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WO2009133778A1 - ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートの製造方法およびその中間体 - Google Patents

ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートの製造方法およびその中間体 Download PDF

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Publication number
WO2009133778A1
WO2009133778A1 PCT/JP2009/057811 JP2009057811W WO2009133778A1 WO 2009133778 A1 WO2009133778 A1 WO 2009133778A1 JP 2009057811 W JP2009057811 W JP 2009057811W WO 2009133778 A1 WO2009133778 A1 WO 2009133778A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tert
butyl
formula
piperidine
carboxylate
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/057811
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
安岡順一
池本哲哉
Original Assignee
住友化学株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 住友化学株式会社 filed Critical 住友化学株式会社
Publication of WO2009133778A1 publication Critical patent/WO2009133778A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing t tert -butyl 3-aminobiperidine monocarboxylate and an intermediate thereof.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2000 00 No. 0 0 0 3 0 5 Disclosure of Invention
  • the present inventors have studied a production method of industrially advantageous tert-butyl 3-aminopiperidine 1-1-carboxylene, and the alkoxy moiety is primary or 2 Tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine 1-carboxylate, which is a primary alkoxy group, reacts with a base to form a carbamate protecting group on the nitrogen atom at position 1; Among the carbamate protecting groups on the amino group bonded to the position, the carbamate protecting group on the amino group bonded to the 3-position is selectively removed, and tert-butyl 3-aminobiperidine 1-carboxylate It was found that a good yield was obtained. That is, the present invention provides the inventions described in the following [1] to [10].
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 each have the same meaning as above, and * represents that the carbon atom is an optically active center.
  • R 1 and R 2 each have the same meaning as above, and * represents that the carbon atom is an optically active center.
  • tert-Butylcarboxylation is a 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine represented by the formula (1) or an optically active 3- (alkoxycarbonyl) represented by the formula (1 ').
  • [Amino] The production method according to [5] or [6], wherein the reaction is performed by reacting piperidine with ditert-butyl dicarbonate.
  • tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine mono 1-carboxylate represented by the above formula (2) (hereinafter tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine mono 1-carboxylate (2 ) And a manufacturing method thereof will be described.
  • examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 1 and R 2 include a methyl group, an ethyl group, a pill group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, Examples thereof include tert-butynole group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group, isoheptyl group, octyl group, isooctyl group and the like.
  • R 1 and R 2 are independently preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or a butyl group, and more preferably a methyl group for both R 1 and R 2 forces.
  • tert-Butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine mono 1-carboxylate (2) is, for example, tert-butyl 3- (ethoxycarbonylamino) piperidine mono-monocarboxylate, tert-butyl 3 — (Propoxycarbonylamino) piperidine _ 1 _carboxylate, tert butyl 3— (isobutoxycarbonylamino) piperidine 1-force ruboxylate, tert-butyl 3 _ (isopropoxycarbonylamino) pi
  • Examples include peridine monocarboxylate.
  • tert-butyl 3 — (alkoxycarbonylamino) piperidine mono 1-carboxylate (2) is not particularly limited, and can be produced by any known method and used in the present invention.
  • 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine hereinafter, 3 ⁇ 4- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1) represented by the above formula (1) is abbreviated.
  • di-tert-butyl dicarbonate hereinafter abbreviated as Bocation reaction).
  • 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1) examples include ethyl piperidine-3-ylcarbamate, propylpiperidine-3-yl Carbamate, 3-butyl piperidine 3-ylcarbamate, isopropyl piperidine 3-ylcarbamate, isobutyl piperidine 3-ylcarbamate, 2-ethylhexyl piperidine 3-ylcarbamate, etc. Can be mentioned. These compounds may be any acid addition salt.
  • 3- (Alkoxycarbonylamino) piperidine (1) can be obtained, for example, by catalytic hydrogen reduction of 3- (alkoxycarbonylamino) pyridine. Further, 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1) is used, for example, optically active acid such as optically active tartaric acid, optically active mandelic acid, optically active camphorsulfonic acid, optically active lactic acid or the like.
  • optically active 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine represented by the above formula (1 ') hereinafter optically active 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1') This is abbreviated as).
  • optically active tartaric acid when both R 1 and R 2 are methyl groups, and optically active mandelic acid when R 1 is a methyl group and R 2 is a hydrogen atom.
  • the amount of ditert-butyl dicarbonate used is usually 0.9 to 3 moles, preferably 1 to 2 moles, relative to 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1).
  • the B o cation reaction is usually carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent examples include water; ether solvents such as tetrahydrofuran and tert-butyl methyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile; ester solvents such as ethyl acetate; aromatic solvents such as toluene; Examples include alcohol solvents such as 1-butanol, 2-propanol, and 2-methyl_2-propanol. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1 to 50 L, preferably 2 to 20 L, relative to 1 kg of 3-(alkoxycarbonylamino) piperidine (1).
  • Such B ocification reaction may be carried out in the presence of a base.
  • the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium carbonate and carbonic acid lithium; sodium hydroxide and hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium; organic bases such as triethylamine, disobutylethylamine, pyridine; and the like. These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 mol times, preferably 1 to 2 mol times with respect to diter t-ptyl dicarbonate.
  • the amount of the base used is determined in consideration of the amount necessary to neutralize the acid contained in the salt. Just decide.
  • the reaction temperature for the B o cation reaction is usually 10 to 80 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 15 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 5 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reaction reagent used.
  • the progress of the reaction can be confirmed by usual means such as gas chromatography and high performance liquid chromatography.
  • Te is, for example, 3- (alkoxycarbonyl - Ruamino) and aspects will in addition to the piperidine (1) a base and di-te r t _ butyl concurrently, 3- (alkoxides aryloxycarbonyl ⁇ Mino)
  • ditert-butyl dicarbonate is added to a mixture of piperidine (1) and a base.
  • the mixture after completion of the B ocification reaction contains tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine _ 1 _carboxylate (2) or its acid-added salt.
  • the mixture may be subjected to a reaction, but usually the mixture is subjected to a usual post-treatment such as filtration, neutralization, extraction, washing and the like, and then subjected to the next reaction.
  • the mixture after the above-mentioned post-treatment may be subjected to the following reaction after subjecting it to a normal isolation treatment such as distillation or crystallization.
  • optically active 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine (1 ') is used in the Bocation reaction
  • optically active tert-butyl 3- (alkoxycarbonyl) represented by the above formula (2') is usually used.
  • (Amino) piperidine monocarboxylate hereinafter abbreviated as optically active tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine monocarboxylate (2 ′)
  • optically active tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine monocarboxylate (2 ′) is usually used.
  • the above formula (3) according to the reaction of tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine_1-carboxylate (2) with a base (hereinafter also referred to as the present deprotection reaction).
  • tert-butyl 3-aminopiperidine — 1 —carboxylate (hereinafter abbreviated as tert-butyl 3-aminobiperidine 1-carboxylate (3)) will be described.
  • metal hydroxide, metal alkoxide, metal amide, metal carbonate, etc. are used as the base used in this deprotection reaction.
  • metal hydroxides include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide. Is mentioned.
  • metal alkoxide for example, an alkyl group metal alkoxide having 1 to 4 carbon atoms such as sodium methoxide, strong tert-butoxide and the like can be mentioned.
  • the metal amide include alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide.
  • the metal carbonate include alkali metal carbonates such as cesium carbonate and potassium carbonate. From the viewpoint of reactivity, metal hydroxides and metal alkoxides are preferable, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, and Al 1-4 metal alkoxides having 1 to 4 carbon atoms are more preferable, alkaline metal water. More preferred are oxides. These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 moles, preferably 2 to 5 moles per tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine 1-carboxylate (2). is there.
  • Solvents include, for example, water; tetrahydrofuran, etherol solvent such as tert-butylmethylol ether Medium: Aromatic solvents such as toluene, xylene, monochrome benzene, 1,2-dichloro benzene, etc .; 1-butanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, 4-methyl-2-pentanol, etc.
  • Alcohol solvent dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1,3-dimethyl-1 3 , 4, 5, 6—Tetrahydrol 2 (1 H) 1-pyridinone and other non-proton polar solvents; Water, ether solvent and alcohol solvent are preferred. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent to be used is usually 1 to 50 L, preferably 2 to 20 L with respect to 1 kg of tert_butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine mono 1 -carboxylate (2).
  • the reaction temperature of this deprotection reaction is usually 0 to 160 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 15 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 5 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reaction reagent used.
  • the progress of the reaction can be confirmed by usual means such as gas chromatography and high performance liquid chromatography.
  • the mixing order in this deprotection reaction is not particularly limited. Preferred embodiments include, for example, an embodiment in which a base is added to tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (2), and tert-butyl 3- (alkoxycarbonyl) to the base.
  • Amino) Piperidin 1 1 Carboxylate (2) is added.
  • the mixture after completion of the deprotection reaction contains tert-butyl 3_aminobiperidine-1-carboxylate (3) or an acid addition salt thereof, and the mixture is filtered, if necessary.
  • Tert-butyl 3 _ aminobiperidine _ 1-carboxylate (3) or its acid addition by subjecting to normal post-treatment such as summation, extraction, washing, etc., followed by usual isolation treatment such as distillation and crystallization
  • the salt can be isolated.
  • the isolated tert-butyl 3-aminobiperidine 1-carboxylate (3) is further recrystallized; extraction and purification; rectification; adsorption treatment of activated carbon, silica force, alumina, etc .; It may be purified by a conventional purification process such as a chromatographic method; -When optically active tert-butyl 3- (alkoxycarbonylamino) piperidine 1_carboxylate (2,) is used in this deprotection reaction, the optical activity represented by the above formula (3 ') is usually used. Tert-butyl 3-aminobiveridine 1-carboxylate is obtained. According to the present invention, tert-butyl 3-aminobiperidine monocarboxylate can be obtained safely and with high yield, which is industrially advantageous.
  • tert-Butyl 3-aminopiperidine monocarboxylate is useful, for example, as an optically active compound as a synthetic intermediate for Alzheimer's therapeutics (see International Publication No. WO 2000 00 0 0 3 0 5) It is an important compound.
  • the present invention is industrially applicable as a method for producing such a compound and its intermediate.

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Abstract

ｔｅｒｔ−ブチル　３−（アルコキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートと塩基とを反応させるｔｅｒｔ−ブチル　３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法。

Description

明 細 書 t e r t—ブチル 3—アミノビペリジン一 1一カルボキシレー卜の製造方法 およびその中間体 技術分野
本発明は、 t e r t—ブチル 3—アミノビペリジン一 1一カルボキシレ一 トの製造方法およびその中間体に関する。 背景技術
t e r t一ブチル 3—アミノビペリジン _ 1—カルボキシレートの製造方 法としては、 例えば、 t e r t—ブチル 3—アジドピペリジン一 1—カルボ キシレートを還元する方法が知られている （特許文献 1参照） 。 しかしながら 、 かかる方法は、 アジド化合物の安全面において工業的に満足できるものでは なかった。
[特許文献 1 ]国際公開第 2 00 5ノ 0 0 0 3 0 5号 発明の開示
このような状況のもと、 本発明者らは、 工業的に有利な t e r t—ブチル 3—ァミノピペリジン一 1—カルボキシレ一卜の製造方法について検討したと ころ、 アルコキシ部分が 1級または 2級のアルコキシ基である t e r t—ブチ ル 3— （アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリ ジン一 1—カルボキシレー ト と塩基とを反応させることにより、 1位の窒素原子上のカーバメート保護基と 、 3位に結合しているアミノ基上のカーバメート保護基のうち、 3位に結合し ているアミノ基上のカーバメート保護基が選択的に脱離し、 t e r t—ブチル 3—アミノビペリジン一 1—カルボキシレー卜が収率よく得られることを見 出した。 すなわち、 本発明は、 下記 〔 1〕 〜 〔 1 0〕 に記載の発明を提供するもので ある。
Figure imgf000002_0001
(式中、 R 1 および R2 は、 それぞれ独立に水素原子または炭素数 1〜8のァ ルキル基を表わす。 ）
で示される t e r t—ブチル 3— （アルコキシカルボニルァミノ） ピベリジ ボキシレートと塩基とを反応させる式 （3)
Figure imgf000002_0002
で示される t e r t —ブチル 3 —アミノビペリジン一 1—カルボキシレート の製造方法。
〔2〕 塩基が、 金属水酸化物または炭素数 1〜4の金属アルコキシドである 〔 1〕 項に記載の製造方法。
〔3〕 塩基が、 アルカリ金属水酸化物である 〔 1〕 項に記載の製造方法。
〔4〕 式 （2 ) で示される t e r t —ブチル 3 - (アルコキシカルボニルァ
1 一カルボキシレートが、 式 （2， ）
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1 および R 2 は、 それぞれ上記と同じ意味を表わし、 *は当該炭素 原子が光学活性中心であることを表わす。 ）
で示される光学活性な t e r t—ブチル 3— (アルコキシカルボニルァミノ ) ピペリジン一 1—カルボキシレートであり、 得られる式 （3 ) で示される t e r t—ブチル 3—ァミノピペリジン一 1—カルボキシレートが、 式 （ 3 '
Figure imgf000003_0002
(式中、 *は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。 ）
で示される光学活性な t e r t—ブチル 3 —アミノビペリジン一 1—カルボ キシレートである 〔 1〕 項〜 〔3〕 項のいずれかに記載の製造方法。
Figure imgf000003_0003
(式中、 R 1 および R 2 は、 それぞれ上記と同じ意味を表わす。 ）
で示される 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジンの 1位を t e r t —ブチルカルボキシレート化して式 （2 ) で示される t e r t—ブチル 3 -
(アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1—カルボキシレートを得るェ 程をさらに含む 〔 1〕 項〜 〔3〕 項のいずれかに記載の製造方法。
Figure imgf000003_0004
(式中、 R 1 および R 2 は、 それぞれ上記と同じ意味を表わし、 *は当該炭素 原子が光学活性中心であることを表わす。 ）
で示される光学活性な 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジンの 1位 を t e r t —ブチルカルボキシレ一ト化して式 （2 ' ) で示される t e r t _ ブチル 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1—カルボキシレ ートを得る工程をさらに含む 〔4〕 項に記載の製造方法。
〔 7〕 t e r t一ブチルカルボキシレ一ト化が、 式 （ 1) で示される 3— (ァ ルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジンまたは式 （ 1 ' ) で示される光学活性 な 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジンと、 二炭酸ジ t e r t—ブ チルとを反応させて行われる 〔5〕 項または 〔6〕 項に記載の製造方法。
〔8〕 R 1 と R2 力 ともにメチル基である 〔 1〕 項〜 〔 7〕 項めいずれかに 記載の製造方法。
〔9〕 t e r t—ブチル 3— (イソプロポキシカルボニルァミノ） ピベリジ ン一 1—力ノレボキシレート。
〔 1 0〕 光学活性な t e r t—ブチル 3 _ (イソプロポキシカルボニルアミ ノ） ピぺリジン一 1—カルボキシレート。 発明を実施するための形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
まず、 上記式 （2) で示される t e r t—ブチル 3— (アルコキシカルボ ニルァミノ） ピペリジン一 1—カルボキシレート （以下、 t e r t—ブチル 3 - (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1—カルボキシレート （2 ) と略記する。 ） とその製造方法について説明する。 式中、 R 1 および R2 で 示される炭素数 1〜 8のアルキル基と しては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチノレ基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル 基、 イソへキシル基、 ヘプチル基、 イソへプチル基、 ォクチル基、 イソォクチ ル基等が挙げられる。 R 1 および R2 としては、 独立に水素原子、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基が好ましく、 R 1 と R2 力 ともにメチ ル基であることがより好ましい。 t e r t—ブチル 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1— カルボキシレート （2) としては、 例えば t e r t—ブチル 3— (エトキシ カルボニルァミノ） ピぺリジン一 1一カルボキシレート、 t e r t—ブチル 3— (プロポキシカルボニルァミノ） ピぺリジン _ 1 _カルボキシレート、 t e r t _ブチル 3— （イソブトキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1—力 ルボキシレート、 t e r t—ブチル 3 _ (イソプロポキシカルボニルァミノ ) ピぺリジン一 1一カルボキシレート等が挙げられる。 これらの化合物は、 任 意の酸の付加塩であってもよい。 t e r t—ブチル 3 _ (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1— カルボキシレート （2) の製造方法は特に限定されず、 任意の公知の方法によ り製造して本発明に用いることができる。 ここでは好ましい例の一つと して、 上記式 （ 1) で示される 3— （アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （以 下、 ¾— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （ 1 ) と略記する。 ） と 二炭酸ジ t e r t—ブチルとの反応 （以下、 B o c化反応と略記する。 ) を挙 げる。 '
3 - (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （ 1 ) としては、 例えばェ チル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート、 プロピル ピペリジン一 3—ィル カーバメート、 ブチル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメート、 イソプロピル ピぺリ ジン一 3—ィルカーバメー ト、 イソブチル ピペリジン一 3—ィルカー バメー ト、 2—ェチルへキシル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメー ト等が挙げ られる。 これらの化合物は、 任意の酸の付加塩であってもよい。
3 - (アルコキシカルボニルァミ ノ） ピぺリジン （ 1 ) は、 例えば、 3— ( アルコキシカルボニルァミノ） ピリジンを接触水素還元することにより得られ る。 また、 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （ 1 ) を、 例えば 、 光学活性な酒石酸、 光学活性なマンデル酸、 光学活性なカンファースルホン 酸、 光学活性な乳酸等の光学活性な酸を用いて光学分割すれば、 上記式 （ 1 ' ) で示される光学活性な 3— （アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （以 下、 光学活性 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （ 1 ' ) と略記 する。 ） が得られる。 かかる光学分割を行う場合、 R 1 と R2 がともにメチル 基であるときは光学活性な酒石酸を用いることが好ましく、 R 1 がメチル基か つ R2 が水素原子のときは光学活性なマンデル酸を用いることが好ましい。 二炭酸ジ t e r t—ブチルの使用量は、 3— (アルコキシカルボニルァミノ ) ピぺリ ジン （ 1 ) に対して、 通常 0. 9〜 3モル倍、 好ましくは 1〜 2モル 倍である。
B o c化反応は、 通常、 溶媒の存在下で実施される。 溶媒と しては、 例えば 、 水 ； テトラヒ ドロフラン、 t e r t—ブチルメチルエーテル等のエーテル溶 媒； ァセ トニトリル等の二トリル溶媒；酢酸ェチル等のエステル溶媒； トルェ ン等の芳香族溶媒； メタノール、 1—ブタノール、 2—プロパノール、 2—メ チル _ 2—プロパノール等のアルコール溶媒等が挙げられる。 これら溶媒は、 単独で用いてもよいし、 2種以上を同時に用いてもよい。 溶媒の使用量は、 3 - (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （ 1 ) 1 k gに対して、 通常 1 〜 5 0 L、 好ましくは 2〜20 Lである。 また、 かかる B o c化反応は、 塩基の存在下で実施されてもよい。 塩基とし ては、 例えば、 炭酸水素ナトリ ウム、 炭酸水素カリ ウム等のアルカリ金属炭酸 水素塩； 炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ゥム等のアル力リ金属炭酸塩；水酸化ナト リ ウム、 水酸化カリ ウム等のアルカリ金属水酸化物 ； トリェチルァミン、 ジィ ソブチルェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基； 等が挙げられる。 これら塩基 は、 単独で用いてもよいし、 2種以上を同時に用いてもよい。 塩基の使用量は 、 二炭酸ジ t e r t—プチルに対して、 通常 1〜 5モル倍、 好ましくは 1〜 2 モル倍である。 かかる 3 _ (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （ 1) として酸付加塩を用いる場合、 上記の塩基の使用量は、 該塩に含まれる酸を中 和するのに必要な量を考慮して決めればよい。
B o c化反応の反応温度は、 通常一 1 0〜8 0°C、 好ましくは 0〜50°Cで ある。 反応時間は、 反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、 通常 1 5分〜 1 2時間、 好ましくは 3 0分〜 5時間である。 反応の進行は、 ガスクロマ トグ ラフィー、 高速液体クロマトグラフィ一等の通常の手段により確認できる。
B o c化反応における混合順序は特に限定されない。 好ましい実施態様とし ては、 例えば、 3— （アルコキシカルボ-ルァミノ） ピぺリジン （ 1 ) に塩基 と二炭酸ジ t e r t _ブチルとを同時並行的に加えていく態様や、 3— (アル コキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （ 1 ) と塩基との混合物中に二炭酸ジ t e r t _ブチルを加えていく態様等が挙げられる。
B o c化反応終了後の混合物中には、 t e r t—ブチル 3— (アルコキシ カルボニルァミノ） ピぺリジン _ 1 _カルボキシレート （2) またはその酸付 加塩が含まれており、 これをそのまま次の反応に供してもよいが、 通常、 該混 合物を、 ろ過、 中和、 抽出、 洗浄等の通常の後処理に付した後に次の反応に供 する。 もちろん、 上記後処理後の混合物を、 蒸留や結晶化等の通常の単離処理 に付した後に次の反応に供してもよいし、 さらに、 再結晶 ；抽出精製 ；精留 ； 活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸着処理； シリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一等のクロマ トグラフィ一法；等の通常の精製処理に付した後に次の反応に供 してもよレ、。
B o c化反応に光学活性 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （ 1 ' ) を用いた場合は、 通常、 上記式 （2 ' ) で示される光学活性な t e r t —ブチル 3— (アルコキシカルボニルァミ ノ） ピぺリ ジン一 1一カルボキシ レート （以下、 光学活性 t e r t—ブチル 3— (アルコキシカルボニルアミ ノ） ピぺリジン一 1 _カルボキシレート （2 ' ) と略記する。 ） が得られる。 次に、 t e r t—ブチル 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン _ 1—カルボキシレート （2) と塩基との反応 （以下、 本脱保護反応と称する こともある。 ） による上記式 （ 3 ) で示される t e r t—ブチル 3—ァミノ ピぺリジン _ 1 _カルボキシレート （以下、 t e r t—ブチル 3—アミノビ ペリジン一 1一カルボキシレート （3) と略記する。 ） の製造方法について説 明する。 本脱保護反応に用いる塩基としては、 金属水酸化物、 金属アルコキシド、 金 属アミ ド、 金属炭酸塩等が用いられる。 かかる金属水酸化物としては、 例えば 、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化カリ ウム等のアルカリ金属水酸 化物や、 水酸化カルシウム、 水酸化バリ ウム等のアルカ リ土類金属水酸化物が 挙げられる。 金属アルコキシドとしては、 例えば、 ナトリ ウムメ トキシド、 力 リ ウム t e r t—ブトキシド等の炭素数 1〜 4のアル力リ金属アルコキシドが 挙げられる。 金属アミ ドとしては、 '例えば、 ナトリ ウムアミ ド、 リチウムアミ ド等のアルカ リ金属アミ ドが挙げられる。 金属炭酸塩としては、 例えば、 炭酸 セシウム、 炭酸カリ ウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。 反応性の観点 から、 金属水酸化物、 金属アルコキシドが好ましく、 アルカリ金属水酸化物、 アル力リ土類金属水酸化物、 炭素数 1〜 4のアル力リ金属アルコキシドがより 好ましく、 アルカリ金属水酸化物がさらに好ましい。 これら塩基は、 単独で用 いてもよいし、 2種以上を同時に用いてもよい。 塩基の使用量は、 t e r t— ブチル 3— （アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1—カルボキシレ —ト （2) に対して、 通常 1〜 1 0モル倍、 好ましくは 2〜 5モル倍である。 本脱保護反応は、 通常、 溶媒の存在下で実施される。 溶媒としては、 例えば 水 ；テトラヒ ドロフラン、 t e r t—ブチルメチノレエ一テル等のエーテノレ溶 媒 ； トルエン、 キシレン、 モノクロ口ベンゼン、 1 , 2—ジクロ口ベンゼン等 の芳香族溶媒； 1—ブタノール、 2—プロパノール、 2—メチル— 2—プロパ ノール、 4—メチル一 2—ペンタノール等のアルコール溶媒 ； ジメチルスルホ キシド、 スルホラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 1， 3—ジメチル一 2 _イ ミダゾリジノン 、 1， 3—ジメチル一 3， 4， 5， 6—テ トラヒ ドロ一 2 ( 1 H ) 一ピリジノ ン等の非プロ トン性極性溶媒 ； 等が挙げられる。 水、 エーテル溶媒、 アルコー ル溶媒が好ましい。 これら溶媒は、 単独で用いてもよいし、 2種以上を同時に 用いてもよい。 溶媒の使用量は、 t e r t _ブチル 3— (アルコキシカルボ ニルァミノ） ピぺリジン一 1 —カルボキシレート （2 ) 1 k gに対して、 通常 1〜5 0 L、 好ましくは 2〜 2 0 Lである。 本脱保護反応の反応温度は、 通常 0〜 1 6 0 °C、 好ましくは 5 0〜 1 2 0 °C である。 反応時間は、 反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、 通常 1 5分 〜1 2時間、 好ましくは 3 0分〜 5時間である。 反応の進行は、 ガスクロマト グラフィー、 高速液体クロマトグラフィ一等の通常の手段により確認できる。 本脱保護反応における混合順序は特に限定されない。 好ましい実施態様とし ては、 例えば、 t e r t—ブチル 3— （アルコキシカルボニルァミノ） ピぺ リジン— 1—カルボキシレート （2 ) に塩基を加えていく態様や、 塩基に t e r t—ブチル 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリ ジン一 1一カルボ キシレート （2 ) を加えていく態様等が挙げられる。 本脱保護反応終了後の混合物中には、 t e r t—プチル 3 _アミノビペリ ジン— 1—カルボキシレート （3 ) またはその酸付加塩が含まれており、 該混 合物を、 必要により、 ろ過、 中和、 抽出、 水洗等の通常の後処理に付した後、 蒸留や結晶化等の通常の単離処理に付すことにより、 t e r t—ブチル 3 _ アミノビペリジン _ 1—カルボキシレート （3 ) またはその酸付加塩を単離す ることができる。 単離された t e r t—ブチル 3—アミノビペリジン一 1― カルボキシレー ト （ 3 ) は、 さらに、 再結晶 ；抽出精製；精留 ； 活性炭、 シリ 力、 アルミナ等の吸着処理； シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一等のクロマ トグラフィ一法 ；等の通常の精製処理より精製されてもよい。 - 本脱保護化反応に光学活性 t e r t—ブチル 3— (アルコキシカルボニル ァミノ） ピぺリジン一 1 _カルボキシレート （2， ） を用いた場合は、 通常、 上記式 （ 3 ' ) で示される光学活性な t e r t—プチル 3—アミノ ビベリジ ン一 1 —カルボキシレー トが得られる。 本発明によれば、 t e r t —ブチル 3—アミノビペリジン一 1 一カルボキ シレートを安全に、 かつ、 収率よく得ることができるため、 工業的に有利であ る。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれら実施 例により限定されるものではない。 参考例 1 : (R) —イソプロピル ピペリ ジン一 3—ィルカーバメート L一 酒石酸塩
イソプロピル ピリ ジン一 3—ィルカ一バメー ト 200 g (1. 1 1 m o 1 ) と齚酸 l O O g (1. 66 m o 1 ) と水 300 gとからなる溶液と、 パラジ ゥム炭素 （1 0%) 20. 0 gとを混合し、 得られた混合物を、 水素圧 0. 5 〜0. 9MP a、 85〜95°Cで 1 1時間攪拌した。 反応終了後、 パラジウム 炭素をろ別して反応溶液を得、 パラジウム炭素を水 1 00 gで洗浄して洗浄液 を得、 前記反応溶液と洗浄液とを合一した。 得られた溶液に 1ーブタノール 8 O OmLを加え、 内容量が約 80 OmLになるまで濃縮した。 得られた濃縮残 渣と 1—ブタノ一ル 400 m Lと L一酒石酸 1 92. 1 g (1. 28 m o 1 ) とを混合した。 得られた混合物を 70°Cで 3時間撹拌した後、 攪拌を続けなが ら 10°Cまで徐々に冷却したところ、 その途中から結晶が析出した。 該結晶を ろ取し、 乾燥させることにより、 白色結晶として （R) —イソプロピル ピぺ リ ジン一 3—ィルカーバメート L一酒石酸塩 1 1 6. 9 gを得た。 収率 3 1 . 3 %。 参考例 2 ： ( S) —イソプロピル ピペリ ジン一 3—ィルカーバメート D— 酒石酸塩
参考例 1で （R) —イソプロピル ピペリ ジン一 3—ィルカーバメート L —酒石酸塩をろ別して得られたろ液を濃縮し、 得られた残渣に水 494 gを加 えた。 得られた混合物を 35 °Cに調整した後、 そこに炭酸ナトリ ウム 224 g ( 2. 1 1 m o 1 ) を分割添加した。 得られた混合物に、 齚酸ェチル 260 g を加えて混合し、 分液処理により有機層を取得した。 水層を酢酸ェチル 244 gで抽出し、 得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。 得られた有 機層を無水硫酸ナトリ ウム 1 35 gで乾燥した。 硫酸ナトリ ゥムをろ別し、 得 られた溶液を濃縮処理した。 得られた残渣にエタノール 453 gと D—酒石酸 1 68 g (0. 8 7 m o 1 ) とを加え、 得られた混合物を 70 °Cで 3時間撹拌 した後、 攪拌を続けながら 10°Cまで徐々に冷却したところ、 その途中から結 晶が析出した。 該結晶をろ取し、 エタノール 1 76 gで洗浄した。 得られた結 晶を乾燥させることにより、 白色結晶として （S) —イソプロピル ピベリジ ン一 3—ィルカ一バメート D—酒石酸塩 74. l gを得た。 この結晶をエタ ノール 1 75 gに懸濁させ、 得られた懸濁液を 70°Cで 1時間撹拌した後、 1 0°Cまで冷却した。 得られた懸濁液から結晶を.ろ取し、 該結晶をエタノール 5 9 gで洗浄した。 得られた結晶を乾燥することにより、 白色結晶と して （S) 一イソプロピル ピぺリ ジン一 3—ィルカーバメー ト D—酒石酸塩 72. 1 gを得た。 イソプロピル ピリ ジン一 3—ィルカーバメー トからの収率 1 9. 3 %。 得られた （S) —イソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート D— 酒石酸塩の一部と トリェチルァミンとを反応させることによりイソプロピル ピペリジン一 3—ィルカーバメートを取り出し、 これを 3， 5—ジニトロベン ゾイルク口ライ ドで誘導体化して、 高速液体クロマトグラフィ一にて分析した ところ、 該塩中のイソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートの光学純 度は、 9 9. 4 % e e ( S体） であった。
ぐ光学純度分析条件 >
カラム ： CH I RALCE L (登録商標） AS— RH 4. 6 X 1 5 0 mm, 5 μ
(ダイセル化学工業株式会社製）
移動相 ： A =水、 B -ァセ トニトリル、 A/B = 7 0Z3 0
流量 ： 1. O m l /分
検出器 ： U V 2 5 4 n m
保持時間 ： S体 = 1 9. 1分、 1 体= 3 1. 5分 実施例 1 ： ( S) — t e r t—ブチル 3 _ (イソプロポキシカルボニルアミ ノ） ピぺリジン _ 1 _カルボキシレート
参考例 2で得た （S) —イソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート D—酒石酸塩 1 0. O g ( 2 9. 7 mm o l 、 9 9. 4 % e e ) とテトラヒ ド 口フラン 5 0 m Lと水 5 mLとを混合し、 そこに、 炭酸ナトリ ウム 6. 3 g ( 5 9. 4 mm o 1 ) と水 2 5 m Lとの混合溶液を 1時間かけて滴下した。 滴下 中の混合物の内温は 1 0〜 2 0°Cであった。 滴下終了後、 得られた混合物を 2 0°Cで 3 0分撹拌した。 得られた混合物に、 二炭酸ジ t e r t —ブチル 6. 5 g ( 2 9. 7 mm o 1 ) とテ トラヒ ドロフラン 1 0 m Lとの混合溶液を 1時間 かけて滴下した。 滴下中の混合物の内温は 1 0〜 2 0°Cであった。 得られた混 合物を室温で 1時間撹拌した。 得られた混合物に水 5 O m Lを加えて混合し、 分液処理により有機層を取得した。 水層をテ トラヒ ドロフラン 3 O m Lで抽出 し、 得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、 2 0重量％クェン 酸水溶液 2 O m Lで 2回、 飽和食塩水 2 O m Lで 1回、 順に洗浄した。 得られ た有機層を硫酸ナトリ ウムで脱水処理した。 硫酸ナトリ ウムをろ別し、 得られ た溶液を濃縮した後、 得られた油状物にヘプタン 1 O m Lを加えたところ、 結 晶が析出した。 該結晶をろ取し、 ヘプタン 5 m 1 で洗浄した。 得られた結晶を 乾燥することにより、 白色結晶として （S) — t e r t—ブチル 3— (イソ プロポキシカルボニルァミノ） ピぺリジン _ 1 _カルボキシレート 7. 6 5 g を得た。 収率 9 0 %
1 H-NMR (C D C 1 a > 4 0 0MH z ) δ p p m ： 5. 0 0 - 4. 8 2 ( 1 H, m) 4. 7 3 ( 1 H, b r s ) 、 3. 6 7— 3. 2 4 (4 H, m) 、 1 . 8 9— 1. 6 2 ( 2 H, m) 、 1. 5 9— 1. 4 4 ( 2 H、 m) 、 1. 4 6 ( 9 H, s ) 、 1. 2 9 ( 6 H, d , J = 5. 2 H z )
1 3 C - NMR (C D C 1 a , 1 0 OMH z ) 6 p p m : 1 5 5. 3、 1 5 4 . 9、 7 9. 7、 7 2. 3、 6 8. 0、 4 8. 9、 4 6. 4、 4 3. 9、 3 0 . 1、 2 8. 4、 2 2. 4、 1 7. 9 実施例 2 : ( S) — t e r t—ブチル 3—アミノビペリジン一 1—カルボキ シレート
実施例 1で得た （S) — t e r t—ブチル 3 _ (イソプロポキシカルボ二 ルァミノ） ピペリジン一 1一カルボキシレート 5. 0 0 g ( 1 7. 5 mm o 1 ) と 1 —ブタノ一ル 2 O mLとを混合し、 得られた混合物を 1 0 0°Cに調整し た。 そこに、 水酸化力リ ウム 2. 9 4 g ( 5 2. 5 mm o 1 ) を 5分かけて添 加した。 得られた混合物を 1 0 0°Cで 1時間撹拌した後、 室温まで冷却し、 そ こに水 5 m Lを加え、 分液処理により有機層を取得した。 水層を 1 —ブタノー ル 1 O mLで抽出し、 得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、 水 1 O m Lで 2回洗浄した。 得られた有機層を濃縮処理することにより、 薄黄 色油状物として （S) - t e r t—プチル 3—アミノビペリジン一 1 _カル
移検保流ポキシレート 3. 0 8 gを得た。 収率 8 8%
動持量出
( S ) - t e r t -ブチル 3 _アミノ ビペリ ジン一 1—カルボキシレート を 3, 5—ジニトロべンゾイルク口リ ドで誘導体化して、 高速液体クロマ トグ ラフィ一にて分析したところ、 その光学純度は 9 9. 4 % e e ( S体） であつ た。
<光学純度分析条件 >
カラム ： CH I RAL CE L (登録商標） AS— RH
4. 6 X 1 5 0 mm, 5 m
(ダイセル化学工業株式会社製）
相 ： A =水、 B =ァセ トニ ト リル、 AZB = 6 0/4 0
： 1. Om l Z分
器 ： UV 2 5 4 nm
時間 ： S体- 1 1. 4分、 尺体= 1 2. 3分 実施例 3 ： (S) — t e r t—ブチル 3—アミノ ビペリ ジン一 1 _カルボキ シレー ト
実施例 1で得た （S) — t e r t—ブチル 3 _ (イソプロポキシカルボ二 ルァミノ） ピぺリ ジン一 1一カルボキシレー ト 5 7 3 m g ( 2. 0 0 mm o 1 ) と 2—プロパノール 3 mLとを混合し、 得られた混合物に、 水酸化カリ ウム 3 3 7 m g (6. 00 mm o 1 ) を添加した。 得られた混合物をォートク レー ブ中、 1 00°Cで 3時間撹拌した。 攪拌中の内圧は 0. 2MP aであった。 得 られた混合物を室温まで冷却し、 そこに 1—ブタノール 1 OmLと水 5mLと を加え、 分液処理により有機層を取得した。 水層を 1—ブタノール 1 OmLで 抽出し、 得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、 水 5 mLで 2 回洗浄した。 得られた有機層を濃縮処理することにより、 薄黄色油状物と して ( S) - t e r t—ブチル 3—アミノビペリジン一 1 _カルボキシレー ト 3 5 2 m gを得た。 収率 8 8 % 実施例 2と同様に高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、 （S) — t e r t—ブチル 3—ァミ ノ ピぺリ ジン一 1一カルボキシレー トの光学純度 は 9 9. 4 % e e ( S体） であった。 実施例 4 (S) — t e r t—ブチル 3—アミノ ビペリ ジン一 1—カルボキシ レー ト へミ フマル酸塩
実施例 3と同様にして得た （S) - t e r t一ブチル 3—アミノビベリジ ン一 1—カルボキシレー トと 2—プロパノール 2 0 m Lとフマル酸 1 1 6 g ( 1. 00 m o 1 ) とを混合した。 得られた混合物を 8 0°Cで 1時間撹拌し、 1 0°Cまで冷却したところ、 結晶が析出した。 該結晶をろ取し、 2—プロパノ一 ル 5 mLで洗浄した。 得られた結晶を乾燥することにより、 白色結晶として （ S) — t e r t—ブチル 3—アミノ ビペリ ジン一 1一カルボキシレート へ ミフマル酸塩 4 1 3 m gを得た。 収率 8 0 % 得られた （S) - t e r t—プチル 3—アミノビペリジン一 1—カルボキ シレート へミフマル酸塩の一部と トリェチルァミンとを反応させることによ り （S) — t e r t—ブチル 3—アミノ ビペリ ジン一 1 _カルボキシレー ト を取り出し、 これを 3 , 5—ジニトロべンゾイルク口ライ ドで誘導体化して、 実施例 2と同様の条件で高速液体クロマ トグラフィ一にて分析したところ （S ) 一 t e r t—ブチル 3—アミノビペリジン一 1—カルボキシレートの光学 純度は 9 9. 8 % e e ( S体） であった。 産業上の利用可能性
t e r t—ブチル 3—ァミノピペリジン一 1一カルボキシレートは、 例え ば、 その光学活性体がアルツハイマー治療薬の合成中間体 （国際公開第 2 00 5 0 0 0 3 0 5号参照） として有用である等、 重要な化合物である。 本発明 は、 かかる化合物の製造方法およびその中間体として、 産業上利用可能である

Claims

請 求 の 範 囲 請求項 1
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 1 および R 2 は、 それぞれ独立に水素原子または炭素数 1〜 8のァ ルキル基を表わす。 ）
で示される t e r t _ブチル 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピベリジ 塩基とを反応させる式 （3 )
Figure imgf000012_0002
で示される t e r t—ブチル 3 —ァミノピぺリジン一 1—カルボキシレート の製造方法。 請求項 2
塩基が、 金属水酸化物または炭素数 1〜4の金属アルコキシドである請求項 1 に記載の製造方法。 請求項 3
塩基が、 アル力リ金属水酸化物である請求項 1に記載の製造方法。 請求項 4
式 （ 2 ) で示される t e r t—ブチル 3 - (アルコキシカルボニルァミノ） レートが、 式 （ 2， ）
Figure imgf000012_0003
(式中、 R 1 および R 2 は、 それぞれ上記と同じ意味を表わし、 *は当該炭素 原子が光学活性中心であることを表わす。 ）
で示される光学活性な t e r t—ブチル 3— （アルコキシカルボニルァミノ ) ピペリジン一 1—カルボキシレ一トであり、 得られる式 （3 ) で示される t e r t—ブチル 3 アミノビペリジン一 1—カルボキシレー卜が、 式 （ 3 ' )
Figure imgf000013_0001
(式中、 *は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。 ）
で示される光学活性な t e r t—プチル 3—アミノビペリジン一 一力ノレホ キシレートである請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。 請求項 5
式 （ 1 ) — .
Figure imgf000013_0002
(式中、 R 1 および R 2 は、 それぞれ上記と同じ意味を表わす。 ）
で示される 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジンの 1位を t e r t —ブチルカルボキシレート化して式 （ 2 ) で示される t e r t —ブチル 3—
(アルコキシカルボニルァミノ） ピペリジン一 1—カルボキシレートを得るェ 程をさらに含む請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。 請求項 6
Figure imgf000013_0003
(式中、 R 1 および R 2 は、 それぞれ上記と同じ意味を表わし、 *は当該炭素 原子が光学活性中心であることを表わす。 ）
で示される光学活性な 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジンの 1位 を t e r t —ブチルカルボキシレ一ト化して式 （ 2 ' ) で示される t e r t— ブチル 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1—カルボキシレ ―トを得る工程をさらに含む請求項 4に記載の製造方法。 請求項 7
t e r t ブチルカルボキシレート化が、 式 （ 1 ) で示される 3— (アルコキ シカルボニルァミノ） ピぺリジンまたは式 （ 1 ' ) で示される光学活性な 3— (アルコキシカルボニルァミノ） ピぺリジンと、 二炭酸ジ t e r t _ブチルと を反応させて行われる請求項 5または 6に記載の製造方法。 請求項 8
R 1 と R ともにメチル基である請求項 1〜 7のいずれかに記載の製造方 法。 請求項 9
t e r t—ブチノレ 3— （イソプロポキシカルボニルァミノ） ピぺリジン 一カルボキシレー ト。 請求項 1 0
光学活性な t e r t—ブチル 3 - (イ ソプロポキシカルボニルァミノ） ピぺ リジン一 1 —カルボキシレー ト。
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