteroaryl as used herein means a stable heterocyclic and polyheterocyclic aromatic moiety having 5-14 atoms in a ring.
  • a heteroaryl group may be substituted or unsubstituted and may contain one or more rings.
  • Possible substituents include, but are not limited to, any of the previously mentioned substituents.
  • heteroaryl rings are five-membered monocyclic ring groups such as thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxazolyl, thiazolyl and the like; six-membered monocyclic groups such as pyridyl, pyrazidyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, and the like; as well as polycyclic heterocyclic groups, such as benzo [b] thienyl, naphtho [2,3-b] thienyl, thianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxanthenyl, indolisinyl, isoindolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxyninylazin, quin benz
  • heterocycles include 2-furanyl, 3-furanyl, ⁇ -imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5 -oxazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 3-pyridazinyl, 2-thiazolyl, 5-thiazolyl 5-tetrazolyl, 2-triazolyl, 5-triazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, carbazolyl, benzotriazolyl, benzooxazolyl, benzimidazolyl, isoquinol,
  • heteroaryl groups contain groups in which the heteroaromatic ring is connected to one or more aromatic or non-aromatic rings, and the radical atom or point of attachment belongs to the heteroaromatic ring. Examples include tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl and pyrido
  • heteroaryl also includes rings with possible substituents.
  • heteroaryl may be used equivalently with the terms “heteroaryl ring” or “heteroaromatic”.
  • substituents include amino, alkylamino, dialkylamino groups, aminocarbonyl, halogen such as fluorine, chlorine, iodine, alkyl, alkylaminocarbonyl, alkylaminocarbonyloxy, dialkylaminocarbonyloxy, alkoxy, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, hydroxy, hydroxy, This invention contains only those combinations of substituents and derivatives that form a stable or chemically possible compound.
  • a stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection.
  • Preferred compounds of this invention are sufficiently stable and do not decompose at temperatures up to 40 ° C in the absence of moisture or other chemically active conditions for at least one week.
  • Certain compounds of this invention may exist in tautomeric forms, and this invention includes all such tautomeric forms of such compounds, unless otherwise indicated.
  • a particular optical isomer can be obtained by resolution of a racemic mixture in accordance with standard by a procedure, for example, by preparing diastereoisomeric salts by treatment with an optically active acid or base, followed by crystallization of the mixture of diastereomers, followed by isolation of the optically active bases from these salts.
  • suitable acids are tartaric, diacetyl tartaric, dibenzoyl tartaric, ditoluolvic and camphorsulfonic acid.
  • Another technique for separating optical isomers is to use a chiral chromatographic column.
  • another separation method involves the synthesis of covalent diastereomeric molecules by reacting the compounds of the invention with an optically pure acid in an activated form or an optically pure isocyanate.
  • the resulting diastereomers can be separated by conventional methods, for example, chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to obtain an enantiomerically pure compound.
  • optically active compounds of this invention can be prepared using optically active starting materials.
  • Such isomers may be in the form of a free acid, free base, ester or salt.
  • the compounds of the invention may exist in a radioisotope-labeled form, i.e. these compounds may contain one or more atoms, whose atomic mass or mass number differs from the atomic mass or mass number commonly found in nature.
  • Radioisotopes of hydrogen, carbon, phosphorus, chlorine include ⁇ ,
  • Radioisotope-labeled compounds of the present invention can be obtained using methods well known to specialists in this field. Labeled compounds can be prepared using the procedures described herein by simply replacing unlabelled reagents with the corresponding labeled reagents. The best example of carrying out the invention
  • the compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. The listed methods are not exhaustive and allow the introduction of reasonable modifications. These reactions should be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general procedures for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the stages or give preference for one of several alternative synthesis schemes.
  • Schemes XI-XII below reflect the synthesis of compounds with the general formula W-Ring A - L 1 - Cycle B], which can be used as intermediates in the cross-coupling reaction (Scheme I).
  • R a is F or alkyl, for example Me
  • R b in some cases is selected from CI, F, Me, t-butyl, —CF 3 or OCF ,.
  • Scheme XI reflects the synthesis of the compound ⁇ U- [Cycle A - L1 -
  • Cycle B in which cycles A and B are benzene derivatives, a L
  • Scheme XII reflects the synthesis of another intermediate compound in which Cycle B is 2-pyridine and L is C (0) NH, i.e. has the opposite orientation.
  • Schemes and XIV below reflect synthesis of compounds W-Ring A - LI - Cycle B], in which cycles A and B are benzene derivatives, and cycle B contains a heteroaryl ring C as a substituent.
  • Scheme XI shows the synthesis of an intermediate compound in which Cycle C is imidazole:
  • the KSU scheme reflects the synthesis of an intermediate compound, of which Cycle C is oxazole:
  • Scheme XV shows the synthesis of the compound ⁇ ⁇ - [Cycle A - LI - Cycle B] containing, as cycle C, a saturated 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 heteroatoms.
  • the substituent R b in ring B may be a halogen, for example O, a lower alkyl group, for example isopropyl, or substituted with a lower alkyl group, for example —CF 3 .
  • Cycle C may be, for example, ⁇ , ⁇ -
  • the synthesis of the final compounds can be carried out in accordance with Scheme P.
  • the cross-coupling of Sonogashira compounds W-Ring A - L1 - Cycle B] with trimethylsilylacetylene is carried out first.
  • Cycles A and B in particular, can be benzene derivatives, and the linker L ⁇ - CONH.
  • Figure XX shows an example of the cross-coupling reaction of Sonogashira between an acetylene derivative of a bicyclic heteroaryl compound and 3-iodo-4-methylbenzoic acid (Cycle A), followed by the formation of an amide bond with cycle B.
  • Scheme XX This approach is also illustrated in Scheme XXI, which reflects the combination of an acetylene derivative of a bicyclic heteroaryl ring (ie 3-ethynyl [1, 2,4] triazolo [4,3-a] pyridine) with substituted Cycle A (i.e. Z-iodo-4-methylbenzoic acid) followed by the formation of an amide bond with Cycle B (ie 4 - ((4-methylpipe azin-1-yl) methyl) -3-trifluoromethylaniline):
  • Cycle A i.e. Z-iodo-4-methylbenzoic acid
  • the compounds can be used to treat primary tumors and metastases, solid tumors and hematological tumors associated with impaired activity of protein kinases, in particular, tumors of the head, gastrointestinal stroma, lung, breast, pancreas, prostate, rectum, colon, neck , cervix, ovaries, as well as oncological diseases such as melanoma, multiple myeloma, non-Hodgkin's lymphoma, leukemia.
  • the compounds can be used to treat chronic myeloid leukemia associated with increased activity of AO protein kinase, including its forms that are resistant to drugs such as Imatinib, Dasatinb, Nilotinib due to the appearance of mutations in the catalytic domain of AB.
  • the subject of this invention includes the administration to a subject in need of appropriate treatment of a therapeutically effective amount of a compound of this invention.
  • “Therapeutically effective amount” refers to the amount of a compound that is necessary for detectable killing of cancer cells or inhibition of their growth or spread rate throughout the body, the size or number of tumors, or other characteristics of the cancer. The exact amount required can vary from subject to subject depending on the type, age and general condition of the patient, the severity of the disease, the characteristics of the anticancer agent, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
  • the substance, or pharmaceutical composition containing the substance can be introduced into the patient's body in any quantity and by any route of administration effective to kill cancer cells or inhibit their growth.
  • Single doses of the anticancer compounds of the invention are preferably formulated in a form convenient for administration to a patient.
  • the term “single dose” in terms of the present invention means a portion of an antitumor agent suitable for treating a patient. According to existing practice, the total daily dose of the compounds and compositions described in the present invention is assigned the attending physician, relying on a thorough medical opinion.
  • the specific therapeutically effective dosage level for each particular patient or organism depends on a number of factors, including the type of disorder, the severity of the disease, the activity of the particular drug used, the characteristics of the pharmaceutical composition, age, body weight, general health, gender and diet of the patient, method and schedule of administration , metabolic rate and / or excretion of the compound, duration of treatment, medications used in combination or in conjunction with the administration of the compound of the invention I, and like factors well known in medicine.
  • compositions constituting the essence of the invention can be administered orally, rectally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (using skin patches, powders, ointments or drops), sublingually, literally, in the form of a spray for mouth or nose, etc.
  • the compound is administered to a patient in need of such treatment in a daily dosage of from about 50 to 2000 mg per patient.
  • Introduction may be carried out both once and several times a day, week (or any other time interval), or from time to time.
  • the compound may be administered to the patient once or several times a day on a weekly basis (for example, every Monday) for an indefinite time or for several weeks (for example, 4-10 weeks).
  • the compound can be introduced into the patient’s body every day for a certain period of days (for example, 2-10 days), and then a period without taking the substance (for example, 1-30 days) follows.
  • a cycle can be repeated indefinitely or for a predetermined number of cycles, for example 4-10 cycles.
  • the compound of the present invention can be administered into the patient's body daily for 5 days, followed by a break of 9 days, and so on, repeating the cycle an undetermined number of times, or for 4-10 cycles.
  • the amount of compound that will be effective in treating or preventing a particular disorder or condition depends, in particular, on well-known factors that influence the effective dosage of drugs.
  • in vitro or in vivo measurements can optionally be used to determine the optimal dose range.
  • a rough way to determine the effective dose is to extrapolate the dose-response curves, which will depend on the in vitro or animal testing model.
  • the exact dosage level determined by the attending physician depends on well-known factors, including the route of administration of the drug, and also the age, body weight, gender and general health of the patient; the nature, severity and clinical condition of the disease; use (or non-use) of concomitant therapy; as well as the nature and extent of genetic changes in the patient’s cells.
  • the effective dosage of a compound of this invention may vary depending on the particular compound used, the route of administration of the drug to the body, the conditions and severity of such administration; the state of the disease, as well as a different number of physical factors associated with the patient undergoing treatment. In most cases, a satisfactory result can be achieved by administering to the patient a compound in a daily dosage of from about 0.01 mg / kg to 500 mg / kg, usually between 0.1 and 125 mg / kg.
  • the estimated daily dosage is expected to vary depending on the method of administration to the patient. Thus, the dosage level for parenteral administration often ranges from 10 to 20% of the oral dosage level.
  • the compound of the present invention is used as part of a combination therapy regimen, a dose of each of the components of the combination therapy is administered during the required treatment period.
  • the compounds that make up the combination therapy can be introduced into the patient’s body at a time in the form of a dosage containing all the components, as well as in the individual dosages of the components; Besides, the combination compounds may be administered to the patient at different times during the treatment period, or one of them may be administered as a preliminary therapy for the other.
  • the compounds of this invention may exist in free form during processing, or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and correspond to a reasonable ratio benefit and risk.
  • Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates and other types of compounds are well known in medicine. A detailed description of the properties of such salts is given by Berge SM, et al., In “Pharmaceutical Salts” J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977), incorporated herein by reference.
  • Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free acid or free base of the compound of the invention with a suitable base or acid, respectively.
  • An example of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts is the amino group formed by inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained by other methods used in this field, for example, by ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, heptofluorosulfonate, glucose gluconate, formate glucose phosphate heptane, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pec ulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate
  • Typical alkali and alkaline earth metal salts contain sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and others.
  • pharmaceutically acceptable salts may contain, if desired, non-toxic cations of ammonium, quaternary ammonium and amine obtained using counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
  • ester means an in vivo hydrolyzable ester that readily decomposes in the human body to the parent compounds or their salts.
  • a suitable ester group includes, for example, those derivatives of pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, in particular alkanoic, alkenoic, cycloalkanoic and alkanedioic acids, in which each alkyl or alkenyl component usually has no more than 6 carbon atoms.
  • specific esters include derivatives of formates, acetates, propionates, butyrates, acrylates and ethyl succinates.
  • esters can also be formed by a hydroxyl group or a carboxylic acid group of a compound of the invention.
  • prodrug form in the context of this invention, means such prodrugs from among the compounds that make up the essence of this invention, which are suitable for use by humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic reactions, etc., correspond to a reasonable balance of benefits and risk.
  • prodrugs means compounds that • are transformed in vivo to form the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood (See T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pcrgamon Press, 1987).
  • compositions which contain one of the compounds described herein (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. These compositions may also contain one or more additional therapeutic agents.
  • a compound of the invention may be administered to a patient in need of appropriate therapy in combination with one or more other therapeutic regimens (e.g., together with Imatinib or other kinase inhibitors, interferon, bone marrow transplantation, farnesyl transferase inhibitors, bisphosphonates, thalidomide, anti-tumor vaccines, hormone therapy, antibodies, radiation, etc.).
  • one or more antitumor agents may be additional therapeutic agents for co-administration or incorporation into a pharmaceutical composition with the compounds of this invention.
  • compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, binders, lubricants, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, binders, lubricants, etc.
  • compositions are within the scope of this invention.
  • Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; malt, gelatin; talcum powder; excipients such as: cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and stearate, may also be included in the composition.
  • magnesium as well as dyes, release fluids, film formers, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
  • the subject of the present invention is also dosage forms - a class of pharmaceutical compositions, the composition of which is optimized for a specific route of administration in a therapeutically effective dose.
  • the medicinal compositions of this invention can be administered orally, topically, rectally, intraocularly, pulmonally, for example, as an inhalation spray, or intravascularly, intranasally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intrasternally, as well as by infusion, as recommended dosages.
  • the pharmacologically active compounds that make up the essence of this invention can be processed in accordance with generally accepted methods of pharmaceutical production to obtain the appropriate dosage forms for administration to a patient, including humans and other mammals.
  • the dosage form When administered orally, can be, for example, in the form of a tablet, capsule, suspension or liquid.
  • the dosage form is preferably made in the form of a unit dose containing a certain amount of the active ingredient.
  • An example of such a unit dose is tablets or capsules, which may contain from 1 to 2000 mg of the active ingredient, preferably from 1 to 500 mg, usually from 5 to 200 mg.
  • the appropriate daily dose for a human or other mammal depends on the patient's condition and other factors.
  • the active compounds constituting the essence of the invention are usually combined with one or more adjuvants, excipients or carriers suitable for the chosen route of administration.
  • the compound can be mixed with lactose, sucrose, starch powder, cellulose ethers and alkanoic acids, alkyl cellulose ethers, talc, stearic acid, magnesium stearate, magnesium oxide, sodium and calcium salts of phosphoric and sulfuric acids, gelatin, gum sodium alginate, polyvinylpyrrolidone and / or polyvinyl alcohol, and then tableted or encapsulated for convenient administration to the patient.
  • Such capsules or tablets may have the property of controlled release of the active compound, provided that the active compound is dispersed in hydroxypropylmethyl cellulose.
  • Dosage forms suitable for local applications include liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin (for example, ointments, lotions, rubbing, creams or pastes), as well as drops suitable for administration through the eye, nose or ear.
  • a typical dosage of the active compound of this invention is in the range from 0.1 to 150 mg, administered daily from one to four times, preferably once or twice a day.
  • the content of the active ingredient in the dosage form can be from 0.001 to 10 mass. %, for example, from 1% to 2% by weight of the drug.
  • the mass fraction of the active ingredient may also be up to 10 mass. %, preferably not more than 5 mass. %, and even more preferably from 0.1 to 1% by weight of the drug.
  • the active ingredient can be used with any paraffin or water-soluble base.
  • a cream may be prepared.
  • the aqueous phase of the cream base may include, for example, from 30 mass. % polyhydric alcohols such as propylene glycol, butyl-1, 3-diol, mannitol, sorbitol, glycerin, polyethylene glycol, or mixtures thereof.
  • a topical preparation may also include compounds that facilitate absorption or penetration of the active ingredient through the skin or other areas. Examples of such compounds for enhancing penetration through the skin are dimethyl sulfoxide and the like.
  • transdermal administration devices can also be administered to the patient using transdermal administration devices.
  • transdermal administration is carried out using a sticker or patch with a reservoir and a porous membrane, or with a solid phase carrier.
  • the active ingredient is delivered continuously from the container or microcapsules through the membrane into the permeable to the active agent layer, which is in contact with the skin or mucous membrane of the patient. If the active agent is absorbed into the skin, a controlled and predetermined amount of the active agent is administered to the patient.
  • the encapsulating material may serve as a membrane.
  • the oil phase of the emulsion included in this invention can be created from known ingredients in a known manner.
  • the oil phase may consist only of an emulsifier, or may contain a mixture of at least one emulsifier with fat or oil, or both at the same time.
  • the hydrophilic emulsifier is used in conjunction with a lipophilic emulsifier that acts as a stabilizer. It is also desirable to use both fat and oil at the same time.
  • the emulsifier (s), with or without stabilizer (s) form the so-called emulsion wax, and the wax together with fat and oil forms the so-called emulsifying ointment base, which makes up the oil phase of the cream.
  • Emulsifiers and emulsion stabilizers Suitable for use in a pharmacological composition based on the compounds of the present invention include Tween 60, Span 80, cetostearyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, glycerol distearate, alone or together with wax or other materials known in pharmacology.
  • the selection of suitable oils or fats for an optimal formulation is based on the desired cosmetic properties.
  • the cream should preferably be non-greasy, non-staining and easy to rinse, in a consistency that avoids leakage from a tube or other container.
  • Straight or branched chain mono- or di-diamide alkyl esters such as diisoadipate, isoacetyl stearate, diesters of propylene glycol and coconut fatty acids, isopropyl myristate, decyl oleate, isopropyl palm itate, butyl stearate or 2-ethylhexyl pentamethalate. These substances can be used alone or in combination, depending on the required properties.
  • lipids with a high melting point, as well as white soft paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oils can be used.
  • Formulations suitable for topical ophthalmic use also include eye drops in which the active ingredients are dissolved or suspended in a suitable vehicle, especially an aqueous solvent.
  • a suitable vehicle especially an aqueous solvent.
  • the selected concentration of the active ingredient is from 0.5 to 20%, mainly from 0.5 to 10%, in particular about 1, 5 mass. %
  • Preparations for parenteral administration may be in the form of aqueous or non-aqueous isotonic sterile injectable solutions or suspensions.
  • Such solutions or suspensions may be prepared from sterile powders or granules using one or more carriers or solvents listed for use in oral formulations — south administration, or other suitable dispersing or wetting or suspending agents.
  • the compounds can be dissolved in water, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol,. corn, cottonseed, peanut, sesame oil, benzyl alcohol, sodium chloride, and other buffer solutions.
  • the active ingredient can also be introduced into the patient's body by injection into compositions with suitable carriers, including saline, dextrose solution, a solubilizing solvent (e.g. propylene glycol), or a micellar solubilizer (e.g. Tween 80).
  • suitable carriers including saline, dextrose solution, a solubilizing solvent (e.g. propylene glycol), or a micellar solubilizer (e.g. Tween 80).
  • suitable carriers including saline, dextrose solution, a solubilizing solvent (e.g. propylene glycol), or a micellar solubilizer (e.g. Tween 80).
  • sterile oils are often used as solvents or suspending agents.
  • any non-volatile oil including synthetic mono- and diglycerides, is suitable.
  • fatty acids such as oleic acid can be used in the preparation of injections.
  • the dosage form may represent an aerosol (including powder) and injected with an inhaler.
  • Suppositories for rectal administration of the drug can be accomplished by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient, such as cocoa butter and polyethylene glycol, solid at ordinary temperature but liquid at rectal temperature, so that the excipient melts in the rectum and releases the drug.
  • a suitable non-irritating excipient such as cocoa butter and polyethylene glycol
  • the dosage form may be subjected to conventional pharmaceutical operations, such as sterilization, and / or may contain conventional additives, such as preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers, buffers, etc. Tablets and pills may additionally be enteric coated. Such compositions may also contain adjuvants, such as humectants, sweeteners, flavorings, deodorizing agents.
  • the dosage form of the present invention may contain a compound of the formula described here or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an additional drug selected from the following: kinase inhibitor, antidepressant, antitumor drug, antiviral drug, anti-inflammatory drug, antifungal drug or anti-vascular hyperproliferation compound, and any pharmaceutically an acceptable carrier, adjuvant or diluent.
  • an additional drug selected from the following: kinase inhibitor, antidepressant, antitumor drug, antiviral drug, anti-inflammatory drug, antifungal drug or anti-vascular hyperproliferation compound, and any pharmaceutically an acceptable carrier, adjuvant or diluent.
  • pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant means a carrier or adjuvant that can be introduced into the patient’s body together with the compound that is the essence of this invention, and which does not destroy the pharmacological activity of this compound, and is non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound.
  • Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and solvents that can be used in the pharmaceutical composition of this invention include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS), such as d-alpha-tocopherol polyethylene glycol succinate.
  • SEDDS self-emulsifying drug delivery systems
  • surfactants in pharmaceutical forms such as Twins, or other similar polymer delivery matrices, whey proteins, such as human serum albumin, buff such as phosphonates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial mixtures of vegetable saturated fatty acid glycerides, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, magnesium silicate , polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylates, wax, polyethylene-polyoxypropylene block copolymers, polyethylene glycol and lanolin.
  • Cyclodextrins such as u-, P- and y-cyclodextrin or chemically modified derivatives, such as hydroxyalkylcyclodextrins, including 2- and 3-hydroxypropyl-cyclodextrins or other soluble derivatives, can also be used successfully to enhance the delivery of a compound of the formula described herein.
  • compositions of the present invention can be administered orally to a patient in any available dosage form, including, but not limited to, capsules, tablets, emulsions, aqueous suspensions, dispersions and solutions.
  • commonly used carriers include lactose and corn starch.
  • lubricating agents such as magnesium stearate are usually added.
  • diluents used include lactose and dry corn starch.
  • the active ingredient may be suspended or dissolved in the oil phase in combination with an emulsifying or suspending agent.
  • Dosage forms of the present invention may contain sweeteners and / or flavorings and / or colorants.
  • Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome or microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, and other examples known in the pharmaceutical art.
  • the use of the compounds of the invention in combination therapy Although the compounds of this invention can be administered as an individual active pharmaceutical agent, they can also be used in combination with one or more compounds of the invention, or one or more other agents.
  • the therapeutic agents can be different dosage forms that are administered simultaneously or sequentially at different times, or the therapeutic agents can be combined into a single dosage form.
  • combination therapy in relation to the compounds of this invention in combination with other pharmaceutical agents, means the simultaneous or sequential administration of all agents, which in one way or another will provide a beneficial effect of the combination of drugs.
  • Co-administration includes, in particular, co-delivery, for example, in one tablet, capsule, injection, or in another form, having a fixed ratio of active substances, as well as simultaneous delivery in several separate dosage forms for each compound, respectively.
  • the introduction of the compounds of this invention can be carried out in combination with additional treatment methods known to specialists in the field prevention and treatment of tumor diseases, including radiation therapy, the use of cytostatic and cytotoxic drugs, other antitumor drugs and drugs to suppress the symptoms or side effects of one of the drugs.
  • the dosage form is a fixed dose, such a combination uses the compounds of this invention in an acceptable dosage range.
  • the substances of this invention can also be introduced into the patient's body sequentially with other antitumor or cytotoxic agents, in the case when the combination of these drugs is impossible.
  • the invention is not limited to the sequence of administration; the compounds of this invention can be administered to the patient together, before or after the administration of another antitumor or cytotoxic drug.
  • a typical chemotherapy regimen includes DNA alkylating agents, DNA intercalating agents, CDK inhibitors, or microtubule poisons.
  • the doses used in chemotherapy are slightly lower than the maximum tolerated dose, and therefore, the toxicity of such dose limits usually results in nausea, vomiting, diarrhea, hair loss, neutropenia and the like.
  • antitumor agents available for commercial use in clinical analysis and preclinical studies that can be used to treat cancer by selecting drug chemotherapy.
  • antitumor (antineoplastic) agents such as antibiotic-like agents, acylating agents, antimetabolites, hormonal agents, immunological agents, interferon-like agents, and other agents.
  • the first family of antitumor agents that can be used in combination with the compounds of the invention includes antimetabolites / thymidylate synthetase inhibitors, e.g. cytarabine (Guilhot F et al. Imatinib in combination with cytarabine for the treatment of Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia chronic-phase patients: rationale and design of phase I / II trials, Semin Hematol, 2003, 40 (2 Suppl), 92-97).
  • cytarabine Guilhot F et al. Imatinib in combination with cytarabine for the treatment of Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia chronic-phase patients: rationale and design of phase I / II trials, Semin Hematol, 2003, 40 (2 Suppl), 92-97.
  • a second family of antitumor agents that can be used in combination with the compounds of the invention includes alkylating antitumor agents, for example, hydroxyurea and melphalan (Giallongo, C et al, Imatinib increases cytotoxicity of melphalan and their combination allows an efficient killing of chronic myeloid leukemia cells, European Journal of Haematology, 2011, 86, 3, 216-225).
  • alkylating antitumor agents for example, hydroxyurea and melphalan (Giallongo, C et al, Imatinib increases cytotoxicity of melphalan and their combination allows an efficient killing of chronic myeloid leukemia cells, European Journal of Haematology, 2011, 86, 3, 216-225).
  • a third family of antitumor agents that can be used in combination with the compounds of the invention includes antibiotic antitumor agents such as daunorubicin (Deau B et al, The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myeloid blast crisis chronic myelogenous leukemia (AFR01 study), Leukemia Researches, 8 Dec 2010) and doxorubicin (Pichot C et al, Dasatinib synergizes with doxorubicin to block growth, migration, and invasion of breast cancer cells, British Journal of Cancer (2009) 101, 38-47).
  • antibiotic antitumor agents such as daunorubicin (Deau B et al, The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myeloid blast crisis chronic myelogenous leukemia (
  • a fourth family of antitumor agents that can be used in combination with the compounds of the invention includes various families of antitumor agents, including tubulin interacting agents, topoisomerase I and II inhibitors, such as etoposide (Coskun IT S et al, Bleomycin, etoposide and cisplatin (BEP) combination with concurrent imatinib mesylate (GLEEVEC) in chronic myeloid leukemia (CML) patient with mesenchymal tumor, Medical Oncology, 2008, 25, 1, 110-1 12) and hormonal drugs (Strauss LC et al, Three parallel randomized phase II trials of dasatinib plus hormone therapy (ITT) in advanced ER + breast cancer (ER + ABC), Journal of Cli nical Oncology, 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), Vol 28, Suppl 15. Therapeutic kits
  • kits for convenient and effective therapy.
  • a pharmaceutical kit or kit includes one or more containers filled with one or more of the pharmaceutical compositions described herein.
  • Such kits are particularly suitable for the delivery of solid forms for oral administration, such as tablets or capsules.
  • Such a kit usually contains a certain number of unit doses, and may also include cards with doses arranged in the order of their intended use.
  • a reminder can also be provided, for example, in the form of numbers, letters or other markings, or a calendar indicating a treatment schedule with marked days for a dose.
  • a placebo dose, calcium supplement, in the same or other form may be included in the pharmaceutical kit provided.
  • a notice may be attached in the form prescribed by the government agency that regulates the production, use or marketing of pharmaceutical products, which reflects the agency’s permits for the manufacture, use or marketing of the drug for human use.
  • et-butyl (2 ', 6'-dimethoxybiphenyl-2-yl) phosphine are degassed twice and stirred for 80 hours at 65 ° C, the solvents are removed, the residue is separated by chromatography using eluent is a mixture of chloroform: methanol of increasing polarity. After the standard procedure, 17.4 (63%) of the product is obtained.
  • the starting acid (40 g, 133 mmol) is dissolved in 50 ml of anhydrous dichloromethane, 2 drops of DMF are added to the resulting solution and SOC) 2 (15.4 ml, 0.21 mol) are carefully added dropwise, the reaction mixture is stirred for an hour at room temperature and boiled with reflux for 30 minutes until complete homogenization. The mixture was cooled to room temperature, the solvent was removed, and the residue was dried in vacuo. 41.9 g (100%) of product are obtained.
  • Oxalyl chloride (2.95 ml, 34.3 mmol) was added dropwise to 50 ml of anhydrous THF in an argon atmosphere, maintaining the temperature of the reaction mixture at about 0 ° C, stirred for 20 minutes at the same temperature, then an acid solution was added dropwise over 10 minutes (5 g, 31.2 mmol) in 120 ml of anhydrous THF so that the temperature does not rise above 5 ° C, then 1 drop of DMF is added.
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, then the mixture was left overnight at room temperature. The solvents are removed, the residue is dried. Obtain 5.57 g (100%) of the product.
  • a solution of 1 mol (0.9 mol) of the heterocycle in 4 L of DMF is heated at 60 ° C until homogeneous and 27.5 g (1.1 mol) of Nal are added as a 60% suspension in mineral oil. The suspension is stirred for 1.5 hours until a clear, brownish solution forms. Stop heating and add 180 ml (2 mol) of trichlorethylene, immediately a gray precipitate forms. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo, ethyl acetate, methanol and methylene chloride were added, and the solution was filtered from a white precipitate. The solvents are removed in vacuo to give the product as a yellow oil, which is used without further purification.
  • Esh-butyl (2 ', 6'-dimethoxybiphenyl-2-yl) phosphine degassed twice and stirred for 130 hours at 65 ° C, the solvents were removed, the residue was separated by chromatography using increasing chloroform: methanol as eluent polarity. The fractions containing the product are combined, the solvents are removed, the residue is separated chromatographically using a mixture of chloroform: methanol of increasing polarity as eluent.
  • the biological activity of the compounds of the present invention has been studied by various methods. For example, the inhibition of kinase activity by these compounds was investigated. Some compounds showed significant inhibitory activity in nanomolar concentration with respect to the kinases AH, AH (TK 151), Src and FGFR. Also, some compounds showed significant antiproliferative activity on the cells of chronic myeloid leukemia K562 at a concentration of 1-100 nM.
  • inases in the form of a kinase domain or a full-sized protein linked to glutathione-8-transferase (GST) or polyhistidine fragments, were expressed in insect cells infected with baculovirus (for example, Sf 1) or in E. Coli cells.
  • GST glutathione-8-transferase
  • polyhistidine fragments were expressed in insect cells infected with baculovirus (for example, Sf 1) or in E. Coli cells.
  • kinases were co-expressed or mixed with purified or partially purified regulatory polypeptides prior to measuring activity.
  • the activity and inhibition of kinases was determined according to well-known protocols (see, e.g., Braunwalder et al., A Solid-Phase Assay for the Determination of Protein Tyrosine Kinase Activity of c-src Using Scintillating Microtitration Plates, Anal Biochem. 234, 1, 23- 26). Measure enzymatic activity was the labeled transfer rate
  • the substrate was washed with 0.5% phosphoric acid, liquid scintillant was added, and the amount of phosphate transferred was determined on the basis of counting the number of scintillations on a liquid scintillation detector.
  • IC50 corresponded to a concentration of a substance that reduces by 50% the amount of 33 P transferred ' to the substrate bound to the substrate.
  • the compounds described in this invention have nanomolar IC50 values for various kinases, including Abl, Src and kdr. Also, the compounds described in this invention are selective, and in concentrations up to 1000 nM they do not significantly inhibit such kinases as AKT2, ALK, AurA, AurC, AXL, c-MER, c-MET, CDK2, CTK, FAK, IGF 1R , IR, IRR, ITK, mTOR, MUSK, RCA, PKC0, RON, ROS, Syk, TYR03, Zap70
  • the following are examples of compounds having 1C50 ⁇ 10 nM for AY and AY (T315I). Cell Culture Experiments
  • the compounds of this invention exhibit cytotoxicity or inhibit the growth of tumor and other cancer cell lines and, thus, can be used to treat cancer and other proliferative diseases.
  • Some methods for determining cell proliferation use reagents that are converted to detectable compounds during cell proliferation.
  • Preferred reagents for this determination are tetrazolium salts, including, for example, MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide), MTS (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl ) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium), XTT (2,3-bis (2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl) -2H-tetrazolium-5-carboxanilide), INT (2- ( 4-iodophenyl) -3- (4-nitrophenyl) -5-phenyl tetrazolium), NBT (2H-Tetrazolium, 2,2 '- (3,3'-dimethoxy [1, - bipheny
  • preferred methods for determining cell proliferation include incubating cells in a growth medium selected with or without the test substance. Growth conditions for various prokaryotic and eukaryotic cells are described in detail (Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology. Wiley and Sons. 1999; Bonifacio et al. Current Protocols in Cell Biology. Wiley and Sons. 1999). To determine cell proliferation, after incubation, tetrazolium salt is added to them and then the amount of formazan formed is determined.
  • the Ba / F3 cell line (mouse pro-B cells) stably transduced by the gene for the full-sized protein Prg-AB or Bcr-Abl containing a point mutation in the kinase domain (including TK 151 mutation).
  • Native Ba / F3 cells were used as a control.
  • Ba / F3 cells expressing the Bcr-Abl kinase or its mutants were maintained in RPMI 1640 culture medium containing 200 ⁇ glutamine, 10% FCS, penicillin (200i / ml) and streptomycin (200 g / ml).
  • Native Ba / F3 cells were cultured in the same medium supplemented with 10 ng / ml IL-3.
  • Native Ba / F3 cells as well as Ba / F3 cells expressing the native or mutant form of AU, were transferred in duplicates to a 96-well plate (10 4 cells per well) and a solution of the studied substances in a nutrient medium in various concentrations was added to them.
  • the solids were dissolved in DMSO, then the solution was diluted with DMSO to the required concentration, mixed with an equal volume of nutrient medium and transferred to a cell well.
  • the final concentration of substances ranged from 0.5 nM to 10 ⁇ .
  • DMSO was used (in the same amount as when adding solutions of substances). After incubation of cells with compounds for 3 days, the number of viable cells was determined.
  • IC50 was determined from computer-selected curves that most adequately describe the experimental data.
  • the most active compounds of the invention have an IC5CX10 nM.
  • the antiproliferative activity of the compounds of this invention can be studied on human K562 cell lines of chronic myeloid leukemia.
  • K562 human myeloid leukemia cells were cultured in RPMI 1640 medium. K562 cells were transferred in duplicate to a 96-well culture plate (final concentration of 2 x 10 4 cells / ml) and a solution of the test substances in the nutrient medium in various concentrations (final volume in one well - 100 tsl). The solids were dissolved in DMSO, then the solution was diluted with DMSO to the required concentration, mixed with an equal volume of nutrient medium and transferred to a cell well. The final concentration of substances ranged from 0.5 nM to 10 ⁇ . As a control, DMSO was used (in the same amount as when adding solutions of substances). After incubation of cells with compounds for 72 hours, the number of viable cells was determined.
  • the old medium was removed; 100 ⁇ of fresh medium and 20 ⁇ of MTT solution containing 5 mg / ml PBS were added to each well.
  • the plate was incubated for 2 hours at 37 ° C, then 100 L of DMSO was added to each well and mixed for 1 minute. Then, the optical density was determined at 570 nm and the percentage of inhibition of proliferation was calculated in comparison with the control (not containing test substances).
  • In vivo experiments are then tested in vivo in mammals. In vivo experiments are typically performed on rodents such as mice and rats.
  • Ba / F3 cells expressing the native or mutant (T315I) variants of the All-AB kinase were introduced into the right flank of a nude mouse balb / c nude (100 L cell suspension in serum-free medium, 3 x 10 6 cells / ml). Mice were randomly divided into groups when the tumor reached a volume of -500 mm. Once a day for ten days, a solvent (0.5% methylcellulose in water) was administered to the control group using an oral probe, and a suspension of the drug in methylcellulose was administered to the therapeutic group.
  • a solvent (0.5% methylcellulose in water
  • tumor cells e.g., K562 cells, or Ba / F3 cells expressing a native or mutated AB kinase
  • a mouse with reduced immunity e.g. a nude mouse or a mouse with severe combined immunodeficiency (SCID)
  • SCID severe combined immunodeficiency
  • MV4-1 1 cells (1x10 in serum free medium) were injected subcutaneously into the right flank of female CB.17 SCID mice. Upon reaching the tumor volume of -200 mm, 3 mice were divided into 2 groups: control and therapeutic. Mice of the control group were injected with an oral probe 0.3 ml of a 0.5% solution of methyl cellulose in water, and mice of the therapeutic group were injected 0.3 ml of a 0.5% solution of methyl cellulose in which the therapeutic substance was suspended.
  • HCT116 cells in an amount of 200 ⁇ were injected subcutaneously into the right flank of female athymic mice (SCID). After the tumor reached a volume of 200 mm (length x width x height x 0.52), the mice were randomized by tumor volume and divided into control and therapeutic groups. Animals of the control group were injected daily with 0.3 ml of a 0.5% methylcellulose solution using a gastric tube, animals of the therapeutic group were injected with a suspension of the drug at a rate of 30 mg / kg in 0.5% methylcellulose. Twice a week, animals were weighed, toxic effects and tumor volume were determined.
  • the experiment was terminated when the tumor reached a volume of 1200 mm or 10% of body weight, or at a 20% weight loss with 2 consecutive weighings.
  • the average volume ratio for the therapeutic / control groups (% T / C) was calculated.
  • an analysis of statistical reliability was carried out using the Dunnet test.
  • the efficacy of the studied compounds at a dose of 30 mg / kg are shown in Table 4. Table 4.
  • Animal models of small cell lung cancer are numb.
  • Matrigel solution BD Pharmingen
  • the substances described in this invention can be used for the prevention and treatment of human diseases in the form of the following formulations (under the "Substance” refers to the active ingredient): a) Tablet I mg / tablet
  • these formulations can be prepared in accordance with standard pharmaceutical procedures.
  • Tablets (a) to (c) may be enteric coated using, for example, cellulose acetate phthalate.
  • Aerosol formulations (h) - (k) can be used in combination with standard dispensers; instead of sorbitan trioleate and soya lecithin, sorbitan monooleate can be used as a suspending agent, sorbitan semi-oleate, polysorbate 80, polyglycerol oleate or oleic acid.
  • the new multikinase inhibitors of the present invention can be used as active substances of new drugs, promising for use in the treatment of cancer, chronic inflammatory and other diseases.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Данное изобретение касается терапии онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний с помощью новых семейств химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании Аb1- киназ ы и ее мутантных форм, а также других терапевтически значимых киназ. Описаны ингибиторы протеинкиназ, представляющие собой соединения с общей формулой (I), а также соединения общей формулы (II). их таутомеры, индивидуальный изомер или смесь изомеров, их фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.

Description

Ингибиторы протеин иназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
Область техники
Данное изобретение касается терапии онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний с помощью новых семейств химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании АЫ-киназы и ее мутантных форм, а также других терапевтически значимых киназ, повышенной селективностью и биодоступностью.
Предшествующий уровень техники
Протеинкиназы являются важным семейством белков, участвующим в регуляции ключевых клеточных процессов, нарушение активности которых может приводить к онкологическим заболеваниям, хроническим воспалительным заболеваниям, заболеваниям центральной нервной системы и т.д. Список киназ, терапевтическая значимость которых к настоящему времени имеет доклиническую или клиническую валидацию, включает: ABL1 , АКТ, АКТ2, AURKA, BRAF, BCR-ABL, BLK, BRK, C-KIT, С-МЕТ, C-SRC, САМК2В, CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CRAF1, СНЕК1 , СНЕК2, CLK1, CLK3, CSF1R, CSK, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1 , DAPK1 , DAPK2, DAPK3, EGFR, EPHA2, EPHA3, EPHA5, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK, ERK2, ERK3, FES, FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, FGR, FLT- 1 , FYN, GSK3B, TICK, IGF 1R, INSR, ITK, JAKl , JAK2, JAK3, JNKl , JNK2, JNK3 , KIT, LCK, LOK, MAP3K5, MAPKAPK2, MARKl , MEK1 , MEK2, MET, MKNK2, MST1 , NEK2, p38-alpha, p38-delta, p38-gamma, PAK1 , • PAK4, PAK6, PAK7, PDPK1 , PDGFR, PIK3CG, PIM1 , PIM2, PKC, PLKl , PLK4, PRKCQ, PRKR, PTK2, PTK2B, RET, ROCKl , ROS, RPS6KA 1 , SLK, SRC, SRPK1 , STK16, SYK, TAK1 , TGFBRl , TIE, TIE2, TNK2, TRK, VEGFR2, WEE 1 , ZAP 70 (Michal Vieth et al, Kinomics: characterizing thetherapeutically validated kinase space, Drug Discov Today · Volume 10, Number 12 · June; Oleg Fedorov, The (un)targeted cancer kinome, nature chemical biology, 2010, 6, 166- 169; 2005; Matthias Gaestel; Targeting innate immunity protein kinase signalling in inflammation, Nat REv Drug Discov,480-499, 2009 (8); Karaman MW et al, A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity, Nat Biotechnol. 2008 Jan;26(l): 127- 132; Fabian MA, et al, A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat Biotechnol. 2005 Mar;23(3):329-336; Bhagwat SS, Kinase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders. Purinergic Signal. 2009 Mar;5(l): 107- 15.; .Friedrich Grimminger et al, Targeting non-malignant disorders with tyrosine kinase inhibitors, Nature Reviews Drug Discovery 9, 956-970) . С появлением новых экспериментальных данных этот список постоянно растет.
Перспективным подходом для терапии заболеваний, ассоциированных с нарушенной активностью протеинкиназ, является применение низкомолекулярных химических соединений для ингибирования их активности. Примерами таких ингибиторов, одобренных для применения в клинической практике, являются: Иматиниб (Imatinib), Нилотиниб (Nilotinib), Дазатитниб (Dasatinib), Сунитиниб (Sunitinib), Сорафениб (Sorafenib), Лапатиниб (Lapatinib), Гефитиниб (Gefitinib), Эрлотиниб (Erlotinib), Флавопиридол (Flavopiridol). Большое количество лекарственных кандидатов, ингибиторов киназ, находятся в настоящее время в клинических испытаниях и в предклинической разработке.
Применение низкомолекулярных ингибиторов протеинкиназ в терапевтической практике выявило несколько серьезных проблем, связанных с их эффективностью и безопасностью. Во- первых, эти проблемы связаны с низкой активностью ингибиторов по отношению к мутированным формам протеникиназ, которые могут со временем появляться у пациентов. Например, известно, что киназный домен продукта гена BCR-ABL мишени хронической миелоидной лейкемии подвержен появлению мутаций, которые обусловливают резистентность к Иматинибу (мутации Y253H, E255V, ТЗ 151) (Timothy Hughes et al, Monitoring CMLpatients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results, BLOOD, 2006; 108:28-37) а также ингибиторам второго поколения Нилотинибу и Дазатинибу (мутация ТЗ 151) (Elias Jabbour, Long-term outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations, Blood. 2009; 114:2037-2043). Во-вторых, важную роль играет селективность ингибирования различных киназ. Снижение селективности в целом снижает безопасность ингибитора, как можно судить из сравнения более селективного Иматиниба и менее селективного Дазатиниба, направленных на лечение хронической миелоидной лейкемии. В-третьих, большое значение имеет биодоступность киназных ингибиторов. Примеры ингибиторов все той же АЫ киназы, имеющих недостаточно высокую биодоступность, включают: Дазатиниб (биодоступность 14-34%, Amrita V. К. et al. Cancer Chemoter Pharmacol 2008, 61 , 365-376), Нилотиниб (биодоступность 30%o, Nilotinib Prescribing Information, Novartis), понатиниб (биодоуступность 20%, J. Med. Chem. 2010, 53, 4701-4719). Таким образом, создание киназных ингибиторов с повышенной биодоступностью является практически важной задачей.
Известны соединения, производные имидазола, обладающие ингибирующим действием при аномальной активности киназ, выбранных из Abl, BCR-Abl, PDGF-R, trkB, c-SRC, ВМХ, FGFR3, b-RAF, SGK, Tie2, Lck, J K2a2, MKK4, c-RAF, MKK6, SAPK2a и SAPK2P и фармацевтические композиции, включающим такие соединения, для лечения или профилактики таких заболеваний, как пролиферативные расстройства, и болезней, являющихся следствием несоответствующей активации иммунной и нервной систем (патент РФ 2401265). Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является создание новых мультикиназных ингибиторов, полезных для использования в качестве активных субстанций новых противораковых препаратов.
Задача решается данным изобретением, которое касается новых семейств химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании Abl-киназы и ее мутантных форм, а также других терапевтически значимых киназ, повышенной селективностью и биодоступностью, и перспективных для применения в терапии онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний.
Предметом настоящего изобретения являются ингибиторы протеинкиназ, представляющие собой соединения с общей формулой I, их таутомеры, индивидуальный изомер или смесь изомеров, их фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
Figure imgf000008_0001
Формула I где:
Xi представляет собой N, CRt' ; X2 представляет собой N, CRt 2 , Хз представляет собой N, CRt 3 , X4 представляет собой N, СН. Χ' , X2, X3 и X4 выбираются независимо; предпочтительно Х'= CRt 1 , Х2= CRt 2, Х3= CRt 3, Х4=СН;
Rt' представляет собой -Н, галоген, -R1 , -OR2, -NHR2, -SR2, -С(0)СН3, -С(0)СН2СН3, -СН2С(0)СН3, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -CH2SH, -CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CN, -COOH, -CONH2, -C(0)NHCH3, -NHC(0)CH3; предпочтительно Rt' =-H, -CI, -R1, -OR2, -CH2OCH3, -SCH3;
Rt представляет собой -H, галоген, -СН3, -СН2СН3, -СН=СН2, -NH2, -NHCH3, -ОН, -ОСН3, -SH, -SCH3; предпочтительно Rt 2 =-Н;
Rt 3 представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -N 4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR4C(=S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(=S)YR4, -YC(=NR )YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR4S02R4, -S(0)rR4, -S02NR R5, -NR4S02NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR3-; предпочтительно Rt 3 =-Н, -NR R5, -OR4, -R6, -CO(Y)R4.
R1 представляет собой СгС4-алкил, С2-С4- алкенил, С2-С4- алкинил, C3-Ci2- цикло- алкил, необязательно замещенный 1 -3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей Сг С6алкил, гидрокси-СгСб-.алкил, СгС6-алкоксигруппы, галозамещенного Ci-C6- алкила, нитро, циано, -NR7R8 , где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С) -4 - алкила (общее количество тяжелых атомов в группе R1 не должно превышать 4); предпочтительно R1=CH3, СН2СН3, СН2СН2СН3, С=ССН3, циклопропил;
R представляет собой СгС3-алкил, С2-С3- алкенил, С2-С3- алкинил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей СрСбалкил, гидрокси-С|-С6- .алкил, С I -Сб-алкоксигруппы, галозамещенного С|-С6- алкила, нитро, циано, -NR7R8 , где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С Г4алкила (общее количество тяжелых атомов в группе R2 не должно превышать 3); предпочтительно ,R2=CH3, СН2СН3;
цикл А представляет собой арильный или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, необязательно замещенный 1-4 группами Ra;
цикл В представляет собой арильный или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, необязательно замещенный 1-5 группами Rb;
Ra и Rb выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR4C(=S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(=S)YR4, -YC(=NR5)YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR S02R4, -S(0),R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR5-;
L1 представляет собой NR3C(0) или C(0)NR3;
R3, R4 и R5 выбираются независимо и представляют собой Н, С |-С6- алкил, С2-С6- алкенил, С2-С6- алкинил, С3-С)2- циклоалкил, С3-С|2- циклоалкенил, C -Ci2- циклоалкинил, арил, гетероциклил или гетероарил; где гетероциклил представляет собой циклическую систему состоящую из 1-4 колец и содержащую от пяти до четырнадцати атомов углерода, замещенных 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и где гетероарил представляет собой гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5- 14 атомов в цикле, соединенный с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами,
также группа NR4R3 может представлять собой 5- или 6- членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, который необязательно может иметь 0-2 дополнительных гетероатома, выбираемых из N, О и S(O),.;
в каждом случае R6 выбирается независимо и представляет собой , С[-С6- алкил, С2-С6- алкенил, С2-С6- алкинил, С -С |2- циклоалкил, С3-С]2- циклоалкенил, C3-Ci2- циклоалкинил, арил, где гетероциклил представляет собой циклическую систему состоящую из 1-4 колец и содержащую от пяти до четырнадцати атомов углерода, замещенных 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и где гетероарил представляет собой гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5- 14 атомов в цикле, соединенный с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами;
г выбирается из ОД или 2;
m равно 0, 1 , 2, 3, 4;
р равно 0, 1 , 2, 3, 4 или 5.
Также предметом настоящего изобретения являются соединения общей формулы II, их таутомеры, индивидуальный изомер или смесь изомеров, их фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:
Figure imgf000012_0001
Формула II где:
Z представляет собой N, СН;
Xi представляет собой N, CRt' ; Х2 представляет собой N,
CRt 2 , Х3 представляет собой N, CRt 3 , X 44 представляет собой N, СН; X1, X2, X3 и X4 выбираются независимо; предпочтительно Х'=Х4 и Х2=Х3, Z=CH;
Xi и Хз одновременно не равны N;
Rt' представляет собой -Н, галоген, -R1, -OR2, -NHR2, -SR2, -С(0)СН3, -С(0)СН2СН3, -СН2С(0)СН3, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -CH2SH, -CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CN, -COOH, -CONH2, -C(0)NHCH3, -NHC(0)CH3; предпочтительно Rt' =-H, -CI, -R1 , -OR2, -CH2OCH3, -SCH3;
Rt 2 представляет собой -H, галоген, -СН3, -СН2СН3, -СН=СН2, -NH2, -NHCH3, -ОН, -ОСН3, -SH, -SCH3; предпочтительно Rt 2 =-H, -CH3;
Rt 3 представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR4C(=S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(=S)YR4, -YC(=NR5)YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR S02R4, -S(0)rR4, -S02NR4R5, -NR4S02NR4R:', где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR5-; предпочтительно Rt J— NR4R5, -OR4, -R6, -CO(Y)R4;
R1 представляет собой С С4-алкил, С2-С4- алкенил, С2-С4- алкинил, C3-Ci2- цикло- алкил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей d- Сбалкил, гидрокси-С рСб-.алкил, С i -С6-ал коксигруппы, галозамещенного СГС6- алкила, нитро, циано, -NR7R8 , где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С - алкила (общее количество тяжелых атомов в группе R' не должно превышать 4); предпочтительно R'=CH3, СН2СН3, СН2СН2СН3, С=ССН3;
R2 представляет собой СгС3-алкил, С2-С3- алкенил, С2-С3~ алкинил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей С Сбалкил, гидрокси-С ГС6- .алкил, СгСб-алкоксигруппы, галозамещенного Ci-C6- алкила, нитро, циано, -NR7R8 , где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С|-4алкила (общее количество тяжелых атомов в группе R не должно превышать 3); предпочтительно R =СН3, СН2СН3;
цикл А представляет собой арильный или 5- или 6-членный гетероарильныи цикл, где гетероарил содержит 1 -2 гетероатома, выбранных из N, S и О, необязательно замещенный 1-4 группами цикл В представляет собой арильный или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, необязательно замещенный 1 -5 группами
R";
Ra и Rb выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR4C(=S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(=S)YR4, -YC(=NR5)YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR S02R4, -S(0)rR4, -S02NR4R3, -NR*S02NR4R3, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR5-;
L' представляет собой NR3C(0) или C(0)NR3;
R3, R4 и R5 выбираются независимо и представляют собой Н,
Ci-C6- алкил, С2-С6- алкенил, С2-Сб~ алкинил, C3-Ci2- циклоалкил, Сз-С] 2- циклоалкенил, C3-Ci2- циклоалкинил, арил, гетербциклил или гетероарил; где гетероциклил представляет собой циклическую систему состоящую из 1-4 колец и содержащую от пяти до четырнадцати атомов углерода, замещенных 1 -2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и где гетероарил . представляет собой гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5- 14 атомов в цикле, соединенный с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами,
также группа NR4R5 может представлять собой 5- или 6- членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, который необязательно может иметь 0-2 дополнительных гетероатома, выбираемых из N, О и S(0)r;
в каждом случае R6 выбирается независимо и представляет собой, С]-С6- алкил, С2-С6- алкенил, С2-С6- алкинил, С3-С |2- циклоалкил, Сз-С!2- циклоалкенил, С3-С]2- циклоалкинил, арил, где гетероциклил представляет собой циклическую систему состоящую из 1-4 колец и содержащую от пяти до четырнадцати атомов углерода, замещенных 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и где гетероарил представляет собой гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5- 14 атомов в цикле, соединенный с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами;
г выбирается из 0, 1 или 2;
m равно 0, 1 , 2, 3, 4;
р равно 0, 1 , 2, 3, 4 или 5.
Детализированное описание химических соединений изобретения
Соединения общей формулы I, являющиеся предметом настоящего изобретения, содержат следующий бициклический гетероарильный цикл:
Figure imgf000016_0001
где X) , X2, X3 и X4 описаны выше. Примеры бициклических гетероарильных циклов, удовлетворяющих данной общей формуле, приведены ниже:
Figure imgf000016_0002

Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
сгюоо/гтотн/хэл USC/J/ZTOZ ом 
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001

Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
wwvy www
Строение циклов А и В для соединений, содержащих представленные выше бициклические гетероарильные фрагменты, описано в разделе 1 Описания изобретения.
Соединения общей формулы П, являющиеся предметом настоящего изобретения, содержат следующий бициклический гетероарильный цикл:
Figure imgf000032_0001
ywvwvwvw
где Z, X], Х2, Х3 и Х4 описаны выше. Примеры бициклических гетероарильных циклов, удовлетворяющих данной общей формуле, приведены ниже:
Figure imgf000033_0001
сгюоо/гтотн/хэл USC/J/ZTOZ ом Строение циклов А и В для соединений, содержащих представленные выше бициклические гетероарильные фрагменты, описано в разделе 1 Описания изобретения.
Ниже приведены иллюстративные примеры строения Цикла А:
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Для соединений, содержащих подобный Цикл А, формула цикла В описана в разделе 1 Описания изобретения.
Иллюстративные примеры строения Цикла В включают:
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Особый интерес представляют соединения общих формул I и И, приведённых в разделе 1 Описания изобретения, имеющих в качестве одного из заместителей Rb 5- или 6-членный цикл (Цикл С), который может быть гетероарильным или гетероциклическим и может состоять из атомов углерода и 1 -3 гетероатомов, независимо выбираемых из О, N и S(0)r, а также может быть замещённым по атомам углерода или гетероатомам 1 -5 заместителями Rc.
Данный класс соединений представляется формулами III:
Figure imgf000038_0001
Формула III
и IV:
Figure imgf000038_0002
Формула IV в которых обозначения раскрытые в разделе 1 Описания изобретения, такие как п, ш, р, А, В, Т, L1, Х Х2, Хз, Х4, Z, имеют тот же смысл, и
Rc выбирается независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR4C(=S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(=S)YR4, -YC(=NR5)YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR4S02R4, -S(0),R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR3-; R4, R3, R6 определены в разделе I Описания изобретения
V может быть равно 1 ,2,3,4 или 5.
Ниже приведены иллюстративные примеры цикла С:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
где v и R° определены выше.
Особый интерес представляют соединения общей формулы III, содержащие в качестве бициклического гетероарильного цикла следующий цикл:
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
41
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
ОН
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
50
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
vWWWWWWV
\ Также особый интерес представляют соединения общей формулы IV, в которых бициклический гетероарильный цикл имеет структуру:
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
общих формул III и IV, в которых Цикл С является имидазольным и содержит в качестве заместителей одну или несколько Rc групп. Особый интерес представляют соединения, содержащие одну Rc группу, являющуюся низшим алкилом (например, метилом).
Другой класс соединений общей формулы I и И, соответственно, представляют собой соединения, в которых одна из групп R имеет структуру -Ь2-Цикл D. Данный класс пре ставлен общими формулами V:
Figure imgf000060_0001
Формула V и VI:
Figure imgf000061_0001
Формула VI
в которых раскрытые в части I обозначения, такие как n, т, р, А, В, Т, L1, Х| , Х2, Х3, Х4, Z, имеют тот же смысл, и
выбирается из (CH2)Z, 0(CH2)x, NR5(CH2)X, S(CH2)X, и (CH2)xNRJC(0)(CH2)x, и линкер L2 может быть направлен в обе стороны;
Цикл D представляет собой 5- или 6-членный гетероциклический или гетероарильный цикл, содержащий атомы углерода и 1-3 гетероатома, независимо выбираемых из О, N и S(0)r, и цикл D опционально замещён 1-5 группами Rd;
Rd выбирается независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR4C(=S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(-S)YR4, -YC(=NR5)YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR4S02R4, -S(0)rR4, -S02NR4R5, -NR S02NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR3-; R4, R5, R6 определены в разделе 1 Описания изобретения
w может быть равно 0, 1 ,2,3,4 или 5; x может быть равно 0, 1 ,2,3;
z может быть равно 1 ,2,3 или 4.
Иллюстративные примеры группы -[Цикл В]-[Ь2]-[Цикл D], присутствующей в соединениях V и VI, приведены ниже:
СН3
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Особый интерес представляют соединения общей формулы V, содержащие в качестве бициклического гетероарильного цикла следующий цикл:
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
65
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
wwwwvw
\ Также особый интерес представляют соединения общей формулы VI, в которых бициклический гетероарильный цикл имеет структуру:
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
Иллюстративные примеры общих формул подобных соединений:
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
а также конкретных веществ:
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Особый интерес представляют соединения общих формул V и VI, в которых Цикл D представляет собой пиперазиновый цикл, замещённый по атому азота группой Rd. В частности, отдельный интерес представляют соединения, в которых Rd является замещённым или незамещённым низшим алкилом (т.е. 1-6 атомов углерода), что проиллюстрировано Ν-метилпиперазиновой группировкой в приведённых соединениях.
Особый интерес представляют соединения общих формул V и VI, в которых бициклический гетероарильный цикл является опционально замещённым 1 Н-бензимидазолом, 1 Н- бензотриазолом, [1 ,2,4]триазоло[4,3-а]пиридином, [1 ,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазином.
Также интерес представляют соединения формул III, IV, V и VI, в которых Циклы А и В являются арильными.
Соединения настоящего изобретения, представляющие особый интерес, обладают одной или несколькими из следующих характеристик:
Молекулярная масса менее 1000, предпочтительно менее 750, и наиболее предпочтительно менее 650 г/моль (не включая массу каких-либо сольватирующих или совместно кристаллизующихся веществ, а также противоионов в случае соли); или
ингибиторная активность по отношению к нативным или мутантным (особенно клинически значимым мутантным) киназам, особенно киназам группы Src, таким как Src, Yes, Lyn или Lck;
VEGFR, таким как VEGFRl (Flt-1), VEGFR2 (kdr), или VEGFR3;
PDGFR; Abl киназам, или других киназам, представляющим интерес, со значением IC50 1 мкМ или менее (полученного с помощью любого научно обоснованного эксперимента по определению ингибирования киназ), предпочтительно с IC50 500 нМ или ниже, и оптимально с IC50 250 нМ или ниже; или
ингибиторная активность по отношению к данной киназе с IC50 как минимум в 100 раз меньшим, чем соответствующие значения IC50 для других киназ, представляющих интерес; или цитотоксический или цитостатический эффект в отношении опухолевых клеток, определенный in vitro, или в исследованиях на животных, с использованием научно приемлемой модели (предпочтительны соединения, ингибирующие рост культуры клеток 562 с эффективностью, превышающей эффективность Иматиниба, предпочтительно с эффективностью как минимум вдвое лучшей чем у Иматиниба, и наиболее предпочтительно с эффективностью как минимум в 10 раз лучшей, чем у Иматиниба).
Кроме того, изобретением предусматриваются композиции, содержащие как минимум одно соединение, являющееся предметом изобретения или соль, гидрат или другой сольват такового, и как минимум один фармакологически приемлемый наполнитель или добавку. Такие композиции могут быть введены объекту, нуждающемуся в ингибировании роста, развития или метастазов раковой опухоли, включая солидные опухоли (например, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, ЦНС, опухоли головы и шеи и др.), и различные формы лейкемии, лимфом и других форм рака, в том числе устойчивых к лечению Иматинибом или другими киназными ингибиторами, а также в целом для лечения и профилактики заболеваний или неблагоприятных состояний организма, вызванных одной или несколькими киназами, которые ингибируются соединениями изобретения.
Метод лечения рака согласно настоящему изобретению включает в себя введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими противораковыми агентами, одним или несколькими агентами для смягчения побочных эффектов, облучением и т.п.) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в остановке, замедлении или обращении роста, развития или распространения рака, включая солидные опухоли или другие формы рака, такие как лейкемия. Такое введение представляет собой метод лечения или профилактики заболеваний, вызываемых одной или несколькими киназами, ингибируемыми одним из раскрываемых соединений или их фармацевтически допустимых производных. «Введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства, или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, как описано в настоящем документе. Обычно, соединение вводится в организм пациента один или несколько раз в неделю, например, ежедневно, через день, 5 дней в неделю и т.п. Пероральное и внутривенное введение представляет особый интерес.
Термин «фармакологически приемлемое производное» в настоящем документе означает любую фармакологически приемлемую соль, эфир или соль эфира соединения, а также любой другой аддукт или производное, которое, при введении пациенту, способно обеспечить (прямо или косвенно) доставку соединения, его метаболита или продукта его распада (имеющего молекулярную массу больше 300). Фармакологически приемлемые производные, таким образом, включают, в частности, пролекарства. Пролекарство - это производное соединения, обычно со значительно уменьшенной фармакологической активностью, которое содержит дополнительную химическую группу, способную к удалению в условиях in vivo, с образованием исходной фармакологически активной молекулы соединения. Например, пролекарством может быть эфир, который разлагае тся in vivo с образованием нужного соединения. Пролекарства различных соединений, материалы и методы получения производного исходного соединения хорошо известны и могут быть адаптированы для настоящего изобретения.
Особенно благоприятными производными и пролекарствами исходных соединений являются такие производные и пролекарства, которые увеличивают биодоступность соединения при введении в организм млекопитающего (например, увеличением абсорбции в крови при пероральном приеме), или те, которые увеличивают доставку в интересующую часть организма (например, в мозг или лимфатическую систему) относительно исходного соединения. Предпочтительные пролекарства включают производные соединения, являющегося предметом изобретения, с повышенной растворимостью в воде или более активно проникающие через оболочку кишечника по сравнению с исходным соединением.
Важным аспектом изобретения является метод лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, включающей в себя соединение изобретения. Различные типы рака, которые могут быть излечены таким образом, уже упоминались в настоящем документе, и включают, в числе прочих, типы рака, которые являются устойчивыми или стали устойчивыми к другим противораковым агентам, таким как Иматиниб, Гефитиниб, Нилотиниб, или какого-либо из других агентов, упомянутых здесь. Лечение может проводиться в сочетании с одним или несколькими другими противоопухолевыми препаратами, включая хирургию, облучение (например, гамма-облучение, нейтронная, электронная, протонная лучевая терапия, брахитерапия, а также системные радиоактивные изотопы и т.п.), гормональная терапия, биологические модификаторы ответа (например, интерфероны, интерлейкины, и фактор некроза опухоли (ФНО), гипертермия, криотерапия, агенты для смягчения каких-либо неблагоприятных последствий (например, противорвотное), а также другие противораковые химиотерапевтические препараты. Прочие агент(ы) могут быть введены в организм пациента с использованием как сходных, так и отличные от тех, что использовались для соединений настоящего изобретения, технологий приготовления препарата, путей введения и схем дозирования. Изобретение также включает получение соединений любой из формул I, II, III, IV, V, VI), или любых других соединений настоящего изобретения.
Изобретение также включает использование соединения изобретения или его фармакологически приемлемого производного в производстве лекарственного средства для лечения как острой или хронической формы рака (включая миелолейкемию и солидные опухоли, первичные или метастатические, включая типы рака, которые, как уже отмечено в настоящем документе, являются резистентными или устойчивыми к одному или нескольким видам лечения). Соединения, составляющие суть настоящего изобретения, могут быть использованы в производстве противораковых препаратов. Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов для ослабления или предотвращения различных расстройств путем ингибирования одной или нескольких киназ, таких как Src, kdr, abl и т.п.
Прочие расстройства, которые могут быть излечены с помощью соединений настоящего изобретения, включают расстройства обмена веществ, воспалительные заболевания и остеопороз, а также другие костные нарушения. В таких случаях, соединение настоящего изобретения может использоваться как в виде монотерапии, так и при введении в организм в сочетании с другим препаратом для лечения такого расстройства, например, с бифосфонатом в случае остеопороза или других костных заболеваний. Изобретение также охватывает композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, включая соединения любого из описанных классов или подклассов, в том числе любой из формул, описанных выше, помимо прочего, предпочтительно в терапевтически эффективном количестве, в соединении с по крайней мере одним терапевтически допустимым носителем, адъювантом или растворителем. Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве стандартов и реагентов для характеристики различных киназ, в особенности, но не ограничиваясь киназой АЫ, также как и для изучения роли таких киназ в биологических и патологических симптомах; для изучения внутриклеточных путей передачи сигнала, осуществляемого с помощью таких киназ, для сравнительной оценки новых киназных ингибиторов; а также для изучения различных видов рака в моделях линий клеток и животных.
Определения Если иное не указано явно, алкил, другие алифатические, алкокси и ацильные группы обычно содержат 1 -6 («С 1 -С6») смежных алифатических атомов углерода. В качестве примера, такие алифатические группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, -СН2-, циклопропил аллил, н-бутил, втор-бутил, циклобутил, -СН2-циклобутил, н-пентил, цис-пентил, циклопентил, трет-пентил, изопентил, -СН2-циклопентил, н- гексил, втор-гексил, циклогексил, -СН2-циклогексил производные и т.п., которые могут содержать один или несколько заместителей.
Термин «алкил» в настоящем документе означает как неразветвленные, так и разветвленные и циклические алкильные группы. Аналогичные условности применяются и к другим общим терминам, таким как «алкенил», «алкинил» и т.п.
Кроме того, «алкил», «алкенил», «алкинил» и подобные группы могут быть как замещенными, так и незамещенными.
«Алкил» относится к группам, обычно от одного до шести атомов углерода. Например, «алкил» может означать метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, циклобутил, трет-бутил, циклобутил, пентил, циклопентил, трет- пентил, изопентил, гексил, изогексил, циктогексил и т.д. В качестве иллюстрации, замещенные алкильные группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, бензил, замещенный бензил, фенетил, замещенный фенетил и т.д.
Термин «алкенил» относится к группам, имеющим от двух до шести атомов углерода. Например, «алкенил» может означать προπ-2-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-5- енил, 2,3 диметилбут-2-енил и т.п. Термин «алкинил» также относится к группам, от двух до шести атомов углерода, включая, но не ограничиваясь, следующими группами: προπ-2-инил, бут-2- инил, бут-3-инил, пент-2-инил, З-метилпент-4-инил, гекс-2-инил, гекс-5-инил и т.д. Термин «циклоалкил» относится к группам, имеющим от трех до 12, обычно от трех до десяти атомов углерода в моно-, ди- или полициклической (т.е. кольцевой) структуре. В качестве иллюстрации, циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующими радикалами: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и т.п., которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными.
«Гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает здесь неароматические циклические системы, имеющие от пяти до четырнадцати, как правило от пяти до десяти кольцевых атомов углерода, в которых существует один или несколько углеродных циклов, как правило от одного до четырех, в которых присутствует замещение гетероатомом, таким как N, О или S. Примеры гетероциклических колец, включают, но не ограничиваются, следующими: З-Ш-бензамидазол-2-он, (1- замещенный)-2-окси-бензамидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3- тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3- тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4- морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4- тиоморфолинил, 1 -пирролидинил, 2-пирролидинил, 3- пирролидинил, 1 -пиперазинил, 2-пиперазинил, 1 -пиперидинил, 2- пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. Кроме того, в рамках термина «гетероциклил» или «гетероциклический», в том смысле как они использованы здесь, находятся группы, в которых неароматический цикл, содержащий гетероатом, соединен с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами, такие как индолинил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, в которых радикал- атом или место присоединения лежит в неароматическом цикле, содержащем гетероатом. Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», также относятся к циклам, насыщенным или частично ненасыщенным, которые могут быть замещенными.
Термин «арил», используемый самостоятельно, или как часть большего фрагмента, такого как «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», означает группы, содержащие ароматический цикл, и имеющие от шести до четырнадцати атомов углерода в таком цикле, такие как фенил, 1 -нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2- антрацил. «Арильные» циклы могут содержать один или несколько заместителей. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». «Арил» также включает в себя полициклические ароматические системы, в которых ароматический цикл объединяет в себе один или несколько циклов. Примеры используемых арильных циклических групп включают в себя, но не ограничиваются, фенил, гидроксифенил, галофенил, алкоксифенил, диалкоксифенил, триалкоксифенил, алкилендиоксифенил, нафтил, фенантрил, антрил, фенантро и т.п., так же как и 1-нафтил, 2-нафтил, 1 - антрацил и 2-антрацил. Кроме того, в значение термина «арил», так, как оно используется здесь, входят группы, в которых ароматический цикл соединен с одним или более неароматическими циклами, такие как инданил, фенантридинил или тетрагидронафтил, в которых радикальный атом или место соединения принадлежит ароматическому циклу.
Термин «гетероарил» как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-14 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной и может содержать одно или несколько колец. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пятичленные моноциклические кольцевые группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил и т.п.; шестичленные моноциклические группы, такие как пиридил, пиразидил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п.; а также полициклические гетероциклические группы, такие как бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантенил, индолизинил, изоиндолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотиазол, бензимидазол, тетрагидрохинолин, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бетакарболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п. (см. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). Более конкретные примеры гетероциклов включают 2- фуранил, 3-фуранил, Ν-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2- оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3- пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4- пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензотриазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензоизоксазолил. Кроме того, гетероарильные группы содержат группы, в которых гетероароматическое кольцо соединено с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами, и радикальный атом или место присоединения принадлежит гетероароматическому кольцу. Примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо| 3,4- d]rmpHMHflHn™. Термин «гетероарил» также включает кольца с возможными заместителями. Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».
Примеры заместителей включают амино, алкиламино, диалкиламино группы, аминокарбонил, галоген, такой как фтор, хлор, иод, алкил, алкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоалкилокси и галоалкил - группы. Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40 С в отсутствие влаги или других химически активных условий, в течение по крайней мере одной недели.
Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное .
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереохимические формы, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиралы-юй хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислоты в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.
Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают Ή,
14 С, 32 Р, 35 S, и 36 С1, соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и / или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. 3Н и углеродные, т.е. ИС радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.
Радиоизотопно меченые соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанными здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами. Лучший пример осуществления изобретения
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза.
Синтез соединений, являющихся предметом данного изобретения, может быть осуществлён в соответствии со схемами I-XXII по стандартным методикам.
Для соединения «верхнего» бициклического гетероарилы-юго цикла с «нижним» фрагментом [Цикл А - L1 - Цикл В] применяется палладий-катализируемая реакция кросс- сочетания Соногаширы, что проиллюстрировано Схемами I и И. Схема I отражает кросс-сочетание между ацетиленовым производным «верхнего» гетероцикла и фрагментом [Цикл А - L1 - Цикл В], активированным группой W, которая может являться Br, I или другой группой, позволяющей осуществить желаемое превращение. В циклах А и В допускается наличие описанных выше заместителей.
Figure imgf000099_0001
Схема I. Реакция кросс-сочетания Соногаширы
В альтернативной реакции кросс-сочетания, отражённой на Схеме II, используется активированный группой W (такой как I или В г) бициклического гетероарильного цикла и ацетиленильное производное «нижнего» фрагмента [Цикл A - L 1 - Цикл В].
Figure imgf000100_0001
Схема II . Альтернативная реакция кросс-сочетан ия Соногаширы
Условия реакции кросс-сочетания Соногаширы, описанные в схемах I и II, применимы для всех бициклических гетероарильных циклов и могут быть использованы для синтеза всех соединений, являющихся предметом настоящего изобретения.
Примеры получения ацетиленовых производных бициклических гетероарильных цкилов приведены на Схемах III-
Figure imgf000100_0002
Схема H I
Figure imgf000101_0001
Схема IV
R TMS
NH2-NH2 HCOOH N
N NBS, CHCI, Pd(Ph3P)2CI2 ^мн 2 reflux Cul, NEt, - THF
Brthen K O, - eOH
Figure imgf000101_0002
Схема V
Figure imgf000101_0003
Схема VII
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
Схема IX
Figure imgf000102_0003
Схема X
Осуществление реакции кросс-сочетания описано в Malleron, J-L., Fiaud, J-C, Legros, J-Y. Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions. San Diego: academic Press, 1997. Данные методы получения ацетиленильных производных бициклических гетероарильных соединений могут быть применены для получения различных замещённых конденсированных бициклических соединений, не показанных на схеме.
Схемы XI-XII, приведённые ниже, отражают синтез соединений с общей формулой W-Щикл A - L 1 - Цикл В], которые могут быть применены в качестве промежуточных продуктов в реакции кросс-сочетания (Схема I).
Примерами таких промежуточных соединений являются приведённые ниже структуры:
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
в которых заместители Ra, Rb и Rc описаны выше. Например, в некоторых случаях Ra является F или алкилом, например Me, и Rb в некоторых случаях выбирается из CI, F, Me, t-butyl, -CF3 или OCF,. Эти и другие соединения с общей формулой W-Щикл А - L 1 - Цикл В] и различными заместителями могут быть использованы для получения соответствующих соединений, являющихся предметом настоящего изобретения.
Схема XI отражает синтез соединения \У-[Цикл А - L1 -
Цикл В], в котором циклы А и В - производные бензола, a L| - NHC(O).
Figure imgf000105_0001
Схема XI Схема XII отражает синтез другого промежуточного соединения, в котором Цикл В является 2-пиридиновым, a L - C(0)NH, т.е. имеет противоположную ориентацию.
Figure imgf000105_0002
Схема XII
Схемы и XIV, приведённые ниже, отражают синтез соединений W-Щикл A - L I - Цикл В], в которых циклы А и В являются производными бензола, и цикл В содержит в качестве заместителя гетероарильный цикл С. Схема ХШотражает синтез промежуточного соединения, в котором Цикл С является имидазольным:
Figure imgf000106_0001
Схема XIII
Схема ХГУотражает синтез промежуточного соединения, котором Цикл С является оксазольным:
Figure imgf000106_0002
Схема XIV
На схеме XV отражен синтез соединения \¥-[Цикл А - L I - Цикл В], содержащего в качестве цикла С насыщенный 5- или 6- членный цикл, содержащий 1 или 2 гетероатома.
Figure imgf000107_0001
Схема XV Заместитель Rb в цикле В может являться галогеном, например О, низшей алкильной группой, например изопропильной, либо замещенной низшей алкильной группой, например -CF3. Цикл С может быть, например, Ν,Ν-
*
диметилпирролидином, М-(2-гидроксиэтил)пиперазином и Ν- метил пипреазином.
Промежуточные продукты W-Щикл А - L1 - Цикл В], описанные выше, могут быть введены в реакцию кросс-сочетания Соногаширы с ацетиленовыми производными бициклических гетероарильиых соединений, приведённую на общей Схеме I. Специфический пример подобной реакции отражен на схеме XVI.
Figure imgf000108_0001
Схема XVI
Также синтез конечных соединений может проводиться в соответствии со схемой П. В этом случае перед проведением целевой реакции кросс-сочетания сначала осуществляется кросс- сочетание Соногаширы соединения W-Щикл А - L1 - Цикл В] с триметилсилилацетиленом.
П имер подобного превращения приведён на схеме XVII:
Figure imgf000108_0002
Стадии синтеза, описанные выше, могут быть проведены в другом порядке. Например, реакция кросс-сочетания Соногаширы может проводиться между бициклическим гетероарильным циклом и Циклом А до присоединения к нему Цикла В. Пример подобной стратегии показан на схемах XVIII и XIX.
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
Схема XIX
Циклы А и В, в частности, могут являться производными бензола, а линкер L ι - CONH.
На Схеме XX приведён пример реакции кросс-сочетания Соногаширы между ацетиленовым производным бициклического гетероарильного соединения и З-йодо-4-метилбензойной кислоты (Цикл А) с последующим образованием амидной связи с циклом В.
Figure imgf000109_0003
Схема XX Этот подход также проиллюстрирован на Схеме XXI, которая отражает сочетание ацетиленового производного бициклического гетероарильного цикла (т.е. 3- этинил[1 ,2,4]триазоло[4,3-а]-пиридина) с замещённым Циклом А (т.е. З-йодо-4-метилбензойной кислотой) с последующим формированием амидной связи с Циклом В (т.е. 4-((4- метилпипе азин- 1 -ил)метил)-3-трифторметиланилином):
Figure imgf000110_0001
Схема XXI
Альтернативный подход состоит в проведении реакции Соногаширы между ацетиленильным производным цикла А и галогенированным бициклическим гетероарильным соединением. Так, З-йодо-4-метилбензойная кислота вводится в реакцию Соногаширы с триметсилилацетиленом и после снятия силильной защиты вновь вводится в реакцию Соногаширы с галогениро ванным производным цикла Т, что отражено на Схеме XXII.
Figure imgf000111_0001
Схема XX I I
Все соединения, являющиеся предметом данного изобретения, могут быть получены на основании вышеизложенных синтетических подходов, примеров экспериментальных методик и общеизвестных методик и материалов.
Применение химических соединений изобретения Применение соединений по медицинским показаниям Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для терапии заболеваний, в патогенезе которых участвуют протеинкиназы. К таким заболеваниям на основании современных научных знаний можно отнести многие из онкологических (Michal Vieth et al, Kinomics: characterizing thetherapeutically validated kinase space, Drug Discov Today · Volume 10, Number 12 · June; Oleg Fedorov, The (un)targeted cancer kinome, nature chemical biology, 2010, 6, 166-169; 2005; Fabian MA, et al, A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat Biotechnol. 2005 Mar;23(3):329-336) и хронических воспалительных заболеваний (Matthias Gaestel; Targeting innate immunity protein kinase signalling in inflammation, Nat REv Drug Discov,480-499, 2009 (8); Bhagwat SS, Kinase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders. Purinergic Signal. 2009 Mar;5( l): 107-15.; .Friedrich Grimminger et al, Targeting non-malignant disorders with tyrosine kinase inhibitors, Nature Reviews Drug Discovery 9, 956-970).
Соединения могут применяться для терапии первичных опухолей и метастазов, солидных опухолей и гематологических опухолей, ассоциированных с нарушенной активностью протеинкиназ, в частности, опухолей головы, желудочно- кишечной стромы, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки, толстой кишки, шеи, шейки матки, яичников, а также таких онкологических заболеваний как меланома, множественная миелома, неходжкинская лимфома, лейкемия.
В особенности, соединения могут применяться для лечения хронической миелоидной лейкемии, ассоциированной с повышенной активностью протеинкиназы АЫ, в том числе - ее форм, устойчивых к таким лекарствам, как Иматиниб, Дазатитнб, Нилотиниб за счет появления мутаций в каталитическом домене АЫ. Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения из данного изобретения.
«Терапевтически эффективным количеством» называется такое количество соединения, которое необходимо для детектируемого уничтожения раковых клеток или ингибирования их роста или скорости распространения по организму, размера или количества опухолей, или других характеристик ракового заболевания. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния пациента, тяжести заболевания, особенностей противоракового агента, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Вещество, или фармацевтическая композиция, содержащая вещество, может быть введена в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для уничтожения раковых клеток или ингибирования их роста.
Разовые дозы противораковых соединений изобретения предпочтительно формулируются в виде, удобном для введения в организм пациента. Выражение «разовая доза» в терминах настоящего изобретения означает порцию противоопухолевого агента, подходящую для лечения пациента. Согласно существующей практике, совокупная дневная доза соединений и композиций, описанных в настоящем изобретении, назначается лечащим врачом с опорой на тщательное медицинское заключение. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозировки для каждого конкретного пациента или организма зависит от ряда факторов, включая тип расстройства, тяжесть заболевания, активность конкретного используемого препарата, особенности фармацевтической композиции, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, способ и график введения, скорость метаболизма и/или выведения соединения, продолжительность лечения, лекарственные препараты, используемые в комбинации или совместно с введением соединения из изобретения, и тому подобные факторы, хорошо известные в медицине.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения могут быть введены в организм человека или других животных перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонально, местно (с помощью кожных пластырей, порошков, мазей или капель), сублингвально, буквально, в виде спрея для рта или носа и т.п.
Эффективная системная дозировка соединения, вводимая разово или в виде нескольких отдельных доз, как правило, лежит в диапазоне от 0.01 до 500 мг соединения на кг массы тела пациента, предпочтительно от 0.1 до 125 мг/кг. Обычно соединение вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в дневной дозировке ориентировочно от 50 до 2000 мг на пациента. Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Например, соединение может быть введено в организм пациента один или несколько раз в день на недельной основе (например, каждый понедельник) в течение неопределенного времени или в течение нескольких недель (например, 4- 10 недель). Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1 -30 дней). Такой цикл может повторяться неопределенное время или в течение заданного числа циклов, например 4-10 циклов. В качестве примера, соединение настоящего изобретения может вводиться в организм пациента ежедневно в течение 5 дней, затем следует перерыв на 9 дней, и так далее, повторяя цикл неопределенное число раз, или в течение 4-10 циклов.
Количество соединения, которое будет эффективным в лечении или профилактике конкретного расстройства или состояния, зависит, в частности, от хорошо известных факторов, влияющих на эффективную дозировку препаратов. Кроме того, опционально могут применяться измерения in vitro или in vivo для определения оптимального дозового диапазона. Грубым путем определения эффективной дозы может стать экстраполяция кривых доза - отклик, которые будут зависеть от модели тестирования in vitro или на животных. Точный уровень дозировки, определяемый лечащим врачом, зависит от хорошо известных факторов, включающих способ введения препарата, а также возраста, массы тела, пола и общего состояния здоровья пациента; характера, тяжести и клинического состояния заболевания; использования (или неиспользования) сопутствующей терапии; а также характера и степени генетических изменений в клетках пациента.
При приеме внутрь для лечения или подавления конкретного состояния заболевания или расстройства, эффективная дозировка соединения данного изобретения может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, пути введения препарата в организм, условий и тяжести такого введения; состояния болезни, а также различного числа физических факторов, связанных с пациентом, проходящем лечение. В большинстве случаев, удовлетворительный результат, может быть, достигнуть при введении пациенту соединения в дневной дозировке от около 0.01 мг/кг до 500 мг/кг, обычно между 0.1 и 125 мг/кг. Предполагаемая дневная дозировка, как ожидается, может изменяться в зависимости от способа введения в организм пациента. Так, уровень дозировки при парентеральном введении часто составляет от 10 до 20 % уровня пероральной дозировки.
В том случае, когда соединение данного изобретения используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента единовременно в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов; кроме того, соединения комбинации могут быть введены в организм пациента в разное время в течение периода лечения, или одно из них может быть введено в качестве предварительной терапии для другого.
Соединения данного изобретения могут существовать в свободной форме в процессе обработки, или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Подробное описание свойств таких солей дано Berge S.M., et al., в "Pharmaceutical Salts" J. Pharmaceutical Science, 66: 1- 19 (1977), приведенном здесь в качестве ссылки. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3- фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундекаиат, валериат и подобные.
Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Кроме того, термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир», как он используется здесь, обозначает гидролизующийся in vivo сложный эфир, который легко разлагается в теле человека до исходных соединений или их солей. Подходящая эфирная группа включает, например, те производные фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандиеновых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный компонент обычно имеет не более 6 углеродных атомов. Примерами конкретных эфиров могут служить производные формиатов, ацетатов, пропионатов, бутиратов, акрилатов и этилсукцинатов. Очевидно, что эфиры также могут быть образованы гидроксильной группой или группой карбоновой кислоты соединения изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемая пролекарственная форма», в контексте данного изобретения, означает такие пролекарства из числа соединений, составляющих суть данного изобретения, которые пригодны для использования человеком и животными без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., отвечают разумному соотношению пользы и риска. Термин «пролекарства» означает соединения, • которые трансформируются in vivo с образованием исходного соединения указанной выше формулы, например, при гидролизе в крови (См. работы Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pcrgamon Press, 1987). Фармацевтические композиции
Заявляются также фармацевтические композиции, которые содержат одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и одно или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей. Данные композиции также могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов. С другой стороны, соединение данного изобретения может быть введено пациенту, нуждающемуся в соответствующей терапии, в комбинации с одним или более других терапевтических режимов (например, совместно с Иматинибом или другими ингибиторами киназ, интерфероном, трансплантацией костного мозга, ингибиторами фарнезил-трансферазы, бисфосфонатами, талидомидом, противоопухолевыми вакцинами, гормональной терапией, антителами, облучением и т.д). К примеру, дополнительными терапевтическими агентами для совместного введения или включения в фармацевтическую композицию с соединениями данного изобретения могут быть один или несколько противоопухолевых агентов.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые, могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Remington's Pharnlaceutical US 200910156596 Al Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) раскрывает различные носители, использованные при разработке фармацевтических композиций и известные методы их приготовления. За исключением таких случаев, когда среда обычных носителей несовместима с соединением изобретения, например, при появлении любых нежелательных биологических эффектов и иных нежелательных взаимодействий с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, использование таких композиций находится в рамках данного изобретения. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахар идами, а также их производными; солодом, желатином; тальком; эксципиентами, такими как: какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты. Лекарственные формы
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введени в организм в терапевтически эффективной дозе. Лекарственные композиции данного изобретения могут быть введены в организм орально, местно, ректально, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, интраперитоналы-ю, подкожно, внутримышечно, интрастернально, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Фармакологически активные соединения, составляющие суть данного изобретения, могут быть обработаны в соответствии с общепринятыми методами фармацевтического производства для получения соответствующих лекарственных форм для введения пациенту, в том числе человеку и другим млекопитающим.
При пероралы-юм введении, лекарственная форма может быть, например, в виде таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Лекарственная форма предпочтительно изготавливается в виде единичной дозы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примером такой единичной дозы являются таблетки или капсулы, которые могут содержать от 1 до 2000 мг активного ингредиента, предпочтительно от 1 до 500 мг, обыкновенно от 5 до 200 мг. Подходящая дневная доза для человека или другого млекопитающего зависит от состояния пациента и других факторов.
Для терапевтических целей активные соединения, составляющие суть изобретения, обычно сочетают с одним или более адъювантом, наполнителем или носителем, подходящем для выбранного пути введения в организм. Для перорального введения, соединение может быть смешано с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкильными эфирами целлюлозы, талька, стеариновой кислоты, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпиролидоном и / или поливиниловым спиртом, а затем таблетироваться или инкапсулироваться для удобного введения в организм пациента. Такие капсулы или таблетки могут обладать свойством контролируемого выделения активного соединения, при условии дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
В случае кожных заболеваний предпочтительнее местное применение соединения данного изобретения на пораженный участок от одного до четырех раз в день.
Лекарственные формы, подходящие для местного применения, включают жидкие или полужидкие препараты, пригодные для проникновения через кожу (например, мази, лосьоны, притирания, крема или пасты), а также капли, подходящие для введения через глаз, нос или ухо. Типичная дозировка активного соединения данного изобретения лежит в диапазоне от 0.1 до 150 мг, вводимых ежедневно от одного до четырех раз, предпочтительно один или два раза в день. Для местного введения в организм пациента, содержание активного ингредиента в лекарственной форме может составлять от 0.001 до 10 масс. %, например, от 1% до 2% от массы препарата. Массовая доля активного ингредиента может также составлять до 10 масс. %, желательно не более 5 масс. %, и еще более желательно от 0.1 до 1 % от массы препарата.
При составлении мазей, активный ингредиент может использоваться с любой парафиновой или водорастворимой основой. Кроме того, при сочетании активного ингредиента с эмульсией типа «масло в воде» может быть приготовлен крем. По желанию, водная фаза кремовой основы может включать, например, от 30 масс. % многоатомных спиртов, таких как пропиленгликоль, бутил- 1 ,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль или их смеси. Местный препарат может также включать соединения, облегчающие всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие участки. Примерами таких соединений для усиления проникновения через кожу являются диметилсульфоксид и аналогичные соединения. Соединения, составляющие суть данного изобретения, также могут быть введены в организм пациента с помощью устройств для трансдермальиого ввода. Предпочтительно, трансдермалы-юе введение осуществляется с помощью наклейки или пластыря с резервуаром и пористой мембраной, либо с твердофазным носителем. В любом случае, активный ингредиент доставляется непрерывно из емкости или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного агента слой, который контактирует с кожей или слизистой оболочкой пациента. Если активный агент всасывается кожей, то пациенту вводится контролируемое и предопределенное количество активного агента. В случае микрокапсул, инкапсулирующий материал может служить в качестве мембраны.
Масляная фаза эмульсии, входящей в данное изобретение, может быть создана из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может состоять только из эмульгатора, или может содержать смесь хотя бы одного эмульгатора с жиром или маслом, или и с тем и с другим одновременно. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор используется совместно с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также желательно использование одновременно и жира, и масла. Совместно, эмульгатор(ы) вместе с или без стабилизатора(ов) образуют так называемый эмульсионный воск, а воск вместе с жиром и маслом образует так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая составляет масляную фазу крема. Эмульгаторы и эмульсионные стабилизаторы, пригодные для использования в фармакологическом составе на основе соединений настоящего изобретения, включают Твин 60, Спан 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерина дистеарат, сами по себе или вместе с воском или другими материалами, известными в фармакологии.
Выбор подходящих масел или жиров для оптимального состава основывается на желаемых косметических свойствах. Крем предпочтительно должен быть нежирным, не оставляющим пятен и легко смываемым, в консистенции, позволяющей избежать вытекания из тюбика или другого контейнера. Можно использовать моно- или ди- основные алкильные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоацетил стеарат, диэфиры пропиленгликоля и кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропил пальм итат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью. Эти вещества могут использоваться отдельно или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. Кроме того, можно использовать липиды с высокой температурой плавления, а также белый мягкий парафин и / или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Составы, подходящие для местного глазного применения, также включают глазные капли, в которых активные ингредиенты находятся в растворенном или взвешенном состоянии в подходящем носителе, особенно водном растворителе. Обычно в таких составах, выбираемая концентрация активного ингредиента составляет от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности около 1 ,5 масс. %.
Препараты для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Такие растворы или суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул, используя один или более носителей или растворителей, перечисленных для использования в составах для пероралы-юго введения, или с помощью других подходящих диспергирующих или смачивающих или суспендирующих веществ. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, . кукурузном, хлопковом, арахисовом, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, и прочих буферных растворах.
Активный ингредиент также может быть введен в организм пациента путем инъекций в композиции с подходящими носителями, включающими физиологический раствор, раствор декстрозы, солюбилизирующий раствортель (например, пропиленгликоль), или мицеллярный солюбилизатор (например, Твин 80). Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующих средств часто применяют стерильные масла. Для этих целей подойдет любое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при подготовке инъекций можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Для внутрилегочного введения, лекарственная форма может представлять собой аэрозоль (в том числе порошковый) и вводиться при помощи ингалятора.
Суппозитории для ректального введения лекарства могут быть выполнены смешением лекарства с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как масло какао и полиэтиленгликоль, твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, так что наполнитель расплавляется в прямой кишке и высвобождает лекарство.
Лекарственная форма может быть подвергнута обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или может содержать общепринятые добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, буферы и т.д. Таблетки и пилюли могут дополнительно иметь энтеросолюбильное покрытие. Такие композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как увлажнители, подсластители, ароматизаторы, дезодорирующие агенты.
Лекарственная форма данного изобретения может содержать соединение описанной здесь формулы или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительный препарат, выбранный из числа следующих: ингибитор киназы, антидепрессант, противоопухолевый препарат, противовирусный препарат, противовоспалительный препарат, противогрибковый препарат или соединение против сосудистой гиперпролиферации, и любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель.
Термин «фармацевтически допустимый носитель или адъювант» означает носитель или адъювант, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и который не разрушает фармакологической активности этого соединения, и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтически допустимые носители, адъюванты и растворители, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции данного изобретения, включают, но не ограничиваются, ионитами, оксидом алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SEDDS), такие как полиэтиленгликольсукцинат d-альфа- токоферола, поверхностно-активные вещества в фармацевтических формах, такие как Твины, или другие аналогичные полимерные матрицы доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферы, такие как фосфонаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, парциальные смеси глицеридов растительных насыщенных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, цинковые соли, коллоидный диоксид кремния, силикат магния, поливинилпирролидон, сещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воск, полиэтиленовые-полиоксипропиленовые блок-сополимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как u-, Р- и у- циклодекстрин или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3- гидроксипропил- циклодекстрины или другие растворимые производные, также могут быть с успехом использованы для повышения доставки соединения описанной здесь формулы.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены в организм пациента пероральным путем в любой доступной форме дозирования, включая, но не ограничиваясь, капсулами, таблетками, эмульсиями, водными суспензиями, дисперсиями и растворами. В случае таблеток для перорального употребления, часто используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для приема внутрь в форме капсул, используемые разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. В случае водных суспензий и / или эмульсий для перорального введения, активный ингредиент может суспендироваться или растворяться в масляной фазе в сочетании с эмульгирующим или суспердирующим агентом.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать подсластители и/или ароматизаторы и/или красители.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом или микрокапсуляционные методы, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике. Применение соединений изобретения в комбинированной терапии Несмотря на то, что соединения данного изобретения могут вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, их также можно использовать в сочетании с одним или несколькими соединениями изобретения, или одним или несколькими другими агентами. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединений данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами, означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, также как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.
Таким образом, введение соединений данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения опухолевых заболеваний, включающими лучевую терапию, применение цитостатических и цитотоксических препаратов, других противоопухолевых средств и препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.
Если лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединения данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Вещества данного изобретения также могут быть введены в организм пациента последовательно с другими противоопухолевыми или цитотоксическими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможно. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединения данного изобретения могут быть введены в организм пациента совместно, до или после введения другого противоопухолевого или цитотоксического препарата.
В настоящее время, стандартное лечение первичной опухоли заключается в хирургическом удалении, если это необходимо, и последующем облучении или химиотерапии, как правило осуществляемой внутривенно (iv). Типичный режим химиотерапии включает ДНК - алкилирующие агенты, ДНК- интеркалирующие агенты, ингибиторы CDK или микротрубочные яды. Дозы, используемые в химиотерапии немного ниже максимальной переносимой дозы, и, поэтому, токсичность такие предельных доз как правило обуславливает тошноту, рвоту, диарею, потерю волос, нейтропению и тому подобное. Существует большое количество противоопухолевых агентов, доступных для коммерческого использования, в клиническом анализе и доклинических исследованиях, которые можно использовать для лечения рака путем подбора лекарственной химиотерапии. Также существует несколько основных категорий противоопухолевых (антинеопластических) агентов, таких как антибиотикоподобные агенты, акилирующие агенты, антиметаболиты, гормональные агенты, иммунологические агенты, интерфероноподобные агенты, и другие агенты.
Первое семейство противоопухолевых агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями, составляющими суть настоящего изобретения, включает антиметаболиты / ингибиторы тимидилатсинтетазы, например, цитарабин (Guilhot F et al, . Imatinib in combination with cytarabine for the treatment of Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia chronic-phase patients: rationale and design of phase I/II trials, Semin Hematol, 2003, 40 (2 Suppl), 92-97).
Второе семейство противоопухолевых агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями, составляющими суть настоящего изобретения, включает алкилирующие противоопухолевые агенты, например гидроксимочевину и мелфалан (Giallongo, С et al, Imatinib increases cytotoxicity of melphalan and their combination allows an efficient killing of chronic myeloid leukemia cells, European Journal of Haematology, 2011 , 86, 3, 216-225). Третье семейство противоопухолевых агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями, составляющими суть настоящего изобретения, включает антибиотические противоопухолевые агенты, такие как даунорубицин (Deau В et al, The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myeloid blast crisis chronic myelogenous leukemia (AFR01 study), Leukemia Researches, 8 Dec 2010) и доксорубицин (Pichot С S et al, Dasatinib synergizes with doxorubicin to block growth, migration, and invasion of breast cancer cells, British Journal of Cancer (2009) 101 , 38-47).
Четвертое семейство противоопухолевых агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями, составляющими суть настоящего изобретения, включает различные семейства противоопухолевых агентов, включая агенты, взаимодействующие с тубулином, ингибиторы топоизомеразы I и II, такие как этопозид (Coskun IT S et al, Bleomycin, etoposide and cisplatin (ВЕР) combination with concurrent imatinib mesylate (GLEEVEC) in chronic myeloid leukemia (CML) patient with mesenchymal tumor, Medical Oncology, 2008, 25, 1 , 110- 1 12) и гормональные препараты (Strauss L.C. et al, Three parallel randomized phase II trials of dasatinib plus hormone therapy (ITT) in advanced ER+ breast cancer (ER+ ABC), Journal of Clinical Oncology, 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), Vol 28, Suppl 15. Терапевтические наборы
Предметом настоящего изобретения являются также фармацевтические наборы для осуществления удобной и эффективной терапии. В общем случае, фармацевтический набор или комплект включает один или несколько контейнеров, заполненных одной или более фармацевтической композицией, описанной в изобретении. Такие наборы особенно удобны для доставки твердых форм для перорального введения, таких как таблетки или капсулы. Такой набор обычно содержит определенное число единичных доз, а также может включать карточки с дозами, расположенными в порядке их предполагаемого использования. По желанию, также может быть дополнительно предоставлена памятка, например в виде чисел, букв или другой маркировки, или календаря, обозначающего график лечения с отмеченными днями для приема дозы. Кроме того, для каждодневного применения, в предоставляемый фармацевтический набор могут быть включены дозы плацебо, кальциевые добавки, в той же или другой форме. Опционально, вместе с таким контейнером(ами), может прилагаться уведомление в форме, установленной правительственным учреждением, регулирующим производство, использование или сбыт фармацевтической продукции, в котором отражены разрешения этого учреждения для производства, использования или сбыта препарата для использования на людях. ПРИМЕРЫ
Примеры синтеза соединений изобретения
Получение 3-((2-Метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1- ил)метил)-З-(трифторметил)фенилкарбомаил)фенил)этинил)- [1,2,4|триазоло[4,3-Ь]пиридазин-7-карбоновой кислоты (калиевая соль) (Пример 1)
4-Ме тил-3 6-пиридазиндиол
Figure imgf000136_0001
К кипящему раствору 31 Зг (3 моль) дигидрохлорида гидразина в 700 мл воды прибавляют 336 (3 моль) цитраконового ангидрида и кипятят реакционную смесь в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодной воды, сушат. Получают: 270 г (71.4%). 4-Метил-3,6-дихлорпиридазин
Figure imgf000137_0001
Раствор 252 г (2 моль) 4-метил-3,6-пиридазиндиола в 2000 мл хлорокиси фосфора кипятят 7 часов на масляной бане, избыток хлорокиси фосфора удаляют в вакууме, остаток охлаждают и добавляют к реакционной смеси 5 кг льда. Реакционную смесь нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют продукт хлороформом (8x500 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl (4x500), органическую фазу отделяют и сушат над безводным MgS04, растворитель удаляют в вакууме. Получают:290г (89%) продукта.
3,6-дихлорпиридазин-4-карбоновая кислота
Figure imgf000137_0002
К раствору 200 г (1.2 моль) 4-метил-3,6-дихлорпиридазина в 600 мл концентрированной серной кислоты прибавляют небольшими порцями (по 0.2-0.5 г) 214 г (1.5 моль) дихромата калия, поддерживая температуру реакционной смеси около 35°С. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают еще 4 часа и выливают в 1.5 кг льда, подщелачивают водным NaHC03 до рН~3 и экстрагируют эфиром (5x500 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl (5x200 мл) сушат, растворитель удаляют, остаток перекристализовывают из воды. Получают 167 г продукта.
Этил 3,6-дихлорпиридазин-4- арбоксилат
Figure imgf000138_0001
50 г (260 ммоль) 3,6-дихлорпиридазин-4-карбоновой кислоты кипятят до полного растворения в смеси 40 мл хлористого тионила и 2 л безводного СН2С12, к полученному раствору по каплям при интенсивном перемешивании и охлаждении прибавляют 150 мл безводного этанола. Растворители удаляют в вакууме. Получают: 55.7 (97%) продукта
Этил 6-хлоро-3-гидразинилпиридазин-4- арбоксилат
Figure imgf000138_0002
К раствору этил 3,6-дихлоропиридазин-4-карбоксилата (138 г, 624 ммоль) в THF (600 мл) добавляют гидразингидрат (66.8 мл, 1.37 моль). По окончании прибавления прозрачный слабо-жёлтый раствор немедленно становится красно-коричневым и мутным. Практически сразу после этого образуется коричневая суспензия, на стенках появляются красно-коричневые капли масла. Смесь перемешивают в течение 80 минут, THF и осадок декантируют с темного маслянистого остатка. Маслянистый остаток промывают THF (2x100 мл), THF добавляют к декантированной смеси THF/осадок. К суспензии осадка в THF прибавляют 600 мл воды, полученную смесь нагревают практически до кипения и охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. По достижении смесью комнатной температуры проводится фильтрование и осадок промывают водой (Зх 200 мл) , что приводит к получению твёрдого продукта (99.3 г) в виде коричнево-желтого твёрдого вещества. Часть осадка (87.62 г) растворяют в ЕЮН (1000 мл). Образовавшийся раствор нагревают до кипения, охлаждают и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов (через 10-20 минут начинается кристаллизация). Затем осадок фильтруют, промывают ЕЮН (3x50 мл) и гексаном (3x50 мл), что даёт 59.9 г продукта в виде оранжевых игл.
Этил З-хлоропиридазин-5-карбоксилат
Figure imgf000139_0001
К смеси 52 г (240 ммоль) этил 6-хлоро-З- гидразинилпиридазин-4-карбоксилата и 1500 мл 70% водного этанола прибавляют 120 г (480 ммоль) медного купороса. Реакционную смесь кипятят 20 часов, остаток разделяют хроматографически, используя систему гексан:этилацетат нарастающей полярности. Получают: 21 г (47%) продукта.
Этил-З-гидразопиридазин-5- арбоксилат
Figure imgf000140_0001
К раствору 121 г (648 ммоль) этилового эфира 3- хлорпиридазин-5-карбоновой кислоты в 1 л этанола прибавляют 70 мл (1.42 моль) гидразин-гидрата. Реакционную смесь перемешивают при 30°С 20 часов, охлаждают, остаток, представляющий собой целевой продукт, ~ 85% чистоты, используют в дальнейших экспериментах без дополнительной очистки.
Этил 1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-7-ка бо силат
нсоон
Figure imgf000140_0002
reflux
56 г (307 ммоль) этил-З-гидразопиридазин-5-карбоксилата 15 часов кипятят с 500 мл 97% муравьиной кислоты и 50 мл HC(OEt)3, избыток кислоты удаляют в вакууме, к остатку добавляют 200 мл Н20 и нейтрализуют аНСОз. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3x300 мл), органические фазы объединяют, высушивают над Na2S04 ,растворитель удаляют в вакууме роторного испарителя. Остаток разделяют хроматографически, используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол нарастающей полярности. Получают: 36.6г (62%) продукта.
Этил 3-бром[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-7- карбо силат
Figure imgf000141_0001
К суспензии 12.6г (65.5 ммоль) этил [ 1 ,2,4]триазоло[4,3-
Ь]пиридазин-7-карбоксилата в 200 мл хлороформа прибавляют раствор 1 1.5 г (72 ммоль) брома в 100 мл безводного пиридина, поддерживая температуру около 0°С. После прибавления расчетного количества брома реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре, после чего прибавляют к реакционной смеси раствор 50 г К2С03 в 100 мл насыщенного раствора NaCl в воде, осадок отфильтровывают, фильтрат переносят в делительную воронку и отделяют органическую фазу, а водную экстрагируют этилацетатом (3x300мл). Органически фазы объединяют, высушивают над Na2S04, растворитель удаляют в вакууме. Остаток объединяют с отфильтрованным осадком и разделяют хроматографически, используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол нарастающей полярности. Получают: 12.2 г (69%)продукта.
3-((2-Метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3- (трифторметил)фенилкарбомаил)фенил)этинил)- [1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-7- арбоновая кислота калиевая соль)
Figure imgf000142_0001
К суспензии 21.6г (52 ммоль) ацетиленового производного и 14.1 г (52 ммоль) этил 3-бром[1 ,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-7- карбоксилата в смеси 100 мл дегазированного безводного триэтиламина и 40 мл дегазированного безводного ТГФ прибавляют 396 мг (4 мольн.%) Cul, перемешивают 10 минут, после чего добавляют 730 мг (2 мольн.%) Pd(Ph3P)2Cl2, 1.1 г PPh3 и 100 мг ди- т/?ега-бутил(2\6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина, дважды дегазируют и перемешивают 130 часов при 65°С, растворители удаляют, остаток разделяют хроматографически, используя в качестве элюента смесь хлороформ: метанол нарастающей полярности. Фракции, содержащие этиловый эфир соответствующей кислоты, объединяют, растворитель удаляют, к остатку прибавляют 50 мл безводного ДМСО, 1 мл воды и 0.6 г mpem-бутилата калия, после чего перемешивают 4 часа и выделяют с помощью ионообменной смолы. Получают: 16.3 г (52%) продукта.
Получение 3-([1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин- илэтинил)-4-метил-^(4-((4- етилпиперазин-1-ил) етил)-3- (трифторметил)фенил)бензамида (пример 2)
3-ги о сипиридазин
Figure imgf000143_0001
Суспензию 168 г (1.02 моль) З-гидрокси-4,5- дихлорпиридазина гидрируют на 10% Pd/C в абсолютно этаноле при 45 °С и 30 атм в течение 120 часов. Катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме. Получают: 96г (98%) продукта.
3-хлорпиридазин
Figure imgf000143_0002
Раствор 96 г (1 моль) 3-гидроксипиридазина в 800 мл хлорокиси фосфора кипятят 4 часа на масляной бане, избыток хлорокиси фосфора удаляют в вакууме, остаток охлаждают и добавляют к реакционной смеси 2000 г льда. Реакционную смесь нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют продукт хлороформом (4x500 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl (3x200 мл), органическую фазу отделяют и сушат над безводным MgS04, растворитель удаляют в вакууме. Получают 7.6г (67%) продукта.
3-гидразопиридазин
Figure imgf000144_0001
Смесь 600 мл гидразин-гидрата и 67 г (587 ммоль) 3- хлорпиридазина кипятят в 500 мл этанола 50 часов, затем смесь упаривают, добавляют 100 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (4x500 мл). Органические фазы объединяют и высушивают над Na2S04, затем удаляют растворитель на роторном испарителе. Получают 39 г (61%) продукта.
[1,2,4] гриазоло[4,3-Ь]пиридазин
Figure imgf000144_0002
89.2 г (0.81 моль) 3-гидразопиридазина 8 часов кипятят с 1.5 л 97% муравьиной кислоты и 50 мл HC(OEt)3, избыток кислоты удаляют в вакууме, к остатку добавляют 100 мл Н20 и нейтрализуют NaHC03. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (4x300 мл), органические фазы объединяют, высушивают над Ыа2804,растворитель удаляют в вакууме роторного испарителя. Остаток разделяют хроматографически, используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол нарастающей полярности. Получают: 66 г (68%) продукта.
3-б о -[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Figure imgf000145_0001
73.5г (0.61 моль) и 120.0 г (0.67 моль) NBS кипятят в хлороформе 10 часов, охлаждают, прибавляют к реакционной смеси 100г К2С03 в 300 мл насыщенного раствора NaCl в воде, органическую фазу отделяют, водную экстрагируют дихлорметаном (4x400мл) , органически фазы объединяют, высушивают над Na2S04, растворитель удаляют в вакууме. Остаток разделяют хроматографически, используя в качестве элюента смесь гесан:этилацетат нарастающей полярности. Получают: 57.1 г (47%)продукта.
3-([1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илэтинил)-4-1У1етил- ^(4-((4- етилпиперазин-1-ил)метил)-3- (трифтор етил)фенил)бензамид
Figure imgf000146_0001
К суспензии 21.6г (52 ммоль) ацетиленового производного и Ю.Зг (52 ммоль) 3-бром-[1 ,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в смеси 100 мл дегазированного безводного триэтиламина и 40 мл дегазированного безводного ТГФ прибавляют 396 мг (4мольн.%) Cul, перемешивают 10 минут, после чего добавляют 730 мг (2 мольн.%) Pd(Ph3P)2Cl2,l . l г PPh3 и 180 мг ди-га/?ет-бутил(2',6'- диметоксибифенил-2-ил)фосфина, дважды дегазируют и перемешивают 80 часов при 65°С, растворители удаляют, остаток разделяют хроматографически используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол нарастающей полярности. После стандартной процедуры получают 17.4 (63%) продукта.
Получение 3-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)- 4-метил-ГЧ-(4-((4- етил пиперазин-1-ил)метил)-3- (трифторметил)фенил)бензамида (Пример 3)
2-гидразопиридин N Br
Figure imgf000147_0001
Смесь 600 мл гидразин-гидрата и 250 г (1.6 моль) 2- бромпиридина кипятят в 500 мл этанола 30 часов, затем смесь упаривают, добавляют 1.5 л воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (4x400 мл), органические фазы объединяют и высушивают над Na2S04, затем упаривают на роторном испарителе. Получают 100 г продукта в виде масла. 1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин
Figure imgf000147_0002
23.3 г гидрата 2-гидразопиридина (183 ммоль) кипятят с 500 мл (97%) муравьиной кислоты и 100 мл HC(OEt)3 15 часов. Затем избыток кислоты упаривают на роторном испарителе, а к остатку добавляют 200 мл Н20 и нейтрализуют с помощью NaHC03. Далее смесь экстрагируют этилацетатом (4x400 мл), органические фазы объединяют, высушивают над Na2S04 и упаривают на роторном испарителе. Полученное маслообразное соединение заливают 500 мл гептана и оставляют на 5 часов при -18°С, через 5 часов на дне колбы образуется твёрдый остаток. Его отфильтровывают, промывают гексаном и высушивают. В результате получается продукт с выходом 65%.
3-бромо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин
Figure imgf000148_0001
1.26 г [1 ,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина и 1.98 г NBS кипятят в хлороформе 5 часов, затем оставляют на 14 при комнатной температуре. Смешивают реакционную массу с насыщенным раствором К2СОз (200 мл) и КОН (20 г), встряхивают, отделяют слой хлороформа, водный слой экстрагируют 2 раза дихлорметаном, объединяют и высушивают органические фазы, упаривают растворитель на роторном испарителе. Получается чистый продукт с выходом 60%.
3-([1,2,4]триазоло[4,3-а1пиридин-3-илэтинил)-4-метил-^ (4-((4- етилпиперазин-1-ил)метил)-3- (триф гор етил)фенил бензам ид
Figure imgf000148_0002
К суспензии 21.6г (52 ммоль) ацетиленового производного и 10. Зг (52 ммоль) 3-бром[1 ,2,4]триазол[4,3-а]пиридина в смеси 100 мл дегазированного безводного триэтиламина и 40 мл дегазированного безводного ТГФ прибавляют 396 мг (4мольн.%) Cul, перемешивают 10 минут, после чего добавляют 730 мг (2 мольн.%) Pd(Ph3P)2Cl2, 1.1 г PPh3 и 180 мг ди-т ет-бутил(2',6'- диметоксибифенил-2-ил)фосфина, дважды дегазируют и перемешивают 80 часов при 65°С, растворители удаляют, остаток разделяют хроматографически используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол нарастающей полярности. После стандартной процедуры получают 10.2 г (37%) продукта.
Получение 3-((2-Метил-5-(4-((4-метилпиперазин-1- ил)метил)-З-(трифторметил)фенилкарбомоил)фенил)этинил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (калиевая соль) (Пример 4)
Этил-2-гидразопиридии-4-карбоксилат
Figure imgf000149_0001
NH-
К раствору 215г (1.28 моль) этилового эфира 2- фторизоникотиновой кислоты в 2 л этанола прибавляют 150 мл (3.2 моль) гидразин-гидрата. Реакционную смесь перемешивают при 50°С 20 часов, охлаждают, остаток, представляющий собой целевой продукт, ~ 70% чистоты, используют в дальнейших экспериментах без дополнительной очистки.
Этил [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-карбоксилат
COOEt
Figure imgf000150_0001
100г (413 ммоль) этил-2-гидразопиридин-4-карбоксилата кипятят с 2500 мл (97%) муравьиной кислоты и 200 мл HC(OEt)3 25 часов, избыток кислоты удаляют в вакууме, к остатку добавляют 200 мл Н20 и нейтрализуют твердым NaHC03, смесь экстрагируют этилацетатом (4x400 мл), органические фазы объединяют, высушивают над Na2S04 и удаляют растворитель на роторном испарителе. Полученное маслообразное соединение заливают 500 мл гептана и оставляют на 5 часов при - 18°С, через 5 часов на дне колбы образуется твёрдый остаток. В итоге получают продукт с выходом 65%.
Этил 3-бромо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7- карбоксилат
Figure imgf000150_0002
Раствор 60г (314 ммоль) этил [1 ,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин- 7-карбоксилата и 57 г (320 ммоль) Ν-бромсукцинимида в 2 л безводного хлороформа кипятят 5 часов, реакционную смесь охлаждают и перемешивают при комнатной температуре еще 24 часа. К реакционной смеси прибавляют 100 мл насыщенного раствора К2С03 (100 мл), встряхивают, органический слой отделяют, водную фазу трижды экстрагируют хлороформом (4x400 мл), органические фазы объединяют, растворитель удаляют, остаток разделяют хроматографически (СН2С12/МеОН 19: 1— »9: 1— >4: 1 ). Получают 41 г (54%) продукта.
3-((2-Метил-5-(4-((4-метил пиперазин-1-ил) е тил)-3- (триф горметил)фенилкарбомоил)фенил)этинил)-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]ниридин-7- арбоновая кислота (калиевая соль).
Figure imgf000151_0001
К суспензии 21.6г (52 ммоль) ацетиленового производного и этил 3-бром-[1 ,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-карбоксилат 14.0 г (52 ммоль) в смеси 100 мл дегазированного безводного триэтиламина и 40 мл дегазированного безводного ТГФ прибавляют 396 мг (4мольн.%) Cul, перемешивают 10 минут, после чего добавляют 730 мг (2 мольн.%) Ρά(Ρη3Ρ)2012,1.1 г PPh3 и 100 мг ди-трет-бутил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина, дважды дегазируют и перемешивают 130 часов при 65°С, растворители удаляют, остаток разделяют хроматографически используя в качестве элюента смесь хлороформ :метанол нарастающей полярности. Фракции, содержащие этиловый эфир соответствующей кислоты, объединяют, растворитель удаляют, к остатку прибавляют 50 мл безводного ДМСО, 1 мл воды и 6 г трет-бутилата калия, после чего перемешивают 4 час и выделяют с помощью ионообменной смолы. Получают: 15.1 (47%) продукта.
Получение 3-((1 Н-бензимидазол-1-ил)этинил)-4-метил- 1Ч-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3- (трифтор етил)фенил)бензамида (Пример 5)
1-(1,2-дихлоро-винил)бензимидазол
Figure imgf000152_0001
Раствор 106.5 г (0.9 моль) бензимидазола в 3.5 л ДМФА нагревают при 60°С до гомогенности и прибавляют 25 г (1 моль) NaH в виде 60% суспензии в минеральном масле. Суспензию перемешивают в течение 1.5 часов до образования прозрачного коричневатого раствора. Прекращают нагревание и добавляют 162.5 мл (1.8 моль) трихлорэтилена, сразу образуется серый осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, прибавляют этилацетат, метанол и хлористый метилен, фильтруют раствор от белого осадка. Растворители удаляют под вакуумом, получают 50 г (35%) продукта в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
1-этинил-1//-бензимидазола
Figure imgf000153_0001
К 6 л охлажденного до -78°С ТГФ добавляют 48 г (252 ммоль) 1 -(1 ,2-дихлоро-винил)бензимидазола в течение 60 минут прибавляют 843 мл (1.02 моль) 1.2М раствора н-BuLi в гексане, поддерживая температуру около -70°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре, затем выдерживают 5 минут при комнатной температуре и прибавляют 900 мл водного NH4Cl/MeOH (3 : 1), охлажденного льдом. Смесь перемешивают до достижения комнатной температуры и выливают в 3 л этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия (3 х 400 мл) и сушат над MgSC Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают флэш-хроматографией. Получают 11.4 г (32%) продукта.
3-((1Н-бензимидазол-1-ил)этинил)-4-метил- N-(4-((4- етилпиперазин-1-ил) етил)
триф горметил)фенил)бензамид
Figure imgf000154_0001
К суспензии 26.9 г (52 ммоль) йодпроизводного и 7.4 г (52 ммоль) 1-этинил-1//-бензимидазола в смеси 80 мл дегазированного безводного триэтиламина и 40 мл дегазированного безводного ТГФ прибавляют 396 мг (4 мольн.%) Cul, перемешивают 10 минут, после чего добавляют 730 мг (2 мольн.%) Pd(Ph3P)2Cl2, 1.1 г PPh3 и 160 мг ди-трет-6уг (2 &- диметоксибифенил-2-ил)фосфина, дважды дегазируют и перемешивают 80 часов при 65°С, растворители удаляют, остаток разделяют хроматографически используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол нарастающей полярности. После стандартной процедуры получают 13. Ог (47%) продукта.
Синтез общих промежуточных веществ
4-(2,2,2-трифторацетамидо)-2-(трифторметил)бензойная кислота
Figure imgf000155_0001
Исходную кислоту (70 г, 0.34 моль) под аргоном растворяют в 1200 мл безводного ацетонитрила, к раствору прибавляют пиридин (51.6 мл, 0.68 моль), охлаждают до 0°С и при перемешивании медленно прикапывают трифторуксусный ангидрид (61.7 мл, 0.44 моль), так чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 5°С. После окончания прибавления, смесь перемешивают 30 минут при 0°С и 1 час при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме роторного испарителя, к остатку добавляют 3000 мл 6N НО и 5000 мл Et20, встряхивают, органический слой отделяют и промывают водой (5x500 мл), органическую фазу отделяют, высушивают сульфатом натрия, эфир удаляют в вакууме, остаток сушат в вакууме масляного насоса. Получают 82.4 г (81%) продукта.
4-(2,2,2-трифторацета идо)-2-(трифтор1У1етил)беизоил хлорид
Figure imgf000156_0001
В атмосфере аргона растворяют исходную кислоту (40 г, 133 ммоль) в 50 мл безводного дихлорметана, к полученному раствору добавляют 2 капли DMF и осторожно прикапывают SOC)2 ( 15.4 мл, 0.21 моль), реакционную смесь перемешивают час при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником 30 минут до полной гомогенизации. Охлаждают смесь до комнатной температуры, удаляют растворитель, остаток высушивают в вакууме. Получают 41.9 г (100%) продукта.
2,2,2-трифторо-^(4-(4-метилпиперазин-1- арбонил)-3- (трифторметил)фенил ацета ид
Figure imgf000156_0002
К раствору хлорангидрида (41.9 г, 133 ммоль) в 500 мл безводного дихлорметана, в атмосфере аргона, прибавляют DMAP (1.59 г, 13 ммоль), реакционную смесь охлаждают до 0°С и медленно при перемешивании прикапывают Ν-метилпиперазин, так чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 5°С. Перемешивают 30 минут при 0°С и 1.5 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку, добавляют 500 мл Е Ас и 500 мл насыщенного раствора NaHC03, к смеси добавляют 50 г карбоната калия, смесь перемешивают, затем добавляют ещё 1.5 л ЕЮАс, смесь энергично встряхивают, органический слой отделяют и промывают . водой (5x400 мл). Органический слой высушивают сульфатом натрия, растворитель удаляют, остаток сушат в вакууме масляного насоса. Получают 47.9 г (94%) продукта.
(4-а ино-2-(трифтор1У1етил)фенил)(4-метилпииеразин-1- ил)метанон
Figure imgf000157_0001
Смесь амида (45 г, 117 ммоль), К2С03 (64.9 г, 470 ммоль), 5 мл воды и 1 л МеОН кипятят с обратным холодильником 15 часов, охлаждают, добавляют 250 мл воды, метанол удаляют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом (3x500 мл), высушивают, растворитель удаляют, остаток сушат в вакууме масляного насоса. Получают 28.9г (86%) продукта.
4-((4-метилпиперазии-1-ил)метил)-3- (трифто метил)анилин
Figure imgf000158_0001
К раствору амида (П О г, 383 ммоль) в 3000 мл безводного THF, в атмосфере аргона, при 0°С и энергичном перемешивании прикапывают 2М раствор BH3-SMe2 в THF (680 мл, 1 .34 моль) так, · чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 5°С, реакционную смесь перемешивают при 0°С 3 часа, затем кипятят с обратным холодильником 12 часов, охлаждают до 0°С, и прикапывают 1.10 л 2N раствора НС1. Перемешивают 30 минут и кипятят 3 часа с обратным холодильником, затем добавляют 1.20 л 4N раствора КОН, перемешивают 10 минут, THF удаляют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом (5x500 мл), объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором хлорида натрия (4x300 мл), высушивают сульфатом натрия, растворитель удаляют, остаток сушат в вакууме масляного насоса. По данным ЯМР 1Н, образец содержит большое количество 4-хлоробутанола- 1. Поэтому смесь растворяют в 1000 мл 6N НС1, перемешивают 10 минут, промывают этилацетатом (5x500 мл), водную фазу 10N раствором КОН доводят до рН=1(), экстрагируют этилацетатом (5x500 мл), органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия (3x400 мл), высушивают сульфатом натрия, растворитель удаляют, остаток высушивают. Получают 52.7 г (51 %) продукта в виде желтоватого масла, которое со временем кристаллизуется.
З-этинил-4-метилбензоил хло ид
Figure imgf000159_0001
К 50 мл безводного THF, в атмосфере аргона, добавляют по каплям оксалил хлорид (2.95 мл, 34.3 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси около 0°С, перемешивают 20 минут при этой же температуре, затем в течение 10 минут прикапывают раствор кислоты (5 г, 31.2 ммоль) в 120 мл безводного THF так, чтобы температура не поднималась выше 5°С, затем добавляют 1 каплю DMF. Реакционную смесь перемешивают при 0°С 30 минут, затем смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворители удаляют, остаток высушивают. Получают 5.57 г (100%) продукта.
3-этинил-4- етил^-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)- 3-(трифторметил)фенил)бензамид
Figure imgf000160_0001
К раствору хлорангидрида (5.57 г, 31.2 ммоль) в 50 мл безводного THF в атмосфере аргона прибавляют DMAP (590 мг, 4.8 ммоль), реакционную смесь охлаждают до 0°С и медленно добавляют по каплям смесь анилина (6.56 г, 24 ммоль), DIE А (7.93 мл, 48 ммоль) и 40 мл безводного THF, так чтобы температура не поднималась выше 5°С. После окончания прибавления смесь загустевает, к ней добавляют ещё 20 мл безводного THF и перемешивают при 0°С 30 минут, затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3x500 мл), органические фазы объединяют и высушивают, растворитель удаляют, остаток хроматографируют на силикагеле (СН2С12/МеОН 10: 1->7: 1->5 : 1), получают 3.20 г (20%) продукта.
З-Йод-4-метилбензоил хлорид
Figure imgf000161_0001
К суспензии 5 г (31.2 ммоль) кислоты в 120 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона, поддерживая температуру реакционной смеси около 0°С, добавляют по каплям раствор 2.95 мл (34.3 ммоль) оксалил хлорида в 50 мл безводного ТГФ, затем к реакционной смеси добавляют 1 каплю ДМФА и перемешивают реакционную смесь при 0°С 30 минут и оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворители удаляют, остаток высушивают. Получают 9.6 г (100%) продукта.
3-йод-4-метил-^(4-((4-1У1етилпиперазин-1-ил)метил)-3- трифторметил)фенил бензамид
Figure imgf000161_0002
К раствору 6.56 г (24 ммоль) анилина, 590 мг (4.8 ммоль) DMAP и 7.93 мл (48 ммоль) DIEA в 50 мл безводного ТГФ прибавляют по каплям раствор 8.76 г (31.2 ммоль) хлорангидрида в 30 мл безводного ТГФ, так чтобы температура не поднималась выше 5°С. После окончания прибавления смесь загустевает, к ней добавляют ещё 20 мл безводного THF и перемешивают при 0°С 30 минут и оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3x 100 мл), органические фазы объединяют и высушивают, растворитель удаляют, остаток хроматографируют на силикагеле (СН2С12/МеОН 10: 1— »7: 1—5 : 1 ), получают 2.48 г (20%) продукта.
Общая мето ика получения системы АВ
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
К раствору 1 моль анилина, 0.2 моль DMAP и 2 моль DIEA в 2 л безводного ТГФ прибавляют по каплям раствор 1.3 моль хлорангидрида в 125 мл безводного ТГФ, так чтобы температура не поднималась выше 5°С. После окончания прибавления смесь загустевает, к ней добавляют ещё 80 мл безводного THF и перемешивают при 0°С 30 минут и оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 2 л воды и экстрагируют этилацетатом (3x500 мл), органические фазы объединяют и высушивают, растворитель удаляют, остаток хроматографируют на силикагеле (СН2С12/МеОН 10: 1— >7: 1— »5 : 1). Примеры соединений, полученных по данной методике, см. в Таблице 6. Общая методика получения бромпроизводного цикла Т, соответствующего формуле I
Figure imgf000164_0001
1 моль гетероарилгидразина кипятят с 6 л (97%) муравьиной кислоты и 500 мл HC(OEt)3 25 часов, избыток кислоты удаляют в вакууме, к остатку добавляют 500 мл Н20 и нейтрализуют твердым NaHC03, смесь экстрагируют этилацетатом (5x500 мл), органические фазы объединяют, высушивают над Na2S04 и удаляют растворитель на роторном испарителе. Полученное маслообразное соединение заливают 1.2 л гептана и оставляют на 5 часов при -18°С, через 5 часов на дне колбы образуется твёрдый остаток продукта.
Для проведения бромирования раствор 1 моль гетероцикла и 1.1 моль Ν-бромсукцинимида в 6 л безводного хлороформа кипятят 5 часов, реакционную смесь охлаждают и перемешивают при комнатной температуре еще 24 часа. К реакционной смеси прибавляют 300 мл насыщенного раствора 2С03, встряхивают, органический слой отделяют, водную фазу трижды экстрагируют хлороформом (5x500 мл), органические фазы объединяют, растворитель удаляют, остаток разделяют хроматографически (СН2С12/МеОН 19: 1->9: 1->4: 1 ). Примеры соединений, полученных по данной методике, приведены в Таблице 7. Общая методика получения ацетиленового производного икла Т, соответств ющего формуле II
Figure imgf000165_0001
Раствор 1 моль (0.9 моль) гетероцикла в 4 л ДМФА нагревают при 60°С до гомогенности и прибавляют 27.5 г (1.1 моль) Nal в виде 60% суспензии в минеральном масле. Суспензию перемешивают в течение 1.5 часов до образования прозрачного коричневатого раствора. Прекращают нагревание и добавляют 180 мл (2 моль) трихлорэтилена, сразу образуется серый осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, прибавляют этилацетат, метанол и хлористый метилен, фильтруют раствор от белого осадка. Растворители удаляют под вакуумом, получают продукт в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
К 6 л охлажденного до -78°С ТГФ добавляют (0.25 моль) 1 - (1 ,2-дихлоро-винил)производного в течение 60 минут, прибавляют 843 мл (1.02 моль) 1.2М раствора н-BuLi в гексане, поддерживая температуру около -70°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре, затем выдерживают 5 минут при комнатной температуре и прибавляют 900 мл водного NH4Cl/MeOH (3 : 1), охлажденного льдом. Смесь перемешивают до достижения комнатной температуры и выливают в 3 л этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия (3 х 400 мл) и сушат над MgS04. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают флэш-хроматографией. Примеры соединений, полученных по данной методике, приведены в Таблице 7.
Об ая методика получения конечных соединений формулы I
Figure imgf000166_0001
К суспензии 100 ммоль ацетиленового производного и 100 ммоль бромированного цикла Т в смеси 200 мл дегазированного безводного триэтиламина и 80 мл дегазированного безводного ТГФ прибавляют 800 мг (4 мольн.%) Cul, перемешивают 10 минут, после чего добавляют 1.46 г (2 мольн.%) Pd(Ph3P)2Cl2,2.2 г PPh3 и 200 мг ди-т ?еш-бутил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина, дважды дегазируют и перемешивают 130 часов при 65°С, растворители удаляют, остаток разделяют хроматографически используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол нарастающей полярности. Фракции, содержащие продукт, объединяют, растворители удаляют, остаток разделяют хроматографически используя в качестве элюента смесь хлороформ : метанол нарастающей полярности.
Примеры соединений, полученных по данной методике, приведены в Таблице 8.
Общая методика получения конечных соединений формулы II
Figure imgf000167_0001
К суспензии 100 ммоль йодпроизводного и 100 ммоль - этинилгетероцикла в смеси 160 мл дегазированного безводного триэтиламина и 80 мл дегазированного безводного ТГФ прибавляют 800 мг (4 мольн.%) Cul, перемешивают 10 минут, после чего добавляют 1.46 мг (2 мольн.%) Pd(Ph3P)2Cl2, 2.2 г PPh3 и 320 мг ди-т ?ет-бутил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина, дважды дегазируют и перемешивают 80 часов при 65°С, растворители удаляют, остаток разделяют хроматографически используя в качестве элюента смесь хлороформ гметанол нарастающей полярности. Примеры соединений, полученных по данной методике, приведены в Таблице 8.
Характеристика биологической активности соединений Биологическая активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, была изучена различными методами. Например, было исследовано ингибирование киназной активности данными соединениями. Некоторые соединения показали существенную ингибиторную активность в наномолярной концентрации по отношению к киназам АЫ, АЫ (ТЗ 151), Src и FGFR. Также некоторые соедиения показали существенную антипролиферативную активность на клетках хронической миелоидной лейкемии К562 в концентрации 1-100 нМ.
Иллюстративные примеры соединений, обладающих высокой ингибиторной и антипролиферативной активностью, представлены в Таблице 1.
Таблица 1.
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Продолжение таблицы 1.
Figure imgf000171_0001
концентрация соединения, при которой активность фермента в условиях эксперимента снижается в 2 раза по сравнению с отсутствием соединения
б) концентрация соединения, при которой количество живых клеток в условиях эксперимента снижается в 2 раза по сравнению с отсутствием соединения
Ингибирование киназ
Для соединений, являющихся предметом данного изобретения, была изучена способность ингибировать киназы, представляющие интерес для терапии онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний. Список киназ, ингибирование которых изучалось в соответствии с описанной методикой, включал, (но не принципиально не ограничен) киназами Abl l , Abl2/Arg, Ackl , Akt2, Alk, AurA, AurB, AurC, Axl, Blk, Bmx, Brk, Btk, c-Kit, c-Mer, c-Src, Cdk2, Csk, Ctk, Ddr2, EGFR, EPHA1 , EPHA2, ЕРНАЗ, EPHA4, ЕРЫА5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB l, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2, ERBB4, Fer, Fes, FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1/V.EGFR1 , FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK, Fyn, Hck, IGF 1R, IR, IRR, ITK, Jakl , Jak2, Jak3, KDR/VEGFR2, Lck, Lyn, mTor, Musk, PDGFRa, PDGFRb, PKA, PKCO, PYK2, RET, RON, ROS 1 , SRMS, Syk, TEC, TIE2/TEK, TRKA, TRKB, TRKC, TXK, TYK1/LTK, ΊΎΚ2, TYR03, Yes, Zap70, а также их мутантами.
иназы, в виде киназного домена или полноразмерного белка, соединённого с глутатион-8-трансферазой (GST) или поли- гистидиновым фрагментов, экспрессировались в заражённых бакуловирусом клетках насекомых (например, Sf 1) или в клетках E.Coli. После выделения из клеток белки очищались до практически полной гомогенности с помощью афинной хроматографии по известным методикам (Lehr et al. , Production, purification and characterization of non-myristylated human T-cell protein tyrosine kinase in a baculovirus expression system, Gene, 1996; 169(2), 275-279; Gish et al., Bacterial expression, purification and preliminary kinetic description of the kinase domain of v-fps, Protein Eng. 8, 6, 609-614). В некоторых случаях киназы ко- экспрессировались или смешивались с очищенными или частично очищенными регуляторными полипептидами до измерения активности.
Активность и ингибирование киназ определялось в соответствии с известными протоколами (см. например Braunwalder et al., A Solid-Phase Assay for the Determination of Protein Tyrosine Kinase Activity of c-src Using Scintillating Microtitration Plates, Anal Biochem. 234, 1, 23-26). Мерой ферментативной активности служила скорость переноса меченого
33
Р04 с АТР на синтетические субстраты поли(01и, Туг) 4: 1 или поли(А , Ser) 3 : 1 , присоединённые к биоактивной поверхности микротитрационной подложки. По окончании периода инкубации ( 120 мин) подложку промывали 0,5% фосфорной кислотой, добавляли жидкий сцинтиллянт, и на основании подсчёта количества сцинтилляций на жидкостном сцинтилляционном детекторе определяли количество перенесённого фосфата. IC50 соответствовало концентрации вещества, уменьшающей на 50% количество 33 Р, перенесённого ' на субстрат, связанный с подложкой.
Для определения ингибирования киназ могут использоваться и другие методики, основанные на измерении степени переноса фосфата на пептид или полипептид, содержащий тирозин, серии или треонин и присутствующий в растворенном или иммобилизованном виде.
Соединения, описанные в данном изобретении, имеют наномолярные значения IC50 в отношении различных киназ, в том числе Abl, Src и kdr. Также соединения, описанные в данном изобретении, являются селективными, и в концентрации до 1000 нМ значимо не ингибируют такие киназы, как АКТ2, ALK, AurA, AurC, AXL, c-MER, c-MET, CDK2, CTK, FAK, IGF 1R, IR, IRR, ITK, mTOR, MUSK, РКА, PKC0, RON, ROS, Syk, TYR03, Zap70 Ниже приведены примеры соединений, имеющих 1С50<10 нМ для АЫ и АЫ (T315I). Эксперименты с клеточными культурами
Соединения, являющиеся предметом данного изобретения, проявляют цитотоксичность или ингибируют рост опухолевых и других раковых клеточных линий и, таким образом, могут быть применены для лечения рака и других пролиферативных заболеваний.
Клеточные методы определения противоопухолевой активности хорошо известны и могут быть использованы для сравнительной характеристики соединений, описанных в данном изобретении. В целом, эксперименты по определению пролиферации клеток и количества жизнеспособных клеток дают детектируемый сигнал, пропорциональный количеству метаболически активных клеток. Противоопухолевая активность соединений может быть определена с использованием любой характеристики, отражающей уменьшение метаболической активности клеток после воздействия соединения. Традиционно используются методы, в которых в качестве меры жизнеспособности клетки выступают целостность мембраны (например, анализ элиминирования трипанового голубого) и синтез ДНК (например, определение включения BrdU или 3Н- тимидина).
В некоторых методах по определению пролиферации клеток используются реагенты, которые превращаются в детектируемые соединения в ходе пролиферации клеток. Предпочтительными реагентами для такого определения являются соли тетразолия, включающие, например, МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5- дифенилтетразолий бромид), MTS (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5- (3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий), ХТТ (2,3-бис(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий- 5-карбоксанилид), INT (2-(4-йодофенил)-3-(4-нитрофенил)-5- фенил тетразолий), NBT (2Н-Тетразолй, 2,2'-(3,3'-диметокси[1 , - бифенил]-4,4'-диил1)бис[3-(4-нитрофенил)-5-фенил, дихлорид). Для определения пролиферации клеток проводят измерение количества продукта ферментативного превращения солей тетразолия в синие производные формазана, которые легко детектируются спектроскопическими методами (Mosman J., J. Immunol. Methods, 65 :55-63, 1983).
В целом, предпочтительные методы определения пролиферации клеток включают инкубацию клеток в выбранной для роста среде в присутствии тестируемого вещества или без него. Условия роста для различных прокариотических и эукариотических клеток подробно описаны (Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology. Wiley and Sons. 1999; Bonifacio et al. Current Protocols in Cell Biology. Wiley and Sons. 1999). Для определения пролиферации клеток, после инкубации к ним добавляется соль тетразолия и затем определяется количество образовавшегося формазана.
Ниже приведён пример определения активности соединения на клетках. В данном эксперименте использовалась клеточная линия Ba/F3 (мышиные про-В-клетки), стабильно трансдуцированной геном полноразмерного белка Всг-АЫ или Bcr-Abl, содержащей точечную мутацию в киназном домене (включая мутацию ТЗ 151). В качестве контроля использовались нативные Ba/F3 клетки. Клетки Ba/F3, экспрессирующие Bcr-Abl киназу или её мутанты, поддерживались в RPMI 1640 питательной среде, содержащей 200 μΜ глутамина, 10% FCS, пенициллин (200и/мл) и стрептомицин (200 г/мл). Нативные клетки Ba/F3 культивировали в такой же среде с добавкой 10 нг/мл IL-3.
Нативные клетки Ba/F3, а также клетки Ba/F3, экспрессирующие нативную или мутантную форму АЫ, переносились в дубликатах на 96-луночную плашку ( 104 клеток на одну лунку) и к ним добавлялся раствор исследуемых веществ в питательной среде в различных концентрациях. Твердые вещества растворялись в ДМСО, затем раствор разбавлялся ДМСО до необходимо концентрации, смешивался с равным по объему количеством питательной среды и переносился в лунку с клетками. Финальная концентрация веществ составляла от 0,5 нМ до 10μΜ. В качестве контроля использовался ДМСО (в том же количестве, что и при добавлении растворов веществ). После инкубирования клеток с соединениями в течение 3 дней определялось количество жизнеспособных клеток. Для этого к ним добавлялся раствор МТТ, проводилась инкубация и определялась оптическая плотность при 540 и 620 нм (количество жизнеспособных клеток пропорционально отношению оптических плотностей при этих длинах волн). IC50 определялось из подобранных с помощью компьютерной обработки кривых, наиболее адекватно описывающих экспериментальные данные. Наиболее активные соединения, являющиеся предметом данного изобретения, имеют IC5CX10 нМ.
Кроме того, антипролиферативная активность соединений, являющихся предметом данного изобретения, может быть изучена на клеточных линиях К562 хронической миелоидной лейкемии человека.
Клетки миелоидной лейкемии человека К562 культивировали в среде RPMI 1640. Клетки К562 переносились в дубликатах в 96-луночную культуральную плашку (конечная концентрация 2 х 104 клеток/мл) и к ним добавлялся раствор исследуемых веществ в питательной среде в различных концентрациях (конечный объём в одной лунке - 100 цл). Твердые вещества растворялись в ДМСО, затем раствор разбавлялся ДМСО до необходимой концентрации, смешивался с равным по объему количеством питательной среды и переносился в лунку с клетками. Финальная концентрация веществ составляла от 0,5 нМ до 10μΜ. В качестве контроля использовался ДМСО (в том же количестве, что и при добавлении растворов веществ). После инкубирования клеток с соединениями в течение - 72 часов определялось количество жизнеспособных клеток. Для этого старая среда удалялась, в каждую лунку добавлялось 100 μπ свежей среды и 20 μκ раствора МТТ, содержащего 5 мг/мл PBS. Плашку инкубировали в течение 2 ч при 37°С, затем добавляли 100 л ДМСО в каждую лунку и перемешивали 1 мин. Затем определялась оптическая плотность при 570 нм и рассчитывался процент ингибирования пролиферации по сравнению с контролем (не содержащим исследуемых веществ).
Эксперименты с животными
Соединения, показавшие антипролиферативную активность в клеточных экспериментах, затем исследуются in vivo на организмах млекопитающих. Как правило, эксперименты in vivo проводятся на грызунах, таких как мыши и крысы.
Животные модели хронического миелолейкоза
Клетки Ba/F3, экспрессирующие нативный или мутантный (T315I) варианты Всг-АЫ киназы, вводились в правый бок бестимусной мыши balb/c nude (100 л клеточной суспензии в бессывороточной среде, 3x106 клеток/мл). Мыши случайным образом распределялись по группам по достижении опухолью объема -500 мм . Раз в день в течение десяти дней с помощью орального зонда контрольной группе вводился растворитель (0,5% метилцеллюлозы в воде), терапевтической группе - суспензия препарата в метилцеллюлозе. В типичном эксперименте опухолевые клетки (например, клетки К562, или клетки Ba/F3, экспрессирующие нативную или мутированную АЫ киназу) вводятся в организм мыши с пониженным иммунитетом (например, бестимусной мыши или мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID)). Объём опухоли
(мм 3 ) рассчитывали по следующей формуле: V = LxW 2 х0,5, где L - длина опухоли в мм, W - ширнина в мм. Для определения эффективности ингибирования роста опухоли по окончании лечения рассчитывалось отношение среднего объема для терапавтической/контрольной групп (%Т/С). Для полученных данных был проведён анализ статистической достоверности с помощью теста Даннета. Эффективности исследованных соединений в дозе 30 мг/кг приведены в Таблице 2.
Таблица 2.
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Продолжение Таблицы 2,
Figure imgf000182_0001
Животные модели острого миелолей оза
Клетки MV4- 1 1 (1x10 в бессывороточной среде) вводились подкожно в правый бок мышей СВ.17 SCID женского пола. По достижении опухолью объема -200 мм3 мышей разбивали на 2 группы: контрольную и терапевтическую. Мышам контрольной группы с помощью орального зонда вводили 0,3 мл 0,5% раствора метилцеллюлозы в воде, мышам терапевтической группы - 0,3 мл 0,5% раствора метилцеллюлозы, в котором было суспендировано терапевтическое вещество. Объём опухоли (мм ) рассчитывали по следующей формуле: V = LxW х0,5, где L - длина опухоли в мм, W - ширнина в мм. Для определения эффективности ингибирования роста опухоли по окончании лечения (20 дней) рассчитывалось отношение среднего объема для терапавтической/контрольной групп (%Т/С). Для полученных данных был проведён анализ статистической достоверности с помощью теста Даннета. Эффективности исследованных соединений в дозе 30 мг/кг приведены в Таблице 3.
Животные модели солидных опухолей кишечника
Клетки НСТ116 в количестве 200 μη (2.5x107 клеток/мл) вводились подкожно в правый бок самок бестимусных мышей (SCID). По достижении опухолью объема 200 мм (длина х ширина х высота х 0.52), мыши были рандомизированы по объему опухоли и разделены на контрольную и терапевтическую группу. Животным контрольной группы ежедневно вводили 0.3 мл 0.5% раствора метилцеллюлозы с помощью желудочного зонда, животным терапевтической группы вводили суспензию препарата из расчёта 30 мг/кг в 0.5% метилцеллюлозе. Два раза в неделю животных взвешивали, определяли токсические эффекты и объем опухоли. Эксперимент прекращали по достижении опухолью объема 1200 мм или 10% от веса тела, либо при 20% потере в весе при 2 последовательных взвешиваниях. Для определения эффективности ингибирования роста опухоли по окончании лечения (20 дней) рассчитывалось отношение среднего объема для терапавтической/контрольной групп (%Т/С). Для полученных данных был проведён анализ статистической достоверности с помощью теста Даннета. Эффективности исследованных соединений в дозе 30 мг/кг приведены в Таблице 4.
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Таблица 4.
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Животные модели немел ко клеточного рака лёгкого.
Для исследований использовались самцы бестимусных мышей. Клетки А549 в количестве 1x10 вводились в составе 0.2 мл раствора Матригеля (BD Pharmingen) в левую ногу мыши под кетамин-ксилазиновой анестезией. Через неделю после введения клеток мыши были разделены на терапевтическую и контрольную группу и рандомизированы по размеру опухоли. Объём опухоли рассчитывали по формуле V = 0.5xW xL. Животные контрольной группы ежедневно получали 0.3 мл 0.5 % раствора метилцеллюлозы, животные терапевтической групп - 0.3 мл 0.5% суспензии метилцеллюлозы, содержащей препарат из расчёта 30 мг/кг. Растворы вводились с помощью желудочного зонда. Лечение продолжали в течение 20 дней. Для определения эффективности ингибирования роста опухоли по окончании лечения рассчитывалось отношение среднего объема для терапавтической/контрольной групп (%Т/С). Для полученных данных был проведён анализ статистической достоверности с помощью теста Даннета. Эффективности исследованных соединений в дозе 30 мг/кг приведены в Таблице 5.
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Продолжение Таблицы 5.
Figure imgf000193_0001
Примеры фармацевтических композиций
Вещества, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для профилактики и лечения болезней человека в виде следующих составов (под «Веществом» понимается активный ингредиент): a) Таблетка I мг/таблетка
Вещество по примеру 1 100
Лактоза Ph. Eur 182.75
Кроскармеллоза натрия 12.0 Кукурузный крахмал (5% w/v паста) 2.25
Стеарат магния 3.0 b) Таблетка П мг/таблетка Вещество по примеру 2 50 Лактоза Ph. Eur 223.75
Кроскармеллоза натрия 6.0
Кукурузный крахмал 15
Поливинилпироллидон (5% w/v паста) 2.25
Стеарат магния 3.0 c) Таблетка III мг/таблетка
Вещество по примеру 3 1.0
Лактоза Ph. Eur 93.25
Кроскармеллоза натрия 4.0 Кукурузный крахмал (5% w/v паста) 0.75
Стеарат магния 1.0-76 d) Капсула мг/капсула
Вещество по примеру 4 10
Лактоза Ph. Eur 488.5 Магнезия 1.5 e) Состав для инъекций I (50 мг/мл) Вещество по примеру 4 5.0% w/v
1М раствор гидроксида натрия 15.0% w/v
0.1 М раствор соляной кислоты до рН 7.6
Полиэтиленгликоль 400 4.5% w/v
Вода для инъекций до 100%
■f) Состав для инъекций II (10 мг/мл)
Вещество по примеру 2 1 .0% w/v
Фосфат натрия BP 3.6% w/v
0.1 М раствор гидроксида натрия 15.0% w/v Вода для инъекций до 100%
g) Состав для инъекций III (1 мг/мл, буфер с рН 6)
Вещество по примеру 1 0.1 % w/v
Фосфат натрия BP 2.26% w/v
Лимонная кислота 0.38%о w/v Полиэтиленгликоль 400 3.5% w/v h) Аэрозоль I мг/мл
Вещество по примеру 2 10
Триолеат сорбитана 13.5
Трихлорфторметан 910.0
Дихлордифторметан 490.0
Ί) Аэрозоль II мг/мл
Вещество по примеру 1 0.2
Триолеат сорбитана 0.27
Трихлорфторметан 70.0
Дихлордифторметан 280.0
Дихлортетрафторэтан 1094.0 j) Аэрозоль HI мг/мл
Вещество по примеру 3 2.5
Триолеат сорбитана 3.38
Трихлорфторметан 67.5
Дихлордифторметан 1086.0
Дихлортетрафторэтан 191.6
к) Аэрозоль IV мг/мл
Вещество по примеру 1 2.5
Соевый лецитин 2.7
Трихлорфторметан 67.5
Дихлордифторметан 1086.0
Дихлортетрафторэтан 191.6
1) Мазь мл
Вещество по примеру 2 40 мг
Этанол 300 μιι
Вода 300 л
1-додецилазациклогептанон 50 л
Пропиленгликоль до 1 мл
Примечание: данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками. Таблетки (а)-(с) могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой с использованием, например, фталата ацетата целлюлозы. Аэрозольные составы (h)-(k) могут быть использованы в сочетании со стандартными диспенсерами; в качестве суспендирующего агента вместо триолеата сорбитана и соевого лецитина может быть использован моноолеат сорбитана, полуолеат сорбитана, полисорбат 80, олеат полиглицерина или олеиновая кислота.
Таблица 6.
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
ı99
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
281.28 282
291.37 292
344.41 345
278.27 279
Figure imgf000205_0001
408.32 409
364.44 365
298.30 299
309.32 310
Figure imgf000207_0001
Таблица 7.
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Таблица 8.
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
221
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000229_0001
228
Figure imgf000230_0001
Промышленная применимость
Новые мультикиназные ингибиторы, предлагаемые настоящим изобретением, могут применяться в качестве активных субстанций новых препаратов, перспективных для применения в терапии онкологических, хронических воспалительных и прочих заболеваний.

Claims

Формула изобретения
1. Ингибитор протеинкиназ, характеризующийся тем, что
пре ставляет собой соединение общей формулы I
Figure imgf000232_0001
Формула I
Χι представляет собой N, CRt' ; Х2 представляет собой N,
CRt 2 , Хз представляет собой N, CRt 3 , Х4 представляет собой N, СН и где X1, X2, X3 и X4 выбираются независимо;
Rt 1 представляет собой -Н, галоген, -R 1 ,
Figure imgf000232_0002
-NHR 2 , -SR 2 ю -C(0)CH3, -С(0)СН2СН3, -СН2С(0)СН3, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, -СН2ОСН2СНз, -CH2SH, -CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CN, -COOH, -CONH2, -C(0)NHCH3, -NHC(0)CH3;
Rt представляет собой -H, галоген, -СН3, -СН2СНз, 15 -СН-СН2, -NH2, -NHCH3, -ОН, -ОСН3, -SH, -SCH3;
Rt 3 представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR4C(=S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(=S)YR4, -YC(=NR5)YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR4S02R4, -S(0)rR4, -S02NR4R5, -NR4S02NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR3-;
R1 представляет собой С,-С4-алкил, С2-С4- алкенил, С2-С4- " алкинил, С3-С |2- цикло- алкил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей С С6алкил, гидрокси-СгСб-.алкил, СгСб-алкоксигруппы, галозамещенного С|-С6- алкила, нитро, циано, -NR7R8 , где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и Ci-4 - алкила (общее количество тяжелых атомов в группе R' не должно превышать 4);
R2 представляет собой d-Сз-алкил, С2-С3- алкенил, С2-С3- алкинил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей С ,-С6алкил, гидрокси-С гСб- .алкил, Ci-Сб-алкоксигруппы, галозамещенного СГС6- алкила, нитро, циано, - R-yRs , где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и СГ4алкила (общее количество тяжелых атомов в группе R не должно превышать 3);
цикл А представляет собой арильный или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, необязательно замещенный 1 -4 группами цикл В представляет собой арильный или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1 -2 гетероатома, выбранных из N, S и О, необязательно замещенный 1 -5 группами
Rb;
Ra и Rb выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR C(=S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(=S)YR4, -YC(=NR5)YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR S02R4, -S(0)rR4, -S02NR4R5, -NR4S02NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR5-;
L1 представляет собой NR3C(0) или C(0)NR3;
R3, R4 и R3 выбираются независимо и представляют собой Н,
СГС6- алкил, С2-С6- алкенил, С2-С6- алкинил, C3-Ci2- циклоалкил, C3-C 12- циклоалкенил, С3-С|2- циклоалкинил, арил, гетероциклил или гетероарил; где гетероциклил представляет собой циклическую систему состоящую из 1-4 колец и содержащую от пяти до четырнадцати атомов углерода, замещенных 1 -2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и где гетероарил представляет собой гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-14 атомов в цикле, соединенный с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами,
также группа NR R5 может представлять собой 5- или 6- членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, который необязательно может иметь 1-2 дополнительных гетероатома, выбираемых из N, О и S(0)r;
в каждом случае R6 выбирается независимо и представляет собой , С|-Сб- алкил, С2-С6- алкенил, С2-С6- алкинил, С3-С ,2- циклоалкил, C3-Q 2- циклоалкенил, С3-С 12- циклоалкинил, ар ил, где гетероциклил представляет собой циклическую систему состоящую из 1-4 колец и содержащую от пяти до четырнадцати атомов углерода, замещенных 1 -2 гетероатомами, выбранными из 5 N, S и О, и где гетероарил представляет собой гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5- 14 атомов в цикле, который может быть соединен с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами; г равно из 1-2;
ю m равно 1 -4;
р равно 1-5,
или его таутомер, индивидуальный изомер или смесь изомеров, фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
2. Ингибитор протеинкиназ по п.1 , характеризующийся тем, 15 что представляет собой соединение формулы I, в котором Х'= CRt', Х2= CRt 2, Х3= CRt 3, Х4=СН
3. Ингибитор протеинкиназ по п.1, характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором Rt' =-Н, -CI, -R1 , -OR2, -СН2ОСН3, -SCH3;
20 4. Ингибитор протеинкиназ по п.1 , характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором Rt =-Н
5. Ингибитор протеинкиназ по п.1 , характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором Rt 3 =-Н, -NR4R5, -OR4, -R6, -CO(Y)R4.
25 6. Ингибитор протеинкиназ по п.1 , характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором предпочтительно R'=CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, С=ССН3, циклопропил;
7. Ингибитор протеинкиназ по п.1 , характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором R =СН3, СН2СН3;
8. Ингибитор протеинкиназ, характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы II
Figure imgf000236_0001
Формула II
где:
Z представляет собой N, СН;
Χι представляет собой N, CRt' ; Х2 представляет собой N,
CRt 2 , Х3 представляет собой N, CRt 3 , X 4" представляет собой N, СН; Х', X2, X3 и X4 выбираются независимо;
X] и Х3 одновременно не равны N;
1 1 2 2 2 Rt представляет собой -Н, галоген, -R \ -OR -NHR , -SR\
-С(0)СН3, -С(0)СН2СН3, -СН2С(0)СН3, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -CH2CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2SH, -CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CN, -COOH, -CONH2, -C(0)NHCH3, -NHC(0)CH3;
Rt представляет собой -H, галоген, -СН3, -СН2СН3, -СН=СН2, -NH2, -NHCH3, -ОН, -ОСН3, -SH, -SCH3;
Rt 3 представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR4C(-S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(=S)YR4, -YC(= R5)YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR4S02R4, -S(0)rR4, -S02NR4R5, -NR4S02NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR3-;
R1 представляет собой СгС4-алкил, С2-С4- алкенил, С2-С4- алкинил, С3-С 12- цикло- алкил, необязательно замещенный 1 -3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей С г С6алкил, гидрокси-СрСб-.алкил, СгС6-алкоксигруппы, галозамещенного Ci-C6- алкила, нитро, циано, -NR7R8 , где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С1 -4 - алкила (общее количество тяжелых атомов в группе R1 не должно превышать 4);
R представляет собой С|-С3-алкил, С2-С3- алкенил, С2-С3- алкинил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей С]-С6алкил, гидрокси-СгС6- .алкил, СрСб-алкоксигруппы, галозамещенного СГС6- алкила, нитро, циано, -NR7R8 , где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и СГ4алкила (общее количество тяжелых атомов в группе R не должно превышать 3); цикл А представляет собой арильный или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, необязательно замещенный 1 -4 группами цикл В представляет собой арильный или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, необязательно замещенный 1 -5 группами
Rb;
Ra и Rb выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -N02, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(0)YR4, -OC(0)YR4, -NR4C(0)YR4, -SC(0)YR4, -NR4C(=S)YR4, -OC(=S)YR4, -C(=S)YR4, -YC(=NR5)YR4, -YP(=0)(YR6)(YR6), -Si(R6)3, -NR4S02R4, -S(0),R4, -S02NR4R5, -NR4S02NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR3-;
L1 представляет собой NR3C(0) или C(0)NR3;
R3, R4 и R5 выбираются независимо и представляют собой Н, C C6- ал кил, С2-С6- алкенил, С2-С6- алкинил, С С |2- циклоалкил, С3-С 12- циклоалкенил, С3-С ] 2- циклоалкинил, арил, гетероциклил или гетероарил; где гетероциклил представляет собой циклическую систему состоящую из 1-4 колец и содержащую от пяти до четырнадцати атомов углерода, замещенных 1 -2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и где гетероарил представляет собой гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-14 атомов в цикле, соединенный с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами, также группа NR4^ может представлять собой 5- или 6- членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, который необязательно может иметь 1-2 дополнительных гетероатома, выбираемых из N, О и S(0)r;
5 в каждом случае R6 выбирается независимо и представляет собой, С,-С6- алкил, С2-С6- алкенил, С2-С6- алкинил, C3-C i2- циклоалкил, C -Ci2- циклоалкенил, С -С] 2- циклоалкинил, арил, где гетероциклил представляет собой циклическую систему состоящую из 1-4 колец и содержащую от пяти до четырнадцати ю атомов углерода, замещенных 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и где гетероарил представляет собой гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5- 14 атомов в цикле, который может быть соединен с одним или несколькими ароматическими или неароматическими циклами; 15 г равно из 1 -2;
m равно 1-4;
р равно 1-5,
или его таутомер, индивидуальный изомер или смесь изомеров, фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. 20
9. Ингибитор протеинкиназы по п. 8, характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором Х'=Х4 и X2=X3, Z=CH;
10. Ингибитор протеинкиназы по п. 8, характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором Rt' 25 =-Н, -CI, -R1, -OR2, -СН2ОСН3, -SCH3;
11. Ингибитор протеинкиназы по п. 8, характеризующийся 2 тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором R, =-Н, -СН3;
12. Ингибитор протеиикиназ по п. 8, характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы И, в котором Rt — NR4R5, -OR4, -R6, -CO(Y)R4;
13. Ингибитор протеиикиназ по п. 8, характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором R1=CH3, СН2СН3, СН2СН2СН3, ОССН3;
14. Ингибитор протеиикиназ по п. 8, характеризующийся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором R2=CH3,
СН2СН3;
15. Применение ингибитора протеиикиназ по любому из пунктов п.1-14 для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с нарушенной активностью протеиикиназ.
16. Применение по п.15, в котором заболеванием, связанным с нарушенной активностью протеиикиназ является острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, гепатоцеллюлярная карцинома, немелкоклеточный рак лёгкого и гастроинтестинальные стромальные опухоли.
16. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с нарушенной активностью протеиикиназ, характеризующаяся тем, что содержит эффективное количество ингибитора протеиикиназ по любому из пунктов п.1- 14 и фармакологически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.
PCT/RU2012/000423 2011-06-16 2012-05-29 Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе WO2012173521A2 (ru)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2850137A CA2850137C (en) 2011-06-16 2012-05-29 Protein kinase inhibitors (variants), use thereof in treating oncological diseases and a pharmaceutical composition based thereon
EA201491356A EA026704B1 (ru) 2011-06-16 2012-05-29 Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
LTEP12801171.5T LT2743266T (lt) 2011-06-16 2012-05-29 Proteinkinazės slopikliai (variantai), jų panaudojimas onkologinių ligų gydymui ir farmacinė kompozicija jų pagrindu
UAA201404861A UA115228C2 (ru) 2011-06-16 2012-05-29 Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
IN635MUN2014 IN2014MN00635A (ru) 2011-06-16 2012-05-29
DK12801171.5T DK2743266T3 (en) 2011-06-16 2012-05-29 Protein kinase inhibitors (VERSIONS), USE THEREOF FOR TREATMENT OF oncological diseases AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEN
EP12801171.5A EP2743266B8 (en) 2011-06-16 2012-05-29 Protein kinase inhibitors (variants), use thereof in treating oncological diseases and a pharmaceutical composition based thereon
RS20160956A RS55380B1 (sr) 2011-06-16 2012-05-29 Inhibitori proteinske kinaze (varijante), njihova upotreba u tretmanu onkoloških bolesti i njihova farmaceutska kompozicija
SI201230763A SI2743266T1 (en) 2011-06-16 2012-05-29 Protein kinase inhibitors (variants), their use in the treatment of oncological diseases and the pharmaceutical composition on their basis
ES12801171.5T ES2602797T3 (es) 2011-06-16 2012-05-29 Inhibidores de las proteínas cinasas (variantes), su utilización en el tratamiento de enfermedades oncológicas y composición farmacéutica obtenida a partir de los mismos
AU2012269818A AU2012269818B2 (en) 2011-06-16 2012-05-29 Protein kinase inhibitors (variants), use thereof in treating oncological diseases and a pharmaceutical composition based thereon
US14/242,241 US9522910B2 (en) 2011-06-16 2014-04-01 Protein kinase inhibitors (variants), use thereof in treating oncological diseases and a pharmaceutical composition based thereon
IL232357A IL232357A (en) 2011-06-16 2014-04-29 Keynes-driven proteins (variations), their use in treating cancerous diseases and pharmaceuticals containing them
HK14109243.0A HK1195771A1 (zh) 2011-06-16 2014-09-12 蛋白質激酶抑制劑 變體 ，其在治療腫瘤學疾病中的用途以及基於此的藥物組合物
HRP20161478TT HRP20161478T1 (hr) 2011-06-16 2016-11-08 Inhibitori protein kinaze (varijante), njihova upotreba za liječenje neuroloških bolesti, kao i farmaceutski pripravak koji se na njima temelji
CY20161101178T CY1118513T1 (el) 2011-06-16 2016-11-16 Αναστολεις πρωτεϊνικης κινασης (παραλλαγες), χρηση αυτων στη θεραπεια ογκολογικων νοσων και μια φαρμακευτικη συνθεση βασισμενη σε αυτους

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011124304/04A RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2011-06-16 Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
RU2011124304 2011-06-16

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/242,241 Continuation US9522910B2 (en) 2011-06-16 2014-04-01 Protein kinase inhibitors (variants), use thereof in treating oncological diseases and a pharmaceutical composition based thereon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012173521A2 true WO2012173521A2 (ru) 2012-12-20
WO2012173521A3 WO2012173521A3 (ru) 2013-03-28

Family

ID=47357651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000423 WO2012173521A2 (ru) 2011-06-16 2012-05-29 Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9522910B2 (ru)
EP (1) EP2743266B8 (ru)
AU (1) AU2012269818B2 (ru)
CA (1) CA2850137C (ru)
CY (1) CY1118513T1 (ru)
DK (1) DK2743266T3 (ru)
EA (1) EA026704B1 (ru)
ES (1) ES2602797T3 (ru)
HK (1) HK1195771A1 (ru)
HR (1) HRP20161478T1 (ru)
HU (1) HUE031837T2 (ru)
IL (1) IL232357A (ru)
IN (1) IN2014MN00635A (ru)
LT (1) LT2743266T (ru)
PL (1) PL2743266T3 (ru)
PT (1) PT2743266T (ru)
RS (1) RS55380B1 (ru)
RU (1) RU2477723C2 (ru)
SI (1) SI2743266T1 (ru)
SM (1) SMT201600398B (ru)
UA (1) UA115228C2 (ru)
WO (1) WO2012173521A2 (ru)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013170770A1 (zh) * 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
WO2014019338A1 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
CN104341416A (zh) * 2013-07-31 2015-02-11 南京圣和药业股份有限公司 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
RU2664420C1 (ru) * 2017-10-31 2018-08-17 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ
US10172839B2 (en) 2014-03-06 2019-01-08 University Of Southern California Use of short term starvation regimen in combination with kinase inhibitors to enhance traditional chemo-drug efficacy and feasibility and reverse side effects of kinases in normal cells and tissues
RU2695371C2 (ru) * 2015-04-15 2019-07-23 Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение и способ его получения, фармацевтическая композиция и их применение
RU2697480C2 (ru) * 2014-03-06 2019-08-14 Юниверсити Оф Саутерн Калифорния Применение режима краткосрочного голодания в сочетании с ингибиторами киназ для усовершенствования традиционной химио-лекарственной эффективности и пригодности и обращения вспять побочных эффектов от киназ в нормальных клетках и тканях
US11225474B2 (en) 2016-04-18 2022-01-18 Limited Liability Company «Fusion Pharma» Crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3521291A1 (en) 2010-05-20 2019-08-07 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
CN103664787B (zh) * 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
US11603374B2 (en) 2018-01-18 2023-03-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
AU2019372057A1 (en) * 2018-11-02 2021-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-N-heteroaryl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
KR20220009349A (ko) * 2020-07-14 2022-01-24 보로노이바이오 주식회사 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB202209210D0 (en) * 2022-06-23 2022-08-10 Univ Strathclyde Cycloaddition reactions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001290944A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
RU2340611C2 (ru) * 2000-09-15 2008-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы
US7709520B2 (en) 2000-10-06 2010-05-04 The Texas A&M University System Diindolylmethane and C-substituted diindolylmethane compositions and methods for the treatment of multiple cancers
AU2005206571B8 (en) 2004-01-23 2010-09-02 Amgen Inc. Compounds and methods of use
EP1896395B1 (en) 2005-06-24 2015-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
US8114874B2 (en) * 2005-12-23 2012-02-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Substituted acetylenic imidazo[1,2-B]pyridazine compounds as kinase inhibitors
EP1989203A2 (en) 2006-02-16 2008-11-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Alpha carbolines and uses thereof
CA2651822A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
CA2655362A1 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
US7612085B2 (en) 2006-07-11 2009-11-03 Washington University Sigma 2 receptor ligands and therapeutic uses therefor
ES2446269T3 (es) 2006-12-19 2014-03-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 3-Benzofuranil-4-indolil-maleimidas como potentes inhibidores de GSK-3 para trastornos neurodegenerativos
WO2008156783A2 (en) 2007-06-18 2008-12-24 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
EP2235002B1 (en) 2008-01-23 2012-11-21 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
US8188109B2 (en) 2009-07-20 2012-05-29 Naxospharma S.R.L. Benzoquinolizinium salt derivatives as anticancer agents
US8242282B2 (en) 2010-05-18 2012-08-14 Taipei Medical University Histone deacetylase inhibitors
RU2011113236A (ru) 2011-04-07 2012-10-20 Общество с ограниченной ответственностью "Фьюжн Фарма" (RU) Новые химические соединения для лечения онкологических заболеваний
CN103420977B (zh) * 2012-05-16 2016-06-22 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
US8859553B2 (en) 2012-07-30 2014-10-14 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы

Non-Patent Citations (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Bioreversible Carriers in Drug Design", 1987, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCN. AND PERGAMON PRESS
AMRITA V. K. ET AL., CANCER CHEMOTER PHARMACOL, vol. 61, 2008, pages 365 - 376
AUSUBEL ET AL.: "Current Protocols in Molecular Biology", 1999, WILEY AND SONS
BHAGWAT SS: "Kinase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders", PURINERGIC SIGNAL., vol. 5, no. 1, March 2009 (2009-03-01), pages 107 - 15, XP019691510
BHAGWAT SS: "Kinase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders", PURINERGIC SIGNAL., vol. 5, no. L, March 2009 (2009-03-01), pages 107 - 15
BONIFACIO ET AL.: "Current Protocols in Cell Biology", 1999, WILEY AND SONS
BRAUNWALDER ET AL.: "A Solid-Phase Assay for the Determination of Protein Tyrosine Kinase Activity of c-src Using Scintillating Microtitration Plates", ANAL BIOCHEM., vol. 234, no. I, pages 23 - 26
COSKUN H S ET AL.: "Bleomycin, etoposide and cisplatin (BEP) combination with concurrent imatinib mesylate (GLEEVEC) in chronic myelogenous leukemia (CML) patient with mesenchymal tumor", MEDICAL ONCOLOGY, vol. 25, no. 1, 2008, pages 110 - 112
DEAU B ET AL.: "The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myelogenous blast crisis chronic myelogenous leukemia (AFRO study", LEUKEMIA RESEARCHES, 8 December 2010 (2010-12-08)
ELIAS JABBOUR: "Long-term outcome of patients with chronic myelogenous leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations", BLOOD, vol. 114, 2009, pages 2037 - 2043, XP002622316, DOI: doi:10.1182/BLOOD-2009-01-197715
FABIAN MA ET AL.: "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors", NAT BIOTECHNOL., vol. 23, no. 3, March 2005 (2005-03-01), pages 329 - 336
FRIEDRICH GRIMMINGER ET AL.: "Targeting non-malignant disorders with tyrosine kinase inhibitors", NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, vol. 9, pages 956 - 970
GIALLONGO, C ET AL.: "Imatinib increases cytotoxicity of melphalan and their combination allows an efficient killing of chronic myelogenous leukemia cells", EUROPEAN JOURNAL OF HAEMATOLOGY, vol. 86, no. 3, 2011, pages 216 - 225
GISH ET AL.: "Bacterial expression, purification and preliminary kinetic description of the kinase domain ofv-fps", PROTEIN ENG., vol. 8, no. 6, pages 609 - 614
GUILHOT F ET AL.: "Imatinib in combination with cytarabine for the treatment of Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia chronic-phase patients: rationale and design of phase I/II trials", SEMIN HEMATOL, vol. 40, no. 2, 2003, pages 92 - 97
J. MED. CHEM., vol. 53, 2010, pages 4701 - 4719
KARAMAN MW ET AL.: "A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity", NAT BIOTECHNOL., vol. 26, no. 1, January 2008 (2008-01-01), pages 127 - 132
LEHR ET AL.: "Production, purification and characterization of non- myristylated human T-cell protein tyrosine kinase in a baculovirus expression system", GENE, vol. 169, no. 2, 1996, pages 275 - 279, XP004042916, DOI: doi:10.1016/0378-1119(95)00817-9
MALLERON, J-L.; FIAUD, J-C.; LEGROS, J-Y.: "Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions. San Diego", 1997, ACADEMIC PRESS
MATTHIAS GAESTEL: "Targeting innate immunity protein kinase signaling in inflammation", NAT REV DRUG DISCOV, 2009, pages 480 - 499
MATTHIAS GAESTEL: "Targeting innate immunity protein kinase signalling in inflammation", NAT REV DRUG DISCOV, 2009, pages 480 - 499
MICHAL VIETH ET AL.: "Kinomics: characterizing thetherapeutically validated kinase space", DRUG DISCOV TODAY, vol. 10, no. 12
MOSMAN J., J. IMMUNOL. METHODS, vol. 65, 1983, pages 55 - 63
OLEG FEDOROV: "The (un)targeted cancer kinome", NATURE CHEMICAL BIOLOGY, vol. 6, 2010, pages 166 - 169, XP055185999, DOI: doi:10.1038/nchembio.297
PICHOT C S ET AL.: "Dasatinib synergizes with doxorubicin to block growth, migration, and invasion of breast cancer cells", BRITISH JOURNAL OF CANCER, vol. 101, 2009, pages 38 - 47
S. M. BERGE ET AL.: "pharmaceutically acceptable salts", J. PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, 1977, pages 1 - 19
See also references of EP2743266A4
STRAUSS L.C. ET AL.: "Journal of Clinical Oncology, 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings", vol. 28, article "Three parallel randomized phase II trials of dasatinib plus hormone therapy (HT) in advanced ER+ breast cancer (ER+ ABC"
T. HIGUCHI; V. STELLA: "Prodrugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, AC.S. SYMPOSIUM SERIES
TIMOTHY HUGHES ET AL.: "Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results", BLOOD, vol. 108, 2006, pages 28 - 37, XP002464831, DOI: doi:10.1182/blood-2006-01-0092

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013170770A1 (zh) * 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
WO2013170774A1 (zh) * 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
CN103421005A (zh) * 2012-05-16 2013-12-04 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
CN103420977A (zh) * 2012-05-16 2013-12-04 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
WO2014019338A1 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
CN104341416A (zh) * 2013-07-31 2015-02-11 南京圣和药业股份有限公司 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
US10172839B2 (en) 2014-03-06 2019-01-08 University Of Southern California Use of short term starvation regimen in combination with kinase inhibitors to enhance traditional chemo-drug efficacy and feasibility and reverse side effects of kinases in normal cells and tissues
RU2697480C2 (ru) * 2014-03-06 2019-08-14 Юниверсити Оф Саутерн Калифорния Применение режима краткосрочного голодания в сочетании с ингибиторами киназ для усовершенствования традиционной химио-лекарственной эффективности и пригодности и обращения вспять побочных эффектов от киназ в нормальных клетках и тканях
RU2695371C2 (ru) * 2015-04-15 2019-07-23 Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз 5-ароматическое алкинилзамещенное бензамидное соединение и способ его получения, фармацевтическая композиция и их применение
US10618900B2 (en) 2015-04-15 2020-04-14 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences 5-aromatic alkynyl substituted benzamide compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
US11225474B2 (en) 2016-04-18 2022-01-18 Limited Liability Company «Fusion Pharma» Crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application
RU2664420C1 (ru) * 2017-10-31 2018-08-17 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ

Also Published As

Publication number Publication date
EP2743266B8 (en) 2016-09-28
AU2012269818A1 (en) 2014-06-26
ES2602797T3 (es) 2017-02-22
SMT201600398B (it) 2017-01-10
IL232357A (en) 2017-05-29
RS55380B1 (sr) 2017-03-31
HUE031837T2 (en) 2017-08-28
EP2743266A4 (en) 2015-03-11
AU2012269818B2 (en) 2016-05-19
EA026704B1 (ru) 2017-05-31
US9522910B2 (en) 2016-12-20
PT2743266T (pt) 2016-10-14
HRP20161478T1 (hr) 2016-12-16
UA115228C2 (ru) 2017-10-10
CA2850137C (en) 2016-10-25
CA2850137A1 (en) 2012-12-20
PL2743266T3 (pl) 2017-02-28
IL232357A0 (en) 2014-07-01
IN2014MN00635A (ru) 2015-07-03
WO2012173521A3 (ru) 2013-03-28
RU2477723C2 (ru) 2013-03-20
HK1195771A1 (zh) 2014-11-21
CY1118513T1 (el) 2017-07-12
RU2011124304A (ru) 2012-12-27
DK2743266T3 (en) 2016-12-05
EP2743266B1 (en) 2016-08-17
SI2743266T1 (en) 2017-02-28
LT2743266T (lt) 2016-12-12
EP2743266A2 (en) 2014-06-18
US20140213592A1 (en) 2014-07-31
EA201491356A1 (ru) 2015-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012173521A2 (ru) Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN101723936B (zh) 激酶抑制剂及其在药学中的用途
KR102520543B1 (ko) 피리딘 화합물
EA027573B1 (ru) Бициклические гетероарильные соединения
RU2509770C2 (ru) Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных
US20150105377A1 (en) Methods and Compositions for RAF Kinase Mediated Diseases
TW201825472A (zh) 新穎化合物類
US20140045826A1 (en) Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
KR20140022062A (ko) 파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2015047124A1 (ru) Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных
RU2550346C2 (ru) Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний
KR20120004542A (ko) 이미다졸 유도체 및 시클린 의존성 키나제의 조절제로서의 그의 용도
EP2766355A2 (en) Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic bax
CN107759600A (zh) 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
CN102603743A (zh) 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
JP7505719B2 (ja) ３－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エチニル）－Ｎ－フェニルベンズアミド誘導体、その調製法、それを活性成分として含有する癌の予防用又は治療用医薬組成物
AU2013201242B2 (en) Bicyclic heteroaryl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12801171

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201404861

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2850137

Country of ref document: CA

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2012801171

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012801171

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 232357

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012269818

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20120529

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201491356

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2016/0956

Country of ref document: RS