[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2012022796A2 - Neue kombinationen - Google Patents

Neue kombinationen Download PDF

Info

Publication number
WO2012022796A2
WO2012022796A2 PCT/EP2011/064261 EP2011064261W WO2012022796A2 WO 2012022796 A2 WO2012022796 A2 WO 2012022796A2 EP 2011064261 W EP2011064261 W EP 2011064261W WO 2012022796 A2 WO2012022796 A2 WO 2012022796A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compounds
general formula
amino
active ingredient
addition
Prior art date
Application number
PCT/EP2011/064261
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012022796A3 (de
Inventor
Birgit Jung
Angelo Ceci
Henri Doods
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of WO2012022796A2 publication Critical patent/WO2012022796A2/de
Publication of WO2012022796A3 publication Critical patent/WO2012022796A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the present invention relates to novel drug combinations, which in addition to one or more, preferably a compound of general formula I.
  • radicals Y, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may have the meanings mentioned in the claims and in the description, at least one further active ingredient II, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically acceptable salts encompassed by the present application are suitable for the treatment of diseases and disease symptoms which are at least partially due to the stimulation of bradykinin B1 receptors
  • bradykinin-1 receptor in which antagonizing the bradykinin-1 receptor can cause symptom improvement.
  • the combinations consisting of compounds of general formula I and at least one further active ingredient II are preferably suitable for the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention relates, in a first embodiment, to pharmaceutical combinations which, in addition to one or more compounds, preferably a compound, of the general formula I
  • R 3 is a saturated 6- or 7-membered diaza heterocycle
  • R 4 is H, C 1-3 -alkyl or C 3 . 5 -cycloalkyl, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases, at least one further active ingredient II.
  • the present invention relates to drug combinations containing, in addition to one or more compounds, preferably a compound of general formula I as further active ingredient II one or more compounds, preferably a compound selected from the group consisting of betamimetics (II-A )
  • Anticholinergics (II-B), corticosteroids (II-C), PDE-IV inhibitors (II-D), LTD4 receptor antagonists (II-E), inhibitors of MAP kinases (II-F), EGFR inhibitors (II-G) HI receptor antagonists (II-H), H4 receptor antagonists (II-1), PAF antagonists (II-J), PI3-kinase inhibitors (II-K), CXCR1 and / or CXCR2 Receptor antagonists (II-L) and cough agents (ll-M).
  • the present invention relates to drug combinations containing, in addition to a compound of general formula I as a further active ingredient II, a compound which is selected from the group consisting of betamimetics (II-A), anticholinergics (II-B), corticosteroids (ll-C ), PDE IV inhibitors (II-D), LTD4 receptor antagonists (II-E), inhibitors of MAP kinases (II-F), EGFR inhibitors (II-G) H 1 receptor antagonists (II -H), H4 receptor antagonists (II-1), PAF antagonists (II-J), PI3-kinase inhibitors (II-K), CXCR1 and / or CXCR2 receptor antagonists (II-L) and substances against Cough (ll-M).
  • a second embodiment of the present invention relates to pharmaceutical combinations which, in addition to one or more compounds, preferably a compound, of the general formula I, wherein
  • each methylene group may be substituted with 1 or 2 and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms, or also H 3 CC (0) -,
  • R 2 is a C 4 . 6- cycloalkylene group
  • R 3 is a saturated 6- or 7-membered diaza heterocycle
  • R 4 Ci-3-alkyl or C 3 - 5 cycloalkyl means, the enantiomers, the diastereomers, the mixtures and the salts thereof, particularly the physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases, at least one further active ingredient II.
  • a third embodiment of the present invention relates to drug combinations which, in addition to one or more compounds, preferably a compound, of the general formula I, wherein
  • R 1 is independently H or Ci -3 alkyl, wherein each methylene group having 1 or 2 and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, or also H 3 CC (0) -,
  • R 2 is a C 4 . 6 -Cycloalkylenement, by one, two or three radicals R 21
  • R 3 is a saturated 6- or 7-membered diaza heterocycle
  • R 4 is H, Ci-3-alkyl or C 3 . 5 -cycloalkyl, with the proviso that the C 4 mentioned above for R 2 . 6 -Cycloalkylenement in 1, 3-position is linked to the remainder of the molecule, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases, at least one further active ingredient II.
  • a fourth embodiment of the present invention relates to medicament combinations which, in addition to one or more compounds, preferably a compound, of the general formula I, wherein
  • R 1 independently of one another H or Ci. 3- alkyl, where each methylene group may be substituted by 1 or 2 and each methyl group may be substituted by 1, 2 or 3 fluorine atoms, or else H 3 CC (O) -,
  • R 2 is a C 4 . 6- cycloalkylene group
  • R 3 is a saturated 6- or 7-membered diaza-heterocycle
  • R 4 Ci. 3 alkyl or C 3 - 5 represents cycloalkyl, with the proviso that the above-mentioned under R 2 C 4 -6-cycloalkylene group in 1, 3-position is linked to the rest of the molecule, the enantiomers, the diastereomers, the Mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases, containing at least one further active ingredient II.
  • a fifth embodiment of the present invention relates to medicament combinations which, in addition to one or more compounds, preferably a compound, of the general formula I, which are selected from the group consisting of
  • a sixth embodiment of the present invention relates to medicament combinations which, in addition to one or more compounds, preferably a compound, of the general formula I, which are selected from the group consisting of
  • Another aspect of the present invention relates to the abovementioned novel compounds of general formula I in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates. Particular preference is given here to compounds of the general formula I in the form of the enantiomerically pure compounds.
  • salts of the particular compounds mentioned including the physiologically tolerable salts, and also their solvates, such as, for example, hydrates.
  • Functions include, for example, amino groups, especially for pharmaceutical applications in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are converted.
  • physiologically acceptable salt is preferably understood as meaning salts of the compounds according to the invention which are physiologically compatible, ie. are particularly suitable for use on humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable is used in the context of the present invention as an indication of those compounds, ingredients, compositions and / or Uses dosage forms which are reasonably medically acceptable for use in contact with human or animal tissue, without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, and which are commensurate with an appropriate benefit-risk balance.
  • hydrobromic acid As inorganic acids for this example, hydrobromic acid,
  • Suitable organic acids are formic acid, malic acid, ascorbic acid, benzoic acid, succinic acid, acetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, fumaric acid, glutamic acid, hexane-1-sulfonic acid, carbonic acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the compounds of general formula I contain suitable carboxylic acid functions, in particular for pharmaceutical applications in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases.
  • inorganic bases come for example, alkali metal or
  • Alkaline earth metal hydroxides for example atrium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc or ammonium hydroxides in question;
  • suitable organic amines are diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine,
  • Triethanolamine, cyclohexylamine or dicyclohexylamine into consideration.
  • the physiologically acceptable salts according to the present invention can be synthesized starting from the compounds according to the invention which contain a suitable basic or acidic unit via conventional chemical methods.
  • such salts can be prepared by reaction of the free acid or base group with a necessary amount of base or acid in water or an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, acetonitrile or a mixture of these solvents.
  • the compounds according to the invention can be present as racemates if they have only one chiral element, but they can also be obtained as pure enantiomers, ie in (R) or (S) form.
  • the application also includes the individual pairs of diastereomeric antipodes or mixtures thereof which are present when more than one chiral element is present in the
  • a compound can exist in various tautomeric forms, the illustrated compound is not limited to a tautomeric form, but includes all tautomeric forms.
  • the substances are useful in the treatment of inflammatory changes associated with respiratory diseases such as bronchial asthma, including allergic asthma (atopic and non-atopic) and bronchospasm on exertion, occupational asthma, viral or bacterial exacerbation of existing asthma Disease and others
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • pulmonary emphysema pulmonary emphysema
  • viral or bacterial exacerbations of chronic bronchitis or chronic obstructive bronchitis include adult respiratory distress syndrome (ARDS), bronchitis, pneumonia, allergic rhinitis (seasonal and year-round), vasomotor rhinitis and pneumoconiosis diseases such as aluminosis, anthracosis, asbestosis, chalicosis, siderosis, silicosis, tobaccoosis, byssinosis, exogen allergic alveolitis, pulmonary fibrosis, bronchiectasis, pulmonary diseases in alpha-altritrypsin deficiency and cough.
  • Another object of the present invention comprises the compounds of the invention of the aforementioned general formula I in combination with at least one further active ingredient II for use as a medicament.
  • Another object of the present invention comprises the use of the compounds of the invention of the aforementioned general formula I in combination with at least one further active ingredient II for the preparation of a
  • the compounds of the general formula I according to the invention are preferably used in combination with at least one further active substance II for the treatment of COPD.
  • treatment or “therapy” is understood to mean a therapeutic treatment of patients with overt, acute or chronic indications, on the one hand the symptomatic (palliative) treatment for the alleviation of the disease symptoms and on the other hand the causal or curative treatment of the indication with the aim to terminate the pathological condition, to reduce the severity of the pathological condition or to delay the progression of the pathological condition, depending on the type or severity of the indication included.
  • Another object of the present invention is the use of a
  • the use is characterized in that it involves the administration of an effective amount of a compound of general formula I or a physiologically acceptable salt thereof in combination with at least one further active ingredient II to a patient in need of such treatment.
  • patient is preferably understood to mean a human.
  • Another object of the present invention comprises a method for
  • Treatment of the above-mentioned respiratory diseases comprising coadministering a therapeutically effective amount of a compound of general formula I or a physiologically acceptable salt thereof and a therapeutically effective amount of another active ingredient II to a person in need of such treatment.
  • a further subject of the present invention comprises a pharmaceutical composition for the treatment of the abovementioned
  • a further subject of the present invention relates to a kit of parts for the treatment of respiratory diseases, the kit comprising:
  • a second enclosure containing a pharmaceutical composition comprising an active ingredient II or a physiologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers.
  • the active substance II for the treatment of respiratory diseases can be selected from the group consisting of betamimetics (II-A), anticholinergics (II-B), corticosteroids (II-C), PDE-IV inhibitors (II-D), LTD4 receptor Antagonists (II-E), inhibitors of MAP kinases (II-F), EGFR inhibitors (II-G), H1 receptor antagonists (II-H), H4 receptor antagonists (II-1), PAF Antagonists (II-J), PI3-kinase inhibitors (II-K), CXCR1 and / or CXCR2 receptor antagonists (II-L) and anti-cough agents (II-M).
  • betamimetics II-A
  • anticholinergics II-B
  • corticosteroids II-C
  • PDE-IV inhibitors II-D
  • LTD4 receptor Antagonists II-E
  • inhibitors of MAP kinases II-F
  • compounds which are selected from the group consisting of arformoterol are preferably used as betamimetics (II-A).
  • Carmerol formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharin, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, metaproterenol, milveterol,
  • Orciprenaline pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrine, salmefamol,
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate,
  • Hydrocitrate hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • anticholinergics are preferably compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt, trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine, (3R) -1-phenethyl-3- (9H-xanthene-9-carbonyloxy) -1-azoniabicyclo [2.2.2] octane salts.
  • tiotropium salts preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts, preferably the
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the above-mentioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate , Succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions, Of all the salts, the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics may be selected from the group consisting of
  • corticosteroids used are preferably compounds selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, Etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, triamcinolone and tipredane or
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates,
  • compounds which are selected from the group consisting of enprofyllin are preferably used as PDE-IV inhibitors (II-D).
  • Cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]
  • Cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoro-methoxyphenyl) -cyclohexan-1-ol]
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • compounds which are selected from the group consisting of montelukast, pranlukast and zafirlukast are preferably used as LTD4 receptor antagonists (II-E)
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or else furoate.
  • MAP kinase inhibitors (II-F) are preferably
  • compounds which are selected from the group consisting of cetuximab are preferably used as EGFR inhibitors (II-G).
  • acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate,
  • Hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are Hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • epinastine cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine,
  • Promethazine, ebastine, olopatadine, desloratidine and meclocine optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • compounds which are selected from the group consisting of (5-chloro-1H-indol-2-yl) - (4-methyl-1-piperazinyl) are preferably used as histamine H4 receptor antagonists (II-1).
  • -Methanone JNJ-7777120
  • optionally in the form of their racemates enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention
  • compounds which are selected from the group consisting of lexipafant and the compounds are preferably used as PAF antagonists (II-J)
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • PI3-kinase inhibitors (II-K) reach the invention preferably
  • CXCR1 or CXCR2 antagonists are preferably compounds which are selected from the group consisting of 3 - [[3- [(dimethylamino) carbonyl] -2-hydroxyphenyl] amino] -4 - [[( R) -1- (5-methylfuran-2-yl) propyl] -amino] cyclobut-3-en-1,2-dione (SCH-527123), optionally in the form of its racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of its pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, solvates or hydrates.
  • substances against cough (II-M) preferably are substances against cough (II-M) according to the invention.
  • Components I and II understood the common application of both drugs in a single dosage form or formulation or the separate applications of the two drugs in separate dosage forms. If the active compounds I and II are administered in separate administration forms, this separate application can be staged simultaneously or chronologically, that is to say successively.
  • One aspect of the present invention relates to above-mentioned drug combinations which contain, in addition to therapeutically effective amounts of I and II, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • One aspect of the present invention relates to the above-mentioned medicaments which contain, in addition to therapeutically effective amounts of I and II, no pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of an active compound of the general formula I in combination with therapeutically effective amounts of an active compound II for the preparation of a medicament for the treatment of one of the abovementioned disorders.
  • the present invention furthermore relates to a method for the treatment of one of the abovementioned disorders, which is characterized in that therapeutically effective amounts of an active ingredient of the general formula I in
  • the combinations according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraarticularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, topically, transdermally or orally for the treatment of the respiratory diseases mentioned above, with aerosol formulations being suitable in particular for inhalation.
  • the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to achieve the above dosage range.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • compositions are preferred, characterized by the content of one or more of the compounds of the invention.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example
  • the capsules containing one or more active substances or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • adjuvants there may be mentioned, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), carriers such as e.g. ground natural minerals (e.g., kaolins, clays, talc, chalk), ground synthetic minerals (e.g., fumed silica and silicates), sugars (e.g., cane, milk and dextrose), emulsifying agents (e.g., lignin, sulphite liquors,
  • paraffins e.g., petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
  • carriers such as e.g. ground natural minerals (e.g., kaolins, clays, talc, chalk
  • Methyl cellulose, starch and polyvinyl pyrrolidone eg, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate
  • the tablets may, of course, besides the abovementioned excipients also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may, in addition to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or
  • the kombininas according to the invention are administered by inhalation, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
  • the compounds according to the invention must be provided in inhalable dosage forms. Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered-dose inhalers or propellant-free inhalable solutions which, if appropriate, are present in admixture with conventional physiologically compatible excipients.
  • the dosage required to achieve an effect is preferably 0.01 to 3 mg / kg of body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg, when administered intravenously, and 0.1 to 8 mg / kg of body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, once in each case when given orally up to three times a day.
  • the compounds prepared according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • they may be combined with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone,
  • Citric acid tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Suspensions, solutions, metered aerosols or suppositories are incorporated.
  • 1 capsule for powder inhalation contains:
  • the active substance is ground to a particle size required for inhalation.
  • the ground active substance is homogeneously mixed with the lactose.
  • the mixture is packed in hard gelatin capsules.
  • 1 spray contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and dissolved in water
  • composition 1 vial contains:
  • Active substance sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
  • 1 spray contains:
  • micronized active substance is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant gas.
  • the suspension is transferred to a pressurized container with a metering valve.
  • 1 spray contains:
  • Production method The active substance and excipients are dissolved in water and transferred to a suitable container.
  • Polysorbate 80 Tween 80 2 mg
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • add salt-forming agent dissolve active substance with heating
  • fill up on indicated volume with Wfl Wfl
  • transfer to vials freeze dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
  • Dissolve active substance in a suitable solvent Transfer to vial, freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 5 mg
  • Aqueous solution for nasal administration containing 10 mg of active substance Composition containing 10 mg of active substance Composition:
  • the active substance is dissolved in purified water; Hydrochloric acid is added until the solution is clear; Methyl and propyl PHB are added; the solution is made up to the stated volume with purified water; the solution is sterile filtered and transferred to a suitable container.
  • the active substance is dissolved in 1,2-propanediol; A hydroxyethylcellulose solution in purified water containing sorbic acid is prepared and added to the solution of given active substance; the solution is sterile filtered and transferred to a suitable container.
  • Aqueous solution for intravenous administration containing 5 mg of active substance
  • the active substance is dissolved in 1,2-propanediol; the solution is made up to approximately the indicated volume with Wfl; the mannitol is added and it is made up to about the indicated volume with Wfl; the solution is sterile filtered, transferred to individual containers and autoclaved.
  • Liposomal formulation for intravenous injection containing 7.5 mg of active substance
  • the active substance is dissolved in a mixture of lecithin and cholesterol; the solution is added to a mixture of glycerol and Wfl and homogenized by high-pressure homogenization or by the microfluidizer technique; the resulting liposomal formulation is placed in a suitable container under aseptic
  • the active substance is suspended in an aqueous CMC solution; the other ingredients are added sequentially to the suspension and the suspension is made up to the volume of purified water indicated.
  • Aqueous solution for subcutaneous administration with 10 mg active substance Composition is provided.
  • the active substance is dissolved in the phosphate buffer solution, and after addition of the common salt, the solution is made up to the stated volume with water.
  • the solution is sterile filtered, transferred to a suitable container and autoclaved.
  • Aqueous solution for subcutaneous administration containing 5 mg of active substance Composition containing 5 mg of active substance Composition:
  • the active substance is suspended in the polysorbate 80 solution and comminuted to a particle size of about 1 ⁇ using a suitable dispersion technique (eg wet milling, high pressure homogenization, microfluidization and the like).
  • a suitable dispersion technique eg wet milling, high pressure homogenization, microfluidization and the like.
  • the suspension is transferred to a suitable container under aseptic conditions.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin die Reste Y, R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff II enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

NEUE KOMBINATIONEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
worin die Reste Y, R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff II enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
TECHNISCHES GEBIET
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die von der vorliegenden Anmeldung umfassten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin-B1-Rezeptoren
hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des Bradykinin-1 -Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.
Die Kombinationen, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und wenigstens einem weiteren Wirkstoff II eignen sich bevorzugt zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
STAND DER TECHNIK
Die von der vorliegenden Anmeldung umfassten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung wurden bereits in der WO 2009/ 021944 beschrieben.
Die Vertreter der Wirkstoffe II sind im Stand der Technik bekannt. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer ersten Ausführungsform Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen, bevorzugt einer Verbindung, der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000003_0002
unabhängig voneinander H oder Ci_3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H3C-C(0)-, eine C4.6-Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R2 1
substituiert sein kann,
R2 1 -CH3, -C2H5, /'so-Propyl, terf-Butyl, -OH, F, Cl, Br, I,
R3 einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus,
R4 H, Ci.3-Alkyl- oder C3.5-Cycloalkyl bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, wenigstens einen weiteren Wirkstoff II enthalten. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen, bevorzugt einer Verbindung, der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II einen oder mehrere Verbindungen, bevorzugt eine Verbindung, enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika (ll-A),
Anticholinergika (II-B), Corticosteroiden (ll-C), PDE-IV-lnhibitoren (II-D), LTD4-Rezeptor- Antagonisten (ll-E), Inhibitoren von MAP-Kinasen (ll-F), EGFR-Hemmern (ll-G) H I - Rezeptor Antagonisten (ll-H), H4-Rezeptor-Antagonisten (ll-l), PAF-Antagonisten (ll-J), PI3-Kinase Inhibitoren (II-K), CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor-Antagonisten (ll-L) und Substanzen gegen Husten (ll-M).
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II eine Verbindung enthalten, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika (ll-A), Anticholinergika (II-B), Corticosteroiden (ll-C), PDE-IV-lnhibitoren (II-D), LTD4-Rezeptor-Antagonisten (II- E), Inhibitoren von MAP-Kinasen (ll-F), EGFR-Hemmern (ll-G) H 1 -Rezeptor Antagonisten (ll-H), H4-Rezeptor-Antagonisten (ll-l), PAF-Antagonisten (ll-J), PI3-Kinase Inhibitoren (II- K), CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor-Antagonisten (ll-L) und Substanzen gegen Husten (ll-M).
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen, bevorzugt einer Verbindung, der allgemeinen Formel I, worin
Y eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000004_0001
unabhängig voneinander H oder Ci-3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H3C-C(0)-,
R2 eine C4.6-Cycloalkylengruppe, R3 einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus, R4 Ci-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkyl bedeutet, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, wenigstens einen weiteren Wirkstoff II enthalten.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen, bevorzugt einer Verbindung, der allgemeinen Formel I, worin
Y eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000005_0001
R1 unabhängig voneinander H oder Ci-3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H3C-C(0)-,
R2 eine C4.6-Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R21
substituiert sein kann,
R2 1 -CH3, -C2H5, /'so-Propyl, terf-Butyl, -OH, F, Cl, Br, I,
R3 einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus, und
R4 H, Ci-3-Alkyl- oder C3.5-Cycloalkyl bedeuten, mit der Maßgabe, dass die voranstehend für R2 erwähnte C4.6-Cycloalkylengruppe in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknüpft ist, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, wenigstens einen weiteren Wirkstoff II enthalten.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen, bevorzugt einer Verbindung, der allgemeinen Formel I, worin
Y eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000006_0001
R1 unabhängig voneinander H oder Ci.3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H3C-C(0)-,
R2 eine C4.6-Cycloalkylengruppe,
R3 einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus, R4 Ci.3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass die voranstehend unter R2 erwähnte C4-6-Cycloalkylengruppe in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknüpft ist, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, wenigstens einen weiteren Wirkstoff II enthalten.
Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen, bevorzugt einer Verbindung, der allgemeinen Formel I, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, wenigstens einen weiteren Wirkstoff II enthalten.
Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen, bevorzugt einer Verbindung, der allgemeinen Formel I, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, wenigstens einen weiteren Wirkstoff II enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die voranstehend genannten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der einzelnen optischen Isomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der enantiomerenreinen Verbindungen. VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Soweit nicht anders angegeben, umfasst eine in der Beschreibung oder in einem
Anspruch angegebene chemische Formel oder ein Name sowohl alle strukturell möglichen und thermodynamisch stabilen Tautomere als auch alle Stereoisomere, optischen Isomere, geometrische Isomere (z.B. Enantiomere, Diastereomere, E/Z- Isomere etc.), Racemate sowie Mischungen unterschiedlicher Anteile der einzelnen Enantiomere, Mischungen von Diastereomeren oder Mischungen jeder voranstehend erwähnten Form, bei der Isomere und Enantiomere existieren.
Ebenfalls vom Gegenstand der Erfindung umfasst sind Solvate der Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise deren Hydrate.
Weiterhin vom Gegenstand der Erfindung umfasst sind die Salze der jeweils genannten Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, sowie deren Solvate, wie beispielsweise Hydrate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische
Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
Unter dem Begriff "physiologisch verträgliches Salz" versteht man im Sinne der vorliegenden Erfindung vorzugsweise Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die physiologisch verträglich sind, d.h. insbesondere zur Anwendung am Menschen und/oder Säugetier geeignet sind.
Der Begriff "physiologisch verträglich" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung als Hinweis auf diejenigen Verbindungen, Inhaltsstoffe, Zusammensetzungen und/oder Darreichungsformen verwendet, welche im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung im Kontakt mit menschlichem oder tierischem Gewebe geeignet sind, ohne übermäßige Toxizität, Irritationen, allergische Reaktionen oder andere Probleme oder Komplikationen, und die einem angemessenen Nutzen-Risiko- Verhältnis entsprechen.
Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure oder Schwefelsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Ameisensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Fumarsäure, Glutaminsäure, Hexan-1-sulfonsäure, Kohlensäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure,
Monomethylsebacinsäure, Nicotinsäure, Oxalsäure, 5-Oxoprolin, Saccharinsäure, Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Ethan-1 ,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht (siehe "Pharmaceutical salts", Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sei., (1977), 66, 1-19).
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder
Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise atriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin,
Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.
Die physiologisch verträglichen Salze gemäß der vorliegenden Erfindung können ausgehend von den erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine geeignete basische oder saure Einheit enthalten, über herkömmliche chemische Methoden synthetisiert werden. Generell können solche Salze durch Reaktion der freien Säure- oder Basegruppe mit einer notwendigen Menge an Base oder Säure in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, Acetonitril oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den
Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Verbindungen mit einer Kohlenstoff-Doppelbindung können sowohl in der E- als auch Z-Form vorliegen.
Falls eine Verbindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen kann, so ist die dargestellte Verbindung nicht auf eine tautomere Form beschränkt, sondern umfasst alle tautomeren Formen.
INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen
nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen.
Sie eignen sich weiterhin zur Behandlung von chronischer Bronchitis sowie chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, virale oder bakterielle Exazerbation von chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Bronchitis, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen- Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose, Byssinose, exogen allergische Alveolitiden, Lungenfibrose, Bronchiektasien, Lungenerkrankungen bei alphal -Antritrypsinmangel und Husten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I in Kombination mit wenigstens einem weiteren Wirkstoff II zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I in Kombination mit wenigstens einem weiteren Wirkstoff II zur Herstellung eines
Arzneimittels für eine therapeutische Anwendung in den voranstehend genannten
Indikationen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit wenigstens einem weiteren Wrkstoff II zur Behandlung von COPD eingesetzt.
Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustands zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustands zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer
Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen. Dabei ist die Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon in Kombination mit wenigstens einem weiteren Wrkstoff II an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur
Behandlung der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen, umfassend die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Ivlenge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Wirkstoffs II an eine Person, die einer solchen Behandlung bedarf.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der voranstehend genannten
Atemwegserkrankungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und eine therapeutisch wirksame Menge eines weiteren Wirkstoffs II als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit von Teilen für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, wobei das Kit umfasst:
(a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung
umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe; und
(b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Wirkstoff II oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe.
KOMBINATIONEN
Zur Behandlung von einer oder mehrerer der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anderen Wrkstoffen II zur Behandlung von
Atemwegserkrankungen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Atemwegserkrankungen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Der Wirkstoff II zur Behandlung von Atemwegserkrankungen kann ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika (ll-A), Anticholinergika (II-B), Corticosteroiden (ll-C), PDE-IV-lnhibitoren (II-D), LTD4-Rezeptor-Antagonisten (ll-E), Inhibitoren von MAP- Kinasen (ll-F), EGFR-Hemmern (ll-G), H1 -Rezeptor Antagonisten (ll-H), H4-Rezeptor- Antagonisten (ll-l), PAF-Antagonisten (ll-J), PI3-Kinase Inhibitoren (II-K), CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor-Antagonisten (ll-L) und Substanzen gegen Husten (ll-M).
Als Betamimetika (ll-A) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arformoterol,
Carmoterol, Formoterol, Indacaterol, Salmeterol, Albuterole, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Milveterol,
Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmefamol,
Soterenol, Sulphonterol, Terbutalin, Tiaramid, Tolubuterol und Zinterol oder
• 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 , 1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 , 1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[ ,4]oxazin-3-on,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 , 1-dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 , 1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][ ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid, • N-(5-{2-[1 , 1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-
1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• N-[2-Hydroxy-5-((1 R)-1-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid,
• 8-Hydroxy-5-((1 R)-1-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-1 H-chinolin-2-on,
• 8-Hydroxy-5-[(1 R)-1-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1 H-chinolin-
2- on,
• 5-[(1 R)-2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}-ethylamino)-
1- hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on,
• [3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff,
• 4-((1 R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)-
2- hydroxymethyl-phenol,
• 3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzolsulfonamid,
• 3-(3-{7-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- heptyloxy}-propyl)-benzolsulfonamid,
• 4-((1 R)-2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,
• A/-1-Adamantanyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)- phenyl]ethyl}amino)propyl]phenyl}acetamid,
• (1 R)-5-{2-[6-(2,2-Difluor-2-phenyl-ethoxy)-hexylamino]-1-hydroxy-ethyl}-8-hydroxy- 1 H-chinolin-2-on, • (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,
• (R,S)-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methylphenyl)ethoxy] exyl}amino)-1- hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• 4-(1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-2-(Hydroxymethyl)-4-(1-hydroxy-2-{[4,4,5l5-tetrafluor-6-(3-phenylpropoxy)- hexyl]amino}ethyl)phenol,
• (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy- phenyl]formamid,
• (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromophenyl)-2,2-difluoroethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyet yl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• (R, S)-N-[3-(1 , 1 -Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]- ethyl}amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]-harnstoff,
• 3-[3-(1 , 1 -Dif luor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethyl}- amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion,
• (R,S)-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methoxyphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,
• 4-((1 R)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol, • (R,S)-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino}-1-hydroxyethy 2-(hydroxymethyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• 3-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethoxy]-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo- 2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylamino]-ethyl}-propionamid,
• N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-ethyl}-3-(2-naphthalen-1-yl-ethoxy)-propionarnid,
• 7-[2-(2-{3-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-propylsulfanyl}-ethylamino)-1-hydroxy- ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-on, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat,
Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika (II-B) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropium- salzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Aclidiniumsalze, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin, (3R)-1-Phenethyl- 3-(9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Salze. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen X" können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Weitere Anticholinergika können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus
• 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid, • 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid,
• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid,
• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobrornid,
• 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9- ethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, und
• 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid.
Als Corticosteroide (ll-C) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zu Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon und Tipredane oder
• Pregna-1 ,4-dien-3,20-dion, 6-Fluor-1 1-hydroxy-16, 17-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]- 21-[[4-[(nitrooxy)methyl]benzoyl]oxy]-, (6-alpha, 11-beta, 16-alpha)-(9CI) (NCX-1024)
• 16,17-Butylidendioxy-6,9-difluor-1 1-hydroxy-17-(methylthio)androst-4-en-3-on (RPR- 106541),
• 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien- 17-carbothionsäure-(S)-fluormethylester,
• 6,9-Difluor-1 1-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbo- thionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, und
• 6-alpha,9-alpha-Difluor-11-beta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-(2,2,3,3- tetramethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1 ,4-dien-17beta-carbonsäure- cyanomethylester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate,
Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE-IV-lnhibitoren (II-D) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin,
Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Apremilast, Arofyllin, Atizoram, Oglemilast und Tetomilast oder
• 5-[(N-(2,5-Dichlor-3-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-chinolin (D-44 8),
• 5-[N-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-chinolin (D-4396 (Sch-351591)),
• N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]glyoxylsäureamid
(AWD-12-281 (GW-842470)),
• 9-[(2-Fluorphenyl)methyl]-N-methyl-2-(trifluormethyl)-9H-purin-6-amin (NCS-6 3),
• 4-[(2R)-2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethyl]-pyridin (CDP-840), • N-[(3R)-3,4,6,7-Tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1-phenylpyrrolo[3,2, 1-jk][1 ,4]benzo- diazepin-3-yl]-4-pyridincarboxamid (PD-168787),
• 4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-1-(2-methoxyethyl)-2(1 H)- pyridinon (T-440),
• 2-[4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-2-pyridinyl]-4-(3-pyridinyl)- 1 (2H)-phthalazinon (T-2585),
• (3-(3-Cyclopenyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin (V-11294A),
• beta-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol- 2-propanamid (CDC-801),
• lmidazo[1 ,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6(5H)-on, 9-ethyl-2-methoxy-7-methyl-5-propyl- (D-22888),
• 5-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-[(3-methylphenyl)methyl]-, (3S,5S)-2-Piperi- dinon (HT-0712),
• 4-[1-[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methyl-1-oxido-4-pyridinyl)ethyl]- alpha,alpha-bis(trifluoromethyl)-Benzenemethanol (L-826141),
• N-(3,5-Dichlor-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid,
• (-)p-[(4aR*, 10öS*)-9-Ethoxy-1 , 2, 3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s]- [1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid,
• (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon,
• 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]- benzyl)-2-pyrrolidon,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure],
• 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)- cyclohexan-1-οη,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylrnethoxy-4-difluorrnethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
• (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetate,
• (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetate,
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin und
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Rezeptor Antagonisten (ll-E) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast und Zafirlukast, oder
• (E)-8-[2-[4-[4-(4-Fluorphenyl)butoxy]phenyl]ethenyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-4H-1- benzopyran-4-οη (MEN-91507),
• 4-[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]- buttersäure (MN-001),
• 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)- thio)methylcyclopropan-essigsäure,
• 1-(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1- hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und
• [2-[[2-(4-fe/f-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Rezeptor Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als MAP Kinase Inhibitoren (ll-F) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise
Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
• Bentamapimod (AS-602801) • Doramapimod,
• 5-Carbamoylindole (SD- 169),
• 6-[(Aminocarbonyl)(2,6-difluorphenyl)am
(VX-702),
• alpha-[2-[[2-(3-Pyridinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]-2-benzothiazoleacetonitn (AS- 601245),
• 9, 12-Epoxy-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1 '-kl]pyrrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-10- Carboxylsäure (CEP-1347), und
• 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-methyl-4-piperidinyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyrimidin (SC-409), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als EGFR-Hemmer (ll-G) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab,
Trastuzumab, Panitumumab (= ABX-EGF), Mab ICR-62, Gefitinib, Canertinib und Erlotinib oder
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-
1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-
2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, • 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]^ methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-
1- yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-
2- buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
6- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-
7- methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(fe/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-et oxy)- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonyl- amino-ethoxy)-c inazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]- N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(fe/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]- N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-arriino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin ; • [4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(homomorpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-y amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, und
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxy- carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Histamin H1 -Rezeptor Antagonisten (ll-H) gelangen erfindungsgemäß
vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin,
Promethazin, Ebastin, Olopatadine, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Als Histamin H4-Rezeptor Antagonisten (ll-l) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-(4-methyl-1-piperazinyl)-Methanon (JNJ-7777120), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat
Als PAF-Antagonisten (ll-J) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Lexipafant und den Verbindungen
• 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin und
• 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als PI3-Kinase Inhibitoren (II-K) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise
Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
• 5-(Quinoxalin-6-ylmethylene)thiazolidine-2,4-dione (AS-605240),
• 2-[(6-amino-9H-purin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-(2-methylphenyl)-4(3H)-Quinazolinone (C-871 14) und
• 2-Methyl-2-[4-[3-methyl-2-oxo-8-(chinolin-3-yl)-2,3-dihydroimidazo[4,5-c]chinolin-1- yl]phenyl]propionitrile (BEZ-235),
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate. Als CXCR1 oder CXCR2 Antagonisten (ll-L) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 3-[[3- [(Dimethylamino)carbonyl]-2-hydroxyphenyl]amino]-4-[[(R)-1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]- amino]cyclobut-3-en-1 ,2-dion (SCH-527123), gegebenenfalls in Form seiner Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Substanzen gegen Husten (ll-M) gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise
Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodone, Caramiphen, Carbetapentane und Dextramethorphan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter Arzneimittelkombination der
Komponenten I und II die gemeinsame Applikation beider Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform bzw. Formulierung oder die getrennte Applikationen der beiden Wirkstoffe in getrennten Darreichungsformen verstanden. Werden die Wirkstoffe I und II in getrennten Darreichungsformen appliziert, kann diese getrennte Applikation gleichzeitig oder zeitlich abgestuft, das heißt nacheinander erfolgen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittelkombinationen, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von I und II einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von I und II keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel I in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft femer ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel I in
Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs II appliziert werden.
DARREICHUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäßen Kombinationen können zur Behandlung der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäßen Kombinationen oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Caiciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesium- stearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethyl- cellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein den Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise
Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wrkstoffe beziehungsweise Wrkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen,
Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder
Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäßen Kobinationen inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die erfindungsgemäßen Verbindungen in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Die zur Erzielung einer Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils einmal bis dreimal täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden. EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1
Kapseln für die Pulverinhalation mit 1 mg aktiver Substanz
Zusammensetzung:
1 Kapsel für die Pulverinhalation enthält:
aktive Substanz 1.0 mg
Lactose 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren:
Die aktive Substanz wird zu einer Teilchengröße, die für die Inhalation erforderlich ist, gemahlen. Die gemahlene aktive Substanz wird homogen mit der Laktose gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gepackt.
Beispiel 3
Inhalierbare Lösung für Respimat^ mit 1 mg aktiver Substanz
Zusammensetzung:
1 Sprühstrahl enthält:
aktive Substanz 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedeteat 0.0075 mg
gereinigtes Wasser ad 15.0 μΙ
Herstellungsverfahren:
Die aktive Substanz und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in
Respimat^-Patronen gefüllt.
Beispiel 3
Inhalierbare Lösung für Zerstäuber mit 1 mg aktiver Substanz
Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:
aktive Substanz 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
gereinigtes Wasser ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Aktive Substanz, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel 4
Treibgasgetriebenes Dosieraerosol mit 1 mg aktive Substanz
Zusammensetzung:
1 Sprühstrahl enthält:
aktive Substanz 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μΙ
Herstellungsverfahren:
Die mikronisierte aktive Substanz wird homogen in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas suspendiert. Die Suspension wird in einen unter Druck stehenden Behälter mit einem Dosierventil übertragen.
Beispiel 5
NasenSpray mit 1 mg aktive Substanz
Zusammensetzung:
1 Sprühstrahl enthält:
aktive Substanz 1.0 mg
Mannitol 5.0 mg
Dinatriumedeteat 0.05 mg
Ascorbinsäure 1.0 mg
gereinigtes Wasser ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren: Die aktive Substanz und die Exzipienten werden in Wasser gelöst und in einen geeigneten Behälter übertragen.
Beispiel 6
Iniizierbare Lösung mit 5 mg aktive Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
aktive Substanz in basischer Form 5 mg
Säure/salzbildendes Mittel in der Menge,
die zur Bildung eines neutralen Salzes
erforderlich ist q.s.
Glucose 250 mg
Humanserumalbumin 10 mg
Glycofurol 250 mg
Wasser für Injektionen ad 5 ml
Herstellung:
Löse das Glycofurol und Glucose in Wasser für Injektionen (Wfl); gib Humanserumalbumin zu; gib salzbildendes Mittel zu; löse aktive Substanz unter Erwärmen; fülle das angegebene Volumen mit Wfl auf; übertrage in Ampullen unter Stickstoff gas.
Beispiel 7
Iniizierbare Lösung für die subkutane Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz pro 1 ml
Zusammensetzung:
aktive Substanz 5 mg
Glucose 50 mg
Polysorbat 80 = Tween 80 2 mg
Wasser für Injektionen ad 1 ml
Herstellung:
Löse Glucose und Polysorbat in Wasser für Injektionen; löse aktive Substanz unter Erwärmen oder unter Verwendung von Ultraschall; fülle auf angegebenes Volumen mit Wfl auf; übertrage in Ampullen unter Inertgas. Beispiel 8
Injizierbare Lösung enthaltend 100 mg aktive Substanz pro 10 ml
Zusammensetzung:
aktive Substanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat =
KH2P04 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat =
Na2HP04-2H20 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Humanserumalbumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionen ad 10 ml
Herstellung:
Löse Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionen (Wfl); gib Humanserumalbumin zu; löse aktive Substanz unter Erwärmen; fülle auf angegebenes Volumen mit Wfl auf; übertrage in Ampullen.
Beispiel 9
Lyophilisat enthaltend 0 mg aktive Substanz Zusammensetzung:
aktive Substanz in basischer Form 10 mg
Säure/salzbildendes Mittel in einer Menge,
die zur Bildung eines neutralen Salzes
erforderlich ist q.s.
Mannitol 300 mg
Wasser für Injektionen ad 2 ml
Herstellung: Löse Mannitol in Wasser für Injektionen (Wfl); gib salzbildendes Mittel zu; löse aktive Substanz unter Erwärmen; fülle auf angegebenes Volumen mit Wfl auf; übertrage in Fläschchen; gefriertrockne.
Lösungsmittel für Lyophilisate:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannitol 200 mg
Wasser für Injektionen ad 10 ml
Herstellung:
Löse Polysorbat 80 und Mannitol in Wasser für Injektionen (Wfl); übertrage in Ampullen.
Beispiel 10
Lyophilisat enthaltend 5 mg aktive Substanz
Zusammensetzung:
aktive Substanz in basischer Form 5 mg
polares oder unpolares Lösungsmittel
(das durch Gefriertrocknen entfernt werden kann) ad 1 ml Herstellung:
Löse aktive Substanz in geeignetem Lösungsmittel; übertrage in Fläschchen, gefriertrockne.
Lösungsmittel für Lyophilisate:
Polysorbat 80 = Tween 80 5 mg
Mannitol 100 mg
Wasser für Injektionen ad 2 ml
Herstellung:
Löse Polysorbat 80 und Mannitol in Wasser für Injektionen (Wfl); übertrage in Ampullen.
Beispiel 11
Tabletten enthaltend 20 mg aktive Substanz Zusammensetzung
aktive Substanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidone K25 18 mg
Herstellung:
Mische homogen die aktive Substanz, Lactose und Maisstärke; granuliere mit einer wässrigen Lösung von Povidone; mische mit Magnesiumstearat; presse in einer Tablettenpresse; Gewicht der Tablette: 200 mg.
Beispiel 12
Kapseln enthaltend 20 mg aktive Substanz
Zusammensetzung:
aktive Substanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
hochdisperses Siliciumdioxid 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Mische homogen die aktive Substanz, Maisstärke und Siliciumdioxid; mische mit Magnesiumstearat; übertrage das Gemisch in 8 Gelatinekapseln der Größe 3 in einer Kapselfüllmaschine.
Beispiel 13
Suppositorien enthaltend 50 mg Zusammensetzung:
aktive Substanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung: Schmelze das Hartfett bei etwa 38°C; dispergiere homogen die gemahlene aktive Substanz in dem geschmolzenen Hartfett; nach Abkühlen auf etwa 35°C gieße in gekühlte Formen.
Beispiel 14
Wässrige Lösung für die nasale Verabreichung enthaltend 10 mg aktive Substanz Zusammensetzung:
aktive Substanz 10.0 mg
Chlorwasserstoffsäure in einer Menge,
die zur Bildung eines neutralen Salzes
erforderlich ist
Methylparahydroxybenzoat (PHB) 0.01 mg
Propylparahydroxybenzoat (PHB) 0.005 mg
gereinigtes Wasser ad 1.0 ml
Herstellung:
Die aktive Substanz wird in gereinigtem Wasser gelöst; Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben, bis die Lösung klar ist; Methyl- und Propyl-PHB werden zugegeben; die Lösung wird auf das angegebene Volumen mit gereinigtem Wasser aufgefüllt; die Lösung wird steril filtriert und in einen geeigneten Behälter übertragen.
Beispiel 5
Wässrige Lösung für die nasale Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz
Zusammensetzung:
aktive Substanz 5 mg
1 ,2-Propandiol 300 mg
Hydroxyethylcellulose 5 mg
Sorbinsäure 1 mg
gereinigtes Wasser ad 1 ml
Herstellung:
Die aktive Substanz wird in 1 ,2-Propandiol gelöst; eine Hydroxyethylcellulose-Lösung in gereinigtem Wasser, die Sorbinsäure enthält, wird hergestellt und zu der Lösung der aktiven Substanz gegeben; die Lösung wird steril filtriert und in einen geeigneten Behälter übertragen.
Beispiel 16
Wässrige Lösung für die intravenöse Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz
Zusammensetzung:
aktive Substanz 5 mg
1 ,2-Propandiol 300 mg
Mannitol 50 mg
Wasser für Injektion (Wfl) ad 1 ml
Herstellung:
Die aktive Substanz wird in 1 ,2-Propandiol gelöst; die Lösung wird auf ungefähr das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt; das Mannitol wird zugegeben, und es wird auf ungefähr das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt; die Lösung wird steril filtriert, in einzelne Behälter übertragen und autoklaviert.
Beispiel 17
Liposomale Formulierung für die intravenöse Injektion enthaltend 7.5 mg aktive Substanz
Zusammensetzung:
aktive Substanz 7.5 mg
Eilecithin, z. B. Lipoid E 80 100.0 mg
Cholesterol 50.0 mg
Glycerol 50.0 mg
Wasser für Injektionen ad 1.0 ml
Herstellung:
Die aktive Substanz wird in einem Gemisch aus Lecithin und Cholesterol gelöst; die Lösung wird zu einem Gemisch aus Glycerol und Wfl gegeben und durch Hochdruckhomogenisierung oder durch die Microfluidizer-Technik homogenisiert; die erhaltene liposomale Formulierung wird in einen geeigneten Behälter unter aseptischen
Bedingungen übertragen. Beispiel 18
Suspension für die nasale Verabreichung enthaltend 20 mg aktive Substanz
Zusammensetzung:
aktive Substanz 20.0 mg
Carboxymethylcellulose (CMC) 20.0 mg
Natriummonohydrogenphosphat/
Natriumdihydrogenphosphat-Puffer
pH-Wert 6,8 q.s.
Natriumchlorid 8.0 mg
Methylparahydroxybenzoat 0.01 mg
Propylparahydroxybenzoat 0.003 mg
gereinigtes Wasser ad 1.0 ml
Herstellung:
Die aktive Substanz wird in einer wässrigen CMC-Lösung suspendiert; die weiteren Inhaltsstoffe werden nacheinander zu der Suspension gegeben, und die Suspension wi mit dem angegebenen Volumen an gereinigtem Wasser aufgefüllt.
Beispiel 19
Wässrige Lösung für die subkutane Verabreichung mit 10 mg aktive Substanz Zusammensetzung:
aktive Substanz 10.0 mg
Natriummonohydrogenphosphat/
Natriumdihydrogenphosphat-Puffer
q.s. ad pH-Wert 7.0
Natriumchlorid 4.0 mg
Wasser für Injektionen ad 0.5 ml
Herstellung:
Die aktive Substanz wird in der Phosphatpufferlösung gelöst, und nach Zugabe des Kochsalzes wird die Lösung auf das angegebene Volumen mit Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert, in einen geeigneten Behälter übertragen und autoklaviert. Beispiel 20
Wässrige Lösung für die subkutane Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz Zusammensetzung:
aktive Substanz 5.0 mg
Polysorbat 80 0.5 mg
Wasser für Injektionen 0.5 ml
Herstellung:
Die aktive Substanz wird in der Polysorbat 80-Lösung suspendiert und zu einer Teilchengröße von etwa 1 μηι unter Anwendung einer geeigneten Dispergiertechnik (z. B. Nassmahlen, Hochdruckhomogenisierung, Mikrofluidisierung und dergl.) zerkleinert. Die Suspension wird in einen entsprechenden Behälter unter aseptischen Bedingungen übertragen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000053_0001
worin
Y eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000053_0002
R1 unabhängig voneinander H oder Ci.3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H3C-C(0)-,
R2 eine C4-6-Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R2 1
substituiert sein kann,
R2 1 -CH3, -C2H5, /so-Propyl, ferf-Butyl, -OH, F, Cl, Br, I,
R3 einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus,
R4 H, Ci.3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkyl bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, wenigstens einen weiteren Wirkstoff II enthalten.
2. Arzneimittelkombinationen gemäß Anspruch 1 , die neben einer oder mehrerer Verbidnungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Betamimetika (ll-A), Anticholinergika (II-B), Corticosteroiden (ll-C), PDE-IV-lnhibitoren (II-D), LTD4-Rezeptor- Antagonisten (ll-E), Inhibitoren von MAP-Kinasen (ll-F), EGFR-Hemmern (ll-G) H I - Rezeptor Antagonisten (ll-H), H4-Rezeptor-Antagonisten (ll-l), PAF-Antagonisten (ll-J), PI3-Kinase Inhibitoren (II-K), CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor-Antagonisten (ll-L) und Substanzen gegen Husten (ll-M).
3. Arzneimittelkombinationen gemäß Anspruch 1 oder 2, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, worin
Y eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000054_0001
R1 unabhängig voneinander H oder Ci-3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H3C-C(0)-,
R2 eine C4.6-Cycloalkylengruppe,
R3 einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus, R4 d-3-Alkyl- oder C3-s-Cycloalkyl bedeutet, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
4. Arzneimittelkombinationen gemäß Anspruch 1 oder 2, die einr oder mehrerr Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, worin eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000055_0001
R1 unabhängig voneinander H oder Ci-3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H3C-C(0)-,
R2 eine C4.6-Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R2 1
substituiert sein kann,
R2 1 -CH3, -C2H5, /so-Propyl, ferf-Butyl, -OH, F, Cl, Br, I,
R3 einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus, und
R4 H, Ci.3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkyl bedeuten, mit der Maßgabe, dass die voranstehend für R2 erwähnte C4.6-Cycloalkylengruppe in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknüpft ist, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
5. Arzneimittelkombinationen gemäß Anspruch 1 oder 2, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, worin
Y eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000055_0002
R1 unabhängig voneinander H oder Ci.3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H3C-C(0)-,
R2 eine C4.6-Cycloalkylengruppe,
R3 einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus, R4 Ci-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass die voranstehend unter R2 erwähnte C4-6-Cycloalkylengruppe in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknüpft ist, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittelkombinationen gemäß Anspruch 1 oder 2, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittelkombinationen gemäß Anspruch 1 oder 2, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II ein Betamimetikum (ll-A) enthalten.
5 9. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II ein Anticholinergikum (II-B) enthalten.
10. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer i o oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wrkstoff II ein
Corticosteroide (ll-C) enthalten.
1 1. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II einen
15 PDE-IV-lnhibitor (II-D) enthalten.
12. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wrkstoff II einen LTD4-Rezeptor-Antagonisten (ll-E) enthalten.
20
13. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II einen MAP-Kinase-Inhibitor (ll-F) enthalten.
25 14. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II einen EGFR-Hemmer (ll-G) enthalten.
15. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer 30 oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wrkstoff II einen H1 -Rezeptor Antagonisten (ll-H) enthalten.
16. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II einen H4-Rezeptor-Antagonisten (ll-l) enthalten.
17. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II einen PAF-Antagonisten (ll-J) enthalten.
18. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II einen PI3- Kinase Inhibitor (II-K) enthalten.
19. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wrkstoff II einen CXCR1 Rezeptor-Antagonisten (ll-L) enthalten.
20. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wrkstoff II einen CXCR2 Rezeptor-Antagonisten (ll-L) enthalten.
21. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als weiteren Wirkstoff II eine Substanzen gegen Husten (ll-M) enthalten.
22. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einer Verbindung der allgemeinen Formel I einen weiteren Wirkstoff II enthält.
23. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel I ferner therapeutisch wirksame Mengen des Wirkstoffs II sowie gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
24. Verwendung einer Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21,22 oder 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
PCT/EP2011/064261 2010-08-20 2011-08-19 Neue kombinationen WO2012022796A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10173490 2010-08-20
EP10173490.3 2010-08-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012022796A2 true WO2012022796A2 (de) 2012-02-23
WO2012022796A3 WO2012022796A3 (de) 2012-04-19

Family

ID=44512885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/064261 WO2012022796A2 (de) 2010-08-20 2011-08-19 Neue kombinationen

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2012022796A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210100819A1 (en) * 2015-07-08 2021-04-08 Dr. Falk Pharma Gmbh Pharmaceutical formulation for the treatment of inflammatory changes to the rectum

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009021944A1 (de) 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU229439B1 (hu) * 1999-08-21 2013-12-30 Takeda Gmbh Roflumilast és salmeterol szinergetikus kombinációja
DE102004024454A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2025673A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
US20110046106A1 (en) * 2008-02-06 2011-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl sulfonamides as effective analgesics

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009021944A1 (de) 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIRGE, S.M. ET AL.: "Pharmaceutical salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210100819A1 (en) * 2015-07-08 2021-04-08 Dr. Falk Pharma Gmbh Pharmaceutical formulation for the treatment of inflammatory changes to the rectum
US11738032B2 (en) * 2015-07-08 2023-08-29 Dr. Falk Pharma Gmbh Pharmaceutical formulation for the treatment of inflammatory changes to the rectum

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012022796A3 (de) 2012-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6072920B2 (ja) 複素環化合物、前記化合物を含む薬物、これらの使用及びこれらの調製方法
JP6110872B2 (ja) ヘテロ環式化合物、前記化合物を含む薬物、その使用及びその調製方法
JP6091513B2 (ja) 複素環化合物、前記化合物を含む薬物、これらの使用及びこれらの調製方法
EP2313398A1 (de) Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2245026B1 (de) Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102005019201A1 (de) Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
EP2606042B1 (de) Disubstituierte tetrahydofuranyl-verbindungen als antagonisten des bradykinin-b1-rezeptors
EP2670736B1 (de) 9-[4-(3-chlor-2-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinazolin-6- yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-on dimaleat, dessen verwendung als arzneimittel und dessen herstellung
EP2539323B1 (de) Verbindungen als Bradykinin-B1-Antagonisten
JP6204977B2 (ja) 三級アミン、前記アミンを含む薬物、その使用及びその調製方法
EP2313397B1 (de) Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2606043B1 (de) Pyridazinderivative als bradykinin b1 rezeptor antagonsiten
WO2012022796A2 (de) Neue kombinationen
EP2051714B1 (de) Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen
DE102005019718A1 (de) Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
WO2007093608A1 (de) Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2011098607A1 (de) Salze und hydrate des 4 -[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{n-[(morph-1-olin-4-yl)carbonyl]-n-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolins, deren verwendung als arzneimittel und deren herstellung
DE102005023207A1 (de) Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102005035575A1 (de) Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11745793

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11745793

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2