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WO2012026495A1 - 新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 - Google Patents

新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 Download PDF

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Publication number
WO2012026495A1
WO2012026495A1 PCT/JP2011/069063 JP2011069063W WO2012026495A1 WO 2012026495 A1 WO2012026495 A1 WO 2012026495A1 JP 2011069063 W JP2011069063 W JP 2011069063W WO 2012026495 A1 WO2012026495 A1 WO 2012026495A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
general formula
substituent
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/069063
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English (en)
French (fr)
Inventor
佐藤　太朗
隆史 小峰
誠 連佛
小林　直樹
Original Assignee
杏林製薬株式会社
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Filing date
Publication date
Application filed by 杏林製薬株式会社 filed Critical 杏林製薬株式会社
Publication of WO2012026495A1 publication Critical patent/WO2012026495A1/ja

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    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a hydantoin derivative and its addition salt effective as a human AMPK activator for treating lipid metabolism abnormality or diabetes, and a pharmaceutical composition containing these compounds.
  • Non-patent Document 1 As the cause of the disease, visceral fat type obesity, lipid metabolism abnormality, sugar metabolism abnormality or blood pressure abnormality are considered (Non-patent Document 1). Therefore, it is expected that these lifestyle-related diseases can be prevented by improving the energy metabolism abnormality.
  • drugs for controlling blood glucose level and blood lipid concentration are used in combination with pharmacotherapy for diabetic patients with hyperlipidemia and patients with impaired glucose tolerance.
  • drugs for controlling blood glucose levels sulfonylurea drugs, thiazolidine drugs or biguanide drugs are widely used.
  • Non-patent Document 2 AMP-activated protein kinase
  • AMPK is a protein widely present in the living body such as muscle or liver, and its activity increases in a situation where intracellular ATP level decreases, functions as a “metabolic sensor” that promotes metabolism and promotes ATP synthesis. It was known that
  • AMPK is not only regulated by intracellular energy levels, but also by muscle exercise, leptin (Non-patent Document 3), adipocyte-derived hormones such as adiponectin (Non-patent Document 4), etc. It has been considered to be an intracellular mediator of activated and triggered fatty acid oxidation or glucose utilization by them.
  • AMPK affects fatty acid oxidation in mitochondria through activity control on acetyl CoA carboxylase (ACC).
  • AMPK is not only activated in the absence of intracellular energy, but also plays an important role in biological energy metabolism or nutrient metabolism. Therefore, activation of AMPK leads to improvement of abnormal sugar metabolism or abnormal lipid metabolism, and can be said to be an excellent molecular target in the prevention of obesity or the treatment of diabetes.
  • AMPK adipocyte-derived hormone
  • metformin non-patent document 5
  • AICAR aminoimidazole carboxide ribonucleotide
  • adipocyte-derived hormone is metabolically and chemically unstable and cannot be used as a medicine.
  • metformin has a weak AMPK activating action, and side effects such as gastrointestinal disorders or lactic acidosis have been reported, and there is a problem in therapeutic effect or safety.
  • Patent Document 24 discloses a compound represented by the general formula (S) having anticancer activity.
  • the hydantoin derivatives described in the specification are only para-substituted benzylhydantoins, which are completely different from the compounds of the present invention and do not describe any AMPK activation action.
  • R 1 represents an aromatic group or a heterocyclic group
  • X and Y each independently represent an oxygen atom, a sulfur atom, an alkylene, or the like
  • A represents an aromatic group, a heterocyclic monocycle or a heterocyclic group.
  • D represents a phenyl group, a 6-membered ring or a 5-membered heterocyclic group
  • E represents a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidyl group
  • L represents —C (O) —, —S (O) 2.
  • R 4 independently represents a hydrogen atom, an alkyl group or the like.
  • Patent Document 25 discloses a compound represented by the general formula (U) having a factor Xa inhibitory action. However, there is no hydantoin derivative in the compounds described in the specification, and there is no description about the AMPK activation action.
  • D and D ′ represent a hydrogen atom, a cyano group, etc.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R 2 represents a hydrogen atom, ⁇ O, a C 1-4 alkyl group, or the like.
  • R 2 is absent or represents a benzene ring which may be substituted with 0-2 R 10 together with R 2a , R 3 and R 3 ′ are hydrogen, C 1-4 alkyl group, benzyl group, phenyl Z represents a bond or C 1-4 alkylene, A represents a C 3-10 hydrocarbon ring which may be substituted with 0-2 R 6 , and B represents X -Y, CONR 3 R 3 ', etc., X represents -C (O) NR 3- , -NR 3 C (O)-, etc.
  • Y represents 0-2
  • R 6 of C 3-10 substituted group represents such hydrocarbon ring optionally C 3-10 and, R 6 is (CH 2) n OR 3, (CH 2) rR 3 R 3 ' Represents etc., R 10 represents a hydrogen atom, a halogen atom.
  • An object of the present invention is to provide a compound that has a chemical structure different from that of the above-mentioned known compounds, has a strong AMPK activation action, and exhibits an advantageous effect derived from the AMPK activation action in vivo. .
  • the inventors of the present invention have made extensive studies focusing on the specific role of human AMPK in energy metabolism for the purpose of creating a novel structurally effective drug that is highly effective, durable and safe as a type II diabetes drug.
  • the novel benzylhydantoin derivative of the present invention and an addition salt thereof have an excellent human AMPK activating action and exhibit an excellent blood glucose lowering action and lipid lowering action in vivo.
  • R 1 has a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • An optionally substituted C 6 -C 10 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl group, an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or substituent Represents a condensed heterocyclic group which may have X represents C 1 -C 4 alkylene, C 2 -C 4 alkenylene, C 2 -C 4 alkynylene or general formula (2), Y represents a single bond, C 1 -C 4 alkylene or general formula (5), Z is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group, or an optionally substituted C 1 to C
  • C 7 -C 12 aralkyl group optionally substituted C 6 -C 10 aryloxy group, optionally substituted C 7 -C 12 aralkyloxy group, optionally substituted good C 1 ⁇ C 6 alkylthio group, an optionally substituted C 6 ⁇ C 10 arylthio group
  • Ring A and Ring B are the same or different, and may be a C 3 to C 6 cycloalkyl group which may have a substituent, a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent, a substituted A C 6 -C 10 aryl group which may have a group, a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent or a condensed heterocyclic group which may have a substituent, R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted C 1
  • T represents a single bond, C 1 -C 4 alkylene, C 2 -C 4 alkenylene or C 2 -C 4 alkynylene; U represents a single bond, C 1 -C 4 alkylene or C 2 -C 4 alkenylene;
  • A is a carbonyl group, an oxygen atom, —S (O) p — (p represents an integer selected from 0 to 2), —NR 4 — (R 4 is a hydrogen atom, C 1 which may have a substituent) C 6 alkyl group, optionally substituted C 7 to C 12 aralkyl group, optionally substituted C 6 to C 10 aryl group, optionally substituted C 1 to C 6 aliphatic acyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group or optionally substituted Represents a good condensed heterocyclic group), —N (R 5
  • L 1 represents a single bond, an oxygen atom or —NR 5 —, and R 5 represents the same meaning as described above]
  • L 2 represents a single bond or an oxygen atom
  • R 5 represents the same meaning as described above.
  • Q 1 represents an oxygen atom
  • —S (O) q — (q represents an integer selected from 0 to 2)
  • —NR 6 — R 6 represents a hydrogen atom, and has a substituent.
  • Q 2 is a single bond, methylene, oxygen atom, —S (O) r — (r represents an integer selected from 0 to 2) or —NR 7 — (R 7 is a hydrogen atom, An optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl group, an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group, a substituent A C 1 -C 6 aliphatic acyl group which may have a substituent, a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group which may have a substituent, a 5-membered or 6-membered aromatic complex which may have a substituent Represents a condensed heterocyclic group which may have a cyclic group or a substituent, and m and n are the same or different and represent 1 or 2] 2.
  • the hydantoin derivative according to the preceding item 1 wherein X is C 1 -
  • T 1 represents a single bond or C 1 -C 4 alkylene
  • U 1 represents a single bond or C 1 -C 4 alkylene
  • a 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 4a —
  • R 4a is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 to C 6 alkyl group or an optionally substituted C 7 to C 12.
  • An aralkyl group —N (R 5a ) SO 2 —, —SO 2 N (R 5a ) — (R 5a is a C 1 -C 6 alkyl group or substituent optionally having a hydrogen atom or a substituent) Represents a C 7 to C 12 aralkyl group which may have a general formula (3a) or a general formula (4a)]
  • L 1a represents a single bond or —NR 5a —, and R 5a represents the same meaning as described above.
  • R 5a is as defined above.
  • R 5a is as defined above.
  • T 1 represents a single bond or C 1 -C 4 alkylene
  • a 2 represents general formula (3b) or general formula (4a)].
  • R 5a ′ represents a hydrogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group which may have a substituent or a C 7 to C 12 aralkyl group which may have a substituent, and R 5a Represents the same meaning as described above]
  • R 5a is as defined above.] 4).
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyloxy group, Nitro group, cyano group, optionally substituted amino group, optionally substituted C 6 -C 10 aryloxy group, optionally substituted C 7 -C 12 aralkyloxy group A C 1 -C 6 alkylthio group which may have a substituent, a C 6 -C 10 arylthio group which may have a substituent, or a C 7 -C 12 aralkylthio group which may have a substituent. 4.
  • Ring A and Ring B are the same or different and may have a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may have a substituent, or C 6 -C which may have a substituent.
  • V 1 , V 2 , V 3 and V 4 are the same or different and each represents a nitrogen atom or C—R 8 (R 8 may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. May have a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may have a substituent, a C 1 -C 6 alkoxy group which may have a substituent, or a substituent C 3 -C 6 cycloalkyloxy group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, hydroxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, amino group which may have a substituent, may have a substituent C 6 -C 10 aryloxy group, optionally substituted C 7 -C 12 aralkyloxy group, optionally substituted C 1 -C 6 alkylthio group, optionally substituted C 6 ⁇ C 10 arylthio group,
  • R 1a has a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • X a represents the general formula (2c)
  • Y a represents a single bond, methylene, oxygen atom, sulfur atom or —NR 6a —
  • R 6a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group
  • Z a is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 to C 6 alkoxy group, an optionally substituted C 3 to C 6 cycloalkyloxy group, or an optionally substituted C 6.
  • Ring A a represents a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • Ring B a is an optionally substituted C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group, a saturated heterocyclic group of 5- or 6-membered and may have a substituent
  • an optionally substituted C 6 ⁇ C 10 represents an aromatic heterocyclic group of the aryl group or 5-membered may have a substituent or 6-membered
  • R 2a and R 3a are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group or a substituted group.
  • a C 6 -C 10 aryl group which may have a group, or R 2a and R 3a are bonded to each other, together with the carbon atom to which R 2a
  • T 2 represents a single bond or methylene
  • a 3 represents General Formula (3c) or General Formula (4b)]
  • R 5b and R 5b ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent]
  • R 5b represents the same meaning as described above
  • Q 2a represents a single bond, methylene, oxygen atom, sulfur atom, —NR 7a — (R 7a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent) M and n are the same or different and represent 1 or 2] 8).
  • R 7a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent
  • M and n are the same or different and represent 1 or 2] 8).
  • R 1b represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a general formula (8);
  • Xb represents general formula (9), general formula (10), or general formula (11),
  • Y b represents an oxygen atom or a sulfur atom,
  • Z b represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkoxy group,
  • Ring A b represents a C 6 ⁇ C 10 aryl group or pyridyl group,
  • Ring B b is (1) a C 3 -C 6 cycloalkyl group, (2) a piperidinyl group optionally substituted with a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 aliphatic acyl group or a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, or (3) a halogen atom, C 1 -C A 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy
  • R 9 represents a hydroxyl group, a C 7 to C 12 aralkyloxy group or a 3- to 6-membered cyclic amino group, and v represents an integer of 1 to 6]
  • R 10 represents a hydroxycarbonyl group or a C 8 to C 13 aralkyloxycarbonyl group, and w represents an integer of 1 to 6]
  • R 11 represents a halogen atom, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, a cyano group, or an amino group optionally substituted by 1 or 2 C 1 -C 6 alkyl groups, R 1b , R 2b , R 3b and Z b are as defined above. 10.
  • the compound represented by the general formula (1) is (R) -5- (2,4-dioxo-5-propylimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (4-fluorophenoxy) phenylmethyl] benzamide; (S) -5- (2,4-dioxo-5-propylimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (4-fluorophenoxy) phenylmethyl] benzamide, 5- (2,4-dioxo-5,5-dimethylimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (4-fluorophenoxy) phenylmethyl] benzamide, 5- (2,4-dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (4-fluorophenoxy) phenylmethyl] benzamide, 5- (2,4-dioxoimidazolid
  • a pharmaceutical comprising one or more of the hydantoin derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof according to any one of items 1 to 10 or an hydrate thereof as an active ingredient.
  • An AMPK activator comprising as an active ingredient at least one of the hydantoin derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof according to any one of 1 to 10 above or a hydrate thereof.
  • a lipid lowering agent comprising as an active ingredient at least one of the hydantoin derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof according to any one of 1 to 10 above or a hydrate thereof. 14 11.
  • a prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis comprising one or more of the hydantoin derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof or hydrates thereof according to any one of items 1 to 10 above. 15. 11. A prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising one or more of the hydantoin derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof or hydrates thereof according to any one of items 1 to 10 above. 16. 11. A prophylactic or therapeutic agent for obesity comprising one or more of the hydantoin derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof or hydrates thereof according to any one of items 1 to 10 above as an active ingredient. 17. 11. A cancer therapeutic agent comprising one or more of the hydantoin derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof according to any one of 1 to 10 above or hydrates thereof as an active ingredient.
  • novel hydantoin derivative and its addition salt of the present invention have an excellent AMPK activating action and an excellent blood glucose lowering action and lipid lowering action in vivo.
  • These compounds of the present invention are effective as a hypoglycemic agent and a lipid-lowering agent, particularly as a blood glucose uptake promoting agent in the liver and a lipid-lowering agent.
  • the compound of the present invention is a hydantoin derivative represented by the following general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 1 has a hydrogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group which may have a substituent, a C 3 to C 6 cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, or a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may have a substituent in order to exhibit an excellent AMPK activation action.
  • a C 7 -C 12 aralkyl group which may have a substituent more preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 3 -C 6 cycloalkyl group, Particularly preferred is an atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • X represents C 1 -C 4 alkylene, C 2 -C 4 alkenylene, C 2 -C 4 alkynylene or the following general formula (2).
  • T represents a single bond, C 1 -C 4 alkylene, C 2 -C 4 alkenylene or C 2 -C 4 alkynylene;
  • U represents a single bond, C 1 -C 4 alkylene or C 2 -C 4 alkenylene;
  • A is a carbonyl group, an oxygen atom, —S (O) p — (p represents an integer selected from 0 to 2), —NR 4 — (R 4 is a hydrogen atom, C 1 which may have a substituent) C 6 alkyl group, optionally substituted C 7 to C 12 aralkyl group, optionally substituted C 6 to C 10 aryl group, optionally substituted C 1 to C 6 aliphatic acyl group, optionally substituted C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group or optionally substituted Represents a good condensed heterocyclic group), —N (R 5
  • L 1 represents a single bond, an oxygen atom or —NR 5 —, and R 5 represents the same meaning as described above.
  • L 2 represents a single bond or an oxygen atom
  • R 5 represents the same meaning as described above.
  • X preferably represents C 1 -C 4 alkylene or the following general formula (2a) in order to represent an excellent AMPK activation action, and more preferably X is represented by the following general formula (2b). preferable.
  • T 1 represents a single bond or C 1 -C 4 alkylene
  • U 1 represents a single bond or C 1 -C 4 alkylene
  • a 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 4a —
  • R 4a is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 to C 6 alkyl group or an optionally substituted C 7 to C 12.
  • An aralkyl group —N (R 5a ) SO 2 —, —SO 2 N (R 5a ) — (R 5a is a C 1 -C 6 alkyl group or substituent optionally having a hydrogen atom or a substituent) Represents a C 7 to C 12 aralkyl group which may have a general formula (3a) or a general formula (4a).
  • L 1a represents a single bond or —NR 5a —, and R 5a has the same meaning as described above.
  • R 5a represents the same meaning as described above.
  • T 1 represents a single bond or C 1 -C 4 alkylene
  • a 2 represents the following general formula (3b) or the general formula (4a).
  • R 5a ′ represents a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group which may have a substituent or a C 7 to C 12 aralkyl group which may have a substituent
  • R 5a represents It represents the same meaning as described above.
  • Y represents a single bond, C 1 -C 4 alkylene or the general formula (5).
  • Y is particularly preferably an oxygen atom in order to exhibit an excellent AMPK activation action.
  • Q 1 is an oxygen atom
  • —S (O) q — (q represents an integer selected from 0 to 2)
  • —NR 6 — (R 6 is a hydrogen atom, has a substituent) May have a C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl group, an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group, and may have a substituent
  • h and j are the same or different and each represents an integer of 0 to 2.
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a substituent.
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 to C 6 alkoxy group which may have a substituent, or a C 3 to C 6 cyclo group which may have a substituent in order to exhibit an excellent AMPK activation action.
  • Ring A and Ring B are the same or different, and may be a C 3 to C 6 cycloalkyl group which may have a substituent, a 5-membered or 6-membered which may have a substituent.
  • Ring A and Ring B are the same or different from each other in order to exhibit an excellent AMPK activation action, and may have a C 3 to C 6 cycloalkyl group which may have a substituent, or C which may have a substituent.
  • 6 -C 10 aryl group optionally substituted 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group, optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group or substituted It is preferably a condensed heterocyclic group that may be used.
  • Ring A is a 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent, a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent, or An optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferable, a 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group, a C 6 -C 10 aryl group, or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • a ring group is more preferred, and a C 6 -C 10 aryl group is particularly preferred.
  • Ring A is preferably, for example, the following general formula (7).
  • V 1 , V 2 , V 3 , and V 4 are the same or different, and may be a nitrogen atom or C—R 8 (R 8 may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent.
  • Ring B is preferably a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent in order to exhibit an excellent AMPK activation action, and is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or 1 or 2 C atoms.
  • a C 6 -C 10 aryl group that may be substituted with any of the amino groups that may be substituted with 1 to C 6 alkyl groups is more preferred, and may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • a C 6 -C 10 aryl group is particularly preferred.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, or a C 3 -C which may have a substituent.
  • a 6 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group or an optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl group, or R 2 and R 3 are bonded; with bonded carbon atoms of R 2 and R 3 represents the general formula (6).
  • Q 2 represents a single bond, methylene, oxygen atom, —S (O) r — (r represents an integer selected from 0 to 2), —NR 7 — (R 7 represents a hydrogen atom, substituted A C 1 -C 6 alkyl group which may have a group, a C 7 -C 12 aralkyl group which may have a substituent, a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent, a substituent C 1 -C 6 aliphatic acyl group which may have, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group which may have a substituent, 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring which may have a substituent
  • the compound of the present invention include a hydantoin derivative represented by the following general formula (1a), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1a has a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a substituent.
  • X a represents the general formula (2c)
  • Y a represents a single bond, methylene, oxygen atom, sulfur atom or —NR 6a — (R 6a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group);
  • Z a is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 to C 6 alkoxy group, an optionally substituted C 3 to C 6 cycloalkyloxy group, or an optionally substituted C 6.
  • Ring A a represents a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • Ring B a is an optionally substituted C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group, a saturated heterocyclic group of 5- or 6-membered and may have a substituent
  • an optionally substituted C 6 ⁇ C 10 represents an aromatic heterocyclic group of the aryl group or 5-membered may have a substituent or 6-membered
  • R 2a and R 3a are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group or a substituted group.
  • T 2 represents a single bond or methylene
  • a 3 represents general formula (3c) or general formula (4b).
  • R 5b and R 5b ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent.
  • R 5b represents the same meaning as described above.
  • Q 2a represents a single bond, a methylene, an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 7a — (R 7a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group).
  • R 7a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group.
  • m and n are the same or different and represent 1 or 2.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (1a), more preferably a compound represented by the following general formula (1b), and represented by the following general formula (1c). More preferably, it is a compound.
  • R 1b represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or the general formula (8)
  • Xb represents general formula (9), general formula (10), or general formula (11)
  • Y b represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Z b represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkoxy group
  • Ring A b represents a C 6 ⁇ C 10 aryl group or pyridyl group
  • Ring B b is (1) a C 3 -C 6 cycloalkyl group, (2) a piperidinyl group optionally substituted with a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 aliphatic acyl group or a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, or (3) a halogen atom, C 1 -C A 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C
  • R 9 represents a hydroxyl group, a C 7 to C 12 aralkyloxy group or a 3 to 6-membered cyclic amino group, and v represents an integer of 1 to 6.
  • R 10 represents a hydroxycarbonyl group or a C 8 to C 13 aralkyloxycarbonyl group, and w represents an integer of 1 to 6.
  • R 11 represents a halogen atom, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, a cyano group, or an amino group optionally substituted with 1 or 2 C 1 -C 6 alkyl groups, 1b , R 2b , R 3b and Z b are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (1) includes (R) -5- (2,4-dioxo-5-propylimidazolidin-1-yl) methyl-2 from the viewpoint of an excellent AMPK activating action.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1 -C 6 alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group. And straight chain or branched hydrocarbon groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • C 6 -C 10 aryl group examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • C 7 -C 12 aralkyl group examples include a benzyl group, a naphthylmethyl group, a phenethyl group, and a phenylpropyl group.
  • C 1 -C 6 alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butyloxy group, t-butyloxy group, n-pentyloxy group or n-hexyloxy group.
  • C 3 -C 6 cycloalkyloxy group examples include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • Examples of the “C 6 -C 10 aryloxy group” include a phenoxy group and a naphthoxy group.
  • C 7 -C 12 aralkyloxy group examples include a benzyloxy group and a phenethyloxy group.
  • C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a t-butyloxycarbonyl group.
  • Examples of the “C 8 -C 13 aralkyloxycarbonyl group” include a benzyloxycarbonyl group.
  • C 1 -C 6 alkylthio group examples include methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, n-butylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, and n-hexylthio group. Can be mentioned.
  • C 6 -C 10 arylthio group examples include a phenylthio group and a naphthylthio group.
  • C 7 -C 12 aralkylthio group examples include a benzylthio group and a phenethylthio group.
  • C 1 -C 6 alkylsulfinyl group examples include a methanesulfinyl group and an ethanesulfinyl group.
  • C 6 -C 10 arylsulfinyl group examples include a benzenesulfinyl group and a naphthylsulfinyl group.
  • C 1 -C 6 alkylsulfonyl group examples include a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • C 6 -C 10 arylsulfonyl group examples include a benzenesulfonyl group and a naphthylsulfonyl group.
  • C 1 -C 6 alkylsulfonyloxy group examples include a methanesulfonyloxy group and an ethanesulfonyloxy group.
  • C 6 -C 10 arylsulfonyloxy group examples include a benzenesulfonyloxy group and a naphthylsulfonyloxy group.
  • C 1 -C 6 aliphatic acyl group examples include a formyl group, an acetyl group, and a propanoyl group.
  • Examples of the “C 7 -C 12 aromatic acyl group” include a benzoyl group.
  • the “3- to 6-membered cyclic amino group” is a 3- to 6-membered saturated cyclic group containing one or more nitrogen atoms.
  • Examples of the “3- to 6-membered cyclic amino group” include an aziridyl group, an azetidyl group, a pyrrolidyl group, a piperidyl group, a piperazyl group, a morpholyl group, or a thiomorpholyl group.
  • the “5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group” is a 5-membered or 6-membered saturated cyclic group containing one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms.
  • Examples of the “5-membered or 6-membered saturated heterocyclic group” include pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholyl group, thiomorpholyl group, tetrahydrofuranyl group, and pyranyl group.
  • the “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group” is a 5-membered or 6-membered aromatic ring group containing 1 to 3 nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms.
  • Examples of the “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group” include furanyl group, thienyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group , Pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group or pyratyl group.
  • “Fused heterocyclic group” means a benzene condensed ring of “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group” or two fragrances arbitrarily selected from “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group” A condensed ring group composed of a heterocyclic group.
  • ⁇ fused heterocyclic group '' for example, indolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzimidazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolyl group, quinoxalyl group, imidazopyridyl group, Examples include a pyrazolopyridyl group or an imidazopyrimidyl group.
  • C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent “C 3 -C 6 cycloalkyl group which may have a substituent”, “C 6 -C which may have a substituent” 10 aryl group ”,“ optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl group ”, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group”, “optionally substituted C “3 -C 6 cycloalkyloxy group”, “optionally substituted C 6 -C 10 aryloxy group”, “optionally substituted C 7 -C 12 aralkyloxy group”, “substituted” C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group which may have a group ”,“ C 8 -C 13 aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent ”,“ C 1 -C which may have a substituent ” 6 alkylthio group "," an optionally substituted C 6 ⁇ C 10 arylthio group "," substituted Good C 7
  • Examples of the “substituent” in the condensed heterocyclic group which may have include, for example, a halogen atom, 1 to 3 Optionally substituted with Gen atoms C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group, one to three optionally substituted with a halogen atom C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 7 -C 12 aralkyloxy group, C 1 -C 6 alkylthio group, C 1 -C 6 alkylsulfinyl group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, C 8 -C 13 aralkyloxycarbonyl Group, hydroxyl group, nitro group, amino group optionally substituted by 1 or 2 C 1 -C 6 alkyl groups, 3- to 6-membered cyclic amino group, cyano group, hydroxycarbonyl group, formyl group or aminocarbonyl Group
  • amino group which may have a substituent examples include an amino group which may be substituted with one or two C 1 to C 6 alkyl groups, and examples thereof include an amino group and a methylamino group. Or a dimethylamino group is mentioned.
  • C 1 -C 4 alkylene examples include linear or branched alkylene having 1 to 4 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, methylethylene or dimethylmethylene.
  • C 2 -C 4 alkenylene examples include linear or branched alkenylene having 1 to 4 carbon atoms such as vinylene, propenylene or methylethenylene.
  • C 2 -C 4 alkynylene examples include linear or branched alkynylene having 1 to 4 carbon atoms such as ethynylene, propynylene, or 3-methylpropynylene.
  • the compound of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt if necessary.
  • pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as “hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid”, “acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, methanesulfonic acid, tosylic acid”.
  • a basic salt with a base such as “sodium salt, potassium salt, calcium salt”.
  • the compound of the present invention and its pharmacologically acceptable salt may be an inner salt, anhydride, hydrate or solvate thereof.
  • the compounds of the present invention include optical isomers based on asymmetric carbon, geometric isomers, stereoisomers, tautomers and the like, and all such isomers and mixtures thereof are of the present invention. It is included in the range.
  • the pharmaceutical of the present invention can be administered by parenteral means such as oral or subcutaneous, intravenous or intramuscular.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as a medicine, it may be in the form of a solid composition, a liquid composition or other composition, and is optimal as necessary. Is selected.
  • the medicament of the present invention can also be produced by blending a pharmacologically acceptable carrier with the compound of the present invention. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers or aqueous or non-aqueous solvents are added, and tablets are prepared by conventional formulation techniques. , Pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions or injections.
  • the compound of the present invention has an excellent AMPK activating action, and exhibits an excellent blood glucose lowering action and lipid lowering action in vivo.
  • the compound of the present invention is useful as an active ingredient of an AMPK activator, lipid lowering agent, arteriosclerosis preventive or therapeutic agent, diabetes preventive or therapeutic agent, obesity preventive or therapeutic agent, or cancer therapeutic agent.
  • the compound represented by the general formula (1) which is the compound of the present invention can be produced by the method shown in Production Method 1 or a combination of known methods.
  • W 1 represents a leaving group
  • R a represents a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent or a C 7 -C 12 aralkyl group which may have a substituent
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, Z, Ring A and Ring B have the same meaning as described above.
  • examples of the leaving group represented by W 1 include a halogen atom, an optionally substituted C 1 to C 6 alkylsulfonyloxy group, a phenylsulfonyloxy group, or a p-tolylsulfonyloxy group. And a C 6 -C 10 arylsulfonyloxy group which may be substituted with a C 1 -C 6 alkyl group.
  • Step 1-A Conversion of the compound represented by the general formula (13) and the compound represented by the general formula (14) to the compound represented by the general formula (15) (Step 1-A) can be carried out by using an appropriate solvent such as methanol.
  • a compound represented by general formula (13) and a compound represented by general formula (14) using a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride in ethanol, dichloromethane, chloroform, acetic acid or a mixture thereof Can be carried out at 0 to 100 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • Step 1-B Conversion of the compound represented by the general formula (16) and the compound represented by the general formula (17) into the compound represented by the general formula (15) (Step 1-B) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene. 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidinone or a mixture thereof, such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, hydrogen A compound represented by the general formula (16) and a compound represented by the general formula (17) at ⁇ 78 ° C. to 120 ° C. for 10 minutes to 100 hours in the presence of a base such as sodium chloride, triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine. It can be performed by reacting.
  • a base such as sodium chloride, triethylamine, diisopropylethylamine or
  • Step 1-C Conversion from the compound represented by the general formula (15) to the compound represented by the general formula (18) (Step 1-C) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform or N, N- In dimethylformamide or a mixture thereof, the compound represented by the general formula (15) and an isocyanate such as methyl isocyanate, ethyl isocyanate, phenyl isocyanate, or trimethylsilyl isocyanate are added in the presence of a base such as pyridine or triethylamine as necessary.
  • the reaction can be carried out by reacting at ⁇ 150 ° C. for 5 minutes to 48 hours.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the compound represented by the general formula (15) in the presence of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol or ethanol, or a mixture thereof. It can also be carried out by reacting a compound represented by the above with an isocyanate such as sodium isocyanate or potassium isocyanate at 0 to 130 ° C. for 5 minutes to 12 hours.
  • an isocyanate such as sodium isocyanate or potassium isocyanate
  • Step 1-D Conversion of the compound represented by the general formula (18) to the compound represented by the general formula (1) (Step 1-D) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane or N, N-dimethylformamide. Or in a mixed solution thereof, etc., in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine, if necessary.
  • the reaction can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (18) at 0 to 130 ° C. for 5 minutes to 12 hours in the presence of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid.
  • the compound represented by the general formula (1) which is the compound of the present invention, can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R a , W 1 , X, Y, Z, Ring A, and Ring B are as defined above.
  • step 2-A Conversion of the compound represented by general formula (13) and the compound represented by general formula (19) into the compound represented by general formula (20) (step 2-A) is the same as step 1-A. It can be done by a method.
  • step 2-B Conversion of the compound represented by the general formula (16) and the compound represented by the general formula (21) into the compound represented by the general formula (20) (step 2-B) is the same as in step 1-B. It can be done by a method.
  • Step 2-C Conversion of the compound represented by the general formula (20) and the compound represented by the general formula (22) to the compound represented by the general formula (23) (Step 2-C) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene. 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidinone or a mixture thereof, such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, hydrogen A compound represented by the general formula (20) and a compound represented by the general formula (22) at ⁇ 78 ° C. to 120 ° C. for 10 minutes to 100 hours in the presence of a base such as sodium chloride, triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine. It can be performed by reacting.
  • a base such as sodium chloride, triethylamine, diisopropylethylamine or
  • Step 2-D Conversion from the compound represented by the general formula (23) to the compound represented by the general formula (1) (Step 2-D) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide. , Methanol or ethanol or a mixed solution thereof, such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine
  • the reaction can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (23) at 0 to 130 ° C. for 5 minutes to 12 hours in the presence of a base.
  • the compound represented by the general formula (1) which is the compound of the present invention can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , W 1 , X, Y, Z, Ring A, and Ring B are as defined above.
  • Step 3-A Conversion of the compound represented by the general formula (24) and the compound represented by the general formula (25) into the compound represented by the general formula (1) (Step 3-A) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene. 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone or a mixed solution thereof such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, hydrogen A compound represented by the general formula (24) and a compound represented by the general formula (25) at ⁇ 78 ° C. to 120 ° C. for 10 minutes to 100 hours in the presence of a base such as sodium chloride, triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine. It can be performed by reacting.
  • a base such as sodium chloride, triethylamine, diisopropylethylamine or
  • the compound represented by the general formula (1e) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 4.
  • R 1d is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group, and an optionally substituted C 6- A C 10 aryl group, an optionally substituted C 7 to C 12 aralkyl group, an optionally substituted 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group, or an optionally substituted condensed group
  • W 2 represents a leaving group or boric acid
  • R 2 , R 3 , X, Y, Z, Ring A, and Ring B have the same meaning as described above.
  • a halogen atom a C 1 -C 6 alkylsulfonyloxy group which may have a substituent, a phenylsulfonyloxy group or a p-tolylsulfonyloxy group such as a lower group.
  • a C 6 -C 10 arylsulfonyloxy group which may be substituted with an alkyl group.
  • W 2 represents a leaving group. In the case of expression, it can be carried out by the same method as in Step 3-A.
  • W 2 represents boric acid, pyridine, triethylamine, 4- (dimethyl) in a suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof.
  • Amino) bases such as pyridine, sodium carbonate or cesium carbonate, metals such as copper acetate, and compounds represented by the general formula (1d) in the presence of a ligand such as pyridine, triethylamine or 2,2-bipyridine if necessary
  • the reaction can be carried out by reacting the compound represented by the formula (26) at 0 to 150 ° C. for 30 minutes to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula (1d), of the production method 1 may be produced according to the manufacturing technique when R 1 represents a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (1f) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 5.
  • a a represents an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 4 —
  • PG 1 represents a protecting group
  • Ring B represents the same meaning as described above.
  • the protecting group represented by PG 1 includes an optionally substituted C 1 -C 6 aliphatic acyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyl.
  • examples thereof include a benzyl group which may have a substituent such as a group, a trimethylsilyl group, a silyl group such as tert-butyldimethylsilyl, or a phthalimide group.
  • step 5-A Conversion of the compound represented by the general formula (27) and the compound represented by the general formula (28) to the compound represented by the general formula (1f) (step 5-A) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene. , Hexane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidine, dimethyl sulfoxide or acetone or a mixture thereof, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride In the presence of a base such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, triethylamine or N, N-dimethylaniline, an appropriate iodide salt, such as sodium iodide, potassium iodide or tetrabutyl iodide, is used as necessary. Ammonium or the like is added to form a general formula (27) A compound represented by the general formula (2
  • Step 5-B Conversion from the compound represented by the general formula (27a) to the compound represented by the general formula (29) (Step 5-B) can be carried out without a solvent or an appropriate solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran or benzene or these
  • a solvent or an appropriate solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran or benzene or these
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride or thionyl bromide. It can be carried out.
  • a suitable sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic acid in the presence of a base such as triethylamine or pyridine in a suitable solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide or a mixture thereof.
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • a suitable solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide or a mixture thereof.
  • the reaction can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (27a) at ⁇ 20 to 60 ° C. for 0.5 to 3 hours using an anhydride or the like.
  • a compound represented by the general formula (27a) is obtained by using carbon tetrabromide, carbon tetrachloride or iodine in the presence of triphenylphosphine in a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform or tetrahydrofuran or a mixture thereof. It can also be carried out by reacting at ⁇ 20 to 60 ° C. for 0.5 to 3 hours.
  • step 5-C Conversion of the compound represented by the general formula (29) and the compound represented by the general formula (30) into the compound represented by the general formula (1f) (step 5-C) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene. 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidinone or a mixture thereof, such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, hydrogen In the presence of a base such as sodium chloride, triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine, the compound represented by the general formula (29) and the compound represented by the general formula (30) at ⁇ 78 ° C. to 120 ° C. for 10 minutes to 100 hours. It can be performed by reacting.
  • an appropriate solvent such as toluene. 1,4-dioxane, tetrahydro
  • Step 5-D Conversion from the compound represented by the general formula (31) to the compound represented by the general formula (27) (Step 5-D) can be performed by a known method such as Protecting Groups in Organic Synthesis [John Wiley and Sons (1999). )] And the like.
  • a method using an acid, a base, ultraviolet rays, hydrazine, tetrabutylammonium fluoride, trimethylsilyl iodide, or the like, or a reduction method may be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (1g) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 6.
  • Ring A 1 may have a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent, a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent. It represents a good fused heterocyclic group, and U, Y, Z, R 1d , R 2 , R 3 and Ring B have the same meaning as described above.
  • Step 6-A Conversion of the compound represented by the general formula (27a) and the compound represented by the general formula (30a) into the compound represented by the general formula (1g) (Step 6-A) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene.
  • an organophosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine in hexane or tetrahydrofuran or a mixture thereof
  • an electrophilic agent such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate or dipiperidine azodicarboxylate is used.
  • the reaction can be carried out by reacting the compound represented by (27a) with the compound represented by the general formula (30a) at 0 to 60 ° C. for 3 to 24 hours.
  • it is represented by the general formula (27a) using a phospholane compound such as cyanomethylenetributylphosphorane or cyanomethylenetrimethylphosphorane in an appropriate solvent such as toluene, benzene, hexane, tetrahydrofuran, or a mixed solution thereof.
  • the reaction can be carried out by reacting the compound and the compound represented by the general formula (30a) at room temperature to 120 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (1h) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 7.
  • R a and R b are the same or independently a C 1 to C 6 alkyl group or a C 7 to C 12 aralkyl group which may have a substituent, or R a and R b are together.
  • T a represents a single bond, C 1 -C 3 alkylene or C 2 -C 3 alkenylene
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , T, U, Y, Z, Ring A, Ring B are the same as those described above. Represents significance.
  • Step 7-A Conversion of the compound represented by the general formula (27b) and the compound represented by the general formula (32) into the compound represented by the general formula (1h) (Step 7-A) is carried out by using an appropriate solvent such as methanol. , Lithium borohydride, hydrogenation in the presence of acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or acetic acid, or Lewis acids such as aluminum chloride or zinc chloride in ethanol, dichloromethane or chloroform or a mixture thereof. Using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride, the compound represented by the general formula (27b) and the compound represented by the general formula (32) are heated at 0 to 80 ° C. The reaction can be carried out by reacting for 1 to 24 hours.
  • an appropriate solvent such as methanol.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride
  • Step 7-B The conversion from the compound represented by the general formula (33) and the compound represented by the general formula (30b) to the compound represented by the general formula (1h) (Step 7-B) is the same as in Step 7-A. It can be done by a method.
  • Step 7-C The conversion from the compound represented by the general formula (34) to the compound represented by the general formula (33) (Step 7-C) is described in, for example, Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons (1999)). This can be done by deprotection according to the above method.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid is used.
  • reaction can be carried out by reducing the compound represented by the general formula (34) at 0 to 80 ° C. for 0.5 to 12 hours in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere at normal pressure to 0.5 MPa.
  • the compound represented by the general formula (1i) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 8.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R a , T, U, Y, Z, Ring A, and Ring B have the same meaning as described above.
  • Step 8-A Conversion of the compound represented by the general formula (35) and the compound represented by the general formula (30c) into the compound represented by the general formula (1i) is carried out by using a suitable solvent such as dichloromethane, In chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether or N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, a base such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine or 4- (dimethylamino) pyridine, and if necessary, N-hydroxybenzotriazole, N Dicyclohexylcarbodiimide, 3- (3-dimethylaminopropyl) -1-ethyl in the presence of a reaction aid such as -hydroxysuccinimide or 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine Carbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, dipheny Using a condensing agent
  • the compound represented by the general formula (35) may be used in the absence of a solvent or in a suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof, as necessary, with pyridine or triethylamine.
  • a base such as thionyl chloride, thionyl bromide, acetic anhydride or ethyl chlorocarbonate, the compound represented by the general formula (35) is reacted at ⁇ 15 to 50 ° C. for 5 minutes to 6 hours to give a carboxyl group.
  • a reactive derivative group such as acid chloride, acid bromide or acid anhydride
  • a suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane or N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, pyridine, triethylamine or Represented by the general formula (30c) in the presence of a base such as 4- (dimethylamino) pyridine. That a compound can be carried out by reacting 15 minutes to 12 hours at -78 ⁇ 50 ° C..
  • Step 8-B Conversion from the compound represented by the general formula (36) to the compound represented by the general formula (35) (Step 8-B) can be carried out without a solvent or in a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, In dichloromethane, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane or a mixture thereof, an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, or a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate Can be used by hydrolyzing the compound represented by the general formula (36) at 0 to 150 ° C. for 0.5 to 100 hours.
  • a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, In dichloromethane, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane or a mixture thereof
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid,
  • metals such as palladium activated carbon, palladium activated carbon-ethylenediamine complex, platinum activated carbon, platinum oxide, or rhodium-supported alumina in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • the reaction can also be carried out by reducing the compound represented by the general formula (36) at 0 to 80 ° C. for 0.5 to 12 hours in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere at normal pressure to 0.5 MPa.
  • the compound represented by the general formula (1j) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 9.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , T, U, Y, Z, Ring A and Ring B have the same meaning as described above.
  • step 9-A The conversion from the general formula (27b) and the general formula (37) to the general formula (1j) (step 9-A) can be performed by the same method as in the step 8-A.
  • the compound represented by the general formula (1k) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 10.
  • a b represents an oxygen atom or —NR 5 —
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , T, U, Y, Z, Ring A, and Ring B have the same meaning as described above.
  • Step 10-A Conversion of the compound represented by the general formula (27c) and the compound represented by the general formula (30c) into the compound represented by the general formula (1k) (Step 10-A) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene. , Tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof, etc., if necessary, using a carbonyldiimidazole in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, and a compound represented by the general formula (27c)
  • the reaction can be carried out by reacting the compound represented by the formula (30c) at 0 to 60 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Step 10-B the production of the compound represented by the general formula (1k) (Step 10-B) can be carried out using an appropriate solvent, for example, A compound represented by the general formula (27c) and a general formula (38) in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof, if necessary.
  • the reaction can also be carried out by reacting the compound obtained at 0 to 60 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Step 10-C production of the compound represented by the general formula (1k) (Step 10-C) has the general formula (35)
  • a suitable solvent such as toluene, benzene, diphenyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, diphenyl phosphate azide and 0 in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. It can also be carried out by reacting at ⁇ 120 ° C. for 0.5 to 12 hours and then reacting with the general formula (30c) at 0 to 80 ° C. for 1 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (1l) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 11.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , T, U, Y, Z, Ring A and Ring B have the same meaning as described above.
  • step 11-A Conversion of the compound represented by the general formula (27b) and the compound represented by the general formula (30d) into the compound represented by the general formula (1l) (step 11-A) is the same method as in step 10-A Can be performed.
  • the compounds represented by the general formula (1) which are the compounds of the present invention can also be synthesized by the synthesis method shown in the production method 12.
  • W 3 represents a halogen atom
  • r and t are the same or different and are 0, 1 or 2
  • r + t represents 0, 1 or 2
  • k represents 2, 3 or 4
  • R 1d , R 2 , R 3 , Y, Z, Ring A and Ring B have the same meaning as described above.
  • step 12-A The conversion from the compound represented by the general formula (29a) and the compound represented by the general formula (32a) to the compound represented by the general formula (1m) (step 12-A) is first performed by the general formula (29a).
  • an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or triethyl phosphite is used at ⁇ 78 to 120 ° C.
  • step 12-B Conversion of the compound represented by the general formula (33a) and the compound represented by the general formula (39) into the compound represented by the general formula (1m) (step 12-B) is the same method as in step 12-A Can be performed.
  • Step 12-C Conversion from the compound represented by the general formula (1m) to the compound represented by the general formula (1n) can be carried out by using a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran or N, N -In the presence of a metal catalyst such as palladium activated carbon, palladium activated carbon-ethylenediamine complex, platinum activated carbon, platinum oxide or rhodium-supported alumina in dimethylformamide or a mixed solution thereof, in the hydrogen atmosphere at atmospheric pressure to 0.5 MPa, the general formula (1 m ) Is reduced at 0 to 80 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran or N, N -In the presence of a metal catalyst such as palladium activated carbon, palladium activated carbon-ethylenediamine complex, platinum activated carbon, platinum oxide or rhodium-supported a
  • the compound represented by the general formula (1o) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 13.
  • R 1d , R 2 , R 3 , W 3 , Y, Z, Ring A, Ring B, r, and t have the same meaning as described above.
  • Step 13-A Conversion of the compound represented by the general formula (29aa) and the compound represented by the general formula (40) into the compound represented by the general formula (1o) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene.
  • an appropriate solvent such as toluene.
  • a base such as sodium hydride, n-butyllithium, lithium amide or potassium carbonate, etc. in tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, or a mixture thereof.
  • the compound represented by the general formula (29aa) and the compound represented by the general formula (40) are converted to -78.
  • the reaction can be carried out by reacting at ⁇ 120 ° C. for 1 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (16) the compound represented by the general formula (13), the compound represented by the general formula (25), and the compound represented by the general formula (25)
  • the compound represented by the general formula (25a) can be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 14.
  • R c represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group or an optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl group
  • W 1 , X, Y, Z, Ring A and Ring B have the same meaning as described above.
  • Step 14-A Conversion from the compound represented by the general formula (41) to the compound represented by the general formula (25a) is carried out by using an appropriate solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, methanol.
  • a compound represented by the general formula (41) using a reducing agent such as lithium borohydride, borane / dimethyl sulfide complex, lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in ethanol, dichloromethane, or a mixed solution thereof;
  • the reaction can be carried out at 78 to 110 ° C. for 1 to 24 hours.
  • Step 14-B Conversion from the compound represented by the general formula (41) to the compound represented by the general formula (13) is carried out by using an appropriate solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, methanol, ethanol or dichloromethane, or these. Can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (41) at ⁇ 78 to 60 ° C. for 1 to 24 hours using a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride.
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride.
  • Step 14-C Conversion of the compound represented by the general formula (25a) to the compound represented by the general formula (13) (Step 14-C) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or acetone.
  • an appropriate solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or acetone.
  • the compound represented by the general formula (25a) is reacted with an oxidizing agent such as Jones reagent, PCC, PDC, manganese dioxide or oxalic chloride (Swern oxidation) at ⁇ 78 to 80 ° C. for 1 to 48 hours. Can be performed.
  • Step 14-D Conversion of the compound represented by the general formula (13) to the compound represented by the general formula (25a) is carried out by using a suitable solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, methanol.
  • a compound represented by the general formula (13) is -78 using a reducing agent such as lithium borohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in ethanol, dichloromethane or a mixture thereof. It can be carried out by reacting at ⁇ 150 ° C. for 1 to 24 hours.
  • step 14-E The conversion from the compound represented by the general formula (25a) to the compound represented by the general formula (25) (step 14-E) can be performed by the same method as in step 5-B.
  • Step 14-F Conversion of the compound represented by the general formula (25a) to the compound represented by the general formula (16) is carried out by using an appropriate solvent such as chlorobenzene, acetonitrile, ethylene glycol, N, N-dimethyl.
  • an appropriate solvent such as chlorobenzene, acetonitrile, ethylene glycol, N, N-dimethyl.
  • Electrophilic agent such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate or dipiperidine azodicarboxylate in the presence of an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine in formamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric triamide or a mixture thereof
  • an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine in formamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric triamide or a mixture thereof
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran, or a mixture thereof, etc.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran, or a mixture thereof, etc.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran, or a mixture thereof, etc.
  • Step 14-G Conversion from the compound represented by the general formula (13) to the compound represented by the general formula (16) (Step 14-G) is carried out by using an appropriate solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane or chloroform, or a mixture thereof.
  • an appropriate solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane or chloroform, or a mixture thereof.
  • an appropriate solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane or chloroform, or a mixture thereof.
  • an appropriate solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane or chloroform, or a mixture thereof.
  • an appropriate solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane or chloroform, or a mixture thereof.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or acetic acid, or Lewis acids such as aluminum chloride or zinc chloride
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • the compound represented by the general formula (13) is reacted with hydroxylamine or
  • Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran, ethanol, or a mixture thereof, such as iron, palladium, or zinc
  • an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, can be carried out by reacting 1 to 24 hours in a hydrogen stream under 0 ⁇ 80 ° C..
  • an appropriate solvent such as tetrahydrofuran, methanol or ethanol, or a mixture thereof, etc.
  • the reaction can also be carried out by reacting with acid or base at 0 to 80 ° C. for 1 to 24 hours.
  • Step 14-H Conversion of the compound represented by the general formula (25) to the compound represented by the general formula (16) is carried out by using a suitable solvent such as chlorobenzene, acetonitrile, ethylene glycol, N, N-dimethyl.
  • a suitable solvent such as chlorobenzene, acetonitrile, ethylene glycol, N, N-dimethyl.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran or a mixture thereof, acid
  • a group or a hydrazine can be carried out by reacting 1 to 24 hours at 0 ⁇ 80 ° C..
  • Step 14-I The conversion from the compound represented by the general formula (42) to the compound represented by the general formula (16) (Step 14-I) is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • the reaction is carried out by reacting the compound represented by the general formula (42) with hydrogen at ⁇ 15 to 80 ° C. for 1 to 48 hours in the presence of aqueous ammonia in the presence of a metal catalyst such as palladium carbon, Raney nickel or platinum oxide. Can do.
  • an acid such as aluminum chloride or sulfuric acid or cobalt chloride is added as necessary, and lithium aluminum hydride or borohydride is added.
  • the reaction can be performed by reacting with a reducing agent such as sodium at 0 to 80 ° C. for 1 to 48 hours.
  • R c represents a C 1 to C 6 alkyl group which may have a substituent or a C 7 to C 12 aralkyl group which may have a substituent.
  • Conversion to a compound in which R c represents a hydrogen atom is carried out in the absence of a solvent or in a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or a mixture thereof, hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate, and the compound represented by the general formula (41) is hydrolyzed at 0 to 100 ° C. for 1 to 48 hours. This can be done by decomposing.
  • Conversion (14-J) from the compound represented by the general formula (43) to the compound represented by the general formula (42) is carried out by using an appropriate solvent such as water, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile.
  • a cyanating agent such as potassium ferricyanide or sodium cyanide
  • the compound represented by the general formula (44) can be synthesized by the synthesis method shown in the production method 15.
  • J a represents a formyl group, a cyano group, and COOR a
  • a a , R a , T, U, W 1 , Y, Z, Ring A, and Ring B have the same meanings as described above.
  • step 15-A Conversion of the compound represented by general formula (45) and the compound represented by general formula (28) into the compound represented by general formula (44) (step 15-A) is the same method as in step 5-A. Can be performed.
  • step 15-B The conversion from the compound represented by the general formula (45a) to the compound represented by the general formula (46) (step 15-B) can be performed by the same method as that for the compound represented by step 5-B.
  • step 15-C Conversion of the compound represented by the general formula (46) and the compound represented by the general formula (30) into the compound represented by the general formula (44) (step 15-C) is the same method as in step 5-C. Can be performed.
  • the compound represented by the general formula (44a) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 16.
  • step 16-A The conversion of the compound represented by general formula (30a) and the compound represented by general formula (45a) into the compound represented by general formula (44a) (step 16-A) is the same as step 6-A. It can be done by a method.
  • the compound represented by the general formula (44b) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 17.
  • J b represents a cyano group
  • step 17-A The conversion of the compound represented by the general formula (45b) and the compound represented by the general formula (32) into the compound represented by the general formula (44b) (step 17-A) is the same as step 7-A. It can be done by a method.
  • step 17-B The conversion from the compound represented by the general formula (47) and the compound represented by the general formula (30b) to the compound represented by the general formula (44b) (step 17-B) is the same as step 7-A. It can be done by a method.
  • the compound represented by the general formula (44c) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 18.
  • J a , R 5 , T, U, Y, Z, Ring A, and Ring B have the same meaning as described above.
  • step 18-A Conversion of the compound represented by the general formula (30c) and the compound represented by the general formula (48) into the compound represented by the general formula (44c) (step 18-A) is the same method as in step 8-A. Can be performed.
  • the compound represented by the general formula (44d) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 19.
  • J a , R 5 , T, U, Y, Z, Ring A, and Ring B have the same meaning as described above.
  • step 19-A Conversion of the compound represented by the general formula (45b) and the compound represented by the general formula (37) into the compound represented by the general formula (44d) (step 19-A) is the same method as in step 8-A. Can be performed.
  • the compound represented by the general formula (44e) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 20.
  • J a, R 5, T , U, Y, Z, Ring A, Ring B, the A b represents the same meaning as those described above.
  • step 20-A The conversion of the compound represented by the general formula (30c) and the compound represented by the general formula (45c) into the compound represented by the general formula (44e) (step 20-A) is the same as step 10-A. It can be done by a method.
  • Step 20-B the conversion to the compound represented by 44e) (Step 20-B) can be carried out by the same method as in Step 10-B.
  • Compound represented by the general formula (44e) is in the case A b is a compound which is a -NH-, a compound represented by the general formula (49) and the general formula (30c) generally from the compounds represented by formula Conversion to the compound represented by (44e) (Step 20-C) can be carried out in the same manner as in Step 10-C.
  • the compound represented by the general formula (44f) can also be synthesized by the synthesis method shown in the production method 21.
  • J a , R 5 , T, U, Y, Z, Ring A, and Ring B have the same meaning as described above.
  • step 21-A Conversion of the compound represented by the general formula (45b) and the compound represented by the general formula (30d) into the compound represented by the general formula (44f) (step 21-A) is the same method as in step 10-A Can be performed.
  • the compounds represented by the general formula (44) and the general formula (44h) can also be synthesized by the synthesis method shown in the production method 22.
  • J b , W 3 , Y, Z, Ring A, Ring B, r, t, and k have the same meaning as described above.
  • step 22-A The conversion of the compound represented by the general formula (46a) and the compound represented by the general formula (32a) into the compound represented by the general formula (44g) (step 22-A) is the same as step 12-A. It can be done by a method.
  • step 22-B Conversion of the compound represented by the general formula (47a) and the compound represented by the general formula (39) into the compound represented by the general formula (44g) (step 22-B) is the same method as in step 12-A Can be performed.
  • Step 22-C The conversion from the compound represented by the general formula (44g) to the compound represented by the general formula (44h) (Step 22-C) can be performed by the same method as in Step 12-C.
  • the compound represented by the general formula (44i) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 23.
  • J a , W 3 , Y, Z, Ring A, Ring B, r, and t have the same meaning as described above.
  • step 23-A The conversion from general formula (46b) and general formula (40) to general formula (44i) (step 23-A) can be performed by the same method as in step 13-A.
  • the compound represented by the general formula (27b) can also be synthesized by the synthesis method shown in the production method 24.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , U, U a and Z have the same meaning as described above.
  • step 24-A The conversion from the compound represented by the general formula (33) and the compound represented by the general formula (50) to the compound represented by the general formula (27b) (step 24-A) is the same as step 7-A. It can be synthesized by the method.
  • the compound represented by the general formula (27e) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 25.
  • R 1 , R 2 , R 3 , U, and Z are as defined above.
  • Step 25-A Conversion of the compound represented by the general formula (51) to the compound represented by the general formula (27e) is carried out by using a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate or N, N -Performed by reacting a compound represented by the general formula (51) with hydrogen at 0 to 80 ° C for 1 to 24 hours under a metal catalyst such as palladium carbon, Raney nickel or platinum oxide in dimethylformamide or a mixture thereof. be able to.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate or N, N -Performed by reacting a compound represented by the general formula (51) with hydrogen at 0 to 80 ° C for 1 to 24 hours under a metal catalyst such as palladium carbon, Raney nickel or platinum oxide in dimethylformamide or a mixture thereof.
  • a general formula is used using a metal such as reduced iron or zinc in the presence of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid. It can also be carried out by reacting the compound represented by (51) at 0 to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the compounds represented by the general formulas (31), (34), (36) and (51) are included in the compound represented by (56) and are also synthesized by the synthesis method shown in Production Method 26. it can.
  • J c represents PG 1 —A a —U—, R a OOC—U—, O 2 N—U—, R a O (R b O) CH—U a —, and A a , R 1 , R a , R b , R 2 , R 3 , U, U a , W 1 , Z, PG 1 have the same meaning as described above.
  • step 26-A The conversion from the compound represented by the general formula (52) and the compound represented by the general formula (17) to the compound represented by the general formula (53) (step 26-A) is the same as in step 1-B. It can be done by a method.
  • step 26-B Conversion of the compound represented by the general formula (54) and the compound represented by the general formula (14) into the compound represented by the general formula (53) (step 26-B) is the same as in step 1-A. It can be done by a method.
  • step 26-C The conversion from the compound represented by the general formula (53) to the compound represented by the general formula (55) (step 26-C) can be performed by the same method as in step 1-C.
  • step 26-D The conversion from the compound represented by the general formula (55) to the compound represented by the general formula (56) (step 26-D) can be performed by the same method as in step 1-D.
  • step 26-E Conversion of the compound represented by the general formula (52) and the compound represented by the general formula (21) into the general formula (57) (step 26-E) can be performed by the same method as in step 2-B. it can.
  • step 26-F Conversion of the compound represented by the general formula (54) and the compound represented by the general formula (19) into the general formula (57) (step 26-F) can be performed by the same method as in step 2-A. it can.
  • step 26-G The conversion from the compound represented by the general formula (57) to the compound represented by the general formula (58) (step 26-G) can be performed by the same method as in step 2-C.
  • step 26-H The conversion from the compound represented by the general formula (58) to the compound represented by the general formula (56) (step 26-H) can be performed by the same method as in step 2-D.
  • Each optical isomer of the compound represented by the general formula (1) can be synthesized by the above-described production methods 1 to 26 using an optically active raw material compound.
  • An ester derivative or an oxazolidinone derivative can also be synthesized by separating it by fractional crystallization or chromatographic techniques and then hydrolyzing it.
  • Triethylamine (35.3 mL, 253 mmol) and ethyl chloroformate (25.4 mL, 266 mmol) were added to a solution of 5-formyl-2-methoxybenzoic acid (45.6 g, 253 mmol) in N, N-dimethylformamide (500 mL) with stirring under ice cooling. ) And stirred for 10 minutes under the same conditions.
  • [4- (4-fluorophenoxy) phenylmethyl] amine hydrochloride (70.6 g, 278 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 20 minutes under the same conditions.
  • Potassium cyanate (95.4 mg, 1.18 mmol) was added to an acetic acid solution (5 mL) of the compound in the first step (471 mg, 0.98 mmol), stirred at room temperature for 1 hour, and stirred at 100 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2). The combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated.
  • Examples 2 to 5> According to the method of Example 1, the reaction was carried out using the compound of Reference Example 1 and the corresponding amino acid ester to obtain the compounds shown in the following formula and Table 2.
  • Triethylamine (2.56 mL, 18.3 mmol) and methyl chloroformate (1.21 mL, 15.7 mmol) were added to a tetrahydrofuran solution (66 mL) of the compound of the first step (3.30 g, 13.1 mmol) with stirring under ice cooling. The mixture was stirred for 30 minutes under the same conditions. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3). The combined organic layers were washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated to give the title compound (3.06 g, 75%) as colorless powder crystals.
  • the reaction was carried out using benzyl 3-formylbenzoate (200 mg, 0.83 mmol) and glycinamide hydrochloride (734 mg, 6.64 mmol) to give the title compound 2 (198 mg, 80% ) Was obtained as colorless powdery crystals.
  • the reaction was performed using the compound of the second step (170 mg, 0.47 mmol) to obtain the title compound (107 mg, 92%) as colorless powder crystals.
  • the reaction was performed using the compound of the third step (97.9 mg, 0.39 mmol) to obtain the title compound (73.0 mg, 80%) as colorless powder crystals.
  • Lithium aluminum hydride (2.61 g, 68.8 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (98 mL) of the compound in the first step (8.20 g, 34.4 mmol) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Water (2.61 mL), 15% aqueous sodium hydroxide solution (2.61 mL) and water (7.83 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 6 hours.
  • the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated.
  • the compound (8.29 g, 99%) was obtained as pale yellow powdery crystals.
  • Example 8 3- (2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-N- [4- (4-fluorophenoxy) phenylmethyl] benzamide colorless powdery crystalline melting point: 193-195 ° C.
  • Example 10 5- (2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] benzamide colorless powdery crystalline melting point: 202-204 ° C.
  • Example 11 5- (2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- (4-phenoxyphenylmethyl) benzamide colorless powdery crystalline melting point: 115-117 ° C.
  • Example 12 5- (2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (4-toluyloxy) phenylmethyl] benzamide colorless powdery crystalline melting point: 122-124 ° C.
  • Example 15 5- (2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (4-methoxyphenoxy) phenylmethyl] benzamide colorless powdery crystalline melting point: 139-140 ° C.
  • Example 16 5- (2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (4-tert-butoxycarbonylpiperidin-1-yloxy) phenylmethyl] benzamide white solid IR (ATR) : 3395.6, 312.11.7, 2946.2, 1763.7, 1712.4, 1693.9, 1634.6, 1597.8, 1510.1 cm ⁇ 1 .
  • Example 17 5- (2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (4-fluorophenylthio) phenylmethyl] benzamide colorless powdery crystalline melting point: 149-150 ° C.
  • Example 18 5- (2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N-[[6- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl] benzamide colorless powder crystal IR (ATR ): 3591, 3398, 3162, 3070, 1765, 1712, 1642, 1537, 1505 cm ⁇ 1 .
  • Example 20 4- [4-[[5-[(2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl) methyl] -2-methoxybenzamido] methyl] phenoxy] ethyl benzoate colorless powder crystals IR (ATR): 3335. 0, 3137.7, 3065.9, 1769.9, 1710.3, 1598.9, 1499.3, 1469.1, 1425.1, 1308.7, 1279.0, 1246.5, 1163.5, 1098.3, 1015.2, 952.5, 874.4, 843.8, 764.1, 638.5, 596.2, 498.4, 417.1 cm ⁇ 1 .
  • Example 21 5- (2,4-dioxoimidazolidin-1-yl) methyl-2-methoxy-N- [4- (cyclohexyloxy) phenylmethyl] benzamide white solid IR (ATR): 3341.5, 3121.5, 2932.2, 2856.4, 1796.4, 1710.4, 1623.0, 1546.4 cm ⁇ 1 .
  • Acetic anhydride (0.150 mL) and triethylamine (0.092 mL, 0.663 mmol) were added to a tetrahydrofuran solution (6.64 mL) of the compound of Example 31 (300 mg, 0.613 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted 5 times with ethyl acetate.
  • Potassium cyanate (260 mg, 3.21 mmol) was added to an acetic acid solution (7.6 mL) of the compound in the second step (1.21 g, 2.67 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then at 100 ° C. for 1.5 hours. Stir. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The combined organic layers were washed with saturated brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated.
  • ⁇ Test Example 1 De novo lipid synthesis ability inhibiting action> HepG2 cells were cultured in a 12-well plate for 48 hours, replaced with serum-free medium (FCS free / DMEM), and cultured for 16 hours. Subsequently, HepG2 cells were replaced in serum-free medium containing the test compound, [1- 14 C] -labeled acetic acid and unlabeled acetic acid, and further incubated for 3 hours.
  • Table 4 shows the test results.
  • the “inhibitory activity” in the table represents de novo lipid synthesis inhibitory activity when 30 ⁇ M of the test compound was used. Inhibition ratio 81% to 100%: A, inhibition ratio 51% to 80%: B, inhibition ratio 21 % To 50%: C, inhibition ratio 10% to 20%: D
  • the compounds of the present invention showed a strong inhibitory activity on de novo lipid synthesis.
  • AMPK ⁇ and ACC1 phosphorylation promoting action HepG2 cells (6 cm 2 culture dish) cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (FCS / DMEM) containing 10% bovine serum and 1% penicillin / streptomycin were cultured in serum-free medium (FCS free / DMEM) for 16 hours. The medium was replaced with a test compound-containing medium and incubated for 3 hours (37 ° C., 5% carbon dioxide). Three hours later, the cell lysate was collected, and the amount of protein was quantified by the Bradford method. Then, phosphorylated AMPK ⁇ (pThr172) and phosphorylated ACC1 (pSer79) were detected by SDS-PAGE and Western blotting.
  • FCS / DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FCS free / DMEM serum-free medium
  • EC 50 represents the concentration of the test compound when 50% of the maximum effect of AMPK ⁇ (Thr172) phosphorylation ability by the test compound is shown, EC 50 ⁇ 1 ⁇ M: A, 1 ⁇ M ⁇ EC 50 ⁇ 5 ⁇ M : B, 5 ⁇ M ⁇ EC 50 : C
  • EC 50 represents the concentration of the test compound when showing 50% of the maximum effect of ACC1 (Ser79) phosphorylation ability by the test compound, EC 50 ⁇ 1 ⁇ M: A, 1 ⁇ M ⁇ EC 50 ⁇ 5 ⁇ M. : B, 5 ⁇ M ⁇ EC 50 : C
  • the compounds of the present invention were found to have good AMPK ⁇ phosphorylation promoting action and ACC phosphorylation promoting action.
  • Example 3 Mouse blood glucose and triglyceride lowering action> B6.
  • V-Lep ⁇ ob> / J (ob / ob) male mice were bred from OA-2 diet (CLEA Japan) from 6 weeks of age, and then the test was started from 7 weeks of age.
  • the test compound (30 mg / kg) was suspended in a 0.1% Tween 80 solution and orally administered once a day for 7 days. Seven days later, blood was collected from the tail vein, and blood glucose and triglyceride were measured by an enzymatic method.
  • Table 7 shows the test results.
  • the “decrease rate” in the table is a value obtained by subtracting the average blood glucose level (or average triglyceride level) of the test compound administration group from the average blood glucose level (or average triglyceride level) of the vehicle control group.
  • the compound of the present invention was found to have a good mouse blood glucose lowering action and triglyceride lowering action.
  • novel benzylhydantoin derivative and its addition salt of the present invention have an excellent human AMPK activating action, it is useful as an advantageous effect derived from the AMPK activating action, such as a hypoglycemic agent or a lipid lowering agent.

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Abstract

　本発明は、強いＡＭＰＫ活性化作用を有し、かつ生体内においてＡＭＰＫ活性化作用に由来する有利な効果を示す化合物を提供する。本発明は、一般式（１）で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。

Description

新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
　本発明はヒトＡＭＰＫ活性化薬として、脂質代謝異常又は糖尿病等の治療に有効なヒダントイン誘導体及びその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
　近年、ライフスタイルの変化により、肥満人口が増大し、それに伴って高脂血症、高血糖症（糖尿病）又は高血圧に代表される生活習慣病を併せ持つ、いわゆるメタボリックシンドローム（代謝異常症候群）患者の増加が大きな社会問題となっている。
　その理由は、前述の生活習慣病がいずれも心筋梗塞、狭心症又は脳卒中などの原因となる動脈硬化の主要な危険因子であり、これらを複合して発症しているメタボリックシンドローム患者では動脈硬化を発症・進展させやすくするからである。
　その病気の原因としては内臓脂肪型肥満、脂質代謝異常、糖代謝異常又は血圧異常などが考えられている（非特許文献１）。したがって、エネルギー代謝異常を改善することにより、これらの生活習慣病を予防できると期待されている。
　このような中で、高脂血症が認められる糖尿病患者及び耐糖能異常患者の薬物治療には、血糖値及び血中脂質濃度をコントロールする薬剤の併用が行われている。血糖値をコントロールする薬剤としては、スルホニルウレア系薬剤、チアゾリジン系薬剤又はビグアナイド系薬剤が汎用されている。
　しかし、これら薬剤の使用においては、低血糖、心肥大、浮腫又は乳酸アシドーシス等の副作用が報告されている。また血中脂質濃度をコントロールする薬剤としては、フィブラート系薬剤又はスタチン系薬剤が汎用されているが、胃腸障害、肝機能障害又は腎機能障害等の副作用が報告されている。
　更に併用療法においては、それぞれの薬物間相互作用の結果による副作用の問題があり、薬物治療を受けている糖尿病患者における高脂血症治療は、十分に行われているとは言い難い。このため、血糖値及び血中脂質濃度のコントロール効果が高く、且つ安全性に優れた薬剤の開発が望まれている。
　一方、エネルギー代謝、肥満又は糖尿病発症機構に関する研究が進み、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ）が極めて重要な働きをしていることが明らかになってきた（非特許文献２）。ＡＭＰＫは、筋肉又は肝臓など生体に広く存在するタンパク質であり、細胞内ＡＴＰレベルが低下するような状況下において活性が上昇し、代謝を促進してＡＴＰ合成を促す“メタボリックセンサー”として機能していることが知られていた。
　しかし最近の研究によって、ＡＭＰＫが単に細胞内のエネルギーレベルにより調節されるだけではなく、筋肉運動、レプチン（非特許文献３）、アディポネクチンのような脂肪細胞由来ホルモン（非特許文献４）等によっても活性化され、それらによって惹起される脂肪酸酸化又はグルコース利用促進作用の細胞内メディエーターであると考えられるようになってきた。
　例えば、ＡＭＰＫはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）への活性制御を通して、ミトコンドリアでの脂肪酸酸化に影響を及ぼすことが知られている。
　このように、ＡＭＰＫは細胞内のエネルギー不足下において活性化するだけでなく、生体のエネルギー代謝又は栄養代謝に重要な役割を担っていると考えられる。従って、ＡＭＰＫの活性化は、糖代謝異常又は脂質代謝異常の改善に繋がり、肥満予防又は糖尿病の治療において格好の分子標的と言える。
　ＡＭＰＫを活性化する化合物としては、前述の脂肪細胞由来ホルモン以外に、糖尿病治療薬であるメトホルミン（非特許文献５）又はＡＩＣＡＲ（ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ　ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ　ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）が知られている。
　しかし、脂肪細胞由来ホルモンは代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。また、メトホルミンはＡＭＰＫ活性化作用が弱く、胃腸障害又は乳酸アシドーシス等の副作用が報告されており、治療効果又は安全性面に問題がある。
　一方、ＡＭＰＫ活性化作用が報告されている化合物として、表１記載の式（Ａ）～（Ｑ）の化合物などが知られているが、いずれもベンジルヒダントイン構造を有さず、本発明の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　また、ＤＮＰ－６０５０２（Ｒ）などのイソベンゾフラノン誘導体にＡＭＰＫ活性化作用が報告されている（非特許文献６）。しかし、これらイソベンゾフラノン誘導体はベンジルヒダントイン構造を有さず、本発明の化合物とは構造を異にする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　また、特許文献２４には、抗がん作用を有する一般式（Ｓ）で表される化合物が開示されている。しかし、明細書中に記載されているヒダントイン誘導体は、パラ置換ベンジルヒダントインのみであり、本発明化合物と全く異なるうえ、ＡＭＰＫ活性化作用についても全く記載されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　式（Ｓ）中、Ｒ１は芳香族基又は複素環基を表し、ＸおよびＹはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又はアルキレンなどを表し、Ａは芳香族基、複素単環又は複素二環を表し、Ｄはフェニル基又は６員環もしくは５員環複素環基を表し、Ｅはフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表し、Ｌは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒ６）ＣＯ－などを表し、ｊ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔはそれぞれ独立して０もしくは１を表し、Ｔは一般式（Ｔ－ａ）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　式（Ｔ－ａ）中、Ｒ４は独立して水素原子、アルキル基などを表す。
　また、特許文献２５には、Ｘａ因子阻害作用を有する一般式（Ｕ）で表される化合物が開示されている。しかし、明細書中に記載されている化合物にヒダントイン誘導体はなく、またＡＭＰＫ活性化作用についても全く記載されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　式（Ｕ）中、Ｄ、Ｄ’は水素原子、シアノ基などを表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子などを表し、Ｒ２は水素原子、＝Ｏ、Ｃ１－４のアルキル基などを表し、Ｒ２は不在またはＲ２ａと共に０－２個のＲ１０で置換されてもよいベンゼン環などを表し、Ｒ３、Ｒ３’は水素、Ｃ１－４のアルキル基、ベンジル基、フェニル基を表し、Ｚは結合手またはＣ１－４のアルキレンなどを表し、Ａは０－２個のＲ６で置換基されてもよいＣ３－１０の炭化水素環などを表し、ＢはＸ－Ｙ、ＣＯＮＲ３Ｒ３’などを表し、Ｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３－、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－などを表し、ＹはＣ３－１０の０－２個のＲ６で置換基されてもよいＣ３－１０の炭化水素環などを表し、Ｒ６は（ＣＨ２）ｎＯＲ３、（ＣＨ２）ｒＲ３Ｒ３’などを表し、Ｒ１０は水素原子、ハロゲン原子を表す。
国際公開第２００４／０３４９６０号 国際公開第２００４／０４３９５７号 米国特許第２００５０３８０６８号明細書 国際公開第２００６／０７１０９５号 国際公開第２００７／００２４６１号 国際公開第２００７／００５７８５号 国際公開第２００７／０６２５６８号 欧州特許出願公開第１７５４４８３号明細書 国際公開第２００８／００６４３２号 国際公開第２００８／０１６２７８号 国際公開第２００８／１３３４４１号 国際公開第２００８／０８３１２４号 国際公開第２００９／０７６６３１号 国際公開第２００９／０６５１３１号 国際公開第２００９／０１９４４５号 国際公開第２００９／０１９４４６号 国際公開第２００９／０２８８９１号 国際公開第２００９／１００１３０号 国際公開第２０１０／０７３０１１号 国際公開第２０１０／０３６６１３号 国際公開第２０１０／０４７９８２号 国際公開第２０１０／０５１２０６号 国際公開第２０１０／０５１１７６号 国際公開第２００４／０６０３０５号 国際公開第１９９７／０３８９８４号
Ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｕｓｔｒａｌｉａ，Ｖｏｌ．１８５，Ｎｏ．８，ｐｐ４４５－４４９，２００６． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．４，ｐｐ３９８－４０７，２００２ Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４１５，ｐｐ３３９－３４３，２００２ Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４２３，ｐｐ７６２－７６９，２００３ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐｐ１１６７－１１７４，２００１ ２３７ｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ（Ｍａｒｃｈ　２２－２６，Ｓａｌｔ　Ｌａｋｅ　Ｃｉｔｙ）２００９，Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＭＥＤＩ　１９６
　本発明の課題は、上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強いＡＭＰＫ活性化作用を有し、かつ生体内においてＡＭＰＫ活性化作用に由来する有利な効果を示す化合物を提供することにある。
　本発明者らは、ＩＩ型糖尿病薬としての有効性、持続性および安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的として、ヒトＡＭＰＫのエネルギー代謝に関する特異な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規なベンジルヒダントイン誘導体とその付加塩が優れたヒトＡＭＰＫ活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示すことを見出した。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
１．一般式（１）で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式（１）中、Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
ＸはＣ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン、Ｃ２～Ｃ４アルキニレン又は一般式（２）を表し、
Ｙは単結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン又は一般式（５）を表し、
Ｚは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基を表し、
Ｒｉｎｇ　Ａ及びＲｉｎｇ　Ｂは、同一若しくは相異なって、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表すか、或いはＲ２とＲ３が結合し、Ｒ２及びＲ３の結合する炭素原子と共に一般式（６）を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式（２）中、Ｔは単結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン又はＣ２～Ｃ４アルキニレンを表し；
Ｕは単結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン又はＣ２～Ｃ４アルケニレンを表し；
Ａはカルボニル基、酸素原子、－Ｓ（Ｏ）ｐ－（ｐは０～２から選ばれる整数を表す）、－ＮＲ４－（Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）、－Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－（Ｒ５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す）、一般式（３）又は一般式（４）を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式（３）中、Ｌ１は単結合、酸素原子又は－ＮＲ５－を表し、Ｒ５は前述したものと同意義を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式（４）中、Ｌ２は単結合又は酸素原子を表し、Ｒ５は前述したものと同意義を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式（５）中、Ｑ１は酸素原子、－Ｓ（Ｏ）ｑ－（ｑは０～２から選ばれる整数を表す）、－ＮＲ６－（Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）又はカルボニル基を表し、ｈ及びｊは同一又は相異なって０～２の整数を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式（６）中、Ｑ２は単結合、メチレン、酸素原子、－Ｓ（Ｏ）ｒ－（ｒは０～２から選ばれる整数を表す）又は－ＮＲ７－（Ｒ７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）を表し、ｍ及びｎは同一又は異なって１又は２を表す］
２．前記一般式（１）において、ＸがＣ１～Ｃ４アルキレン又は一般式（２ａ）で表される前項１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式（２ａ）中、Ｔ１は単結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンを表し、
Ｕ１は単結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンを表し、
Ａ１は酸素原子、硫黄原子、－ＮＲ４ａ－、（Ｒ４ａは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す）、－Ｎ（Ｒ５ａ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ａ）－（Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す）、一般式（３ａ）又は一般式（４ａ）を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式（３ａ）中、Ｌ１ａは単結合又は－ＮＲ５ａ－を表し、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式（４ａ）中、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す］
３．前記一般式（１）において、Ｘが一般式（２ｂ）で表される前項１又は前項２記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
［式（２ｂ）中、Ｔ１は単結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンを表し、Ａ２は一般式（３ｂ）又は一般式（４ａ）を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式（３ｂ）中、Ｒ５ａ’は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表し、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
［式（４ａ）中、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す］
４．前記一般式（１）において、Ｚが水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基で表される前項１～３のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
５．前記一般式（１）において、Ｒｉｎｇ　Ａ及びＲｉｎｇ　Ｂが、同一又は相異なって、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基で表される前項１～４のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
６．前記一般式（１）において、Ｒｉｎｇ　Ａが一般式（７）で表される前項１～５のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式（７）中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４は、同一又は相異なって、窒素原子又はＣ－Ｒ８（Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基を表す）を表す］
７．一般式（１ａ）で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［式（１ａ）中、Ｒ１ａは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｘａは一般式（２ｃ）を表し、
Ｙａは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＲ６ａ－（Ｒ６ａは水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す）を表し、
Ｚａは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基を表し、
Ｒｉｎｇ　Ａａは置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表し、
Ｒｉｎｇ　Ｂａは置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基又は置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基を表すか、或いはＲ２ａとＲ３ａが結合し、Ｒ２ａ及びＲ３ａの結合する炭素原子と共に一般式（６ａ）を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［式（２ｃ）中、Ｔ２は単結合又はメチレンを表し、
Ａ３は一般式（３ｃ）又は一般式（４ｂ）を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式（３ｃ）中、Ｒ５ｂ及びＲ５ｂ’は、同一若しくは相異なって、水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［式（４ｂ）中、Ｒ５ｂは前述したものと同意義を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
［式（６ａ）中、Ｑ２ａは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子、－ＮＲ７ａ－（Ｒ７ａは水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す）を表し、ｍ及びｎは同一又は異なって、１又は２を表す］
８．一般式（１ｂ）で表される前項７記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［式（１ｂ）中、Ｒ１ｂは水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は一般式（８）を表し、
Ｘｂは一般式（９）、一般式（１０）又は一般式（１１）を表し、
Ｙｂは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｚｂは水素原子又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基を表し、
Ｒｉｎｇ　ＡｂはＣ６～Ｃ１０アリール基又はピリジル基を表し、
Ｒｉｎｇ　Ｂｂは
（１）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、
（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６脂肪族アシル基又はＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は
（３）ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、１若しくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシカルボニル基又はアミノカルボニル基で置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール基
を表し、
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一若しくは相異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又は一般式（１２）を表すか、或いはＲ２ｂとＲ３ｂが結合し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂの結合する炭素原子と共に一般式（６ｂ）を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
［式（８）中、Ｒ９は水酸基、Ｃ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基又は３～６員の環状アミノ基を表し、ｖは１～６の整数を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
［式（１２）中、Ｒ１０はヒドロキシカルボニル基又はＣ８～Ｃ１３アラルキルオキシカルボニル基を表し、ｗは１～６の整数を表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
［式（６ｂ）中、ｍ及びｎは前述したものと同意義を表す］
９．一般式（１ｃ）で表される前項７又は前項８記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
［式（１ｃ）中、Ｒ１１はハロゲン原子、Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、又は１若しくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＺｂは前述したものと同意義を表す］
１０．前記一般式（１）で表される化合物が、
（Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－５－プロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
（Ｓ）－５－（２，４－ジオキソ－５－プロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－１－イルオキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニルチオ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－３－ブチルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－３－シクロプロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－３－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－３－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド又は
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
である前項１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
１１．前項１～１０のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする医薬品。
１２．前項１～１０のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とするＡＭＰＫ活性化薬。
１３．前項１～１０のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
１４．前項１～１０のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防または治療薬。
１５．前項１～１０のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする糖尿病の予防または治療薬。
１６．前項１～１０のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする肥満の予防または治療薬。
１７．前項１～１０のいずれか１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする癌治療薬。
　本発明の新規なヒダントイン誘導体とその付加塩は優れたＡＭＰＫ活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用および脂質低下作用を示す。これらの本発明の化合物は、血糖低下薬および脂質低下薬、特に肝臓における血糖取り込み促進薬、脂質の低下薬として有効である。
　本発明の化合物は、下記一般式（１）で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　式（１）中、Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す。
　Ｒ１は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基であることが好ましく、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であることがより好ましく、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基であることが特に好ましい。
　式（１）中、ＸはＣ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン、Ｃ２～Ｃ４アルキニレン又は下記一般式（２）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　式（２）中、Ｔは単結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン又はＣ２～Ｃ４アルキニレンを表し；
Ｕは単結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン又はＣ２～Ｃ４アルケニレンを表し；
Ａはカルボニル基、酸素原子、－Ｓ（Ｏ）ｐ－（ｐは０～２から選ばれる整数を表す）、－ＮＲ４－（Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）、－Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－（Ｒ５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す）、下記一般式（３）又は下記一般式（４）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　式（３）中、Ｌ１は単結合、酸素原子又は－ＮＲ５－を表し、Ｒ５は前述したものと同意義を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　式（４）中、Ｌ２は単結合又は酸素原子を表し、Ｒ５は前述したものと同意義を表す。
　Ｘは、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、Ｃ１～Ｃ４アルキレン又は下記一般式（２ａ）で表されることが好ましく、Ｘが下記一般式（２ｂ）で表されることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　式（２ａ）中、Ｔ１は単結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンを表し、
Ｕ１は単結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンを表し、
Ａ１は酸素原子、硫黄原子、－ＮＲ４ａ－、（Ｒ４ａは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す）、－Ｎ（Ｒ５ａ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ａ）－（Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す）、一般式（３ａ）又は一般式（４ａ）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　式（３ａ）中、Ｌ１ａは単結合又は－ＮＲ５ａ－を表し、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　式（４ａ）中、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　式（２ｂ）中、Ｔ１は単結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンを表し、Ａ２は下記一般式（３ｂ）又は前記一般式（４ａ）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　式（３ｂ）中、Ｒ５ａ’は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表し、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す。
　式（１）中、Ｙは単結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン又は一般式（５）を表す。Ｙは、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、酸素原子であることが特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　式（５）中、Ｑ１は酸素原子、－Ｓ（Ｏ）ｑ－（ｑは０～２から選ばれる整数を表す）、－ＮＲ６－（Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）又はカルボニル基を表し、ｈ及びｊは同一又は相異なって０～２の整数を表す。
　式（１）中、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基を表す。
　Ｚは、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基であることが好ましく、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基又は置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基であることがより好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基であることが更に好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基であることが特に好ましい。
　式（１）中、Ｒｉｎｇ　Ａ及びＲｉｎｇ　Ｂは、同一若しくは相異なって、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す。
　Ｒｉｎｇ　Ａ及びＲｉｎｇ　Ｂは、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、同一又は相異なって、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基であることが好ましい。
　Ｒｉｎｇ　Ａは、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基が好ましく、５員若しくは６員の飽和複素環基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又は５員若しくは６員の芳香族複素環基がより好ましく、Ｃ６～Ｃ１０アリール基が特に好ましい。
　Ｒｉｎｇ　Ａは、具体的には、例えば、下記一般式（７）であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　式（７）中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４は、同一又は相異なって、窒素原子又はＣ－Ｒ８（Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基を表す）を表す。
　Ｒｉｎｇ　Ｂは、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基が好ましく、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又は１若しくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよいアミノ基のいずれかで置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール基がより好ましく、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール基が特に好ましい。
　式（１）中、Ｒ２及びＲ３は、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表すか、或いはＲ２とＲ３が結合し、Ｒ２及びＲ３の結合する炭素原子と共に一般式（６）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　式（６）中、Ｑ２は単結合、メチレン、酸素原子、－Ｓ（Ｏ）ｒ－（ｒは０～２から選ばれる整数を表す）、－ＮＲ７－（Ｒ７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、ｍ及びｎは同一又は異なって１又は２を表す。
　本発明の化合物の具体例としては、下記一般式（１ａ）で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　式（１ａ）中、Ｒ１ａは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｘａは一般式（２ｃ）を表し、
Ｙａは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＲ６ａ－（Ｒ６ａは水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す）を表し、
Ｚａは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基を表し、
Ｒｉｎｇ　Ａａは置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表し、
Ｒｉｎｇ　Ｂａは置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基又は置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基を表すか、或いはＲ２ａとＲ３ａが結合し、Ｒ２ａ及びＲ３ａの結合する炭素原子と共に一般式（６ａ）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　式（２ｃ）中、Ｔ２は単結合又はメチレンを表し、Ａ３は一般式（３ｃ）又は一般式（４ｂ）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　式（３ｃ）中、Ｒ５ｂ及びＲ５ｂ’は、同一若しくは相異なって、水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　式（４ｂ）中、Ｒ５ｂは前述したものと同意義を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　式（６ａ）中、Ｑ２ａは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子、－ＮＲ７ａ－（Ｒ７ａは水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す）を表し、ｍ及びｎは同一又は異なって、１又は２を表す。
　本発明の化合物は、上記一般式（１ａ）で表される化合物であることが好ましく、下記一般式（１ｂ）で表される化合物であることがより好ましく、下記一般式（１ｃ）で表される化合物であることがさらに好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　式（１ｂ）中、Ｒ１ｂは水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は一般式（８）を表し、
Ｘｂは一般式（９）、一般式（１０）又は一般式（１１）を表し、
Ｙｂは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｚｂは水素原子又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基を表し、
Ｒｉｎｇ　ＡｂはＣ６～Ｃ１０アリール基又はピリジル基を表し、
Ｒｉｎｇ　Ｂｂは
（１）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、
（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６脂肪族アシル基又はＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は
（３）ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、１若しくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシカルボニル基又はアミノカルボニル基で置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール基
を表し、
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一若しくは相異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、一般式（１２）を表すか、或いはＲ２ｂとＲ３ｂが結合し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂの結合する炭素原子と共に一般式（６ｂ）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　式（８）中、Ｒ９は水酸基、Ｃ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基又は３～６員の環状アミノ基を表し、ｖは１～６の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　式（１２）中、Ｒ１０はヒドロキシカルボニル基又はＣ８～Ｃ１３アラルキルオキシカルボニル基を表し、ｗは１～６の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　式（６ｂ）中、ｍ及びｎは前述したものと同意義を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　式（１ｃ）中、Ｒ１１はハロゲン原子、Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、又は１若しくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＺｂは前述したものと同意義を表す。
　前記一般式（１）で表される化合物としては、優れたＡＭＰＫ活性化作用の観点から、（Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－５－プロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
（Ｓ）－５－（２，４－ジオキソ－５－プロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－１－イルオキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニルチオ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－３－ブチルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－３－シクロプロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－３－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
５－（２，４－ジオキソ－３－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド又は
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミドが好ましい。
　本発明で表される化合物の式中の定義を以下に説明する。
　『ハロゲン原子』としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
　『Ｃ１～Ｃ６アルキル基』としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基又はｎ－ヘキシル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数１～６の炭化水素基が挙げられる。
　『Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基』としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。
　『Ｃ６～Ｃ１０アリール基』としては、例えば、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。
　『Ｃ７～Ｃ１２アラルキル基』としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基が挙げられる。
　『Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基』としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｔ－ブチルオキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基又はｎ－ヘキシルオキシ基が挙げられる。
　『Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基』としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　『Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ基』としては、例えば、フェノキシ基又はナフトキシ基が挙げられる。
　『Ｃ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基』としては、例えば、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基が挙げられる。
　『Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基』としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔ－ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。
　『Ｃ８～Ｃ１３アラルキルオキシカルボニル基』としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
　『Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基』としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、ｉ－プロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基又はｎ－ヘキシルチオ基が挙げられる。
　『Ｃ６～Ｃ１０アリールチオ基』としては、例えば、フェニルチオ基又はナフチルチオ基などが挙げられる。
　『Ｃ７～Ｃ１２アラルキルチオ基』としては、例えば、ベンジルチオ基又はフェネチルチオ基などが挙げられる。
　『Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル基』としては、例えば、メタンスルフィニル基又はエタンスルフィニル基が挙げられる。
　『Ｃ６～Ｃ１０アリールスルフィニル基』としては、例えば、ベンゼンスルフィニル基又はナフチルスルフィニル基が挙げられる。
　『Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基』としては、例えば、メタンスルホニル基又はエタンスルホニル基が挙げられる。
　『Ｃ６～Ｃ１０アリールスルホニル基』としては、例えば、ベンゼンスルホニル基又はナフチルスルホニル基が挙げられる。
　『Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基』としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基又はエタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
　『Ｃ６～Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基』としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基が挙げられる。
　『Ｃ１～Ｃ６脂肪族アシル基』としては、例えば、ホルミル基、アセチル基又はプロパノイル基が挙げられる。
　『Ｃ７～Ｃ１２芳香族アシル基』としては、例えば、ベンゾイル基が挙げられる。
　『３～６員の環状アミノ基』とは、窒素原子を１個以上含有する３～６員の飽和環基である。『３～６員の環状アミノ基』としては、例えば、アジリジル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基又はチオモルホリル基が挙げられる。
　『５員若しくは６員の飽和複素環基』とは、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１個以上含有する５員もしくは６員の飽和環基である。『５員若しくは６員の飽和複素環基』としては、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、テトラヒロドフラニル基又はピラニル基が挙げられる。
　『５員若しくは６員の芳香族複素環基』とは、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１～３個含有する５員もしくは６員の芳香族環基である。『５員若しくは６員の芳香族複素環基』としては、例えば、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基又はピラチル基が挙げられる。
　『縮合複素環基』とは、『５員若しくは６員の芳香族複素環基』のベンゼン縮合環、又は『５員若しくは６員の芳香族複素環基』より任意に選ばれた２つの芳香族複素環より成る縮合環基である。『縮合複素環基』としては、例えば、インドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基又はイミダゾピリミジル基が挙げられる。
　『置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基』、『置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基』、『置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基』、『置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基』、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基』、『置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基』、『置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基』、『置換基を有してもよいＣ８～Ｃ１３アラルキルオキシカルボニル基』、『置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基』、『置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基』、『置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基』、『置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基』、『置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールスルホニル基』、『置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基』、『置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基』、『置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基』、『置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２芳香族アシル基』、『置換基を有してもよい３～６員の環状アミノ基』、『置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基』、『置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基』及び『置換基を有してもよい縮合複素環基』における『置換基』としては、例えば、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ８～Ｃ１３アラルキルオキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、１若しくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、３～６員の環状アミノ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、ホルミル基又はアミノカルボニル基が挙げられる。
　『置換基を有してもよいアミノ基』としては、例えば、１若しくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、例えば、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基が挙げられる。
　『Ｃ１～Ｃ４アルキレン』としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン又はジメチルメチレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１～４のアルキレンが挙げられる。
　『Ｃ２～Ｃ４アルケニレン』としては、例えば、ビニレン、プロペニレン又はメチルエテニレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１～４のアルケニレンが挙げられる。
　『Ｃ２～Ｃ４アルキニレン』としては、例えば、エチニレン、プロピニレン又は３－メチルプロピニレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１～４のアルキニレンが挙げられる。
　本発明の化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、『塩酸、臭化水素酸、硫酸』等との無機酸塩、『酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸』等との有機酸塩又は『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基との塩基性塩が挙げられる。
　また、本発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
　また、本発明の化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体、幾何異性体、立体異性体、互変異性体などが含まれるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
　本発明の医薬は、経口又は皮下、静脈内若しくは筋肉内等の非経口的手段にて投与することができる。
　本発明の化合物、薬理上許容されるその塩又はそれらの水和物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物又はその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬理上許容される担体を配合して製造することもできる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤又は注射剤、などに調製することができる。
　本発明の化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用および脂質低下作用を示す。本発明の化合物は、ＡＭＰＫ活性化薬、脂質低下剤、動脈硬化の予防または治療薬、糖尿病の予防または治療薬、肥満の予防または治療薬又は癌治療薬の有効成分として有用である。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物は、製造法１に示す方法または公知の方法の組合せによって製造することができる。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　式中、Ｗ１は脱離基を表し、Ｒａは置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基または置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述と同意義を表す。
　ここで、Ｗ１で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、又はフェニルスルホニルオキシ基若しくはｐ－トリルスルホニルオキシ基などのＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されてもよいＣ６～Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
　一般式（１３）で表される化合物及び一般式（１４）で表される化合物から一般式（１５）で表される化合物への変換（工程１－Ａ）は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは酢酸又はこれらの混液等中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（１３）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを０～１００℃で５分～２４時間反応させることにより行うことができる。
　一般式（１６）で表される化合物及び一般式（１７）で表される化合物から一般式（１５）で表される化合物への変換（工程１－Ｂ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリジノン又はこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（１６）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物とを－７８℃～１２０℃で１０分～１００時間反応させることで行うことができる。
　一般式（１５）で表される化合物から一般式（１８）で表される化合物への変換（工程１－Ｃ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、一般式（１５）で表される化合物とメチルイソシアネート、エチルイソシアネート、フェニルイソシアネート又はトリメチルシリルイソシアネートなどのイソシアネートとを０～１５０℃で５分～４８時間反応させることで行うことができる。
　また、Ｒ１が水素原子を表す場合、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール若しくはエタノール又はこれらの混液等中で、塩酸又は酢酸などの酸存在下、一般式（１５）で表される化合物とイソシアン酸ナトリウム又はイソシアン酸カリウムなどのイソシアン酸塩とを０～１３０℃で５分～１２時間反応させることでも行うことができる。
　一般式（１８）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への変換（工程１－Ｄ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、必要に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジンなどの塩基存在下、又は、塩酸若しくは酢酸などの酸存在下、一般式（１８）で表される化合物を０～１３０℃で５分～１２時間反応させることで行うことができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物は製造法２に示す合成法によっても合成できる。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｗ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述と同意義を表す。
　一般式（１３）で表される化合物及び一般式（１９）で表される化合物から一般式（２０）で表される化合物への変換（工程２－Ａ）は、工程１－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（１６）で表される化合物及び一般式（２１）で表される化合物から一般式（２０）で表される化合物への変換（工程２－Ｂ）は、工程１－Ｂと同様の方法により行うことができる。
　一般式（２０）で表される化合物及び一般式（２２）で表される化合物から一般式（２３）で表される化合物への変換（工程２－Ｃ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリジノン又はこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（２０）で表される化合物と一般式（２２）で表される化合物とを－７８℃～１２０℃で１０分～１００時間反応させることで行うことができる。
　一般式（２３）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への変換（工程２－Ｄ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール若しくはエタノール又はこれらの混液等中、必要に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（２３）で表される化合物を０～１３０℃で５分～１２時間反応させることで行うことができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物は製造法３に示す合成法によっても合成できる。
［製造法３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述と同意義を表す。
　一般式（２４）で表される化合物及び一般式（２５）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への変換（工程３－Ａ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン又はこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（２４）で表される化合物と一般式（２５）で表される化合物とを－７８℃～１２０℃で１０分～１００時間反応させることで行うことができる。
　本発明化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｅ）で表される化合物は製造法４に示す合成法によっても合成できる。
［製造法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　式中、Ｒ１ｄは置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、Ｗ２は脱離基、またはホウ酸を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述と同意義を表す。
　ここで、Ｗ２で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはｐ－トリルスルホニルオキシ基などの低級アルキル基で置換されてもよいＣ６～Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
　一般式（１ｄ）で表される化合物及び一般式（２６）で表される化合物から一般式（１ｅ）で表される化合物への変換（工程４－Ａ）は、Ｗ２が脱離基を表す場合、工程３－Ａと同様の方法により行うことができる。
　また、Ｗ２がホウ酸を表す場合、適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基、酢酸銅などの金属、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、２，２－ビピリジンなどのリガンド存在下、一般式（１ｄ）で表される化合物と一般式（２６）で表される化合物とを０～１５０℃で３０分～４８時間反応させることで行うことができる。
　なお、一般式（１ｄ）で表される化合物は、製造法１のうち、Ｒ１が水素原子を表す場合の製造法に従い製造することができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｆ）で表される化合物は製造法５に示す合成法によっても合成できる。
［製造法５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　式中、Ａａは酸素原子、硫黄原子、－ＮＲ４－を表し、ＰＧ１は保護基を表し、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｕ、Ｗ１、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　ここで、ＰＧ１で表される保護基としては、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジル基などの置換基を有してもよいベンジル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなどのシリル基又はフタルイミド基などが挙げられる。
　一般式（２７）で表される化合物及び一般式（２８）で表される化合物から一般式（１ｆ）で表される化合物への変換（工程５－Ａ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド若しくはアセトン又はこれらの混液等中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルアニリンなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウム等を添加して、一般式（２７）で表される化合物と一般式（２８）で表される化合物とを－１５～１２０℃で１～１００時間反応させることにより行うことができる。
　一般式（２７ａ）で表される化合物から一般式（２９）で表される化合物への変換（工程５－Ｂ）は、無溶媒又は適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン若しくはベンゼン又はこれらの混液等中、塩化チオニル、オキシ塩化リン又は臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用い、一般式（２７ａ）で表される化合物を－２０～８０℃で０．５～６時間反応させることにより行うことができる。又は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、適当なスルホニル化剤、例えば、メタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、一般式（２７ａ）で表される化合物を－２０～６０℃で０．５～３時間反応させることにより行うことができる。
　また、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素、四塩化炭素又はヨウ素を用い、一般式（２７ａ）で表される化合物を－２０～６０℃で０．５～３時間反応させることによっても行うことができる。
　一般式（２９）で表される化合物及び一般式（３０）で表される化合物から一般式（１ｆ）で表される化合物への変換（工程５－Ｃ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－メチルピロリジノン又はこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（２９）で表される化合物と一般式（３０）で表される化合物とを－７８℃～１２０℃で１０分～１００時間反応させることで行うことができる。
　一般式（３１）で表される化合物から一般式（２７）で表される化合物への変換（工程５－Ｄ）は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（１９９９）］に記載の方法などに従い脱保護することで行うことができる。
　例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド又はトリメチルシリルヨージドなどを使用する方法又は還元法などが挙げられる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｇ）で表される化合物は製造法６に示す合成法によっても合成できる。
［製造法６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　式中、Ｒｉｎｇ　Ａ１は置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（２７ａ）で表される化合物及び一般式（３０ａ）で表される化合物から一般式（１ｇ）で表される化合物への変換（工程６－Ａ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、ヘキサン若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（２７ａ）で表される化合物と一般式（３０ａ）で表される化合物とを、０～６０℃で３～２４時間反応させることにより行うことができる。または、適当な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン又はシアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、一般式（２７ａ）で表される化合物と一般式（３０ａ）で表される化合物とを室温～１２０℃で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｈ）で表される化合物は製造法７に示す合成法によっても合成できる。
［製造法７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　式中、Ｒａ及びＲｂは同一もしくは独立してＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２のアラルキル基を表すか、又はＲａとＲｂが一緒になって構成されるＣ２～Ｃ４の直鎖アルキレンを表し、Ｔａは単結合、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン又はＣ２～Ｃ３アルキニレンを表し、Ｕａは単結合、Ｃ１～Ｃ３アルキレン又はＣ２～Ｃ３アルケニレンを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（２７ｂ）で表される化合物及び一般式（３２）で表される化合物から一般式（１ｈ）で表される化合物への変換（工程７－Ａ）は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン若しくはクロロホルム又はこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸若しくは酢酸などの酸、又は塩化アルミニウム若しくは塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（２７ｂ）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物とを０～８０℃で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
　一般式（３３）で表される化合物及び一般式（３０ｂ）で表される化合物から一般式（１ｈ）で表される化合物への変換（工程７－Ｂ）は、工程７－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（３４）で表される化合物から一般式（３３）で表される化合物への変換（工程７－Ｃ）は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（１９９９））に記載の方法などに従い脱保護することで行うことができる。
　例えば、無溶媒、又は適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン又はこれらの混液等中、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸を用いて、一般式（３４）で表される化合物を０～１００℃で１～４８時間加水分解することで行うことができる。
　または、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭－エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧～０．５ＭＰａの水素雰囲気下で、一般式（３４）で表される化合物を０～８０℃にて０．５～１２時間還元することで行うことができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｉ）で表される化合物は製造法８に示す合成法によっても合成できる。
［製造法８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒａ、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（３５）で表される化合物及び一般式（３０ｃ）で表される化合物から一般式（１ｉ）で表される化合物への変換（工程８－Ａ）は適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン又は４－（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基、必要に応じてＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド又は３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジンなどの反応助剤存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド又はカルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、一般式（３５）で表される化合物と一般式（３０ｃ）で表される化合物とを－１５～１２０℃で０．５～２４時間反応させることにより行うことができる。
　また、一般式（３５）で表される化合物を、無溶媒、又は適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸又はクロロ炭酸エチルなどを用い、一般式（３５）で表される化合物を－１５～５０℃で５分～６時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物又は酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、ピリジン、トリエチルアミン又は４－（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基存在下に一般式（３０ｃ）で表される化合物と、－７８～５０℃で１５分～１２時間反応させることによっても行うことができる。
　一般式（３６）で表される化合物から一般式（３５）で表される化合物への変換（工程８－Ｂ）は、無溶媒、又は適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン又はこれらの混液等中、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸若しくは硝酸などの酸、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの塩基を用いて、一般式（３６）で表される化合物を０～１５０℃で０．５～１００時間加水分解することで行うことができる。
　また、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭－エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧～０．５ＭＰａの水素雰囲気下で、一般式（３６）で表される化合物を０～８０℃にて０．５～１２時間還元することでも行うことができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｊ）で表される化合物は製造法９に示す合成法によっても合成できる。
［製造法９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（２７ｂ）及び一般式（３７）から一般式（１ｊ）への変換（工程９－Ａ）は工程８－Ａと同様の方法により行うことができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｋ）で表される化合物は製造法１０に示す合成法によっても合成できる。
［製造法１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　式中、Ａｂは酸素原子又は－ＮＲ５－を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（２７ｃ）で表される化合物及び一般式（３０ｃ）で表される化合物から一般式（１ｋ）で表される化合物への変換（工程１０－Ａ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて、一般式（２７ｃ）で表される化合物と一般式（３０ｃ）で表される化合物とを０～６０℃で０．５～１２時間反応させることで行うことができる。
　一般式（１ｋ）で表される化合物が、Ｒ５が水素原子である化合物である場合、一般式（１ｋ）で表される化合物の製造（工程１０－Ｂ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、一般式（２７ｃ）で表される化合物と一般式（３８）で表される化合物とを０～６０℃で０．５～１２時間反応させることでも行うことができる。
　一般式（１ｋ）で表される化合物が、Ａｂが－ＮＨ－である化合物である場合、一般式（１ｋ）で表される化合物の製造（工程１０－Ｃ）は、一般式（３５）で表される化合物を適当な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、ジフェニルリン酸アジドと０～１２０℃で０．５～１２時間反応させた後に、一般式（３０ｃ）と０～８０℃で１～１２時間反応させることでも行うことができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｌ）で表される化合物は製造法１１に示す合成法によっても合成できる。
［製造法１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（２７ｂ）で表される化合物及び一般式（３０ｄ）で表される化合物から一般式（１ｌ）で表される化合物への変換（工程１１－Ａ）は工程１０－Ａと同様の方法により行うことができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｍ）及び一般式（１ｎ）で表される化合物は製造法１２に示す合成法によっても合成できる。
［製造法１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　式中、Ｗ３はハロゲン原子を表し、ｒ、ｔは同一または相異なって０、１または２であり、且つｒ＋ｔは０、１または２を表し、ｋは２、３または４を表し、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（２９ａ）で表される化合物及び一般式（３２ａ）で表される化合物から一般式（１ｍ）で表される化合物への変換（工程１２－Ａ）は、まず一般式（２９ａ）で表される化合物を無溶媒、又は適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン若しくはベンゼン又はこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又は亜リン酸トリエチルなどの有機リン化合物を用いて、－７８～１２０℃で１時間～１２時間反応させた後、適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくはジメチルスルホキシド又はこれらの混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基存在下、一般式（３２ａ）で表される化合物と－７８～１２０℃で１～１２時間反応させることで行うことができる。
　一般式（３３ａ）で表される化合物及び一般式（３９）で表される化合物から一般式（１ｍ）で表される化合物への変換（工程１２－Ｂ）は工程１２－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（１ｍ）で表される化合物から一般式（１ｎ）で表される化合物への変換（工程１２－Ｃ）は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭－エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧～０．５ＭＰａの水素雰囲気下で、一般式（１ｍ）で表される化合物を０～８０℃にて０．５～１２時間還元することで行うことができる。
　本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物のうち、一般式（１ｏ）で表される化合物は製造法１３に示す合成法によっても合成できる。
［製造法１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ３、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂ、ｒ、ｔは前述したものと同意義を表す。
　一般式（２９ａａ）で表される化合物及び一般式（４０）で表される化合物から一般式（１ｏ）で表される化合物への変換（工程１３－Ａ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド若しくはヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混液等中、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、リチウムアミド又は炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（Ｉ）又はテトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加して、一般式（２９ａａ）で表される化合物と一般式（４０）で表される化合物とを－７８～１２０℃で１～１２時間反応させることで行うことができる。
　本明細書において、一般式（１６）で表される化合物、一般式（１３）で表される化合物、一般式（２５）で表される化合物及び一般式（２５）で表される化合物のうち一般式（２５ａ）で表される化合物は製造法１４に示す合成法により合成できる。
［製造法１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　式中、Ｒｃは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基または置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表し、Ｗ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（４１）で表される化合物から一般式（２５ａ）で表される化合物への変換（工程１４－Ａ）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール若しくはジクロロメタン又はこれらの混液等中、水素化ホウ素リチウム、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（４１）で表される化合物を－７８～１１０℃で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
　一般式（４１）で表される化合物から一般式（１３）で表される化合物への変換（工程１４－Ｂ）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール若しくはジクロロメタン又はこれらの混液等中、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（４１）で表される化合物を－７８～６０℃で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
　一般式（２５ａ）で表される化合物から一般式（１３）で表される化合物への変換（工程１４－Ｃ）は、適当な溶媒、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド若しくはアセトン又はこれらの混液に、Ｊｏｎｅｓ試薬、ＰＣＣ、ＰＤＣ、二酸化マンガン又はシュウ酸クロリド（Ｓｗｅｒｎ酸化）などの酸化剤で一般式（２５ａ）で表される化合物を－７８～８０℃で１～４８時間反応させることにより行うことができる。
　一般式（１３）で表される化合物から一般式（２５ａ）で表される化合物への変換（工程１４－Ｄ）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール若しくはジクロロメタン又はこれらの混液等中、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（１３）で表される化合物を－７８～１５０℃で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
　一般式（２５ａ）で表される化合物から一般式（２５）で表される化合物への変換（工程１４－Ｅ）は、工程５－Ｂと同様の方法により行うことができる。
　一般式（２５ａ）で表される化合物から一般式（１６）で表される化合物への変換（工程１４－Ｆ）は、適当な溶媒、例えば、クロロベンゼン、アセトニトリル、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド若しくはヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（２５ａ）で表される化合物をフタルイミドもしくはその塩と０～６０℃で１～２４時間反応させた後に、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混液等中、酸、塩基若しくはヒドラジンなどを用い、０～１００℃で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
　一般式（１３）で表される化合物から一般式（１６）で表される化合物への変換（工程１４－Ｇ）は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン若しくはクロロホルム又はこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸若しくは酢酸などの酸、又は塩化アルミニウム若しくは塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（１３）で表される化合物をヒドロキシルアミンなどと０～６０℃で０．５～２４時間反応させた後に、適当な溶媒中、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン若しくはエタノール又はこれらの混液等中、鉄、パラジウム又は亜鉛などの金属触媒存在下、必要に応じて、酢酸又は塩酸などの酸存在下、水素気流下０～８０℃で１～２４時間反応させることで行うことができる。
　もしくは、一般式（１３）で表される化合物をアセトアミド又はカルバミン酸メチルなどと０～６０℃で１～２４時間反応させた後に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール若しくはエタノール又はこれらの混液等中、酸又は塩基などと０～８０℃で１～２４時間反応させることでも行うことができる。
　一般式（２５）で表される化合物から一般式（１６）で表される化合物への変換（工程１４－Ｈ）は、適当な溶媒、例えば、クロロベンゼン、アセトニトリル、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド若しくはヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（２５）で表される化合物をフタルイミド若しくはその塩と０～６０℃で３～２４時間反応させた後に、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混液等中、酸、塩基又はヒドラジンなどを用い、０～８０℃で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
　一般式（４２）で表される化合物から一般式（１６）で表される化合物への変換（工程１４－Ｉ）は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混液等中、アンモニア水などの存在下、パラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化プラチナなどの金属触媒下、一般式（４２）で表される化合物を－１５～８０℃で１～４８時間、水素と反応させることで行うことができる。
　また、適当な溶媒、例えば、水、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジクロロメタン又はこれらの混液等中、必要に応じて、塩化アルミニウム若しくは硫酸などの酸又は塩化コバルトなどを添加し、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と０～８０℃で１～４８時間反応させることで行うことができる。
　一般式（４１）で表される化合物において、Ｒｃが置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基または置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す化合物からＲｃが水素原子を表す化合物への変換は、無溶媒、又は適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン若しくは１，４－ジオキサン又はこれらの混液等中、塩酸、硫酸若しくは硝酸などの酸、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの塩基を用いて、一般式（４１）で表される化合物を０～１００℃で１～４８時間加水分解することで行うことができる。
　一般式（４３）で表される化合物から一般式（４２）で表される化合物への変換（１４－Ｊ）は、適当な溶媒、例えば、水、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン若しくはキシレン又はこれらの混液中、必要に応じてトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル又はジフェニルフォスフィノフェロセンなどの配位子、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、テトラキストリフェニルホスフィン、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウム又はヨウ化銅などの金属触媒存在下、シアン亜鉛、フェリシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムなどのシアノ化剤を用いて、０～２５０℃で１～４８時間反応させることで行うことができる。
　本明細書において一般式（１３）、（４１）及び（４２）で表される化合物のうち一般式（４４）で表される化合物は製造法１５に示す合成法により合成できる。
［製造法１５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　式中Ｊａは、ホルミル基、シアノ基、ＣＯＯＲａを表し、Ａａ、Ｒａ、Ｔ、Ｕ、Ｗ１、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（４５）で表される化合物及び一般式（２８）で表される化合物から一般式（４４）で表される化合物への変換（工程１５－Ａ）は工程５－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４５ａ）で表される化合物から一般式（４６）で表される化合物への変換（工程１５－Ｂ）は工程５－Ｂで表される化合物と同様の方法により行うことができる。
　一般式（４６）で表される化合物及び一般式（３０）で表される化合物から一般式（４４）で表される化合物への変換（工程１５－Ｃ）は工程５－Ｃと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４４）で表される化合物のうち、一般式（４４ａ）で表される化合物は製造法１６に示す合成法によっても合成できる。
［製造法１６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　式中、Ｊａ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ１、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（３０ａ）で表される化合物及び一般式（４５ａ）で表される化合物から一般式（４４ａ）で表される化合物への変換（工程１６－Ａ）は、工程６－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４４）で表される化合物のうち、一般式（４４ｂ）で表される化合物は製造法１７に示す合成法によっても合成できる。
［製造法１７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　式中、Ｊｂはシアノ基、ＣＯＯＲａを表し、Ｒ４、Ｒａ、Ｔ、Ｔａ、Ｕ、Ｕａ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（４５ｂ）で表される化合物及び一般式（３２）で表される化合物から一般式（４４ｂ）で表される化合物への変換（工程１７－Ａ）は、工程７－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４７）で表される化合物及び一般式（３０ｂ）で表される化合物から一般式（４４ｂ）で表される化合物への変換（工程１７－Ｂ）は、工程７－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４４）で表される化合物のうち、一般式（４４ｃ）で表される化合物は製造法１８に示す合成法によっても合成できる。
［製造法１８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　式中、Ｊａ、Ｒ５、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（３０ｃ）で表される化合物及び一般式（４８）で表される化合物から一般式（４４ｃ）で表される化合物への変換（工程１８－Ａ）は工程８－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４４）で表される化合物のうち、一般式（４４ｄ）で表される化合物は製造法１９に示す合成法によっても合成できる。
［製造法１９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　式中、Ｊａ、Ｒ５、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（４５ｂ）で表される化合物及び一般式（３７）で表される化合物から一般式（４４ｄ）で表される化合物への変換（工程１９－Ａ）は工程８－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４４）で表される化合物のうち、一般式（４４ｅ）で表される化合物は製造法２０に示す合成法によっても合成できる。
［製造法２０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　式中、Ｊａ、Ｒ５、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂ、Ａｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（３０ｃ）で表される化合物及び一般式（４５ｃ）で表される化合物から一般式（４４ｅ）で表される化合物への変換（工程２０－Ａ）は、工程１０－Ａと同様の方法により行うことができる。　
　一般式（４４ｅ）で表される化合物が、Ｒ５が水素原子である化合物である場合において、一般式（３８）で表される化合物及び一般式（４５ｃ）で表される化合物から一般式（４４ｅ）で表される化合物への変換（工程２０－Ｂ）は、工程１０－Ｂと同様の方法により行うことができる。　
　一般式（４４ｅ）で表される化合物が、Ａｂが－ＮＨ－である化合物である場合において、一般式（４９）で表される化合物及び一般式（３０ｃ）で表される化合物から一般式（４４ｅ）で表される化合物への変換（工程２０－Ｃ）は工程１０－Ｃと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４４）で表される化合物のうち、一般式（４４ｆ）で表される化合物は製造法２１に示す合成法によっても合成できる。
［製造法２１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　式中、Ｊａ、Ｒ５、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂは前述したものと同意義を表す。
　一般式（４５ｂ）で表される化合物及び一般式（３０ｄ）で表される化合物から一般式（４４ｆ）で表される化合物への変換（工程２１－Ａ）は工程１０－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４４）で表される化合物のうち、一般式（４４ｇ）及び一般式（４４ｈ）で表される化合物は製造法２２に示す合成法によっても合成できる。
［製造法２２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　式中、Ｊｂ、Ｗ３、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂ、ｒ、ｔ、ｋは前述したものと同意義を表す。
　一般式（４６ａ）で表される化合物及び一般式（３２ａ）で表される化合物から一般式（４４ｇ）で表される化合物への変換（工程２２－Ａ）は、工程１２－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４７ａ）で表される化合物及び一般式（３９）で表される化合物から一般式（４４ｇ）で表される化合物への変換（工程２２－Ｂ）は工程１２－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４４ｇ）で表される化合物から一般式（４４ｈ）で表される化合物への変換（工程２２－Ｃ）は、工程１２－Ｃと同様の方法により行うことができる。
　一般式（４４）で表される化合物のうち、一般式（４４ｉ）で表される化合物は製造法２３に示す合成法によっても合成できる。
［製造法２３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　式中、Ｊａ、Ｗ３、Ｙ、Ｚ、Ｒｉｎｇ　Ａ、Ｒｉｎｇ　Ｂ、ｒ、ｔは前述したものと同意義を表す。
　一般式（４６ｂ）及び一般式（４０）から一般式（４４ｉ）への変換（工程２３－Ａ）は、工程１３－Ａと同様の方法により行うことができる。
　本明細書において、一般式（２７）で表される化合物のうち一般式（２７ｂ）で表される化合物は製造法２４に示す合成法によっても合成できる。
［製造法２４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ、Ｕａ、Ｚは前述したものと同意義を表す。
一般式（３３）で表される化合物及び一般式（５０）で表される化合物から一般式（２７ｂ）で表される化合物への変換（工程２４－Ａ）は、工程７－Ａと同様の方法により合成することができる。
　一般式（２７ｂ）で表される化合物のうち、一般式（２７ｅ）で表される化合物は製造法２５に示す合成法によっても合成できる。
［製造法２５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｚは前述したものと同意義を表す。
　一般式（５１）で表される化合物から一般式（２７ｅ）で表される化合物への変換（工程２５－Ａ）は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はこれらの混液等中、パラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化プラチナなどの金属触媒下、一般式（５１）で表される化合物を水素と０～８０℃で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
　また、無溶媒又は適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール若しくはエタノール又はこれらの混液等中で、塩酸又は酢酸などの酸存在下、還元鉄又は亜鉛などの金属を用い一般式（５１）で表される化合物を０～１５０℃で０．５～１２時間反応させることでも行うことができる。
　本明細書において、一般式（３１）、（３４）、（３６）及び（５１）で表される化合物は（５６）で表される化合物に包含され、製造法２６に示す合成法によっても合成できる。
［製造法２６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　式中、Ｊｃは、ＰＧ１－Ａａ－Ｕ－、ＲａＯＯＣ－Ｕ－、Ｏ２Ｎ－Ｕ－、ＲａＯ（ＲｂＯ）ＣＨ－Ｕａ－を表し、Ａａ、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｕａ、Ｗ１、Ｚ、ＰＧ１は前述したものと同意義を表す。
　一般式（５２）で表される化合物及び一般式（１７）で表される化合物から一般式（５３）で表される化合物への変換（工程２６－Ａ）は、工程１－Ｂと同様の方法により行うことができる。
　一般式（５４）で表される化合物及び一般式（１４）で表される化合物から一般式（５３）で表される化合物への変換（工程２６－Ｂ）は、工程１－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（５３）で表される化合物から一般式（５５）で表される化合物への変換（工程２６－Ｃ）は、工程１－Ｃと同様の方法により行うことができる。
　一般式（５５）で表される化合物から一般式（５６）で表される化合物への変換（工程２６－Ｄ）は、工程１－Ｄと同様の方法により行うことができる。
　一般式（５２）で表される化合物及び一般式（２１）で表される化合物から一般式（５７）への変換（工程２６－Ｅ）は、工程２－Ｂと同様の方法により行うことができる。
　一般式（５４）で表される化合物及び一般式（１９）で表される化合物から一般式（５７）への変換（工程２６－Ｆ）は、工程２－Ａと同様の方法により行うことができる。
　一般式（５７）で表される化合物から一般式（５８）で表される化合物への変換（工程２６－Ｇ）は、工程２－Ｃと同様の方法により行うことができる。
　一般式（５８）で表される化合物から一般式（５６）で表される化合物への変換（工程２６－Ｈ）は、工程２－Ｄと同様の方法により行うことができる。
　一般式（１）で表される化合物の各光学異性体は光学活性な原料化合物を用いて、前述の製造法１～２６により合成することができる。
　また一般式（１）で表されるラセミ体を、光学活性な酸若しくは塩基を用いての分別再結晶、又は光学活性なアルコール誘導体又は光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオメリックなエステル誘導体若しくはオキサゾリジノン誘導体を、分別結晶又はクロマトグラフィ－の手法により分離した後に加水分解することによっても合成することができる。
　またキラル支持体を使用するクロマトグラフィ－の手法により製造することもできる。
　本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜参考例１＞
５－ホルミル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　５－ホルミル－２－メトキシ安息香酸（４５．６ｇ，２５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）に氷冷攪拌下トリエチルアミン（３５．３ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（２５．４ｍＬ，２６６ｍｍｏｌ）を加え、同条件下１０分間撹拌した。次いで、反応混合物に［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］アミン塩酸塩（７０．６ｇ，２７８ｍｍｏｌ）を加え、同条件下２０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とし、晶析した結晶をろ取した。残渣をトリチュレート（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）し、表題化合物（７６．７ｇ，８０％）を無色粉末状晶として得た。
融点：１３２－１３３℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３４１．３，１６９０．７，１６３８．３，１５３６．１，１４９５．０ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．０４（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９２－７．０６（６Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：３８０．１２９５４（Ｃ２２Ｈ１９ＦＮＯ４として計算値３８０．１２９８１）．
［実施例１］
５－（２，４－ジオキソ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
第一工程
２－［３－［［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］カルバモイル］－４－メトキシフェニルメチル］アミノ－２－メチルプロピオン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　２－アミノ－２－メチルプロピオン酸メチル（２４２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５．３ｍＬ）に氷冷撹拌下トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）、参考例１の化合物（４００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３３４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、酢酸（９０．２μＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した（２０ｍＬｘ２）。有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題化合物（５１４ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色粉末状晶として得た。
無色粉末状晶
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４１０．１，２９４９．４，１７１７．２，１６４７．３，１５３２．７，１４９８．６，１４５８．７，１３６５．６，１２９２．０，１２４５．５，１２１８．４，１１３８．２，１１０９．９ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３６（６Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９０－７．０６（７Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），８．１５－８．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４８１．２１４１８（Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ２Ｏ５として計算値４８１．２１３８７）．
第二工程
５－（２，４－ジオキソ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　第一工程の化合物（４７１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）にシアン酸カリウム（９５．４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した（２０ｍＬｘ２）。合した有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題化合物（３０８ｍｇ，６４％）を無色粉末状晶として得た。
無色粉末状晶
融点：１５５－１５６℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３９５．９，３１９９．４，２９７４．４，１７６８．５，１７１３．９，１６６２．９，１６０９．７，１５３２．７，１４９３．９，１４２８．０，１２９８．３，１２４７．４，１２０９．３，１１３５．９，１０２３．６ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．１７（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００－７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４９２．１９３６８（Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ３Ｏ５として計算値４９２．１９３４７）．
元素分析：実測値　Ｃ　６５．９６％，Ｈ　５．６１％，Ｎ　８．３７％，Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５として計算値　Ｃ　６５．９８％，Ｈ　５．３３％，Ｎ　８．５５％．
＜実施例２～５＞
　実施例１の方法に従って、参考例１の化合物及び対応するアミノ酸エステルを用いて反応を行い、下記式および表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
［実施例２］
（Ｓ）－５－（２，４－ジオキソ－５－プロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：６５－６７℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８３．８，３１７０．８，２９５９．６，１７６９．３，１７１３．３，１６３８．１，１５２９．８，１４９４．５ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９５－１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８－１．６８（２Ｈ，ｍ），３．８５－３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５０６．２０８９４（Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ３Ｏ５として計算値５０６．２０９１２）．
元素分析：実測値　Ｃ　６５．６７％，Ｈ　５．７６％，Ｎ　８．００％，Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５・０．４Ｈ２Ｏとして計算値　Ｃ　６５．５９％，Ｈ　５．６６％，Ｎ　８．２０％．
［実施例３］
（Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－５－プロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：６５－６８℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３９１．０，３１６９．９，２９５９．６，１７６９．８，１７１４．４，１６３８．５，１５３０．６，１４９４．４ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９５－１．２２（２Ｈ，ｍ），１．５８－１．６８（２Ｈ，ｍ），３．８５－３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５０６．２０９４５（Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ３Ｏ５として計算値５０６．２０９１２）．
元素分析：実測値　Ｃ　６６．２５％，Ｈ　５．７６％，Ｎ　８．１３％，Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５として計算値　Ｃ　６６．５２％，Ｈ　５．５８％，Ｎ　８．３１％．
［実施例４］
（Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－５－フェニルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：８３－８５℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８８．４，３０６３．５，１７７１．２，１７１３．２，１６３９．０，１５３０．１，１４９３．８，１４１１．９，１２９７．７，１２４６．１，１２０９．０，１１８８．６，１１０４．３，１０１４．９，９３８．４ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００－７．０７（３Ｈ，ｍ），７．１５－７．２５（５Ｈ，ｍ），７．１０－７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１１．４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５４０．１９３６５（Ｃ３１Ｈ２７ＦＮ３Ｏ５として計算値５４０．１９３４７）．
元素分析：実測値　Ｃ　６８．６６％，Ｈ　４．９９％，Ｎ　７．６４％，Ｃ３１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５として計算値　Ｃ　６９．０１％，Ｈ　４．８６％，Ｎ　７．７９％．
［実施例５］
（Ｒ）－３－［１－［３－［［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］カルバモイル］－４－メトキシフェニルメチル］－２，４－ジオキソイミダゾリジン－５－イル］プロピオン酸ベンジル
無色粉末状晶
融点：５０－５２℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８９．７，３０６３．５，１７６９．９，１７１７．７，１６３９．２，１５３１．１，１４９４．４，１４３９．１，１２９１．１，１２４６．３，１２０９．１，１１８８．７，１１０６．８，１０１４．３ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．９１－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．３５（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．３Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．４０（８Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：６２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：６２６．２３０４３（Ｃ３５Ｈ３３ＦＮ３Ｏ７として計算値６２６．２３０２５）．
［実施例６］
（Ｒ）－３－［１－［３－［［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］カルバモイル］－４－メトキシフェニルメチル］－２，４－ジオキソイミダゾリジン－５－イル］プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　実施例５の化合物（１５５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下にて１０％パラジウム炭素（１５．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常温にて１時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、表題化合物（１２８ｍｇ，９６％）を無色粉末状晶として得た。
融点：８７－８９℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８７．９，３０６２．７，１７６８．８，１７０７．５，１６３１．７，１５３４．９，１４９４．８，ｌ　１４３８．５，１３０１．６，１２４６．８，１２０９．３，１１８９．０，１１０７．９，１０１５．０，９４２．６ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．８３－２．００（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．２２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．７Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｓ），１２．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５３６．１８３６９（Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ３Ｏ７として計算値５３６．１８３３０）．
元素分析：実測値　Ｃ　６２．４９％，Ｈ　４．８１％，Ｎ　７．６８％，Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７として計算値　Ｃ　６２．８０％，Ｈ　４．８９％，Ｎ　７．８５％．
＜参考例２＞
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ安息香酸
第一工程
５－［（カルバモイルメチル）アミノメチル］－２－メトキシ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　５－ホルミル－２－メトキシ安息香酸メチル（４．００ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）にグリシンアミド塩酸塩（５．４７ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（８．７３ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、クロロホルム／メタノール＝１０／１抽出した（１００ｍＬｘ７）。合した有機層を飽和食塩水で洗浄（５００ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ｎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、表題化合物（３．４０ｇ，６５％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３６５．５，３１８１．６，１７２５．３，１６４５．４，１５００．５，１４３２．９ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３１（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２－７．００（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＣＩＭＳ（＋）：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＣＩＭＳ（＋）：２５３．１１８９（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ４として計算値２５３．１１８８）．
第二工程
５－［Ｎ－（カルバモイルメチル）メトキシカルボニルアミノメチル］－２－メトキシ安息香酸　メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　第一工程の化合物（３．３０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６６ｍＬ）に氷冷撹拌下トリエチルアミン（２．５６ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（１．２１ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え同条件下３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した（５０ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水で洗浄（５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、表題化合物（３．０６ｇ，７５％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３７３．３，１６９６．１，１６７６．６，１６１５．２，１４８０．１ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．７４－３．８６（５Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．５０－６．１０（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０－７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＣＩＭＳ（＋）：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＣＩＭＳ（＋）：３１１．１２１５（Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ６として計算値３１１．１２４３）．
第三工程
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　第二工程の化合物（３．０１ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）にナトリウムメトキサイド（１．３１ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を加え３０分間加熱還流した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチル抽出した（５０ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水で洗浄（５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ｎ、酢酸エチル）により精製し、表題化合物（２．０９ｇ，７７％）を無色粉末状晶として得た。
無色粉末状晶
ＩＲ（ＡＴＲ）：３０５２．０，１７６３．４，１７１５．４，１６８８．８，１６１４．８，１５００．５ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７８－３．８３（５Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩＭＳ（＋）：２７８．１［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：２７８．０９４０（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ５として計算値２７８．０９０３）．
第四工程
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　第三工程の化合物（２．０６ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３５ｍＬ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝３とした後、晶析した結晶をろ取し、表題化合物（１．７５ｇ，９０％）を無色粉末状晶として得た。
融点：２１４－２１５℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３０５６．２，１７７０．８，１６９０．６，１５７６．８，１４６３．４ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７９（５Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，２），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｓ），１２．６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩＭＳ（＋）：２６４．１［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：２６４．０７３９（Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ５として計算値２６４．０７４６）．
＜参考例３＞
３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル安息香酸
第一工程
３－（カルバモイルメチル）アミノメチル安息香酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　参考例２の第一工程法に従って、３－ホルミル安息香酸ベンジル（２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、グリシンアミド塩酸塩（７３４ｍｇ，６．６４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、表題化合物２（１９８ｍｇ，８０％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３７６．６，３１８８．８，１７１６．２，１６４４．６，１４４３．２，１４０８．９，１３８２．１，１２７０．９，１１８８．５，１０９８．８ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１－７．５４（７Ｈ，ｍ），７．９６－８．０４（２Ｈ，ｍ）．
ＣＩＭＳ（＋）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＣＩＭＳ（＋）：２９９．１３６６（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ３として計算値２９９．１３９６）．
第二工程
３－［Ｎ－（カルバモイルメチル）メトキシカルボニルアミノメチル］安息香酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　参考例２の第二工程法に従って、第一工程の化合物（１３９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（４３．３μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、表題化合物（１７０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３９６．７，３２０５．２，２９５５．３，１７０３．６，１６６７．２，１４７２．０，１４１１．９，１２７６．１，１１８５．５，１１０３．１ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．３７（３Ｈ，ｓ），７．３１－７．５０（７Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＣＩＭＳ（＋）：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＣＩＭＳ（＋）：３５７．１４２６（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ５として計算値３５７．１４５０）．
第三工程
３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　参考例２の第三工程法に従って、第二工程の化合物（１７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、表題化合物（１０７ｍｇ，９２％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３１８６．８，３０６３．１，１６９２．２，１４６９．１，１４２０．２，１２８０．２，１２０３．４，１０８１．７，１００１．０ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．８５（５Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．４７－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８０－７．９１（２Ｈ，ｍ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩＭＳ（＋）：２４８．１［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：２４８．０８０１（Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ４として計算値２４８．０７９７）．
第四工程
３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　参考例２の第四工程法に従って、第三工程の化合物（９７．９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、表題化合物（７３．０ｍｇ，８０％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３１７１．１，３０５５．５，１７６０．６，１６９６．８，１５９１．４，１４５９．６，１４１９．２，１３００．６，１２３２．０，１１８３．６，１１０９．０ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．８４（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．４４－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７９－７．８８（２Ｈ，ｍ），１０．９（１Ｈ，ｓ），１３．０（１Ｈ，ｓ）．
ＣＩＭＳ（＋）：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＣＩＭＳ（＋）：２３５．０７１０（Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏ４として計算値２３５．０７１９）．
［実施例７］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　参考例２の化合物（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド溶液（７ｍＬ）に氷冷撹拌下トリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホロシアニデート（０．２１ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え同条件下１０分間撹拌し、反応混合物に［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］アミン（２４８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）を加え同条件下３０分間撹拌した。
　反応混合物に水を加え、クロロホルム／メタノール＝１０／１抽出した（２０ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水で洗浄（５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ｎ、酢酸エチル）により精製した後、再結晶（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、表題化合物（４９１ｍｇ，９３％）を無色粉末状晶として得た。
融点：１４０－１４１℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８０．０，３０６２．１，１７１８．６，１６３３．６，１５３５．５，１４９８．３ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４６４．１６２６０（Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ３Ｏ５として計算値４６４．１６２１７）．
元素分析：実測値　Ｃ　６４．７２％，Ｈ　４．８４％，Ｎ　９．０５％，Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５として計算値　Ｃ　６４．７９％，Ｈ　４．７８％，Ｎ　９．０７％．
＜参考例４＞
４－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン
第一工程
４－［４－（ジメチルアミノ）フェノキシ］ベンズニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　４－（４－アミノフェノキシ）ベンズニトリル（１．００ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（９．５ｍＬ）に氷冷撹拌下３７％ホルマリン水溶液（３．８６ｍＬ，４７．６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．８２ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（８９７ｍｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物（１．１５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：２８９３．９，２２２３．４，１５９９．１，１５１４．９，１４９２．６，１３５０．７，１２５２．５ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．９８（６Ｈ，ｓ），６．７３－６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９３－７．０１（４Ｈ，ｍ），７．５４－７．５９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩＭＳ（＋）：２３８［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：２３８．１１１６（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏとして計算値２３８．１１０６）．
第二工程
４－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　第一工程の化合物（８．２０ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９８ｍＬ）に氷冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム（２．６１ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（２．６１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．６１ｍＬ）、水（７．８３ｍＬ）を加え、６時間撹拌し、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物（８．２９ｇ，９９％）を淡黄色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３５４．６，２８３６．９，１７８８．９，１６０４．４，１４９８．９，１２３０．９，１１５９．９ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．９Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＩＭＳ（＋）：２４２［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：２４２．１３９６（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏとして計算値２４２．１４１９）．
＜参考例５＞
４－［４－（アミノメチル）フェノキシ］安息香酸エチル塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　４－（４－シアノフェノキシ）安息香酸エチル（５．９１ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６３ｍＬ）に、濃塩酸（２．７６ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下にて１０％水酸化パラジウム炭素（５９１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常温にて１０時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、残渣をエーテルでトリチュレートし、表題化合物（６．０２ｇ，８９％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９６５．１，１７１５．６，１５９９．５，１４９９．８，１２７７．０，１２５０．５，１１６１．８，１０９６．３，１０１２．９ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５３（３Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩＭＳ（＋）：２７１［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：２７１．１１９２（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３として計算値２７１．１２０８）．
＜実施例８～２１＞
　実施例７の方法に従って、参考例２又は参考例３の化合物と対応するアミンを用いて反応を行い、表３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
［実施例８］
３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：１９３－１９５℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３０２．０，２９５３．４，２７３２．１，１７５６．７，１７１９．７，１６３２．６，１５４３．４，１４９４．４，１４５８．９，１３４８．０，１３１１．８，１２５０．３，１２１１．２，１１８８．０，１１１５．２ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．８５（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（－）：４３２．１［Ｍ－Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（－）：４３２．１３５７９（Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ３Ｏ４として計算値４３２．１３５９６）．
［実施例９］
３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：２２４－２２６℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３２６５．１，３０４９．７，１７６１．５，１７０８．３，１６４９．５，１５２８．６，１４９６．６，１４６６．０，１４０７．２，１３２０．２，１２１１．０，１０９８．９，１０１１．６ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．８８（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．９８－７．０７（４Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｓ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（－）：４１８．１［Ｍ－Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（－）：４１８．１２０３７（Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４として計算値４１８．１２０３１）．
［実施例１０］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：２０２－２０４℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３４６．４，３１７９．３，３０７０．９，１７７０．２，１７１２．８，１６３８．０，１５３７．５，１４９６．７，１４６８．４，１４２５．１，１３２０．４，１２４８．５，１２０９．１，１０９７．３，１０２１．６，９３５．２，８７３．４，８２８．１，７４６．７，７１０．０，６２１．２，５１４．６，４８７．６，４１６．１ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．９６－７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１３－７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．１（１Ｈ，ｓ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４５０．１４７０９（Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５として計算値４５０．１４６５２）．
［実施例１１］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－（４－フェノキシフェニルメチル）ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：１１５－１１７℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３３４．９，３１４２．０，３０６１．９，１７７０．６，１７１１．４，１６２２．６，１５３９．７，１４８８．５，１４２５．２，１３１５．９，１２３０．６，１１６４．０，１０９７．４，１０２３．０，９５１．９，８７０．５，８１５．０，７６１．９，６９１．８，６３７．８，５９５．２，５１２．７，４１６．２ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９５－７．００（４Ｈ，ｍ），７．０７－７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３２－７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４４６．１７１７２（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ５として計算値４４６．１７１６０）．
［実施例１２］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－トルイルオキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：１２２－１２４℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３５８６．８，３３８０．６，３１６６．３，３０６３．０，２９２１．０，２７３１．７，１７６５．７，１７０８．５，１６４５．８，１５４５．９，１４９７．９，１４６４．３，１４３０．２，１３４２．３，１３０２．７，１２３４．６，１１６７．８，１１０２．４，１０１０．０，９４６．２，８７６．９，８０９．９，７５３．１，６９０．７，６０６．８，４９８．０ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．２７（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４６０．１８６５６（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ５として計算値４６０．１８７２５）．
［実施例１３］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：１８２－１８４℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３７１．０，３０５８．２，２２２６．２，１７７０．１，１６９１．７，１６４８．１，１５２８．３，１４９７．２，１４１６．８，１２８７．０，１２５５．３，１１６７．７，１１２１．９，１０１２．８，９５３．０，８７６．４，８５１．１，８３０．９，７６８．９，７０２．３，６２７．０，５４６．９，５１１．９，４３０．５ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０３－７．１５（５Ｈ，ｍ），７．３４－７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４７１．１６６２２（Ｃ２６Ｈ２３Ｎ４Ｏ５として計算値４７１．１６６８４）．
［実施例１４］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－［４－（ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニルメチル］ベンズアミド
淡黄色粉末状晶
融点：１３９－１４０℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３４７．０，３１４６．１，２９３７．９，１７７０．１，１７０９．９，１６２２．５，１４９９．３，１４６８．４，１４２２．６，１３１４．４，１２２８．１，１１６１．８，１０９７．３，１０２３．８，９４７．８，８７２．０，８１５．７，７６２．１，６８５．６，６３５．９，５９６．４，５０１．３，４１６．０ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．８５（６Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４８９．２１４０９（Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ５として計算値４８９．２１３７９）．
元素分析：実測値　Ｃ　６６．３２％，Ｈ　５．８７％，Ｎ　１１．２７％，Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ５として計算値　Ｃ　６６．３８％，Ｈ　５．７８％，Ｎ　１１．４７％．
［実施例１５］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－メトキシフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：１３９－１４０℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３５２．９，３１４０．４，２９４２．７，２８３７．３，１７７０．０，１７０９．８，１６２４．５，１５３６．９，１４９８．０，１４７０．０，１４２６．２，１３１１．７，１２２４．２，１１６３．８，１０９８．２，１０２４．５，９５３．７，８７５．６，８４０．７，７６２．４，６８４．２，６３６．０，５９６．８，５０４．０，４１７．３ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２－６．９９（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４７６．１８３０９（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ６として計算値４７６．１８２１６）．
元素分析：実測値　Ｃ　６５．８３％，Ｈ　５．３５％，Ｎ　８．９４％，Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ６として計算値　Ｃ　６５．６７％，Ｈ　５．３０％，Ｎ　８．８４％．
［実施例１６］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－１－イルオキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
白色固体
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３９５．６，３１２１．７，２９４６．２，１７６３．７，１７１２．４，１６９３．９，１６３４．６，１５９７．８，１５１０．１ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４４－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．８４－１．８９（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．６０－３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３８－４．４１（４Ｈ，ｍ），４．４８－４．５２（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５５３．２６６４４（Ｃ２９Ｈ３７Ｎ４Ｏ７として計算値５５３．２６６２２）．
元素分析：実測値　Ｃ　６２．６２％，Ｈ　６．５５％，Ｎ　１０．１０％，Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ７・０．２Ｈ２Ｏとして計算値　Ｃ　６３．０３％，Ｈ　６．５７％，Ｎ　１０．１４％．
［実施例１７］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニルチオ）フェニルメチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
融点：１４９－１５０℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３１４２，１７１０，１６２５，１５４４，１４６７，１４２２，１２５２，１２２２，１０９８，１０２９，８１５，６２７，４１６ｃｍ－１．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９０－７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２４－７．２７（４Ｈ，ｍ），７．３２－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４８０．１３９２（Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算値　４８０．１３９３）．
［実施例１８］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［［６－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］メチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
ＩＲ（ＡＴＲ）：３５９１，３３９８，３１６２，３０７０，１７６５，１７１２，１６４２，１５３７，１５０５ｃｍ－１．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ　３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７－７．０９（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４６５．１５７８１（Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ４Ｏ５として計算値　４６５．１５７４２）．
［実施例１９］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［［５－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－イル］メチル］ベンズアミド
無色粉末状晶
ＩＲ（ＡＴＲ）：３５７１，３５１７，３１２５，３０５４，２７３４，１７６２，１７０８，１６２５，１５３２ｃｍ－１．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ　３．７８（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９８－７．０８（５Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４６５．１５７８４（Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ４Ｏ５として計算値　４６５．１５７４２）．
［実施例２０］
４－［４－［［５－［（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル］－２－メトキシベンズアミド］メチル］フェノキシ］安息香酸エチル
無色粉末状晶
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３３５．０，３１３７．７，３０６５．９，１７６９．９，１７１０．３，１５９８．９，１４９９．３，１４６９．１，１４２５．１，１３０８．７，１２７９．０，１２４６．５，１１６３．５，１０９８．３，１０１５．２，９５２．５，８７４．４，８４３．８，７６４．１，６３８．５，５９６．２，４９８．４，４１７．１ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９５－７．０７（５Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５１８．１９２４３（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ７として計算値５１８．１９２７２）．
［実施例２１］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（シクロヘキシルオキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
白色固体
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３４１．５、３１２１．５、２９３２．２、２８５６．４、１７９６．４、１７１０．４，１６２３．０，１５４６．４ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．２５－１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４９－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．９０（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２５－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．４０（４Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４５２．２１９１８（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ５として計算値４５２．２１８５５）．
元素分析：実測値　Ｃ　６６．３４％，Ｈ　６．４４％，Ｎ　９．２９％，Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５として計算値　Ｃ　６６．５０％，Ｈ　６．４７％，Ｎ　９．３１％．
［実施例２２］
５－（２，４－ジオキソ－３－ブチルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　実施例７の化合物（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド溶液（６．５ｍＬ）に炭酸カリウム（１３５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、ヨードブタン（８８．８μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え室温下３時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチル抽出した（３０ｍＬｘ３）。
　合した有機層を飽和食塩水で洗浄（３０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題化合物（３３０ｍｇ，９７％）を無色粉末状晶として得た。
　融点：３７－３８℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３９７．２，２９３４．４，１７６８．１，１７０２．３，１６４９．１，１４９４．２，１４６１．３，１２４５．３，１２０９．１ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８－１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．６６（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），・・・・・（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９１－７．０６（７Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５２０．２２４３８（Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ３Ｏ５として計算値５２０．２２４７７）．
元素分析：実測値　Ｃ　６６．９１％，Ｈ　６．０５％，Ｎ　８．０６％，Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５として計算値　Ｃ　６７．０９％，Ｈ　５．８２％，Ｎ　８．０９％．
［実施例２３］
５－（２，４－ジオキソ－３－（２－ベンジルオキシエチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　実施例２２に従って、実施例７の化合物（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びベンジル　２－ブロモエチルエーテル（７５．９μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、表題化合物（１８０ｍｇ，９４％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４０８．２，２９４８．６，１７６１．５，１６９８．３，１６４４．６，１６０８．３，１５２７．７，１４９６．４，１４６９．７，１４４７．８，１３５８．８，１２９９．７，１２４７．５，１２１１．５ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．６７－３．７３（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５４（４Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８９－７．０６（７Ｈ，ｍ），７．２５－７．３８（８Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５９８．２３４９７（Ｃ３４Ｈ３３ＦＮ３Ｏ６として計算値５９８．２３５３４）．
［実施例２４］
５－（２，４－ジオキソ－３－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　実施例７の化合物（１９３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）に炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１１７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチル抽出した（１５ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水で洗浄（１５ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題化合物（２２２ｍｇ，９２％）を無色粉末状晶として得た。
　融点：３７－３８℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３９７．６，２９４８．４，１７６７．８，１７０４．２，１６５０．３，１６０９．４，１５２８．０，１４９５．０，１４６２．７，１４２４．２，１３５７．６，１２９７．３，１２４６．３，１２０９．７ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６２－３．７０（６Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９１－７．０６（６Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５７７．２４６０１（Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ４Ｏ６として計算値５７７．２４６２４）．
元素分析：実測値　Ｃ　６６．９１％，Ｈ　６．０５％，Ｎ　８．０６％，Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５として計算値　Ｃ　６７．０９％，Ｈ　５．８２％，Ｎ　８．０９％．
［実施例２５］
５－（２，４－ジオキソ－３－シクロプロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　実施例７の化合物（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（５ｍＬ）にシクロプロピルホウ酸（９２．８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（９８．１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、２，２’－ビピリジル（８４．３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え７０℃で３時間撹拌した。
　反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル抽出した（２０ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水で洗浄（２０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題化合物（２０６ｍｇ，７６％）を無色粉末状晶として得た。
融点：５０－５２℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３９５．３，２９３３．５，１７６９．２，１７０８．１，１６４９．０，１５２８．１，１４９４．７，１４５９．１，１３５９．７，１２９９．６，１２４４．９，１２０９．０，１１８８．４ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．９２－１．００（４Ｈ，ｍ），２．５７－２．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９１－７．０６（７Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５０４．１９４２３（Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ３Ｏ５として計算値５０４．１９３４７）．
元素分析：実測値　Ｃ　６６．９１％，Ｈ　６．０５％，Ｎ　８．０６％，Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５として計算値　Ｃ　６７．０９％，Ｈ　５．８２％，Ｎ　８．０９％．
［実施例２６］
５－（２，４－ジオキソ－３－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　実施例２３の化合物（１５９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン＝１／１溶液（３ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下にて１０％パラジウム炭素（１５．９Ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常温にて１１時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；酢酸エチル：メタノール）により精製し、表題化合物（１３２ｍｇ，９６％）を無色粉末状晶として得た。
融点：１０１－１０２℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８３．２，２９３３．１，１７５７．３，１６９３．８，１６４５．８，１６０６．１，１５２６．０，１４９５．９，１４６０．５，１４１６．１，１３８９．４，１２９６．１，１２４６．３，１２０９．８，１１８４．９ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７３－３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８１－３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９１－７．０６（７Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５０８．１８８３５（Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ３Ｏ６として計算値５０８．１８８３９）．
元素分析：実測値　Ｃ　６３．７９％，Ｈ　５．３０％，Ｎ　８．２３％，Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６として計算値　Ｃ　６３．９０％，Ｈ　５．１６％，Ｎ　８．２８％．
［実施例２７］
４－［４－［５－（２，４－ジオキソ－３－シクロプロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシベンズアミドメチル］フェノキシ］安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例２０の化合物（１．１９ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（１１．５ｍＬ）にシクロプロピルホウ酸（３９５ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４８８ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４１８ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、２，２’－ビピリジル（３５９ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を加え７０℃で６時間撹拌した。
　反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル抽出した（３０ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水で洗浄（３０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題化合物（５１７ｍｇ，４０％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３９５．２，２９８１．０，１７６９．３，１７０４．９，１６５０．０，１５９７．４，１４９７．７，１４６０．５，１４３０．７，１３６５．４，１２７４．７，１２３５．０，１１６１．１，１０９８．８，１０１５．２，９４７．８，８７１．８，８２１．１，７４９．８，６４８．４，５９５．１，５０１．６，４３５．５ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．９３－１．００（４Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５７－２．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９５－７．０１（３Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．９７－８．０３（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５５８．２２３５７（Ｃ３１Ｈ３２Ｎ３Ｏ７として計算値５５８．２２４０２）．
［実施例２８］
４－［４－［５－（２，４－ジオキソ－３－シクロプロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシベンズアミドメチル］フェノキシ］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　実施例２７の化合物（４８３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７３ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝３とした後、酢酸エチル抽出した（３０ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水で洗浄（３０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；酢酸エチル：メタノール）により精製し、表題化合物（２８０ｍｇ，６１％）を無色粉末状晶として得た。
融点：７７－７９℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８３．５，２９２８．０，１７６８．７，１７０５．４，１５９６．３，１４９８．１，１４２９．４，１３０４．２，１２３３．１，１１５８．５，１１１０．１，１０１５．０，９４５．８，８７４．１，８１９．９，７７２．１，７５０．０，５９６．０，４９９．５，４３８．１ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．７８－０．８４（４Ｈ，ｍ），２．４８－２．５６（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６－７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３５－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩＭＳ（＋）：５３０．２［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：５３０．１９２８３（Ｃ２９Ｈ２８Ｎ３Ｏ７として計算値５３０．１９２７２）．
［実施例２９］
４－［４－［５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシベンズアミドメチル］フェノキシ］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　実施例２０の化合物（６１５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４ｍＬ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３８ｍＬ）を加え室温で３時間、８０℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝３とした後、析出した結晶をろ取し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；クロロホルム：メタノール）により精製し、表題化合物（３５５ｍｇ，６１％）を無色粉末状晶として得た。
融点：１２０－１２２℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８６．７，３０５９．６，１７６４．２，１７０５．７，１６３６．６，１５９６．４，１５３５．０，１４９８．３，１４６２．２，１４１５．７，１３０５．８，１２３１．１，１１５９．７，１１０３．０，１０１５．１，９５３．１，８４６．６，８１６．４，７５０．２，６９２．０，６３１．５，５９７．０，５００．１，４１５．４ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５－７．４３（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ），１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩＭＳ（＋）：４９０．２［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：４９０．１６１６７（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ３Ｏ７として計算値４９０．１６１４２）．
［実施例３０］
４－［４－［５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシベンズアミドメチル］フェノキシ］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　実施例２９の化合物（３５１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に氷冷撹拌下トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホロシアニデート（０．１３ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え同条件下１０分間撹拌し、反応混合物に０．５Ｍアンモニア／１，４－ジオキサン溶液（２．８８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。
　反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝３とした後、クロロホルム／メタノール＝１０／１抽出した（３０ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水で洗浄（３０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；クロロホルム：メタノール）により精製し、表題化合物（８８．１ｍｇ，２５％）を無色粉末状晶として得た。
融点：２０８－２１０℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３７９．２，３２４７．７，２９８５．８，２７３９．７，１７６３．４，１７０９．０，１６３８．５，１６０９．９，１５０３．９，１４６０．５，１４１４．８，１３４５．６，１２４６．９，１２３１．０，１１７１．７，１１０３．７，１０１４．４，９４０．９，８５０．４，７６４．５，６８６．９，５９７．９，５３０．４，４１６．２ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４－７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８４－７．９３（３Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩＭＳ（＋）：４８９．２［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：４８９．１７７６５（Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ６として計算値４８９．１７７４１）．
［実施例３１］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－ピペリジルオキシ）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例１６（１．４０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２．６ｍＬ）に４Ｎ　塩化水素－酢酸エチル溶液（１２．６ｍＬ）を加え、室温で７．５時間撹拌した。氷冷下反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をｐＨ６－７とし、酢酸エチルとメタノールを減圧留去した後、クロロホルム－メタノール混合溶媒（５：１）で２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。トリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル：メタノール＝３：３：１）にて精製し、白色固体である表題化合物（１．１８６ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，９６％）を得た。
白色固体
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４０９．２，３１５７．６，２９３９．９，２７２０．９，２４８０．２，１７５７．８，１７１３．４，１６４３．４，１６０８．３ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７０－１．７９（２Ｈ，ｍ），２．００－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．９６－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１６－３．２１（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３８－４．４１（４Ｈ，ｍ），４．５４－４．５９（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４５３．２１４３２（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ５として計算値４５３．２１３７９）．
［実施例３２］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（Ｎ－アセチル－４－ピペリジルオキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　実施例３１の化合物（３００ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６．６４ｍＬ）に無水酢酸（０．１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ，０．６６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで５回抽出した。
　酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。自動カラムクロマトグラフシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＫＰ－ＮＨ　１１ｇ，ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、無色アモルファスである表題化合物（２６５ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，８７％）を得た。
無色アモルファス
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８９．５，２９３１．９，１７６５．６，１７１８．６，１６３５．３，１５０７．９ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ　１．７５－１．９６（４Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．３７－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．６２－３．７６（３Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５３（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．１４－８．１７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４９５．２２４８５（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ６として計算値４９５．２２４３６）．
元素分析：実測値　Ｃ　６１．５１％，Ｈ　６．１７％，Ｎ　１０．８７％，Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ６・０．７Ｈ２Ｏとして計算値　Ｃ　６１．５８％，Ｈ　６．２４％，Ｎ　１１．０５％．
［実施例３３］
５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（Ｎ－メチル－４－ピペリジルオキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　実施例３１の化合物（３００ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン－テトラヒドロフラン溶液（６．６４ｍＬ）に３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０５９ｍＬ，０．７２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ，０．６６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水素化（トリアセトキシ）ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。
　３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０５９ｍＬ，０．７２９ｍｍｏｌ）および水素化（トリアセトキシ）ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間攪拌した。
　反応混合物に飽和重曹水を加え、有機溶媒を減圧留去した後、生じた不溶物をろ去した。ろ液を、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
　得られた残渣とろ取した固体とを合わせて、自動カラムクロマトグラフシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＫＰ－ｓｉｌ　２５ｇ，クロロホルム：メタノール、Ｂｉｏｔａｇｅ，ＫＰ－ＮＨ　１１ｇ，酢酸エチル：メタノール）にて精製し、無色アモルファスである表題化合物（９２ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，３２％）を得た。
無色アモルファス
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３８８．２，２９３９．８，２７９９．５，１７６５．１，１７１５．８，１６４３．３，１５３０．３，１５０７．９ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８０－１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９８－２．０３（２Ｈ，ｍ），２．３０（５Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），８．１１－８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４６７．２２８９３（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ５として計算値４６７．２２９４４）．
元素分析：実測値　Ｃ　６２．５５％，Ｈ　６．５５％，Ｎ　１１．６２％，Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５・０．７Ｈ２Ｏとして計算値　Ｃ　６２．６７％，Ｈ　６．６１％，Ｎ　１１．６９％．
［実施例３４］
３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－４－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
第一工程
３－ホルミル－４－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　３－ホルミル－４－メトキシ安息香酸（７８４ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１２ｍＬ）に氷冷攪拌下トリエチルアミン（０．６１ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．４４ｍＬ，４．５７ｍｍｏｌ）を加え同条件下１０分間撹拌した。
　次いで、反応混合物に［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］アミン塩酸塩（１．２１ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を加え同条件下２０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とした後、酢酸エチル抽出した（４０ｍＬｘ３）。
　合した有機層を飽和食塩水で洗浄（４０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１．２９ｇ，７８％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３１３．４，３０７１．８，２８６９．１，１８８２．９，１６８１．７，１６３５．３，１６０４．０，１５４２．９，１４９１．１，１４１５．７，１３１５．９，１２４６．０，１２０８．８，１１８８．７，１１０５．４，１０１５．３，９２０．３，８２７．２，７６２．７，６９１．４，６４８．３，５６４．２，５２３．８，５０２．１ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．００（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９２－７．０５（６Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），１０．４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩＭＳ（＋）：３７９［Ｍ］＋．
ＨＲＥＩＭＳ（＋）：３７９．１２０５（Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯ４として計算値３７９．１２２０）．
第二工程
２－［５－［［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］カルバモイル］－２－メトキシフェニルメチル］アミノ酢酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　グリシンメチルエステル塩酸塩（６２０ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（９．４ｍＬ）に氷冷撹拌下トリエチルアミン（０．６９ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）、第一工程の化合物（１．２５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．０５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２８ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
　反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した（３０ｍＬｘ３）。有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ　２５ｇ；酢酸エチル：メタノール）により精製し、表題化合物（１．２２ｇ，８２％）を無色油状物として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３１５．２，２９５０．４，２８４０．２，１７３８．１，１６３４．２，１６０７．９，１４９４．６，１４３６．９，１３１６．４，１２４９．９，１２０９．６，１１４５．８，１０２５．６，９０９．０，８７６．６，８２７．６，７２９．４，６２７．５，５０２．ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．４２（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２－７．０６（６Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４５３．１８２９８（Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ２Ｏ５として計算値４５３．１８２５７）．
第三工程
３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－４－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　第二工程の化合物（１．２１ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（７．６ｍＬ）にシアン酸カリウム（２６０ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した（３０ｍＬｘ３）。合した有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製した後、トリチュレート（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）し、表題化合物（１．０８ｇ，８７％）を無色粉末状晶として得た。
融点：１１５－１１８℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３７４．７，３１２９．２，３０３２．７，２７５６．４，１７６４．５，１７１７．４，１６３０．７，１５５５．７，１４９６．９，１４６０．９，１３５３．６，１３２３．８，１２５１．９，１２１０．３，１１８７．０，１１２３．９，１０２６．６，９９５．５，８５１．４，８３０．４，７６２．５，６９３．７，６２４．９，５５１．７，５０６．８，４１９．１ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：４６４．１６１６６（Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ３Ｏ５として計算値４６４．１６２１７）．
［実施例３５］
５－（２，４－ジオキソ－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
第一工程
４－［３－［［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］カルバモイル］－４－メトキシフェニルメチル］アミノ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（４６４ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に氷冷撹拌下トリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）、参考例１の化合物（６００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５０２ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１４ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した（３０ｍＬｘ３）。
　有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題化合物（８０９ｍｇ，９８％）を無色粉末状晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４０１．５，３３２５．７，２９５９．１，２８５３．６，１７２７．２，１６４４．４，１５３５．８，１４９８．６，１４２０．８，１３６２．１，１２７９．１，１２４６．９，１２１０．０，１０９１．５，１０２５．８，９８０．３，９２８．９，８７９．７，８２５．４，７８１．０，７５８．３，６８８．０，６１４．９，５６７．５，５０４．５，４６６．２ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６６－１．７４（２Ｈ，ｍ），２．０３－２．１４（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８８－３．９７（５Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９２－７．０６（７Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），８．１６－８．２４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５２３．２２５１６（Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ２Ｏ６として計算値５２３．２２４４４）．
第二工程
５－（２，４－ジオキソ－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　第一工程の化合物（８０６ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）にシアン酸カリウム（１５０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した（３０ｍＬｘ３）。
　合した有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｒｇｅ；ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ；ヘキサン：酢酸エチル）により精製した後、トリチュレート（ジイソプロピルエーテル）し、表題化合物（６８６ｍｇ，８３％）を無色粉末状晶として得た。
融点：９０－９３℃
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９４８．０，１７６３．５，１７１５．５，１６４６．０，１５３０．７，１４９４．９，１４１４．４，１３４９．０，１２４６．６，１２０９．９，１０９９．６，１０１３．６，９３３．４，８１８．３，７７１．０，７１４．４，６３３．０，５６４．５，５０４．５，４３１．３ｃｍ－１．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．１Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ），３．８３－３．９３（５Ｈ，ｍ），４．４３－４．４９（４Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．００－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩＭＳ（＋）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＥＳＩＭＳ（＋）：５３４．２０４７２（Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ３Ｏ６として計算値５３４．２０４０４）．
　本発明の化合物の有用性を試験例１～３に示す。
＜試験例１：ｄｅ　ｎｏｖｏ　脂質合成能の抑制作用＞
　１２　ウェルプレートにてＨｅｐＧ２細胞を４８時間培養後、無血清培地（ＦＣＳ　ｆｒｅｅ／ＤＭＥＭ）に置換し、１６時間培養した。続いて、試験化合物、［１－１４Ｃ］ラベル化酢酸および非ラベル化酢酸を含む無血清培地中にＨｅｐＧ２細胞を置換し、さらに３時間インキュベーションした。
　インキュベーション後、メタノール添加にて、反応を停止させたのち、反応液を回収した。この反応液にクロロホルムを添加し、振とう抽出を行った後、下層（クロロホルム）を回収し、乾固させた。一連の抽出操作を再度繰り返した後、乾固物をメタノールで溶解し、シンチレーションカウンターにて放射能を測定した。
　試験結果を表４に示す。なお、表中の「阻害活性」は試験化合物３０μＭを用いたときのｄｅ　ｎｏｖｏ脂質合成阻害活性を表し、阻害割合８１％～１００％：Ａ、阻害割合５１％～８０％：Ｂ、阻害割合２１％～５０％：Ｃ、阻害割合１０％～２０％：Ｄとする
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
　表４に示すように、本発明の化合物にはｄｅ　ｎｏｖｏ脂質合成に対する強力な阻害活性が認められた。
＜試験例２：ＡＭＰＫαおよびＡＣＣ１リン酸化促進作用＞
　１０％牛血清および１％ペニシリン・ストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したＨｅｐＧ２細胞（６ｃｍ２培養皿）を無血清培地（ＦＣＳ　ｆｒｅｅ／ＤＭＥＭ）で１６時間培養後、試験化合物含有培地に置換し、３時間（３７℃、５％二酸化炭素）インキュベーションした。３時間後、細胞溶解液を回収し、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法にて蛋白質量を定量後、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ウエスタンブロット法にてリン酸化ＡＭＰＫα（ｐＴｈｒ１７２）およびリン酸化ＡＣＣ１（ｐＳｅｒ７９）を検出した。
　ＡＭＰＫα（Ｔｈｒ１７２）リン酸化の試験結果を表５に示す。なお、表中の「ＥＣ５０」は試験化合物によるＡＭＰＫα（Ｔｈｒ１７２）リン酸化能の最大効果の５０％を示すときの試験化合物の濃度を表し、ＥＣ５０＜１μＭ：Ａ、１μＭ＜ＥＣ５０＜５μＭ：Ｂ、５μＭ＜ＥＣ５０：Ｃとする
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
　ＡＣＣ１（Ｓｅｒ７９）リン酸化の試験結果を表６に示す。なお、表中の「ＥＣ５０」は試験化合物によるＡＣＣ１（Ｓｅｒ７９）リン酸化能の最大効果の５０％を示すときの試験化合物の濃度を表し、ＥＣ５０＜１μＭ：Ａ、１μＭ＜ＥＣ５０＜５μＭ：Ｂ、５μＭ＜ＥＣ５０：Ｃとする
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
　表５および表６に示すように、本発明の化合物には良好なＡＭＰＫαリン酸化促進作用およびＡＣＣリン酸化促進作用が認められた。
＜試験例３：マウス血中グルコース及びトリグリセライド低下作用＞
　Ｂ６．Ｖ－Ｌｅｐ＜ｏｂ＞／Ｊ（ｏｂ／ｏｂ）雄性マウス（日本チャールス・リバー）をＯＡ－２飼料（日本クレア）で６　週齢から飼育した後７週齢から試験を開始した。飽食状態で試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）を０．１％　Ｔｗｅｅｎ８０溶液に懸濁して１日１回７日間連続経口投与した。７日間後に尾静脈から採血して血中グルコース及びトリグリセライドを酵素法で測定した。
　試験結果を表７に示す。なお、表中の「低下率」はビヒクル対照群の平均血中グルコース量（または平均トリグリセライド量）から試験化合物投与群の平均血中グルコース量（または平均トリグリセライド量）を引いた数値のビヒクル対照群の平均血中グルコース量（または平均トリグリセライド量）に対する割合を示し、２０％＜低下率＜３０％：Ａ、１０％＜低下率＜２０％：Ｂ、１％＜低下率＜１０％：Ｃとする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
　表７に示すように、本発明の化合物には良好なマウス血中グルコース低下作用及びトリグリセライド低下作用が認められた。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお本出願は、２０１０年８月２５日付で出願された日本特許出願（特願２０１０－１８７７１３）に基づいており、その全体が引用により援用される。
　本発明の新規なベンジルヒダントイン誘導体とその付加塩は優れたヒトＡＭＰＫ活性化作用を有することから、ＡＭＰＫ活性化作用に由来する有利な効果、例えば、血糖低下剤又は脂質低下剤として有用である。

Claims (17)

  1. 　一般式（１）で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）中、Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
    ＸはＣ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン、Ｃ２～Ｃ４アルキニレン又は一般式（２）を表し、
    Ｙは単結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン又は一般式（５）を表し、
    Ｚは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基を表し、
    Ｒｉｎｇ　Ａ及びＲｉｎｇ　Ｂは、同一若しくは相異なって、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
    Ｒ２及びＲ３は、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表すか、或いはＲ２とＲ３が結合し、Ｒ２及びＲ３の結合する炭素原子と共に一般式（６）を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（２）中、Ｔは単結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン又はＣ２～Ｃ４アルキニレンを表し；
    Ｕは単結合、Ｃ１～Ｃ４アルキレン又はＣ２～Ｃ４アルケニレンを表し；
    Ａはカルボニル基、酸素原子、－Ｓ（Ｏ）ｐ－（ｐは０～２から選ばれる整数を表す）、－ＮＲ４－（Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）、－Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）－（Ｒ５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す）、一般式（３）又は一般式（４）を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（３）中、Ｌ１は単結合、酸素原子又は－ＮＲ５－を表し、Ｒ５は前述したものと同意義を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式（４）中、Ｌ２は単結合又は酸素原子を表し、Ｒ５は前述したものと同意義を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式（５）中、Ｑ１は酸素原子、－Ｓ（Ｏ）ｑ－（ｑは０～２から選ばれる整数を表す）、－ＮＲ６－（Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）又はカルボニル基を表し、ｈ及びｊは同一又は相異なって０～２の整数を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式（６）中、Ｑ２は単結合、メチレン、酸素原子、－Ｓ（Ｏ）ｒ－（ｒは０～２から選ばれる整数を表す）又は－ＮＲ７－（Ｒ７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６脂肪族アシル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）を表し、ｍ及びｎは同一又は異なって１又は２を表す］
  2. 　前記一般式（１）において、ＸがＣ１～Ｃ４アルキレン又は一般式（２ａ）で表される請求項１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式（２ａ）中、Ｔ１は単結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンを表し、
    Ｕ１は単結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンを表し、
    Ａ１は酸素原子、硫黄原子、－ＮＲ４ａ－、（Ｒ４ａは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す）、－Ｎ（Ｒ５ａ）ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ａ）－（Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表す）、一般式（３ａ）又は一般式（４ａ）を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式（３ａ）中、Ｌ１ａは単結合又は－ＮＲ５ａ－を表し、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式（４ａ）中、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す］
  3. 　前記一般式（１）において、Ｘが一般式（２ｂ）で表される請求項１又は請求項２記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式（２ｂ）中、Ｔ１は単結合又はＣ１～Ｃ４アルキレンを表し、Ａ２は一般式（３ｂ）又は一般式（４ａ）を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式（３ｂ）中、Ｒ５ａ’は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表し、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式（４ａ）中、Ｒ５ａは前述したものと同意義を表す］
  4. 　前記一般式（１）において、Ｚが水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基で表される請求項１～３のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
  5. 　前記一般式（１）において、Ｒｉｎｇ　Ａ及びＲｉｎｇ　Ｂが、同一又は相異なって、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基で表される請求項１～４のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
  6. 　前記一般式（１）において、Ｒｉｎｇ　Ａが一般式（７）で表される請求項１～５のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式（７）中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４は、同一又は相異なって、窒素原子又はＣ－Ｒ８（Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基、置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールチオ基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキルチオ基を表す）を表す］
  7. 　一般式（１ａ）で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ［式（１ａ）中、Ｒ１ａは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよいＣ７～Ｃ１２アラルキル基を表し、
    Ｘａは一般式（２ｃ）を表し、
    Ｙａは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＲ６ａ－（Ｒ６ａは水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す）を表し、
    Ｚａは水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ基を表し、
    Ｒｉｎｇ　Ａａは置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表し、
    Ｒｉｎｇ　Ｂａは置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の飽和複素環基、置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基又は置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表し、
    Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基又は置換基を有してもよいＣ６～Ｃ１０アリール基を表すか、或いはＲ２ａとＲ３ａが結合し、Ｒ２ａ及びＲ３ａの結合する炭素原子と共に一般式（６ａ）を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式（２ｃ）中、Ｔ２は単結合又はメチレンを表し、
    Ａ３は一般式（３ｃ）又は一般式（４ｂ）を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式（３ｃ）中、Ｒ５ｂ及びＲ５ｂ’は、同一若しくは相異なって、水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式（４ｂ）中、Ｒ５ｂは前述したものと同意義を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     ［式（６ａ）中、Ｑ２ａは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子、－ＮＲ７ａ－（Ｒ７ａは水素原子又は置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を表す）を表し、ｍ及びｎは同一又は異なって、１又は２を表す］
  8. 　一般式（１ｂ）で表される請求項７記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     ［式（１ｂ）中、Ｒ１ｂは水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は一般式（８）を表し、
    Ｘｂは一般式（９）、一般式（１０）又は一般式（１１）を表し、
    Ｙｂは酸素原子又は硫黄原子を表し、
    Ｚｂは水素原子又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基を表し、
    Ｒｉｎｇ　ＡｂはＣ６～Ｃ１０アリール基又はピリジル基を表し、
    Ｒｉｎｇ　Ｂｂは
    （１）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、
    （２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６脂肪族アシル基又はＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は
    （３）ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、１若しくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシカルボニル基又はアミノカルボニル基で置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール基
    を表し、
    Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一若しくは相異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基又は一般式（１２）を表すか、或いはＲ２ｂとＲ３ｂが結合し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂの結合する炭素原子と共に一般式（６ｂ）を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     ［式（８）中、Ｒ９は水酸基、Ｃ７～Ｃ１２アラルキルオキシ基又は３～６員の環状アミノ基を表し、ｖは１～６の整数を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     ［式（１２）中、Ｒ１０はヒドロキシカルボニル基又はＣ８～Ｃ１３アラルキルオキシカルボニル基を表し、ｗは１～６の整数を表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     ［式（６ｂ）中、ｍ及びｎは前述したものと同意義を表す］
  9. 　一般式（１ｃ）で表される請求項７又は請求項８記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     ［式（１ｃ）中、Ｒ１１はハロゲン原子、Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基、シアノ基、又は１若しくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＺｂは前述したものと同意義を表す］
  10. 　前記一般式（１）で表される化合物が、
    （Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－５－プロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    （Ｓ）－５－（２，４－ジオキソ－５－プロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ３－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－１－イルオキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニルチオ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソ－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソ－３－ブチルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソ－３－シクロプロピルイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソ－３－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド、
    ５－（２，４－ジオキソ－３－（２－モルホリノエチル）イミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド又は
    ５－（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）メチル－２－メトキシ－Ｎ－［４－（４－シアノフェノキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
    である請求項１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする医薬品。
  12. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とするＡＭＰＫ活性化薬。
  13. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
  14. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防または治療薬。
  15. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする糖尿病の予防または治療薬。
  16. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする肥満の予防または治療薬。
  17. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする癌治療薬。
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