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WO2011030068A1 - Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour leur application en tant que medicament pour le traitement de la maladie de parkinson - Google Patents

Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour leur application en tant que medicament pour le traitement de la maladie de parkinson Download PDF

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Publication number
WO2011030068A1
WO2011030068A1 PCT/FR2010/051884 FR2010051884W WO2011030068A1 WO 2011030068 A1 WO2011030068 A1 WO 2011030068A1 FR 2010051884 W FR2010051884 W FR 2010051884W WO 2011030068 A1 WO2011030068 A1 WO 2011030068A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
group
indol
phenyl
sulfonyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2010/051884
Other languages
English (en)
Inventor
Jérôme AMAUDRUT
Benaissa Boubia
Maria Johanna Petronella Van Dongen
Fabrice Guillier
Olivia Poupardin-Olivier
Original Assignee
Laboratoires Fournier Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MX2012003027A priority Critical patent/MX2012003027A/es
Priority to SG2012010815A priority patent/SG178451A1/en
Priority to CN2010800509223A priority patent/CN102596906A/zh
Priority to CA2772697A priority patent/CA2772697A1/fr
Application filed by Laboratoires Fournier Sa filed Critical Laboratoires Fournier Sa
Priority to IN2005DEN2012 priority patent/IN2012DN02005A/en
Priority to BR112012005480A priority patent/BR112012005480A2/pt
Priority to EP10770545A priority patent/EP2475642A1/fr
Priority to JP2012528430A priority patent/JP2013504548A/ja
Priority to RU2012110883/04A priority patent/RU2012110883A/ru
Priority to AU2010294018A priority patent/AU2010294018A1/en
Priority to NZ598576A priority patent/NZ598576A/en
Publication of WO2011030068A1 publication Critical patent/WO2011030068A1/fr
Priority to ZA2012/01400A priority patent/ZA201201400B/en
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Definitions

  • indole derivatives as activators of NURR-1, for their application as a medicine for the treatment of Parkinson's disease.
  • the present invention relates to novel indole compounds. preferentially indole benzoic derivatives, as well as their method of preparation and their use as active principle of drugs, in particular for the treatment and / or prevention of diseases involving nuclear NURR-1 receptors. More specifically, this invention relates to the use of these compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases and in particular Parkinson's disease.
  • Neurodegenerative diseases are defined as diseases characterized by progressive dysfunction of the nervous system. They are often associated with atrophy of the structures of the affected central or peripheral nervous system. These include, among others, diseases such as Alzheimer's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, Parkinson's disease. lysosomal diseases. progressive supranuclear palsy, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis.
  • Parkinson's disease is a condition that affects approximately four million people worldwide. Although it affects individuals of all ages, it is more common in older people (with 2% of the population of people over 65 living with cancer). It is characterized by a degeneration of dopaminergic neurons of substantia nigra. These types of neurons synthesize dopaminc and use it as neurotransmitters.
  • Dopamine plays a central role in the control of voluntary movements, cognitive functions and the development of behaviors associated with emotions.
  • the current therapeutic strategy for the treatment of Parkinson's disease is based on the alleviation of symptoms by replacing dopamine deficiency with the administration of a metabolic precursor such as L-OD A.
  • a metabolic precursor such as L-OD A.
  • the increase in the frequency of this pathology has made it necessary to develop new therapeutic agents, exerting a beneficial role in neuronal survival and differentiation.
  • NURR-1 a member of the orphan nuclear receptor superfamily
  • the nuclear receptor NURR-1 is involved in the maintenance of the dopaminergic phenotype via the regulation of specific genes of dopaminergic neurons (DA). It also promotes the survival of DA neurons by protecting them from toxic attacks.
  • the NURR-1 nuclear receptor thus serves as a specific transcription factor for dopaminergic neurons for which activities could be regulated by modulating dopaminergic neurotransmission in Parkinson's disease.
  • RXR Retinoid X Receptor
  • RXRa is ubiquitously expressed whereas the expression of RXRy is mainly concentrated in the brain and especially in the striatum. hypothalamus and pituitary gland.
  • the complexes formed NURR-1 / RXRa and NURR-1 / RXR "/ are able to regulate transcription in response to an RXR ligand, thus RXR positively modulates the transcriptional activation potential of NURR-1.
  • WO2003 / 015780 discloses active heterocyte compounds for the treatment of Parkinson's disease. Furthermore, the documents WO2004 / 072050, FR 2 903 105, FR 2 903 106 and
  • FR 2,903,107 disclose activating compounds of the NURR-1 receptor, while the use of heterocyclic compounds modulating the activity of G1B family receptors (of which NURR-1 is a member) is described in WO2005. / 047268.
  • WO 00/46196 and WO 99/07678 disclose compounds derived from indole-2-carboxylic acid for their anti-inflammatory activity
  • WO 98/41092 discloses indole-2-carboxamide derivatives active against pain
  • the present invention relates to Findole-derived compounds which are NURR-1 / RXRcx and URR-1 / RXRy agonists. capable of inhibiting neuronal degeneration observed in Parkinson's disease for their use as a drug and are selected from:
  • Cy represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaromatic group
  • R 1 and R 2 each represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally totally or partially halogenated, a group alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, heterocyclic group having 4 to 6 atoms, -SCH 3 , -OC F, -NH 2 , -NHR or -NR 2 ;
  • R3 and R4 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group or an alkoxy group having 1 to 4 atoms of carbon ;
  • R5 and R6 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group;
  • R7 represents a -COOR group, a carboxylic acid bioisostere group or a -CN group;
  • R8 represents:
  • an aryl, heteroaryl, cyclic or heterocyclic group unsubstituted or substituted by one, two or three identical or different substituents, chosen from halogen atoms, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, which may be totally or partially halogenated; , or possibly hydroxylated. alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, optionally totally or partially halogenated, phenoxy group.
  • R9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the invention relates to the abovementioned compounds for their use as therapeutically active substances, in the treatment and / or prevention of non-germicidal diseases, in particular Parkinson's disease, as well as than the pharmaceutical compositions containing them.
  • the invention relates to the use of at least one compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the NURR-1 receptor is involved, including neurodegenerations, such as in particular Parkinson's disease.
  • the present invention relates to novel indole-derived compounds which are URR-1 / RXRa and NURR-1 / RXRy agonists, capable of inhibiting neuronal degeneration observed in Parkinson's disease, which are chosen from compounds of formula (I) as defined above, excluding the following compounds:
  • the present application aims to cover a method of preventing and / or treating diseases in which the URR-1 receptor is involved, especially neurodegenerative diseases, especially Parkinson's disease, comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition containing such a compound.
  • alkyl group means a saturated hydrocarbon chain which may be linear and having at least 1 carbon atom or branched or cyclic and having at least 3 carbon atoms (also referred to as " cycloalkyl”).
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl. 1-methylethyl. 1-methylpropyl, 2-methylpropyl. 1,1-dimethylethyl. 1-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl. 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl. cyclopropyl. cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or c yc 1 open ty 1 met thy 1 e.
  • halogen means an atom of bromine, fluorine or chlorine.
  • halogenated alkyl group means an alkyl group as defined above in which one (or more) hydrogen atom (s) is (are) replaced by an atom (s) halogen. Examples of such groups include difluoromethyl or trifluoromethyl groups.
  • hydroxylated alkyl group means an alkyl group as defined above in which a hydrogen atom is replaced by a hydroxyl group.
  • alkoxy group means an OR group in which R is an alkyl group as defined above.
  • R is an alkyl group as defined above.
  • methoxy groups there may be mentioned methoxy groups. ethoxy, propoxy, butoxy, 1-methylethoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy. 2-methylpropoxy or cyclopropylethoxy.
  • aryl group means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group having from 6 to 12 carbon atoms.
  • ryle group mention may be made of phenyl and naphthyl groups.
  • heteroaryl group means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon group comprising at least one heteroatom in one of the rings, said heteroatom being chosen from nitrogen, oxygen and sulfur (and also their oxidized form such as N-oxide, sulfoxide or sulfone).
  • a heteroaryl group may be a 5- or 6-membered monocyclic group, a 7 to 11-membered bicyclic group or a 10 to 16 membered tricyclic group, said group containing 1 to 3 heteroatoms, preferably 1 or 2 heteroatoms. selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaryl group As an example of a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group (also referred to as "heteroaromatic group"). mention may be made of pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl groups. oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl. thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl. pyrimidinyl. pyrazinyl and triazinyl.
  • bicyclic heteroaryl group mention may be made of benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazinone and benzoxadia / olvle groups. 1,3-benzodioxolyl, benzofuryl. benzopyrazinyl, benzothienyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl. pyrrolopyridyl, furopyridinyl, isoquinolinyl, quinolinyl and imidazothiazolyl.
  • cyclic group means a saturated or partially unsaturated hydrocarbon group containing 1 to 3 rings having 3 to 8 carbon atoms per ring.
  • a monocyclic group mention may be made of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl groups.
  • heterocyclic group means a cyclic group as defined above, one (or more) carbon atom (s) (optionally associated with one or more hydrogen atoms) is (are) replaced by a (or more) heteroatom (s) selected in particular from oxygen and nitrogen.
  • heterocyclic group mention may be made of monocyclic groups such as tetrahydrofuryl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl or morpholinyl groups. thiamorpholinyl.
  • bicyclic groups such as dihydroquinazolinyl, dihydrobenzofuryl, especially 2,3-dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzoxazinyl, especially 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyl and 3-oxo-3,4-dihydro-1,4 benzoxazinyl, dihydrobenzodioxinyl, especially 2,3-dihydrobenzodioxinyl, dihydrobenzopyranyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 2,3-dihydroindolyl, dihydrobenzodioxepinyl, especially 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl.
  • carboxylic acid bioisosteric group means a group having chemical and physical similarities and producing biological properties substantially similar to a carboxylic group as described in Lipinski, Animal Reports in Medicinal Chemistry. 1986, 21, p. 283 "Bioisosterism In Drug Design”; Oraham, Theochem. 1995,343, p.105-109 "Thcorctical Studies Applied To Drug Design: Ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres”.
  • acyl hydrazine groups optionally substituted acyl hydrazine carboxylates, optionally substituted alkyl and aryl sulfonyl carbamoyl, optionally substituted sulfonamides, oxadiazolones, optionally substituted phosphonates, optionally isothiazoles. substituted, optionally substituted isoxazoles, optionally substituted isoxazolones, tetrazoles, optionally substituted thiazolidine-diones, optionally substituted thioxothiazolidinones.
  • the compounds of formula (1) in which the substituents R5 and R6 are different have an asymmetric center. For these compounds, the invention covers both the racemic compound and each optical isomer considered separately.
  • the compounds of formula (I) in which R7 represents a COOH group are carboxylic acids which can be used in the form of free acids or in the form of salts, said salts being obtained by combining the acid with a mineral base or non-toxic organic, preferably pharmaceutically acceptable.
  • a mineral base it is possible to use, for example, hydroxides of sodium, potassium, magnesium or calcium.
  • organic bases it is possible to use, for example, amines, amino alcohols, basic amino acids such as lysine or arginine or compounds carrying a quaternary ammonium function such as, for example, betaine or choline.
  • a first family of compounds according to the invention corresponds to formula I in which:
  • Cy represents a group of formula
  • A represents a carbon atom monosubstituted by a hydrogen atom or a nitrogen atom
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. optionally totally or partially halogen, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a heterocyclic group having 4 to 6 atoms or an OC group F -,;
  • R3 and R4 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group or an alkoxy group having 1 to 4 atoms of carbon ;
  • R5 and R6 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group;
  • R7 represents a COOR group, a carboxylic acid bioisosteric group or a -CN group
  • R8 represents:
  • an aryl, heteroaryl, cyclic or heterocyclic group unsubstituted or substituted with one, two or three identical or different substituents, chosen from halogen atoms, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, optionally totally or partially halogenated; or optionally hydroxylated, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, optionally totally or partially halogenated, phenoxy group, cyclic groups having 3 to 6 carbon atoms, aryl and heteroaryl groups, in particular phenyl and pyrazolyl, not substituted or substituted with one or two substituents, identical or different, selected from halogen atoms and alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, SCHF 2 and acyl-morpholine groups;
  • R9 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group (linear or branched) having 1 to 4 carbon atoms.
  • a preferred family of compounds according to the invention consists of the compounds of formula I above, in which:
  • R8 represents:
  • a naphthyl group a thienyl group which is unsubstituted or substituted with a phenyl group; a pyridinyl group which is unsubstituted or substituted with a substituent chosen from alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, phenoxy group, 6-membered heterocyclic groups, in particular the morpholinyl group; a benzofuranyl group; a group of methyl-substituted hydrobenzonitrile;
  • a tetrahydronaphthyl group unsubstituted or substituted with one to four alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, an unsubstituted or alkyl-substituted dihydrobenzodioxinyl group having 1 to 4 carbon atoms, an unsubstituted or substituted dihydrobenzodioxazinyl group; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a dihydrobenzodioxepinyl group, a piperidinyl group, a dihydrobenzofuranyl group unsubstituted or substituted by one or two alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, a dihydrobenzopyranyl group which is unsubstituted or substituted by one or two alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the compounds of formula I in which at least one of the following conditions is carried out are more particularly preferred:
  • Cy represents a phenyl, pyridyl, furanyl ring. thienyl. pyrrolyl or thiazolyl;
  • RI represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a -CF 3 , OCH 3 , -OCF 3 , -C (CH 3 ) 3 or pyrrolidinyl group;
  • R2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents hydrogen atom *, chlorine atom, fluorine atom, hydroxy, methyl or methoxy
  • R4 represents a hydrogen atom or the fluorine atom
  • R5 and R6 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group or hydroxy group or together with the carbon atom to which they are attached an ethylene or anortho group;
  • R8 represents a phenyl group substituted with a branched C3-C4 alkyl group; and R9 represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, preferably a hydrogen atom.
  • R 7 group represents a carboxylic acid bioisosteric group and more particularly the optionally substituted isoxazolone groups, oxadiazolones. optionally substituted alkyl and aryl radicals.
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 each represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally totally or partially halogenated, a stern alkoxides having 1 to 4 carbon atoms, -SC3 ⁇ 4, - ( ⁇ 3 ⁇ 4, a heterocyclic group having 4 to 6 atoms, -N3 ⁇ 4 » -NHR or -NR 2 ;
  • R represents a hydrogen atonia or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R9 represents a hydrogen atom " a halogen atom, an alkyl group having 1 to
  • R8 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl or heteroaryl group, substituted or unsubstituted, a cyclic or heterocyclic group, substituted or unsubstituted; in the presence of a solvent, such as, for example, tetrahydrofuran. and a base, such as sodium hydride, at room temperature for about 2 to 24 hours to obtain the compound of formula IV:
  • R8 and R9 retain the same meaning as in the starting compounds; b) reacting the compound of formula IV with a borate of formula B (OAlk) in which Alk represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as in particular B (OiPr); base, such as butyl lithium (BuLi) or lithium diisopropyl amide (LDA), and a solvent such as tetrahydrofuran or ether, at a temperature of about -100 ° C at room temperature, preferably at -78 ° C for a period of about 1 to 24 hours, preferably 18 hours, to obtain the compound of formula V:
  • R3 and R4 each independently of one another represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R7 represents a -COOR group wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxylic acid bioisosteric group or a -CN group, and
  • Cy represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaromatic group
  • R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 and Cy retain the same meaning as in the starting compounds;
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally totally or partially halogenated, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a group -SCH 3 , -OC F ", a heterocycle group having 4 to 6 atoms, -N3 ⁇ 4, -HR or -NR 2 ;
  • LG represents an iodine, bromine, tosylate or trifluoromethanesulfonate group and R represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 14 carbon atoms;
  • R 1, R 2, R 8 and LG retain the same meaning as in the starting compounds
  • R3 and R4 each independently of one another represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R7 represents a group -COOR, wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxylic acid bioisosteric group or a -CN group;
  • Cy represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaromatic group
  • a palladium catalyst such as, for example, bis (triphenyl phosphine) palladium chloride. and an organic base such as diethylamine or triethylamine, in a solvent such as dimethylformamide, under reflux, for 30 minutes to 8 hours, to obtain the compound of formula Ia: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 and Cy retain the same meaning as in the starting compounds;
  • R1, R2, R3, R4, R7, R8 and Cy retain the same meaning as in the starting compound;
  • R5 and R6 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group;
  • the compound of formula VIII above can be obtained from the compound of formula VII above by a sulfonylation process comprising the passage through a disulfonyl compound of formula X:
  • R1, R2, R8 and LG have the same meaning as previously indicated.
  • a mixture is formed in variable proportions of the monosulphonylated product of formula VIII and of the disulfonylated product of formula X by a treatment identical to that described in step a) of the second process, the reaction being however carried out for a much longer period of up to 3 weeks; then
  • the crude reaction product thus obtained is treated directly with potassium hydroxide in a solvent such as in particular dioxane for a period of about 2 to 24 hours.
  • R3, R4, R5, R7 and Cy have the same meaning as in product IX, with ethynylmagnesium bromide at a temperature of 0 ° C for a period of 10 minutes to 18 hours.
  • R 9 represents a hydrogen atom or a halogen atom and R 7 is a carboxylic group -COOH
  • R 9 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 7 is a carboxylic group -COOH
  • R3 and R4 are each independently of one another, a hydrogen atom, "a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R5 and R6 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group;
  • R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Cy represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaromatic group
  • a palladium-based catalyst such as, for example, bis (triphenylphosphine) palladium chloride, and an organic base such as diethylamine or triethylamine, in a solvent such as, for example the mixture is refluxed for 30 minutes to 8 hours to give the compound of formula XII:
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R and Cy retain the same meaning as in the starting compounds
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R and Cy retain the same meaning as in the starting compounds
  • H al represents a halogen atom
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 and Cy retain the same meaning as in the starting compounds
  • R9 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R and Cy retain the same meaning as in the starting compounds;
  • Certain compounds according to the invention can also be prepared according to a fifth method consisting of:
  • R3 and R4 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 atoms of carbon ;
  • R7 represents a -COOR group wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxylic acid bioisosteric group or a -CN group;
  • Cy represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaromatic group
  • R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 and Cy retain the same meaning as in the starting compound
  • R5 and R6 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group;
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 and Cy retain the same meaning as in the starting compound.
  • Certain compounds according to the invention may also be prepared according to a sixth process consisting of:
  • R3 and R4 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group or an alkoxy group having 1 to 4 atoms of carbon ;
  • Cy represents a phenyl group or a 5- or 6-membered heteroaromatic group
  • LG represents an iodine, bromine atom or a tosylate or trifluoromethanesulfonate group
  • a base such as in particular butyl lithium (BuLi) or lithium diisopropyl amide (LDA)
  • a solvent such as tetrahydrofuran or ether.
  • R5 and R6 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group;
  • R1, R2. R3, R4, R5, R6, R8, R9 and Cy retain the same meaning as the starting compound.
  • R 5, R 6 and R 9 represent a hydrogen atom
  • a seventh process consisting of:
  • step a) of the above-mentioned second process reacting the compound of formula VIII prepared according to step a) of the above-mentioned second process with prop-2-yn-1-ol in the presence of cuprous iodide and a palladium-based catalyst, for example bis (triphenyl phosphine) palladium (II) chloride, and an organic base such as for example dimethylamine or triethylamine, in a suitable solvent such as for example N, N-dimethyltormamide. at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent, for a period of between 30 minutes and 6 hours, to obtain the compound of formula XVII:
  • a palladium-based catalyst for example bis (triphenyl phosphine) palladium (II) chloride
  • organic base such as for example dimethylamine or triethylamine
  • R1, R2 and R8 retain the same meaning as in the starting compounds: b) reacting the compound of formula XVII above with a source of bromine, such as, for example, phosphorus tribromide, in a suitable solvent, for example dichloromethane, at room temperature for a period of about 1 to 6 hours, to obtain the compound of formula XVIII;
  • a source of bromine such as, for example, phosphorus tribromide
  • R1, R2 and R8 retain the same meaning as in the starting compounds
  • Cy represents a phenylc group or a heteroaromatic group having five or six members
  • R3 and R4 are each, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group. an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R7 represents a -COOR group, a carboxylic acid bioisostere group such as the sulfonamide group or a -CN group;
  • a suitable solvent such as, for example, a mixture of ethanol and dioxane
  • a palladium-based catalyst for example the complex Pd (dppf) Cl 2 , CH 2 Cl 2
  • a suitable base such as potassium carbonate
  • R1, R2, R3, R4, R7, R8 and Cy retain the same meaning as in the starting compounds.
  • R1, R2 and R8 retain the same meanings as in the starting compounds
  • R1, R2 and R8 retain the same meaning as in the starting compounds
  • R1, R2 and R8 retain the same meaning as in the starting compounds
  • R I. R2 and R8 retain the same meaning as in the starting compounds.
  • carboxylic acid function of the compounds of formula Ib, Id and Ik may advantageously be replaced by a carboxylic acid bioisosteric group according to methods well known to those skilled in the art, such as the methods described below.
  • R 7 represents a bioisosteric group acylhydrazine, acyl hydrazine carboxylate or oxadiazolone
  • R 7 represents a bioisosteric group acylhydrazine, acyl hydrazine carboxylate or oxadiazolone
  • a coupling agent such as, in particular, the pair of reagents 1- (3-diethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide (EDCI ) / 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT).
  • an organic solvent such as in particular toluene at room temperature and for 2 to 24 hours to give acylhydrazine carboxylate of formula Im:
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 and Cy retain the same meaning as in the starting compounds; and R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • the compounds of formula I according to the invention, wherein R7 is a bioisostere sulfonylcarbamoyl group or a derivative group may be prepared by a method comprising coupling the compound of formula Ib, Id. Ii or Ik with a sulfonamide in the presence of a coupling agent such as in particular the pair of reagents 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine (EDCI / D AP) in an organic solvent such as dichloromethane at room temperature for 12 to 24 hours; hours.
  • a coupling agent such as in particular the pair of reagents 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine (EDCI / D AP) in an organic solvent such as dichloromethane at room temperature for 12 to 24
  • R 7 represents an isoxazole bioisostere group or a derivative group such as an isoxazolone group
  • R 7 represents an isoxazole bioisostere group or a derivative group such as an isoxazolone group
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 and Cy retain the same meaning as in the starting compounds.
  • the cyano function represented by R7 in the compounds of formula I or II can be advantageously replaced by a carboxylic acid bioisosteric group according to methods well known to those skilled in the art, such as the methods described below.
  • the compounds of formula I according to the invention wherein R7 represents a tetrazole bioisostere group, may be prepared by a process of coupling the compound of formula I or formula II, wherein R7 represents a cyano group, with azidotrimethyltin. in a solvent such as ortho-xylene, to form, after 10 to 24 hours, at the reflux of the solvent, the tetrazole of formula Ip:
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 and Cy retain the same meaning as in the starting compounds.
  • the compounds of formula I according to the invention, wherein R7 represents an oxadiazole bioisostere group or a derivative group such as an oxadiazolone group can be prepared according to a process consisting of:
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 and Cy retain the same meaning as in the starting compounds.
  • R 7 represents a thiazolidine bioisostere group or a derived group such as the thia / olidinedione group or the thioxothiazolidinone group which may be prepared according to a process consisting in carrying out a condensation of Knövenagel a thiazolidine on the compound of formula XXIII in the presence of an inert solvent such as toluene, a catalyst such as piperidine and in the presence of acetic acid.
  • R 7 represents a thiazolidine bioisostere group or a derived group such as the thia / olidinedione group or the thioxothiazolidinone group which may be prepared according to a process consisting in carrying out a condensation of Knövenagel a thiazolidine on the compound of formula XXIII in the presence of an inert solvent such as toluene, a catalyst such as piperidine and in the presence of acetic acid.
  • the compound of formula XXIII may be obtained according to a process of identical embodiment in step c) of the seventh process, by reacting the compound of formula XVIII above with the compound of formula XXIV:
  • the compounds of the invention in the form of salts of the acids of formula Ib, Id, Ik, Ii with a mineral or organic base can be obtained in a conventional manner, using the methods well known to those skilled in the art, for example by mixing stoichiometric quantities of the acid of formula Ib, Id, Ik, Ig, and the base in a solvent, such as, for example, water or a hydroalcoholic mixture, and then freeze-drying the resulting solution.
  • a solvent such as, for example, water or a hydroalcoholic mixture
  • LiOH lithium hydroxide
  • MgS0 magnesium sulphate
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • the melting points (F) were measured using an automatic apparatus (Optimelt) and the Nuclear Magnetic Resonance spectral values were characterized by the chemical shift ( ⁇ ) calculated with respect to the TMS (tetramethylsilane), by the number of protons associated with the signal and by the form of the signal (s for singlet, d for doublet, t for triplet, q for quadruplet, m for multiplet, seven for septet, dd for doublet of doublet).
  • the working frequency (in MegaHerz) and the solvent used are indicated for each compound.
  • ⁇ 1.15 (d, 6H), 2.92 (sep, 1H), 3.73 (s, 3H). 4.48 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.58; (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H). 7.96 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 12.51 (brs, 1H).
  • ⁇ 1.16 (s, 911). 3.85 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7, 18 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), m, 4H), 7.83 (m-1H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (d, 1H).
  • a stock solution was prepared by mixing 2.9 g of the ester obtained according to Preparation VII in solution in 14.5 ml of NMP and 696 mgd sodium hydride (60% suspension in oil for 20 minutes) 500 ⁇ l of this solution was added to a solution of 148 mg of 4- (1,1-dimethylpropyl) benzenesulphonyl chloride in 700 ⁇ l of NMP, and The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature, the solvent was then evaporated under reduced pressure, and 500 ul of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue thus obtained and the reaction mixture was stirred.
  • ⁇ 0.52 (t, 3H), 1, 18 (s, 6H). 1.55 (q, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.29 (d, 2H). 7.45 (d.2H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.98 (s, 1H). 8.27 (d, 1H), 12.92 (brs, 1H).
  • ⁇ 2.10 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H); , 7.98 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 12.88 (brs, 1H).
  • ⁇ 3.90 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (m, 1H) , 8.17 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 12.87 (brs, 1H).
  • ⁇ 1.10 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.58 (s, 4H), 4.50 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.97 (s, 1H); , 8.31 (d, 1H), 12.91 (brs, 1H).
  • ⁇ 1.22 (s, 9H), 4.52 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 12.88 (brs, 1H). ).
  • ⁇ 1.02 (d, 6H). 2.35 (s, 3H), 2.82 (sep, 1H), 4.36 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), , 2H), 7.31 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 8 , 06 (s, 1H), 12.86 (broad, 1H).
  • ⁇ 1.19 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.29 (s, 1H).
  • the reaction mixture was stirred for 15 minutes at 0 ° C., then hydrolysed with 100 ml of a 10% aqueous solution of NH 4 Cl, and then extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained was purified by chromatography on silica gel eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (90/10, v / v).
  • the reaction mixture was heated for 1 hour at 100 ° C in a microwave apparatus, then diluted in water and extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
  • the reaction was then restarted under the same conditions as before (same amount of reagent).
  • the reaction mixture was heated for 1 hour at 100 ° C in a microwave apparatus and then diluted in water and extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography eluting with cyclohexane / ethyl acetate (90:10 v / v).
  • ⁇ 0.60 (m, 2H). 0.96 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.55 (s, 211). 6.64 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.65 (d, 111). 7.90 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.23 (d, 1H).
  • ⁇ 1.34 (m, 611). 3, 11 (m, 4H). 3.84 (s, 3H). 6.28 (bs, 111), 6.32 (bs, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.47 (d 2H), 7, 71 (d, M), 7.87 (d, 1H), 7.93 fd, 2H).
  • the reaction mixture was stirred for 2 hours at -70 ° C, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (90/10, v / v), then with a dichloromethane / ethyl acetate mixture (80/20; v).
  • ⁇ 1.22 (s, 9H), 3.90 (s, H). 6.54 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.74 fd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.73 (m.p. , 1H), 7.80 (d, 1H). 7.81 (m, I II). 7.97 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.98 (dd, 1H).
  • the reaction medium was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and then with a saturated aqueous solution of NaCl.
  • the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 14.7 g of [1 -
  • [3- (1,1-Dimethylethyl) phenyl Isulfonyl] -5-trinuoromethyl-1H-indol-2-yl] methanol as a brown oil (yield 96%).
  • ⁇ 8.26 (d, 1H), 8.00 (s, 1H). 7.93 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 6.91 (s). , 1H), 5.68 (t, 1H), 4.88 (d, 2H), 1.20 (s, 9H).
  • the reaction medium was heated for 20 minutes in the microwaves at 120 ° C., then diluted with ethyl acetate and washed successively with water and then with a saturated aqueous solution of NaCl.
  • the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained was purified by preparative LC-UV (sunfire Cl 8) eluting with a mixture of H2O / CH 3 CN / 0.1% TFA.
  • the fractions containing the expected product were combined and concentrated to dryness under reduced pressure to give 15 mg of 5- [1- (3- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonyl) -5-trifluoromethyl-1H-indol-2-acid.
  • ⁇ 12.60 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7, 05 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.51 (s, 2H); ), 4.23 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.78 (s, 3H).
  • ⁇ 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.25 (s, 9H); .
  • thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (Example 80) in 10.2 ml of dichloromethane was added successively and dropwise 1.05 g (9.02 mM) of triethylsilane, 0.02 g of trifluoroacetic acid and 1, 28 g (9.02 mM) boron trifluoride diethyl ether.
  • the reaction was instantaneous and the reaction medium was evaporated and then purified by chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (95/5 v / v).
  • ⁇ 8.29 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7, 56 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). ), 2.80 (s, 3H), 1, 12 (s, 9H).
  • ⁇ 8.35 (s, II), 8.30 (d 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (t, III). 4.88 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 1, 15 (s, 9H).
  • thiophene-2-carboxylic acid obtained according to Example 90 in 2.00 ml of dichloromethane was added 136.4 mg (0.36 mM) of pyridinium dichromate, then the reaction medium was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction medium was filtered through a nylon membrane and the solid was rinsed with dichloromethane.
  • the solvent of the filtrate was concentrated under reduced pressure and the evaporation residue was purified by chromatography on silica gel using a cyclohexane / ethyl acetate eluent (90/10, v / v). The fractions containing the expected product were combined and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • ⁇ 1.13 (d, 6H), 2.91 (sep, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 211), 8.06 (d, 1H).

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Abstract

La présente invention concerne un composé dérivé de l'indole, notamment utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule (I): ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I); Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy étant tels que définis à la revendication 1. Application : L'invention trouve application dans le domaine pharmaceutique pour le traitement des maladies neurodégénératives et en particulier de la maladie de Parkinson.

Description

Utilisation de dérivés d'indole comme activateurs de NURR-1, pour leur application en tant que médicament pour le traitement de la maladie de Parkinson.
La présente invention concerne de nouveaux composés indoliques. préférentiel lement des dérivés de type indole benzoïque, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement et ou à la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1. Plus spécifiquement, cette invention concerne l'utilisation de ces composés pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives et en particulier de la maladie de Parkinson.
Art antérieur
Les maladies neurodégénératives sont définies comme des maladies caractérisées par un dysfonctionnement progressif du système nerveux. Elles sont souvent associées à une atrophie des structures du système nerveux central ou périphérique touché. Elles incluent, entre autres, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson. les maladies lysosomales. la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. Parmi ces maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson est une affection qui touche environ quatre millions de personnes dans le monde. Bien qu'elle affecte des individus de tout âge, elle est plus commune chez les personnes âgées (avec 2 % de la population des personnes de plus de 65 ans touchées par cette maladie). Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Ces types de neurones synthétisent la dopaminc et l'utilisent comme neurotransmetteurs.
On a pu établir une relation entre le déficit de la dopaminc et les troubles nerveux. La dopamine exerce un rôle central dans le contrôle des mouvements volontaires, les fonctions cognitives et le développement de comportements associés aux émotions.
La stratégie thérapeutique actuelle pour le traitement de la maladie de Parkinson repose sur l'atténuation des symptômes en suppléant la déficience en dopamine par l'administration d'un précurseur métabolique tel que la L-DO A. Or, aujourd'hui, l'augmentation de la fréquence de cette pathologie a rendu nécessaire le développement de nouveaux agents thérapeutiques, exerçant un rôle bénéfique dans la survie et la différenciation neuronale.
Ce développement a conduit à identifier des composés capables d'activer les récepteurs nucléaires impliqués dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson,
Fortement exprimé dans le cerveau, le facteur de transcription NURR- 1. membre de la superfamille des récepteurs nucléaires orphelins, a été identifié comme ayant un rôle essentiel dans le développement et le maintien des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrom, Solomin et al. 1997, Science. 1997 Apr l l;276{5310):248-50).
Le récepteur nucléaire NURR-1 intervient dans le maintien du phénotype dopaminergique via la régulation des gènes spécifiques des neurones dopaminergiques (DA). Il favorise aussi la survie des neurones DA en les protégeant des agressions toxiques. Le récepteur nucléaire NURR-1 sert donc de facteur de transcription spécifique des neurones dopaminergiques pour lequel les activités pourraient être régulées en modulant la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson.
Ce récepteur se lie à FADN sous forme de monomères, d'homodimères ou d'hétérodimères avec RXR (Retinoid X Receptor) un récepteur nucléaire qui est rhétéropartenaire de nombreux autres membres de la famille des récepteurs nucléaires. RXR intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le métabolisme des lipides et du glucose, le développement et la différenciation. NURR- 1 interagit ainsi avec les isoformes et γ de RXR. RXRa est exprimé de façon ubiquitaire alors que l'expression de RXRy se concentre principalement dans le cerveau et notamment dans le striatum. l'hypothalamus et l'hypophyse.
Les complexes formés NURR-1 /RXRa et NURR-1 /RXR"/ sont capables de réguler la transcription en réponse à un ligand de RXR. RXR module donc positivement le potentiel d'activation de la transcription de NURR-1.
L'identification de composés capables d'induire l'activité des complexes NURR-l/RXRot et NURR- 1 RXRy devrait en conséquence permettre de disposer de nouvelles voies pour traiter la maladie de Parkinson.
On connaît par le document WO2003/015780 des composés hétérocyeliques actifs pour le traitement de la maladie de Parkinson. Par ailleurs, les documents WO2004/072050, FR 2 903 105, FR 2 903 106 et
FR 2 903 107 décrivent des composés activateurs du récepteur NURR- 1, tandis que l'utilisation de composés hétérocycliques modulateurs de l'activité des récepteurs de la famille des G I-B (dont NURR-1 est un membre) est décrite dans le document WO2005/047268.
Par ailleurs, divers composés indolîques ont été décrits dans l'art antérieur. Ainsi ;
- les documents WO 00/46196 et WO 99/07678 divulguent des composés dérivés de l'acide indole-2-carboxylique pour leur activité anti-inflammatoire ;
- le document WO 98/41092 décrit des dérivés d'indole-2-carboxamide actifs contre la douleur ;
- le document WO2005/056522 décrit des dérivés de l'indole qui trouvent application en tant que principes actifs de médicaments pour le traitement de certaines maladies du système cardiovasculaire.
Enfin, par les documents : Journal of Organic Chemistry, vol. 54, no.14, 1989, pages 3264-3269 ; Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society, Easton.; vol. 57, 23 octobre 1992, pages 5891-5899 ; Journal of Médicinal Chemistry, vol. 35, no. 26, 1992, pages 4854-4857 ; Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1 , Chemical Society, no. 12, 1 janvier 1991 , pages 3 165-3172 ; Journal of Organic Chemsitry, American Chemical Society, Easton.; vol. 50, no. 26, 27 décembre 1985, pages 5451-5457 ; EP 1 086 950 ; Heterocycles, Elservier Science Publishers B. V. Amsterdam, NL, vol. 34, no. 8, 27 avril 1996, pages 1613-1621 et WO2001082909, on connaît les compos s suivants :
- Acide 2-( | 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl ]carbonyl)-3-pyridinecarbo.xylique ; - Acide 2-| [5-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl ]earbonyl]-3-pyridine~ carboxylique ;
- Acide 2-[ [6-méthoxy- 1 -(phénylsul onyl )- 11 l-indol-2-yl |carbonyl |- 3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 4-[[ 1 -(phénylsulfonyl)-l H-indol-2-yl]carbonylJ- 3 - p y r i d i nec ar bo x y 1 i que ; - Acide 3-[ [ I -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl[carbonyl[- 4-pyridinecarboxylique ;
- Acide 4-| [5-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl |carbonyl |- 3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 2-[[l-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yI]carbonyl]-benzoïque ; - Acide 3-[[5-méthoxy-1-(phénylsulfonyI)- 1H-indol-2-yl]carbonyl]- 4-pyridine- carboxylique ;
- Acide 4-| 1 -hydroxy- 1 -[5-méthoxy- 1 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl|éthyl]- 3- pyridinecarboxylique ;
- Acide 4-[ 1 -f 5-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl]éthyl]- 3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 4-[ [ 3-chloro- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl |carbonyl ]- 3-pyridine- carboxylique, ester méthylique ;
- Acide 5-[hydroxy[5-(méthylthio)- 1 -(phénylsulfonyl )- 1 H-iiidol-2-yl J méthyl |-2- furanearboxylique. ester éthylique ;
- Acide 5-| [5-(méthylthio)- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl]méthylJ-2-furan- carboxylique, ester éthylique ;
- Acide 4-| [3-bromo- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl jcarbonyl j- 3-pyridinc- carboxylique ;
- 4-[ | 1 -(phénylsulfonyl)- l H-indèn-2-yl]carbonyl ]-benzonitrile.
Dans tous ces documents, lesdits composés sont présentés comme intermédiaires de synthèse.
Objet de l'invention
Selon un premier aspect, la présente invention concerne des composés dérivés de Findole qui sont des agonistes NURR- l/RXRcx et URR- l/RXRy. capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson pour leur utilisation en tant que médicament et sont choisis parmi :
i) les composés de formule
Figure imgf000006_0001
(ί)
dans laquelle :
Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;
RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes, un groupe -SCH3, -OC F, , -NH2, -NHR ou -NR2;
R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CJ¾) ou un groupe carbonyle (C=0) ;
R7 représente un groupe -COOR, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ;
R8 représente :
- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupe aryle, hétéroaryle, cyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogènes, ou éventuellement hydroxylés. les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogènes, le groupe phénoxy. les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHFi et acyl- morpholine ; R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant
1 à 4 atomes de carbone ;
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.
ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substances thérapeutique ment actives, dans le traitement et/ou la prévention des maladies ne urodé gé né rat i ve s , en particulier la maladie de Parkinson, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (1) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des neurodégénérescences, comme en particulier la maladie de Parkinson.
Selon un quatrième aspect, la présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de l'indole qui sont des agonistes URR-l/RXRa et NURR- 1/RXRy, capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson, qui sont choisis parmi les composés de formule (I) telle que définie précédemment à l'exclusion des composés suivants :
- Acide 2-[ 1 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl ]carbonyl|-3-pyridineearboxylique ;
- Acide 2-[[5-niéthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 2-| |6-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl )- 1 H-indol-2-yl [carbonyl ]- 3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 4-| 1 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl |earbony |- -pyridi necarbox y 1 i que ;
- Acide 3-f[l-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 4-pyridinecarboxylique ;
- Acide 4-[[5-méthoxy-l -Cphénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonylj- 3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 2-| I l -(pliénylsulfoiiyl)- l H-ind()I-2-yl|carbonyl)-ben/.oïque ;
- Acide 3-[[5-méthoxy-l -(phénylsulfonyl)- 1H-indol-2-yl]carbonyl]- 4-pyridinecarboxylique ;
- Acide 4-[ l-hydroxy-1-[5-méthoxy-1-(phenyIsulfonyl)-1H-indol-2-yl]éthyl]- 3- pyridinecarboxylique ; - Acide 4-[ l-f5-méthoxy-l -(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]ét yl]- 3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 4-[[3-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 3-pyridine- carboxylique, ester méthylique ;
- Acide 5-[hydroxy[5-(méthylthio)- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl] méthyl ]-2- furancarboxylique, ester éthylîque ;
- Acide 5-| |5-(méthylthio)- 1 -(phénylsulfonyl)- ! H-indol-2-yl |méthyl ]-2-furan- carboxylique. ester éthylique ;
- Acide 4-[ [ 3-bromo- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl]carbonyl |- 3-pyridine- carboxylique ;
- 4- [ [ 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indèn-2-yl] carbonyl] -benzonitrile.
Selon un dernier aspect de l'invention, la présente demande vise à couvrir une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur URR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson, qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé.
Description détaillée
On entend par "groupe alkyle", une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire et ayant au moins 1 atome de carbone ou ramifiée ou cyclique et ayant au moins 3 atomes de carbone (également désigné par l'expression "cycloalkyle"). Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle. 1 -méthyléthyle. 1 - méthylpropyle, 2-méthyIpropyle. 1 , 1-dirnéthyléthyIe. 1 -méthylbutyle, 1 ,1- diméthylpropyle. 1 -méthylpentyle, 1 , 1 -diméthylbutyle. cyclopropyle. cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou c yc 1 open t y 1 mé t h y 1 e .
On entend par "halogène", un atome de brome, de fluor ou de chlore.
On entend par "groupe alkyle partiellement ou totalement halogène" un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un (ou plusieurs) atome(s) d'hydrogène est(sont) remplacées) par un(ou des) atome(s) d'halogène. A titre d'exemple de tel groupe, on peut citer les groupes difluorométhyle ou trifluorométhyle. On entend par "groupe alkyle hydroxylé" un groupe alkyle tel que défini ci- dessus dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé par un groupe hydroxy.
On entend par "groupe alcoxy", un groupe OR dans lequel R est un groupe alkyle tel que défini précédemment. A titre d'exemple de groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut citer les groupes méthoxy. éthoxy, propoxy, butoxy, 1- méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1-méthyl propoxy. 2-méthylpropoxy ou cyclopropyhnéthoxy.
On entend par "groupe aryle", un groupe hydrocarboné aromatique monocyclique ou bicyclique ayant de 6 à 12 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupe ryle. on peut citer les groupes phenyle et naphtyle.
On entend par "groupe hétéroaryle", un groupe hydrocarboné aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant au moins un hétéroatome dans l'un des cycles, ledit hétéroatome étant choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre (ainsi que leur forme oxydée, comme par exemple le N-oxyde, le sulfoxyde ou la sulfone).
Un groupe hétéroaryle peut être par exemple un groupe monocyclique ayant 5 ou 6 chaînons, un groupe bicyclique ayant 7 à 11 chaînons ou un groupe tricyclique ayant 10 à 16 chaînons, ledit groupe contenant 1 à 3 hétéroatomes, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes. choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.
A titre d'exemple de groupe hétéroaryle monocyclique ayant 5 ou 6 chaînons (également désigné ar l'expression "groupe hétéroaromatique"). on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle. oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, furanyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle. thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle. pyrimidinyle. pyrazinyle et triazinyle.
A titre d'exemple de groupe hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes benzothiazolyle, benzoxazolyle, benzoxazinone, benzoxadia/olvle. 1.3-benzo- dioxolyle, benzofuryle. benzopyrazinyle, benzothiényle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzopyranyle. pyrrolopyridyuyle, furopyridinyle, isoquinolinyle, quinolinyle et iinidazothiazolyle.
On entend par "groupe cyclique", un groupe hydrocarboné saturé ou partiellement insaturé contenant 1 à 3 cycles ayant de 3 à 8 atomes de carbone par cycle. A titre d'exemple de groupe monocyclique, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo eptyle, cyclobutényle, cyclopentényle et cyclohexényle.
A titre d'exemple de groupe bicyclique, on peut citer le groupe 1.2,3,4- tétrahydronaphtalène.
On entend par "groupe hétérocyclique", un groupe cyclique tel que défini précédemment, dont un (ou plusieurs) atome(s) de carbone (éventuellement associés à un ou plusieurs atomes d'hydrogène) est(sont) remplacé(s) par un (ou plusieurs) hétéroatome(s) choisis notamment parmi l'oxygène et l'azote.
A titre d'exemple de groupe hétérocyclique, on peut citer les groupes monocycliques tels que les groupes tétrahydrofuryle, pipéridinyle, pyrrolidinyl, tétrahydropyranyle, morpholinyle. thiamorpholinyle. ou encore les groupes bicycliques tels que les groupes dihydroquinazolinyle, dihydrobenzofuryle, notamment 2,3 -dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle, dihydrobenzoxazinyle, notamment 3,4-dihydro- 1,4-benzoxazinyle et 3-oxo-3,4-dihydro- 1,4-benzoxazinyle, dihydrobenzodioxinyle, notamment 2,3-dihydrobenzodioxinyle, dihydrobenzopyrannyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyle, 2,3-dihydroindolyle, dihydrobenzodioxépinyle notamment 3,4-dihydro-2H- 1 ,5-benzodioxépinyle.
On entend par "groupe bioisostère d'acide carboxylique", un groupe présentant des similitudes chimiques et physiques et produisant des propriétés biologiques largement semblables à un groupe carboxylique comme décrit dans Lipinski, Animal Reports in Médicinal Chemistry. 1986,21 , p. 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Oraham, Theochem. 1995,343, p.105- 109 "Thcorctical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres".
A titre d'exemple de groupe bioisostère d'acide carboxylique, on peut citer les groupes acyl-hydrazines optionnellement substitués, acyl-hydrazine carboxylates optionnellement substitués, alkyl et aryl sulfonylcarbamoyles optionnellement substitués, sulfonamides optionnellement substitués, oxadiazolones, phosphonates optionnellement substitués, isothiazoles optionnellement substitués, isoxazoles optionnellement substitués, isoxazolones optionnellement substitués, tétrazoles, thiazolidine-diones optionnellement substitués, thioxothiazolidinones optionnellement substitués. Les composés de formule (1) dans laquelle les substituants R5 et R6 sont différents présentent un centre asymétrique. Pour ces composés, l'invention couvre aussi bien le composé racémique que chacun des isomères optiques considérés séparément.
Les composés de formule (I) dans laquelle R7 représente un groupe COOH sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence phannaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les aminés, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline.
Une première famille de composés selon l'invention répond à la formule I dans laquelle :
Cy représente un groupe de formule
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote;
ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 chaînons et comportant un ou deux hétéroatomes;
RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. éventuellement totalement ou partiellement halog ne, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes ou un groupe OC F -, ; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylèae ou carbonyle;
R7 représente un groupe COOR, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ;
R8 représente :
- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone.
- un groupe aryle, hétéroaryle, cyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, ou éventuellement hydroxylés, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHF2 et acyl- morpholine ;
R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone,
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (linéaire ou ramifié) ayant 1 à 4 atomes de carbone.
Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée des composés de formule I précitée, dans laquelle :
R8 représente :
- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupe phényle substitué par un ou deux substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, ou éventuellement hydroxylés, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmis les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHF2 et aeyl-morpholine ;
- un groupe naphtyle ; un groupe thiényle non substitué ou substitué par un groupe phényle ; un groupe pyridinyle non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi les groupes alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe phénoxy, les groupes hétérocycliques ayant 6 chaînons, en particulier le groupe morpholinyle ; un groupe benzofuranyle ; un groupe d ihydrobenzo azi none substitué par un groupe méthyle ;
- un groupe tétrahydronaphtyle, non substitué ou substitué par un à quatre groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxazinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxépinyle, un groupe pipéridinyle, un groupe dihydrobenzofuranyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzopyranyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi les composés de l'invention, on préfère plus particulièrement les composés de formule I, dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes est réalisée :
Cy représente un noyau phényle, pyridyle, furanyle. thiényle. pyrrolyle ou thiazolyle; R I représente un atome d'hydrogène, l'atome de chlore, l'atome de brome, un groupe -CF3, OCH3, -OCF3, -C(CH3)3 ou pyrrolidinyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 représente l'atome d* hydrogène, l'atome de chlore, l'atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou l'atome de fluor ;
R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou hydroxy ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène ou earhonyle;
R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié : et R9 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle, de préférence un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de l'invention, on préfère encore les composés de formule I, dans laquelle le groupe R7 représente un groupe bioisostère d'acide carboxylique et plus particulièrement les groupes isoxazolones optionnellement substitués, oxadiazolones. alkyl et aryl s u 1 f o n y I c ar b arno y 1 optionnellement substitués.
A titre de composés particulièrement préférés, on peut citer :
l'acide 4-l[l-[[3-( 1 -méthyléthyl)phényl ]sulfonyl ]-5-(trifIuorométhyI)- 1H- indol-2-yl ] méthyl ]benzoïque,
l'acide 4-[[l-[[3-(l ,l-diméthyléthyl)phényl1sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl ] méthyl |benzoïque,
l'acide 6-| [ 1 -[[3-( 1 , 1 -dimethyléthyl)phényl ]suli nyl |-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yrjhydroxymethyl]-3-pyridinecarboxylique,
l'acide 4-[ 11 -| [ 3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phényl ] sulfonyl) -5-trifluorométhyl- lH- indol~2-yl]méthyl] -3-fluoro-benzoïque,
l'acide 5-[[l- [3-( l,l-diméthyléthyl)-phénylJsulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H- indol-2-yl )méthyl]-furan-2-carboxylique,
l'acide 4- [ [ 1 -[ [3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)-phényl] suif onyl] -5-trifluorométhyl- 1 H- iudol-2-yl ]méthyl |-thiophène-2-carboxylique,
l'acide 5-[[ 1 - [[4-( l-méthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1 H-indol-
2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique,
l'acide 4-[ 11 -[ [4-( 1 ^néthyléthyl)-phényl ]sulfonyl 1-5-trinuorométhyl- 1 H-indol- 2-yl]méthyl ]-thiophène-2-carboxylique,
l'acide 5-[[l -[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylJ-sulfonyil-5- trifluorométhyl- 1 H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique,
l'acide 4-[[l-[(4-rnéthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5- trifluorométhyl- 1 I l-indol-2-yl |méthyl |-thiophèue-2-carboxylique.
l'acide 5-[[ 1 -((4-inéthyl-3.4-dihydro-2H-benzo| 1 ,4] oxazin-6-yl)-sulf onyl ] -5- trinuorornéthyl- 1 H-indol-2-yllméthyl |-furan-2-carboxylic]ue,
l'acide 5-r[l-[ [4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5- trifluorométhyl-rH-indol-2-yiJméthyl]-furan-3-carboxylique, l'acide 4-{ [l-[[3-( l J-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H- indol-2-yi] -hydroxy-méthyl } - 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2-yl-carboxylique (1, 1 -diméthyl- éthyl) ester,
l'acide 2-[[ 1 -[[3-( 1 ,l-diméthylétJiyl)-phényl]-sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluoro- méthyl- l H-ind(il-2-ylJméthyl ]-thiazole-4-carboxylique éthyl ester,
l'acide 2-[ [ .1 -[[3-( 1 , 1 -dimétiiyléthyl)-phényl]sulf onylJ-5-trifluorométhyl- 1H- indol-2-yl [méthyl |-thiazole-4-carboxylique éthyl ester,
l'acide 4-[[l-[[3-(l,l -diméthyléthyljphényl jsulfonyl ] -5-(trifluoro)-6-fluora- 1 H-indol-2-yl Iméthyl Ibenzoïque, méthyl ester,
l'acide 4-[[l-[[3-( 1 -méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yl|méthyl Ibenzoïque,
l'acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phénylJsulfonyl]-3-fluoro-5- (trifluorométhyl)- 1 H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, méthyl ester,
Γ acide 4-f[l-[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-3-fluoro-5- (trifluorométhyl)- 1 H-indol-2-yl [méthyl |-benzoïque,
l'acide 4-f[[l-[3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonylJ-5-(chloro)- 1 H-indol-2-yl Jméthyl Ibenzoïque, méthyl ester,
l'acide 4- [ [ [ 1 - f 3 , 3 -dimethy 1-2, 3 -dihydro-benzofuran-5-sulfonyl] -5 -(chloro)- 1 H-indol-2-yl ]méthyl Ibenzoïque,
l'acide 4-[ [ 1 -[ [3-( 1.1 -diméthyléthyl)phénylJsulfonylJ-3-méthyl-5-
(trifluorométhyl)- 1 H-indol-2-yl jméthylj-benzoïque,
l'acide 5-[ [ 1 -( |3-( 1.1 -diméthyléthyl)-phényl |sulfonyl|-5-trifhiorométhyl- 1 H- indol-2-yl |-méthyl ]-thiophène-2-carboxylique méthyl ester,
1 ' acide 3- [ [ 1 - [[3 -( 1 , 1 -diméthyléthyl)-phényl | sulfony 1 ] -5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2-yl] méthyl] -4-fluoro-benzoïque,
1 ' acide 3-[f 1 - [ f 3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)-phényl] sulfonyI]-5-trifluorométhyl - 1 H- indol-2-yl]méthyl]-5-fluoro-benzoïquef
l'acide 3-[[l-[[3-( l ,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonylJ-5-trifluoromémyl-lfr iiidol-2-yl |inéthyl]-5-fluoro-benzoïque.
l'acide 3-[[l-[[3-(l J-diméthylém}d)-phé«yl]sulfon>4j-5- rifluorométhyl-1H- i ndol- 2 - yl] méthy 1] -6- méthoxy-benzoïque,
l'acide 3-[[l-[[3-(l ,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfoiiyl]-5-trifluoroinéthyl-1H- indol-2-yl]méthyl]-4-chloro-6-fluoro-benzoïque, F acide 3-[ [ 1 -[[3~( 1.1 -diméthyléthyl)-phényl ]sulf onyl]-5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2-yl ]méthyl J-5-pyridine carboxylique,
l'acide 4-[ [ l-[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1 H- indo!-2-yl]rnéthyl |-2-chloi -benzoïque.
l'acide 3-[[l-[[3-(l, l -diméthyléthyl)-phényl lsulfonylJ-5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2-yl]méthylJ-6-fluoro-benzoïque,
l'acide 3-[[ l-f[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzof 1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl|-5- trifluorométhyl- 1 H-indol-2-yl]méthyl]-6-fluoro-benzoïque,
l'acide 4-( [ 1 -[ [ 3-( 1 , 1 <limétliyléthyl)pheny] ]sidi'onyl |-5-(tritluorométhyl)- 1 H- indol-2-yl | fluoro-méthyl ] benzoïque.
le 4-| 1 -[3-( 1 , 1 -diméthyléthyDphényl |sulfonyl |-5-(trifluorométhyl)- 1 H-indol- 2H-tétrazol-5-yl-benzyl.
le N-[4-[[ l-[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phényl]sulfonylj-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yl]méthylJbenzyl]-méthanesulfonamide ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon un premier procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule II
Figure imgf000017_0001
dans laquelle :
RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogène, un poupe alcox ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SC¾, -(Χ¾, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes, -N¾» -NHR ou -NR2 ;
R représente un atonie d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R9 représente un atome d'hydrogène» un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à
4 atomes de carbone ;
avec un composé de formule (III)
R8S02C1 (III)
dans laquelle :
R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, un groupe cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non ; en présence d'un solvant, comme par exemple le tétrahydrofurane. et d'une base, comme par exemple l'hydrure de sodium, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule IV :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
R I . R2. R8 et R9 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) faire réagir le composé de formule IV avec un borate de formule B(OAlk)^ dans laquelle Alk représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbones, tel qu'en particulier B(OiPr);, en présence d'une base, comme en particulier le butyl- lithium ( BuLi) ou le diisopropyle amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à une température d'environ -100°C à température ambiante, de préférence à -78°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule V :
Figure imgf000018_0002
dans laquelle R I . R2, R8. R9 et Alk conservent la même signification que dans les composés de départ ;
c) faire réagir le composé V ainsi obtenu avec un composé de formule VI
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R7 représente un groupe -COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN, et
Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;
en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, d'un solvant tel qu'en particulier un mélange diméthyléther/eau ou éthanol/eau, et d'une source de palladium telle qu'en particulier le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, pour obtenir le composé de formule la :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle :
RI, R2, R3, R4, R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;
d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule (la), par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule Ib sous sa forme d'acide libre :
Figure imgf000020_0001
Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 est un atome d'hydrogène peuvent également être préparés selon un deuxième procédé consistant à : a) faire réagir le composé de formule VII :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R I et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SCH3, -OC F», un groupe hétérocyelique ayant 4 à 6 atomes, -N¾, - HR ou -NR2 ;
LG représente un atome d'iode, de brome, un groupe tosylate ou un groupe trifluorométhane sulfonate et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 14 atomes de carbone ;
avec le composé de formule III tel que défini précédemment,
dans un solvant tel que par exemple la pyridine, à température ambiante pendant une durée de 3 à 48 heures, pour obtenir le composé de formule VIII :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R I , R2, R8 et LG conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) faire réagir le composé de formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule IX :
Figure imgf000021_0002
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R7 représente un groupe -COOR, dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ; et
Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;
en présence d'iodurc cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphény phosphine)palladium. et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide, au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule le :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R7, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;
c) si nécessaire soit réduire ou éliminer le groupe hydroxy du composé de formule le ainsi obtenu par traitement avec un mélange de triéthylsilane, de diéthyléthérate de trifluorure de bore et une quantité catalytique optionnelle d'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante, pendant une durée de quelques minutes à 24 heures, ou selon d'autres méthodes de réduction bien connues de l'homme du métier telles que le traitement par le zinc en milieu acide après chloration ; soit oxyder le composé de formule le par traitement par le dichromate de pyridinium dans le dichlorométhane à température ambiante pendant une durée de 1 heure à 24 heures ; soit substituer le groupe hydroxy par un atome de fluor par traitement par du trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) dans du dichlorométhane, pour obtenir le composé de formule If :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle :
RI, R2, R3, R4, R7, R8 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 forment ensemble avec Fatome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=C¾) ou un groupe carbonyl (C=0) :
d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule If, par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule Id sous sa forme d'acide libre :
Figure imgf000023_0001
Selon une variante de réalisation de ce deuxième procédé, le composé de formule VIII précité peut être obtenu à partir du composé de formule VII précité par un procédé de sulfonylation comportant le passage par un composé disulfonylé de formule X :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle RI, R2, R8 et LG ont la même signification qu'indiquée précédemment.
Selon cette variante :
- dans une première étape, on forme un mélange dans des proportions variables du produit monosulfonylé de formule VIII et du produit disulfonylé de formule X par un traitement identique à celui décrit à l'étape a) du second procédé, la réaction étant cependant réalisée pendant une durée beaucoup plus longue pouvant aller jusqu'à 3 semaines ; puis
- dans une deuxième étape, le produit brut réactionne] ainsi obtenu est traité directement par de la potasse dans un solvant tel qu'en particulier le dioxane pendant une durée de 2 à 24 heures environ.
Les composés de formule IX précités peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule XXII :
Figure imgf000024_0002
dans laquelle R3, R4, R5, R7 et Cy ont la même signification que dans le produit IX, avec du bromure d'éthynylmagnésium à une température de 0°C pendant une durée de 10 minutes à 18 heures.
Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R7 est un groupe carboxylique -COOH peuvent encore être préparés selon un troisième procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule VII tel que défini précédemment avec un dérivé acétylénique de formule XI :
R4"
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène» un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe étliylène (C=C¾) ou un groupe carbonyl (C=0) ;
R représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et
Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;
en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le d i mé t h y 1- for m amide , au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule XII :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) si nécessaire faire réagir le composé de formule XII avec un agent halogénant comme par exemple le 1 -ehlorométhyl-4-fluoro- 1 ,4- diazoniabicyclo[2.2.2]octane b i s( tét rafl uoroborat e ) à température ambiante pendant environ 30 minutes à 2 heures, pour obtenir le composé de formule XXII :
Figure imgf000025_0002
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; et
H al représente un atome d'halogène ;
c) faire réagir le composé de formule XII ou le composé de formule XXII ainsi obtenu avec le composé de formule III tel que défini précédemment, en présence d'un solvant tel que la N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le diméthylformamide (DMF), et d'une base, comme par exemple Fhydrure de sodium, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Ig :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; et
R9 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
d) traiter le produit réactionnel ainsi obtenu par l'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Ik :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle R I . R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ. Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène et R7 est un groupe carboxylique -COOH peuvent encore être préparés selon un quatrième procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule VIII avec le dérivé acétylénique de formule XI tel que défini précédemment, en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis('triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triethylamine. dans un solvant comme par exemple le diméthyl-formamide. au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule le :
Figure imgf000027_0002
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) faire réagir le composé de formule le ainsi obtenu avec l'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Id tel que défini précédemment :
Figure imgf000027_0001
Certains composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un cinquième procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule IV précité avec un dérivé aldéhyde de formule XIII :
R4
R3^ ^ -\ ,R7
Figure imgf000028_0001
(XIII) dans laquelle :
R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R7 représente un groupe -COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ; et
Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;
en présence d'une base, comme en particulier le butyl-lithium (BuLi) ou diisopropyle amidurc de lithium (LDA). et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à une température d'environ -78°C à 0°C. de préférence à -8°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de préférence 2 heures, pour obtenir le composé de formule Ij :
Figure imgf000028_0002
dans laquelle :
RI, R2. R3. R4. R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) si nécessaire réduire ou oxyder le composé de formule Ij selon un traitement identique à celui décrit à l'étape c) du second procédé, pour obtenir le composé de formule I :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle :
RI, R2, R3, R4, R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ ; et
R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe carbonyl (C=0) ;
c) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule I, par exemple par action d'une base minérale telle que la Iithinc selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule Ik sous sa forme d'acide libre :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ.
Certains composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un sixième procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule IV précité avec un dérivé aldéhyde de formule XIV :
Figure imgf000030_0002
dans laquelle :
R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétcroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ; et
LG représente un atome d'iode, de brome ou un groupe tosylate ou trifluorométhane- sulfonate ;
en présence d'une base, comme en particulier le butyl-lithium (BuLi) ou diisopropyle amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther. à une température d'environ -78°C à 0°C. de préférence à -8°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de préférence 2 heures, pour obtenir le composé de formule
XV :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
RI, R2, R3, R4, R8, R9, Cy et LG conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) si nécessaire, réduire ou oxyder le composé de formule XV selon un traitement identique à celui décrit à l'étape c) du second procédé, pour obtenir le composé de formule XVI :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle :
RI, R2. R3, R4, R8, R9, LG et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ ; et
R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe carbonyl (C=0) ;
c) traiter le composé de formule XVI par l'hexaearbonyle de molybdène en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple l'acétate de palladium, d'un ligand de type phosphine tel que par exemple la triterbutylphosphine. d'une base minérale telle que le carbonate de sodium, dans un solvant comme par exemple le di éthoxyéthane, au reflux, pendant 30 minutes à 48 heures, pour obtenir le composé de formule Ik :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle RI, R2. R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dais le composé de départ.
Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R5, R6, et R9 représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon un septième procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule VIII préparé selon l'étape a) du deuxième procédé précité avec le prop-2-yn-1-ol en présence d'iodure cuivreux et d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le chlorure de bis(triphényl phosphine) palladium (II), et d'une base organique comme par exemple la diméthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant convenable comme par exemple le N.N-diméthyltormamide. à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, pendant une durée comprise entre 30 minutes et 6 heures, pour obtenir le composé de formule XVII :
Figure imgf000032_0002
dans laquelle RI, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ : b) faire réagir le composé de formule XVII précité avec une source de brome, comme par exemple le tribromure de phosphore, dans un solvant convenable, comme par exemple le dichlorométhane, à température ambiante, pendant une durée d'environ 1 à 6 heures, pour obtenir le composé de formule XVIII ;
Figure imgf000033_0001
dans laquelle RI, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
c) faire réagir le composé de formule XVIII précité avec un composé de formule XIX :
Figure imgf000033_0002
dans laquelle :
Cy représente un groupe phénylc ou un groupe faétéroaromatique ayant cinq ou six chaînons ;
R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy. un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; et
R7 représente un groupe -COOR, un groupe bioisostère d'acide carboxylique tel que le groupe sulfonamide ou un groupe -CN ;
dans un solvant convenable, comme par exemple un mélange d'éthanol et de dioxane, en présence d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le complexe Pd(dppf)Cl2, CH2C12 ; et d'une base convenable, comme par exemple le carbonate de potassium, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, pendant une durée d'environ 1 à 6 heures, pour obtenir ainsi le composé de formule II ;
Figure imgf000034_0001
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R7, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ.
Les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R3, R4, R5, R6 et R9 représentent un atome d'hydrogène, Cy représente un groupe thiazolyle et R7 représente un groupe COOH peuvent être préparés selon un huitième procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule XVIII précité avec du cyanure de potassium dans un solvant convenable, comme par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de transfert de phase, comme par exemple le bromure de tétrabutylammonium, à température ambiante pendant une durée de 8 à 24 heures, pour obtenir ainsi le composé de formule XX :
Figure imgf000034_0002
dans laquelle RI , R2 et R8 conservent les mêmes significations que dans les composés de départ ;
b) faire réagir le composé de formule XX en solution dans un solvant convenable, comme par exemple un mélange de tétrahydrofurane et d'eau, avec du dithiophosphate de diéthyle à une température comprise entre environ 80° C et 120°C pendant une durée d'environ 1 à 6 heures, pour obtenir le composé de formule XXI :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle RI, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
c) faire réagir le composé de formule XXI avec le bromopyruvate d'éthyle, dans un solvant convenable, comme par exemple l'éthanol, à température ambiante pendant une durée d'environ 12 à 36 heures, pour obtenir ainsi le composé de formule Ih :
Figure imgf000035_0002
dans laquelle RI, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ih, par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule li sous sa forme d'acide libre :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R I . R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ.
La fonction acide carboxylique des composés de formule Ib, Id et Ik peut être avantageusement remplacée par un groupe bioisostère d'acide carboxylique selon des méthodes bien connues par l'homme du métier telles que les méthodes décrites ci- après.
Les composés de formule I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère acylhydrazine, acyl-hydrazine carboxylate ou oxadiazolone peuvent être préparés selon un procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule Ib, Id, Ii ou Ik sur un carbazate en présence d'un agent de couplage tel que notamment le couple de réactifs l-(3- di méth laminopropyl )-3-éthyl-carbodiimide (EDCI) / 1 -hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT). dans un solvant organique tel que en particulier du toluène à température ambiante et pendant 2 à 24 heures pour conduire à Γ acylhydrazine carboxylate de formule Im :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
b) si nécessaire, déprotéger le composé de formule Im précité selon un mode opératoire bien connu de l'homme du métier comme par exemple en traitant le composé de formule 1m par un acide tel que l'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que, en particulier le dichlorométhane, pour obtenir une acyl-hydrazine ;
c) si nécessaire, cycliser Γ acyl-hydrazine en présence d'un agent de condensation tel que le carbonyldiimidazole (CDI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, à température ambiante et pendant 2 à 1 heures pour obtenir l'oxadiazolone de formule In :
Figure imgf000037_0001
Les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère sulfonylcarbamoyl ou un groupe dérivé peuvent être préparés selon un procédé consistant à coupler le composé de formule Ib, Id. Ii ou Ik avec un sulfonamide en présence d'un agent de couplage tel que en particulier le couple de réactifs l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide chlorhydrate / 4- diméthylaminopyridine (EDCI/D AP) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à température ambiante pendant 12 à 24 heures.
Les composés de formules 1 selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère isoxazole ou un groupe dérivé tel qu'un groupe isoxazolone peuvent être préparés selon un procédé consistant à :
a) activer la fonction acide du composé de formule Ib, Id, Ii ou Ik à l'aide du carbonyldiimidazole (CDI) et le faire réagir sur le sel de magnésium du monomalonate d'éthyle : b) cycliser en présence d'hydroxylamine et en milieu basique à température ambiante pendant 2 à 4 jours pour obtenir le composé de formule Io :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ.
La fonction cyano représentée par R7 dans les composés de formule I ou II peut être avantageusement remplacée par un groupe bioisostère d'acide carboxylique selon des méthodes bien connues par l'homme du métier telles que les méthodes décrites ci-après.
Les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère tétrazole peuvent être préparés selon un procédé consistant à coupler le composé de formule I ou de formule II, dans laquelle R7 représente un groupe cyano, avec de l'azidotriméfhylétain dans un solvant tel que de l'ortho-xylène, pour former après 10 à 24 heures, au reflux du solvant, le tétrazole de formule Ip :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle RI , R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ. Les composés de formule I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère oxadiazole ou un groupe dérivé tel qu'un groupe oxadiazolone peuvent être préparés selon un procédé consistant à :
a) additionner l'h droxylamine sulfate sur le groupe cyano du composé de formule I ou de formule II, dans laquelle R7 représente un groupe cyano, en présence de triéthylamine et d'un solvant tel que de l'éthanol ;
b) faire réagir le composé obtenu avec du chloroformate d'éthyle pendant 18 à 24 heures à reflux du solvant pour obtenir après traitement acide, le composé de formule Iq :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ.
On peut encore citer les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère thiazolidine ou un groupe dérivé tel que le groupe thia/olidinedione ou le groupe thioxothiazolidinone qui peuvent être préparés selon un procédé consistant à réaliser une condensation de Knoevenagel d'une thiazolidine sur le composé de formule XXIII en présence d'un solvant inerte tel que le toluène, d'un catalyseur tel que la pipéridine et en présence d'acide acétique.
Figure imgf000039_0002
dans laquelle RI, R2. R3, R4, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule XXIII peut être obtenu selon un procédé de réalisation identique à l'étape c) du septième procédé, en faisant réagir le composé de formule XVIII précité avec le composé de formule XXIV :
Figure imgf000040_0001
Les composés de l'invention sous forme de sels des acides de formule Ib, Id, Ik, Ii avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiomé triques de l'acide de formule Ib, Id, Ik, Ig,(ïi et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue.
Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique.
Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule I permettront de mieux comprendre l'invention.
Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention.
Les abréviations suivantes ont été utilisées :
- m M : millimole,
- CH3CN : acétonitrile,
- DCM : dichlorométhane.
- DMAP : 4-diméthylaminopyridine
- DME: diméthoxyéthane. - DMF : Ν,Ν-diméthylformamide,
- DMSO: diméthylsulfoxyde,
- EDCI : l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiirnide chlorhydrate,
- HOAt : l -Hydroxy-7-a/aben/oti azole,
- HaO : eau,
- LiOH : hydroxyde de lithium,
- MgS0 : sulfate de magnésium,
- NH4CI : chlorure d'ammonium,
- NMP : N-méthylpyrrolidone,
- NallCC : hydrogénocarbonate de sodium,
- NaCl : chlorure de sodium,
- Pd2(dba)ï : tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium(O),
- TFA : acide trifluoroacétique,
- THF : tétrahydrofurane.
Les points de fusion (F) ont été mesurés à l'aide d'un appareil automatique, (Optimelt) et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire ont été caractérisées par le déplacement chimique (δ) calculé par rapport au TMS (tétraméthylsilane), par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, sept pour septuplet, dd pour doublet de doublet). La fréquence de travail (en MégaHerz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé.
La température ambiante est de 20°C + 5°C. PREPARATION I
l-| [4-(l-méthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trinuorométhyl)-1H-indole
1,3 g (32,41 mM) d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) ont été ajoutés portion par portion sur une solution de 3,0 g (16,2 mM) de 5-trifluorométhyl- 1 H- indole dans 30 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionne 1 a été agité 30 minutes à température ambiante, puis 4,25 g (19.44 mM) de chlorure de 4-( 1 -méthyléthyl)- ben/ènesulfonyle en solution dans 8 mL de tétrahydrofurane ont été ajoutés lentement. Après lh30 d'agitation, le mélange réactionnel a été hydrolyse par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a ensuite été lavée par une solution aqueuse saturée en NaCl, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le cyclohexane puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 6,36 g de l-[[4-(l- méthyléthyl)phényl]sulfonylJ-5-(trifluorométhyl)-1H-indole sous la forme d'un solide orange (rendement = 69 %).
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 1,14 (d, 6H), 2,93 (sept, 1 H), 6,98 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,68 (d, 1 H), 7,96 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8, 17 (d, 1 H).
PREPARATION II
5-(chloro)-1-H4-( l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1/7-indole
En opérant de façon analogue à la préparation I au départ du 5-chloro-1H- indole, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un liquide jaune (rendement quantitatif).
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 1,14 (d, 6H), 2,93 (sept, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,91 (d. 2H), 7,96 (m,1H).
PREPARATION III
l-[ [3-(14-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trinuorométhyl)-1H-indole
En opérant de façon analogue à la préparation I au départ du chlorure de 3- tertiobutyl-benzènesulfonyle, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 98 %).
F = 85°C.
PREPARATION IV
Acide 1 -[ [4-( l - méth léthy I )phényl Jsulfony 1 ] -5-(trifluorométhy 1)- i//-indole-2- boronique
A une solution de 5,5 g (14.97 mM) du composé obtenu selon la préparation I dans 50 ml. de tétrahydrofurane refroidi à -78°C ont été additionnés goutte à goutte 14,03 n iL (22,46 mM, c = 1.6M dans hexane) de butyl-lithium (BuLi). Le mélange réactionnel a été réchauffé à température ambiante et agité 20 minutes supplémentaires. Après refroidissement à -78°C, 5,87 ml. (25,45 mM) de borate de triisopropyle ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 18 heures, hydrolyse par 150 mL d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite pour donner 6,5 g d'une huile verte. Le produit a été utilisé brut dans la réaction suivante. PREPARATION V
Acide 5-(chloro)-1-[ [4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-indole-2-boronique
En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé obtenu selon la préparation II, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante.
PREPARATION VI
Acide l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényI]suIfonyI]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-2- boronique
En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé obtenu selon la préparation III, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante.
EXEMPLE 1
Acide 2-nuoro-4-| [ l-[[4-(l-méthyléthyI)phényI]sulfonyl]-5-(trinuorornéthyl)-1H- indol-2-yl]méthylIbenzoïque, méthyl ester
Un mélange de 900 mg (2.19 mM) du composé obtenu selon la préparation IV, 540 mg (2, 19 mM) d'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro- benzoïque, 126,46 mg (0.1 1 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 974,29 mg (9,1 mM) de carbonate de sodium, 10 mL d'eau et 50 mL d'éthylène glycol diméthyl éther a été chauffé sous reflux pendant deux heures. Le mélange réactionnel a été dilué par de l'eau et extrait deux fois par le dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en él uant par le cyclohexane puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 290 mg d'ester méthylique de l'acide 2-fluoro-4-f [ 1 -[[4-( 1 -méthyléthyl)phényl ]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yl Jméthyl Iben/oïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 132°C.
EXEMPLE 2
Acide 2-fluoro-4-[[l-f[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyI)-1H- indol-2-ylJméthyl]benzoïque
A une solution de 180 mg (0,34 mM) d'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 16 mL de tétrahydrofurane et 4 mL d'eau ont été additionnés 17 mg (0,40 mM) d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel a été agité 7 heures à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après deux extractions par le dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 175 mg d'acide 2-fluoro-4-| [ ] -| [4-( 1 -méthyléthyDphényl |sulfonyl |-5-(trinuorométhyl)- 1H- indol-2-ylJméthyl)benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 197°C.
EXEMPLE 3
Acide 2-méthoxy-4-[ [ 1 -| [ 4-( I -méthyléthyl)phény I jsulfony 1 ]-5-(trinuorométhyl )- l//-indol-2-yI]méthyI|benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhy!)-2-méthoxy-benzc que et du composé obtenu selon la préparation IV, on a obtenu le produit attendu sous forme d'huile jaune (rendement = 30 %).
Ή RMN (DMSOdf,. 250 MHz)
δ = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, 111), 3,73 (s, 3H). 3,78 (s, 311 ), 4,49 (s, 2 H), 6,58 (s, 1 M). 6,82 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (dd, I H). 7,72 (d, 2H). 7.97 (s, 1H), 8,27 (d, 1H). EXEMPLE 4
Acide 2-méthoxy-4-|| l-[[4-( l-méth léthyl)phényI]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- l//-indol-2-yl|méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on a obtenu le produit attendu sous forme d'huile beige (rendement = 98 %).
Ή RM (DMSOde, 250 MHz)
δ = 1 , 15 (d, 6H), 2,92 (sept, 1H), 3,73 (s, 3 H). 4,48 (s, 2H), 6,57 (s, 1 H), 6,82 (dd, 1H), 7,00 (d, 1 H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (dd, 1 H), 7,73 (d, 2H). 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,51 (s large, 1H).
EXEMPLE 5
Acide 4-[[5-chIoro-1-[[4-(l-méthyléthyl)p ényl]suIfonyI]-1H-indoI-2-yl]méthyl]- 2-fluoro-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation V, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 12 %).
F = 1 7 T.
EXEMPLE 6
Acide 4-[[5-chIoro-1-[[4-(l-méthyléthyI)phényl]sulfonyIJ-1H-indoI-2-yI]méthyl]- 2-fluoro-benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 5, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 34 %).
F = 196°C.
EXEMPLE 7
Acide 3-[[1 [3-(l,l-diméthyIét yl)p^
indol-2-y 1 |méthy 1 jbenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-(bromométhyl)-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 15 %). Ή RMN (DMSOdô, 250 MHz)
δ = 1,17 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 4,51 (s, 2 H), 6,55 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,68 (m, 4H ). 7,81 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (s, 1 H). 8.28 (d, 1H).
EXEMPLE 8
Acide 3-[ [ l-[ [3-( 14-diméthy léthyl)phényl ]sulfonyl ]-5-( trifluorométhyl)-1H- indoI-2-yl]méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 7, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre cristalline beige (rendement = 95 %).
F = 146°C.
EXEMPLE 9
Acide 2-fluoro-4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyI]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indoI-2-yl]méthyI]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 22 %).
Ή RMN (DMS04, 250 MHz)
δ = 1,16 (s, 911 ). 3,85 (s, 3 H), 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7, 18 (m, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,83 (m. 1H), 7.97 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).
EXEMPLE 10
Acide 2-fluoro-4-[| l-| [3-( U-diméthyléthyl)p^
l//-indoI-2-yl]méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 75 %),
F = 144°C. EXEMPLE 11
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]siiIfonyl]-5-(trffluoroniéthyl)-1H- indol-2-yl]méthyl]-2-méthoxy-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl )-2-méthoxy-beuzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 1 %).
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 1,17 (s. 9H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,07 (d. 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,94 (s, 1 H). 8,28 (d, 1H).
PREPARATION VII
Acide 4-[[5-(trifIuorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
Dans trois réacteurs séparés adaptés pour un chauffage par micro-ondes, un mélange de 9,44 g (32,88 mM) de 2-iodo-4-trifluorométhyl-aniline (ou 2-iodo-4- trifluorométhyl-benzèneamine) , 6,3 g (36,17 mM) d'ester méthylique de l'acide 4-(2- propynyl)-benzoïque 1,15 g (1,64 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 0,31 g ( 1 ,64 mM) de iodure de cuivre, 26.5 niL de triéthylamine et 26,5 mL de diméthyl ormamide a été chauffé 1 fois 10 minutes à 120°C, puis 2 fois 3 minutes à 120° C dans un appareil à micro-onde. Les mélanges réactionnels réunis ont été évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par chromât ographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 6,3 g d'ester méthylique de l'acide 4-[ [5-(trifluorométhyI)- lH-indol-2- yl Jméthyl ]benzoïque sous la forme d'un solide jaune pale (rendement = 61 %).
F = 127°C.
EXEMPLE 12
Acide 4-( [ 1-114-( 1 , 1 -diméthy Ipropy 1 (phény I jsulfon 1 ]-5-( trifluorométhy 1)- 1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque
On a préparé une solution stock en mélangeant 2,9 g de l'ester obtenu selon la préparation VII en solution dans 14,5 mL de NMP et 696 m g d'hydrure de sodium (suspension à 60 % dans l'huile pendant 20 minutes. On a ajouté 500 pL de cette solution à une solution de 148 mg de chlorure de 4-( 1 , 1 -diméthylpropyl)- benzènesul onyle dans 700 pL de NMP, et le mélange réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante. Le solvant a ensuite été évaporé sous pression réduite, et on a ajouté au résidu ainsi obtenu 500 pL d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et le mélange réactionnel a été agité 15 minutes. 3 mL d'acétate d'éthyle et 7 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO i ont été additionnés et le mélange ainsi obtenu a été agité vigoureusement. La phase aqueuse a été extraite deux fois supplémentaires par 1 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et évaporées sous jet d'azote.
Le résidu ainsi formé a été dilué par 5,4 mL de tétrahydrofuranc puis traité par 1,2 mL d'une solution stock d'hydroxyde de lithium (préparée par dissolution de 1,25 g de LiOH dans 34,8 mL d'eau) à température ambiante pendant 18 heures. Le solvant organique a été évaporé sous jet d'azote, et le résidu a été dilué par 1 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et extrait par un mélange dichlorométhane/ méthanol (95/5 ; v/v). La phase organique a ensuite été évaporée sous jet d'azote et le produit a été purifié par HPLC semi préparât! e en obtenant ainsi 41 m g d'acide 4-[ 1 1 - [ |4-( 1.1 -diméthylpropyl )phény ]sulfonyl |-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]rnéthyllbenzoïque sous forme d'une pâte beige (rendement = 25 %).
Ή RMN (DM804, 500 MHz)
δ = 0,52 (t, 3 H), 1, 18 (s, 6H). 1,55 (q, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 2H). 7,45 (d. 2H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7,98 (s, 1 H). 8,27 (d, 1H), 12,92 (s large, I I I ).
En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du chlorure du dérivé sulfonylé correspondant, on a obtenu les composés des exemples 13 à 26 ci-après.
EXEMPLE 13
Acide 4-[( l-[(3-méthoxyphén l)sulf nyl]-5-(trinuoromélh l)-1H-indol-2- y I ] nié t h y 1 ] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 32 %
Ή RMN (DMSOds, 500 MHz) δ = 3,74 (s, 3 H), 4,52 (s, 2H). 6,62 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,33 (d, 211), 7,36 (m, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,65 (d, IH), 7,87 (d, 2H). 7,98 (s, 1 H). 8,24 (d, 1H), 12,98 (s large, 1H). EXEMPLE 14
Acide 4-[[l-[(5-phényl-2-thiényl)suIfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2- y 1 Jméth l ]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 17 %
Ή RMN (DMSOdft, 500 MHz)
δ = 4,54 (s, 2H), 6,70 (s, 111), 7,42 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,93 (m, 3 H). 8,01 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,98 (s large, 111).
EXEMPLE 15
Acide 4-[[l-[(3-chloro-4-fluorophényI)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indoI-2- yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 7 %
Ή RMN (DMSOdé, 500 MHz)
δ = 4,53 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,89 (s large. 1H).
EXEMPLE 16
Acide 4-[[l-(3-thiénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indoI-2-yl]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 19 %
Ή RMN (DMS0 , 500 MHz)
δ = 4,51 (s. 2H), 6,53 (s, 1H). 7,26 (d, 1H). 7,36 (d, 2H), 7,63 (d, I H). 7,72 (m. 1 11), 7,90 (d. 2H), 7,96 (s, 1H), 8,23 (d, I H). 8,59 (s, 1 H). 12, 1 (s large, I H). EXEMPLE 17
Adde 4-[[l-[(3,4-dihydro-2/7-l -ben2odio^
méthyl l/f ndol-2-yl]méthyl]beiizoique
Aspect : pâte beige
Rendement : 27 %
*H RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 2,10 (q, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H).
EXEMPLE 18
Acide 4 [l-[[3-(l-méthyl-m-pyrazoI-3-yI)phényl]sulfonyl]-5 trifluoroniéthyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoÎque
Aspect : pâte beige
Rendement : 27 %
1H RMN (DMSOde, 500 MHz)
δ = 3,90 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H).
EXEMPLE 19
Acide 4-[[l-[(5,6,7 -téti^ydr )-5^,8^-tétraméthyI-2-naphthaIènyl)suIfonyl]-5- (trifluorOméthyl)-.L^-mdol-2-yl]méthyl]benzoÎque
Aspect : pâte beige
Rendement : 16 %
Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)
δ = 1,10 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,58 (s, 4H), 4,50 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 12,91 (s large, 1H).
EXEMPLE 20
Adde 4-[[H[3^1-méthyl-1H^yrazol-5-y-)phényI]s^
lH-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige- Rendement : 9 %
lH RMN (DMSOdô, 500 MHz)
δ = 3,68 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,42 (d, IH), 6,65 (s, 1 H). 7,36 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,86 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, IH), 12,88 (s large, I H).
EXEMPLE 21
Acide 4-[[l-[ 4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl Jméthyl ]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 27 %
Ή RMN (DMSOdô, 500 MHz)
δ = 1,22 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H).
EXEMPLE 22
Acide 4-[[l-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yI)suIfonyl]-5-(trifluorométhyI)-1H- indol-2-yI] méthyljbenzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 24 %
Ή RMN (DMSOdr,, 500 MHz)
Ô = 4,23 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,90 (s large, IH).
EXEMPLE 23
Acide 4-f[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-4-(méthoxy)phényl]sultonylJ-5-(trifluoro- m thyl)-1H-indoI-2-yi]méthyl]benz ïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 32 %
Ή RMN ÇDMSOdô, 500 MHz) δ = 1.19 (s. 9H). 3,84 (s. 3 H), 4,49 (s, 2H). 6,56 (s, 1H), 7,06 (d, 1 H), 7,29 (d, 2H), 7,48 (d, 1H). 7,66 (d, 1 H), 7,70 (d, 1H), 7.86 (d, 2H). 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H). EXEMPLE 24
Acide 4-[[l-(éthylsulfonyl)-5-(trifluorométhyI)-iH-indoI-2-yI]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige
Rendement : 9 %
]H RMN (DMS0 , 500 MHz)
δ = 1,06 (t, 3H), 3,52 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,94 (s large, 1H).
EXEMPLE 25
Acide 4-[[l-(2-naphthalényIsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indol-2-yI]raéthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 30 %
Ή RMN (DMSOd,,, 250 MHz)
δ = 4,60 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,84 (d, 2H), 7,98 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,84 (s large, 1H).
EXEMPLE 26
Acide 4-[[l-[[2-méthyl-5-(l-méthyléthyI)phényï]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indoI-2-yl)méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement ; 15 %
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 1,02 (d, 6H ). 2,35 (s, 3H), 2,82 (sept, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 12.86 (s large. 1 H).
PREPARATION ¥111
Acide 4-[(5-chl<»ro-l//-indol-2-yDméthyl]benzoïque. méthyl ester En opérant selon le mode opératoire de la préparation VII, au départ de la 4- chloro-2-iodo-aniline, on a obtenu le produit attendu sous la tonne d'un solide beige (rendement = 50 %).
F = 1 18°C.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 12, au départ de la préparation VIII et du dérivé sulfonylé correspondant, on a préparé les exemples 27 à 29 ci-après.
EXEMPLE 27
Acide 4-[l5-chloro-l-|(4-chloro-3-méthyl-phén l)sulfon l]-1H-indol-2- l]- méthyI]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 8 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 2,27 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,32 (m,3H), 7,57 (m, 2H), 7,62 (d,1H), 7,70 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,98 (s large, 1H).
EXEMPLE 28
Acide 4-[[5-chloro-1-[[3-(trinuorométhyl)phényl]sulfonyl]-lH-indol-2-yl|- méthyl ]ben/.oïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 14 %
Ή RMN (DMSOd,,. 250 MHz)
δ = 4,50 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,86 (d, 2H). 7.90 (s, I H), 8,05 (m, 3 H). 12,84 (s large, 1 H).
EXEMPLE 29
Acide 4-[[5-chloro-1-(3-thiényLsulfonyl)-lH-indoI-2-yI]méthyllbenzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 17 %
Ή RMN (DMSOdô, 250 MHz)
δ = 4,46 (s, 211 ). 6,37 (s, I H), 7,21 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H). 7,90 (d, 2 H). 8,02 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 12,89 (s large, I H). PREPARATION IX
N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phénylJ-3-(l-méthyIéthyI)benzènesuIfonam
A une solution de 72 g (250,86 mM) de 2-iodo-4-tnt-luorométhyl-aniline dans 216 mL de pyridine on a ajouté goutte a goutte sur une durée de 10 minutes 67.78 g (309,92 mM) de chlorure de 3-( 1 -méthyléthyl )-ben/ènesulfonyle et le mélange réactionnel a été agité 21 heures à température ambiante. 42,22 g (752,57 mM) de potasse puis 250 mL d'eau et 125 mL de dioxanc ont ensuite été ajoutés. Après 5 heures d'agitation au reflux, puis 64 heures à température ambiante et 8 heures supplémentaires au reflux, le mélange réactionnel a été versé sur 2L d'eau glacée et 325 mL d'acide chlorhydrique 10N, et extrait trois fois par 500 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v) puis (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 128 g de N-[2-iodo-4- (trifluorométhyI)-phényl]-3-( 1 -méthyléthyl )-benzèncsuIfonamide sous la forme d'un solide beige (rendement quantitatif).
Ή RMN (DMSOdfi, 300 MHz)
δ = 1, 15 (d, 6H), 2,94 (sept, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,99 (s large, 1 H).
EXEMPLE 30
Acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[3-(l-méthyléthyl)phényI]sulfonyI]-5-(trifluoro- méthyI)-1H-indol-2-yI ]méthyl|benzoïque, méthyl ester
Un mélange de 1 17,72 g (250,86 mM) de N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)- phényl]-3-(l-méthyléthyl)-benzènesulfonamide (préparation IX), 52,48 g (275,95 m M) d'ester méthylique de l'acide 4-( 1 -hydroxy-2-propyny nbenzoïque, 5,54 g (7,89 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 2,7 g ( 14,18 mM) d'iodure de cuivre (cuivreux), 150 mL de diéthylamine et 500 mL de diméthylformamide a été chauffé 30 minutes au reflux . Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (70/30 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 102 g d'ester méthylique de l'acide 4-[(/?S)-hydroxy [ 1 - [[3-(l-méAyléAyl)phényl]-sulfonyl]-5-(trifiuorom
benzoïque sous la forme d'un huile orange (rendement = 82 %).
lH RMN (DMSOdj$, 300 MHz)
δ = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,85 (sept, 1 H). 3,86 (s, 311 ). 6,50 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,53 (m, 7H), 7,95 (d, 211), 8,01 (m, 1H), 8,23 (s, 1 H).
EXEMPLE 31
Acide 4-( [ l-[ [ 3-( 1 -méthy léthy I )phényI]sulfony 1 ]-5-(trifluorométhyI)-1H-indoI-2- yI]méthyl]benzoïque, méthyl ester
A une solution de 102,7 g (193,21 m M) d'ester obtenu selon l'exemple 30 dans 1 L de dichlorométhane ont été additionnés successivement et goutte à goutte 154,3 mL (966 mM) de triéthylsilane, 10 mL d'acide trifluoroacétique et 122,42 mL (966 mM) de diethyl éth rate de trifluorure de bore. Le mélange réactionnel a été agité 1 heure à température ambiante, puis versé lentement sur 1 L d'eau glacée. Après décantation, la phase organique a été lavée successivement par 0,5 L d'eau, 0,5 L d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium et 0,5 L d'eau, puis séehée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5; v/v) puis progressivement jusqu'au mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 78 g d'ester méthylique de l'acide 4-[ [ 1 -( [ 3-( 1 -méthyléthyl Iphényl |sulfonyl |-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yljméthyllbenzoïque sous la forme d'une huile jaune pâle (rendement = 78 %).
Ή RMN (DMSOdô, 300 MHz)
δ = 1,08 (d, 6H), 2,86 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H). 4,54 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,45 (t, 1 H), 7,60 (m, 4H), 7,91 (d, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,25 (d, 1H).
EXEMPLE 32
Acide 4-[[ l-[[3-(l iiéthyIéthyl)phényl]suIfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l//-ïndol-2^ yljméthyljbenzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 31, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 ' ( ).
F = 175°C.
PREPARATION X
N-(2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl)-4-(I-^
A une solution de 0,5 g ( 1.74 m M) de 2-iodo-4-(trifluorométhyl)aniline dans 5 mL de pyridine ont été additionnés 370 μΕ (2,09 mM) de chlorure de 4-( l- méthyléthyl)benzènesulfonyle. Le mélange réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante, puis versé sur 5 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le mélange a été extrait par 3 fois 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 430 mg de N-(2-iodo-4-trifluorométhyl-phényl)-4-(l- méthyléthyl)-benzènesulfonamide sous la forme d'un solide jaune (rendement = 55 %).
F = 101°C.
En opérant de façon analogue à la préparation X au départ du chlorure du dérivé sul onylé correspondant, on a obtenu les composés des préparations XI et XII. PREPARATION XI
N-(2-i()do-4-(tnnuorométhyl)-phényl)-3-(l,l-diméthyléthyI)-benzène- sulfonamide
Aspect : solide blanc
Rendement : 42 %
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 1,22 (s, 9H), 7,32 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,72 (m, 2H)f 8,10 (d, 1H), 9,99 (s large, 1.H). PREPARATION XII
N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazine- 6-sulfonamide
Aspect : solide orange
Rendement : 81 %
F = 127°C.
PREPARATION XIII
N 2-iodo-4-(trifluorométh<)xy)-phényl)-4-( l-niéthyIéthyl)-benzènesulfonamide.
En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de la 2-iodo-4-
( t r i Π uoro met hox y ) - an i 1 i ne et du chlorure de 4-(l-méthyléthyl-)-benzènesulfonamide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 91 %). F = 72°C. PREPARATION XIV
N -(4-chloro-2-iodo-phényl)-4-(l-méthyléthyI)-benzènesuIfonamide.
En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de 2-iodo-4-chloro- aniline et du chlorure de 4-(l-méthyléthyl-)-benzènesulfonamide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %).
F = 149°C.
EXEMPLE 33
Acide 4-[(^5)-hydroxyfl-[[4-(l-méthyléthyI)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoro- méthoxy)-l//-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XIII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 69 %).
Ή RMN (DMSOde. 250 MHz)
δ = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, I H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (m, 2 H), 6,72 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (d, 211 ). 7,48 (d, 211 ). 7,63 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8, 12 (d. 1 H). EXEMPLE 34
Acide l-[[4^1-méthyléthyl)phényllsuIfonyl]-5-(trinuorométhoxy)-l//-in yl]méthyI]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 33, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %).
F = 103°C.
EXEMPLE 35
Acide l-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhoxy)-lH-indoI-2- yl ]méthyl lbenzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 34, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 66°C.
EXEMPLE 36
Acide 4-[hydroxyll-[[4-(l-méthy!éthyl)phényl]sulfonyIj-5-itrinuorométhyl)-1H- indoI-2-yI]méthyl]benzo'ique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la préparation X, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune
(rendement = 83 %).
F = 68°C.
EXEMPLE 37
Acide 4-[[l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-l»4-benzoxaziii-6-yl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-l//-indol-2-yI|hydroxyniéthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la préparation XII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 53 %).
F = 80° EXEMPLE 38
Acide 4-[[5-chloro-1-[[4-(l-méthyIéthyI)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]hydroxy méthyl ]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-( I -hydroxy-prop-2-ynyl )-bcn/.oïque et du composé de la préparation XIV, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 76 %). F = 71°C.
PREPARATION XV
Acide 4-[( l - )-1-hydroxy- l-méthyl-2-propynvlIbenzoïque, méthyl ester
Sous argon, 44,9 mL (22,45 mM) de bromure d ' éthyny 1 magnési uni ont été additionnés sur une solution de 2 g (11,22 mol) d'ester méthylique de l'acide 4- acétyl-benzoïque en solution dans 40 mL de tétrahydrofurane et le mélange a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution aqueuse saturée en NH4C1 et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20; v/v) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 2,3 g d'ester méthylique de l'acide 4-( 1 -hydroxy- 1 -méthyl-2-propynyl)benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 33%).
Ή RMN (DMSOd6, 300 MHz)
δ = 1,62 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,28 (s, 1 H). 7,69 (d, 211). 7,95 (d, 2H). EXEMPLE 39
Acide 4-[ L-[ l-[[3-( lJ-diméthyléthyl)phényl ]sulfonyl]-5-(trifluoroniéthyl)- 1H- indol-2-yl ]-1-hydroxyéthy]]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de l'ester de la préparation XV et du composé de la préparation XI. on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %).
F = 70°C. EXEMPLE 40
Acide 4-[[5- hloro-l-[|4-( l-méthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-lH-indol-2-yl) méthyl jbenzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 38, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 ).
F = 99°C.
EXEMPLE 41
Acide 4-[[5-chIoro-1-[[4-(l-méthyléthyl)phényI]suIfonyl]-1H-indol-2-yl] méthyljbenzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 40, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). F = 192°C.
EXEMPLE 42
Acide 4-[[l-[[4-(l-méthyléthyI)phényl]suifonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2- yl]méthyl Jbenzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 3 1. au départ de l'ester de l'exemple 36, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 72 %).
F = 123°C.
EXEMPLE 43
Acide 4-[[l-[[4Kl-méthyléthyI)phényl]sulfonylJ-5-(trifluorométhyI)-1H-indol-2- yl Iméthyl Jbenzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 42, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %). F = 227°C.
EXEMPLE 44
Acide 4-| | l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2//-1,4-benzo\azin-6-y])sulfonyl)-5- (trifluoroniéthyl)-lH-indol-2-yl|inéthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 37, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %).
F = 63°C.
EXEMPLE 45
Acide 4-f[ 14i(3,4-dih dro-4-méthyI-2//-1,4-benzoxazin-6- l)sulfon l]-5- (trifluorométhyl)-lH-indol-2-yI]méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 44, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 3 1 ). F = 2Û6°C.
EXEMPLE 46
Acide 4-[(-RS)-1-[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényI]suIfonyI]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl]éthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple
39, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 62%). Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 1,13 (s, 9H), 1,62 (d, 3 H). 3,83 (s, 3H), 5,03 (q, 1H), 7,01 (s, IH), 7,28 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,83 (d, 2 H), 7,99 (s, 1 H). 8,25 (d, 1H).
EXEMPLE 47
Acide 4-[(RS)-1-[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- l//-indoI-2-yl)éthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple
46, on a obtenu le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 65 %).
F = 212°C.
EXEMPLE 48
Acide 4-[[l-[[3-( 1 -diméthyléthyl)phényI]suIfonyl]-5-(trîfluorométhyl)-1H- indoI-2-yI]méthyl]benzoïque, méthyl ester Un mélange de 250 m g (0,52 mM) de X-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl|- 3-(l ,l-dimémyléthyl)-benzènesulfonamide obtenu à la préparation XI, 90 nig (0,52 mM) d'acide 4-(2-propynyl)-benzoïq e, méthyl ester, 9,08 m g (0,01 ni M) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 4,93 mg (0,03 mM) de iodure de cuivre, 2 mL de triéthylamine et 2 mL de diméthylformamide a été chauffé 2 fois 20 minutes à 12Û°C dans un appareil à micro-ondes. Le mélange réactionnel a été dilué dans l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromât ographie sur gel de silice en éluant par le cyclohexane / acétate d'éthyle puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 83 mg d'ester méthylique de l'acide 4-[[l-[[3-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonylj-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 38 %).
Ή RMN (DMSOdg, 300 MHz)
δ = 1 , 17 (s. 9H), 3,85 (s, 3 H), 4,52 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).
EXEMPLE 49
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl [méthyl ]r>enzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple
48, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 128°C.
EXEMPLE 49a
Acide 4-[[ l-f[3-(ia-diméthyléthyl)phényI lsulfonyl]-5-(trinuorométhyl)-1H- indoI-2-yl]méthvl]benzoïque ; sel de sodium
A une solution de 200 mg (0,39 mM) d'acide 4-[[l-[f3-(l,l- dimétoylé&yl)phényl]sulfonylJ-6-(trifluorom
dans 10 mL de tétrahydrofurane, on a ajouté 15.5 mg (0,39 mM) d'hytlroxyde de sodium. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis évaporé sous vide pour obtenir 195 mg de sel de sodium de l'acide 4-[[l~f [3-(l,l- diméthyléthyl)phényl}sulfonyl]-6-(trii^^
sous la forme d'un solide blanc (rendement = 94 %).
Ή RMN (DMSO, 400MHz)
δ = 1,18 (s, 9H), 4,37 (s, 2H). 6,39 (s, 1 H), 7, 10 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (m, 2H). 7,73 (m, 2H). 7,80 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,27 (d, 111).
EXEMPLE 49b
Acide 4-f[l-[[3-(1 -dïméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl] benzoïque ; sel de trisfhydroxyméthyl)aminométhane
A une solution de 200 mg (0,39 mM) d'acide 4-[[l-[[3-(U- diméthyléthyl )phényl] sulfonyl] -6-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl ] méthyl]benzoïque dans 10 mL de tétrahydrofurane, on a ajouté 47 mg (0,39 mM) de tris(hydroxyméthyl)aminométhane et 2 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis évaporé sous vide pour obtenir 110 mg de sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide 4-[ [ 1 -[ [3-( 1.1 -diméthyléthyl)- phény 11 sulfonyl | -6-( tiï luorométhyl )- 1H-indol-2-y 1 ] méthy 1 ] benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 45 %).
1 I I RMN (DMSO, 400MHz)
δ = 1,17 (s, 9H), 4,45 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
EXEMPLE 49c
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl (benzoïque ; sel de pipérazine
A une solution de 90 mg (0, 17 ni M) d- acide -[[3-( 1 , 1 - diméthylémyl)phényI]sulfonyl]-6-(trifl^
dans 10 mL de tetraàydrofurane, on a ajouté 15 mg (0,17 mM) de pipérazine. Le milieu réactionnel a été agité une heure trente à température ambiante, puis évaporé sous vide. Le. résidu a ensuite été lavé successivement à l'émet de pétrole, puis à l'éther diéthylique pour obtenir 8 mg de sel de pipérazine de l'acide 4-[[ 1 -[[3- 1, 1 - dimémyléthyl)phényl]sulfonyl]-6~(trifl^
sous la forme d'une huile blanche (rendement = 4 %).
Ή RMN (DMSO, 400MHz) δ = 1,17 (s, H). 2,70 fs, 4); 4,45 (s, 2 H), 6,50 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,63 (m, 2H). 7,73 (m, 2H). 7,84 (d, 2H). 7,93 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
PREPARATION XVI
N-(4- hloro-2-i<)do-phén l)-3-(l-méthyIéthyl)-benzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 4~chloro-2- iodo-aniline et de chlorure de 3-( 1 -rnéthyléthyljbenzènesulfonyle. on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 51 %).
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 1,17 (d, 6H), 2,95 (sept, 1H), 7,05 (d, 1H), 7.46 (m, 5 H). 7,88 (d, 1 H), 9,76 (s large, 1H).
EXEMPLE 50
Aeide 4-[[5-cMoro-1-[[3-(l-méthyIéthyI)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2- yl]méthyI]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVI, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 19 %).
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 1,10 (d, 6H), 2.87 (sept, I H). 3,85 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,47 (m, 8H), 7,91 (d, 2H), 8,03 (d, 1H).
EXEMPLE 51
Acide 4-[[5-ch!oro-1-[ [3-(l-méthyléthyl)phényllsulfonyl]-1H-indol-2-yI]- méthyl ]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 50, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 29 %).
F = 181 .
PREPARATION XVII
N-(2-iodo-5-(trinuorométhyl)-phér]yl)- 3-(l,l-diméthyléthyl)-l>enzène- sulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de la 2-iodo-5- (trifluorométhyl)aniline et du chlorure de 3-(l,l-dimémyléthyl)benzènesulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %).
F = 134°C.
EXEMPLE 52
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yljméthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVII. on a obtenu le composé attendu sous forme d'huile jaune (rendement = 42 %).
Ή RMN (DMSOds, 250 MHz)
Ô = 1,19 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,92 (d, 2H), 8,29 (s, 1H).
EXEMPLE 53
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényl]sulfonyl]-6-( trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïqiie
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 52, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 17 %).
F = 199°C.
PREPARATION XVIII
A--(3-chloro-2-iodophényI)-3,4-dihydro-4-méthyl-2//-1,4-benzoxazine-6- sulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 2-iodo-3- chloroaniline et de chlorure de 3,4-dihydro-4-méthyl-2/ - l ,4-lien/oxazine-6-sulfony e, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). Ή RMN (DMSOds 300 MHz)
Ô = 2,79 (s, 3H), 3,29 (m. 2H), 4.28 (m. 2H),6,79 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,30 (t, 1 H ). 7,40 (d, 111 ), 9,56 (s, 1H). EXEMPLE 54
Acide 4-[ [4-chloro- 1 -[ (3,4-dih ydro-4-méth 1-2H- 1 ,4-benzoxazin-6- v )sulfony 1 ]- 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVIII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 18 ).
Ή RMN (DMSOdé, 250 MHz)
ô = 2,73 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (d, 1 H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (m, 1H).
EXEMPLE 55
Acide 4-[l4-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yi)suIfony J- 1H-indol-2-yl|méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 54, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 21 %).
F = 236°C.
EXEMPLE 56
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]suifonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indoI- 2-ylméthyl]-2-hydroxy-benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 1 1. on a obtenu l'acide 4-[f l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonylJ-5- trifluorométhyl- 1H-indol-2-ylméthyl |-2-mémoxy-benzo'ïque.
A une solution de 200 mg (0,37 m.Vl) de ce composé dans 10 mL de dichloroinéthanc refroidi à -78°C ont été ajoutés goutte à goutte 0,73 mL (0,73 m M) d'une solution de tribomure de bore (BBn) 1M dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel a été agité 5 heures à -78°C, puis hydrolysé par 20 mL d'eau. Après décantation et extraction au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite, La réaction étant incomplète, le résidu a été remis en solution dans 10 mL de dichlorométhane à -78°C, et 0,73 mL (0,73 mM) d'une solution de BBr. I M dans le dichlorométhane a été ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 3 h à -78°C, puis hydrolyse par de l'eau. Après deux extractions au dichlorométhane. les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par ehromatographie liquide préparative en éluant par un mélange H2O/CH3CN/ 0, 1 % TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 85 mg d'acide 4-[[l-[[3-(l, l-diméthyléthyl)phénylJsulfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthylJ-2-hydroxy-benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 44 %).
F = 129°C.
EXEMPLE 57
Acide 4-[ l-(3-bromo-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthyl]- benzoïque, raéthyl ester
A une solution de 83 mg (0.25 m M) d'acide 4-(5-trifluorométhyl- lH-indol-2- ylméthyl)-benzoïque méthyl ester obtenu à la préparation VII dans 2 mL de DMF refroidie à 0°C ont été additionnés 17 mg (0,71 m M) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile). Après 5 minutes d'agitation à 0°C, 140 mg (0,55 111M) de chlorure de 3-bromobenzène sulfonyle ont été additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 15 minutes à 0°C, puis hydrolyse par 100 mL d'une solution aqueuse de NH4CI 10 %, puis extrait 3 fois par 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par ehromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 1 10 mg d'acide 4-[ 1 -(3-bronK)-benzènesullbnyI )-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthylJ-benzoïque méthyl ester sous la forme d'un solide orange (rendement = 80 %).
Ή RMN (DMSOdft, 300 MHz)
δ = 3,85 (s, 3 H). 4,55 (s, 2 H), 6,73 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,67 (m, 1 H), 7,74 (t, 1H). 7,82 (m, 1 ( 1). 7,87 (m, 1 H), 7.89 (d, 2H), 8,01 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H). EXEMPLE 58
Acide 4-[ l-(3-c cloprop l-benzènt^ulfon l)-5-trifluorornéth l-1H-indol-2- ylméthylj-benzoïque méthyl ester
A une solution de 1 10 mg (0,20 ni M) d'acide 4-[ l -(3-bromo- benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthyl]-benzoïque méthyl ester obtenu à l'exemple 57 et de 24 mg (0,28 mM) d'acide cyclopropyle boronique dans 1,38 mL de toluène ont été additionnés 161 mg (0,76 m M) de potassium phosphate tribasique, 5,58 mg (0,02 mM) de tricyclohexyle phosphine, 2,24 mg (0,01 mM) d'acétate de paladium et 0,06 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde, puis dilué dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séehées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. La réaction a alors été relancée dans les mêmes conditions que précédemment (même quantité de réactif). Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde puis dilué dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séehées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par ehromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 54 m g d'acide 4-[l-(3-cyclopropyl-benènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthyl]- benzoïque méthyl ester sous la forme d'un solide jaune (rendement = 53 %).
' I l RMN (DMS0 , 300 MHz)
δ = 0,60 (m, 2H). 0.96 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 211). 6,64 (s, 1H), 7.3 1 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (d, 111). 7,90 (d, 2H), 7,97 (s, 1 H), 8,23 (d, 1 H).
EXEMPLE 59
Acide 4-[l-(3-cyclopropyl-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyI-1H-indoI-2- ylméthy I] -benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de Tester de l'exemple
58, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =79 %). F = 147°C. PREPARATION XIX
Trifluorométhanesulfonate de 1,2-diméthyl-3-(pipéridine-1-sulfonyl)-3H- imidazol-1-ium
A une solution de 0,25 g (1,07 niM) de 1 -(2-méthyl-imidazole- 1 -sulfonyl)- pipéridine dans 6 mL de dichlorométhane refroidie à -5°C a été additionné 133 pL ( 1,13 mM) de méthyl trifluorométhanesulfonate. Le mélange réactionnel a été agité 1 heure à 0°C, puis concentré sous vide. 400 m g de 1 ,2-diméthyl-3-f pipéridine- 1 - sulfonyl)-3H-imidazol-1-ium ont été obtenus sous forme d'une poudre blanche (rendement = 96 %).
F = 169°C.
PREPARATION XX
iV-(4-chIoro-2-iodop ényI)-1-pipéridinesulfonamide
0,23 g (0,90 mM) de 4-chloro-2-iodoaniline et 0,380 g (0,97 mM) de trifluorométhanesulfonate de 1,2-diméfhyl-3-(pipéridine-1-sulfonyl)-3H-imidazol-1- ium obtenu à la préparation XIX en solution dans 3,5 mL d'acétonitrile ont été chauffés 30 minutes à 150°C dans un appareil à micro-onde. Le mélange réactionnel a été dilué par l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse a été extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques ont été rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Le résidu a été à nouveau purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le toluène. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 130 mg de N-(4-chloro-2-iodophényl )- 1 -piperidinesulfonamide sous la forme d'une huile rose (rendement = 35 ).
Ή RMN (DMSOd6, 300 MHz)
5 = 1,47 (m, 6H). 3,13 (m, 4H), 7,45 (m, 2H). 7,92 (d, 1H), 9, 13 (s, 1 H).
EXEMPLE 60
Acide 4-(hydroxy|5-ehloro-l l-pip«ridinyI.sulfonyl)-1H-indoJ-2-yl]méthyll- benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la préparation XX, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 88 ).
Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)
δ = 1,34 (m, 611). 3, 11 (m, 4H). 3,84 (s, 3 H). 6,28 (s large, 111), 6,32 (s large, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,31 (dd, 1 H), 7,47 (d. 2H), 7,71 (d, M), 7,87 (d, 1H), 7,93 fd, 2H).
EXEMPLE 61
Acide 4-l[5 hloro-1-( l-piperidinylsulfonyl)-l//-indol-2- l]méthyI]benzoïquts méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 60, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 17 %).
F = 133°C.
PREPARATION XXI
Acide 3-(l-hydroxy-2-propynyI)-benzoïque
Sous argon, 23 mL (0,01 15 mol) de bromure d'éthynyl magnésium ont été additionnés sur une solution de 0,7 g (0,0043 mol) de d'acide 3 -formy 1 -benzoïque méthyl ester dans 25 mL de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution aqueuse saturée en NH4C1 et lavé 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été ensuite acidifiée par de l'acide chlorhydrique (C1 ) IN, puis extraite 3 fois par le dichlorométhane. Les phases organiques chlorées réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. On a ainsi obtenu 563 mg d'acide 3-(l-hydroxy- 2- prop ynyl)-benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 69 ).
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 3,53 (d, 1H), 5,45 (m, 1 H), 6,17 (d, 1 H). 7,49 (t, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,86 (dt, 1H), 8,07 (t, 1H), 12,98 (s large, 1H). EXEMPLE 62
Acide 3-[[5-chloro-1-(|4-(l-méthyléthyI)phényllsuIfonyl]-lH-indoI-2-yl]- hy d roxy mé t hy 1 ] be nzoïq ue
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, en utilisant l'acide 3-(l- hydroxy- 2-propynyl )-benzoïque obtenu à la préparation XXI et le composé obtenu à la préparation XIV. on a obtenu le produit attendu sous la forme d'un solide blanc (rendement = 65 %).
F = 97°C. EXEMPLE 63
Acide 3-[[5-chloro-1-[[4-{ l-méthyléthyl)phényllsulfonyl]- lH-indol-2-yI]
méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 62, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 14 %).
F = 170°C.
EXEMPLE 64
Acide 6-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]hydroxyméthyl]-3-pyridinecarboxylique, méthyl ester
Sous argon, on a ajouté lentement 2,46 mL (3,93 m M) d'une solution de n- butyllithium (c = 1,6 M dans l'hexane) à une solution de lg (2,62 mM) de l-(3-tert- butyl-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indole (préparation III) dans 10 mL de tétrahydrofurane refroidi à -8°C. Le mélange réactionnel a été agité 1 h30 à 0°C. puis ajouté goutte à goutte à -70°C sur une solution de 433 mg (2,62 mM) de 6- formylnicotinate de méthyle dans 20 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel a été agité 2 heures à -70°C, puis dilué à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v), puis par un mélange dichl orométhane / acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 522 mg d'acide 6-{ [l- [[3-( 1, l-dimét_iyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl- lH-indol-2-yl |hydroxy- méthyl Jnicotinique, méthyl ester sous la forme d'une pâte marron (rendement = 36 %).
]H RMN (DMSOtl,. 300 MHz)
δ = 1,22 (s, 9H), 3,90 (s, H). 6,54 (s, 1 H), 6,60 (d, 1H), 6,74 fd, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,73 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H). 7,81 (m, I II). 7,97 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H).
EXEMPLE 65
Acide 6-[[l-[[3-(l,l-diraéthyléthyl)phényI]sulfonyI]-5-(trifluorométàyl)-1H- indol-2-yl] méthylJ-3-pyridineearboxylique, méthyl ester
A une solution de 140 mg (0,26 m M) d'acide obtenu selon l'exemple 64 dans l mL de dichloromethane refroidie à 5°C ont été ajoutés 27,87 pL (0,38 m M) de SOCla, puis le mélange réactionnel a été agité 4 heures à température ambiante. La solution a été ensuite refroidie à 5°C, diluée à l'eau et le pH de cette solution a été ajusté à 8 par ajout d'une solution aqueuse saturé en hydrogénocarbonate de sodium ( aHCOî). Après extraction au dichlorométhane, la phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le brut a été repris dans 1 mL d'acide acétique et 83,75 mg (1,28 m M) de zinc ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 7h30 à température ambiante, et lh30 au reflux. Après filtrat ion pour éliminer le zinc et évaporation des solvants, le résidu a été repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 46 mg sous la forme d'une pâte orange (rendement = 34 %).
' H RMN (DMSÛ , 400 MHz)
δ = 1, 18 (s, 9H), 3,88 (s. 3H), 4,70 (s, 211 ). 6,68 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (t, 1 H),
7,63 (dm, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,72 (dm, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,27 (d. 1H), 8.95 (dd, 1H). EXEMPLE 66
Acide 6-[[ 1 L3-( l,l-dimeth Iéthyl)phényl]sulfon l]-5-(trinuorométh I)-lH- indol-2-yl]hydroxymethyl]-3-pyridinecarboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 65, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 44 %).
F = 200°C.
PREPARATION XXII
a-(4-bromo-2-fluorophényI)-1-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl]-5- (trifluorométhyl)-lH-indole-2-méthanol
En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-fluoro-benzaldehyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 39 %).
1H RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 1,20 (s, 9H), 6,52 (s, I H), 6,62 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,74 (dm, 1H), 7,88 (t, 1 H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H). PREPARATION XXIII
2-[(4-bromo-2-fluoro-phényl)méthyI]-1-[[3-(1 -diméthyIét yl)phényI]suIfonyl]- 5-(trifluorométhyl)-1H-indole
En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de la préparation XXII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 71 ).
Ή RMN (DMSOd6, 300 MHz)
δ = 1 , 19 (s, 9H), 4,41 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,23 (t, I H). 7.40 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H). EXEMPLE 67
Acide 4-[[ l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl] sulfonyl] -5-trifluorométhyl- 1H-indoI- 2-yl]méthyl]-3-fluoro-benzoïque Un mélange de 136 mg (0,24 mM) de 2-[(4-bromo-2-fluorophényl)méthyl]-1- [[3-(l, 1 -diméthyléthyDphényl] sulfonyl |-5-trilluorométhyl- lH-indole (préparation XXIII), 5,37 mg (0,02 mM) de palladium acétate, 6,94 mg (0,02 mM) de triterbutylphosphoniu tétrafluoroborate, 94,75 mg (0,36 mM) de molybdène hexacarbonyle, 38.04 mg (0,36 mM) de carbonate de sodium dans 1,63 mL de DME et 0,54 mL d'eau a été chauffé 1 heure à 120°C dans un appareil à micro-onde. Le mélange réactionnel a été filtré sur papier et le filtrat a été évaporé. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie liquide préparative en éluant par un mélange H20/CH3CN/ 0, 1 % TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 101 mg d'acide 4-[ [ l -[ [3-( l, l - diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-ylJméthylJ-3-fluoro- benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 79 %).
F = 177°C. EXEMPLE 68
Acide 2-hydroxy-4-[[l-[[4-(l-méthyléthyl)phényI]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- l//-indol-2-yI]méthyl]-benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 56, au départ du composé de l'exemple 3, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22%).
F = 150°C.
Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant :
D'autres exemples de préparation de composés selon la formule (I) sont mentionnés dans ce qui suit.
PREPARATION XXIV
Acide (4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl]-sulfonique (2-iodo-4- chlorométhyl-phényl)-amide
En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de la 2-iodo-4- chloro-phénylamine et du chlorure de 2,3-dihydro-benzo[ 1 ,4 jdioxine-6-sulfonyI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 74 %).
F = 109-110°C. PREPARATION XXV
[ 1 -[[3-( l,l-d>méthyléthyl)-phényI]suIfony 1 ] -5-trifluorométhyl- 1H-indoI-2-yl]- méthanol
Un mélange de 18 g (37,25 mM ) de 3-(l, l -diméthyléthyl)-N-[2-iodo-4- (trifluorométliyl)-phényl]-benzènesulfonamide, 2,64 mL (44,7 mM) de prop-2-yn- l - ol, 0,52 g (0,74 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 0,35 g ( 1,86 mM) de iodure de cuivre, 100 mL de dicthylamine et 100 mL de diméthylformamide a été chauffé une heure au reflux. Le milieu réactionnel a été dilué par de l'acétate d'éthyle et lavé successivement par de l'eau puis une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 14.7 g de [ 1 -| [3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)- phényl Isulfonyl j-5-trinuorométhyl- 1 H-indol-2-yl |-méthanol sous la forme d'une huile marron (rendement = 96 %).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
δ = 8,26 (d, 1H), 8,00 (s, 1 H ). 7,93 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,88 (d, 2H), 1,20 (s, 9H).
PREPARATION XXVI
[l-[[4-(l-méthylét yl)phényI]sulfonyll-5-(trifluorométhyl)-1H-indoI-2-yl]- tnéthanol
En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation X, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 55 ).
F = 112°C.
PREPARATION XXVII
l-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxaziii-6-yl]-sulfonyI]-5-trifluoro- méthyl-lH-indoI-2-ylJ -méthanol
En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement 91 %).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6) δ = 8,23 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (dd, 1 H). 7,17 (m, 2H). 6,88 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,88 (d, 2H). 4,23 (m, 2H). 3,25 (m, 2H), 2,79 (s, 3H).
PREPARATION XXVIII
[5-Chloro-1-l[2 -dihydro-benzot1,4]dioxin-6-ylj-sulfonyIl-1H-indoI-2-yl]- methanol
En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement 86 %).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
δ = 7,99 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,60 (t, 111), 4,83 (d, 2H), 4,27 (m, 4H).
PREPARATION XXIX
2-bromométhyl-1-[[3-(1 -diméthyléthyl)-p ényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyI-1H- indole
A une solution de 4 g (9.72 mM) de [l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)- phényllsulfonyl )-5-trifluorométhyl- l H-indol-2-yl |-méthanol (préparation XXV) dans 15 niL de dichlorométhane refroidie à 0°C on a ajouté goutte à goutte 3.65 mL (38.9 mM) de tribromure de phosphore. Le milieu réactionnel a été agité 1 heure à température ambiante. 20 mL d'éthanol ont ensuite été additionnés lentement puis le milieu réactionnel a été versé sur la glace. Après deux extractions au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur MgS04 et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 4 g de 2-bromométhyl- 1 - [ [3-( 1.1 -diméthyléthyl)- phényl |sulfonyl |-5-trifluoroinéthyl- 1 H-indole sous la forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
F = 80°C. PREPARATION XXX
2-(bromométhyl)-1 [4-(l-méthyléthyl)phé
indole
En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé obtenu selon la préparation XXVI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 78 ).
F = 100°C.
PREPARATION XXXI
6[-[2-bromométhyl-5-trinuorométhyI-indol-1-yll-suIfonyl]-4-méthyl-3,4- dihy dro-2H-benzo[ 1 ,4]oxazine
En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé obtenu selon la préparation XXVII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement 58%).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
δ = 8,21 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 (dd, 1 H). 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,80 (s, 3H).
PREPARATION XXXII
2-bromométhyl-5-chloro-l-[[2,3-dihydro-benzo[1,4Jdioxin-6-yl]-suIfonyl]-1H- indole
En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé obtenu selon la préparation XXVIII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 81 %).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
5 = 7,99 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,43 (m, 3H ). 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, 1 H). 5,16 (s, 2H),
4,26 (m, 4H),
EXEMPLE 69
Acide 5-[ [ 1 -( [3-( 1 -diméthy léthy l)-phény 1 JsuIfonyIJ-5-trinuorométhyI- 1H-indoI- 2-yl|méthyll-furan-2-carboxylique
A une solution de 200 mg (0,42 mM) de 2-bromométhyl-l-(3-(l ,l- diméthyléthyl)-benzènesulfonyl)-5-triiluorométhyl- 1H-indole (préparation XXIX) clans 4 mL d'éthanol et 1 mL de 1,4-dioxaiine on a additionné successivement 78,9 mg (0,51 mM) d'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-furoique, 34.4 mg (0.04 mM) de PdidppOCh.CH li complexe et 165,8 mg (1,2 mM) de carbonate de potassium. Le milieu reactionnel a été chauffé 20 minutes aux micro-ondes à 120°C, puis dilué à l'acétate d'étliyle et lavé successivement par de l'eau puis une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par LC-UV préparative (sunfire Cl 8) en éluant par un mélange H2O/CH3CN/ 0.1%TFA. Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 15 mg de l'acide 5-[ 1 -(3-( 1.1 -diméthyléthyl)- benzènesulfonyD-5-trifiuorornéthyl- 1 H-indol-2-ylméthylj-furan-2-carboxylique sous la forme d'une huile orange (rendement = 7 %).
Ή RMN (400 MHz, DMSOde)
Ô = 12,9 (si, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,18 (s, 9H).
EXEMPLE 70
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol- 2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXIX et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement 30 %).
Ή RMN (400 MHz, DMSOd6)
δ = 13,10 (si, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7.72 (d. 1H), 7.68 (t, 1H). 7.73 (m. 3H), 7,54 (m, 1 H). 7,48 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 1,17 (s, 9H).
EXEMPLE 71
Acide 5-[ll-[[4-(l-méthyléth l)-phényl]sulfonyl|-5-trifluorométh l-1H-ind^ yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXX et de l'acide 5~(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 6 %).
F = 199-216°C. EXEMPLE 72
Acide 4-[{l-[[4-(l-mét yIét yI)-phényl]sulfonyl]-5-trinuorométhyl-1H-iiidol-2- ylJméthyl l-thiophène-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXX et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophènc carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 39 %). Ή RMN (400 MHz, DMSOd6)
δ = 13,03 (s, I H). 8,25 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,55 (s, I H), 7,47 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,46 (s, 211 ). 2,93 (m, I H), 1,14 (d, 6H),
EXEMPLE 73
Acide 5-[[l-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-b€nzo[1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl]-5- trifluorornéthyl-1H-indol-2-yl]méthylJ-thiophène-2-carboxyIique
En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 4 %).
F = 120-144°C.
EXEMPLE 74
Acide 4-[[l-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5- trifluorométhyI-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 15 %).
1 H RMN (500 MHz, DMSOd6)
δ = 13,10 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,02 (dd, 1 H),
6,89 (d, 1H), 6,74 (d, 1 H), 6,60 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,77 (s, 3H). EXEMPLE 75
Acide 5-( [ 1■[ (4-méthy l-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4 |oxazin-6-y l)-sulfonyl j-5-
(rinuorométhyl-1H-indol-2^vl]méthyl]-furan-2-carb xylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-furoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 4 %).
Ή RMN (400 MHz, DMSOd*)
Ô = 12,60 (s, I H), 8,29 (d, IH), 8,19 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (dd, 1 H), 7,05 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (d, I H), 6,61 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,78 (s, 3H).
EXEMPLE 76
Acide 5-[[l-[[4-méthyI-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyI]-furan-3-carboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-3-furoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide noir (rendement 6 %).
Ή RMN (500 MHz, DMSOd6)
δ = 13,00 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,78 (s, 3H). EXEMPLE 77
Acide 5-[[5-chloro-1-[(2,3-dihydro-benzo[ 1,4jdioxin-6-yl)sulf'onyl]-lFI-indol-2- yl]méthyl]-thiophène-2-carboxyIique
En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxs lique. on a obtenu le produit attendu sous orme d'un solide blanc (rendement = 4 ).
F = 1 6 C.
EXEMPLE 78
Acide 4 (5-chloro-l-[ 2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-yl]-suifonyl]-1H-indol-2- yl|méthyl]-thiophène-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII et de l'acide 4-(dihydro.xyboryl )-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron
(rendement 24 %).
Ή RMN (400 MHz, D SOd6)
δ = 13,01 (s, 1H), 8,03 (d, 1 H). 7,55 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7, 12 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H). 6,48 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,26 (m, 4H).
EXEMPLE 79
Acide 5-[[5-chloro-1-l(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-yl)sulfonyl]-1H-indol-2- yl]méthyl|-furan-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-iuroïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 12 %).
Ή RMN (400 MHz, DMSOd6)
δ = 12,95 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,26 (m, 4H).
PREPARATION XXXIII
l-[[3-(1 -diméthyléthyl)-phényl]suIfony0-3-mét yl-5-trifluorométhyl-1H-îndole
1,43 g (59,5 mM) d'hydrure de sodium ont été ajoutés portion par portion sur une solution de 7,9 g (39,6 mM) de 3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indole dans 79 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel a été agité 10 minutes à 0°C, puis 10,15 g (43,63 mM) de chlorure de 3-( 1.1 -diméthyléthyl )benzènesulfOnyle ont été ajoutés lentement. Après 1 heure d'agitation, le milieu a été hydrolyse par 500 mL d'eau glacée et 100 mL d'acide chlorhydrique IN et filtré sur Bùchner. Le solide a été lavé par de l'eau, puis séché pour donner 14,9 g de 1 - [ [3 -( 1 , 1 -dimé thyléthyl)- phényl]sulfonyll-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indole sous la forme d'un solide orange (rendement = 95 %).
F = 90-108°C. PREPARATION XXXIY
Acide [4-forrnyl-1-méthyl-l H-p\Trol-2-yI]-carboxyliqiie. ( 1,1 -diméthyléthyl) ester Une solution de 796,00 mg (5,20 mM) de l'acide [4-fonnyl- l -méthyl- 1 H- pyrrol-2-yl]-carboxylique dans 20 mL de toluène a été portée à reflux et 9,97 mL (41,58 mM) de N, -diméthyl formamide di-tert-butyl acétal ont été ajoutés lentement (le milieu devient homogène au fur et à mesure de l'addition). Le milieu réactiormel a été agité 2 heures à reflux, puis hydrolyse par de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été ensuite lavée successivement par une solution aqueuse saturée en NaHCOi puis en NaCl, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis progressivement jusqu'à cyclohexane / acétate d'éthyle 60/40, (v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 515 mg de l'acide 4-formyl- 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2-carboxylique (1, 1- diméthyléthyl) ester sous la forme d'un solide beige (rendement = 47 %).
F = 92°C.
PREPARATION XXXV
l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phényI]suIfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indole
En opérant de façon analogue à la préparation XXXIII au départ du 5- triiluorométhyl-l H-indole. on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement quantitatif).
F = 84-86°C.
EXEMPLE 80
Acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)-phénylJsuIfonyi]-3-mét yl-5-trifluorométhyl- 1H-ind()l-2-yl]-hydroxy-méthyl]-thiophène-2-carboxylique, méthyl ester
Sous argon, à une solution de 1,12g (3 mM) de 1 -[[3-( 1 , 1 -diméfhyléthyl)- phényljsulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyL1H-indole (préparation XXXIII) dans 12 mL de tétrahydrofurane refroidie à 0°C ont été ajoutés lentement 240 mg (4,5 mM) d'une solution de n-hutyllithium (c = 1,6 M dans l'hexane). Le milieu réactionnel a été agité 15 min à 0°C, puis ajouté goutte à goutte à -78°C sur une solution de 433 mg (2,62 mM) d'ester méthylique de l'acide 5-formyl-thiophène-2-carboxylîque dans 12 mL de tétrahydrofurane. Le milieu a été agité 30 minutes à -70°C, puis dilué par une solution aqueuse saturée en NH4CI et extrait trois fois par le dichlorométhane. La phase organique a été sécfaée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange c clohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v), puis cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10, v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 1020 mg de l'acide 5-[[l-[[3- (1,1 -dimémyléthyl)-phényl]sulfonyl] -3 -méthyl-5-trifluorométhyl- 1 H-indol-2-yl] - hydroxy-méthyl]-thiophène-2-caiboxylique méthyl ester sous la forme d'une huile orange (rendement = 62 %).
Ή RMN (300 MHz, D SOd6)
δ = 8,34 (d, 1H), 7,69 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,78 (d, 111). 3,78 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,14 (s, 9H).
EXEMPLE 81
Acide 2-[[ l-[[3-( ia-diméthyléthyl)-phényllsulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl- 1H-indoI-2-yl]-hydroxy-méthyl] hiazoIe-4-earboxyIique, éthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 80 au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-formyl-thia/ole-4-carboxylique et du composé de la préparation XXXIII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement 40 %). Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
δ = 8,53 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,25 (s, 9H).
EXEMPLE 82
Acide 4-{ f 1 -[ [3-( 1 , 1 -diméthy léthy I )-phényllsulfony 1 ]-5-trifluorométhy 1- 1 H-indol- 2-yl]-hydroxy-méthyl}-l-inéthyl-1H-pyrrole-2-yl-carboxyIique, (1,1 -diméthy I- éthyl) ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 80 au départ du composé de la préparation XXXIV et du composé de la préparation XXXV, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement 9 %).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
δ = 8,23 (d, IH), 8,02 (s, 1 H). 7,64 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,63 (d, 1 H), 6,29 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,15 (s, 9H). EXEMPLE 83
Acide S-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyI]-3-méthyl-5-trifluorométhyl- 1H-indol-2-yl]méthyl|-thiophène-2-carboxylique, méthyl ester
A une solution de 1,02 g (1,8 mM) de l'acide 5 - [[ 1 - [f 3 -( 1 , 1 -diméthyléthy 1)~ phényl|sulfonyl |-3-méthyl-5-trifluoromé
thiophène-2-carboxylique méthyl ester (exemple 80) dans 10,2 mL de dichlorométhane on a ajouté successivement et goutte à goutte 1,05 g (9,02 mM) de triéthylsilane, 0,02 g d'acide trifluoroacétique et 1,28 g (9,02 mM) de trifluorure diéthyl éther de bore. La réaction a été instantanée et le milieu réactionnel a été évaporé, puis purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohe.xane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 490 mg de l'acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phénylJsulfonylj-3-méthyl-5-trifluorométhyl- 1 H-indol-2-yl | méthyl |-thiophène-2-carboxylique méthyl ester sous la forme d'une huile jaune (rendement = 49 %).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
δ = 8,29 (d, 1 H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1 ,12 (s, 9H).
EXEMPLE 84
Acide 2-[[l-[[3-(1 -diméthyIéthyI)-phényl]-sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluoro- méthyl-1H-indoI-2-yl]méthyl]-thiazole-4-carboxylique, éthyl ester
A une solution de 200 mg (0,34 mM) de l'acide 2-[[l-[[3-(U-diméthyléthyl)- phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-mfluorométhyl-1H-indol-2-yr]-hydroxy-méthylj- thia/ole-4-earboxylique éthyl ester (exemple 81) dans 2 mL de dichlorométhane et 1 m g de diméthylformamide (0,17 mM) refroidie à 5°C on a ajouté 204 mg
(1,72 mM) de S(X¾, puis le milieu réactionnel a été agité 24 heures à température ambiante. La réaction étant incomplète, 204 mg (1.72 mM) de SOCL ont été rajoutés deux fois à 24 heures d'intervalle. La solution a été ensuite évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel a été placé en suspension dans 10 mL d'acide chlorhydnque et 109,15 mg (1,67 mM) de zinc ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité trois jours à température ambiante. Après trois extractions à l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en élu an t par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v) puis (80/20) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 58 mg de l'acide 2-[[l-[[3-(l,l -diméthyléthy 1)- phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-ylJméthyll-thiazole-4- carboxylique. éthyl ester sous la forme d'un solide incolore (rendement = 31 %). Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
δ = 8,35 (s, I II), 8,30 (d. 1H), 8,00 (s, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (t, I I I). 4,88 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,29 (t, 3H), 1 ,15 (s, 9H).
EXEMPLE 85
Acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)-phényl]sulfonyl]-3-méthyI-5-trifluorométhyI- 1H-indol-2-yl]méthyI]-thiophène-2-carboxyIique
A une solution de 490 mg (0,89 mM) de l'acide 5-f[l-[Î3-(l,l-diméthyléthyl)- phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]mémyl]-thiophène-2- carboxylique méthyl ester préparé à l'exemple 83 dans 10 mL de tétrahydrofurane et 5 mL d'eau on a ajouté 192 mg (8,01 mM) d'hydroxyde de lithium. Le milieu a été agité 4 jours à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique I . Après deu extractions par le dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20 ; v/v) puis progressivement jusqu'à cyclohexane / acétate d'éthyle (50/50 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 250 mg de l'acide 5-[[l-[[3-(l, l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-3- méthyl-5-trifluorométhyl- 1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc (rendement = 52 %).
F = 171°C.
EXEMPLE 86
Acide 2-L[ l-[ l3-( U -diméthyléthy! )- ^
méthyl )- 1 H-indoI-2-y 1 Jméth ]-thiazole-4-carboxy lique En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 84, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 65 %).
F = 60°C.
EXEMPLE 87
Acide 4-f[l-[[3-(l,l-diniéthyIéthyl)-phéiiyI]sulfoiiyI]-5-trifluorométhyl-1H-indol- 2-yl]méthyl]-1-méthyl-pyrroI-2-yl-carboxyIique
En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 82, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 58 %).
F = 160°C.
PREPARATION XXXVI
[l-[[3-(1 -diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyI-1H-indol-2-yl]- aeétonitrile
A une solution de 520 mg (1,10 mM) de 2-bromométhyl-1-[[3-(l,l- diméthyléthyl)-phényl [sulfon l J-5-trifluorométhyl- 1 H-indole obtenu selon la préparation XXIX dans 4 mL de dichlorométhane et 1 mL d'eau on a ajouté 35,34 mg (0, 11 m M) de bromure de tétrabutylamonium et 107 m g ( 1.64 mM) de cyanure de potassium, et le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel a ensuite été hydrolyse par une solution aqueuse saturée en Na^CG* et extrait deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. La réaction étant incomplète, le résidu obtenu a été de nouveau placé en solution dans 4 mL de dichlorométhane et 1 mL d'eau, en présence de 35.34 mg (0,1 1 mM) de bromure de tétrabutylamonium et 107 mg (1,64 mM) de cyanure de potassium pendant 4 heures à température ambiante. Après hydrolyse par une solution aqueuse saturée en Na^COa et extraction deux fois au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 420 mg de [ l-[[3-( 1 , 1 -diméthy léthyl)-phényl] sulfonyl] -5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yl)-acétonitriie sous la forme d'une huile marron (rendement 1 %). Ή RMN (300 MHz, DMSG l,)
5 = 8,22 (d, 1H), 8,06 (s, 1 H). 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,60 (s, 2H). 1,19 (s, 9H). PREPARATION XXXVII
2-[l-[[3<1 -diméthyléthyI)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyI-1H-indol-2-yll- thioacétamide
A une solution de 420 mg (1 mM) de [ 1 -[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)- phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-acétonitrile (préparation XXXVI) dans 4 mL de tétrahydrofurane et 8 mL d'eau on a ajouté 0,75 mL (4 mM) de dithiophosphate de diéthyle. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à 85°C,
La réaction étant incomplète, on a ajouté 744 mg (3,9 mM) de dithiophosphate de diéthyle ont été ajouté, puis agité pendant 7 heures à 85°C. Le milieu réactionnel a été hydrolysé par une solution aqueuse saturée en Na2COj et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 320 mg de 2-[l-[[3-(l,l- diméthyléthyl)-phénylJsulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1 H-indol-2-ylJ-thioacétamide sous forme d'une huile orange (rendement = 71 %).
Ή RMN (300 MHz. DMSOd6)
δ = 9.70,(s large. 1H), 9,43 (s large, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 1 H). 7,75 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 1,20 (s, 9H).
EXEMPLE 88
Acide 2-[[ l-l[3-(l,l-diméthyIéthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trinuorométhyl-1H-i 2-yI]méthyll-thiazole-4-carboxylique, éthyl ester
A une solution de 50 mg (0,1 1 mM) de 2-11 - 1 [ 3 -( 1 , 1 -diméthyléthy 1)~ phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-mdol-2-yl]-thioacétamide (préparation XXXVII) dans 5 mL d'éthanol on a ajouté 21,45 mg (0,11 mM) de bromopyruvate d'éthyle. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis le solvant a été évaporé pour donner 57 mg de l'acide 2-[[ 1 - [[3-( 1 , 1 -diméthyléthy 1)- pfaényl]sulfonyl]-5~trifluorométfa^^
éthyl ester sous la forme d'une huile jaune (rendement = 94 %).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
Ô = 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,48 (t, 1 H). 6,91 (s, 1H). 4,91 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,18 (s, 9H),
EXEMPLE 89
Acide 2-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phénylJsuIfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol- 2-yl]méthyl]-thiazole-4-carboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 88. on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement 33 %).
Ή RMN (400 MHz, DMSOd6)
δ = 12,95 (s large, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,89 (d, 2H), 1,18 (s, 9H).
PREPARATION XXXVIII
Acide 5-(l-hydroxy-prop-2-ynyI)-thiophène-2-carboxylîque, méthyl ester
A une solution de 1,7 g (10 mM) d'ester méthylique l'acide 5-formyI- thiophène-2-carboxylique dans 17 mL de tétrahydrofurane refroidie à 0°C on a ajouté goutte à goutte 40 mL de bromure d'éthylnylmagnésium, puis le milieu a été agité 30 minutes à 0°C. La solution a été versée sur 100 mL d'une solution aqueuse saturée en
NH4C1 et extrait trois fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 2 g de l'acide 5-( 1 iydroxy-prop-2-ynyl)-thioph ne-2-carboxylique méthyl ester sous la forme d'un solide marron (rendement quantitatif),
F = 67°C.
EXEMPLE 9ê
Acide 5-[f l-[[3-( lJ-diméthyléthyl)-phényl]sulfonylI-5-trinuoroinéthyl- 2-ylJ-hyclroxy-méthyl] -thiophène-2-carboxylique. méth l ester
En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVIII et du composé obtenu selon la préparation XI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une pâte orange (rendement 38%). Ή RMN (300 MHz, DMSOde)
δ = 8,25 (d, 1 H), 8,04 (s, 1H), 7,79 (m, I H), 7,72 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,10 (d, 1H). 6,99 (d, 1H), 6,95 (s, 111). 6.70 (d, 1H). 3,80 (s, 311). 1 ,17 (s, 9H). EXEMPLE 91
Acide 5-[[l-| l3-(l,l-diméthyléthyI)-phényl]sulfonyl]-5 rinuorométhyl-1H- indole-2-yI]hydroxy-méthyl] hiophène-2-carbaxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 90. on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 66 %).
F = 90°C.
EXEMPLE 92
Acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phényl]suIfonyl]-5-trifluorométhyl-1H- indoIe-2-yI]-méthyl]-t iophène-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 91, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 37 %).
F = 110°C.
EXEMPLE 93
Acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluoromét yI-1H-indol- 2-yl]-carbonyl]-thiophène-2-carboxylique, méthyl ester
A une solution de 200,0 m g (0.36 mM) de l'acide 5-[[l-[[3-( l, l- diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluoro
thiophène-2-carboxylique obtenu selon l'exemple 90 dans 2,00 mL de dichlorométhane, on a ajouté 136,4 mg (0,36 mM) de dichromate de pyridinium, puis le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel a été filtré sur Whatman membrane nylon et le solide rincé par du dichlorométhane. Le solvant du filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane/acétate d ethyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. L'acide 5-[[l-[[3- ( 1.l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-carbonyl]- thiophène-2 -carboxylique méthyl ester a été obtenu sous la forme d'un solide orange (186,00 mg ; rendement : 93 %).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
δ = 8,31 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7,96 (m, 1 H), 7,86 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,25 (s, 9H).
EXEMPLE 94
Acide 5-[[l-[[3 1 -diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluoroniéthyl-1H-indol- 2-yl]-carbonyl]-thiophène-2-earboxyIique
En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement 41 %).
F = 217°C. PREPARATION XXXIX
Acide 5-{l-hydroxy-1-méthyl-prop-2-ynyl) hiophène-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à la préparation XXXVIII au départ de l'acide 5-Acétyl-thiophène-2-carboxyliquc, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 99 %).
Ή RMN (300 MHz, DMSOd6)
δ = 7,56 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 1,72 (s, 3H).
EXEMPLE 95
Acide 5-[l-[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]suIfonyI]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yIl-1-hydroxyéthyl]-thiophène-2-carboxyiique
En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIX et du composé obtenu selon la préparation XI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement 95 %).
F = 80°C.
EXEMPLE M
Acide 5-[ 1 -[ 1 -[ [3-( 1 , 1 -diméthyléthy 1 )-phény I ]sulfony I ]-5-(trifluorométhy 1)- 1 H- indol-2-ylJ - 1 -éthènyl 1 -thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 95, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 62 %).
F = 195°C.
EXEMPLE 97
Acide 4-[[5-chIoro-1-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]suIfonyl]-1H-indoI-2-yl]méthyl]- 2-tnethoxy-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-méthoxy-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation V, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 28 %).
]H RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,82 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,33 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 211), 8,06 (d, 1H).
EXEMPLE 98
Acide 4-[[5-chloro-1-[[4-(l-méthyléthyl)phényI]sulfonyl]-lH-indoI-2-yl]méthyl]- 2-m2thoxy-benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 97, on a obtenu l'acide 2-methoxy-4-(isopropyl-phénylsulfonyl]-5- (chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide jaune (rendement = 99 %).
F = 67°C.
EXEMPLE 99
Acide 4-[|5-chloro-1-[[4-(l-méthyIéthyI)phényIlsuIfonylJ-1H-indoI-2-yl |^ 2-hydroxy-benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 56, au départ du composé de l'exemple 98, on a obtenu le produit désiré sous la forme d'un solide gris (rendement = 90 %).
F = 139°C. EXEMPLE 100
Acide 4-[l-[l[[4-(l-méthyléthyI)phényl]suIfon l]-5-(chIoro)-1H-indol-2-yl]-1- hydroxyéthyl]- benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XIV et du composé de la préparation XV, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 69 %).
F = 163°C.
EXEMPLE 101
Acide 4-[l-[l[[4-(l-méthyléthyl)phényI]sulfonyI]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]-1- éthènyl]- benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé obtenu selon l'exemple 100, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 47 %).
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 1,13 (d, 6H). 2,88 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,07 (d, 1H).
EXEMPLE 102
Acide 4-[l-[l[[4-(l-méthyIéthyl)phényl]suifonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2- yl]-1-éthènyl]-benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 101, on a obtenu l'acide désiré sous la forme d'une poudre beige (rendement = 34 %).
F = 236°C.
En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de l'aniline correspondante, on a obtenu les composés des préparations XL, XLÎ, XLII, XLIII.
XLIV et XLV.
PREPARATION XL
N-[2-iodo-4-(terbutyl)-phényI]-3-(l,l-diméthyléthyl) benzènesulfonamide
Aspect : huile marron
Rendement : 93% H RMN (DMSOd*. 300 MHz)
δ = 1,20 (s, 9Η), 1,22 (s, 9H), 6,97 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,51 (t, ! H). 7,58 (dt, 1H), 7,69 (dd, 1 H). 7,73 (d. 1H), 9,55 (s, 1H), PREPARATION XL!
N-[2-iodo-4-bromo-pht'nyl]-3-( l,l-diméthyléthyl) benzènesulfonamide
Aspect : solide noir
Rendement : quantitatif
F= 145°C
PREPARATION XLII
N-[2-iodo-4-(trifluoromethyI)-5-fluoro-phényl]-3-( l,l-diméthyléthyl)
benzènesulfonamide
Aspect : huile jaune
Rendement : 92%
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
Ô = 1,24 (s, 9H), 7,19 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.11 (d, 1H).
PREPARATION XLM
N-[2-iodo-4-meth I -phényl]-3-( 1 , 1 -dimethyléth I) benzènesulfonamide
Aspect : pâte jaune
Rendement : quantitatif
Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)
δ = 1 ,24 (s, 9H), 2,21 (s. 3H), 6,90 (d. 1H), 7, 11 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7,68 (td. 1 H), 9,55 (s.1H).
PREPARATION XLIV
N-[2-iodo-3-chloro-4-ehloro-phényl]-3-(l,l-diméthyIéthyI) benzènesulfonamide
Aspect : solide beige
Rendement : 65%
F= 148°C PREPARATION XLV
N-[2-iodo-6-nuoro-phényl]-3-(l -diméth> Iéthyl) ben/ènesulfonamide
Aspect : solide blanc
Rendement : 69%
F= 133°C
EXEMPLE 103
Acide 4-[(JRS)-hydroxy[l-[[3-(l,l-dîméthyléthyl)phényl]suIfonyI]-5-(terbutyl)- 1 H-indol-2 - l ] méthy 1 ] benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XL et de l'acide 4-( 1 -hydroxy-2-propynyl ) benzoïque, on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile marron (rendement = 40 %).
Ή RMN (DMSOdft, 300 MHz)
δ = 1,15 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,34 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,93 (m, 3H).
EXEMPLE 104
Acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyI]-5-(bromo)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLI, on a obtenu le composé attendu sous l forme d'un solide marron (rendement = 77 %).
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 1,19 (s, 9H). 3,85 (s, 3H), 6,48 (m, 2H). 6,60 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,66 (dt, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,98 (d, 1H).
Acide 4-f(^S)-hydroxy[l-[[3-(1 -diméthyIéthyl)phényl]sulfonyI]-5-(trifliioro)-6- fluoro-lH-indol-2-yl]méthyl |benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLII. on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile jaune (rendement = 80 %),
Ή RMN (DMSÛ , 300 MHz) δ = 1,21 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,77 (td, 2H), 7,94 (d, 3H), 8,08 (m, H).
EXEMPLE 106
Acide 4-[(^S)-hydroxy[l-[[3-(l»l-diméthyléthyl)phényI]suItonyl]-5-(methyl)-lH- indol-2-yl ]méth l]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLIII. on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile jaune (rendement = 38 %).
Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)
δ = 1 , 17 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,85 (s, 3 H), 6,37 (s large, 1H), 6,45 (s large, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,30 (s, I I I), 7,44 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (td, 1H), 7,67 (td, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,93 (d, 2H). EXEMPLE 107
Acide 4-[(JRS)-hydroxy[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-(chIoro)-5- (chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLIV, on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile jaune (rendement = 85 %).
Ή RMN (DMSOd^, 300 MHz)
δ = 1,20 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,66 (td, 1H), 7.74 (td, 1H), 7,84 (t, I H). 7,94 (d, 2H), 8,04 (d, 1H). EXEMPLE 108
Acide 4-[[l-[l3-(l»l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyIj-5-(terbutyl)-lH-indoI-2- yl ]méthyl ]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 103, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 73 %).
Ή RMN (DMSOde, 400 MHz) 5 = 1,13 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 3,84 (s, 3H). 4,45 (s, 2H), 6,46 (s, 1 H). 7,35 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,47 (d, I H), 7,57 (td, 1H), 7,58 (d. 1H), 7,67 (td, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,96 (d, 1H). EXEMPLE 109
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényI]sulfonyl].5-(bromo)-lH-iiidol-2- yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 104, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 24 %).
Ή RMN (DMSOdô, 300 MHz)
δ = 1,18 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,00 (d, 1H). EXEMPLE 110
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényi]sulfonyl]-5-(trifluoro)-6-fluoro-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 105, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 48 %).
Ή RMN (DMSOde, 400 MHz)
δ = 1,20 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,09 (d, 1H). EXEMPLE 111
Acide 4-[[14t[3-(l,l-diméthyléthyl)phényï]sulfonyl]-5-(m2thyl)-lH-indol-2- yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 106, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 70 %).
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,16 (s, 9H). 2,32 (s, 311), 3,84 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,41 (s, I II), 7,13 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7,54 (td, I II). 7,63 (t, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,90 (m, 3H). EXEMPLE 112
Acide 4-f[14^[3-(l,l-diméthylétliyl)phényI]sulfonyl]-4-(chloro)5-(chloro)-lH- indoI-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 107, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 65 %).
Ή RMN (DMSOde, 400 MHz)
δ = 1, 19 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,59 (td, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,06 (d, 1H). EXEMPLE 113
Acide 4-[[ I -[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-fluoro-1H-indol-2- yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLV, on a obtenu l'acide 4-[ (/f.S')-hydroxy[ 1 -[ [ 3-( 1 , 1 -diméthyléthyl )- phényl jsulfonyl ]-6-(fluoro)- 1 //-indol-2-yl |méthyl |benzoïque. méthyl ester qui est engagé sans purification dans l'étape suivante.
En opérant de façon analogue à l'exemple 31, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile blanche (rendement = 47 %).
Ή RMN (DMSOdé, 400 MHz)
δ = 1,17 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,61 (s large, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,21 (m,
1H), 7,35 (d, 111). 7,41 (d, 211), 7,44 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7.70 ( dt, 1H),
7,92 (d, 2H).
EXEMPLE 114
Acide 4-111 -[ [3-( 1 -méthv léthyDphényl Jsulfonyl )-5-( trifluorométhyl)- l//-indol-2- yl jméthyl |henzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 108, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
F = 180°C,
EXEMPLE 115
Acide 4-[[l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(pyrrolidin)-1H-indol-2- yl]méthyl jbenzoïque, méthyl ester
A une solution de 260 mg (0,48 mM) d'acide 4-[[l-[[3-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonyll-5-(bromo)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque méthyl ester obtenu à l'exemple 109 et de 200 mL (2,41 mM) de pyrrolidine dans 10 mL de toluène ont été additionnés 204,22 mg (0,96 mM) de potassium phosphate tribasique, 14,36 mg (0,05 mM) de 2-(di-tert-butylphosphino)biphényI, 44,05 mg (0,05 m M) de Pd2(dba)3. Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde, puis dilué dans 50 mL d'HCl (IN) et extrait deux fois par 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chroniatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 40 mg d'acide 4- I I I -[ [3-( l -méthyléthyl)phényl ]sulfonyl ]-5-( pyrrolidin)- l/Y-indol-2-yl |méthyl ] benzoïque, méthyl ester sous la forme d'une pâte incolore (rendement = 15 %).
Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)
δ = 1,17 (s, 9H), 1,93 (m, 4H), 3, 17 (m, 4H), 3,84 (s, 3H). 4,41 (s. 2H), 6,32 (s, 1H). 6,50 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (dd, 1 H ), 7,61 (t, 1H), 7,67 (d, 1 H). 7,81 (d, 1H), 7,90 (d, 2H).
EXEMPLE 11.6
Acide 4-[[l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]suIfonyI]-5-(pyrrolidin)-1H-îndoI-2- yl]méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 1 15, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 34 %). F = 90°C.
EXEMPLE 117
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl]-5-(trifluoro)-6-fluoro-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque.
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 110, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 34 %).
F = 175°C.
EXEMPLE 118
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(méthyl)-1H-indol-2- y 1 Jméthy I |benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 111, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 24 %).
F = 161 T.
EXEMPLE 119
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-4-(chIoro)-5-(chloro)-1H- indoI-2-yl]méthyl]benzoïque.
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 112, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre blanche
(rendement = 61 %).
F = 216°C.
En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du chlorure du dérivé sulfonylé correspondant et du composé de la préparation VII, on a obtenu les composés des exemples, ci-après. EXEMPLE 120
Acide 4-[ 1 (6-méthoxy-3-pyridinyI)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l//-indol-2- y I jméthyl ]benzoïq ue
Aspect : pâte beige Rendement = 13 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 3,88 (s, 3H), 4,54 (s, 2H). 6,62 (s, 1H), 6.87 (d, 1 H). 7,32 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,27 (d, 1 H), 8.66 (d, 1H).
EXEMPLE 121
Acide 4-[[l-[4-chloro-3-méthyI-phénylsuIfonyl]-5-(trifluorométhyI)-1H-indoi-2- yl]méthyl]benzoïque
Aspect ; pâte beige
Rendement : 22 %
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 2,25 (s, 3 H), 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,24(d, 1H). EXEMPLE 122
Acide 4-[[l-[benzofuran-2-suIfonyl]-5-(trifluorométhyI)-1H-indol-2- l J méthyl ]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 10 %
Ή RMN (DMSOdf,, 250 MHz)
δ = 4,56 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (t, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,94(d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.23 (d, 1H).
EXEMPLE 123
Acide 4-f[l-[4-propoxy-phénylsuIfonyl]-5-(trifluorométhyI)-1H-indol-2- yl ]méthyl ]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 27 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
5 = 0,93 (t, 3H), 1.68 (sept, 2 H). 3,96 (t, 2H). 4,51 (s, 2H ). 6,55 (s, 1 H), 7,00 (d, 2 H). 7,33 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12.76 (s large, 1H). EXEMPLE 124
Acide 4-[[ l-[3-chloro-4-dinuorométhoxy-phén l.sulfonyI]-5-(trifluorométh l)- l//-indol-2-yl]méthyI]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement: 10 %
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 4,54 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,26(d, 1H), 12,82 (s large, 1H).
EXEMPLE 125
Acide 4-[| l-(4-méthyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4Joxazine-6-sulfonyl]-5- (trinuoroinéthyl)-1H-indol-2-yl]niéthyI]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 23 %
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 3,19 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,31 (d, 1H). EXEMPLE 126
Acide 4-[ [ l-[3-dinuorométhylsulfanyl-phénylsulfonyI]-5-(trifluorométhyl)-l//- indol-2-yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 14 %
Ή RMN (DMSOd . 250 MHz)
δ = 4,5 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,87 (m, 5H), 7,65 (dd. 1H), 7,98 (s, 1H). 8,24 (d, 1H).
EXEMPLE 127
Acide 4-[[ l-[4-isobutoxy-phénylsulfonyI]-5-(trinuorométhyl)-1H-indol-2- yljméthyljbenzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 32 % Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 0,93 (cl, 6H), 1,97 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,55 (s, ! H). 7,00 (d, 2H),
7.33 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H).
EXEMPLE 128
Acide 4-[[l-[4-(3-méthyl-butyl)-phényisulfonylJ-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2- yl ]méthyl ibenzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 33 %
Ή RMN (DMSOdfi, 250 MHz)
δ = 0,86 (d, 6H), 1,41 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,32 (d, 2H),
7.34 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,75 (s large, 1H).
EXEMPLE 129
Acide 4-[[l-[4-(morpholine-4-carbonyl)benzenesulfonyl]-5-(trifluorométhyI)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 9 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 3,41 (m, 8H), 4,53 (s, 2H), 6,63 (s, 1 H), 7,35 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H), EXEMPLE 130
Acide 4-l( l-|(6-phenoxy-3-pyridinyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyI)-lH-indol-2- yl ]méthyl Ibenzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 16 %
1 Η RMN (DMSOd ,. 500 MHz)
δ = 4,53 (s, 2H), 6,61 (s. 1H), 7,08 (d, 1H). 7,16 (d. 2H), 7,27 (t, M), 7,34 (d, 2H), 7,43 (td, 2H). 7,63 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,19 (dd, 1 H), 8,26 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 12,93 (s large, 1 H). EXEMPLE 131
Acide 4-[[l-[4-(3,5-dIméthyI-pyrazol-1-yl)-phénylsuIfoiiyr]-5-{trifluoroinéthyI)- 1H-indol-2-yI]méth l]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 21 %
Ή RMN (DMSOdf,, 250 MHz)
δ = 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,58 (s, 1 H). 7,36 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,91 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H). EXEMPLE 132
Acide 4-[[ l-[(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yI)sulfonyl]-5- (trifluorométhyI)-1H-indol-2-yl]methyI] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 19 %
Ή RMN (DMSOdé, 250 MHz)
δ = 1,24 (s, 6H), 1,71 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,63 (s large, 1H). EXEMPLE 133
Acide 4-[[l-[4-éthyI-phénylsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-indol-2- yl]méthyI]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 21 %
Ή RMN (DMSOd6. 250 MHz)
S = 1, 12 (t, 3 H ). 2,62 (q, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,56 ( s. 1 H), 7,32 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,65 (s large, 1H). EXEMPLE 134
Acide 4-[ l -|4-méthyIphényI )sulfonyl)-5-(trilluorométhyI)-1H-indol-2- yljméthyljbenzoïque
Aspect : pâte beige Rendement : 20 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 2,32 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,33 (dd, 4H), 7,62 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,88 (d, 2H). 7,94 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,60 (s large, 1H).
EXEMPLE 135
Acide 4-[[l-|[6-(4-morphoIinyl)-3-pyridinyl]sulfonylJ-5-(trifluorométh )-l//- indol -2-y 1] méthy 1] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 20 %
Ή RMN (DMSOdô, 250 MHz)
Ô = 3,60 (m, 8H), 4,53 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 12,82 (s large, 1H).
EXEMPLE 136
Acide 4-[[l-[4-chloro-phénylsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2- yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 22 %
Ή RMN (DMSOdfi, 250 MHz)
δ = 4.50 (s. 2H), 6,60 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H). 12,86 (s large, 1H). EXEMPLE 137
Acide 4-( [l-[4-fluoro-pht'nyIsulfonyl]-5-(trifluorométhyI)-l//-indol-2- yl Jméthyl Ibenzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 8 %
1 H RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 4,51 (s, 2H), 6,58 (s, 111), 7,35 (dd, 4H), 7,64 (dd, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). 12,91 (s large, 1H). EXEMPLE 138
Acide 4-[[l-[4-méthoxy-phényIsulfonylI-5-(trifluorométhyI)-1H-indoi-2- yl jméthyl ]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 16 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
Ô = 3,79 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 12,94 (s large, 1H). EXEMPLE 139
Acide 4-[[l-[4-propyl-phényIsulfonyI]-5-(trifluorométhyl)-1H-indoI-2- yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 37 %
Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)
δ = 0,83 (t, 3 H). 1,52 (m, 2H). 2,56 (t, 2 H). 4.51 (s, 211), 6.56 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
EXEMPLE 140
Acide 4-[[l-[4-pentyl-benzeènesulfonylJ-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2- y I [méthyl ]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 23 %
Ή RMN (DMSOd*. 500 MHz)
δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7.32 (d. 2 H). 7,34 (d, 2H), 7,63 (dd, IH), 7,72 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, I H). 8,24 (d, 1H).
EXEMPLE 141
Acide 4-[il4,(3-méthylphényl)sulfonyl]-5-(trinuorométhyl)-l//-indol-2- yI]méthyl]benzoïque
Aspect ; pâte beige
Rendement : 31 % 'H RMN (DMSOdô, 500 MHz)
δ = 2,26 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (s, 1 H), 8,23 (d, I H). EXEMPLE 142
Acide 4-[[l-[4-trifluorométhoxy-phénylsulfonyl]-5-(trifliioromét yl)-lH-indol-2- yl ]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 21 %
Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)
δ = 4,51 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).
EXEMPLE 143
Acide 4-[[l-[3-chloro-phénylsulfonyI]-S-(trifluorométhyl)-1H-indoI-2-yl]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 20 %
Ή RMN (DMSOdfi, 500 MHz)
Ô = 4,54 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,56 (t, 1H). 7,63 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
EXEMPLE 144
Acide 4-[[l-[4-phénoxy-phényIsulfonyI]-5-(trifluorométhyl)-lH-indoI-2- yljméthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 14 %
Ή RMN (DMSOdô, 500 MHz)
δ = 4,50 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,97 (d, 2H). 7, 12 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,47 (d, 111), 7.63 (dd. 1H), 7.83 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, I H). EXEMPLE 145
Acide 4-[[ l-f3 rinuoromethoxy-phénylsulfonyl|-5-(trinuorométhyl)-l//-indol-2- yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement ; 22 %
Ή RMN (DMSOd,,. 500 MHz)
Ô = 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, I H). 7,33 (d, 2H), 7,68 (m, 4H), 7,87 (d, 3H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EXEMPLE 146
Acide 4-[[l-[4'-chloro-biphényI-3-sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl] méthyl jbenzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 10 %
Ή RMN (DMSOdfi, 250 MHz)
δ = 4,56 (s, 2H), 6,65 (s, 1H). 7,33 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (m, 3H), 8,28 (d, 1H).
EXEMPLE 147
Acide 4-[[l-[4-chIoro-3-difluorométhoxy-phényIsuIfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 9 %
Ή RMN (DMSOd,,. 250 MHz)
δ = 4,50 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (t, 1H). 7,65 (m, 2H), 7,79 (d, 2H). 7,87 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8,25(d, 1H), 12,88 (s large, 1H).
PREPARATION XL¥I
Acide 4-[[3-nuoro-5-tnnuorométhyI)-l//-indol-2^vI]méthy!]benzoïque, méthyl ester
 une solution de 1 g (3 niM) d'ester obtenu selon la préparation VII dans 50 niL d'acétonitrile ont été additionnés à 0°C 1,28 g (3,60 mM) de i -chIorométhyl-4- fluoro- 1 ,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tétra luoroborate). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 20 heures, puis dilué dans de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec une solution d'HCl (IN) puis NaCl. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (85/15 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 310 mg de produit désiré sous la forme d'une poudre orange (rendement = 29 %),
Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)
Ô = 3,83 (s, 3 H), 4,23 (s, 2H). 7,40 (m, 3 H), 7,49 (d, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7,93(d, 2H), 11,45 (s large, 1H).
EXEMPLE 148
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-dimét yléthyI)phényl]sulfonyl]-3-fluoro-5-( trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du composé de la préparation XLVI et du 3-ter-butyl phénylsulfonyl chloride, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 72 %).
Ή RMN (DMSOde, 400 MHz)
δ = 1 ,18 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4,54 (s. 2H), 7,32 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (d, 1H),
7,59 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8.38 (d, 1H).
EXEMPLE 149
Acide 4-[[ l-[f3-( l -diméthyléthyl)phényI]sulfonyIl-3-nuoro-5-(trifIuorométhyl)- l/7-indol-2-yl]méthyl |-henzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 148, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 36 %).
F = 158°C.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 12, au départ du composé de la préparation VIII et du dérivé sulfonylé correspondant, on a préparé les exemples ci-après. EXEMPLE 150
Acide 4-[Il-[3-chloro-4-fluoro-phénylsulfonyl]-5-ic loro)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 7 %
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 4,49 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,35 (dd, 1 H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, I H), 7,81 (d, 2H). 7,87 (d, 2H), 8,05(d, IH), 12,65 (s large, I H). EXEMPLE 151
Acide 4-[[l-[biphényI-4-suIfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 7 %
Ή RMN (DMSOdô, 250 MHz)
δ = 4,51 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,35 (d, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,63 (dd, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,05(d, 1H), 12,84 (s large, 1H).
EXEMPLE 152
Acide 4-[[l-[4-propyI-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yI]méthyI] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 26 %
Ή RMN (DMSOdô, 250 MHz)
δ = 0,83 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 4,47 (s, 2H). 6,40 (s, I H). 7,33 (dd, 5H), 7,60 (dd, IH), 7,68 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, I H ). 12,85 (s large. 1H).
EXEMPLE 153
Acide 4-[ [ l-[3-nuoro-4-fluoro-phénylsulf'onyl]-5-(chloro)-lH-indoI-2- y! Jméthyl ]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 10 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz) § = 4,49 (s, 2H), 6,49 (s, 1 H), 7,34 (m, 3H), 7.59 (dd. IH), 7,63 (d, 1H), 7,70 (m, 1H),
7,82 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).
EXEMPLE 154
Acide 4-[[l-[3-fluoro-phényisulfonyI]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méth l] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 18 %
1H RMN (DMSOdé, 250 MHz)
δ = 4,49 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,58 (m, 5H), 7,88 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,80 (s large, 1H).
EXEMPLE 155
Acide 4-[[l-[4-ter-butyl-phénylsulfonyl]-5-ichloroJ-1H-indoI-2-yl]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 21 %
Ή RMN (DMSOdé, 250 MHz)
δ = 1,22 (s, 9H), 4,47 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).
EXEMPLE 156
Acide 4-[[l-[4-trifluoromethoxy-phénylsul onyl]-5-(chloro)-1H-indoI-2-yl] méthyljbenzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 10 %
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 4,47 (s, 2H), 6,46 (s, I H), 7,32 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,63 (d, 1H). 7,86 (d, 211). 7,91 (d, 2H), 8,04 (d, I H), 12,58 (s large, IH).
EXEMPLE 15?
Acide 44.[l-[2 -dihydro-benzo[ 1,4]dioxine-6-sulf'onyl]-5-(chloro)-lH-indol-2-y! | méthy 1 Ibenzoïque
Aspect : pâte beige Rendement ; 23 %
Ή RMN ( DMSOd . 250 MHz)
δ = 4,25 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 6,44 (s, I H), 6,95 (d, 1H), 7,08 (dd, 1 H), 7,30 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H). 12,88 (s large, 1H),
EXEMPLE 158
Acide 4-[[l-[4-trifluoro-phénylsuIfonyI]-5-(chIoro)-1H-indol-2-ylJméthyI] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 1 1 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 4,48 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H). EXEMPLE 159
Acide 4-[[l-[4-ethyI-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indoI-2-yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 24 %
Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)
δ = 1 ,12 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,60 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).
EXEMPLE 160
Acide 4-[[l-[4-chIoro-phénylsulfonyIJ-5-(chloro)-1H-indoI-2-yl]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 19 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 4,46 (s, 2H), 6,44 (s, I H), 7,34 (m, 3H), 7,59 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 12.89 (s large. 1 H).
EXEMPLE 161
Acide 4-[[5-chloro-1-[(3-méthylphényl)siiIfonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige Rendement : 24 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 2,26 (s, 3 H). 4,49 (s. 2H), 6,46 (s, 1HJ, 7,34 (m, 3 H), 7,42 (d, 1 H), 7,48 (m, 2 H). 7,58 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,01 (d, I H).
EXEMPLE 162
Acide 4-[[l-[4-isopropoxy-phénylsulfonyl]-5-(chIoro)-1H-indol-2-yl]méthyI] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 6 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 1,22 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).
EXEMPLE 163
Acide 4-[[5-chloro-1-(2-naphthalényIsulfonyl)-1H-indol-2-yI]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 9 %
'H RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 4,56 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,85 (d, 2 H). 8,01 (t, 2H), 8,13 (t. 2H), 8.6 l (d. 1H), 12,86 (s large, 1H).
EXEMPLE 164
Acide 4-[[l-[3-chloro-phénylsulfonyIJ-5-(chIoro)-1H-indol-2-yl]méthyI] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 16 %
¾ RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 4,49 (s, 2H), 6,54 (s, 1 H). 7,33 (d, 2H), 7,35 (dd, IH). 7,55 (t, 1 H). 7,60 (t, ! H). 7,64 (d, 111). 7,75 (m, 2H), 7,87 (d. 2H), 8,03 (d. 1 H), 12.87 (s large, I H). EXEMPLE 165
Acide 4-[[l-[4-méthoxy-phénylsuIfonyl]-5-(chloro)-1H-indoI-2-yl]méthylJ benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 25 %
Ή RMN (D SOd6, 250 MHz)
δ = 3,79 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,37 (s, I H). 7,01 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H). EXEMPLE 166
Acide 4-[[l-[3-méthoxy-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 27 %
Ή RMN (DMSOdé, 250 MHz)
δ = 3,74 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7, 14 (t, 1H), 7,24 (ddd, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,45 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).
EXEMPLE 167
Acide 4-[[l-[4-fluoro-phényIsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 19 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
ô = 4,47 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,87 (m, 5H), 7,61 (d, 1H), 7,90 (m, 4H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).
EXEMPLE 168
Acide 4 |5-chloro-l-[[4-( l -diméth Ipropyl)phénylIsulionyl]-l//-indol-2- yIlméthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 19 %
Ή RMN (DMSOdé, 250 MHz) δ = 0,53 (t, 3H), 1, 18 (s, 6H), 1,56 (q, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,43 (s. 1H), 7,29 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H). EXEMPLE 169
Acide 4-[l5-chloro-1 (6-méthoxy-3-p ridinyl)sulfon l]-l//-indol-2- yI]rnéthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 19 %
Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)
Ô = 3,88 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H). EXEMPLE 170
Acide 4-[[l-[4-pentyl-phényIsulfonyI]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 10 %
1 Η RMN (DMSOdé, 500 MHz)
δ = 0,82 (t, 3H), 1,23 (m. 4H), 1,51 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,59 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H). 12,89 (s large, 1H). EXEMPLE 171
Acide 4-[[5-chloro-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl|-l//-indol-2-yIjméthyl]benzoïqu
Aspect : pâte beige
Rendement : 10 %
Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)
δ = 2,32 (s, 3 H), 4,47 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,88 (d, 2H). 8,02 (d, 1H). 12.91 (s large. 1H). EXEMPLE 172
Acide 4-[I l-[3,-nuoro-biphényl-4-sulfonyl]-5-(chloro)-l//-indol-2- l]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 23 %
Ή RMN (DMSOdé, 500 MHz)
δ = 4,51 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,54 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,86 (m, 6H), 8,09(d, 1H), 12,90 (s large, IH). EXEMPLE 173
Acide 4-[[5-chloro-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-7-yl)sulfonyI]- lH-indoI-2-yl]méthyl]-benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 17 %
Ή RMN (DMSOdô, 500 MHz)
Ô = 1,24 (s, 6H), 1,71 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H). EXEMPLE 174
Acide 4-[[l-(1,3-benzodioxoI-5-ylsuIfonyl)-5-chloro-1H-indoI-2- yl]méthyl]benzoïque
Aspect ; pâte beige
Rendement : 30 %
Ή RMN (DMSOdc, 500 MHz)
δ = 4,48 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,00 (d, 1 H), 7, 19 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H). EXEMPLE 175
Acide 4-[ [5-chloro-l-[(6-phénoxy-3-pyridinyl)sulfonyl]-lH-indoI-2- yl]méthyl |benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 6 % Ή MN (DMS04, 500 MHz)
δ = 4,49 (s, 2Η). 6,45 (s, M), 7,08 (dd, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7.44 (td, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,05 (d, I H). 8,15 (dd, 1H),
8.64 (d, 1H), 12.90 (s large, I H).
EXEMPLE 176
Acide 4-[[5-chloro-1-(éthyIsulfVmyl)-l//-ind l-2-yl]méthyl]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 24 %
Ή RMN (DMS0 , 500 MHz)
Ô = 1,04 (t, 3H), 3,47 (q, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 12,92 (s large, 1H). EXEMPLE 177
Acide 4-[[l-rbenzofuran-2-sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyI]benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 6 %
Ή RMN (DMSOdg, 250 MHz)
δ = 4,52 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,61 (d, 1H),
7.65 (d, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 12,86 (s large, 1H).
EXEMPLE 178
Acide 44. [5-chloro-1-[(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxépin-7-yl)sulfonylJ-l//- indol-2-yl J méthyl] -benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 25 %
Ή RMN (DMSOdé, 500 MHz)
δ = 2.10 (m. 2H), 4,14 (t, 2H), 4,21 (t. H). 4,46 (s, 2H). 6,48 (s, 1H). 7,01 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,37 (dd, I H). 7,63 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,02 (d, I H), 12,88 (s large, 1H). EXEMPLE 179
Acide 4-[[l-[4'-fluoro-bip ényl-4-siilfonyl]-5-(chloro)-1H-indoï-2-yl]méthyl] benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement : 9 %
Ή RMN (DMSOdfe 250 MHz)
δ = 4,50 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,61 (d, I I I). 7,80 (m, 8H), 8,09 (d, 1H), 12,91 (s large, 1 H). PREPARATION XLVII
i\-[2-iodo-4-chloro-phényl]-méthanesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du 2-iodo-4- chloroaniline et du chlorure de méthanesulfonyle, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement quantitatif).
Ή RMN (DMSOds, 300 MHz)
δ = 3,06 (s, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 9,34 (s, 1H).
EXEMPLE 180
Acide 4-[[5-chloro-1-(méthylsuIfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyI]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XLVII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc
(rendement = 48 %).
F=143°C
EXEMPLE 181
Acide 4-[[5-chloro-l-(méthylsulfonyl)-lH-indol-2-yI]méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple
180, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement =
88 %).
F = 244°C.
PREPARATION XL III
Chlorure de 3,3-diméthyï-2,3-dihydro-benzofuran-5-suIfonique A une solution de 3,80 g (25,64 mM) de 3-diméthyl-2,3 dihydro-benzofuran dans 8 mL d'éther éthylique, 5,48 mL (102,56 mM) d'acide sulfurique en solution dans 48 mL d'éther éthylique ont été ajoutés goutte à goutte à 0°C. Le milieu réaetionnel a été agité à température ambiante pendant 30 minutes puis au reflux pendant 20 heures et évaporé sous vide.
Le résidu ainsi formé a été dilué dans 250 mL de dichlorométhane puis traité avec 15,27 mL (177.86 mM) de chlorure d'oxalylc et 1,28 mL de diméthyl formamide. Le milieu réaetionnel a été agité à température ambiante pendant 16 heures, puis évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par du cyelohexane puis par un mélange eyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 720 mg de chlorure de 3.3-diméthyl-2 J-dihydro-benzofuran-5-sulfonique sous forme d'une huile jaune (rendement = 11%).
Ή RMN (DMSOdfi, 300 MHz)
δ = 1,29 (s, 6H), 4,22 (s, 2H), 6,67 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H).
PREPARATION XLIX
N-(2-iodo-4-trifluoromethyI-phényl)-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5- sulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation X. au départ de 4- trifluoromethyl-2-iodo-aniline et du chlorure de 3,3-diméthyl-2,3-dihydro- benzof u ran- 5 - s u 1 f n y 1 (composé de la préparation XLVIII) on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 63 %).
! H RMN (DMSOdé, 300 MHz)
δ = 1,25 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 6,93 (d, 1 H). 7,30 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,55 (dd. 1H),
7,71 (d, 1 H). 8,10 (s, 1H), 9,74 (s, 1H).
EXEMPLE 182
Acide 4-fl[l-[3,3-diméthyl-2,3-dihydro-beiizofuran-5-sulfonyl]-5-(chloro)-1H- indol-2-yl lméthyljbenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XLIX, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 50 ).
F= 160°C
EXEMPLE 183
Acide 4-[f[l-[3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl]-5-(chloro)-1H- indol-2-yI]méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de Tester de l'exemple 182, on a obtenu le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 99 %).
F= 190°C.
EXEMPLE 184
Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]suIfonyl]-3-méthyI5-(trifluorométhyI)- 1H-indoI-2-yI]hydroxyméthyI]-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 64, au départ du composé de la préparation XXXIII et du 3-carbométhoxybenzaldéhyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 37 %).
Ή RMN (DMSOdô, 300 MHz)
δ = 1 ,14 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,51 (d, 1H), 6,80 (d, 1 H). 7,21-8,37 (m, 11H).
EXEMPLE 185
Acide 3-I[l-|[3-( l J-diméthyIéthyl)phényI]sulfonyl]-3-méthyl-5- (trinuorométhyl)-l//-indol-2-yI]méthyI|-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 184, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 25 %).
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 1 , 12 (s, 9H). 2,27 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,56 ( t. 1H), 7,65 (td, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,71 (dd. 1H), 7,78 (td, 1H), 7,98 (s, 1 H), 8,31 (d, 1H). EXEMPLE 186
Acide 3-[[l-[[3-(1 -diméthyléthyl)phényl]sulfonyIJ-3-méthyl5-(trifluoro
1H-indol-2-yllméthyIJ-benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 185, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 75 %).
F= 194°C.
EXEMPLE 187
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]suifonyl]-3-méthyI-5-
(trinuorométhyl)-1H-indol-2-yl]hydroxyméthyl]-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation XXXIII et du méthyl 4-formylbenzoate, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement 51 %).
F= 65°C
EXEMPLE 188
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényI]sulfonyl]-3-méthyI-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 187, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une résine jaune (rendement 87 %).
Ή RMN (DMSOdft, 300 MHz)
δ = 1,12 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,56 (s, 2H). 7,21 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,56 (s. 1H), 7,65 (td, 1H), 7,71 (dd, 1 H). 7,83 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8.30 (d, 1H),
EXEMPLE 189
Acide 4-[ll-i[3-(1 -diméthyléthyI)p nyI]suIfonyl]-3-mét yl-5- (trifluorométhyI)-l//-indol-2-yl]rnéthyl]-benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2 au départ de l'ester de l'exemple
188, on a obtenu le produit attendu sous fonne d'une poudre blanche (rendement 91 ).
F= 90°C W
1 19
EXEMPLE 190
Acide 5-[ 11 -[ [3-( 1 , 1 -diméth lét hy! )-phényl Jsulfony 11-5-trifluorométh l- 1 H-indol- 2-yl]-méthyl]-thiophène-2- arboxyIique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 185 au départ du composé obtenu 5 selon l'exemple 90, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 93%).
Ή RMN (DMSOd6, 400 MHz)
δ = 1,16 (s, 9H). 3,78 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,71 (dd, 1H), 7,99 (s, I H). 8,27 (d, 1H).
0
EXEMPLE 191
Acide 4-{[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phényI]suIfonyl]-5-trifluorométhyI-1H-indol- 2-yl]-hydroxy-méthyI}-l -méthyl- 1H-pyrrole-2-yl-carboxylique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la5 préparation III et du 4-formyl- 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2-carboxylate, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 5 %).
Ή RMN (DMSOdé, 300 MHz)
Ô = 1,15 (s, 9H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,00 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,44 (t, 1H),7,59 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,020 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
EXEMPLE 192
Acide 4-{[ l-[|3-( l,l-diméthyIéthyI)-phényl]suIfonyl]-5-trifIuorométhyl-1H-indol- 2-yll-méthyl}-l-méthyl-1H-pyrrole-2-yl-carboxylique, méthyl ester
5 En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ de l'ester de l'exemple
191, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une résine marron (rendement 17 %). Ή RMN ( DMSOde, 400 MHz)
δ = 1 ,16 (s, 9H), 3,70 (s, 3 H). 3,79 (s, 311 ), 4,19 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,97 (d, IH), 7,48 (t, I I I), 7,61 (m, 311 ), 7,72 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,25 (d, 1 H).0
PREPARATION L
l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl|suIfonyr|-l//-indoie En opérant de façon analogue à la préparation 1 au départ de IH-indole et du chlorure de 3-( l ,l-diméthyléthyl)-phénylsulfonyle, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 99 %).
Ή RMN (DMSOd,,. 300 MHz)
δ = 1,22 (s, 9H), 6,84 (d, 1H), 7,25 (t, I H ), 7,35 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, IH), 7,87 (t, I H). 7,97 (d, IH).
EXEMPLE 193
Acide 4-[ [ 1 -[ [ 3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phényl ]sulfony 1 ]- l//-indol-2-y l]
hydroxyméthylj-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation L et du méthyl 4-formylbenzoate, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 34 %).
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
Ô = 1,17 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (td, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,67 (td, 2H), 7,81 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,02 (d, 1H).
EXEMPLE 194
Acide 4-[[l-[[3-(l»l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyll- lH-indoI-2-yl]méthyI]- benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé obtenu en 193, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 81 %). Ή RMN (DMSOdft. 400 MHz)
δ = 1,15 (s, 9H), 3,85 (s. 3H), 4,47 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 7,23 (td, 1H), 7,32 (td, I H). 7,37 (d, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,57 (dt, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,68 (dt, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (d, 1H).
EXEMPLE 195
Acide 4-| 1 1 -[ [ 3-< 1 , 1 -diméthyléthyl )phényl]suIfony 11- l//-indol-2-yïlméthyl]- benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2 au départ de l'ester de l'exemple
194, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement 100 %).
F= 175°C
PREPARATION LI
(4-bromo-2-fluoro-5-méthyI-phényI)-1-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]sulfoiiyl]-5- (trifluorométhyl)-l//-indole-2-méthanol
En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-nuoro-5-méthylbenzaldéhyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une mousse orange (rendement = 65 %).
Ή RMN (DMSOdé, 300 MHz)
δ = 1,19 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,73 (s, IH), 7,30 (d, 1H), 7,47 (t, 1 H). 7,54 (d, I H), 7,66 (td, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).
PREPARATION LU
2-[(4-bromo-2-fluoro-5-méthyl-benzyl]-1-[[3-(l,l- diméthyIéthyl)phényI|suIfonyI]-5-(trinuorométhyl)-1H-indole
En opérant de façon analogue à l'exemple 31 , au départ du composé de la préparation LI, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 50 %).
Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)
Ô = 1,19 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,51 (t, IH), 7,57 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
EXEMPLE 196
Acide 4-[[l-[[3-(l»l-diméthyléthyl)phényll sulfonyl] -5-trifluorométhyl-1H-indoI- -v llméthylj-S-fluoro- -méthyl-benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 67, au départ du composé de la préparation LU, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 44%),
F = 195°C. PREPARATION LUI
(4-bromo-2-méthyI-phényI)-1-[t3-(1 -diméthyléthyI)phényl]sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-l//-indole-2-méthanol
En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-fluoro-5-méthylbenzaldéhyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 32 %).
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 1,20 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 6,30 (d, I H), 6,50 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,68 (td, 2 H), 7,74 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).
PREPARATION LIV
2-[(4-bromo-2-méthyl-benzyl]-1-[[3-(l,l-dimét yléthyl)phényI]suIfonyI]-5- (trifluorométhyl)-1H-indole
En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de la préparation LUI, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une résine incolore (rendement = 69 %).
Ή RMN (DMSOdc, 300 MHz)
δ = 1,19 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H),7,78 ( td, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,33 (d, 1H).
EXEMPLE 197
Acide 4-| [ l-f[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl l -5-trifluorométhyl-l//-indol- 2-yl]méthyl |-3-méthyI-ben/.oïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 67, au départ du composé de la préparation LIV, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 31 %).
F= 135°C
En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXIX et du dérivé boronique correspondant, on a obtenu les composés des exemples ci-après. EXEMPLE 198
4-[[ l-[[3-( l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H
yl]méthyl]-benzènesulf'onamide
Aspect : huile marron
Rendement = 10 %
Ή RMN (DMS0 , 400 MHz)
δ = 1,18 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 111), 7,33 (s, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,66 (d, IH), 7,72 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, H). EXEMPLE 199
Acide 3-[[l-[[3-(1 -dimét yléthyl)-phényI]suIfonyI]-5-trifluorométhyI-1H-indol- 2-yl]méthyl]-4-fluoro-benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement = 27 %
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 1,19 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 13,01 (s large, 1H).
EXEMPLE 200
Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)-phényI]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indoI- 2-yl]méthyl]-5-fluoro-benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement = 23 %
Ή RMN (DMSO k 300 MHz)
δ = 1,16 (s, 9H), 4.54 (s, 2H), 6,65 (s, I H). 7,36 (dt, 1H). 7,47 (t, I H). 7.54 (dd, 111).
7,63 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,58 (d, I H). 13,18 (s large, 1H).
EXEMPLE 201
Acide 3-| [l-I[3-( U-diméthyléthyl)-p^
2-yl]méthylJ-5-fluoro-ben2ûïque Aspect ; pâte beige
Rendement = 20 %
Ή RMN (DMSOdé, 300 MHz) δ = 1, 17 (s, 9H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,67 (m, 5H), 7,95 (s, 1 H ), 8,27 (d, 1H), 13,21 (s large, 1H).
EXEMPLE 202
Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]suIfonylJ-5-trifluorométhyl-1H-indoI- 2-yl|méthyl]-6-méthoxy-benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement = 30 %
'H RMN (DMSOdfi, 300 MHz)
δ = 1,17 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,54 (s large, 1 H).
EXEMPLE 203
Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol- 2-yI]méthyI]-4-eMoro-6-fluoro-benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement = 9 %
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 1,19 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,79 (m, 3H),
7,92 (s, 1 H), 8,33 (d, 1H), 13,43 (s large, 1H),
EXEMPLE 204
Acide 3-[[l-[[3-(1 -diméthyléthyI)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol- 2 -y 11 met hy 1 J -5- py ri di ne carboxylique
Aspect: huile marron
Rendement = 17 %
Ή RMN (DMSOdg, 400 MHz)
δ = 1,16 (s, 9H). 4,57 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,65 (t, 3H), 7,71 (dd. 1 H), 7,96 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,73 (dd. 1 H). 8,95 (dd, 1H), 13,47 (s large, 1H). EXEMPLE 205
Acide 4-[[l-f[3-(1 -diméthyléthyl)-phényIJsulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol- 2-yl]méthyl]-3-chloro-benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement = 34 %
Ή RMN (DMSOd6, 300 MHz)
Ô = 1,20 (s, 9H), 4,54 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,86 (dd, 1 H), 7,94 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 13,30 (s large, 1H). EXEMPLE 206
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indoi- 2-yllméthyl)-2-chloro-benzoïque
Aspect: huile orange
Rendement = 4 %
Ή RMN (DMSOdô, 400 MHz)
δ = 1 ,17 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).
EXEMPLE 207
Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]suIfonyl]-5-trii1uorométhyl-1H-indoI- 2-yl]méthyl]-2-méthoxy-benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement = 30 %
Ή RMN (DMSOd6, 300 MHz)
δ = 1,20 (s, 9H), 3,53 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 7,16 (t, 1 H), 7,35 (dd, 1H), 7,57 (t, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,33 (d, 1H), 12,95 (s large, 1 H).
EXEMPLE 208
Acide 3-[[l-[[3^ -diméthyléthyl)^hé^
2-yl]méthyIJ-4-méthoxy-benzoïque
Aspect ; pâte beige
Rendement = 28 % Ή MN (DMSOdô, 300 MHz)
5 = 1,21 (s, 9H), 3,79 (s, 3H). 4,37 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,67 (m. 3H), 7,76 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,30 (d, 1 H). 12,60 (s large, 1H).
En opérant de façon analogue à l'exemple 69. au départ de la préparation XXX et du dérivé boronique con'espondant, on a obtenu les composés des exemples 209 et 210 ci-après.
EXEMPLE 209
Acide 4-[[ l-l[4-( l-méth léthyl)-phényllsulf nyl|-5-trinuorométh l-1H-indol-2- yl]méthyl]-2-chlorobenzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement = 24 %
Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 1, 14 (d, 6H), 2,91 (sept, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 13,31 (s large, 1H).
EXEMPLE 210
Aeide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)-phényl]suIfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol- 2-yI]méthyI]-6-fluoro-benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement = 37 %
Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)
δ = 1 , 14 (d, 6H), 2,92 (sept, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (m, 1H). 7,64 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,97 (s. 1H), 8,26 (d. 1H), 13,20 (s large, 1H).
En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXXI et du dérivé boronique correspondant, on a obtenu les composés des exemples 21 1 et 212 ci-après.
EXEMPLE 211
Acide 4-|[ l-| |4 néthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yllméthyl]-2-chl<)ro-benzoïque Aspect : pâte beige
Rendement = 37 %
Ή RMN (DMSOd,,. 300 MHz)
8 = 2,75 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 4,23 (t, 2H). 4,50 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,25 (dd. 1H), 7,34 (d, 1H), 7,64 (dd. 1H), 7,75 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 13,27 (s large, 1H).
EXEMPLE 212
Acide 3-[[ l-[[4-méthyl-3,4-dih dro-2H-benzol 1,4joxazin-6-yl|-suIfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-6-nuoro-benzoïque
Aspect : pâte beige
Rendement = 22 %
'H RMN (DMSOdô, 300 MHz)
Ô = 2,75 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,49 (td, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 13,20 (s large, 1H).
En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXXII et du dérivé boronique correspondant, on a obtenu les composés des exemples 213 et 214 ci-après.
EXEMPLE 213
Acide 3-[[l-[(2,3-di ydro-benzof1,4]dioxin-6-yl)sulfonyl]-5-chloro-1H-indol-2- yllméthyIj-5-pyridine carboxylique
Aspect : pâte beige
Rendement = 19 %
¾ RMN (DMSOde, 300 MHz)
δ = 4,24 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1 H). 7,63 (d, I H ). 8,01 (t, 1H), 8,03 (d. I H), 8,73 (d, 1H),
8,96 (d, 1H), 13,38 (s large, 1H).
EXEMPLE 214
Acide 3-[[l-[(2J-dihydro- benzol 1,41dioxin-6-yl)sulfonyl)-5-trinuorométhyl-1H- indol-2-yl|méthyl]-4-ttuoro-benzoïque Aspect : pâte beige
Rendement = 39 %
Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)
δ = 4,23 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,06 (d. 1H), 7,27 (m. 2H), 7,34 (dd, 1 H), 7,49 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 13,20 (s large, 1H).
EXEMPLE 215
Acide 4-[(^S)-hydroxy[l-t[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suifonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XI et de l'acide 4-(l-hydroxy-2-propynyl)benzoïque, on a obtenu le produit désiré sous la forme d'une poudre orange (rendement = 89 %).
F= 60°C
EXEMPLE 216
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényl]sulfonyI]-5-(trifluorométhyI)-1H- indoI-2-yl]fluoro-méthyl]benzoïque, méthyl ester
A une solution de 0,3g ( 1 ,83 mM) de trifluorure de diéthylaminosulfure dans 3 inL de dichlorométhane refroidie à -78°C, 1 g (1,83 mM) d'acide 4-\(RS)- hydroxyl 1-| [ 3-( 1 J -diméthyléthyl)phényl |sulfonyl |-5-(trifluorométhyl)- l H-indol-2^ y 1 ] méthyl ]benzoïque. méthyl ester (exemple 215) en solution dans 16 mL de dichlorométhane ont été ajoutés goutte à goutte à - 78°C. Le milieu réactionnel a été agité à - 78°C pendant 30 minutes. Puis, le mélange réactionnel a été dilué avec 50 mL de dichlorométhane. La phase organique a été lavée avec 50 mL de Na2C03 puis deux fois par 50 L d'eau. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en l liant par un mélange eyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 858 mg d'ester désiré sous la forme d'une poudre orange (rendement = 8 %).
Ή RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 1,19 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 6,73 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,53 (d, 1 H). 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,81 (td, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,06 (d, 3 H), 8,33 (d, 1H).
EXEMPLE 217
Acide 4-[[l-| |3-(ia-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trinuorométhyl)-1H- indol-2-yI]fluoro-méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 216, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 55 %).
F = 170°C.
EXEMPLE 218
Acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-5- (trifluororaéthyI)-1H-indol-2-yl]méthyI]benzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 215, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 94 %).
F = 110°C. EXEMPLE 219
Acide 4-[l-[[3-(l,l-diraéthyIéthyl)phényI]sulfonyl]-5-(trifluoromethyl)-lH-indoI- 2-yl ]carbonyl jbenzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 93, au départ du composé de l'exemple 218, on a obtenu le produit attendu sous la forme d'une poudre blanche (rendement : 8 7c).
F= 180°C
EXEMPLE 220
4-[ l-[[3-( U-diméthyléthyI)phényllsul^
yI]méthyI]benzonitrile
En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXIX et de l'acide 4-cyanophényl boronique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 38 ). F = 47°C.
EXEMPLE 221
4-[l-[3-(1 -diméthyléthyl)phényI]su 'onyl]-5-itrifluorométhyl)-1H-indoI-2H- tétrazol-S-yl-benzyl
A une solution de 565 mg (1,14 m M) du benzonitrile obtenu selon l'exemple 220 dans 16,95 mL d'ortho-xylène, on a ajouté 819,73 mg (3,98 mM) d'azidotriméthylétain, puis le milieu reactionnel a été agité une nuit au reflux. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle avec un gradient allant de (90/10 ; v/v) jusqu'à (20/80 ; v/v) puis avec de l 'éluant dichlorométhane / méthanol de (100/0 ; v/v) à (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 66 %).
F= 100°C
EXEMPLE 222
3-[[4-[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényI]suIfonyI]-5-(trifluorométhyl)-1H- indoI-2-yI |méthyl]-phényl]-4H-[ 1,2,4JoxadiazoI-5-one
A une solution de 444 mg (0,89 mM) du benzonitrile obtenu selon l'exemple
220 dans 1 mL d'éthanol et 1 mL de triéthylamine, 587,07 mg (3,58 mM) d'hydroxylamine sulfate ont été ajoutés puis le milieu réactionnel a été chauffé une nuit à 80°C. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite puis dissout dans du CFLCk Les sels ont été éliminés par filtration et le filtrat a été évaporé.
Au résidu ainsi formé, dissout dans 1 ,5 mL de pyridine. on a ajouté à 0°C 343 μΐ, (3,59 mM) de chlorofermate d'éthyle, puis le milieu réactionnel a été agité trente minutes à température ambiante et une nuit au reflux. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec C1 (IN) puis avec NaCl. Les phases organiques réunies ont été concentrées sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle (90/10 ; v/v) jusqu'à (20/80 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (rendement : 12 %).
F= 175°C PREPARATION LV
4- [l -l[3-( 1 ,1-diméthy léthyl)phényl JsuIfonyl]-5-(trifluorométhy I)-1H-indoI-2- y 1 Jméthy 1 Jbenzaldéhy de
En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXIX et de l'acide 4-formylphényl boronique. on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 22 %).
Ή RMN (DMSOd , 300 MHz)
δ = 1,17 (s, 9H), 4,55 (s, 2H), 6,62 (s, 1 H). 7,46 (m, 3H), 7,67 (m, 4H), 7,86 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8,27 (d. 1H), 9,99(s, 1 H). EXEMPLE 223
5- tl-[4 1-[[3-(14-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indoI- 2-yl]méthyl]-phényI]-méthylidène]-2-thioxo-thiazoIin-4-one
A une solution de 131 mg (0,26 mM) du benzaldéhyde obtenu selon la préparation LV et 34,93 mg (0,26 mM) de rhodanine dans 1 mL de toluène, on a ajouté une solution de 18,13 μL· (0,18 mM) de pipéridine et 10,52 μL (0,18 mM) d'acide acétique dans 5 mL de toluène, puis le milieu réactionnel a été agité 2 heures à 120°C. Le milieu réactionnel a été dilu avec de l'eau puis extrait a l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été concentrées sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparât ive et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H2O/CH3CN/ 0, 1 % TFA, Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre jaune (rendement = 12 %).
Ή RMN (DMSOdô, 300 MHz)
δ = 1,17 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 6,60 (s, 1 H), 7,39 (d, 2H), 7,47 (m. 2H), 7,56 (d, 2H), 7.60 (s, 1 H ). 7,63 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,68 u. 1H), 7,72 (td, 1H), 7,95 (s, 111). 8,27 (d, 1 H). 13,79 (s large , 1H), EXEMPLE 224
Acide N 44-[[l-[[3-(1 -diméth léthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyI]benzoyll-hydrazinecarboxylique, terbutyl ester
A une solution de 400 mg (0,78 mM) de l'acide 4-[[l-[[3-(l,l - diméftyléthyl)phényl]sulfonyl]-5 trifluoromé
(exemple 49) dans 2 mL de toluène, on a ajouté 163,61 mg (0,85 mM) d'EDCI et 1 16, 17 mg (0,85 mM) d'HOAT, puis le milieu réactionnel a été agité 1 heure à température ambiante. 0,12 mL (0,85 mM) de triéthylamine et 1 12,79 mg (0,85 mM) de earbamate de terbutyle ont ensuite été ajouté et le milieu a été agité à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel a été été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par ehromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H2O/CH3CN/0,l% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une huile jaune (rendement = 75 %).
Ή RMN (DMSOdô, 300 MHz)
δ = 1,18 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (s, 1 H), 8,27 (d, 1H), 8,90 (s large, 1H). EXEMPLE 225
Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthylét yI)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yI]méthyl]benzoïque hydrazide
A une solution de 360 mg (0,57 mM) d'acide N-[4-[[l-f[3-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoyl]- hydrazinecarboxylique terbutyl ester obtenu selon l'exemple 224 dans 5 mL de dichlorométhane, on a ajouté 5 mL d'acide trifluoroacétique puis le milieu réactionnel a été agité 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel a été été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par ehromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H2O/CH3CN/ 0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une huile incolore (rendement = 80 %).
Ή RMN (DMSOdfi, 300 MHz) δ = 1,18 (s, 911), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,38 (d, 2 H), 7,49 (t, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,83 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,93 (s large, 1H).
EXEMPLE 226
5-[4-[[l-[[3-( U -diméthyléthy^
yl]méthyl]-phényl]-3H-[1,3»4]oxadiazol-2-one
A une solution de 250 m g (0,47 mM) de l'acide hydrazide obtenu selon l'exemple 225 dans 9,5 mL de dichlorométhane, on a ajouté à 0°C 90 ,uL (0,61 mM) de triéthylamine et 99,51 mg (0,61 mM) de 1 - 1 '-carbonyldiimidazole, puis le milieu réactionnel a été agité 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionne 1 a été dilué avec de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique a été lavée avec C1 ( IN) puis NaHCO-,. Les phases organiques réunies ont été concentrées sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H20/CH3CN/ 0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (rendement = 28 %).
F= 92°C
EXEMPLE 227
N-[4-f[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényl]sulfonyI]-5-(trifluorométhyI)-1H-indol-2- yl]méthyI|benzyl]-méthanesulfonamide
A une solution de 200 mg (0,39 mM) de l'acide obtenu selon l'exemple 49 dans 910 mL de dichlorométhane, on a ajouté 74,37 mg (0,39 mM) d'EDCI, 47,39 mg (0,39mM) de 4-di mé th y 1 aminop yr i d ine et 73,80 mg (0,78 mM) de méthanesulfonamide, puis le milieu réactionnel a été agité 20 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange FLO/C LCN/ 0,1% TFA.
Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (rendement = 53 ).
F= 96°C EXEMPLE 228
3-[4-[ [ l-[[3-( 1 -diméthyléthyl)phényI ]sulfonyl^
yl ]méthyI l-phényl]-4H-isoxaz l-5-one
A une solution de 680 mg (1,32 m M) de l'acide obtenu selon l'exemple 49 dans 5 mL de tétrahydrofurane distillé ont été additionnés 235,26 mg (1,45 mM) de 1 , Γ-carbonyldiimidazole puis le milieu a été agité à température ambiante 4 heures.
A une solution de 174,26 mg (1 ,32 mM) de malonate d'éthyle dans 5,0 ml de tétrahydrofurane ont été additionnés 75,46 mg (0,66 mM) d'éthoxide de magnésium puis la suspension a été agitée 4 heures à température ambiante. Le solvant a été évaporé puis le solide blanc obtenu a été additionné par fractions au premier milieu. L'agitation a été poursuivie 24 heures à température ambiante et 100 mL de DCM ont été additionnés puis la phase organique a été lavée trois fois par 50 mL d' HCl M. La phase organique a été séchée par MgS04 et le solvant évaporé pour obtenir 700 mg du produit désiré sous la forme d'un solide amorphe orange.
A une solution de 100 mg (0,17 mM) de l'ester obtenu ci-dessus dans 5,0 ml de méthanol ont été additionnés 28,20 mg (0,85 mM) d'hydroxylamine puis 0,85 ml (0,85 mM) de soude (IN). Le milieu a été agité 3 jours à température ambiante. Le milieu a été dilué avec 50 mL de glace et 5 mL d' HCl et agité 30 minutes. On a filtré sur une membrane Wathmann Autocup nylon, lavé par de l'eau et séché sous vide. Le solide a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle (80/20 ; v/v) jusqu'à (50/50 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 46 %).
F= 70°C
EXEMPLE 229
N-[4-[[ 14.(3-( -dÎméthyléthyl )phényl]s^
yljméthyl]benzoyl]-benzènesulfonamide
A une solution de 200 mg (0,39 mM) de l'acide 4-[[l-[[3-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfOny¾^
(exemple 49) dans 10 mL de dichlorométhane, on a ajouté 74,37 mg (0,39 mM) d'EDCI , 47,39 mg (0,39 mM) de 4-diméthylaminopyridine et 121,96 mg (0,78 mM) de benzènesulfonamide, puis le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel a été été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparative et détection par spectroinétrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H2O/CH3CN/0, 1 % TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (rendement = 53 %).
F= 99°C PREPARATION LVI
1 -B romo-3-(2-méthoxyméthoxy- 1 , 1 -diméthyl-éthy l)-benzène
A une solution de 5g (21,8 mM) de 2-(3-bromo-phényl)-2-méthyl-propan- l -ol dans 50 mL de DCM et 5 mL de diisopropylamine refroidie à 0°C, on a ajouté goutte à goutte 2,18 mL (24 mM) de bromo-méthoxy-méthane. Le milieu réactionnel a été agité 3 heures à température ambiante, puis dilué au DCM et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgS04, concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant heptane /acétate d'éthyle (100/0 ; v/v jusqu'à 65/35 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une huile jaune (rendement = 41%).
Le produit a été utilisé sans purification dans la réaction suivante.
PREPARATION LVII
Chlorure de 3-(2-méthoxyméthoxy-l,l-diméthyl-éthyl)-benzèn sulfonyle
Une solution de 1,95g (7,14 mM) de 1 -Bromo-3-( 2-métho.xyméthoxy- 1 , 1 - diméthyl-éthyl)-ben/ène, obtenu à la préparation LVI, dans 10 mL de THF a été refroidie à -65°C, puis 3,28 mL (8,2 mM) de n-BuLi (solution de 2,5 M dans l'hexane) ont été ajoutés goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à -65°C et 1 heure d'agitation à -30°C, le milieu réactionnel a été ajouté à une solution de 10 mL de dioxyde de soufre condensé sur le THF refroidie à -78°C. Le mélange a été réchauffé progressivement jusqu'à température ambiante et concentré sous vide. Le résidu a été repris et filtré. Le solide obtenu a été placé en suspension dans l'heptane à 0°C et 0 ,66 mL (8,2 mM) de chlorure de sulfuryle ont été ajoutés goutte à goutte. Le milieu a été agité 1 heure à 0°C puis la suspension a été filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le chlorure de sulfonyle obtenu a été utilisé sans purification dans l'étape suivante. PREPARATION LVIII
Acide 4-[[ l-[3-(2-méthoxyméthoxy-1 -diméthyl-éthyl)-phényl]sulfonyl]-5- trinuorométhyl-1H-indol-2-yl]rnèthyl}-benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 12. au départ du chlorure de sulfonyle de la préparation LVII et du composé de la préparation VII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 13%). Le produit obtenu a été utilisé sans purification dans l'étape suivante.
EXEMPLE 230
Acide 4-[ [ 1 -[3-(2-hydroxy- 1 ,1 -diméthyl-éthy l)-phénylsulf onyl] -5-trifluorométhyl- 1H-indol-2-yl]méthyl]]- benzoïque, méthyl ester
A une solution de 12 mg (0,02 m M) d'acide 4-[[l-[3-(2-méthoxyméthoxy- 1 , 1 -diméthyl-éthyl)-phényl] sulfonyll -5-trifluorométhyl- lH-indol-2-yl]mèthyl } - benzoïque, méthyl ester obtenu à la préparation LVIII dans 3 mL de DCM on a ajouté 3 mL de TFA. Le milieu réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite (rendement quantitatif). Le produit obtenu a été utilisé sans purification dans l'étape suivante.
EXEMPLE 231
Acide 4-t[l-[[3-(2-hydroxy-l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indoI-2-yI]méthyl]-brenzoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2 au départ du composé obtenu à l'exemple 230, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 14%).
Ή RMN (CDCI3, 300 MHz)
δ = 1,20 (s, 6H), 3,47 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,40 (s, 1 H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (t, 1 H). 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, 1 H ). 7,95 (m. H). 7,94 (d. 2H), 8,34 (d, 1H).
Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant : TABLEAU I
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000140_0001
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Activité pharmatologique
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies neurodégénératives. 5 Dans un premier temps, on a mesuré, par un test in vitro, l'aptitude des composés selon l'invention à se comporter en activateur des hétérodimères formés par le récepteur nucléaire NURR- 1 et les récepteurs nucléaires RXR.
Un test de transactivation a été utilisé comme test de screening primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du
10 récepteur humain NURR- 1-Gal4, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR (récepteur RXRa ou RXRy) et un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3-T -Lue. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI).
Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures.
15 Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 10- et 3.1CT10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). L'acide 4-[[6-méthyl-2-phényl-5-(2-propényl)-4-pyrimidinylJamino]- benzoïque (nommé XCT0135908 qui a été décrit dans l'article de Wallen-Mackenzie et al. publié dans Gènes & Development 17, pages 3036-3047) à 2.10-5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence,
Les niveaux d'induction (désigné par l'expression "efficacité") ont été calculés par rapport à l'activité basale de chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 %).
Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 150 % (NURRl/RXRa) et 152 % (NURRl/RXRy) et des EC50 allant jusqu'à 0,2 nM (NURRl/RXRa) et 8 nM (NURRl/RXRy).
A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats comparatifs suivants exprimés en pourcentage par rapport à un composé de référence activateur NURR-1/RXR (XCT0135908):
Exemple hNurr 1 _RXR"yFL hNurr l_RXRaFL
EC50 (nM) Eff ( ) EC50 (nM) Eff (%)
8 99 74 101 96
40 2108 75 560 96
56 417 51 1161 82
51 1130 69 801 74
49 110 71 48 73
43 616 79 291 73
45 201 50 97 70
59 297 31 274 70
13 528 36 207 69
14 778 30 396 69
32 219 62 103 68
15 746 54 372 66
16 62S 45 617 66
718 60 412 65
1
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
201 nd nd 3 96
202 nd nd 19 104
203 nd nd 85 83
204 195 93 107 102
205 nd nd 98 75
206 363 85 174 71
207 nd nd 513 48
208 nd nd 240 31
209 741 51 333 69
210 81 68 69 70
211 465 56 385 83
212 40 81 19 80
213 > 10 000 31 3003 45
214 804 55 681 75
217 355 80 149 83
219 3199 32 1132 57
221 162 57 191 66
222 676 55 367 62
223 3388 30 1318 72
226 > 10 000 70 465 82
227 316 86 219 73
228 335 63 113 90
229 303 70 157 60
231 164 62 65 81
Eff signifie : efficacité en % par rapport à la référence XCTO 135908
Nd : non déterminé
Une première série de tests in vivo a été pratiquée avec quelques composés selon l'invention, dans le but de déterminer leur profil pharmacoeinétique plasmatique et cérébral chez la souris C57B16 maie et vérifier ainsi que les composés passent la barrière hématoencéphalique. Le protocole suivant a été utilisé.
Des souris maies C57B16 (25-30 g) provenant des établissements Janvier, Le Genest-St-Isle, France ont été utilisées pour cette étude (12 souris par dose).
Les animaux ont été nourris avec de la nourriture standard pour rongeurs (Purina Mills, St. Louis, MO), placés dans des cages et soumis à des cycles lumière/obscurité de 12h/12h, la température de pièce étant maintenue à 22± 2°C et le taux d'humidité à 55±10 %.
Les souris n'ont pas été mises à jeun avant l'administration. L'eau a été fournie à volonté durant toute l'étude.
Le composé à tester a été administré par voie orale à 10 mg/kg.
Pour l'administration orale à 10 mg kg, les animaux ont été gavés avec 10 mL/kg d'une suspension du composé à tester, préparée dans de la méthylcellulose 400 cp 1 %.
Les animaux ont été sacrifiés sous anesfhésie aux temps 15 mn, 30 mn, 1 h, 3 h, 6 h et 8 h après gavage.
A chaque temps, et sur chaque animal sacrifié, le sang a été collecté et le cerveau a été prélevé.
1 mL de sang collecté dans des tubes de 1,5 mL contenant 20 μL· d'anticoagulant évaporé (solution d'héparinate de sodium à 1000 UI/mL) a été centrifugé à 4500 g pendant 3 min pour obtenir environ 400 μL· de plasma. Le plasma a été réparti en 2 aliquotes de 200 μL· qui ont été conservés à -20°C jusqu'à extraction par précipitation protéique puis analyse par chroniatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du composé testé.
Les cerveaux ont été plongés dans l'azote liquide directement après le prélèvement, puis conservés à -20°C pour analyse. Les cerveaux ont ensuite été broyés en présence de mélange aqueux/solvant organique afin d'obtenir un homogénat. Ces homogénats ont ensuite été centrifugés et le composé testé a été extrait à partir du surnageant obtenu, par une extraction liquide-liquide, puis quantifié par LC-MS/MS.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à partir d'une approche non-compartimentale sous Excel. L'aire sous la courbe (AUCo-t) a été déterminée par la méthode trapézoïdale linéaire. Cette méthode permet une estimation de l'intégrale des concentrations pendant un intervalle de temps (AUC0-t) et est basée sur la somme des aires des trapèzes délimités par les concentrations mesures aux temps de prélèvement (exemple AUC0-8h= AUC0-0.25h + AUC0.25h-0.5h + AUC0.5h-t + AUCt-8h).
La pénétration des composés à travers la barrière hémato-encéphalique est évaluée par le rapport de l'AUC mesurée dans le cerveau sur celle mesurée dans le plasma.
A titre d'exemple, avec les composés des exemples 32 et 49 on a obtenu les résultats suivants :
Figure imgf000172_0001
Les résultats obtenus montrent que ces deux composés pénètrent la barrière hématoencéphalique de manière satisfaisante.
Une seconde série de tests in vivo a été pratiquée avec les composés selon l'invention, dans le but de vérifier que les molécules possèdent bien l'effet neuroprotecteur attendu.
Les composés des exemples 32 et 49, ont été testés sur un modèle de souris traitées par la 1 -méthyl-4-phényl- 1 ,2.3.6-tétrahydropyridine (MPTP) afin de confinner leurs activités potentielles. La MPTP est une neurotoxine qui provoque les symptômes permanents de la maladie de Parkinson en détruisant certains neurones dans la substantia nigra du cerveau. Le protocole suivant a été utilisé.
Des souris mâles C5 BL6/J âgées de 10-12 semaines au début des études, ont été réparties par groupe de 8 animaux. Les composés ont été administrés par voie orale, 2 fois par jour pendant 1 1 jours au total. L'administration a commencé 3 jours avant le traitement avec la toxine MPTP à 25 m g/kg. La MPTP a été administrée une fois par jour par injection intra-péritonéale pendant 5 jours. L'administration des composés à tester a été poursuivie pendant 3 jours après le traitement à la MPTP. Un groupe de souris a reçu le véhicule seul (solution de méthylcellulose à 0,5%). Les animaux ont été euthanasiés après le dernier gavage et le striatum a été prélevé. La dopamme a été extraite du striatum et la quantité de dopamine (DA) exprimée en ng par g de striatum (moyenne ± SE M) a été mesurée par chromatographie liquide haute performance (CLHP) avec détection électrochimique.
Les résultats obtenus ont été reportés dans les figures 1 et 2 annexées.
Ces résultats montrent que l'administration de la MPTP provoque une diminution caractéristique du niveau de dopamine dans le striatum et que les composés selon les exemples 32 et 49 diminuent de manière dose dépendante l'action de la MPTP, une toxine qui provoque un syndrome parkinsonien.
On observe ainsi un effet significatif aux doses de 10 et 30 mg /kg : les composés de l'invention, administrés par voie orale, sont capables de rétablir l'activité dopaminergique inhibée par la MPTP au niveau du cerveau.
De tels composés, qui traversent la barrière hématoencéphalique et possèdent un effet favorable à la communication entre les neurones, peuvent avantageusement être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson.
Ces résultats in vitro et in vivo montrent que les composés de l'invention sont capables de modifier les mécanismes de la maladie sur certains modèles cellulaires et animaux et de stopper le processus dégénératif en générant des agents neuroprotecteurs permettant de lutter contre la mort cellulaire des neurones dopaminergiques. Ils confirment donc l'intérêt de ces composés pour leur utilisation en tant que principes actifs de médicaments destinés à la prévention et/ou au traitement des maladies neurodégénératives, et plus particulièrement, de la maladie de Parkinson.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de la formule (I), ou l'un de ses sels pharmaeeut i quement acceptable.
Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir l'utilisation d'une telle composition pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives. et plus particulièrement la maladie de Parkinson. Selon encore un autre aspect, la présente demande vise à couvrir une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodé gé nérat i ves , et plus particulièrement la maladie de Parkinson, qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules.
Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule I sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué précédemment, les sels sont pré fére ntiel le ment formés entre un composé de formule Ib, Id ou Ik (acide) et une base non toxique pharmacologiquement acceptable. La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d'excipients solubles, soit un lyophilisât du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée. Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient.
De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg.
Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé. et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium.
A titre d'exemple, on a granulé un mélange constitué de 500 g du composé de l'exemple 2 finement broyé, 500 g d'amidon prégélatinisé, 1250 g de lactose, 15 g de lauryl sulfate de sodium et 235 g de polyvinylpyrrolidone. Ce mélange granulé a ensuite été additionné à 20 g de stéarate de magnésium et 80 g de cellulose microcristalline et le mélange obtenu a été réparti après broyage et tamisage dans des gélules de 260 mg. On a ainsi obtenu des gélules contenant chacune 50 mg de principe actif. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi
i) les composés de formule :
Figure imgf000176_0001
dans laquelle :
Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;
RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes, un groupe -SC¾, OCF3, -NH2, -NHR ou -NR2 ;
R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe h dro ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=C¾) ou un groupe carbonyl (C=0) ;
R7 représente un groupe -COOR. un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -C.N ; R8 représente :
- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupe aryle. hétéroaryle. cyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogènes, ou éventuellement hydroxylés. les groupes aleoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SOIF? et acyl-morpholine ;
R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). pour son utilisation en tant que substance thérapeutiquement active.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
Cy représente un groupe
Figure imgf000177_0001
dans lequel :
A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote;
ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 chaînons et comportant un ou deux hétéroatomes;
RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogène, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes ou un groupe OC F -, ; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène ou earbonyle.
R7 représente un groupe -COOR, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ;
R8 représente :
- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone.
- un groupe aryle, hétéroaryle cyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, ou éventuellement hydroxy lés, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SC H F; et acyl-morpholine ;
R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant I à 4 atomes de carbone,
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
R8 représente :
- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ;
- un groupe phényle substitué par un ou deux substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, ou éventuellement hyclroxylés, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogènes, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyra/olyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHFi et aeyl-morpholine ;
- un groupe naphtyle ; un groupe thiényle non substitué ou substitué par un groupe phényle ; un groupe pyridinyle non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi les groupes alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe phénoxy, les groupes hétérocycliques ayant 6 chaînons, en particulier le groupe morpholinyle ; un groupe benzofuranyle ; un groupe dihydrobenzoxazinone substitué par un groupe méthyle ;
- un groupe tétrahydronaphtyle, non substitué ou substitué par un à quatre groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzoxazinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxépinyle, un groupe pipéridinyle, un groupe dihydrobenzofuranyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzopyranyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
RI représente un atome d'hydrogène, l'atome de chlore, l'atome de brome, un groupe ~CF3, -OCF3, -OCH3,-C(CH3)3 ou pyrrolidinyle; et
R2 représente un atome d'hydrogène.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
R3 représente l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore, l'atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ; et
R4 représente un atome d'hydrogène ou l'atome de fluor.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée R9 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène un groupe méthyle ou un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène ou carbonyle;
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitéeR7 représente un groupe isoxazolone optionnellement substitué, un groupe oxadiazolone, un groupe alkyl sulfonylcarbamoyl optionnellement substitué ou un groupe aryl sulfonylcarbamoyl optionnellement substitué.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée Cy représente un noyau phényle, pyridyle. furanyle, thiényle, pyrrolyle ou thiazolyle.
1 1. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
RI représente l'atome de chlore, un groupe -CF3 ou un groupe -OCF3 ;
R2 représente un atome d'hydrogène;
R3 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe méthyle; R4 représente un atome d'hydrogène;
R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène ou carbonyle;
R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié; et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée:
Cy représente un groupe
Figure imgf000180_0001
dans lequel :
A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote;
ou un noyau furanyle, thiényl ou pyrrolyle ;
R I représente l'atome de chlore, un groupe -CF.? u un groupe -OC , ;
R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, un groupe hydro.xy. un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ;
R4 représente un atome d'hydrogène ;
R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène;
R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié, un groupe dihydrobenzodioxinyle,ou un groupe dihydrobenzoxazinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; et
R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
13. Composé selon la revendication 1, choisi parmi :
l'acide 4-[tl-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonylJ-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yl | méthyl |benzoïque,
l'acide 4-[ [ 1 -| ( -( 1.1 -diméthyléthyl)phényl Isulfonyl |-5-(trifluorométhyl)- 1 //- indol-2-yl]méthyl]benzoïque,
l'acide 6-[[l-[[3-(l,l -dimethyléthyOphényl Isulfonyl |-5-(trifluorométhyl)- 1 H- indol-2-ylJhydroxymethyl]-3-pyridinecarboxylique,
l'acide 4-[[l-[[3-(l, l-diméthyléthyl)phényl] sulfonylj -5-trifiuorométhyl- 1 H- indol-2-yl |méthyl 1-3-fluoro-benzoïque.
l'acide 5- [ [ 1 - [ [3-( 1 , 1 -dimémylé Ayl)-phényl]sulfonyl] -S-trifluorométhyl- 1 Η- indol-2-yl] méthyl ]-furan-2-carboxylique.
l'acide 4-[[ l-[[3-(l, l -diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl- 1 Η- indol-2-yl ]méthyl |-lhiophène-2-carboxy ique,
l'acide 5-[[l-[[4-( 1 -méthyléthyl)-phényl]sulfonyl1-5-trifluorométhyl-1H-indol- 2-yl] méthyl ]-thiophène-2-carboxylique,
l'acide 4-[[ l -f[4-( 1 -méthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1 H-indol-
2-yl] méthyl ] -thiophène-2-carboxylique,
l'acide 5-[[l-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ l ,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique, l'acide 4-[[l-l(4-méthyl-3,4-diliydro-2H-benzo[ 1,41oxazin-6-yl)-sulfonyi|-5- trifluoromét yl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique,
l'acide 5-[[l-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-furan-2-carboxylique,
l'acide 5-[[l-l[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5- tiïfluorométhyl- 1 H-indol-2-ylJniéthyl |-i'uran-3-carboxylique,
l'acide 4- { [1 [3 l , l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl|-5-trifluorométhyl- 1H- indoI-2-yl |-hydroxy-méthyl } - 1 -méthyl- 1H-pyrrole-2-yl-carboxylique, (1, 1 -diméthyl- éthyl) ester,
l'acide 2- f [ 1 - [ [3 -( 1 , 1 -diméthy léthy l)-phény 1 j -suif ony 1] -3 -méthy 1-5-trifluoro- méthyl- l H-indol-2-yl ) méthyl ]-thia ole-4-carboxylique. éthyl ester,
l'acide 2-[[l-[[3-(l ,l -diméthyléthyl )-phényl | sulfonyl | -5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2-yl ]méthyl]-thiazole-4-cai boxylique. éthyl ester,
l'acide 4-[ [ 1 -f [3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phénylJsulfonyl]-5-(trifluoro)-6-fluoro- 1H-indol-2-yl]méthyl1benzoïque, méthyl ester,
l'acide 4-ff l-ff3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yl ] méthyl |benzoïque,
l'acide 4-[[l-[[3-(l, l-diméthyléthyl)phénylJsulfonyl]-3-fluoro-5- (trifluorométhyl)- 1 H-indol-2-yl] méthyl ] -benzoïque, méthyl ester,
1 ' acide 4-[[ l -[[3-( l ,l -diméthyléthyl)phényl] sulfonyl ] -3-fluoro-5-
(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque,
l'acide 4-[l[l-[3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl]-5-(chloro)- l H-indol-2-yl j méthyl Ibcnzoïque, méthyl ester,
l'acide 4-[[[l -[3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl]-5-(chloro)- 1 H-itulol-2-yl (méthyl Ibenzoïque,
l'acide 4-[[l-[[3-( l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyll-3-méthyl5- (trifluorométhyl)- 1 H-indol-2-yl]méthyI ] -benzoïque,
F acide 5-[ [ 1 -[ [3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)-phényl ] sulfonyll-5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2 yl |-méthyl ] -thiophène-2-carboxylique. méthyl ester,
l'acide
Figure imgf000182_0001
i ndol - 2-y 1 ] méthyl] -4-fluoro-benzoïque ,
l'acide 3-[[ l-[[3-(l , l-diméthyléthyl)-phényl |sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H- indol-2-yl] méthyl] -5-fluoro-benzoïque, l'acide 3-[[ 1 -[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyD-phényl |sulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2 -y 1] méthyl | -5 - fluoro-benzoïque,
F acide 3-[[l -[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyD-phényl ] sulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1H- indol-2-yl]inéthylJ-6-méthoxy-benzoïque,
Γ acide 3-[[ l -[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyD-phényl] sulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1H- indol-2-yl]méthyll-4-chloro-6-nuoro-benzoïque.
Γ acide 3-[[ 1 - [[3-( 1 , 1 -diméthyléthyD-phényl ] sulfonyl]-5-tritluorométhyl- 1Η- indol-2-yl]méthyl]-5-pyridine earboxylique.
l'acide 4-| [ 1 -[ [3-( 1 , 1 -diméthyléthyl )-phényl (sulfonyl ]-5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2-yl ] méthyl J-2-chloro-benzoïque.
l'acide 3-[ l l -[ | 3-( 1 , l-diméthyléthyl)-phényljsulfonyl!-5-trifluorométhyl- 1H- indol-2-yl | méthyl ]-6-fluoro-benzoïque,
1 ' acide 3 - [ f 1 -[ [4-méthyl-3 ,4-dihydro-2H-benzo [ 1.4joxazin-6-yl ) -suif onyl J-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-6-fluoro-benzoïque,
l'acide 4-[[l-[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1 H- indol-2-yl]fluoro-méthyl]benzoïque,
le 4-f l -[ 3-( 1 , l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol- 2H-tétrazol-5-yl-benzyl.
le N-t4-[[l -[[3-(l , l -diméthyléthyl)phényl1sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl [méthyl Ibenzy-ri-méthanesulfonamide ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
14, Composé selon l'une des revendications 1 à 13, pour son utilisation en tant que substance thérapeutiquement active dans le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives.
15. Composé selon l'une des revendications 1 à 13, pour son utilisation en tant que substance thérapeutiquement active dans le traitement et/ou la prévention de la maladie de Parkinson.
16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 13, en tant que substance thérapeutiquement active et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
17, Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies ne urodé gé né rat i vos . et en particulier de la maladie de Parkinson.
18. Composé répondant à la formule 1 définie à l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exclusion des composés suivants :
- Acide 2-[[l-(phénylsulfonyl)-l H-indol-2-yl]carbonylj-3-pyridmecarboxylique ;
- Acide 2-[ [5-méthoxy- 1 -( phénylsulfonyl )- 1 H-indol-2-yl )carbonyI |-3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 2-| |6-méthoxy- l -(phenylsulfonyl)- l H-indol-2-yl ]carbonyl |- 3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 4-| | l -(phénylsulfonyl)- l H-indol-2-yl |carbonyl |- 3-pyridinecarboxylique ;
- Acide 3-[ [ 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl |carbonyl |- 4-pyridinecarboxylique ;
- Acide 4- [ | 5-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl)- l H-indol-2-yl jcarbonyl ]- 3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 2-[ 1 1 -(phénylsullonyl)- 1 H-indol-2-yl [carbonyl ]-ben/oïque ;
- Acide 3-[[5-méthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 4-pyridinecarboxylique ;
- Acide 4-[ 1 -hydroxy- 1 -[ 5-méthoxy- 1 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl |éthyl ]- 3- pyridinecarboxylique ;
- Acide 4-[ 1 -[ 5-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl jcthyl |- 3-pyridine- carboxylique ;
- Acide 4-[ [ 3-chloro- 1 -(phénylsulfonyl )- 1 H-indol-2-yl [carbonyl )- 3-pyridinecarboxylique, ester méthylique ;
- Acide 5-[ hydroxy[5-(méthylthio)- l -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl ) méthyl ]-2- furancarboxylique. ester éthylique ;
- Acide 5-[[5-(méthylthio)-l -(phénylsulfonyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]-2-furan- carboxylique. ester éthylique ;
- Acide 4-[ [3-bromo- 1 -(phénylsulfonyl )- 1 H-indol-2-yl |carbonyI ]- 3-pyridinecarboxylique ;
- 4-[f 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indèn-2-yl |carbonyl |-ben/onitrile.
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