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WO2011102035A1 - 疾患の予防改善剤、持久力向上剤、抗疲労剤、並びにそれらを用いた医薬品および飲食品 - Google Patents

疾患の予防改善剤、持久力向上剤、抗疲労剤、並びにそれらを用いた医薬品および飲食品 Download PDF

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WO2011102035A1
WO2011102035A1 PCT/JP2010/070712 JP2010070712W WO2011102035A1 WO 2011102035 A1 WO2011102035 A1 WO 2011102035A1 JP 2010070712 W JP2010070712 W JP 2010070712W WO 2011102035 A1 WO2011102035 A1 WO 2011102035A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
culture
negative
rhodobacter
none
yes
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/070712
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
順博 戸田
康博 日高
正明 石川
秀一 菅野
Original Assignee
ティーエフケイ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ティーエフケイ株式会社 filed Critical ティーエフケイ株式会社
Priority to EP10846166.6A priority Critical patent/EP2537523B1/en
Priority to JP2012500458A priority patent/JP5740613B2/ja
Priority to KR1020127023200A priority patent/KR101718577B1/ko
Priority to US13/201,817 priority patent/US20120045481A1/en
Priority to CN201080064061.4A priority patent/CN102917715B/zh
Publication of WO2011102035A1 publication Critical patent/WO2011102035A1/ja
Priority to HK13108696.5A priority patent/HK1181314A1/xx
Priority to US14/444,432 priority patent/US9737573B2/en

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    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

Definitions

  • the present invention relates to a disease prevention / amelioration agent, endurance improver, anti-fatigue agent, and pharmaceuticals and foods and drinks using them.
  • An object of the present invention is to provide a preventive / ameliorating agent, endurance improving agent and anti-fatigue agent which are useful for the prevention and improvement of inflammatory diseases, allergic diseases or autoimmune diseases and which are highly safe.
  • the preventive / ameliorating agent of the present invention is a prophylactic / ameliorating agent for at least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases, comprising a red non-sulfur bacterium. And at least one of the cultures of the red non-sulfur bacteria, wherein the red non-sulfur bacteria include Rhodobacter azotoformans .
  • the endurance improver and anti-fatigue agent of the present invention include at least one of a red non-sulfur bacterium and a culture of the red non-sulfur bacterium, and the red non-sulfur bacterium contains Rhodobacter azotoformans . It is characterized by including.
  • the red non-sulfur bacterium of the present invention is useful for at least one prevention and improvement selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases, endurance improvement and anti-fatigue.
  • the red non-sulfur bacterium of the present invention is highly safe, it can be administered for the purpose of prevention before morbidity and can be administered over a long period of time.
  • FIG. 1 is a histopathological photograph of a colon tissue section in Example 2.
  • FIG. 1A is a histopathological photograph of Example 2 (magnification 32 times)
  • FIG. 1B is a histopathological picture of Example 2 (magnification 80 times).
  • FIG. 2 is a histopathological photograph of a colon tissue section in Comparative Example 1.
  • 2A is a histopathological photograph of Comparative Example 1 (32 times magnification)
  • FIG. 2B is a histopathological photograph of Comparative Example 1 (80 times magnification).
  • FIG. 3 is a histopathological photograph of a colon tissue section in Comparative Example 2.
  • 3A is a histopathological photograph of Comparative Example 2 (32 times magnification)
  • FIG. 3B is a histopathological photograph of Comparative Example 2 (80 times magnification).
  • FIG. 4 is a graph showing the average value of edema volume in Example 8, Comparative Example 8-1 and Comparative Example 8-2.
  • FIG. 5 is a graph showing the average value of edema volume in Example 9, Comparative Example 9-1 and Comparative Example 9-2.
  • FIG. 6 is a soft X-ray photograph of the hind limb in Example 9, Comparative Example 9-1 and Comparative Example 9-2.
  • FIG. 7 is a graph showing the average value of serum histamine levels in Example 10, Comparative Example 10-1, and Comparative Example 10-2.
  • FIG. 8 is a graph showing measurement results of the suspension method in Example 11.
  • FIG. 9 is a graph showing measurement results of the suspension method in Example 12.
  • Rhodobacter azotoformans preferably has the following mycological characteristics (1) to (30).
  • examples of such bacteriological features include Rhodobacter azotoforms BP0899 strain.
  • the BP0899 strain was deposited under the accession number NITE P-644 at the Patent Organism Depositary Center of the National Institute of Technology and Evaluation (2-5-8 Kazusa-Kamashita, Kisarazu City, Chiba, Japan) (Accession date: 2008) In addition, the deposit was made internationally under the deposit number NITE BP-644 (transfer date: October 27, 2010).
  • the 16S rRNA base sequence of Rhodobacter azotoformans is preferably the base sequence represented by SEQ ID NO: 1.
  • the first pharmaceutical product of the present invention is a pharmaceutical product for the prevention or treatment of at least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases. It is characterized by including.
  • the second pharmaceutical product of the present invention is characterized by including at least one of the endurance improver and the anti-fatigue agent of the present invention.
  • the first food or drink of the present invention is a food or drink having a function of preventing or ameliorating at least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases. It contains an improving agent.
  • the second food or drink of the present invention is characterized by containing at least one of the endurance improver and anti-fatigue agent of the present invention.
  • the red non-sulfur bacterium of the present invention is Rhodobacter azotoforms BP0899 strain (Accession No. NITE BP-644).
  • the prevention / improvement method of the present invention is a method for preventing / ameliorating at least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases, and comprises culture of red non-sulfur bacteria and said red non-sulfur bacteria Including a step of administering a preventive / ameliorating agent comprising at least one of the substances, wherein the red non-sulfur bacterium comprises Rhodobacter azotoformans .
  • the endurance improvement method of the present invention includes a step of administering a endurance enhancer comprising at least one of a red non-sulfur bacterium and a culture of the red non-sulfur bacterium, wherein the red non-sulfur bacterium is Rhodobacter azotophorus. It is characterized by including a month ( Rhodobacter azotoforms ).
  • the anti-fatigue method of the present invention comprises a step of administering an anti-fatigue agent comprising at least one of a red non-sulfur bacterium and a culture of the red non-sulfur bacterium, wherein the red non-sulfur bacterium is Rhodobacter azotoformans ( Rhodobacter azotoforms ).
  • At least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic and autoimmune diseases is the red for use in the prevention improved method non-sulfur bacteria (Rhodobacter azo preparative folder performance (Rhodobacter azotoformans)) or a culture thereof.
  • the second red non-sulfur bacterium of the present invention ( Rhobacter azotoformans ) or a culture thereof is a red non-sulfur bacterium ( Rhodobacter azotoformans ) for use in at least one of endurance improvement method and anti-fatigue method.
  • -Azotoformans Rhodobacter azotoforms
  • the first use of the present invention is a red non-sulfur bacterium (Rodobacter azotoformans) for the prevention and improvement of at least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases. Rhodobacter azotoforms )) or its culture.
  • Rodobacter azotoformans red non-sulfur bacterium
  • Second use of the invention for at least one of enhancing endurance and anti-fatigue, the use of purple non-sulfur bacteria (Rhodobacter azo preparative folder performance (Rhodobacter azotoformans)) or its culture.
  • purple non-sulfur bacteria Rhodobacter azo preparative folder performance (Rhodobacter azotoformans)
  • the improvement of endurance includes, for example, suppression and improvement of endurance against physical load.
  • Examples of the endurance include endurance in various activities. Specifically, for example, endurance in activities such as labor and sports, endurance in activities of daily life, and the like.
  • anti-fatigue means, for example, prevention, reduction, recovery or improvement of fatigue symptoms.
  • the fatigue include fatigue caused by activities such as labor and sports, fatigue caused by activities of daily life, fatigue caused by diseases, and the like.
  • the fatigue may include, for example, fatigue.
  • the endurance improvement and the anti-fatigue can be said to be, for example, improvement of physical strength.
  • Specific examples of the improvement in physical strength include maintenance of physical strength, suppression of reduction, improvement, and the like.
  • the endurance improvement and anti-fatigue effects may be attributed to, for example, the anti-inflammatory effect of the red non-sulfur bacteria.
  • the anti-inflammatory effect may be realized, for example, by suppressing the expression of inflammatory cytokines by the red non-sulfur bacteria.
  • the inflammatory cytokine is not particularly limited, and examples thereof include IL-1, IFN and the like.
  • the endurance improver and anti-fatigue agent of the present invention may be, for example, an agent that considers fatigue as a part of inflammatory symptoms and adjusts a substance that causes fatigue from an immunological approach called anti-inflammation. .
  • the preventive / ameliorating agent of the present invention is a prophylactic / ameliorating agent for at least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases. It comprises at least one of a culture of non-sulfur bacteria, wherein the red non-sulfur bacterium contains Rhodobacter azotoformans .
  • the endurance improver and anti-fatigue agent of the present invention include at least one of a red non-sulfur bacterium and a culture of the red non-sulfur bacterium, and the red non-sulfur bacterium is Rhodobacter azoto. It includes a form (Rhodobacter azotoforms).
  • the Rhodobacter azotoformans which is the red non-sulfur bacterium, preferably has the following mycological characteristics (1) to (30) as described above.
  • the Rhodobacter azotoformans having such mycological characteristics can be said to be, for example, the red non-sulfur bacterium in the present invention.
  • Specific bacteria having such mycological characteristics include, for example, Rhodobacter azotoforms BP0899 strain (Accession No. NITE BP-644) as described above.
  • the red non-sulfur bacterium may further exhibit, for example, the properties shown in the following table (31) under aerobic culture conditions in a dark place.
  • Table (31) under aerobic culture conditions in a dark place.
  • “ ⁇ ” indicates no production
  • “+” indicates production.
  • the mycological characteristics may be evaluated, for example, from the result of further main culture after pre-culture.
  • the preculture may be performed, for example, by inoculating the red non-sulfur bacterium in a normal agar medium and culturing at 30 ° C. for 24 hours.
  • the conditions of the main culture can be appropriately set according to the evaluation method of each mycological feature.
  • the culture conditions of (1) to (5) are, for example, aerobic culture in a dark place at 30 ° C. using a normal agar medium, and the culture conditions of (6) to (7) Is, for example, an anaerobic culture at 30 ° C.
  • the culture conditions of (8) to (12) are, for example, each medium, preferably at 30 ° C. in a dark place.
  • (13), (14), (16), (17), (19) to (23), (25) oxidation test, (26), (29), (30) and (30) 31) is, for example, aerobic culture in the dark, fermentation tests of (15), (18), (24), (25), (27) and (28) are, for example, in the dark Anaerobic culture.
  • the method for testing these mycological characteristics is not particularly limited, and a conventionally known method can be employed. Specifically, for example, Barrow G. et al. I. And Feltham R .; K. A.
  • Denitrification reaction is positive if growth and gas formation are observed under anaerobic culture conditions using 1% sodium nitrate broth.
  • gas generation and dark blue coloration under the anaerobic culture conditions using the Gilay medium (pH 7.0 to 7.2) containing a Durham tube are determined to be positive for denitrification. To do.
  • the above-mentioned Giltay medium is composed of solution A (1 g of KNO 3, 1 g of asparagine, 5 mL of 1% bromothymol blue alcohol solution and 500 mL of distilled water) and solution B (8.5 g of sodium citrate, 1 g of MgSO 4 ⁇ 7H 2 O, FeCl 3 ⁇ 6H 2 O 0.05 g, KH 2 PO 4 1 g, CaCl 2 ⁇ 6H 2 O 0.2 g and distilled water 500 mL).
  • a commercially available bacteria identification kit for the said test method, for example. Although it does not restrict
  • Rhodobacter azotoformans may further have the following mycological properties (32) to (40), for example.
  • the method for testing the mycological characteristics of (32) to (40) is not particularly limited, and a conventionally known method can be adopted. Specifically, for example, the methods described in the above-mentioned documents and the like can be mentioned. Moreover, you may use a commercially available bacteria identification kit for the said test method, for example. Although it does not restrict
  • the red non-sulfur bacterium may further include other red non-sulfur bacteria other than Rhodobacter azotoformans , for example.
  • the other purple non-sulfur bacteria is not particularly limited, for example, Rodosupirurimu (Rhodospirillum) genus Rodoshisuta (Rhodocista) genus Rodopira (Rhodopila) genus Rodomikurobiumu (Rhodomicrobium) genus, blasting black squirrel (Blastochloris) genus Rodopuranesu (Rhodoplanes ) genus Rodobiumu (Rhodobium) genus Rodoshikurusu (Rhodocyclus) genus Rodoferakusu (Rhodoferax) genus include Rhodopseudomonas (Rhodopseudomonas) genus bacteria such.
  • the other red non-sulfur bacterium may be, for example, a bacterium of the genus Rhodobacter other than the Rhodobacter azotoformans .
  • the collection source of the red non-sulfur bacteria is not particularly limited, and examples thereof include soil, seawater, river water, lake water, and marsh water.
  • examples of the soil include land, sea bottom, river bottom, lake bottom and swamp bottom soil, sand, and mud, and are not particularly limited.
  • a method for isolating the red non-sulfur bacteria for example, a conventionally known collection method, culture method, or the like can be used, and there is no particular limitation.
  • the isolation method for example, when the collection source is lake water, the collected lake water is filtered through a filter or the like, the filtrate is cultured on an agar medium or the like, and the red non-sulfur bacteria are isolated from the obtained colonies. May be.
  • the collection source is mud
  • the collected mud is suspended in a buffer solution, etc., and then the suspension is centrifuged, and the obtained supernatant is cultured on an agar medium or the like.
  • the red non-sulfur bacterium may be isolated.
  • the isolated red non-sulfur bacterium may be further cultured, for example, in a liquid medium.
  • the preventive / ameliorating agent, endurance improving agent and anti-fatigue agent of the present invention may further contain other bacteria in addition to the red non-sulfur bacteria.
  • the other bacteria are not particularly limited, and examples thereof include lactic acid bacteria and yeasts, and preferably lactic acid bacteria.
  • lactic acid bacteria is not particularly limited, for example, Lactobacillus acidophilus (Lactobacillus acidphilus), Lactobacillus casei (Lactobacillus casei), Lactobacillus lactis (Lactobacillus lactis), Lactobacillus bulgaricus (Lactobacillus bulgaricus), Lactobacillus Bacillus helveticus (Lactobacillus helveticus), Lactobacillus Deruburyukki (Lactobacillus delbrueckii), Lactobacillus plantarum (Lactobacillus plantarum), Lactobacillus brevis (Lactobacillus brevi ), Lactococcus lactis (Lactococcus lactis), Bifidobacterium longum (Bifidobacterium longum), Bifidobacterium breve (Bifidobacterium breve), Enterococcus faecalis (Ent
  • Saccharomyces cerevisiae Saccharomyces cerevisiae
  • Saccharomyces carlsbergensis Saccharomyces carlsbergensis
  • Saccharomyces ellipsometry Lee Deus Saccharomyces ellipsoideus
  • Saccharomyces Roukishi Saccharomyces rouxii
  • the medium is not particularly limited.
  • a medium containing a lower fatty acid, a medium added with malic acid, a culture medium 802 “DAIGO” (manufactured by Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.), a MYS medium (Hiraishi and Kitagawa, Bulletin of the Japan Society of Scientific Fisheries, 1984, Vol. 50, No. 11, p. 1929-1937), modified MYS medium, growth medium and the like preferably, a medium containing lower fatty acids, Malic acid-added medium, L-dried culture medium 802 “DAIGO” (manufactured by Nippon Pharmaceutical).
  • Examples of the lower fatty acid-added medium and malic acid-added medium include a medium in which biotin, vitamin B 1 , nicotinic acid, lower fatty acid, or sodium salt of malic acid is added to the basal medium shown in Table 1 below. Although it does not restrict
  • modified MYS medium and the growth medium include media having the compositions shown in Tables 2 and 3 below.
  • the temperature range is not particularly limited, but is, for example, 23 to 39 ° C, and preferably 30 ° C.
  • the pH range is not particularly limited, but is, for example, in the range of pH 5.5 to 8.5, preferably in the range of pH 6.0 to 8.5, and more preferably pH 7. 0.
  • the culture may be performed, for example, under an aerobic condition or an anaerobic condition, and is not particularly limited, but is preferably an anaerobic condition.
  • the light conditions during the culture are not particularly limited, and may be, for example, dark conditions or illumination conditions, but preferably under an illuminance of 2000 lux to 10000 lux.
  • the culture may be performed, for example, in a sealed illumination type culture tank. Moreover, you may culture
  • the culture time is not particularly limited, and may be, for example, until the growth of the red non-sulfur bacteria reaches a stationary phase.
  • the culture time may be, for example, 72 hours.
  • red non-sulfur bacterium for example, only the red non-sulfur bacterium may be cultured, or other bacteria may be mixed and cultured at the same time. Although it does not restrict
  • the 16S rRNA base sequence of Rhodobacter azotoformans is preferably the base sequence represented by SEQ ID NO: 1.
  • Rhodobacter azotoformans BP0899 strain accesion No. NITE BP-644.
  • the base sequence of the 16S rRNA can be determined, for example, by extracting DNA from the non-sulfur non-sulfur bacterium isolated and cultured by the method described above and using a primer or the like.
  • the method for extracting the DNA and determining the base sequence can be, for example, a conventional method, and is not particularly limited.
  • the primer is not particularly limited, and examples thereof include the following primers.
  • Rhodobacter azotoformans having at least one of 16S rRNA whose base sequence is the base sequence represented by SEQ ID NO: 1,
  • it can be said to be the red non-sulfur bacterium in the present invention.
  • Examples of the culture of the red non-sulfur bacterium include, but are not particularly limited to, the cell body of the red non-sulfur bacterium, the culture supernatant of the red non-sulfur bacterium, and the cell extract of the red non-sulfur bacterium. .
  • the preventive / ameliorating agent, endurance improving agent and anti-fatigue agent of the present invention may further contain a culture of bacteria other than the red non-sulfur bacteria.
  • the culture of bacteria other than the red non-sulfur bacteria is not particularly limited, and examples thereof include cells of other bacteria described above, culture supernatants of the other bacteria, cell extracts of the other bacteria, and the like. Can be mentioned.
  • Specific examples of the culture of bacteria other than the red non-sulfur bacterium include, for example, the aforementioned lactic acid bacteria, dry cells such as yeast, extracts and the like.
  • the culture may be, for example, a processed product of the bacterial cell, a processed product of the culture supernatant, a processed product of the bacterial cell extract, or the like, and is not particularly limited.
  • the treated product is not particularly limited.
  • the culture concentrate dried product, lyophilized product, solvent-treated product, surfactant-treated product, enzyme-treated product, protein fraction product, and sonicated product. , Milled products and the like.
  • the culture is, for example, a mixture of the cells, the culture supernatant, the cell extract, the processed product of the cell, the processed product of the culture supernatant, the processed product of the cell extract, etc. But you can.
  • the mixture can be mixed in any combination and ratio, and is not particularly limited.
  • the combination is not particularly limited, and examples thereof include a mixture of the cells and the culture supernatant.
  • the preventive / ameliorating agent, endurance improving agent and anti-fatigue agent of the present invention may further contain other components such as additives.
  • the additive is not particularly limited, and examples thereof include a stabilizer.
  • the manufacturing method of the said prevention improving agent, endurance improving agent, and anti-fatigue agent is not restrict
  • the preventive / ameliorating agent of the present invention is a prophylactic / ameliorating agent for preventing and / or improving at least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases. Including at least one of a bacterium and a culture of the red non-sulfur bacterium.
  • prevention / improvement means having at least one of prevention and improvement. Therefore, the preventive / ameliorating agent of the present invention includes “prevention and ameliorating agent”, “prophylactic agent” and “ameliorating agent”.
  • inflammatory diseases such as viscera, skin, joints, and central nervous system
  • inflammatory diseases include, for example, inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease, inflammatory skin diseases such as psoriasis and dermatitis, encephalitis, hepatitis, nephritis, pneumonia, bronchitis, vascular Examples include inflammation, meningitis, thyroiditis, diabetes, inflammatory bile disease, cancer with inflammation, and the like, and are not particularly limited. Due to the anti-inflammatory effect in the prevention and improvement of inflammatory diseases, the analgesic effect of pain associated with inflammation is also exhibited.
  • the allergic disease is not particularly limited, and examples thereof include type I allergic disease, type II allergic disease, type III allergic disease, type IV allergic disease, type V allergic disease, and the like. , Type I allergic disease or type IV allergic disease.
  • the type I allergic disease is not particularly limited. Specifically, for example, urticaria, hay fever, asthma, PIE syndrome, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, food allergy, drug allergy And anaphylaxis.
  • the type IV allergic disease is not particularly limited, and specific examples thereof include contact dermatitis.
  • autoimmune disease examples include, but are not limited to, rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, multiple sclerosis, systemic sclerosis, psoriatic arthritis, infection, Sjogren's syndrome, and the like.
  • the preventive / ameliorating agent of the present invention may, for example, prevent and improve at least one of the inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases, and may prevent and improve a plurality of diseases. Moreover, the preventive / ameliorating agent of the present invention may further prevent and improve other diseases. Although it does not specifically limit as said other disease, For example, a circulatory system disease, cancer, an infectious disease, etc. are mentioned.
  • the cardiovascular disease is not particularly limited, and examples thereof include hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, arteriosclerosis and the like.
  • the cancer is not particularly limited, and examples thereof include lung cancer, liver cancer, gastrointestinal cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, bone cancer and the like.
  • infectious disease is not particularly limited, and examples thereof include infectious diseases such as hepatitis virus, influenza virus, human immunodeficiency virus, infectious diseases such as MRSA, streptococci, and mycoplasma.
  • the first pharmaceutical product of the present invention is a pharmaceutical product for the prevention or treatment of at least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases. There are no restrictions other than including.
  • the first pharmaceutical product of the present invention may further contain at least one of the endurance improver and the anti-fatigue agent of the present invention.
  • the 2nd pharmaceutical of this invention is not restrict
  • the second pharmaceutical product of the present invention may further contain the preventive / ameliorating agent of the present invention.
  • the first drug and the second drug of the present invention may be collectively referred to as “medicine”.
  • pharmaceutical products include pharmaceutical products and quasi drugs.
  • the pharmaceutical product of the present invention may further contain other preventive / improving agents, endurance improvers, and anti-fatigue agents.
  • the other preventive / ameliorating agent is not particularly limited, and examples thereof include the aforementioned preventive / ameliorating agents for other diseases.
  • the other endurance improvers and anti-fatigue agents are not particularly limited.
  • the pharmaceutical dosage form examples include powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, troches, liquids and the like, and are not particularly limited.
  • the composition of the pharmaceutical is not particularly limited, and other than the prevention-improving agent, endurance-improving agent, anti-fatigue agent, for example, excipient, binder, lubricant, disintegrant, absorption enhancer, emulsifier.
  • various additives such as stabilizers and preservatives may be included.
  • the said pharmaceutical can be manufactured with the formulation technique etc. which are used normally.
  • the animal species to which the pharmaceutical is administered is not particularly limited, and examples thereof include humans, non-human mammals such as monkeys, cows, pigs, dogs, and cats, birds such as chickens, and seafood.
  • the administration method is not particularly limited, and examples thereof include oral administration and parenteral administration. Examples of the parenteral administration include transdermal absorption, injection, and suppository administration.
  • the dosage of the pharmaceutical agent can be appropriately set according to, for example, animal species, age, etc., and is not particularly limited. In the prevention / improvement method, endurance improvement method, and anti-fatigue method of the present invention, the administration method, administration subject, and the like are the same, for example.
  • the first food or drink of the present invention is a food or drink having a function of preventing or ameliorating at least one disease selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases. There is no limitation except that it contains an improving agent.
  • the first food or drink of the present invention may further contain at least one of the endurance improver and the anti-fatigue agent of the present invention.
  • the 2nd food / beverage products of this invention are not restrict
  • the 2nd food / beverage products of this invention may contain the prevention improving agent of this invention further.
  • the first food and drink and the second food and drink of the present invention may be collectively referred to simply as “food and drink”.
  • the food and drink includes general foods and health functional foods.
  • general foods for example, grain processed food, vegetable processed food, fruit processed food, meat processed food, marine products processed food, dairy product, drink, health food etc. are mentioned.
  • the food / beverage products of this invention may contain the said prevention improving agent, endurance improving agent, and anti-fatigue agent as a raw material, an additive, etc., for example.
  • the processed grain food is not particularly limited, and examples thereof include wheat flour, rice flour, cereal bar, rice cracker, hail, and cookies.
  • the health functional food is also generally referred to as functional food. Examples of the health functional foods include foods for specified health use, foods with functional nutrition, and the like.
  • the composition of the food and drink is not particularly limited, and examples thereof include various food materials, auxiliaries, stabilizers and the like in addition to the preventive / improving agent, endurance improving agent, and anti-fatigue agent. Moreover, the said food-drinks can be manufactured by the formulation technique etc. which are used normally.
  • the target animal species of the food and drink is not particularly limited, and examples thereof include humans, non-human mammals such as monkeys, cows, pigs, dogs, and cats, birds such as chickens, and seafood.
  • Example 1 In this example, dextran sulfate sodium (DSS) -induced colitis model mice were used, and the effect of red non-sulfur bacteria on inflammatory bowel disease was evaluated histologically.
  • DSS dextran sulfate sodium
  • a cell culture medium was prepared by adding 0.4% by weight of sodium acetate and 5% by weight of sucrose to a basal medium having the composition shown in Table 4 below, and adjusting the pH to 7.0. .
  • the cell culture medium is placed in a closed-illuminated culture tank, and a bacterial solution of Rhodobacter azotoformans BP0899 (accession number NITE BP-644) having a bacterial concentration of 1 ⁇ 10 6 cells / cm 3 is added. It added so that it might become volume%, and it stirred and culture
  • the cells were collected from the obtained culture solution using a continuous centrifuge (Sharpless type), adjusted to a bacterial concentration of 1 ⁇ 10 11 cells / cm 3 and stored frozen.
  • Frozen cells were thawed naturally and dispensed into suction bottles.
  • the cells in the suction bottle were frozen at ⁇ 45 ° C. for 20 minutes using a freeze dryer (manufactured by Takara Manufacturing Co., Ltd.).
  • the suction bottle was connected to a trap cooled to ⁇ 45 ° C. and dried at room temperature (20 to 30 ° C.) and 4 to 6 Pa to obtain freeze-dried cells.
  • the freeze-dried cells were pulverized at a propeller rotation number of 18000 rpm using a propeller pulverizer (manufactured by Kyoritsu Riko Co., Ltd.) to prepare cell powder.
  • Example 2 In this example, a 5-week-old ICR female mouse (manufactured by Nippon SLC Co., Ltd.) was used in the same manner as in Example 1 except that the intake period of the DSS-free water and fungus-containing feed was changed to 4 weeks. Five animals were administered water and food and histologically evaluated for ulceration and regenerative epithelium.
  • ⁇ Comparative Example 2> a 5-week-old ICR female mouse was used in the same manner as in Comparative Example 1 except that the DSS-containing water was supplied instead of the DSS-containing water and no colitis was induced by DSS.
  • One animal manufactured by Japan SLC was ingested with water and feed, and histological evaluation was performed on ulceration, inflammatory cell infiltration, swelling of mucosal epithelium and regenerative epithelium.
  • Example 1 shows the average histological findings of inflammatory cell infiltration and mucosal epithelial swelling in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2. As shown in the table, in Example 1, compared to Comparative Example 1, suppression of inflammatory cell infiltration and mucosal epithelial swelling was observed. Moreover, in Example 1, although the said microbial cell containing feed was ingested over 2 weeks, the side effect was not recognized.
  • Example 6 shows the average values of histological findings of ulcer formation and regenerative epithelium in Example 2, Comparative Example 1 and Comparative Example 2. As shown in the table, in Example 2, compared with Comparative Example 1, ulcer formation was suppressed and epithelial regeneration was promoted. This result was thought to be due to the rapid regeneration of the ulcer that promoted epithelial regeneration. Moreover, in Example 2, although the said microbial cell containing feed was ingested over 5 weeks, the side effect was not recognized.
  • FIGS. 1 to 3 show histopathological photographs in Example 2, Comparative Example 1 and Comparative Example 2.
  • FIG. 1A is a histopathological photograph of Example 2 (magnification 32 times)
  • FIG. 1B is a histopathological picture of Example 2 (magnification 80 times).
  • 2A is a histopathological photograph of Comparative Example 1 (32 times magnification)
  • FIG. 2B is a histopathological photograph of Comparative Example 1 (80 times magnification).
  • 3A is a histopathological photograph of Comparative Example 2 (32 times magnification)
  • FIG. 3B is a histopathological photograph of Comparative Example 2 (80 times magnification).
  • Example 2 ingesting the fungus-containing feed, ulcer formation was suppressed and epithelial regeneration was promoted. 1 has a histological score of 1 for ulceration and a histological score of 4 for the regenerated epithelium.
  • FIG. 2 in Comparative Example 1 in which the fungus-containing feed was not ingested, ulcer formation was observed on the tissue surface (portion surrounded by an ellipse), and epithelial regeneration was almost promoted. There wasn't. 2 has a histological score of 4 for ulcer formation and a histological score of 1 for the regenerated epithelium.
  • FIG. 3 in Comparative Example 2 in which the fungus-containing feed and the DSS-containing water were not ingested, ulceration and regeneration of epithelium were not observed, and both ulceration and regeneration epithelium were histologically observed. The score was 0.
  • Example 3 In this example, dextran sulfate sodium (DSS) -induced colitis model mice were used, and the effect of the dose of red non-sulfur bacteria on inflammatory bowel disease was evaluated histologically.
  • DSS dextran sulfate sodium
  • Oral administration test For oral administration test, 3 groups (2-4 mice in each group) of 5-week-old ICR female mice (manufactured by Japan SLC) were used. Further, DSS-containing water containing sodium dextran sulfate (molecular weight: 36000-50000, manufactured by ICN Biomedicals) at a concentration of 5 w / v% was prepared for inducing colitis in the mouse. The mice in each group were allowed to freely consume the DSS-containing water, and the same fungal powder as in Example 1 was given once a day in a predetermined amount (1, 6, and 10 mg / kg, po). Administered for 1 day.
  • Table 7 shows the average values of the histological findings scores of ulcer formation, inflammatory cell infiltration and regenerative epithelium in Example 3 and Comparative Example 3.
  • the number in parentheses is the predetermined amount (mg / kg, po) of the bacterial powder administered to each group.
  • ulcer formation was suppressed as compared with Comparative Example 3, and regenerative epithelium formation was also suppressed corresponding to this suppression.
  • the said microbial cell powder is 6 or 10 mg / kg per day, p. o.
  • suppression of inflammatory cell infiltration was also observed.
  • the cell powder 1-10 mg / kg, p. o. However, no side effects were observed.
  • Example 4 the bacterial powder prepared in the same manner as in Example 1 was subjected to an oral administration test using a model mouse for inducing liver damage by carbon tetrachloride (THC) as follows, and the effect of preventing liver damage was demonstrated. evaluated.
  • THC carbon tetrachloride
  • mice 3 mice in each group.
  • the bacterial powder 10 mg / kg, p. o. was administered once a day for 7 days.
  • a predetermined amount (20, 100 and 500 mg / kg, po) of carbon tetrachloride (THC, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to each group 24 hours after the final administration. Administered. Then, blood was collected 24 hours after the THC administration, and the GOT activity (carmen unit) in the blood was measured to calculate the GOT average value of each group.
  • THC carbon tetrachloride
  • GOT relative activity (%) (GOT average value of each group) / (Control GOT average value) ⁇ 100 (1)
  • Table 8 shows GOT relative activity values (%) according to THC dosage (mg / kg, po) in Example 4 and Comparative Example 4.
  • the numbers in parentheses are the average values of the GOT measurement values in the blood.
  • the GOT relative activity value at the time of administration was 100.3% in Example 4 and 200.0% in Comparative Example 4.
  • the GOT relative activity value at the time of administration was 216.2% in Example 4, whereas it was 435.4% in Comparative Example 4.
  • the GOT relative activity value at the time of administration was 311.3% in Example 4, whereas it was 572.4% in Comparative Example 4. That is, in Example 4, compared with Comparative Example 4, GOT activity was suppressed to about 1 ⁇ 2 times, and an effect of suppressing liver injury was observed. In Example 4, the bacterial powder 10 mg / kg, p. o. However, no side effects were observed.
  • Example 5 the bacterial powder prepared in the same manner as in Example 1 was subjected to an oral administration test using a model mouse for inducing liver damage by carbon tetrachloride (THC) as follows, and the effect of preventing liver damage was demonstrated. evaluated.
  • THC carbon tetrachloride
  • mice for each group 3 mice for each group of ICR female mice (manufactured by Japan SLC), 5 weeks old, were used.
  • a predetermined amount (3, 6 and 10 mg / kg, po) of the cell powder was administered to each group once a day for 7 days.
  • carbon tetrachloride (THC, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 100 mg / kg, p. o. was administered.
  • blood was collected 24 hours after the THC administration, and the GOT activity (carmen unit) in the blood was measured to calculate the GOT average value of each group.
  • the GOT activity in blood was measured and the GOT average value was calculated in the same manner as in the bacterial powder administration group except that the bacterial powder and THC were not orally administered. Then, in the same manner as in Example 4, the GOT relative activity value of each group was calculated.
  • Table 9 below shows the GOT relative activity value (%) for each cell powder dose (mg / kg, po) in Example 5 and the GOT relative activity value (%) of Comparative Example 5.
  • the numbers in parentheses are the average values of the GOT measurement values in the blood.
  • each group of Example 5 to which was administered GOT activity was suppressed, and an effect of suppressing liver injury was observed.
  • no side effects were observed.
  • Example 6 In this example, an oral administration test using a model mouse inducing liver injury induced by carbon tetrachloride (THC) was performed on the bacterial cell powder prepared in the same manner as in Example 1, and the effect was examined by histology. Evaluated.
  • THC carbon tetrachloride
  • liver was removed 24 hours after the THC administration. Then, the excised liver was fixed with a 10 v / v% formalin solution, paraffin slices were prepared by a conventional method, stained with hematoxylin, and then observed histologically using an optical microscope. Histological findings of hepatocyte necrosis and inflammatory cell infiltration in the liver were digitized using the same score as in Example 1, and the average value of each group and control was calculated.
  • Example 6 ⁇ Comparative Example 6>
  • an oral administration test was carried out in the same manner as in Example 6 except that the bacterial powder was not orally administered, and histological evaluation of hepatocyte necrosis and inflammatory cell infiltration in the lobule center of the liver was performed. did.
  • Table 10 shows the average value of the histological findings scores of lobular central hepatocyte necrosis and inflammatory cell infiltration in Example 6 and Comparative Example 6.
  • the number of days in parentheses is the number of administration days of the bacterial powder.
  • lobular central hepatocyte necrosis and infiltration of inflammatory cells were suppressed as compared with Comparative Example 6. That is, THC-induced liver injury was suppressed by oral administration of the bacterial cell powder.
  • Example 7 the bacterial powder prepared in the same manner as in Example 1 was subjected to an oral administration test using an allergic reaction model mouse with egg albumin as follows, and the Th1 / Th2 balance in the allergic reaction with egg albumin was performed. The impact on
  • booster immunization was performed 10 days after the final administration day, and blood was collected one week after the booster immunization. Serum was collected from the collected blood, and the amount of IgE in the serum was measured in accordance with the protocol of ELISA Kit (manufactured by Bethyl Laboratories), and the average value of 5 animals was calculated.
  • Spleen cells were collected from the spleen and suspended at a density of 5 ⁇ 10 6 cells / mL in RPMI 1640 medium (Gibco Laboratories) supplemented with 100 ⁇ g / mL of ovalbumin, air 95%, carbon dioxide concentration 5 %, And cultured at 37 ° C. for 3 days. After completion of the culture, the culture supernatant was collected, and the amounts of IFN- ⁇ , IL-2, IL-4 and IL-5 in the supernatant were determined according to the protocol of each ELISA Kit (manufactured by Bethyl Laboratories) shown in Table 11 below. Measurements were made and the average value of 3 animals was calculated.
  • Example 7 ⁇ Comparative Example 7>
  • an oral administration test was conducted in the same manner as in Example 7 except that the bacterial cell powder was not administered orally, and the amounts of IgE and IL-4 in the serum were measured. The amounts of IFN- ⁇ , IL-2, IL-4 and IL-5 were measured, and the average value was calculated.
  • Table 12 below shows the average value of IgE in the serum in Example 7 and Comparative Example 7. As shown in the table, the amount of IgE was reduced in Example 7 to which the bacterial cell powder was administered, as compared with Comparative Example 7 in which it was not administered.
  • Table 13 below shows the measurement results of the amount of IL-4 in the serum in Example 7 and Comparative Example 7.
  • the amount of IL-4 was reduced in Example 7 in which the bacterial powder was administered, compared with Comparative Example 7 in which the cells were not administered. That is, the amount of IL-4, which is a Th2-type cytokine, was suppressed, and further, the amount of IgE was suppressed as described above. Therefore, the bacterial powder suppressed the allergic reaction by suppressing the secretion of the Th2-type cytokine. It was suggested to improve the Th1 / Th2 imbalance to be induced.
  • Example 14 shows the measurement results of the amounts of IFN- ⁇ , IL-2, IL-4 and IL-5 in the culture supernatant in Example 7 and Comparative Example 7.
  • Example 7 to which the bacterial cell powder was administered, the amounts of IFN- ⁇ and IL-2 of the Th1-type cytokine were increased and IL-4 of the Th2-type cytokine was compared to Comparative Example 7 which was not administered. And the amount of IL-5 decreased. That is, the allergic reaction is induced by Th2 dominance, but it is suggested that the bacterial cell powder improves the Th1 / Th2 imbalance by suppressing the secretion of Th2-type cytokines and exhibits an antiallergic action. It was. In Example 7, the cell powder 10 mg / kg, p. o. However, no side effects were observed.
  • Example 8 the bacterial powder prepared in the same manner as in Example 1 was subjected to an oral administration test using mice in which intradermal inflammation (edema) caused by ovalbumin was induced as described below. Evaluated.
  • an egg albumin / aluminum hydroxide gel was prepared in the same manner as in Example 7, except that the concentration of egg albumin (grade V, manufactured by Sigma) was 20 ⁇ g. Except that 6 4-week-old BALB / c female mice (manufactured by Japan SLC) were used, each cell was treated with the cell powder and the egg albumin / aluminum hydroxide gel in the same manner as in Example 7. Was administered. Ten days after the final administration date of the bacterial powder, 20 ⁇ L of the egg albumin / aluminum hydroxide gel was inoculated into the footpad of each mouse. Twenty-four hours after inoculation, the volume of edema formed on the footpad was measured using Volume Meter MK-550 (Muromachi Kikai Co., Ltd.), and the average value was calculated.
  • volume Meter MK-550 Meromachi Kikai Co., Ltd.
  • Example 8-1 ⁇ Comparative Example 8-1>
  • an untreated group three mice were used, and an oral administration test was performed in the same manner as in Example 8 except that neither the bacterial cell powder nor the egg albumin / aluminum hydroxide gel was administered. The volume of edema that occurred in the footpad was measured and the average value was calculated.
  • Example 8-2 ⁇ Comparative Example 8-2>
  • an oral administration test was performed in the same manner as in Example 8, and the volume of edema that occurred in the footpad was measured. The average value was calculated.
  • the graph of FIG. 4 shows the measurement results of the edema volume in Example 8, Comparative Example 8-1 and Comparative Example 8-2.
  • the vertical axis represents the average value (mL) of the edema volume.
  • the edema volume of each case was 0.35 mL in Comparative Example 8-1 (untreated group), 0.95 mL in Comparative Example 8-2 (untreated group), and Example 8 0.63 mL. Therefore, the edema volume was suppressed in Example 8 in which the bacterial cell powder was administered, compared with Comparative Example 8-2 in which the bacterial cell powder was not administered. That is, the cell powder showed an antiallergic action against allergic reaction due to intradermal immunity.
  • Example 9 In this example, an oral administration test using rheumatoid arthritis rats, an adjuvant arthritic rat, was carried out on the bacterial powder prepared in the same manner as in Example 1 to develop rheumatoid arthritis (autoimmune disease). The impact of.
  • Mycobacterium tuberculosis M. buturicum , Lot 0640-33, manufactured by Difco
  • liquid paraffin manufactured by Hoei Chemical Co., Ltd.
  • 0.1 mg of the adjuvant was inoculated into the hind footpad of each rat. From the date of inoculation, each rat was given 20 mg / kg, p. o. Was administered once a day for 21 days.
  • volume of edema produced on the footpad was measured using Volume Meter MK-550 (Muromachi Kikai Co., Ltd.), and the average value was calculated.
  • volume Meter MK-550 Moromachi Kikai Co., Ltd.
  • the tarsal bones, metatarsals and ribs of the hind limbs were photographed using a soft X-ray device, and the morphology of bone lesions caused by adjuvant arthritis was observed.
  • Example 9-1 As an untreated group, an oral administration test was conducted in the same manner as in Example 9 except that the bacterial powder was not administered, the edema volume was measured, the average value was calculated, and the morphology was observed. .
  • Example 9-2 ⁇ Comparative Example 9-2>
  • indomethacin manufactured by Sigma
  • 0.1 mg / kg p. o.
  • an oral administration test was conducted in the same manner as in Example 9, the edema volume was measured, the average value was calculated, and the morphology was observed.
  • the graph of FIG. 5 shows the measurement results of the edema volume in Example 9, Comparative Example 9-1 and Comparative Example 9-2.
  • the vertical axis represents the average value (mL) of the edema volume
  • the horizontal axis represents the number of days (days) after inoculation.
  • Each bar indicates the results of Comparative Example 9-1, Example 9, and Comparative Example 9-2 in order from the left.
  • Example 9 fungal powder administration group
  • Example 9 was similar to Comparative Example 8-1 (positive control group) in Comparative Example 9-1 (positive control group).
  • the edema volume was suppressed compared to the untreated group.
  • Example 9 in which the bacterial cell powder was administered, edema formation due to adjuvant arthritis was suppressed in the same manner as in Comparative Example 9-2 in which indomethacin was administered, as compared with Comparative Example 9-1 in which it was not administered.
  • FIG. 6 shows the bone lesion image of the hind limb in each of the above examples.
  • 6A is a photograph of Example 9
  • FIG. 6B is a photograph of Comparative Example 9-1
  • FIG. 6C is a photograph of Comparative Example 9-2.
  • FIG. 6 (B) in Comparative Example 9-1 (untreated group), bone lesion (arrow part) due to adjuvant arthritis was observed.
  • FIGS. 6 (A) and (C) Example 9 to which the bacterial cell powder was administered was similar to Comparative Example 9-2 to which indomethacin was administered. Lesions were suppressed.
  • the cell powder of the present invention was considered useful for the prevention and improvement of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.
  • no side effects were observed.
  • Example 10 the bacterial powder prepared in the same manner as in Example 1 was subjected to an oral administration test using an allergic reaction model mouse caused by egg albumin as described below, and the effect on histamine release in the allergic reaction caused by egg albumin. The impact was evaluated.
  • the cell powder was administered in the same manner as in the measurement of IgE in serum in Example 7 except that 19 4-week-old BALB / c female mice (manufactured by Japan SLC) were used.
  • Albumin / aluminum hydroxide gel was prepared and administered, and blood was collected. Then, serum was collected from the collected blood, and the amount of histamine in the serum was measured according to the protocol of histamine ELISA Kit (manufactured by Immunotech), and the average value was calculated.
  • Example 10-1 ⁇ Comparative Example 10-1>
  • an oral administration test was carried out in the same manner as in Example 10 except that the above-mentioned 15 mice were not used and the bacterial cell powder was not orally administered, the histamine amount in serum was measured, and the average value was calculated. did.
  • Example 10-2 ⁇ Comparative Example 10-2>
  • an oral administration test was carried out in the same manner as in Example 10 except that 13 mice were used and the egg albumin / aluminum hydroxide gel and the bacterial powder were not orally administered. The amount of histamine in the serum was measured and the average value was calculated.
  • FIG. 7 and Table 15 below show the results of the average values of histamine in the serum in Example 10, Comparative Example 10-1, and Comparative Example 10-2. As shown in FIG. 7 and Table 15 below, the amount of histamine was reduced in Example 10 to which the bacterial cell powder was administered, as compared with Comparative Example 10-1 to which the cells were not administered. Thus, suppression of histamine release by administration of the bacterial cell powder was confirmed.
  • Example 11 In this example, the endurance improvement and anti-fatigue effect by the bacterial cell powder prepared in the same manner as in Example 1 was evaluated.
  • mice 4-week-old ddY male mice (manufactured by Japan SLC) were subjected to the suspension method as described below to extract mice with a suspension duration of 40 to 60 seconds.
  • the suspension method was performed as follows. First, the mouse was suspended from the front foot in a state where a weight corresponding to 10% by weight of the body weight was applied to the suspension rod placed horizontally, and the suspension duration (seconds) was measured.
  • the bacterial cell powder was dissolved in physiological saline for injection so that the concentration was 1 mg / mL to prepare a sample.
  • Ten samples were extracted once a day for 10 days, and the sample was administered at a dose of 10 mg / kg, p. o. / Day, 0.1 mL per 10 g of mouse body weight was orally administered.
  • the suspension duration was measured by the suspension method. This measurement was taken as the first measurement. Furthermore, 30 minutes after the first measurement, the suspension duration was measured again by the suspension method. This measurement was the second measurement.
  • FIG. 8 shows a graph of measurement results of the suspension duration in Example 11 and Comparative Example 11.
  • the vertical axis represents the suspension duration (seconds)
  • the horizontal axis represents the first measurement result and the second measurement result in order from the left.
  • a white bar is a measurement result of the comparative example 11 (N group)
  • a black bar is a measurement result of Example 11 (T group).
  • Example 12 In this example, except that the administration period of the sample containing the bacterial cell powder was 20 days, it was orally administered in the same manner as in Example 11, and the suspension duration by the suspension method was measured.
  • FIG. 9 shows a graph of measurement results of the suspension duration in Example 12 and Comparative Example 12.
  • the vertical axis represents the suspension duration (seconds)
  • the horizontal axis represents the first measurement result and the second measurement result in order from the left.
  • the white bar is the measurement result of Comparative Example 12 (N group)
  • the black bar is the measurement result of Example 12 (T group).
  • the endurance improvement and the anti-fatigue effect were shown by oral administration for 20 days of the sample containing the said microbial cell powder.
  • the red non-sulfur bacterium of the present invention By ingesting the red non-sulfur bacterium of the present invention, the amount of IgE and histamine in the serum was reduced, secretion of Th2-type cytokines was suppressed, Th1 / Th2 imbalance was improved, and allergy was suppressed. By ingesting the red non-sulfur bacterium of the present invention, allergic reactions due to intradermal immunity were suppressed, and autoimmune diseases were prevented and improved. Moreover, as apparent from Examples 11 and 12 and Comparative Examples 11 and 12, the ingestion of the red non-sulfur bacteria of the present invention improved endurance and suppressed fatigue. The red non-sulfur bacterium of the present invention has no side effects due to long-term ingestion and exhibits high safety.
  • the red non-sulfur bacterium of the present invention suppresses ulceration, suppresses inflammatory cell infiltration, suppresses mucosal epithelial swelling, epithelial regeneration, suppresses hepatocyte necrosis and promotes hepatocellular swelling, Reduces IgE and histamine levels, suppresses Th2-type cytokine secretion, improves Th1 / Th2 imbalance, suppresses allergic reactions, suppresses autoimmune diseases, improves endurance, and anti-fatigue, inflammation At least one selected from the group consisting of sex diseases, allergic diseases and autoimmune diseases can be prevented and improved, endurance can be improved, and fatigue can be suppressed.
  • the red non-sulfur bacterium of the present invention is highly safe, it can be administered for the purpose of prevention before morbidity and can be administered over a long period of time. Therefore, according to the present invention, at least one prevention and improvement selected from the group consisting of inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases, endurance improvement and anti-fatigue agent, which is useful and highly safe. Endurance improvers, anti-fatigue agents, pharmaceuticals and foods and drinks can be provided, and the application range is not limited and is wide.

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Abstract

　炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの予防改善に有用であり、かつ安全性の高い紅色非硫黄細菌を提供する。　炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防改善剤剤であって、紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含み、前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする。

Description

疾患の予防改善剤、持久力向上剤、抗疲労剤、並びにそれらを用いた医薬品および飲食品
　本発明は、疾患の予防改善剤、持久力向上剤、抗疲労剤、並びにそれらを用いた医薬品および飲食品に関する。
　生体の恒常性には、免疫系、神経系および内分泌系等のネットワークのバランスが重要であることが知られている。そして、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、感染症等の疾患の発症は、このネットワークのバランスの乱れが一因とされている。また、疲労は、悪性腫瘍、感染症、慢性疲労症候群等の重篤な疾患に伴うものから、日常生活における精神的、肉体的なストレスに由来する一般的なものまで、様々な種類がある。
　従来、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患等の予防改善剤、持久力向上剤および抗疲労剤は、効果と同時に副作用を有するものが多いことから、長期の使用は困難であった。そこで、有効性および安全性の両立を目指し、例えば、アワビタケ（Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ　ｎｅｂｒｏｄｅｓｉｓ）を利用した予防改善剤が報告されている（例えば、特許文献１参照）。
　一方、非健常者の健康状態を改善するために、紅色光合成細菌と乳酸菌との混合培養による代謝産物を利用した健康食品が報告されている（特許文献２参照）。この健康食品は、効能および安全性に優れているが、さらに性能が向上した予防改善剤、持久力改善剤および抗疲労剤が望まれている。
特開２００６－２４１１１５号公報 国際公開第０１／６０９７７号
　本発明の目的は、炎症性疾患、アレルギー性疾患または自己免疫疾患の予防および改善に有用であり、かつ安全性の高い予防改善剤、持久力向上剤および抗疲労剤を提供することである。
　前記目的を達成するために、本発明の予防改善剤は、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防改善剤であって、紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含み、前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする。
　本発明の持久力向上剤および抗疲労剤は、紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含み、前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする。
　前記目的を達成するために、本発明者は一連の研究を重ねたところ、潰瘍の抑制活性、炎症細胞浸潤の抑制、粘膜上皮腫大の抑制、上皮再生、血清中ＩｇＥ量およびヒスタミン量の低減、Ｔｈ２型サイトカイン分泌の抑制、Ｔｈ１／Ｔｈ２インバランスの改善、アレルギー性反応の抑制、自己免疫疾患の抑制、持久力向上、抗疲労等の活性を有する、新規な紅色非硫黄細菌を見出し、本発明に到達した。本発明の紅色非硫黄細菌は、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの予防および改善、持久力向上並びに抗疲労に有用である。また、本発明の紅色非硫黄細菌は、安全性が高いため、罹患前から予防の目的で投与可能であり、かつ長期にわたり投与できる。
図１は、実施例２における、結腸組織切片の病理組織写真である。図１（Ａ）は、実施例２の病理組織写真（倍率３２倍）であり、図１（Ｂ）は、実施例２の病理組織写真（倍率８０倍）である。 図２は、比較例１における、結腸組織切片の病理組織写真である。図２（Ａ）は、比較例１の病理組織写真（倍率３２倍）であり、図２（Ｂ）は、比較例１の病理組織写真（倍率８０倍）である。 図３は、比較例２における、結腸組織切片の病理組織写真である。図３（Ａ）は、比較例２の病理組織写真（倍率３２倍）であり、図３（Ｂ）は、比較例２の病理組織写真（倍率８０倍）である。 図４は、実施例８、比較例８－１および比較例８－２における、浮腫容積の平均値を示すグラフである。 図５は、実施例９、比較例９－１および比較例９－２における、浮腫容積の平均値を示すグラフである。 図６は、実施例９、比較例９－１および比較例９－２における、後肢の軟Ｘ線写真である。 図７は、実施例１０、比較例１０－１および比較例１０－２における、血清中ヒスタミン量の平均値を示すグラフである。 図８は、実施例１１における懸垂法の測定結果を示すグラフである。 図９は、実施例１２における懸垂法の測定結果を示すグラフである。
　本発明の予防改善剤、持久力向上剤および抗疲労剤において、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）は、下記（１）～（３０）の菌学的特徴を有することが好ましい。このような菌学的特徴を有するものとして、例えば、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）ＢＰ０８９９株が挙げられる。なお、前記ＢＰ０８９９株は、独立行政法人製品評価技術基盤機構　特許生物寄託センター（日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８）に受託番号　ＮＩＴＥ　Ｐ－６４４で寄託され（受託日：２００８年　９月１２日）、さらに、受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－６４４で国際寄託されている（移管日：２０１０年１０月２７日）。
（１）細胞の形：桿状形または卵形
（２）多形性：なし
（３）細胞の大きさ：０．８μｍ×１．０μｍ
（４）運動性の有無：あり
（５）胞子の有無：なし
（６）普通寒天培養における光沢：あり
（７）普通寒天培養における色素産生：あり
（８）普通ブイヨン培養における表面発育の有無：なし
（９）普通ブイヨン培養における培地の混濁の有無：あり
（１０）ゼラチン穿刺培養におけるゼラチン液化：陰性
（１１）リトマス・ミルク培養における凝固：なし
（１２）リトマス・ミルク培養における液化：なし
（１３）グラム染色性：陰性
（１４）硝酸塩の還元：なし
（１５）脱窒反応：あり
（１６）ＭＲテスト：陰性
（１７）インドール産生：なし
（１８）硫化水素の生成：なし
（１９）デンプンの加水分解：なし
（２０）クエン酸の利用（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）：なし
（２１）無機窒素源の利用（アンモニウム塩）：あり
（２２）カタラーゼの生成：陽性
（２３）オキシダーゼの生成：陽性
（２４）嫌気的生育性：あり
（２５）Ｏ－Ｆテスト（酸化／発酵）：陰性／陰性
（２６）β－ガラクトシダーゼ活性：陰性
（２７）アルギニンジヒドロラーゼ活性：陰性
（２８）リジンデカルボキシラーゼ活性：陰性
（２９）トリプトファンデアミナーゼ活性：陰性
（３０）ゼラチナーゼ活性：陰性
　本発明の予防改善剤、持久力向上剤および抗疲労剤において、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）の１６Ｓ　ｒＲＮＡの塩基配列が、配列番号１で表される塩基配列であることが好ましい。
　本発明の第一の医薬品は、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防または治療のための医薬品であって、本発明の予防改善剤を含むことを特徴とする。
　本発明の第二の医薬品は、本発明の持久力向上剤および抗疲労剤の少なくとも一方を含むことを特徴とする。
　本発明の第一の飲食品は、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防または改善の機能を有する飲食品であって、本発明の予防改善剤を含むことを特徴とする。
　本発明の第二の飲食品は、本発明の持久力向上剤および抗疲労剤の少なくとも一方を含むことを特徴とする。
　本発明の紅色非硫黄細菌は、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）ＢＰ０８９９株（受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－６４４）であることを特徴とする。
　本発明の予防改善方法は、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防改善方法であって、紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含む予防改善剤を投与する工程を含み、前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする。
　本発明の持久力向上方法は、紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含む持久力向上剤を投与する工程を含み、前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする。
　本発明の抗疲労方法は、紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含む抗疲労剤を投与する工程を含み、前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする。
　本発明の第一の紅色非硫黄細菌（ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ））またはその培養物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防改善方法に使用するための紅色非硫黄細菌（ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ））またはその培養物である。
　本発明の第二の紅色非硫黄細菌（ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ））またはその培養物は、持久力向上方法および抗疲労方法の少なくとも一方に使用するための紅色非硫黄細菌（ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ））またはその培養物である。
　本発明の第一の使用は、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防改善のための、紅色非硫黄細菌（ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ））またはその培養物の使用である。
　本発明の第二の使用は、持久力向上および抗疲労の少なくとも一方のための、紅色非硫黄細菌（ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ））またはその培養物の使用である。
　本発明について、以下に詳細に説明する。
　本発明において、持久力向上とは、例えば、肉体的な負荷に対する持久力の低下抑制、向上等を含む。前記持久力とは、例えば、諸活動における持久力が挙げられ、具体的には、例えば、労働、スポーツ等の活動における持久力、日常生活の諸活動における持久力等が挙げられる。
　本発明において、抗疲労とは、例えば、疲労症状の予防、低減、回復または改善を意味する。前記疲労とは、例えば、労働、スポーツ等の活動により生じる疲労、日常生活の諸活動により生じる疲労、疾患に起因する疲労等が挙げられる。前記疲労は、例えば、倦怠感を含んでもよい。
　本発明において、前記持久力向上および前記抗疲労は、例えば、体力向上ともいえる。前記体力向上は、具体的には、例えば、体力の維持、低下抑制、向上等が挙げられる。
　本発明において、前記持久力向上および抗疲労の効果は、例えば、前記紅色非硫黄細菌による抗炎症効果に起因してもよい。前記抗炎症効果は、例えば、前記紅色非硫黄細菌による炎症性サイトカインの発現抑制により、実現してもよい。前記炎症性サイトカインとしては、特に制限されないが、例えば、ＩＬ－１、ＩＦＮ等があげられる。
　従来の抗疲労剤は、一般的に、例えば、栄養補給的な要素が高い。これに対して、本発明の持久力向上剤および抗疲労剤は、例えば、疲労を炎症症状の一環と捉え、抗炎症という免疫学的なアプローチから疲労原因物質を調整する剤であってもよい。
　本発明の予防改善剤は、前述のように、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防改善剤であって、紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含み、前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする。また、本発明の持久力向上剤および抗疲労剤は、前述のように、紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含み、前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする。
＜細菌＞
　本発明において、前記紅色非硫黄細菌である前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）は、前述のように、下記（１）～（３０）の菌学的特徴を有することが好ましい。このような菌学的特徴を有する前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）は、例えば、本発明における前記紅色非硫黄細菌であるといえる。このような菌学的特徴を有する具体的な細菌として、前述のように、例えば、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）ＢＰ０８９９株（受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－６４４）が挙げられる。
（１）細胞の形：桿状形または卵形
（２）多形性：なし
（３）細胞の大きさ：０．８μｍ×１．０μｍ
（４）運動性の有無：あり
（５）胞子の有無：なし
（６）普通寒天培養における光沢：あり
（７）普通寒天培養における色素産生：あり
（８）普通ブイヨン培養における表面発育の有無：なし
（９）普通ブイヨン培養における培地の混濁の有無：あり
（１０）ゼラチン穿刺培養におけるゼラチン液化：陰性
（１１）リトマス・ミルク培養における凝固：なし
（１２）リトマス・ミルク培養における液化：なし
（１３）グラム染色性：陰性
（１４）硝酸塩の還元：なし
（１５）脱窒反応：あり
（１６）ＭＲテスト：陰性
（１７）インドール産生：なし
（１８）硫化水素の生成：なし
（１９）デンプンの加水分解：なし
（２０）クエン酸の利用（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）：なし
（２１）無機窒素源の利用（アンモニウム塩）：あり
（２２）カタラーゼの生成：陽性
（２３）オキシダーゼの生成：陽性
（２４）嫌気的生育性：あり
（２５）Ｏ－Ｆテスト（酸化／発酵）：陰性／陰性
（２６）β－ガラクトシダーゼ活性：陰性
（２７）アルギニンジヒドロラーゼ活性：陰性
（２８）リジンデカルボキシラーゼ活性：陰性
（２９）トリプトファンデアミナーゼ活性：陰性
（３０）ゼラチナーゼ活性：陰性
　前記紅色非硫黄細菌は、暗所での好気培養条件下で、さらに、例えば、下記（３１）の表に示す性質を示してもよい。なお、同表において、「－」は産生なしを、「＋」は産生ありを示す。
（３１）糖類からの酸産生およびガス産生
　　基質　　　　　酸産生／ガス産生
Ｌ－アラビノース　　　－／－
Ｄ－グルコース　　　　－／－
Ｄ－フラクトース　　　－／－
マルトース　　　　　　－／－
ラクトース　　　　　　－／－
Ｄ－ソルビトール　　　－／－
イノシトール　　　　　－／－
Ｄ－キシロース　　　　－／－
Ｄ－マンノース　　　　－／－
Ｄ－ガラクトース　　　－／－
サッカロース　　　　　－／－
トレハロース　　　　　－／－
グリセリン　　　　　　－／－
　前記菌学的特徴は、例えば、前培養後、さらに本培養した結果から評価してもよい。前記前培養は、例えば、普通寒天培地に前記紅色非硫黄細菌を植菌し、３０℃で２４時間培養して行ってもよい。前記本培養の条件は、各菌学的特徴の評価方法に応じて、適宜設定できる。具体的には、前記（１）～（５）の培養条件は、例えば、普通寒天培地を用い、３０℃、暗所での好気培養であり、前記（６）～（７）の培養条件は、例えば、普通ブイヨン培地を用い、３０℃、明所での嫌気培養であり、前記（８）～（１２）の培養条件は、例えば、各培地を用い、３０℃、暗所での好気培養であり、前記（１３）、（１４）、（１６）、（１７）、（１９）～（２３）、（２５）の酸化テスト、（２６）、（２９）、（３０）および（３１）は、例えば、暗所での好気培養であり、（１５）、（１８）、（２４）、（２５）の発酵テスト、（２７）および（２８）は、例えば、暗所での嫌気培養である。これらの菌学的特徴の試験方法としては、特に制限されず、従来公知の方法を採用できる。具体的には、例えば、Ｂａｒｒｏｗ　Ｇ．Ｉ．およびＦｅｌｔｈａｍ　Ｒ．Ｋ．Ａ．著「Ｃｏｗａｎ　ａｎｄ　Ｓｔｅｅｌ‘ｓ　Ｍａｎｕａｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｂａｃｔｅｒｉａ．」（イギリス）３ｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ　１９９３年、坂崎ら著「新　細菌培地学講座・下」（東京）第二版　近大出版　１９８８年、長谷川編著「微生物の分類と同定（下）」（東京）学会出版センター　１９８５年、土壌微生物研究会編「新編　土壌微生物学実験」（東京）養賢堂　１９９２年等に記載の方法が挙げられる。前記（１５）の試験方法は、例えば、前記「微生物の分類と同定（下）」記載の駒形らの方法、Ｇｉｌｔａｙ培地を用いた前記「新編　土壌微生物学実験」記載の方法、ＰＹＮ培地を用いた下水法等を採用できる。前記駒形らの方法は、１％硝酸ナトリウム肉汁を用いた嫌気培養条件下で、生育およびガス形成が認められたものを脱窒反応陽性と判定する。前記Ｇｉｌｔａｙ培地を用いた方法は、ダーラム管入り前記Ｇｉｌａｙ培地（ｐＨ７．０～７．２）を用いた嫌気培養条件下で、ガス発生および濃青色に呈色したものを脱窒反応陽性と判定する。なお、前記Ｇｉｌｔａｙ培地は、Ａ液（ＫＮＯ３　１ｇ、アスパラギン１ｇ、１％ブロモチモールブルー・アルコール溶液５ｍＬおよび蒸留水５００ｍＬ）およびＢ液（クエン酸ナトリウム８．５ｇ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ　１ｇ、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ　０．０５ｇ、ＫＨ２ＰＯ４　１ｇ、ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　０．２ｇおよび蒸留水５００ｍＬ）を混合した培地である。また、前記試験方法には、例えば、市販の細菌同定キットを使用してもよい。前記キットとしては、特に制限されないが、例えば、細菌同定キット　ＡＰＩ２０Ｅ（ビオメリュー社製）等を使用できる。
　前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）は、例えば、さらに、下記（３２）～（４０）の菌学的性質を有してもよい。
（３２）コロニーの色：赤色
（３３）ゼラチン穿刺培養：生育しない
（３４）ＶＰテスト：陰性
（３５）クエン酸の利用（Ｋｏｓｅｒ）：あり
（３６）無機窒素源の利用（硝酸塩）：あり
（３７）ウレアーゼ活性：陰性
（３８）生育するｐＨ範囲：５～９
（３９）Ｄ－マンニトールからの酸産生：産生あり
（４０）Ｄ－マンニトールからのガス産生：産生なし
　前記（３２）～（４０）の菌学的特徴の試験方法としては、特に制限されず、従来公知の方法を採用できる。具体的には、例えば、前述の文献等に記載の方法が挙げられる。また、前記試験方法には、例えば、市販の細菌同定キットを使用してもよい。前記キットとしては、特に制限されないが、例えば、前述の細菌同定キット等を使用できる。
　前記紅色非硫黄細菌は、例えば、さらに、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）以外の、他の紅色非硫黄細菌を含んでもよい。
　前記他の紅色非硫黄細菌は、特に制限されないが、例えば、ロドスピルリム（Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）属、ロドシスタ（Ｒｈｏｄｏｃｉｓｔａ）属、ロドピラ（Ｒｈｏｄｏｐｉｌａ）属、ロドミクロビウム（Ｒｈｏｄｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ）属、ブラストクロリス（Ｂｌａｓｔｏｃｈｌｏｒｉｓ）属、ロドプラネス（Ｒｈｏｄｏｐｌａｎｅｓ）属、ロドビウム（Ｒｈｏｄｏｂｉｕｍ）属、ロドシクルス（Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌｕｓ）属、ロドフェラクス（Ｒｈｏｄｏｆｅｒａｘ）属、ロドシュードモナス（Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の細菌が挙げられる。
　また、前記他の紅色非硫黄細菌は、例えば、前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）以外のロドバクター（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ）属の細菌であってもよい。
　前記紅色非硫黄細菌の採取源としては、特に限定されず、例えば、土壌、海水、川水、湖水、沼水等が挙げられる。また、前記土壌としては、例えば、陸地、海底、川底、湖底および沼底の土、砂および泥土等が挙げられ、特に限定されない。
　前記紅色非硫黄細菌の単離方法としては、例えば、従来公知の採取法、培養法等を用いることができ、特に制限されない。前記単離方法としては、例えば、採取源が湖水の場合、採取した湖水をフィルター等によりろ過し、このろ液を寒天培地等で培養し、得られたコロニーから前記紅色非硫黄細菌を単離してもよい。また、例えば、採取源が泥土の場合、採取した泥土を緩衝液等により懸濁後、この懸濁液を遠心分離し、得られた上清を寒天培地等で培養し、得られたコロニーから前記紅色非硫黄細菌を単離してもよい。前記単離した紅色非硫黄細菌は、さらに、例えば、液体培地中で培養してもよい。
　本発明の予防改善剤、持久力向上剤および抗疲労剤は、前記紅色非硫黄細菌以外に、さらに、他の細菌等を含有してもよい。前記他の細菌としては、特に制限されず、例えば、乳酸菌、酵母等が挙げられ、好ましくは、乳酸菌である。
　前記乳酸菌としては、特に限定されないが、例えば、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｉｄｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバチルス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｃａｓｅｉ）、ラクトバチルス・ラクティス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｌａｃｔｉｓ）、ラクトバチルス・ブルガリクス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）、ラクトバチルス・ヘルベティクス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）、ラクトバチルス・デルブリュッキ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ）、ラクトバチルス・プランタラム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｂｒｅｖｉｓ）、ラクトコッカス・ラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｒｅｖｅ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ストレプトコッカス・ラクティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ）等が挙げられ、好ましくは、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｉｄｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバチルス・ブルガリクス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ストレプトコッカス・ラクティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ）等が挙げられる。
　前記酵母としては、特に限定されないが、例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サッカロマイセス・カールスベルゲンシス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃａｒｌｓｂｅｒｇｅｎｓｉｓ）、サッカロマイセス・エリプソイデウス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｅｌｌｉｐｓｏｉｄｅｕｓ）、サッカロマイセス・ロウキシ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｒｏｕｘｉｉ）等が挙げられる。
　前記紅色非硫黄細菌の培養において、培地は、特に限定されず、例えば、低級脂肪酸添加培地、リンゴ酸添加培地、Ｌ－乾燥標品復元用培養基８０２「ダイゴ」（日本製薬社製）、ＭＹＳ培地（平石および北川、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｆｉｓｈｅｒｉｅｓ、１９８４年、５０巻、１１号、ｐ．１９２９－１９３７）、改変ＭＹＳ培地、生育用培地等が挙げられ、好ましくは、低級脂肪酸添加培地、リンゴ酸添加培地、Ｌ－乾燥標品復元用培養基８０２「ダイゴ」（日本製薬社製）である。
　前記低級脂肪酸添加培地および前記リンゴ酸添加培地としては、例えば、下記表１の基礎培地に、ビオチン、ビタミンＢ１、ニコチン酸、低級脂肪酸またはリンゴ酸のナトリウム塩を添加した培地が挙げられる。前記低級脂肪酸としては、特に制限されないが、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸等が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　前記改変ＭＹＳ培地、生育用培地としては、例えば、下記表２および表３の組成の培地が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　前記培養において、温度範囲は、特に限定されないが、例えば、２３～３９℃であり、好ましくは、３０℃である。
　また、前記培養において、ｐＨ範囲は、特に限定されないが、例えば、ｐＨ５．５～８．５の範囲であり、好ましくは、ｐＨ６．０～８．５の範囲であり、より好ましくは、ｐＨ７．０である。
　前記培養は、例えば、好気的条件下で行ってもよく、嫌気的条件下で行ってもよく、特に制限されないが、好ましくは、嫌気的条件下である。また、前記培養時の光条件も、特に制限されず、例えば、暗黒条件でもよく、照明条件でもよいが、好ましくは、２０００ルクス～１００００ルクスの照度下である。前記培養は、例えば、密閉照明式培養槽内で行ってもよい。また、前記密閉照明式培養槽内に備えられた撹拌装置を用いて、培養液を撹拌しながら培養してもよい。
　前記培養時間は、特に制限されず、例えば、前記紅色非硫黄細菌の増殖が定常期に達するまでであってもよい。前記紅色非硫黄細菌の増殖が、約７２時間以内に定常期に達する培養条件下の場合、前記培養時間は、例えば、７２時間であってもよい。
　なお、前記紅色非硫黄細菌の培養において、例えば、前記紅色非硫黄細菌のみを培養してもよく、さらに、他の細菌を同時に混合培養してもよい。前記他の細菌としては、特に制限されないが、例えば、前述の乳酸菌、酵母等が挙げられる。
　前述のように、前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）の１６Ｓ　ｒＲＮＡの塩基配列は、配列番号１で表される塩基配列であることが好ましい。このような１６Ｓ　ｒＲＮＡの塩基配列を有する具体的な紅色非硫黄細菌としては、例えば、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）ＢＰ０８９９株（受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－６４４）が挙げられる。
　前記１６Ｓ　ｒＲＮＡの塩基配列は、例えば、前述の方法等により、単離および培養した前記紅色非硫黄細菌から、ＤＮＡを抽出し、プライマー等を用いて決定できる。前記ＤＮＡの抽出および前記塩基配列の決定方法は、例えば、常法を用いることができ、特に制限されない。また、前記プライマーは、特に制限されないが、例えば、以下のプライマー等が挙げられる。
（プライマー）
９Ｆ　　　　（配列番号２）
　　５’－ＧＡＧＴＴＴＧＡＴＣＣＴＧＧＣＴＣＡＧ－３’
３３９Ｆ　　（配列番号３）
　　５’－ＣＴＣＣＴＡＣＧＧＧＡＧＧＣＡＧＣＡＧ－３’
７８５Ｆ　　（配列番号４）
　　５’－ＧＧＡＴＴＡＧＡＴＡＣＣＣＴＧＧＴＡＧＴＣ－３’
１０９９Ｆ　（配列番号５）
　　５’－ＧＣＡＡＣＧＡＧＣＧＣＡＡＣＣＣ－３’
５３６Ｒ　　（配列番号６）
　　５’－ＧＴＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＣＴＧＣＴＧ－３’
８０２Ｒ　　（配列番号７）
　　５’－ＴＡＣＣＡＧＧＧＴＡＴＣＴＡＡＴＣＣ－３’
１２４２Ｒ　（配列番号８）
　　５’－ＣＣＡＴＴＧＴＡＧＣＡＣＧＴＧＴ－３’
１５４１Ｒ　（配列番号９）
　　５’－ＡＡＧＧＡＧＧＴＧＡＴＣＣＡＧＣＣ－３’
　前記（１）～（３０）の菌学的性質、または、その塩基配列が配列番号１で表される塩基配列である１６Ｓ　ｒＲＮＡの少なくとも一方を有するロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）は、例えば、本発明における前記紅色非硫黄細菌といえる。
＜培養物＞
　前記紅色非硫黄細菌の培養物としては、例えば、前記紅色非硫黄細菌の菌体、前記紅色非硫黄細菌の培養上清、前記紅色非硫黄細菌の菌体抽出物等が挙げられ、特に限定されない。また、本発明の予防改善剤、持久力向上剤および抗疲労剤は、さらに、前記紅色非硫黄細菌以外の細菌の培養物を含んでいてもよい。前記紅色非硫黄細菌以外の細菌の培養物としては、特に制限されず、例えば、前述の他の細菌の菌体、前記他の細菌の培養上清、前記他の細菌の菌体抽出物等が挙げられる。前記紅色非硫黄細菌以外の細菌の培養物としては、具体的には、例えば、前述の乳酸菌、酵母等の乾燥菌体、抽出物等が挙げられる。
　前記培養物は、例えば、前記菌体の処理物、前記培養上清の処理物、前記菌体抽出物の処理物等でもよく、特に限定されない。前記処理物としては、特に限定されないが、例えば、前記培養物の濃縮物、乾燥物、凍結乾燥物、溶媒処理物、界面活性剤処理物、酵素処理物、タンパク質分画物、超音波処理物、磨砕処理物等が挙げられる。また、前記培養物は、例えば、前記菌体、前記培養上清、前記菌体抽出物、前記菌体の処理物、前記培養上清の処理物、前記菌体抽出物の処理物等の混合物でもよい。前記混合物としては、任意の組み合わせおよび比率で混合することができ、特に制限されない。前記組み合わせとしては、特に制限されないが、例えば、前記菌体および前記培養上清の混合物等が挙げられる。
　本発明の予防改善剤、持久力向上剤および抗疲労剤は、さらに、例えば、添加剤等の他の成分を含んでいてもよい。前記添加剤としては、特に制限されず、例えば、安定化剤等が挙げられる。前記予防改善剤、持久力向上剤および抗疲労剤の製造方法は、特に制限されず、例えば、通常用いられる製剤化技術等を採用できる。
　本発明の予防改善剤は、前述のように、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患を予防改善する予防改善剤であって、前記紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含む。なお、本発明において、予防改善とは、予防および改善のうち少なくとも一方の効果を有することをいう。したがって、本発明の予防改善剤は、「予防および改善剤」、「予防剤」および「改善剤」を含む。
　前記炎症性疾患としては、例えば、内臓、皮膚、関節、中枢神経系等の炎症性疾患が挙げられ、特に限定されない。前記炎症性疾患の具体例としては、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病等の炎症性腸疾患、乾癬および皮膚炎等の炎症性皮膚疾患、脳炎、肝炎、腎炎、肺炎、気管支炎、脈管炎、髄膜炎、甲状腺炎、糖尿病、炎症性胆汁疾患、炎症を伴う癌等が挙げられ、特に限定されない。前記炎症性疾患の予防改善における抗炎症効果により、炎症に伴う疼痛の鎮痛効果も発揮される。
　前記アレルギー性疾患としては、特に制限されないが、例えば、Ｉ型アレルギー性疾患、ＩＩ型アレルギー性疾患、ＩＩＩ型アレルギー性疾患、ＩＶ型アレルギー性疾患、Ｖ型アレルギー性疾患等が挙げられ、好ましくは、Ｉ型アレルギー性疾患またはＩＶ型アレルギー疾患である。前記Ｉ型アレルギー性疾患としては、特に制限されないが、具体的には、例えば、蕁麻疹、花粉症、喘息、ＰＩＥ症候群、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、薬物アレルギー、アナフィラキシー等が挙げられる。前記ＩＶ型アレルギー疾患としては、特に制限されないが、具体的には、例えば、接触性皮膚炎等が挙げられる。
　前記自己免疫疾患としては、例えば、関節リウマチ、エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬性関節炎、感染症、シェーングレン症候群等が挙げられ、特に限定されない。
　本発明の予防改善剤は、例えば、前記炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患のうち、少なくとも一つの疾患を予防改善すればよく、複数の疾患を予防改善していてもよい。また、本発明の予防改善剤は、さらに、他の疾患を予防改善してもよい。前記他の疾患としては、特に限定されないが、例えば、循環器系疾患、癌、感染症等が挙げられる。
　前記循環器系疾患としては、特に制限されないが、例えば、高血圧症、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化等が挙げられる。
　前記癌としては、特に制限されないが、例えば、肺癌、肝臓癌、胃腸の癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、骨癌等が挙げられる。
　前記感染症としては、特に制限されないが、例えば、肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス等の各種ウイルスの感染症、ＭＲＳＡ、溶連菌、マイコプラズマ等の感染症等が挙げられる。
＜医薬品＞
　本発明の第一の医薬品は、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防または治療のための医薬品であって、本発明の予防改善剤を含んでいる以外は、何ら制限されない。本発明の第一の医薬品は、さらに、本発明の持久力向上剤および抗疲労剤の少なくとも一方を含んでもよい。また、本発明の第二の医薬品は、本発明の持久力向上剤および抗疲労剤の少なくとも一方を含んでいる以外は、何ら制限されない。本発明の第二の医薬品は、さらに、本発明の予防改善剤を含んでもよい。これ以降、本発明の第一の医薬品および第二の医薬品をまとめて、単に「医薬品」と言うことがある。本発明において、医薬品とは、医薬品、医薬部外品を含む。また、本発明の医薬品は、さらに、他の予防改善剤、持久力向上剤、抗疲労剤を含んでいてもよい。前記他の予防改善剤としては、特に制限されないが、例えば、前述の他の疾患の予防改善剤等が挙げられる。前記他の持久力向上剤、抗疲労剤としては、特に制限されない。
　前記医薬品の剤形は、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤等が挙げられ、特に制限されない。また、前記医薬品の組成は、特に制限されず、前記予防改善剤、持久力向上剤、抗疲労剤以外に、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、吸収促進剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤等の各種添加剤等を含んでいてもよい。また、前記医薬品は、通常用いられる製剤化技術等により製造可能である。前記医薬品を投与する動物種としては、特に制限されないが、例えば、ヒト、または、サル、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等の非ヒトの哺乳類、ニワトリ等の鳥類、魚介類等があげられる。前記投与方法としては、特に制限されず、例えば、経口投与または非経口投与があげられ、前記非経口投与は、例えば、経皮吸収、注射、座薬投与等があげられる。前記医薬品の投与量は、例えば、動物種、年齢等に応じて適宜設定でき、特に制限されない。本発明の予防改善方法、持久力向上方法および抗疲労方法において、投与方法および投与対象等は、例えば、同様である。
＜飲食品＞
　本発明の第一の飲食品は、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防または改善の機能を有する飲食品であって、本発明の予防改善剤を含んでいる以外は、何ら制限されない。本発明の第一の飲食品は、さらに、本発明の持久力向上剤および抗疲労剤の少なくとも一方を含んでもよい。また、本発明の第二の飲食品は、本発明の持久力向上剤および抗疲労剤の少なくとも一方を含んでいる以外は、何ら制限されない。本発明の第二の飲食品は、さらに、本発明の予防改善剤を含んでもよい。これ以降、本発明の第一の飲食品および第二の飲食品をまとめて、単に「飲食品」と言うことがある。本発明において、飲食品とは、一般食品、保健機能食品を含む。前記一般食品としては、特に限定されないが、例えば、穀物加工食品、野菜加工食品、果物加工食品、食肉加工食品、水産物加工食品、乳製品、飲料、健康食品等が挙げられる。また、本発明の飲食品は、前記予防改善剤、持久力向上剤、抗疲労剤を、例えば、素材、添加剤等として含んでいてもよい。前記穀物加工食品としては、特に制限されないが、例えば、小麦粉、米粉、シリアルバー、せんべい、あられ、クッキー等が挙げられる。前記野菜加工食品としては、特に制限されないが、例えば、野菜ペースト、乾燥野菜、野菜スープ等が挙げられる。前記果物加工食品としては、特に制限されないが、例えば、果物ピューレ、乾燥果物等が挙げられる。前記食肉加工食品としては、特に制限されないが、例えば、ハム、ベーコン、ソーセージ等が挙げられる。前記水産物加工食品としては、特に制限されないが、例えば、佃煮、塩干物、魚肉ソーセージ、はんぺん、かまぼこ、ちくわ等が挙げられる。前記乳製品としては、特に制限されないが、例えば、乳飲料、ヨーグルト、アイスクリーム、チーズ等が挙げられる。前記飲料としては、特に制限されないが、例えば、清涼飲料、緑茶、紅茶、コーヒー等が挙げられる。また、前記保健機能食品は、一般に、機能性食品とも称される。前記保健機能食品としては、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品等が挙げられる。
　前記飲食品の組成としては、特に制限されず、前記予防改善剤、持久力向上剤、抗疲労剤以外に、例えば、種々の食品素材、助剤、安定化剤等が挙げられる。また、前記飲食品は、通常用いられる製剤化技術等により製造可能である。前記飲食品の対象動物種は、特に制限されないが、例えば、ヒト、または、サル、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等の非ヒトの哺乳類、ニワトリ等の鳥類、魚介類等があげられる。
　つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に限定されない。
＜実施例１＞
　本例では、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎モデルマウスを使用し、炎症性腸疾患に対する紅色非硫黄細菌の効果を組織学的に評価した。
（菌体の培養）
　まず、下記表４に示す組成の基礎培地に、酢酸ナトリウムを０．４重量％、ショ糖を５重量％となるように添加し、ｐＨ７．０に調整して、菌体用培地を調製した。密閉照明式培養槽に、前記菌体用培地を入れ、菌濃度１×１０６細胞／ｃｍ３のロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）ＢＰ０８９９（受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－６４４）の菌液を２０容積％となるように添加し、３０℃で７日間撹拌培養した。培養終了後、得られた培養液から、連続式遠心分離機（シャープレス・タイプ）を用いて菌体を回収し、菌濃度１×１０１１細胞／ｃｍ３に調整して冷凍保存した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（菌体粉末の調製）
　冷凍保存した菌体を自然解凍し、吸引瓶に分注した。前記吸引瓶内の菌体を、凍結乾燥機（株式会社宝製作所製）を用いて、－４５℃で２０分間凍結した。凍結後、この吸引瓶を－４５℃に冷却したトラップに連結し、室温（２０～３０℃）、４～６Ｐａ条件下で乾燥し、凍結乾燥菌体を得た。前記凍結乾燥菌体を、プロペラ式粉砕機（協立理工株式会社製）を用いて１８０００ｒｐｍのプロペラ回転数で粉砕し、菌体粉末を調製した。
（混餌投与試験）
　混餌投与試験には、５週令のＩＣＲ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）３匹を用いた。前記マウスの大腸炎誘発用に、デキストラン硫酸ナトリウム（分子量３６０００－５００００、ＩＣＮバイオメディカルズ社製）を５ｗ／ｖ％濃度で含有させたＤＳＳ含有水を調製した。また、マウス飼育用粉末飼料（日本クレア社製、ＣＦ－２）に、０．１重量％の割合で前記菌体粉末を加え、菌体含有飼料を調製した。前記マウスに、ＤＳＳを含まない水および前記菌体含有飼料を１週間摂取させた後、前記ＤＳＳ含有水および前記菌体含有飼料を７日間摂取させた。前記ＤＳＳ含有水摂取開始８日目に、前記マウスの結腸部を摘出した。
（組織学的評価）
　摘出した結腸部を、１０ｖ／ｖ％ホルマリン液で固定し、常法によりパラフィン薄片を作製した。前記薄片を、ヘマトキシリン染色後、光学顕微鏡を用いて、組織学的に観察した。炎症細胞浸潤および粘膜上皮の腫大の組織学的所見を、下記表に示すスコアを用いて数値化し、平均値を算出した。
（組織学的所見スコア）
　所見　　スコア
著変なし　　０
軽微　　　　１
軽度　　　　２
中等度　　　３
重度　　　　４
＜実施例２＞
　本例では、前記ＤＳＳを含まない水および菌体含有飼料の摂取期間を、４週間にした以外は、実施例１と同様にして、５週令のＩＣＲ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）５匹に水および飼料を投与し、潰瘍形成および再生上皮について組織学的に評価した。
＜比較例１＞
　本例では、前記菌体含有飼料に代えて、前記紅色非硫黄細菌を含まないマウス飼育用粉末飼料（日本クレア社製、ＣＦ－２）を摂取させた以外は、実施例１と同様にして、５週令のＩＣＲ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）４匹に水および飼料を摂取させ、潰瘍形成、炎症細胞浸潤、粘膜上皮の腫大および再生上皮について、組織学的に評価した。
＜比較例２＞
　本例では、前記ＤＳＳ含有水に代えて、前記ＤＳＳを含まない水を給水し、ＤＳＳによる大腸炎を誘発させなかった以外は、比較例１と同様にして、５週令のＩＣＲ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）１匹に水および飼料を摂取させ、潰瘍形成、炎症細胞浸潤、粘膜上皮の腫大および再生上皮について、組織学的評価を行った。
　下記表５に、実施例１、比較例１および比較例２における、炎症細胞浸潤および粘膜上皮の腫大の組織学的所見スコアの平均値を示す。同表に示すように、実施例１は、比較例１に比べ、炎症細胞浸潤および粘膜上皮の腫大の抑制が認められた。また、実施例１において、２週間にわたり、前記菌体含有飼料を摂取させたが、副作用は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　下記表６に、実施例２、比較例１および比較例２における、潰瘍形成および再生上皮の組織学的所見スコアの平均値を示す。同表に示すように、実施例２は、比較例１に比べて、潰瘍の形成が抑制され、上皮の再生が促進された。この結果は、潰瘍の速やかな修復により、上皮の再生が促進されたためと考えられた。また、実施例２において、５週間にわたり、前記菌体含有飼料を摂取させたが、副作用は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　図１～３に、実施例２、比較例１および比較例２における、病理組織写真を示す。図１（Ａ）は、実施例２の病理組織写真（倍率３２倍）であり、図１（Ｂ）は、実施例２の病理組織写真（倍率８０倍）である。図２（Ａ）は、比較例１の病理組織写真（倍率３２倍）であり、図２（Ｂ）は、比較例１の病理組織写真（倍率８０倍）である。図３（Ａ）は、比較例２の病理組織写真（倍率３２倍）であり、図３（Ｂ）は、比較例２の病理組織写真（倍率８０倍）である。
　図１に示すように、前記菌体含有飼料を摂取させた実施例２では、潰瘍形成が抑制され、上皮の再生が促進された。なお、図１に示す薄片は、潰瘍形成の組織学的スコアが１であり、再生上皮の組織学的スコアが４である。これに対して、図２に示すように、前記菌体含有飼料を摂取させなかった比較例１では、組織表面（楕円で囲んだ部分）に潰瘍形成が認められ、上皮の再生はほとんど促進されなかった。なお、図２に示す薄片は、潰瘍形成の組織学的スコアが４であり、再生上皮の組織学的スコアが１である。また、図３に示すように、前記菌体含有飼料および前記ＤＳＳ含有水を摂取させなかった比較例２では、潰瘍形成および上皮の再生は認められず、潰瘍形成および再生上皮共に、組織学的スコアは０であった。
＜実施例３＞
　本例では、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎モデルマウスを使用し、炎症性腸疾患への紅色非硫黄細菌の投与量による影響を、組織学的に評価した。
（菌体粉末の調製）
　本例では、実施例１と同様にして、菌体粉末を調製した。
（経口投与試験）
　経口投与試験には、５週令のＩＣＲ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）３群（各群２－４匹）を用いた。また、前記マウスの大腸炎誘発用に、デキストラン硫酸ナトリウム（分子量３６０００－５００００、ＩＣＮバイオメディカルズ社製）を５ｗ／ｖ％濃度で含有させたＤＳＳ含有水を調製した。前記各群のマウスに、前記ＤＳＳ含有水を自由摂取させ、実施例１と同じ菌体粉末を、所定量（１、６および１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）で、１日１回、７日間投与した。
（組織学的評価）
　摘出した結腸部を、１０ｖ／ｖ％ホルマリン液で固定し、常法によりパラフィン薄片を作製し、ヘマトキシリン染色後、光学顕微鏡を用いて、組織学的に観察した。潰瘍形成、炎症細胞浸潤、粘膜上皮の腫大、再生上皮および粘膜の過剰増生の組織学的所見を、実施例１と同じスコアを用いて数値化し、各群の平均値を算出した。
＜比較例３＞
　本例では、前記菌体粉末を経口投与しなかった以外は、実施例３と同様にして、ＤＳＳ大腸炎誘発マウス３匹に前記ＤＳＳ含有水を摂取させ、潰瘍形成、炎症細胞浸潤および再生上皮について、組織学的に評価した。
　下記表７に、実施例３および比較例３における、潰瘍形成、炎症細胞浸潤および再生上皮の組織学的所見スコアの平均値を示す。なお、同表において、かっこ内の数字は、各群に投与した菌体粉末の前記所定量（ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）である。同表に示すように、実施例３は、比較例３に比べ、潰瘍形成が抑制され、この抑制に対応して、再生上皮形成も抑制された。また、実施例３において、前記菌体粉末を１日あたり６または１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．投与した群では、炎症細胞の浸潤の抑制も認められた。また、実施例３において、７日間にわたり、前記菌体粉末１～１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与したが、副作用は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
＜実施例４＞
　本例では、実施例１と同様にして調製した菌体粉末について、以下のようにして、四塩化炭素（ＴＨＣ）による肝障害誘発モデルマウスを用いた経口投与試験を行い、肝障害予防効果を評価した。
　経口投与試験には、５週令のＩＣＲ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）３群（各群３匹）を用いた。前記各群に、前記菌体粉末１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を、１日１回、７日間投与した。そして、肝障害を誘発させるため、最終投与２４時間後に、所定量（２０、１００および５００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）の四塩化炭素（ＴＨＣ、和光純薬社製）を、前記各群に投与した。そして、前記ＴＨＣ投与２４時間後に血液を採取し、前記血液中のＧＯＴ活性（カルメン単位）を測定して、前記各群のＧＯＴ平均値を算出した。また、コントロールとして、前記菌体粉末および前記ＴＨＣを経口投与しなかった以外は前記各群と同様にして、血液中のＧＯＴ活性を測定し、ＧＯＴ平均値を算出した。そして、下記式（１）を用いて、前記各群のＧＯＴ相対活性値を算出した。
　ＧＯＴ相対活性値（％）
　＝（各群のＧＯＴ平均値）／（コントロールのＧＯＴ平均値）×１００
　・・（１）
＜比較例４＞
　本例では、前記菌体粉末を経口投与しなかった以外は実施例４と同様にして、経口投与試験を行った。
　下記表８に、実施例４および比較例４における、ＴＨＣ投与量（ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）別のＧＯＴ相対活性値（％）を示す。なお、同表において、かっこ内の数字は、前記血液中のＧＯＴ測定値の平均値である。同表に示すように、ＴＨＣ２０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．投与時における前記ＧＯＴ相対活性値は、実施例４では１００．３％であったのに対し、比較例４では２００．０％であった。そして、ＴＨＣ１００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．投与時における前記ＧＯＴ相対活性値は、実施例４では２１６．２％であったのに対し、比較例４では４３５．４％であった。さらに、ＴＨＣ５００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．投与時における前記ＧＯＴ相対活性値は、実施例４では３１１．３％であったのに対し、比較例４では５７２．４％であった。すなわち、実施例４は、比較例４に比べ、ＧＯＴ活性が約１／２倍に抑制され、肝障害抑制効果が認められた。また、実施例４において、７日間にわたり、前記菌体粉末１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与したが、副作用は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
＜実施例５＞
　本例では、実施例１と同様にして調製した菌体粉末について、以下のようにして、四塩化炭素（ＴＨＣ）による肝障害誘発モデルマウスを用いた経口投与試験を行い、肝障害予防効果を評価した。
　経口投与試験には、５週令のＩＣＲ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）３群（各群３匹）を用いた。前記各群に、所定量（３、６および１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）の前記菌体粉末を、１日１回、７日間投与した。そして、肝障害を誘発させるため、最終投与２４時間後に、四塩化炭素（ＴＨＣ、和光純薬社製）１００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与した。そして、前記ＴＨＣ投与２４時間後に血液を採取し、前記血液中のＧＯＴ活性（カルメン単位）を測定して、前記各群のＧＯＴ平均値を算出した。また、コントロールとして、前記菌体粉末および前記ＴＨＣを経口投与しなかった以外は前記菌体粉末投与群と同様にして、血液中のＧＯＴ活性を測定し、ＧＯＴ平均値を算出した。そして、実施例４と同様にして、前記各群のＧＯＴ相対活性値を算出した。
＜比較例５＞
　本例では、５週令のＩＣＲ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）３匹を用い、前記菌体粉末を経口投与しなかった以外は、実施例５と同様にして経口投与試験を行い、ＧＯＴ相対活性値を算出した。
　下記表９に、実施例５における菌体粉末投与量（ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）別のＧＯＴ相対活性値（％）および比較例５のＧＯＴ相対活性値（％）を示す。なお、同表において、かっこ内の数字は、前記血液中のＧＯＴ測定値の平均値である。同表に示すように、菌体粉末３～１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与した実施例５の各群は、比較例５に比べ、ＧＯＴ活性が抑制され、肝障害抑制効果が認められた。また、実施例５において、７日間にわたり、前記菌体粉末３～１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与したが、副作用は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
＜実施例６＞
　本例では、実施例１と同様にして調製した菌体粉末について、以下のようにして、四塩化炭素（ＴＨＣ）による肝障害誘発モデルマウスを用いた経口投与試験を行い、その効果を組織学的に評価した。
（肝障害誘発モデルマウスを用いた経口投与試験）
　本例では、前記菌体粉末１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を、１日１回、１日間または７日間投与し、最終投与２４時間後に、四塩化炭素（ＴＨＣ、和光純薬社製）１００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与した以外は実施例４と同様にして、経口投与試験を行った。また、前記菌体粉末および前記ＴＨＣを経口投与しない別の群（３匹）を、コントロールとした。
（組織学的評価）
　前記ＴＨＣ投与２４時間後に、肝臓を摘出した。そして、摘出した肝臓を、１０ｖ／ｖ％ホルマリン液で固定し、常法によりパラフィン薄片を作製し、ヘマトキシリン染色後、光学顕微鏡を用いて、組織学的に観察した。前記肝臓の小葉中心性の肝細胞壊死および炎症細胞浸潤の組織学的所見を、実施例１と同じスコアを用いて数値化し、各群およびコントロールの平均値を算出した。
＜比較例６＞
　本例では、前記菌体粉末を経口投与しなかった以外は実施例６と同様にして、経口投与試験を行い、肝臓の小葉中心性の肝細胞壊死および炎症細胞浸潤について、組織学的に評価した。
　下記表１０に、実施例６および比較例６における、前記肝臓の小葉中心性の肝細胞壊死および炎症細胞浸潤の組織学的所見スコアの平均値を示す。なお、同表において、かっこ内の日数は、前記菌体粉末の投与日数である。同表に示すように、実施例６は、比較例６に比べ、小葉中心性の肝細胞壊死および炎症細胞の浸潤が抑制された。すなわち、前記菌体粉末の経口投与により、ＴＨＣ誘発性肝障害が抑制された。また、実施例６において、１～７日間にわたり、前記菌体粉末１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与したが、副作用は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜実施例７＞
　本例では、実施例１と同様にして調製した菌体粉末について、以下のようにして、卵アルブミンによるアレルギー反応モデルマウスを用いた経口投与試験を行い、卵アルブミンによるアレルギー反応におけるＴｈ１／Ｔｈ２バランスに与える影響を評価した。
（血清中ＩｇＥ測定）
　まず、生理食塩水０．２ｍＬに卵アルブミン（ｇｒａｄｅ　Ｖ、シグマ社製）２ｍｇを溶解後、水酸化アルミニウムゲル（Ｎｏ．０１９－１９５０１、Ｌｏｔ　ＷＫＪ　４４３１、和光純薬社製）２ｍｇを加えて懸濁させ、卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲルを調製した。経口投与試験には、４週令のＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）５匹を用いた。前記各マウスに、前記菌体粉末１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を、１日１回、２週間投与した。そして、前記菌体粉末の最終投与日に、前記卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲルを腹腔内に投与した。さらに、前記最終投与日から１０日後に追加免疫を行い、追加免疫から１週間後に採血した。採取した血液から血清を回収し、ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（Ｂｅｔｈｙｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）のプロトコールに従い、前記血清中のＩｇＥ量を測定し、５匹の平均値を算出した。
（血清中ＩＬ－４量測定）
　この測定では、４週令のＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）２匹を用いた以外は、前記血清中ＩｇＥ量測定と同様にして、前記菌体粉末を投与し、卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲルを調製して投与し、採血した。そして、採取した血液から血清を回収し、ＩＬ－４、マウス、ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（９６ウェル、Ｂｅｔｈｙｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）のプロトコールに従い、前記血清中のＩＬ－４量を測定し、２匹の平均値を算出した。
（脾臓細胞の培養上清中サイトカイン量測定）
　この測定では、４週令のＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）３匹を用いた以外は、前記血清中ＩｇＥ量測定と同様にして、前記菌体粉末を投与し、卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲルを調製して投与した。そして、追加免疫から１週間後に脾臓を採取した。前記脾臓から、脾臓細胞を採取し、卵アルブミン１００μｇ／ｍＬを添加したＲＰＭＩ　１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）中に５×１０６細胞／ｍＬの密度に懸濁し、空気９５％、二酸化炭素濃度５％、３７℃条件下で３日間培養した。培養終了後、培養上清を回収し、下記表１１に示す各ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（Ｂｅｔｈｙｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）のプロトコールに従い、上清中のＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－４およびＩＬ－５量を測定し、３匹の平均値を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
＜比較例７＞
　本例では、前記菌体粉末を経口投与しなかった以外は、実施例７と同様にして経口投与試験を行い、血清中のＩｇＥおよびＩＬ－４量を測定し、脾臓細胞の培養上清中のＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－４およびＩＬ－５量を測定し、平均値を算出した。
　下記表１２に、実施例７および比較例７における、前記血清中のＩｇＥ量の平均値を示す。同表に示すように、菌体粉末を投与した実施例７は、未投与の比較例７に比べ、ＩｇＥ量が低減した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　下記表１３に、実施例７および比較例７における、前記血清中のＩＬ－４量の測定結果を示す。同表に示すように、菌体粉末を投与した実施例７は、未投与の比較例７に比べ、ＩＬ－４量が低減した。すなわち、Ｔｈ２型サイトカインであるＩＬ－４量が抑制され、さらに、前述のようにＩｇＥ量が抑制されたことから、前記菌体粉末は、Ｔｈ２型サイトカインの分泌を抑制することにより、アレルギー反応を惹起するＴｈ１／Ｔｈ２のインバランスを改善することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　下記表１４に、実施例７および比較例７における、前記培養上清中のＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－４およびＩＬ－５量の測定結果を示す。同表に示すように、菌体粉末を投与した実施例７は、未投与の比較例７に比べ、Ｔｈ１型サイトカインのＩＦＮ－γおよびＩＬ－２量が増加し、Ｔｈ２型サイトカインのＩＬ－４およびＩＬ－５量が減少した。すなわち、アレルギー反応は、Ｔｈ２優位により惹起されるが、前記菌体粉末は、Ｔｈ２型サイトカインの分泌を抑制することで、Ｔｈ１／Ｔｈ２のインバランスを改善し、抗アレルギー作用を示すことが示唆された。また、実施例７において、２週間にわたり、１日１回、前記菌体粉末１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与したが、副作用は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
＜実施例８＞
　本例では、実施例１と同様にして調製した菌体粉末について、以下のようにして、卵アルブミンによる皮内炎症（浮腫）を惹起させたマウスを用いた経口投与試験を行い、抗アレルギー作用を評価した。
　まず、卵アルブミン（ｇｒａｄｅ　Ｖ、シグマ社製）濃度を２０μｇにした以外は、実施例７と同様にして、卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲルを調製した。４週令のＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）６匹を用いた以外は、実施例７と同様にして、各マウスに、前記菌体粉末および前記卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲルを投与した。前記菌体粉末の最終投与日から１０日後に、各マウスの足蹠に前記卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲル２０μＬを接種した。接種２４時間後に、前記足蹠に生じた浮腫の容積を、Ｖｏｌｕｍｅ　Ｍｅｔｅｒ　ＭＫ－５５０（室町機械社製）を用いて測定し、平均値を算出した。
＜比較例８－１＞
　本例では、無処置群として、前記マウスを３匹用い、前記菌体粉末および前記卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲル共に投与しなかった以外は、実施例８と同様にして経口投与試験を行い、前記足蹠に生じた浮腫の容積を測定し、平均値を算出した。
＜比較例８－２＞
　本例では、菌体未投与群として、前記菌体粉末を経口投与しなかった以外は、実施例８と同様にして経口投与試験を行い、前記足蹠に生じた浮腫の容積を測定し、平均値を算出した。
　図４のグラフに、実施例８、比較例８－１および比較例８－２における、前記浮腫容積の測定結果を示す。同図のグラフにおいて、縦軸は、前記浮腫容積の平均値（ｍＬ）である。同図に示すように、各例の浮腫容積は、比較例８－１（無処置群）が０．３５ｍＬ、比較例８－２（菌体未投与群）が０．９５ｍＬ、実施例８が０．６３ｍＬであった。したがって、菌体粉末を投与した実施例８は、未投与の比較例８－２に比べ、浮腫容積が抑制された。すなわち、前記菌体粉末は、皮内免疫によるアレルギー反応に対し、抗アレルギー作用を示した。また、実施例８において、２週間にわたり、１日１回、前記菌体粉末１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与したが、副作用は認められなかった。
＜実施例９＞
　本例では、実施例１と同様にして調製した菌体粉末について、以下のようにして、関節リウマチモデルであるアジュバンド関節炎ラットを用いた経口投与試験を行い、関節リウマチ（自己免疫疾患）への影響を評価した。
　まず、流動パラフィン（保栄化学社製）０．１ｍＬに結核菌（Ｍ．ｂｕｔｕｒｉｃｕｍ、Ｌｏｔ　０６４０－３３、Ｄｉｆｃｏ社製）０．６ｍｇを懸濁し、コンプリートアジュバンドを調製した。経口投与試験には、５週令のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本エスエルシー社製、１５０－１６０ｇ）５匹を用いた。各ラットの後肢足蹠内に前記アジュバンド０．１ｍＬを接種した。前記各ラットに、前記接種日から、前記菌体粉末２０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を、１日１回、２１日間投与した。そして、前記接種日から３、１７および２１日目に、足蹠に生じた浮腫の容積をＶｏｌｕｍｅ　Ｍｅｔｅｒ　ＭＫ－５５０（室町機械社製）を用いて測定し、平均値を算出した。また、同日に、軟Ｘ線装置を用いて、後肢の足根骨、中足骨および趾骨を撮影し、アジュバンド関節炎による骨病変像を形態観察した。
＜比較例９－１＞
　本例では、無処置群として、前記菌体粉末を投与しなかった以外は、実施例９と同様にして経口投与試験を行い、前記浮腫容積を測定して平均値を算出し、形態観察した。
＜比較例９－２＞
　本例では、陽性コントロール群として、前記菌体粉末に代えて、抗炎症剤であるインドメタシン（シグマ社製）０．１ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与した以外は、実施例９と同様にして経口投与試験を行い、前記浮腫容積を測定して平均値を算出し、形態観察した。
　図５のグラフに、実施例９、比較例９－１および比較例９－２における、前記浮腫容積の測定結果を示す。同図のグラフにおいて、縦軸は、浮腫容積の平均値（ｍＬ）であり、横軸は、接種後の日数（日）である。また、各バーは、左から順に、比較例９－１、実施例９および比較例９－２の結果である。同図に示すように、接種後１７日目および２１日目において、実施例９（菌体粉末投与群）は、比較例８－２（陽性コントロール群）と同様に、比較例９－１（無処置群）に比べて、浮腫容積が抑制された。すなわち、菌体粉末を投与した実施例９では、未投与の比較例９－１に比べて、アジュバンド関節炎による浮腫形成が、インドメタシンを投与した比較例９－２と同様に抑制された。
　図６の写真に、前記各例における後肢の骨病変像を示す。図６（Ａ）は実施例９、図６（Ｂ）は比較例９－１、図６（Ｃ）は比較例９－２の写真である。図６（Ｂ）に示すように、比較例９－１（無処置群）では、アジュバンド関節炎による骨病変（矢印部）が観察された。これに対して、図６（Ａ）および（Ｃ）に示すように、菌体粉末を投与した実施例９は、インドメタシンを投与した比較例９－２と同様に、アジュバンド関節炎による炎症および骨病変が抑制された。このように、本発明の菌体粉末は、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患の予防および改善に有用と考えられた。また、実施例９において、２１日間にわたり、１日１回、前記菌体粉末２０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を投与したが、副作用は認められなかった。
＜実施例１０＞
　本例では、実施例１と同様にして調製した菌体粉末について、以下のようにして、卵アルブミンによるアレルギー反応モデルマウスを用いた経口投与試験を行い、卵アルブミンによるアレルギー反応におけるヒスタミン遊離に及ぼす影響を評価した。
　４週令のＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス（日本エスエルシー社製）１９匹を用いた以外は、実施例７における前記血清中ＩｇＥ量測定と同様にして、前記菌体粉末を投与し、前記卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲルを調製して投与し、採血した。そして、採取した血液から血清を回収し、ヒスタミンＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社製）のプロトコールに従い、前記血清中のヒスタミン量を測定し、平均値を算出した。
＜比較例１０－１＞
　本例では、前記マウス１５匹を用い、前記菌体粉末を経口投与しなかった以外は、実施例１０と同様にして経口投与試験を行い、血清中のヒスタミン量を測定し、平均値を算出した。
＜比較例１０－２＞
　本例では、前記マウス１３匹を用い、前記卵アルブミン／水酸化アルミニウムゲルおよび菌体粉末を経口投与しなかった以外は、実施例１０と同様にして経口投与試験を行い、血清中のヒスタミン量を測定し、平均値を算出した。
　図７および下記表１５に、実施例１０、比較例１０－１および比較例１０－２における、前記血清中のヒスタミン量の平均値の結果を示す。図７および下記表１５に示すように、菌体粉末を投与した実施例１０は、未投与の比較例１０－１に比べ、ヒスタミン量が低減した。このように、菌体粉末の投与による、ヒスタミン遊離の抑制が確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
＜実施例１１＞
　本例では、実施例１と同様にして調製した菌体粉末による、持久力向上・抗疲労効果を評価した。
　４週令のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー社製）について、以下のようにして懸垂法を行い、懸垂持続時間が４０～６０秒のマウスを抽出した。なお、前記懸垂法は、以下のように行った。まず、水平に配置した懸垂用の棒に、体重の１０重量％に相当する重りを後足に加重した状態で、前記マウスを前足で懸垂させ、懸垂持続時間（秒）を測定した。
　濃度が、１ｍｇ／ｍＬとなるように、前記菌体粉末を注射用生理食塩水に溶解し、試料を調製した。抽出した１０匹のマウスに、１日１回１０日間、前記試料を投与量が１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．／ｄａｙとなるように、マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬを経口投与した。
　試料投与１１日後、前記懸垂法により、懸垂持続時間を測定した。この測定を、１回目の測定とした。さらに、前記１回目の測定の３０分後に、再度、前記懸垂法により、懸垂持続時間を測定した。この測定を、２回目の測定とした。
＜比較例１１＞
　本例では、前記菌体粉末を経口投与しなかった以外は、実施例１１と同様にして、経口投与し、前記懸垂法による懸垂持続時間を測定した。
　図８に、実施例１１および比較例１１における懸垂持続時間の測定結果のグラフを示す。図８のグラフにおいて、縦軸は、懸垂持続時間（秒）であり、横軸は、左から順に、１回目の測定結果、２回目の測定結果である。また、図８のグラフにおいて、白のバーは、比較例１１（Ｎ群）の測定結果であり、黒のバーは、実施例１１（Ｔ群）の測定結果である。
　図８に示すように、試料を１０日間投与した実施例１１（Ｔ群）の１回目の懸垂持続時間は、３９．２秒であり、比較例１１（Ｎ群）は、３１．４秒であった。すなわち、１回目の測定において、実施例１１は、比較例１１に比べて、懸垂持続時間が、１．２倍延長した。２回目の測定では、実施例１１（Ｔ群）の懸垂持続時間は、３６．８秒であり、比較例１１（Ｎ群）は、１７．２秒であった。すなわち、２回目の測定において、実施例１１は、比較例１１に比べて、懸垂持続時間が、２．１倍延長し、両者の差は、有意であった（Ｐ＝０．００３４）。このように、当該菌体粉末を含有した試料の１０日間の経口投与により、持久力向上および抗疲労効果が示された。
＜実施例１２＞
　本例では、前記菌体粉末を含む前記試料の投与期間を２０日間とした以外は、実施例１１と同様にして、経口投与し、前記懸垂法による懸垂持続時間を測定した。
＜比較例１２＞
　本例では、前記菌体粉末を経口投与しなかった以外は、実施例１２と同様にして、経口投与し、前記懸垂法による懸垂持続時間を測定した。
　図９に、実施例１２および比較例１２における懸垂持続時間の測定結果のグラフを示す。図９のグラフにおいて、縦軸は、懸垂持続時間（秒）であり、横軸は、左から順に、１回目の測定結果、２回目の測定結果である。また、図９のグラフにおいて、白のバーは、比較例１２（Ｎ群）の測定結果であり、黒のバーは、実施例１２（Ｔ群）の測定結果である。
　図９に示すように、試料を２０日間投与した実施例１２（Ｔ群）の１回目の懸垂持続時間は、６８．２秒であり、比較例１２（Ｎ群）は、５４．３秒であった。すなわち、１回目の測定において、実施例１２は、比較例１２に比べて、懸垂持続時間が、１．２倍延長した。２回目の測定では、実施例１２（Ｔ群）の懸垂持続時間は、５７．１秒であり、比較例１２（Ｎ群）は、２６．８秒であった。すなわち、２回目の測定において、実施例１２は、比較例１２に比べて、懸垂持続時間が、２．１倍延長し、両者の差は、有意であった（Ｐ＝０．０００１）。このように、当該菌体粉末を含有した試料の２０日間の経口投与により、持久力向上および抗疲労効果が示された。
　実施例１～１０および比較例１～１０から明らかなように、本発明の紅色非硫黄細菌の摂取により、大腸において、潰瘍形成、炎症細胞浸潤および粘膜上皮の腫大が抑制され、さらに上皮の再生が促進され、炎症性疾患が予防および改善された。本発明の紅色非硫黄細菌の摂取により、肝臓において、小葉中心性の肝細胞壊死および炎症細胞の浸潤が抑制され、炎症性疾患が予防された。本発明の紅色非硫黄細菌の摂取により、血清中のＩｇＥ量およびヒスタミン量が低減し、Ｔｈ２型サイトカインの分泌が抑制され、Ｔｈ１／Ｔｈ２のインバランスが改善され、アレルギーが抑制された。本発明の紅色非硫黄細菌の摂取により、皮内免疫によるアレルギー反応が抑制され、また、自己免疫疾患が予防および改善された。また、実施例１１、１２および比較例１１、１２から明らかなように、本発明の紅色非硫黄細菌の摂取により、持久力が向上し、疲労が抑制された。本発明の紅色非硫黄細菌は、長期摂取による副作用がなく、高い安全性を示した。
　以上のように、本発明の紅色非硫黄細菌は、潰瘍形成の抑制、炎症細胞浸潤の抑制、粘膜上皮腫大の抑制、上皮再生、肝細胞壊死の抑制および肝細胞腫大の促進、血清中ＩｇＥ量およびヒスタミン量の低減、Ｔｈ２型サイトカイン分泌の抑制、Ｔｈ１／Ｔｈ２インバランスの改善、アレルギー反応の抑制、自己免疫疾患の抑制、持久力の向上、抗疲労等の各種効果を有し、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つを予防および改善し、持久力を向上し、疲労を抑制することができる。また、本発明の紅色非硫黄細菌は、安全性が高いため、罹患前から予防の目的で投与可能であり、かつ長期にわたり投与できる。したがって、本発明によれば、炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの予防および改善、持久力向上並びに抗疲労に、有用かつ安全性の高い予防改善剤、持久力向上剤、抗疲労剤、医薬品および飲食品を提供することができ、その適用範囲は制限されず広い。

Claims (22)

  1. 炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防改善剤であって、
    紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含み、
    前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする予防改善剤。
  2. 前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）が、下記（１）～（３０）の菌学的特徴を有する、請求の範囲１記載の予防改善剤。
    （１）細胞の形：桿状形または卵形
    （２）多形性：なし
    （３）細胞の大きさ：０．８μｍ×１．０μｍ
    （４）運動性の有無：あり
    （５）胞子の有無：なし
    （６）普通寒天培養における光沢：あり
    （７）普通寒天培養における色素産生：あり
    （８）普通ブイヨン培養における表面発育の有無：なし
    （９）普通ブイヨン培養における培地の混濁の有無：あり
    （１０）ゼラチン穿刺培養におけるゼラチン液化：陰性
    （１１）リトマス・ミルク培養における凝固：なし
    （１２）リトマス・ミルク培養における液化：なし
    （１３）グラム染色性：陰性
    （１４）硝酸塩の還元：なし
    （１５）脱窒反応：なしまたはあり
    （１６）ＭＲテスト：陰性
    （１７）インドール産生：なし
    （１８）硫化水素の生成：なし
    （１９）デンプンの加水分解：なし
    （２０）クエン酸の利用（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）：なし
    （２１）無機窒素源の利用（アンモニウム塩）：あり
    （２２）カタラーゼの生成：陽性
    （２３）オキシダーゼの生成：陽性
    （２４）嫌気的生育性：あり
    （２５）Ｏ－Ｆテスト（酸化／発酵）：陰性／陰性
    （２６）β－ガラクトシダーゼ活性：陰性
    （２７）アルギニンジヒドロラーゼ活性：陰性
    （２８）リジンデカルボキシラーゼ活性：陰性
    （２９）トリプトファンデアミナーゼ活性：陰性
    （３０）ゼラチナーゼ活性：陰性
  3. 前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）の１６Ｓ　ｒＲＮＡの塩基配列が、配列番号１で表される塩基配列である請求の範囲１記載の予防改善剤。
  4. 前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）ＢＰ０８９９株（受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－６４４）である、請求の範囲１記載の予防改善剤。
  5. 紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含み、
    前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする持久力向上剤。
  6. 前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）が、下記（１）～（３０）の菌学的特徴を有する、請求の範囲５記載の持久力向上剤。
    （１）細胞の形：桿状形または卵形
    （２）多形性：なし
    （３）細胞の大きさ：０．８μｍ×１．０μｍ
    （４）運動性の有無：あり
    （５）胞子の有無：なし
    （６）普通寒天培養における光沢：あり
    （７）普通寒天培養における色素産生：あり
    （８）普通ブイヨン培養における表面発育の有無：なし
    （９）普通ブイヨン培養における培地の混濁の有無：あり
    （１０）ゼラチン穿刺培養におけるゼラチン液化：陰性
    （１１）リトマス・ミルク培養における凝固：なし
    （１２）リトマス・ミルク培養における液化：なし
    （１３）グラム染色性：陰性
    （１４）硝酸塩の還元：なし
    （１５）脱窒反応：なしまたはあり
    （１６）ＭＲテスト：陰性
    （１７）インドール産生：なし
    （１８）硫化水素の生成：なし
    （１９）デンプンの加水分解：なし
    （２０）クエン酸の利用（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）：なし
    （２１）無機窒素源の利用（アンモニウム塩）：あり
    （２２）カタラーゼの生成：陽性
    （２３）オキシダーゼの生成：陽性
    （２４）嫌気的生育性：あり
    （２５）Ｏ－Ｆテスト（酸化／発酵）：陰性／陰性
    （２６）β－ガラクトシダーゼ活性：陰性
    （２７）アルギニンジヒドロラーゼ活性：陰性
    （２８）リジンデカルボキシラーゼ活性：陰性
    （２９）トリプトファンデアミナーゼ活性：陰性
    （３０）ゼラチナーゼ活性：陰性
  7. 前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）の１６Ｓ　ｒＲＮＡの塩基配列が、配列番号１で表される塩基配列である請求の範囲５記載の持久力向上剤。
  8. 前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）ＢＰ０８９９株（受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－６４４）である、請求の範囲５記載の持久力向上剤。
  9. 紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含み、
    前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする抗疲労剤。
  10. 前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）が、下記（１）～（３０）の菌学的特徴を有する、請求の範囲９記載の抗疲労剤。
    （１）細胞の形：桿状形または卵形
    （２）多形性：なし
    （３）細胞の大きさ：０．８μｍ×１．０μｍ
    （４）運動性の有無：あり
    （５）胞子の有無：なし
    （６）普通寒天培養における光沢：あり
    （７）普通寒天培養における色素産生：あり
    （８）普通ブイヨン培養における表面発育の有無：なし
    （９）普通ブイヨン培養における培地の混濁の有無：あり
    （１０）ゼラチン穿刺培養におけるゼラチン液化：陰性
    （１１）リトマス・ミルク培養における凝固：なし
    （１２）リトマス・ミルク培養における液化：なし
    （１３）グラム染色性：陰性
    （１４）硝酸塩の還元：なし
    （１５）脱窒反応：なしまたはあり
    （１６）ＭＲテスト：陰性
    （１７）インドール産生：なし
    （１８）硫化水素の生成：なし
    （１９）デンプンの加水分解：なし
    （２０）クエン酸の利用（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）：なし
    （２１）無機窒素源の利用（アンモニウム塩）：あり
    （２２）カタラーゼの生成：陽性
    （２３）オキシダーゼの生成：陽性
    （２４）嫌気的生育性：あり
    （２５）Ｏ－Ｆテスト（酸化／発酵）：陰性／陰性
    （２６）β－ガラクトシダーゼ活性：陰性
    （２７）アルギニンジヒドロラーゼ活性：陰性
    （２８）リジンデカルボキシラーゼ活性：陰性
    （２９）トリプトファンデアミナーゼ活性：陰性
    （３０）ゼラチナーゼ活性：陰性
  11. 前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）の１６Ｓ　ｒＲＮＡの塩基配列が、配列番号１で表される塩基配列である請求の範囲９記載の抗疲労剤。
  12. 前記ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）ＢＰ０８９９株（受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－６４４）である、請求の範囲９記載の抗疲労剤。
  13. 炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防または治療のための医薬品であって、
    請求の範囲１記載の予防改善剤を含む医薬品。
  14. 請求の範囲５記載の持久力向上剤および請求の範囲９記載の抗疲労剤の少なくとも一方を含む医薬品。
  15. 炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防または改善の機能を有する飲食品であって、
    請求の範囲１記載の予防改善剤を含む飲食品。
  16. 請求の範囲５記載の持久力向上剤および請求の範囲９記載の抗疲労剤の少なくとも一方を含む飲食品。
  17. ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）ＢＰ０８９９株（受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－６４４）であることを特徴とする紅色非硫黄細菌。
  18. 炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防改善方法であって、
    紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含む予防改善剤を投与する工程を含み、
    前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする予防改善方法。
  19. 紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含む持久力向上剤を投与する工程を含み、
    前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする持久力向上方法。
  20. 紅色非硫黄細菌および前記紅色非硫黄細菌の培養物の少なくとも一方を含む抗疲労剤を投与する工程を含み、
    前記紅色非硫黄細菌が、ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ）を含むことを特徴とする抗疲労方法。
  21. 炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の予防改善方法に使用するための紅色非硫黄細菌（ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ））またはその培養物。
  22. 持久力向上方法および抗疲労方法の少なくとも一方に使用するための紅色非硫黄細菌（ロドバクター・アゾトフォルマンス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ　ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ））またはその培養物。
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