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WO2009022730A1 - Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 - Google Patents

Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 Download PDF

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Publication number
WO2009022730A1
WO2009022730A1 PCT/JP2008/064610 JP2008064610W WO2009022730A1 WO 2009022730 A1 WO2009022730 A1 WO 2009022730A1 JP 2008064610 W JP2008064610 W JP 2008064610W WO 2009022730 A1 WO2009022730 A1 WO 2009022730A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
acceptable salt
pharmacologically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2008/064610
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shogo Sakuma
Tsuyoshi Endo
Noriko Kanakubo
Masahiko Arai
Toshihiro Takahashi
Toshiyasu Imai
Kumiko Taguchi
Eriko Nakata
Nobutaka Mochiduki
Masatoshi Ushioda
Makoto Tsuda
Kazuhide Inoue
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co., Ltd. filed Critical Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Publication of WO2009022730A1 publication Critical patent/WO2009022730A1/ja

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a piperazine derivative having a P 2 X 4 receptor antagonistic action.
  • AT P receptors are classified into P 2 Y family of P 2 X Fuami Lee and G protein-coupled receptor ionotropic receptors, respectively seven to date (P 2 X one 7
  • Patent Document 1 M. T sudaeta 1. (2 0 0 3) Nature, 4 2 4, 7 7 8-7 8 3 (Non-patent document 6), J effrey AM C ou 1 1 eta 1. (2 0 0 5) N ature, 4 3 8, 1 0 1 7— 1 0 2 1 (Non-patent Document 7) and US Patent Publication 2 0 0 5 0 0 7 4 8 1 9 (Patent Document 1))
  • a substance that inhibits the action of the P 2 X 4 receptor is expected as a prophylactic or therapeutic agent for pain in neuropathic pain.
  • R 2 is hydrogen, halogen, nitro, cyan, C (O) 1 OR 3 , C ( ⁇ ) 1 NR 4 R 5 , S ⁇ 2 _OR 3 , S ⁇ 2 — NR 4 R 5 , or is hydrogen, and R 2 is halogen, nitro, cyan, C (O) ⁇ R a, C ( ⁇ ) -NR 4 R 5, SO 2 -OR 3 , SO 2 NR 4 R 5 ))
  • paroxetine selective serotonin reuptake inhibitors
  • S S R I selective serotonin reuptake inhibitors
  • paroxetine is considered to be a compound with few serious side effects when administered as a single agent, but only when compared to tricyclic antidepressants that have been used in the past. It is difficult to say that the incidence of side effects of paroxetine is low. Among them, it is thought to be caused by central action, and the serious one is an increased risk of suicide. In the United States since 1990, there were reports that there was a case where a strong suicide desire occurred while taking S S R I, and there were a series of lawsuits saying, “Suicide by taking S S R I”.
  • a compound having no or low activity as SSRI and having a P 2 X 4 receptor antagonistic activity is desirable.
  • Patent Document 4 WO 2 0 0 7/0 74 940
  • Patent Document 6 WO 2 0 0 8/0 2 3 8 4 7
  • Patent Document 7 WO 2 00 5/0 3 7 8 0 3
  • Patent Document 8 WO 2 0 04/0 8 9 9 15
  • Patent Document 8 include the following compounds (B) and (C) having renin inhibitory activity Etc. are described.
  • the object of the present invention is to provide a P 2 X 4 receptor antagonist containing a piperazine derivative represented by the following general formulas (I), (II) and (III) as an active ingredient, and prevention or prevention of neuropathic pain It is to provide a therapeutic agent.
  • the object of the present invention is the pipette represented by the following general formulas (I), (II) and (III). It is an object of the present invention to provide a P 2 X 4 receptor antagonist and a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain containing a azine derivative as an active ingredient.
  • A represents an aryl group or heterocyclic group which may have a substituent
  • B represents an aryl group or heterocyclic group which may have a substituent
  • X represents an alkylene having 1 to 5 carbon atoms or a bond
  • Y represents an alkylene having 1 to 5 carbon atoms which may have a double bond
  • Z represents O, S, N (R 5 ) or a bond, wherein R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 members, or 3 to 7 members. It represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by a cycloalkyl group in the ring, and n and m may be the same or different and represent 1 or 2.
  • a compound represented by or related to P 2 X 4 receptor antagonist containing a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is a compound represented by or related to P 2 X 4 receptor antagonist containing a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain comprising as an active ingredient the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a 1 is a halogen atom as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, or a carbon number 1 to 8
  • An alkylamino group having 2 to 16 carbon atoms, an acylamino group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms 8 represents a phenyl group or a chain group which may have 1 to 3 groups selected from an alkoxy group, an aryl group or a heterocyclic group, and B 1 has a substituent. Represents a good aryl group or heterocyclic group,
  • Y 1 represents an alkylene chain having 1 to 5 carbon atoms which may have a double bond
  • Z 1 represents ⁇ , S, N (R 7 ) or a bond
  • R 7 is Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or an alkyl group having 3 to 7 members. . )
  • a compound represented by or related to P 2 X 4 receptor antagonist containing a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is a compound represented by or related to P 2 X 4 receptor antagonist containing a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain comprising as an active ingredient the compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the following general formula (III),
  • a 2 is a halogen atom as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a nitro group, a cyano group, an acetylamino group, or a carbon number of 1 to 8
  • An alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms, a phenyl group or a chain optionally having 1 to 3 selected from aryl groups or heterocyclic groups Represents a dil group,.
  • B 2 is a halogen atom as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, amino A group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms,!
  • phenyl group, a naphthyl group, a benzofuranyl group, 1, 3 —benzo [d] dixonorole group, a quinolinole group, an indolyl group, a benzophenyl group Represents a Chechinole group or a pyridyl group,
  • Z 2 represents 0, S or NH
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • the present invention also relates to a P 2 X 4 receptor antagonist comprising as an active ingredient a compound represented by the above general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain comprising as an active ingredient a compound represented by the above general formula (I I I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as an active ingredient of the P 2 X 4 receptor antagonist of the present invention and a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain.
  • a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as an active ingredient of the P 2 X 4 receptor antagonist of the present invention and a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain.
  • the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof are preferred.
  • A is a halogen atom as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (except when X is a bond), an alkyl having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms Group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, dialkylamino group having 2 to 16 carbon atoms, acylamino group having 2 to 8 carbon atoms, 1 to 8 carbon atoms
  • A is substituted with a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (except when X is a bond), an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or 1 to 3 halogen atoms.
  • (3) B is a halogen atom as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, amino Group, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 16 carbon atoms, an acylamino group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and 1 to 3 halogen atoms.
  • (4) B is a halogen atom as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms 1 to 3 selected from a C6-C12 aryloxy group, a sulfamoyl group, a C1-C8 alkylsulfamoyl group, or a C2-C16 dialkylsulfamoyl group which may have phenyl group, a naphthyl group, a benzofuranyl group or a 1, 3 - base down zone [d] represented by the general formula is a Jiokisoru group (I) compound or above (1) or (2), wherein Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 and R 3 a compound represented by the above general formula (I) which is a hydrogen atom, a compound described in the above (1) to (7) or a pharmacologically acceptable compound thereof salt.
  • R 4 force A compound represented by the above general formula (I) which is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a compound described in the above (1) to (8) or a pharmacologically acceptable compound thereof. Salt.
  • the compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as the active ingredient of the P 2 X 4 receptor antagonist of the present invention and the preventive or therapeutic agent for neuropathic pain.
  • the compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used.
  • the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof are preferred.
  • B 1 force S halogen atom as a substituent, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, nitro group, cyano group A hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 16 carbon atoms, an acylamino group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and 1 to 3 carbon atoms.
  • B 1 force S halogen atom as a substituent, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and having 1 to 8 carbon atoms
  • halogen atom as a substituent, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and having 1 to 8 carbon atoms
  • a compound represented by the above general formula (II) which is a phenyl group, a naphthyl group, a benzofuranyl group or a 1,3_benzo [d] dioxol group which may have three or a compound described in the above (12) Its pharmacologically acceptable salt.
  • salt Y 1 is, to be the general formula (II) compounds represented by or above SL (1 2) - (1 4) The compound according or a pharmaceutically acceptable methylene.
  • a compound represented by the above general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as an active ingredient of the P 2 X 4 receptor antagonist of the present invention and a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain.
  • a compound represented by the above general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as an active ingredient of the P 2 X 4 receptor antagonist of the present invention and a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain.
  • the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof are preferred.
  • a 2 force S halogen atom as a substituent, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, nitrogen group, Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from a non-group or an acetylamino group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a 2 force S a substituent selected from a halogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a phenyl group which may have 1 to 3 of formula (III).
  • R 8 force A compound represented by the above general formula (III) which is a hydrogen atom or The compound according to the above (19) to (22) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • heterocyclic group examples include a benzobryl group, a 1,3-benzo [d] dioxol group, a quinolyl group, an indolyl group, a benzochelyl group, a chenyl group, and a pyridyl group.
  • alkylene chain having 1 to 5 carbon atoms examples include alkylene chains having 1 to 3 carbon atoms such as a propylene chain, an ethylene chain, and a methylene chain, and a methylene chain is preferable.
  • alkylene chain having 1 to 5 carbon atoms which may have a double bond examples include 1 CH 2 CH ⁇ CH—.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group and hexyl group.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom of ⁇ 3 is substituted with a halogen atom such as 1 ⁇ 3 fluorine atom, chlorine atom or bromine atom.
  • a halogen atom such as 1 ⁇ 3 fluorine atom, chlorine atom or bromine atom.
  • Methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group or t-butyl group, etc., preferably trifluoromethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 2-promoethyl group or 2 —Fluoroethyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the 3- to 7-membered ring-opening alkyl group include a ring-opening hexyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3- to 7-membered ring-opened alkyl group include a cyclopropylmethyl group.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the acyl group having 2 to 8 carbon atoms include a acetylamino group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms examples include 1
  • Methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyroxy or t-butyloxy groups substituted by halogen atoms such as 3 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms are preferable, Is a trifluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a 2-chloroethoxy group, a 2-bromoethoxy group, or
  • alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms examples include a methylamino group, an ethylamino group, and a ioptylamino group.
  • dialkylamino group having 2 to 16 carbon atoms examples include a dimethylamino group, a jetyl amino group, and a methylpropylamino group.
  • Examples of the aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms include a phenoxy group, a 2-methoxyphenoxy group, a 3-promophenoxy group, and a 2,4-dichlorophenoxy group.
  • Examples of the C2-C9 alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, a ethoxycarbonyl group, and a t-butoxycarbonyl group.
  • alkyl strength ruberamoyl group having 2 to 9 carbon atoms examples include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, and an n-butylcarbamoyl group.
  • alkylsulfamoyl group having 1 to 8 carbon atoms examples include a methylsulfamoyl group And ethylsulfamoyl group, isopropylsulfamoyl group, n-helvamoyl group and the like.
  • dialkylsulfamoyl group having 2 to 16 carbon atoms examples include a dimethylsulfamoyl group.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of the compounds represented by the above general formulas (I), (I I) and (I I I) include oxalate and hydrochloride.
  • the compound of the present invention may have optical isomers such as geometric isomers, optically active isomers, and racemates, and any of them is included in the present invention.
  • R a represents a protecting group such as a benzyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group
  • R b represents a methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, benzenesulfonyl group, etc.
  • Rc represents a lower alkyl group
  • T represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • B 1 is the same as above.
  • the starting material (a) is prepared by a known method (E. Wo oeta 1., J. Org. C he m., 1 9 9 2, 5 7, 6 25 7, Corsico N. etal., Farmaco, E d., S ci., 1 9 8 4, 3 9, 4 5 0, WO 2 00 3/0 1 5 7 8 4), and the like, and the like. 2) 1st process
  • the starting material (a) is reduced by toluene, tetrahydrofuran, benzene, Lithium aluminum hydride, bishydride hydride in a solvent that does not participate in the reaction such as silene
  • the conversion of the compound of the general formula (b) into the compound of the general formula (d) is represented by the general formula (c) in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in a solvent that does not participate in the reaction such as toluene and dichloromethane. It can be obtained by reacting sulfonyl chloride. Alternatively, pyridine can be used as a solvent and base.
  • Conversion of the compound of the general formula (d) to the compound of the general formula (f) is carried out by using a base such as sodium hydride or potassium carbonate in a solvent not involved in the reaction such as N, N-dimethylformamide or acetone. In the presence, it can be obtained by reacting phenol represented by the general formula ( e ) or heteroaryl alcohol.
  • the elimination of the protecting group (R a ) of the amino group of the compound of general formula (f) can be carried out by a usual method.
  • the protecting group is a benzyl group
  • it can be obtained by a method using 1-chloroethyl formate in a solvent not involved in the reaction such as 1,2-dichloroethane.
  • it can be obtained by a catalytic hydrogenation method using palladium monocarbon as a catalyst in a solvent such as methanol or ethanol which does not participate in the reaction.
  • Step 5 (When R 6 is not a hydrogen atom)
  • R d represents a benzyl group, an aryl group, a tert butyl group, etc.
  • X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R a is the same as above.
  • the starting material (i) can be synthesized by a known method (WO 2 04 04Z0 8 9 15 etc.) and a method analogous thereto.
  • Conversion of the compound of general formula (i) to the compound of general formula (j) can be achieved by using lithium aluminum hydride, bishydride (2—) in a solvent not involved in the reaction such as tetrahydrofuran, toluene, benzene, etc. (Methoxyxetoxy) Performed with a reducing agent such as sodium aluminum or diborane.
  • palladium catalyst such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) or palladium acetate (II) and 2-disicyl hexylphosphino 2 '
  • ligands such as, 4 ', 6, 1-triisopropinorebiphenol and 2-dicyclohexenorephosphino 2', 6'-dimethoxybiphenyl.
  • R d protecting group of the compound of general formula (1)
  • R d is a benzyl group
  • it can be obtained by a method of catalytic hydrogenation using palladium monocarbon as a catalyst in a solvent not involved in the reaction such as methanol and ethanol.
  • the compound (f) as an intermediate raw material can also be produced by the following method.
  • the starting material (m) is prepared by a known method (DD Holsworthet. A 1., B ioorg. Med. Chem., 2 0 0 5, 1 3, 2 6 5 7, WO 20 0 4/0 8 9 9 15, WO 2 0 0 5, 0 3 7 8 0 3, etc.) and can be synthesized by a method according to it.
  • Conversion of the compound of the general formula (m) to the compound of the general formula (n) is carried out in a solvent that does not participate in the reaction such as dichloromethane and toluene, azodicarboxylate ester such as azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and triflate. It can be obtained by reacting with phenol or heteroaryl alcohol represented by the general formula (e) in the presence of enylphosphine or the like. Some substrates require ultrasonic irradiation.
  • Second process Conversion of the compound of the general formula (n) to the compound of the general formula (o) can be carried out in the same manner as described in the synthesis of the raw material (b).
  • Starting material (P) is prepared by a known method (DD H o 1 sworthet. A 1., B ioorg. Med. Chem., 2 0 0 5, 1 3, 2 6 5 7, WO 20 0 4 / 0 8 9 9 1 5, WO 2 0 0 5/0 3 7 8 0 3 etc.) and similar methods It can be synthesized more.
  • a compound (X) in which one Z 1 -Y 1 in the general formula (II) is one N (R 7 ) —CH 2 is produced by the following Method B.
  • the starting material (s) can be synthesized by a known method (WO 2 0 3/0 1 5 7 8 4 etc.) or a method according thereto.
  • Conversion of the starting material (s) to the compound of general formula (u) can be accomplished by using a base such as N-methylmorpholine or triethylamine in a solvent not involved in the reaction such as N, N-dimethylformamide or dichloromethane and 1-ethyl.
  • a base such as N-methylmorpholine or triethylamine
  • a solvent not involved in the reaction such as N, N-dimethylformamide or dichloromethane and 1-ethyl.
  • 3rd process Conversion of the compound of the general formula (V) to the compound of the general formula (W) can be achieved by using lithium aluminum hydride, bis (2-methoxyxoxy) in a solvent that does not contribute to the reaction such as tetrahydrofuran and toluene. This is done with a reducing agent such as aluminum aluminum or diborane.
  • a compound (ac) in which one Z 1 -Y 1 of the general formula (II) is one S—CH 2 — is produced by the following method C.
  • the starting material (d) can be synthesized as described in Method A above.
  • Conversion of the compound of general formula (d) to the compound of general formula (aa) is carried out in the presence of a base such as cesium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride in a solvent not involved in the reaction such as acetonitrile or tetrahydrofuran. It can be obtained by reacting the thiol represented by the general formula (z).
  • Conversion of the compound of the general formula (a b) to the compound of the general formula (a c) can be performed in the same manner as described in the method A. Further, the compound (a a) which is an intermediate raw material can be produced by the following method.
  • the starting material (q) can be synthesized as described in the synthesis (2) of the raw material ( ⁇ ).
  • the reduction reaction of the compound of the general formula (ad) can be carried out in the same manner as described in the synthesis of the raw material (b).
  • the compounds represented by the above general formulas (I), (II) and (III) or pharmaceutically acceptable salts thereof refer to the above-mentioned patent documents and known documents in addition to the examples described below. Can also be manufactured. Examples of the compound of the present invention thus obtained are shown below.
  • the present compound was subjected to evaluation of P 2 X 4 receptor antagonism by intracellular C a 2 + assay, the compounds of the present invention as in Example 4 below 1 described, excellent P 2 X 4 receptor It was found to have antagonism (see Tables 19 and 20).
  • neuropathic pain It is considered useful as a preventive or therapeutic agent. That is, it is useful as an agent for preventing or treating pain associated with viral diseases such as herpes.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention may be used in combination with other drugs as necessary.
  • an obioide analgesic morphine, fentanyl
  • a sodium channel blocker novocaine, lid power in
  • NSA ID s asprin, ibuprofen
  • the compounds of the present invention described in Examples 1 8, 26, 27, 28, 30 and 31 described later are preventive or therapeutic agents for neuropathic pain with little adverse effect caused by SSRI action such as paroxetine. As expected.
  • the compounds represented by the above general formulas (I), (II) and (III) or pharmacologically acceptable salts thereof are administered to humans by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration. Can be administered.
  • a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of preparations.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used.
  • excipients milk powder, D-mannitol, crystalline cellulose, grape straw, etc.
  • disintegrants starch, carboxymethyl cellulose calcium (CMC-Ca), etc. as lubricants
  • binders include magnesium phosphate and talc.
  • HP C Hydroxypropyl cellulose
  • PVP polypyrrole pyrrolidone
  • Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffering agents, preservatives, etc. are used to adjust injections.
  • the dosage of the compound of the present invention which is an active ingredient in injections, is about 1 to about 0.
  • O Omg, 1 mg to 200 mg per day by oral administration, may be increased or decreased depending on age, symptoms, etc.
  • Penzinore 1 (4-Fonorerofeninore) Piperazine 1—2 M / l of ethyl leponate (4 90 mg, 1.4 3 mm o 1) in ethanol (6 mL) 1 M A sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. After neutralizing with 2M hydrochloric acid, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were washed with water and dried to give the title compound. (3 8 5 mg, 8 6%)
  • Example 1 1 The compounds described in Examples 1 to 17 were synthesized in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 1 The compounds described in Examples 1 to 17 were synthesized in the same manner as in Example 1.
  • chloroformic acid 1_kuroguchi ethinole (0.88 mL, 8.5 mm o 1) was added dropwise at 0 to 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (15 mL) and heated to reflux for 1 hour.
  • ATP receptor human P 2 X 4
  • the P 2 X 4 Expression 1 3 2 1 N 1 cells were seeded in a silicon reflux Chang par or 9 6 ⁇ el plates, two 4-hr cultured calcium measured at 3 7 ° C, 5% C_ ⁇ 2 conditions used.
  • Fluorescence measurement of 96-well plates using a Fluostaroptima microplate reader shows that after treatment for 15 minutes in the presence or absence of the test substance, each cell is treated with AT P (3 ⁇ M) The fluorescence intensity when adding was measured.
  • the inhibitory activity of the test substance is F 3 4 in the absence of the test substance. / F 3 8 . Inhibition rate and IC 5 in the presence of the test substance, with an increase rate of 100%. The value was calculated.
  • the filter was washed with an ice-cold buffer, and the residual radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter.
  • Non-specific binding was determined by the amount of binding in the presence of 10 ⁇ imipramine.
  • the inhibitory activity of the test compound was determined from its inhibition rate, with the value obtained by subtracting non-specific binding from the amount of binding in the absence of the test compound.
  • Synaptosome 100 yg prepared from rat brain in incubation buffer (106.2 mM NaCl, 4.5 mM KC1, 2.25 mM MgS0 4 , 1.08 raM NaH 2 P 0 4 , 22.5 mM thigh C0 3 , 9.9 raM glucose, 9 ⁇ EGTA, The mixture was reacted at 37 ° C for 15 minutes with 45 ⁇ ° ascorbic acid, pH 7.4) together with O. lyCi [3 ⁇ 4] serotonin and the test compound. The reaction mixture was incubated for 15 minutes at 4 ° C in the presence of 10 mM imipramine as basal control.
  • the reaction solution was suction filtered on a GF / B glass fiber filter using a cell harvester, washed twice with an ice-cold buffer, and then the radioactivity remaining on the filter was measured using a Top Counter scintillation counter. Set.
  • the inhibitory activity was determined by the inhibition rate relative to the specific binding amount in the absence of the test compound.
  • Table 19 shows the test results obtained by measurement using Aqua Cosmos.
  • Table 20 shows the test results obtained by measurement using Fluostaroptima.
  • the compound represented by the general formula (III) is superior. It was revealed to have a P 2 X 4 receptor antagonistic action.
  • Table 21 and Table 22 The test results obtained by Test Methods 2 and 3 are shown in Table 21 and Table 22.
  • Table 2 1 As shown in Table 21, it was revealed that the compounds described in Examples 18, 2 6, 2 7, 30 and 31 are compounds having a low serotonin transporter binding inhibition rate.
  • Example 28 As shown in Table 22, it was revealed that the compound described in Example 28 was a compound having a weak serotonin reabsorption inhibitory activity.

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Abstract

１　次の一般式（Ｉ）、（式中、Ａは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、　Ｂは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、　Ｘは炭素数１～５のアルキレン又は結合手を表し、　Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１～５のアルキレンを表し、　ＺはＯ、Ｓ等を表し、　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基等を表し、　Ｒ４は水素原子、炭素数１～８のアルキル基等を表し、　そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。　但し、Ｘが結合手のとき、Ａのアリール基が有していても良い置換基には、アルキル基は含まれない。）　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩をＰ２Ｘ４受容体拮抗剤又は神経因性疼痛の予防又は治療剤として使用する。

Description

P 2 X4 受容体拮抗剤 技術分野
本発明は、 P 2 X4 受容体拮抗作用を有するピぺラジン誘導体に関する。 背景技術
AT P受容体はイオンチャネル型受容体の P 2 Xフアミ リーと G蛋白質共役型 受容体の P 2 Yファミリーに大別され、 現在までそれぞれ 7種類 （P 2 X 一 7
糸
) 、 8種類 （P S Yi , 2 , 4 , 6 , ！ ！ _ ！ 4 ) のサブタイプが報告されてい 書
る。 P 2 Xファミ リ一のサブタイプである P 2 X4 受容体 （G e n e b a n k N o . X 8 7 7 6 3) は、 中枢神経系などで広く発現していることが報告されて いる。 （B u e l l e t a 1. ( 1 9 9 6) EMB O J . 1 5 : 5 5— 6 2 (非特許文献 l) 、 S e g u e l a e t a 1. (1 9 9 6) J . N e u r o s c i . 1 6 ： 44 8 -4 5 5 (非特許文献 2 ) 、 B o e t a 1. ( 1 9 9 5) F EB S L e t t . 3 7 5 ： 1 2 9 - 1 3 3 (非特許文献 3 ) 、 S o t o e t a 1. ( 1 9 9 6) P r o c N t l . A c a d. S c i . USA 9 3 ： 3 6 84 - 3 7 8 8 (非特許文献 4 ) 及ぴ W a n g e t a 1. ( 1 9 9 6) B i o c h e m. R e s . C o mm u n . 2 2 0 : 1 9 6 - 2 0 2 (非特許文献 5) )
さて、 神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解か つておらず、 非ステロイ ド系抗炎症剤 (NSA I D s ) やモルヒネが効かない場 合は治療法がない。 よって、 患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。 神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、 例えば、 手 術の後遺症、 脊髄損傷、 帯状疱疹、 三叉神経痛などによって引き起こされる。 最近、 井上らは異痛症 （ァロディニァ） を検出できる、 脊髄神経を損傷した動 物モデルを使い神経因性疼痛における P 2 X受容体の関与を検証した。 そして、 脊髄のミクロダリァ細胞において発現する P 2 X4受容体を介して神経傷害性の 異常疼痛 （特にァロディニァ） が誘発されることを発表している。
(M. T s u d a e t a 1 . ( 2 0 0 3) N a t u r e , 4 2 4, 7 7 8 - 7 8 3 (非特許文献 6) 、 J e f f r e y A. M. C o u 1 1 e t a 1 . (2 0 0 5) N a t u r e , 4 3 8 , 1 0 1 7— 1 0 2 1 (非特許文献 7 ) 及び米国特許公開 2 0 0 5 0 0 7 4 8 1 9 (特許文献 1 ) )
従って、 P 2 X4 受容体の働きを阻害する物質は、 神経因性疼痛における痛み の予防剤あるいは治療剤として期待される。
一方、 WO 2 0 0 4/0 8 5 4 4 0 (特許文献 2) には、
次の一般式 （A) 、
Figure imgf000004_0001
(式中、 がハロゲンで、 かつ R2 が水素、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 C ( O) 一 OR3 , C (〇） 一 NR4 R5 ， S〇2 _OR3 , S〇2 — NR4 R5 で あるか又は が水素で、 かつ R 2 がハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 C (O) ー〇 R a , C (〇） -NR 4 R 5 , S O 2 -OR3 ， S O 2 一 NR4 R 5 である。 ） で表されるベンゾフロ一 1 ' 4一ジァゼピン _ 2—オン誘導体が、 P 2 X '！ 受 容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また、 最近ィミブラミン等の三環系抗うつ剤が P 2 X4 受容体拮抗作用を有す る旨の報告がなされている。 （WO 2 0 0 7/0 4 9 8 2 5 (特許文献 3 ) ) また同じく抗うつ剤であるパロキセチンも P 2 X4 受容体拮抗作用を有する旨 の報告がなされている。 （第 4 9回日本神経化学大会 （2 0 0 6年） プログラム 講演抄録 P 3— N— 1 1 4 (非特許文献 8) )
ところで、 痛みと うつは共通の精神薬理学的な基盤をもつことが古くから示唆 されており、 セロ トニンゃノルァドレナリンの再取り込みを阻害する化合物が慢 性疼痛を軽減させることが知られている。 また、 痛みの認知において情動的側面 が非常に重要であることが報告されている。 臨床的にも、 うつがあると疼痛行動 が增強し、 慢性疼痛ではしばしば抑うつ状態となることが知られている。 したが つて、 セロ トニンゃノルァドレナリンの再取り込みを阻害する抗うつ剤には情動 的な面から疼痛を軽減させる効果が期待される。
しかしながら、 パロキセチンなどの選択的セロ トニン再取り込み阻害剤 （S S R I ) にはいくつかの有害作用が知られている。 一般的にはパロキセチンは単剤 投与においては重篤な副作用の少ない化合物であると考えられているが、 それは あくまでも従来使用されてきた三環系抗うつ剤と比較した場合である。 パロキセ チンの副作用発現率は決して低いとは言い難い。 そのなかでも、 中枢作用に起因 すると考えられており、 かつ重篤なものに自殺リスクの上昇がある。 米国で 1 9 9 0年く らいから 「S S R Iを服用中に強い自殺願望が起きた例があった」 との 報告があり、 「S S R Iの服用により自殺した」 などとする訴訟も相次いだ。 厚 生労働省もこれを受けて S S R Iの一つであるパロキセチンの添付文書に 「若年 の成人で自殺行動のリスクが高くなる可能性が報告されており、 投与する場合は 注意深く観察すること」 との記載を加えるよう指導を行なった。
したがって副作用の軽減という観点からは、 S S R I としての活性がないか低 い、 P 2 X4 受容体拮抗作用を有する化合物が望ましい。
一方、 本発明者らも P 2 X4 受容体拮抗作用を有する三環系化合物に関する特 許を出願している。 （WO 2 00 7/ 0 7 2 9 74 (特許文献 4) 、 WO 2 0 0 7/0 74 940 (特許文献 5 ) 及び WO 2 0 0 8/0 2 3 8 4 7 (特許 文献 6) )
WO 2 00 5/0 3 7 8 0 3 (特許文献 7) 及び WO 2 0 04/0 8 9 9 1 5 (特許文献 8) にはレニン阻害作用を有する下記の化合物 （B) 、 (C) 等 の記載がある。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
しかしながら上記化合物 （B) 及び （C) が P 2 X4 受容体拮抗作用あるいは 神経因性疼痛の抑制作用を有する旨の記載はこれらの文献にはない。
発明の開示
本発明の目的は下記の一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （ I I I ) で表されるピぺ ラジン誘導体を有効成分として含有する P 2 X4 受容体拮抗剤及び神経因性疼痛 の予防又は治療剤を提供することにある。
本発明の目的は下記の一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （ I I I ) で表されるピぺ ラジン誘導体を有効成分として含有する P 2 X4 受容体拮抗剤及び神経因性疼痛 の予防又は治療剤を提供することにある。
即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000007_0001
(式中、 Aは置換基を有していても良いァリール基又は複素環基を表し、
Bは置換基を有していても良いァリール基又は複素環基を表し、
Xは炭素数 1〜 5のアルキレン又は結合手を表し、
Yは二重結合を有していても良い炭素数 1〜 5のアルキレンを表し、
Zは〇、 S、 N (R5 ) 又は結合手を表し、 ここで R5 は、 水素原子又は炭素 数 1〜 8のアルキル基を表し、
R1 、 R2 及び R3 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8 のアルキル基又は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル 基を表し、
R4 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 又は 3〜 7 員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして n及ぴ mは、 同一又は異なっていても良く 1又は 2を表す。
伹し、 Xが結合手のとき、 Aのァリール基が有していても良い置換基には、 ァ ルキル基は含まれない。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する P 2 X4 受容体拮抗剤に関する。
また本発明は、 上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
また本発明は、 次の一般式 （ 1 1 ) 、 Α'— N
B1— Z1-Y1
(式中、 A1 は、 置換基としてハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 炭 素数 1〜8のアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 1 6のジアルキルアミノ基、 炭素数 2〜8のァシルァミノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ァリール基又は複素環基から選択 されるものを 1〜 3個有していても良いフエ-ル基又はチェ二ル基を表し、 B 1 は、 置換基を有していても良いァリール基又は複素環基を表し、
Y 1 は、 二重結合を有していても良い炭素数 1〜 5のアルキレン鎖を表し、 Z 1 は、 〇、 S、 N (R7 ) 又は結合手を表し、 ここで R7 は、 水素原子又は 炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
そして R6 は、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又は 3〜 7員環のシク口アルキル基を 表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する P 2 X4 受容体拮抗剤に関する。
また本発明は、 上記一般式 （ I I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。 また本発明は、 次の一般式 （ I I I ) 、
Figure imgf000009_0001
(式中、 A 2 は、 置換基としてハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセチルァミ ノ基、 炭素 数 1〜8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8の アルコキシ基、 ァリール基又は複素環基から選択されるものを 1〜 3個有してい ても良いフエニル基又はチェ二ル基を表し、 .
B 2 は、 置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個の ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水 酸基、 アミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルァミノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 ：！〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜 8のアルキルスルファモイル基、 又は 炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを 1〜 3個有 していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基、 1 , 3 —べンゾ [ d ] ジォキソーノレ基、 キノリノレ基、 イン ドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 チェ二ノレ 基又はピリジル基を表し、
Z 2 は、 0、 S又は N Hを表し、
そして R 8 は、 水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また本発明は、 上記一般式 （ I I I ) で表される化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する P 2 X 4 受容体拮抗剤に関する。
さらにまた本発明は、 上記一般式 （ I I I ) で表される化合物又はその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関 する。
発明を実施するための最良の形態 次に本発明を詳細に説明する。 '
< 1 >
本発明の P 2 X 4 受容体拮抗剤、 並びに神経因性疼痛の予防又は治療剤の有効 成分としては、 上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容され る塩のうち、 次の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
( 1 ) Aが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基 （Xが結合 手である場合を除く） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキルァ ミノ基、 炭素数 2〜 1 6のジアルキルァミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルァミ ノ基 、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1 〜8のアルコキシ基、 ァリール基又は複素環基から選択されるものを 1〜3個有 していても良いフヱニル基又はチェニル基である上記一般式 （ I ) で表される化 合物又はその薬理学的に許容される塩。
( 2 ) Aが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基 （Xが結合 手である場合を除く） 、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基又は 1〜 3個のハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基から選択されるものを 1〜 3個有して いても良いフエニル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学 的に許容される塩。
( 3 ) Bが、 置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基 、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜8のアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 1 6のジァ ルキルアミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルァミノ基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6 〜 1 2のァリールォキシ基、 炭素数 2〜 9のアルコキシカルボニル基、 カルバモ ィル基、 炭素数 2〜 9のアルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1 〜 8のアルキルスルファモイル基、 又は炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモ ィル基から選択されるものを 1〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル基 、 ベンゾフラ-ル基、 1， 3—べンゾ [ d ] ジォキソール基、 キノリル基、 イン ドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 チェニル基又はピリジル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物又は上記 （1) 若しくは （2) 記載の化合物又はその薬理学 的に許容される塩。
(4) Bが、 置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜3 個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアル コキシ基、 炭素数 6〜 1 2のァリールォキシ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜 8のアルキルスルファモイル基、 又は炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイ ル基から選択されるものを 1〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基又は 1， 3—べンゾ [ d] ジォキソール基である上記一般式 （ I ) で表される化合物若しくは上記 （1 ) 若しくは （2) 記載の化合物又はその 薬理学的に許容される塩。
(5) Xが、 結合手である上記一般式 （ I ) で表される化合物又は上記 （1) 〜 （4) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(6) Yが、 メチレンである上記一般式 （ I ) で表される化合物又は上記 （1 ) 〜 （5) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(7) Zが、 O又は Sである上記一般式 （ I ) で表される化合物又は上記 （1 ) 〜 （6) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(8) R1 、 R2 及び R3 、 水素原子である上記一般式 （ I ) で表される化 合物又は上記 （ 1) 〜 （7) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(9) R4 力 水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物又は上記 （1) 〜 （8) 記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩。
(1 0) R4 力 、 水素原子である化上記一般式 （ I ) で表される合物又は上記 (1) 〜 （8) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(1 1) n及ぴ mが、 1である上記一般式 （ I ) で表される化合物又は上記 （ 1) 〜 （1 0) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
< 2 >
本発明の P 2 X4 受容体拮抗剤、 並びに神経因性疼痛の予防又は治療剤の有効 成分としては、 上記一般式 ( I I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩のうち、 次の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。 ( 1 2) A1 力 置換基としてハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は炭素数 1〜 8のアルコキシ基から選択さ れるものを 1〜 3個有していても良いフエニル基である上記一般式 （ I I ) で表 される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(1 3) B 1 力 S、 置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキルァミノ基、 炭素数 2〜 1 6の ジアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルァミノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキ シ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素 数 6〜 1 2のァリールォキシ基、 炭素数 2〜 9のアルコキシカルボ-ル基、 カル バモイル基、 炭素数 2〜 9のアルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素 数 1〜 8のアルキルスルファモイル基又は炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファ モイル基から選択されるものを 1〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル 基、 ベンゾフラニル基、 1， 3—べンゾ [ d ] ジォキソール基、 キノリル基、 ィ ンドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 チェニル基又はピリジル基である上記一般式 （ I I ) で表される化合物又は上記 （1 2) 記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩。
(1 4) B 1 力 S、 置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8の アルコキシ基、 炭素数 6〜 1 2のァリールォキシ基、 スルファモイル基、 炭素数 ：!〜 8のアルキルスルファモイル基、 又は炭素数 2〜1 6のジアルキルスルファ モイル基から選択されるものを 1〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル 基、 ベンゾフラニル基又は 1， 3 _ベンゾ [d] ジォキソール基である上記一般 式 （ I I ) で表される化合物又は上記 （1 2) 記載の化合物又はその薬理学的に 許容される塩。
( 1 5) Y1 が、 メチレンである上記一般式 ( I I ) で表される化合物又は上 記 （1 2) 〜 （ 1 4) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
( 1 6) Z 1 力 S、 O又は Sである上記一般式 （ I I ) で表される化合物又は上 記 （1 2) 〜 （1 5) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 (1 7) R6 力 S、 水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である上記一般式 （ I I ) で表される化合物又は上記 （1 2) 〜 （1 6) 記載の化合物又はその薬理 学的に許容される塩。
(1 8) R6 力 S、 水素原子である上記一般式 （I I ) で表される化合物又は上 記 （1 2) 〜 （1 6) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
< 3 >
本発明の P 2 X4 受容体拮抗剤、 並びに神経因性疼痛の予防又は治療剤の有効 成分としては、 上記一般式 （ I I I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容 される塩のうち、 次の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
(1 9) A2 力 S、 置換基としてハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 ニ トロ基、 シ ァノ基又はァセチルァミノ基から選択されるものを 1〜 3個有していても良いフ ェニル基である上記一般式 （ I I I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容 さ;^る塩。
(2 0) A2 力 S、 置換基としてハロゲン原子又は 1〜 3個のハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は炭素数 1〜 8のアルコキシ基から選択 されるものを 1〜 3個有しても良いフエニル基である上記一般式 （ I I I ) で表 される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(2 1) B 2 力 S、 置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 头 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリールォキシ基、 スノレファモイノレ基、 炭素数：！〜 8のアルキノレスノレファ モイル基、 又は炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイル基から選択されるも のを 1〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基又は 1 , 3—べンゾ [d] ジォキソール基である上記一般式 （ I I I ) で表される化 合物又は上記 （1 9) 若しくは （2 0) 記載の化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩。
(2 2) Z2 力 S、 O又は Sである上記一般式 （ I I I ) で表される化合物又は 上記 （1 9) 〜 （2 1) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(2 3) R8 力 水素原子である上記一般式 （ I I I ) で表される化合物又は 上記 （1 9) 〜 （2 2) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
< 4 >
さらに本発明の P 2 X4 受容体拮抗剤、 並びに神経因性疼痛の予防又は治療剤 の有効成分としては、 次の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。 (24) 1 - (4ーフノレオロフェニノレ） 一 2— (4ーフエノキシフエノキシメ チル） ピぺラジン、 1一 (4—フルオロフェニル） 一 2— (4一フエノキシフエ ニルスノレファニノレメチル) ピぺラジン、 2— （4—クロロフエノキシメチル） - 1 - (4 _イソプロポキシフエニル） ピぺラジン、 2— ( 2 , 4ージクロ口フエ ノキシメチル） — 1— (4一イソプロポキシフエニル） ピぺラジン、 2 _ ( 4— t e r t—プトキシフエノキシメチル） — 1— ( 4—イソプロポキシフエニル) ピぺラジン、 2 - (4—クロロフエノキシメチノレ） — 1— (3—メ トキシフエ二 ル） ピぺラジン及ぴ 2— （4ークロロフエノキシメチル） - 1 - ( 2—メ トキシ フエニル） ピぺラジンから選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。 本明細書中において、 ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基等が挙げ られる。
複素環基としては、 ベンゾブラ二ル基、 1， 3 _ベンゾ [d] ジォキソール基 、 キノリル基、 インドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 チェニル基又はピリジル基等 が挙げられる。
炭素数 1〜 5のアルキレン鎖としては、 プロピレン鎖、 エチレン鎖、 メチレン 鎖等の炭素数 1〜 3のアルキレン鎖が挙げられ、 好ましくはメチレン鎖が挙げら れる。
二重結合を有していても良い炭素数 1〜 5のアルキレン鎖としては、 一 CH2 CH = CH—が挙げられる。
炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 i 一ブチル基、 t—ブチル基、 ペンチル基又はへキシル 基等が挙げられる。
：!〜 3のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換され たメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基又は t一ブチル 基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2—クロ 口ェチル基、 2—プロモェチル基又は 2—フルォロェチル基等が挙げられる。
3〜 7員環のシク口アルキル基としては、 シク口へキシル基等が挙げられる。
3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基として は、 シクロプロピルメチル基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。 炭素数 2〜8のァシルアミノ基としては、 ァセチルアミノ基等が挙げられる。 炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 i —ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 ペンチ ルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。
1〜3のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基としては、 1
〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換さ れたメ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチ ルォキシ基又は t—プチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメ ト キシ基、 クロロメ トキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2—ブロモエトキシ基又は
2一フルォロェトキシ基等が挙げられる。
炭素数 1〜 8のアルキルアミノ基としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基 又はィォプチルアミノ基等が挙げられる。
炭素数 2〜 1 6のジアルキルアミノ基としては、 ジメチルァミノ基、 ジェチル アミノ基又はメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
炭素数 6〜 1 2のァリールォキシ基としては、 フエノキシ基、 2—メ トキシフ エノキシ基、 3—プロモフエノキシ基又は 2， 4—ジクロロフエノキシ基等が挙 げられる。
炭素数 2〜 9のアルコキシカルボ-ル基としては、 メ トキシカルボ-ル基、 ェ トキシカルボニル基又は tーブトキシカルボニル基等が挙げられる。
炭素数 2 ~ 9のアルキル力ルバモイル基としては、 メチルカルバモイル基、 ェ チルカルバモイル基又は nーブチルカルバモイル基等が挙げられる。
炭素数 1〜 8のアルキルスルファモイル基としては、 メチルスルファモイル基 、 ェチルスルファモイル基又はイソプロピルスルファモイル基、 n—へ ルバモイル基等が挙げられる。
炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイル基としては、 ジメチルスルファモ ィル基等が挙げられる。
上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （ I I I ) で表される化合物の薬理学的に許 容される塩としては、 例えばシユウ酸塩、 塩酸塩等が挙げられる。
また本発明化合物には、 幾何異性体や光学活性体、 ラセミ体等の光学異性体が 存在する場合もあるが、 何れも本発明に含まれる。
次に上記一般式 （ I I ) で表される化合物の合成スキームを以下に示す。
(A法）
上記一般式 （ I I ) の一Z 1 -Y1 一が一 O— CH2 —で表される化合物 （h ) は、 下記の A法によって製造される。
Figure imgf000016_0001
(第 1工程）
Figure imgf000016_0002
(a) (b)
(第 2工程）
Figure imgf000016_0003
(d) (第 3工程）
Figure imgf000017_0001
(f)
(第 4工程）
脱保護 H
(f)
B
Figure imgf000017_0002
(g)
(第 5工程）
(g)
B
Figure imgf000017_0003
(h)
(式中、 Ra はべンジル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシ カルボニル基等の保護基を表し、 R b はメタンスルホニル基、 p—トルエンスル ホニル基、 ベンゼンスルホ二ル基等を表し、 Rc は低級アルキル基を表し、 Tは 炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 そして B 1 は前記と同じ。 ）
1)
出発原料 （ a ) は、 公知の方法 （E. Wo o e t a 1. , J . O r g . C h e m. , 1 9 9 2, 5 7, 6 25 7, C o r s i c o N. e t a l . ， F a r m a c o , E d. , S c i . , 1 9 8 4, 3 9， 4 5 0 , WO 2 00 3/ 0 1 5 7 8 4など) 、 及びそれらに準じる方法により合成することができる。 2) 第 1工程
出発原料 （a) の還元反応は、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 キ シレン等の反応に関与しない溶媒中、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ビス
(2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリ ウム、 水素化ジイソブチルアルミ ニゥム等の還元剤により行われる。
3) 第 2工程
一般式 （b) の化合物の一般式 （d) の化合物への変換は、 トルエン、 ジクロ ロメタン等の反応に関与しない溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァミン等の塩基存 在下、 一般式 （ c) で表されるスルホニルクロリ ドを反応させることにより得る ことができる。 または、 ピリジンを溶媒兼塩基として用いることができる。
4) 第 3工程
一般式 （d) の化合物の一般式 （ f ) の化合物への変換は、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド、 アセ トン等の反応に関与しない溶媒中、 水素化ナトリ ウム、 炭酸 カリ ウム等の塩基存在下、 一般式 （e) で表されるフエノール、 ヘテロァリール アルコールを反応させることにより得ることができる。
5) 第 4工程
—般式 （ f ) の化合物のァミノ基の保護基 （Ra ) の脱離は、 通常の方法によ り行うことができる。 例えば、 保護基がベンジル基の場合、 1 , 2—ジクロロェ タン等の反応に関与しない溶媒中、 クロロギ酸 1—クロ口ェチルを用いる方法 で得ることができる。 または、 メタノール、 エタノール等の反応に関与しない溶 媒中、 パラジウム一炭素等を触媒として接触水素添加する方法で得ることができ る。
6) 第 5工程 （上記の R6 が水素原子ではない場合）
一般式 （g) の化合物の一般式 （h) の化合物への変換は、 1， 2—ジクロ口 ェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、 ケ トンまたはアルデヒ ドとィミンを形成させ、 そのものをトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリ ゥムまたはシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム等で還元することにより得 ることができる。 中間原料である化合物 （b) は下記の方法によっても製造することができる。 原麵! ^合成
(第 工程）
(第
Figure imgf000019_0001
(I)
(第 3工程）
Figure imgf000019_0002
(式中、 Rd はべンジル基、 ァリール基、 t e r t _ブチル基等を表し、 Xは塩 素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表し、 そして Ra は前記と同じ。 ）
1 )
出発原料 （ i ) は、 公知の方法 （WO 2 0 04Z0 8 9 9 1 5など） 及びそれ に準じる方法により合成することができる。
2) 第 1工程
一般式 （ i ) の化合物の一般式 （ j ) の化合物への変換は、 テトラヒ ドロフラ ン、 トルエン、 ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、 水素化リチウムアルミ二 ゥム、 水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリ ウム、 ジボラン 等の還元剤により行われる。
3) 第 2工程
一般式 ( j ) の化合物の一般式 ( 1 ) の化合物への変換は、 トルエン、 テトラ ヒ ドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、 ナトリ ウム 1: e r t—ブトキシド、 リン酸三カリ ウム、 へキサメチルジシラザン リチウム等の塩基と、 パラジウム ビス （トリ t e r t—ブチルホスフィン） などの触媒存在下、 一般式 （k) で 表されるァリールハライ ドを反応させることにより得ることができる。
または、 パラジウム ビス （トリ t e r t—ブチルホスフィン） の代わりに、 ビ ス （ジベンジリデンアセ トン） パラジウム （0) や酢酸パラジウム （ I I ) 等の パラジウム触媒と、 2—ジシク口へキシルホスフィノー 2 ' , 4 ' , 6， 一ト リ イソプロピノレビフエ二ノレや 2—ジシクロへキシノレホスフィノー 2 ' , 6 ' —ジメ トキシビフエニル等のリガンドを組み合わせることもできる。
4) 第 3工程
一般式 （ 1 ) の化合物の保護基 （Rd ) の脱離は、 通常の方法により行うこと ができる。 例えば、 Rd がべンジル基の場合、 メタノール、 エタノール等の反応 に関与しない溶媒中、 パラジウム一炭素等を触媒として接触水素添加する方法で 得ることができる。 また、 中間原料である化合物 （ f ) は下記の方法によっても製造することができ る。
原料 m 合成 (1 )
(第 1
Figure imgf000021_0001
(第 2工程)
(第 3工程)
Figure imgf000021_0002
(式中、 Ra 、 B 1 及び Xは前記と同じ。 ）
1 )
出発原料 （m) は、 公知の方法 （D. D. H o l s w o r t h e t . a 1 . , B i o o r g . Me d. C h e m. , 2 0 0 5, 1 3， 2 6 5 7, WO 20 0 4/0 8 9 9 1 5, WO 2 0 0 5ノ 0 3 7 8 0 3など） 及ぴそれに準じる方法に より合成することができる。
2) 第 1工程
一般式 （m) の化合物の一般式 （n) の化合物への変換はジクロロメタン、 ト ルェン等の反応に関与しない溶媒中、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボ ン酸ジィソプロピル等のァゾジカルボン酸エステノレと、 ト リ フエニルホスフィン 等の存在下、 一般式 ( e ) で表されるフエノール、 ヘテロァリールアルコールと 反応させることにより得ることができる。 基質によっては超音波照射を要する。
3) 第 2工程 一般式 （n) の化合物の一般式 （o) の化合物への変換は、 前記原料 （b) の 合成で述べた方法と同様にして行うことができる。
4) 第 3工程
一般式 （0 ) の化合物の一般式 （ f ) の化合物への変換は、 前記原料 （b) の 合成で述べた方法と同様にして行うことができる。 原料 の含成 (2)
(第 1
(第 2
(第 3
Figure imgf000022_0001
(式中、 Ra 、 Rb 、 及び B 1 は前記と同じ。 ）
1)
出発原料 （P) は、 公知の方法 （D. D. H o 1 s w o r t h e t . a 1. , B i o o r g . Me d. C h e m. ， 2 0 0 5, 1 3 , 2 6 5 7， WO 20 0 4/0 8 9 9 1 5, WO 2 0 0 5/0 3 7 8 0 3など） 及びそれに準じる方法に より合成することができる。
2) 第 1工程
一般式 （P) の化合物の一般式 （q) の化合物への変換は、 前記 A法で述べた 方法と同様にして行うことができる。
3) 第 2工程
一般式 （q) の化合物の一般式 （r) の化合物への変換は、 前記 A法で述べた方 法と同様にして行うことができる。
4) 第 3工程
一般式 （r ) の化合物の一般式 （ f ) の化合物への変換は、 前記原料 （b) の合 成で述べた方法と同様にして行うことができる。
(B法）
上記一般式 （ I I ) の一 Z 1 -Y1 一が一 N (R7 ) -CH2 一で表される化 合物 （X ) は、 下記の B法によって製造される。
<B法 >
(第 1
Figure imgf000023_0001
(s) ( )
(第 2工程)
Figure imgf000023_0002
(v) (第 3工程)
H
Figure imgf000024_0001
(第 4工程)
A1— N N-Rc
」
Figure imgf000024_0002
(式中、 B 1 、 R7 、 Ra 及び は前記と同じ。 ）
1 )
出発原料 （ s ) は、 公知の方法 （WO 2 0 0 3/0 1 5 7 8 4など） 、 及ぴそ れに準じる方法により合成することができる。
2) 第 1工程
出発原料 （ s ) の一般式 （u) の化合物への変換は、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン等の塩基と 1—ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド 塩酸塩 （WS C . HC 1 ) 等の縮合剤と、 1—ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール等の存在下、 一般式 ( t) で表されるァミンと縮合することによ り得ることができる。
3) 第 2工程
一般式 （u) の化合物のアミノ基の保護基 (Ra ) の脱離は前記 A法で述べた 方法と同様にして行うことができる。
4) 第 3工程 一般式 （V ) の化合物の一般式 （W) の化合物への変換は、 テトラヒ ドロフラ ン、 トルエン等の反応に闋与しない溶媒中、 水素化リチウムアルミニウム、 水素 化ビス （2—メ トキシェトキシアルミニウムナトリ ウム、 ジボラン等の還元剤に より行われる。
5) 第 4工程
一般式 （w) の化合物の一般式 （X ) の化合物への変換は、 前記 A法で述べた 方法と同様にして行うことができる。
(C法）
上記一般式 （ I I ) の一Z 1 - Y 1 一が一 S— CH2 —で表される化合物 （a c ) は、 下記の C法によって製造される。
く C法 >
(第 1工程）
B'-SH
Figure imgf000025_0001
(第 2工程）
(第 3工程)
Figure imgf000025_0002
(式中、 Ra 、 Rb 、 及び B1 は前記と同じ。 ） 1 )
出発原料 （d) は、 前記 A法のとおり合成することができる。
2) 第 1工程
一般式 （d) の化合物の一般式 （a a) の化合物への変換は、 ァセトニトリル 、 テトラヒ ドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリ ゥ ム、 水素化ナトリ ウム等の塩基存在下、 一般式 （z) で表されるチオールを反応 させることにより得ることができる。
3) 第 2工程
一般式 （a b) の化合物のァミノ基の保護基 （Ra ) の脱離は、 前記 A法で述 ベた方法と同様にして行うことができる。
4) 第 3工程
一般式 （a b) の化合物の一般式 （a c) の化合物への変換は、 前記 A法で述 ベた方法と同様にして行うことができる。 また、 中間原料である化合物 （a a ) は下記の方法によっても製造することがで さる。
厘 aiaa^a:成
(第
Figure imgf000026_0001
(第 2工程)
(ad) (aa)
(式中、 R7 、 Ra 、 Rb 及び B 1 は前記と同じ。 ） 1) 出発原料 （q) は、 前記原料 （ ί ) の合成 （2) で述べたとおり合成するこ とができる。
2) 第 1工程
一般式 （q) の化合物の一般式 （a d) の化合物への変換は、 前記 C法で述べた 方法と同様にして行うことができる。
3) 第 2工程
一般式 （a d) の化合物の還元反応は、 原料 （b) の合成で述べた方法と同様に して行うことができる。 また上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （ I I I ) で表される化合物又はその薬 理学的に許容される塩は、 後記の実施例の他、 前記の特許文献及ぴ公知文献等を 参考にして製造することもできる。 斯く して得られた本発明化合物例を次に示す。
Figure imgf000027_0001
(式中、 Y、 Z、 R1 , R2 、 R3 、 R4 、 m及ぴ nは、 表:！〜 5に記載のとお 表 1
Figure imgf000028_0001
表 2
Figure imgf000028_0002
表 3
Figure imgf000029_0001
表 4
Figure imgf000029_0002
表 5
Figure imgf000029_0003
( i i )
4
Figure imgf000030_0001
(式中、 A、 B、 X、 Y、 Z、 R4 、 m及び nは、 表 6〜 1 1に記載のとおり） 表 6
Figure imgf000030_0002
表 7
Figure imgf000031_0001
表 8
Figure imgf000031_0002
表 9
Figure imgf000032_0001
表 1 0
Figure imgf000032_0002
表 1 1
Figure imgf000033_0002
( i i i )
Figure imgf000033_0001
(式中、 A、 B、 X、 Y、 Z、 R4 、 m及び nは表 1 2〜 1 4に記載のとおり） 表 1 2
Figure imgf000034_0001
表 1 3
Figure imgf000034_0002
表 1 4
Figure imgf000035_0001
A-X-N
B-Z-Y
(式中、 A、 B、 X、 Υ、 Z、 R4 、 m及び nは表 1 5〜 1 8に記載のとおり） 表 1 5
Figure imgf000035_0002
表 1 6
Figure imgf000036_0001
表 1 7
Figure imgf000036_0002
表 1 8
Figure imgf000036_0003
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物について、 細胞内 C a 2 + 測定法による P 2 X4受容体拮抗作用 の評価行ったところ、 後記実施例 4 1記載のように本発明化合物は、 優れた P 2 X4受容体拮抗作用を有することが明らかとなった （表 1 9、 20参照） 。
従って、 上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （ I I I ) で表される化合物又はそ の薬理学的に許容される塩は、 P 2 X4 受容体拮抗作用を有することから神経因 性疼痛の予防又は治療剤として有用であると考えられる。 即ちへルぺスなどのゥ ィルス性疾患に伴う痛みの予防又は治療剤として有用である。 また、 本発明の予 防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、 例えばオビオイ ド鎮 痛薬（モルヒネ、 フェンタニル）、 ナトリ ウムチャネル遮断剤（ノボカイン、 リ ド 力イン）、 NSA I D s (アスピリ ン、 イブプロフェン）等との併用が挙げられる さらに、 後記実施例 4 1のセロ トニントランスポーターに対する結合実験また はセロ トニン再吸収阻害実験から、 後記実施例 1 8、 2 6、 2 7、 2 8、 3 0及 び 3 1記載の本発明化合物は、 パロキセチンと異なり、 セロ トニントランスポー ターに対する結合親和性またはセロ トニン再吸収阻害作用が弱い化合物であるこ とが明らかとなった。
したがって、 後記実施例 1 8、 2 6、 2 7、 2 8、 3 0及び 3 1記載の本発明 化合物は、 パロキセチン等の S S R I作用に起因する有害作用の少ない神経因性 疼痛の予防又は治療薬として期待される。
上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （ I I I ) で表される化合物又はその薬理学 的に許容される塩は、 ヒ トに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与 方法により投与することができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。 これらの調製には、 例えば錠剤の場合、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢 剤、 色素などが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糠、 D—マンニ トール 、 結晶セルロース、 ブドウ糠などが、 崩壊剤としては、 デンプン、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム (CMC - C a ) などが、 滑沢剤としては、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセル口 ース （HP C) 、 ゼラチン、 ポリ ビュルピロリ ドン （PVP) などが挙げられる 。 注射剤の調整には溶剤、 安定化剤、 溶解補助剤、 懸濁剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤などが用いられる。
投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 曰約 0. O l mg〜：！ O Omg, 経口投与で 1 日 l mg〜2 0 00m gであるが、 年 齢、 症状等により増減することができる。
次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。
実施例
実施例 1
1 - ( 4ーフノレオロフェニノレ） 一 2— （3 , 4—メチレンジォキシフエノキシ メチル） ピぺラジン シユウ酸塩
( 1 ) 「4一ペンジノレー 1一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 2—ィノレ] メタノール
水素化リチウムアルミ -ゥム （1 7 6 m g， 4. 6 3 mm o 1 ) のテトラヒ ド 口フラン （9mL) 懸濁液に、 氷冷下、 4一べンジルー 1一 （4—フルオロフェ 二ノレ） ピぺラジン一 2—力ノレボン酸ェチル （ 1. 44 g , 4. 2 1 mm o 1 ) の トルエン （1 8 mL) 溶液を 1 5分間かけて滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 飽 和硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 不溶物をろ別後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し 、 減圧下に溶媒留去して表題化合物を得た （1. 28 g， 定量的） 。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400 MH ζ ) δ ： 2. 3 8 (1 H， t d , J = 4, 1 1 H z) ， 2. 6— 2. 7 (1 H, m) , 2. 9一 3. 0 (1 H, m) ， 3. 0— 3. 2 (1 H， m) ， 3. 2 2 (1 H, t d， J =4， 7 H z ) , 3. 5 1 (1 H, d d, J = 4, 1 1 H z ) , 3. 5 5 (2 H， s ) , 3. 6— 3. 8 (2H， m) ， 3. 8 - 3. 9 ( 1 H , m) , 4. 2 3 ( 1 H , b r s ) , 6. 8— 6. 9 (2H， m) , 6. 9— 7. 0 (2H, m) ,
7. 2 - 7. 4 ( 5 H, m)
( 2 ) 4一べンジノレ一 1一 （4ーフノレオロフェニノレ） 一 2—メタンスノレホニノレ才 キシメチルピペラジン
[4一べンジゾレー 1一 （ 4ーフノレオロフェニノレ） ピぺラジン一 2—ィノレ] メタ ノール （3 0 0mg， 1. 0 0mm o l ) のピリ ジン （1. 5mL) 溶液に、 氷 冷下、 メタンスルホニルクロリ ド （8 5 ^ L， 1. 1 0 mm o 1 ) を加え、 室温 で 3 日間攪拌した。 反応混合物を水に注いで酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し、 残 留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 3 / 1 ) により精製し、 表題化合物を得た （2 9 l mg、 収率 7 7%) 。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z) δ : 2. 34 (1 H， t d， J = 4, 1 1 H z) , 2. 43 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 1 H z) 2. 7 1 ( 3 H, s ) ， 2. 9一 3. 0 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 2 ( 2 H, m) , 3. 4 9 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 6 0 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 9— 4 . 0 ( 1 H, m) , 4. 20 ( 1 H, d d , J = 5 , 9 H z) ， 4. 5 0 ( 1 H , t， J = 9 H z ) , 6. 8— 6. 9 ( 2 H, m) ， 6. 9— 7. 0 ( 2 H, m ) , 7. 2— 7. 4 ( 5 H， m)
( 3 ) 4—ベンジル— 1一 ( 4—フノレオ口フエニル) 一 2 _ (3 , 4ーメチレン ジォキシフエノキシメチル) ピぺラジン
セサモール （2 2 mg, 0. 1 5 9 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （0. 5 mL) 溶液に、 氷冷下、 5 5 %水素化ナトリ ウム （ 7 m g， 0. 1 5 9 mm o 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 次に、 4一べンジル一 1— (4—フルォ 口フエ二ノレ） 一 2—メタンスノレホニノレオキシメチノレピペラジン （5 0m g， 0. 1 3 2 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 0. 5 mL) 溶液を加え、 6 0°Cで 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いで酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し 、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 9/ 1 ) により精製し、 表題化合物を得た （24m g、 収率 44%) 。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH ζ ) δ 2. 3 6 ( 1 I , t d， J = 4, 1 1 H z) , 2. 46 ( 1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 8— 2. 9 (l H， m) , 3. 0— 3. 3 ( 3 H, m) , 3. 5 3 (2 H， d , J = 1 3 H z) ， 3. 5 9 (2 H, d, J = 1 3 H z ) , 3. 8 0 ( 1 H, d d， J =4, 9 H z ) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H， m) , 4. 2 5 (1 H， t , J = 9 H z ) ， 5. 8 9 ( 1 H, d， J = 2 H z ) , 6. 1 7 (1 H, d d , J = 2 , 9 H z ) , 6. 3 2 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 6. 6 4 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 6 . 8— 6. 9 ( 2 H, m) ， 6. 9— 7. 0 ( 2 H, m) , 7. 2— 7. 4 (5 H， m)
(4) 1— ( 4一フルオロフェニノレ） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエノ キシメチル) ピぺラジン
4一べンジノレ一 1一 (4一フルオロフェニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキ シフエノキシメチル） ピぺラジン （6 0m g， 0. 1 4 3mmo l ) の 1 , 2— ジク口ロェタン （ 1 mL) 溶液に、 クロ口ギ酸 1一クロ口ェチル （ 1 8 μ L， 0. 1 7 1 mm o 1 ) を氷冷下に加え、 3時間加熱還流した。 減圧下に溶媒留去 後、 メタノール （l mL) に溶解し、 3 0分間加熱還流した。 減圧下に溶媒を留 去し、 酢酸ェチルを加え、 0. 5M塩酸で 2回抽出した。 水層に炭酸カリウムを 加えて中和した後、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に溶媒を留去し、 表題化合物を得た （4 0mg、 収率 84%) 。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400 MH ζ ) δ ： 2. 9 - 3. 2 (5 H， m) , 3. 2 6 (1 H， d d , J = 3 , 1 2 H z ) ， 3. 7 7 (1 H， d d , J = 4 , 9 H z ) , 3. 8— 3. 9 (l H， m) ， 4. 1 5 (1 H， t， J = 9 H z ) , 5. 8 8 ( 2 H, s) ， 6. 20 (1 H， d d , J = 2 , 8 H z) , 6. 3 8 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 6. 6 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 6. 8 - 7. 0 (4H, m)
( 5 ) 1 - ( 4一フルオロフェニル） - 2 - (3， 4—メチレンジォキシフエノ キシメチル） ピぺラジン シユウ酸塩
1― (4—フルオロフェ -ル） 一 2— （3 , 4ーメチレンジォキシフエノキシメ チル） ピぺラジン （4 0m g， 0. 1 2 0 mm o 1 ) の酢酸ェチル （ 0 · 5 m L ) 溶液に、 シユウ酸 （1 l m g) の酢酸ェチル溶液を加えー晚攪拌した。 析出し た結晶をろ取し、 表題化合物を白色結晶として得た （4 0mg、 収率 8 0%) 。 m p ： l o 6— l o 9°C 1 H NMR (CD3 OD, 4 0 OMH z ) δ : 3. 2 - 3 5 (4 H, m) ， 3. 5— 3. 6 ( 2 H, m) ， 3. 8— 4. 0 (3H， m) , 5. 8 6 ( 2 H, s ) ， 6. 24 ( 1 H, d d , J = 3, 9 H z) ， 6. 4 3 ( 1 H， d, J = 3 H z) , 6. 6 4 (1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 0— 7. 1 ( 2 H， m) ， 7 . 1 - 7. 2 ( 2 H, m) ，
I R (c m— 1 , KB r ) : 34 2 3， 2 9 6 4, 1 7 1 8 1 6 3 5, 1 5 0 8 , 1 4 8 9 , 1 2 7 1 , 1 242, 1 2 1 5, 1 1 8 8, 1 1 3 6， 1 1 0 3 , 1 03 8, 9 3 3, 84 9, 8 1 6, 7 8 3, 7 08， 6 1 3， 5 84, 5 5 3 , 4 7 8. 実施例 1と同様の手法を用い以下の実施例 2から 8を得た。
実施例 2
1一 (4一フルオロフェニル） - 2 - (フエノキシメチル） ピぺラジン シュ ゥ酸塩
( 1 ) 4 _ベンジル一 1— ( 4—フノレオロフェニノレ） - 2 - (フエノキシメチノレ ) ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 a 40 0MH z) δ ： 2. 3 6 ( 1 Η, t d, J = 3 ， 1 1 H z ) , 2. 48 (1 H, d d , J = 3， l l H z) , 2. 8 5 (1 H， d d， J = 2 , 1 1 H z) , 3. 0— 3. 3 (3 H， m) , 3. 54 ( 1 H， d ， J = 1 3 H z ) , 3. 5 8 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 7 (1 H， d d， J = 3, 9 H z) ， 4. 0 1 ( 1 H， d d , J = 3， 9 H z) ， 4. 3 5 ( 1 H， t， J = 9 H z ) , 6. 7 5 (2 H， d, J = 8 H z) ， 6. 8— 7. 0 ( 5 H, m) , 7. 1 - 7. 3 ( 7 H, m)
(2) 1— ( 4 _フルオロフェニル） 一 2 _ (フエノキシメチル） ピぺラジン 1 H NMR (C D C 1 a , 40 OMH ζ ) δ ： 2. 9一 3. 0 (l H， m) ， 3. 0— 3. 2 (4H, m) ， 3. 2 7 (1 H, d d , J = 3 , 1 2 Η ζ ) , 3 . 8— 4. 0 (2H， m) ， 4. 2 3 ( 1 Η, t , J = 9 H z) ， 6. 7 9 ( 2 Η, d , J = 8 Η ζ ) , 6. 8— 7. 0 (5Η, m) , 7. 1— 7. 3 (2Η， m) ( 3) ( 4ーフノレオ口フエ-ノレ） 2 (フエノキシメチル) ピぺラジン シュゥ酸塩
1 H NMR (DMS O— d 6 ， 4 0 0 MH ζ ) δ ： 3. 0— 3. 5 ( 6 Η , m ) ， 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 1 一 4. 3 (2 H, m) ， 6. 8 3 ( 2 H， d , J = 8 H z) ， 6. 9 2 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 7. 0— 7. 2 ( 4 H， m) , 7. 2 5 ( 2 H, t， J = 8 H z ) 実施例 3
1 一 （ 4ーフノレオ口フエ-ノレ） - 2 - (ナフタレン一 2—.
ピぺラジン シユウ酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 1一 （4ーフノレオロフェニル） 一 2— （ナフタレン一 2— ィルォキシメチル) ピぺラジン
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ ： 2. 3 9 ( 1 Η， t d , J = 4 , 1 0 H z ) , 2. 5 0 ( 1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 8— 3. 0 ( 1 H, m) ， 3. 1— 3. 3 ( 3 H, m) , 3. 5 5 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) , 3. 6 1 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) , 4. 0 1 ( 1 H, d d , J = 4 , 9 H z ) , 4. 0— 4. 2 ( 1 H， m) ， 4. 4 8 ( 1 H, t , J = 9 H z ) ， 6 . 8— 7. 1 ( 6 H， m) ， 7. 1 — 7. 3 ( 3 H， m) ， 7. 2— 7. 4 (3 H， m) , 7. 3— 7. 5 ( 1 H, m) ， 7. 6 7 (2 H， t , J = 9 H z ) ， 7. 7 4 ( 1 H， d , J = 8 H z )
( 2 ) 1— (4一フルオロフェ-ノレ） - 2 - (ナフタレン一 2—イノレオキシメチ ル） ピぺラジン
1 H NMR (CDC 1 3 , 4 0 0MH ζ ) δ ： 2. 9一 3. 1 ( 1 Η, m) , 3. 0— 3. 3 (4H, m) ， 3. 2— 3. 4 ( 1 H, m) ， 3. 9— 4. 1 ( 2 H, m) , 4. 3 - 4. 4 ( 1 Η, m) ， 6. 9— 7. 1 ( 6 H, m) ， 7. 2— 7. 4 ( l H， m) , 7. 3— 7. 5 ( 1 H, m) ， 7. 6— 7. 8 ( 3 H , m)
( 3 ) ] - ( 4 -フノレオ口フエ-ノレ） 一 2— (ナフタレン一 2—イノレオキシメチ ル） ピぺラジン シユウ酸塩 1 H NMR (DMS O- d 6 , 40 0 MH z )' δ : 2. 9— 3. 1 ( 1 H, m ) , 3. 1— 3. 3 (3H， m) , 3. 3— 3. 4 (2H, m) , 3. 9— 4. 0 ( l.H， m) , 4. 1—4. 3 (1 H， m) , 4. 4 0 ( 1 H， t , J = 9 H z ) ， 7. 0— 7. 2 (5H， m) ， 7. 1— 7. 3 (1 H, m) ， 7. 3 3 ( 1 H， t , J = 8 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 7. 7— 7. 9 (3H， m) 実施例 4
2 - (4ークロロフエノキシメチノレ） — 1— ( 4—フルォロフエ二ノレ) ピペラ ジン シユウ酸塩
( 1 ) 4—ベンジル一 2— （ 4 _クロロフエノキシメチル） 一 1— (4ーフノレオ 口フエ二ノレ) ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 > 40 0MH ζ ) δ ： 2. 3— 2. 5 (2H， m) ， 2. 8— 3. 0 (1 H, m) ， 3. 0— 3. 3 ( 3 H, m) , 3. 4— 3. 7 ( 2 H, m) ， 3. 8 - 3. 9 (1 H， m) ， 3. 9— 4. 1 (1 H， m) , 4. 3 0 (1 H, t， J = 9 H z) , 6. 6— 6. 8 ( 2 H, m) , 6. 8— 7. 0 ( 4 H， m) , 7. 1 - 7. 4 ( 7 H, m)
( 2 ) 2 - (4—クロロフエノキシメチル）—一 1一 (4—フルオロフェニル） ピ ぺフ
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH ζ ) δ ： 2. 9一 3. 3 ( 6 Η, m) , 3. 7 - 4. 0 ( 2 H, m) ， 4. 2 1 ( 1 H, t， J = 9 H z ) ， 6. 6 - 6 . 8 (2H, m) ， 6. 8 - 7. 0 (4H, m) , 7. 1— 7. 2 ( 2 H, m)
( 3 ) 2 - (4—クロロフエノキシメチル） 一 1一 （4—フノレオ口フエ-ノレ） ピ ペラジン シユウ酸塩
1 H NMR (DMS 0- d 6 , 400 MH z ) δ ： 2. 9— 3. 1 (1 Η, m ) , 3. 1— 3. 3 (3 H, m) ， 3. 3— 3. 4 (21-1， m) ， 3. 8— 3. 9 (1 H， m) ， 4. 1—4. 2 (1 H， m) , 4. 2 3 ( 11-1， t , J = 9 H z ) ， 6. 8— 6. 9 (2H, m) , 6. 9— 7. 1 (4H, m) ， 7. 2— 7 . 4 ( 2 H, m) 実施例 5
2一 (ベンゾフラン一 5—イノレオキシメチル) — 1 — ( 4—フノレオ口フエ二ノレ ) ピぺラジン シユウ酸塩
( 1 ) 2 - (ベンゾフラン一 5—イノレオキシメチノレ） 一 4—ベンジノレ一 1一 ( 4 ーフノレ才ロフエ二ノレ） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) 8 : 2. 3 — 2. 6 ( 2 H, m) ,
2. 8 — 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 1 — 3. 3 ( 3 H, m) ， 3. 5 - 3. 7 ( 2 H, m) , 3 . 8 — 4. 1 ( 2 H, m) ， 4. 3 — 4. 5 ( 1 H， m) , 6. 7 — 6. 8 ( 2 H, m) , 6 . 8 — 7. 1 ( 5 H， m) ， 7. 1 — 7. 4 ( 6 H , m) , 7. 5 - 7. 7 ( 1 H, m)
( 2 ) 2 - (ベンゾフラン一 5—イノレオキシメチノレ） 一 1 一 （ 4ーフノレオロフェ ニル） ピ'ペラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 9 — 3. 1 ( 1 Η, m) ,
3. 0— 3. 3 (4 H, m) ， 3. 2— 3. 4 ( 1 H, m) , 3. 8 — 4. 0 ( 2 H， m) , 4. 2— 4. 3 ( 1 H， m) , 6. 6 — 6. 7 ( 1 H, m) , 6. 7 9 ( 1 H， d d , J = 3 , 9 H z ) , 6. 8— 7. 0 ( 5 H, m) ， 7. 3 3
( 1 H, d， J = 9 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, d， J = 2 H z )
( 3 ) 2 - (ベンゾフラン一 5 _イノレオキシメチノレ） 一 1 一 （ 4—フルオロフェ ニル） ピぺラジン シユウ酸塩
1 H NMR (DMS O - d 6 , 4 0 0 MH z ) δ ： 2. 9一 3. 1 ( l H， m ) , 3. 0— 3. 3 ( 3 Η， m) ， 3. 2— 3. 4 ( 2 H, m) , 3. 8 — 3. 9 ( 1 Η， m) , 4. 1 一 4. 2 ( 1 Η, m) , 4. 2 8 ( 1 Η， t , J = 9 Η ζ ) , 6. 7— 6. 9 ( 2 Η, m) ， 6 . 9 — 7. 1 ( 5 Η, m) , 7. 4 4 ( 1 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 7. 9 1 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) 実施例 6
1 - ( 4ーフノレオロフェニル） - 2 - (0. リルォキシメチル） ピぺラジン シュゥ酸塩 ( 1 ) 4—ベンジル _ 1一 （4一フルオロフェニル） 一 2 _ (0—トリルォキシ メチル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH ζ ) δ ： 1. 9 2 ( 3 Η, s ) ， 2. 3 9 ( 1 H, t d , 1 = 2 , 1 1 H z ) , 2. 4 8 ( 1 H， d d , J = 2 , 1 1 H z ) , 2. 8 8 ( 1 H, d, J = 1 1 H z ) , 3. 1 0 ( 1 H, d , J = 1 1 H z) ， 3. 1 — 3. 3 (2 H， m) ， 3. 5 1 ( 1 H， d, J = 1 3 H z ) , 3 . 6 1 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) , 3. 9 3 ( 1 H， d d , 1= 4 , 9 H z ) ， 4. 0 6 ( 1 H， d d , J = 4 , 9 H z ) , 4. 2 7 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 6. 7 0 ( 1 H， d， J = 8 H z ) , 6. 8— 7. 0 ( 5 H, m) , 7. 0 - 7. 1 (2 H， m) ， 7. 2 - 7. 3 ( 5 H, m)
( 2 ) · 1 - (4一フルオロフェニル） 一 2 _ —(0—トリルォキシメチル） ピペラ
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH ζ ) δ ： 2. 1 3 ( 3 Η, s ) , 2. 9 - 3. 1 ( 1 H， m) ， 3. 1 — 3. 2 (4 H， m) ， 3. 3 0 ( 1 H， d d , J = 2, 1 2 H z ) , 3. 9 - 4. 0 (2 H, m) ， 4. 1 6 ( 1 H， t , J = 8 H z ) , 6. 6 8 ( 1 H, d , J = 8 H z) ， 6. 8 2 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ， 6. 8— 7. 0 (4 H, m) , 7. 0 - 7. 1 ( 2 H, m)
( 3) 1 — _( 4 _フルオロフェニル）—一 2— (0—トリルォキシメチル） _ピペラ シュゥ酸塩
m ρ ： 1 9 6 - 1 9 8 °C
1 H NMR (DMS O- d 6 , 4 0 0 MH z ) δ : 1. 9 8 ( 3 H， s ) , 3 . 1 — 3. 2 ( l H， m) ， 3. 2— 3. 5 (5 H, m) ， 4. 0— 4. 4 ( 3 H， m) ， 6. 7 - 6. 9 ( 2 H， m) , 7. 0— 7. 2 ( 6 H, m) ，
I R ( c m- 1 , K B r ) : 3 0 2 4 , 2 9 7 4 , 2 8 3 7 , 2 7 5 4, 2 5 6 3 , 2 5 0 1 , 1 9 0 0, 1 7 2 8 , 1 6 3 3 , 1 6 0 1 , 1 5 1 8 , 1 4 4 8 , 1 3 9 6 , 1 3 0 2 , 1 2 4 2 , 1 1 9 4， 1 1 6 3 , 1 1 3 0, 1 0 4 7 , 9 7 2 , 8 1 2， 7 5 4， 7 0 4， 6 4 2 , 6 0 6 , 5 1 7 , 4 8 6 , 4 4 4. 実施例 Ί 2— （ 2—ブロモフエノキシメチル ) 一 1 一 （4一フルオロフェニル） ピペラジ ン シユウ酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 2—― ( 2—ブロモフエノキシメチノレ） 一 1一 （4ーフノレオ uフエ二ノレ） ピぺラジン
1 H NMR (CDC 1 3 , 4 0 0 MH z ) 5 : 2. 3 7 ( 1 H， t d , J = 3 , 1 0 H z ) , 2. 5 3 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 0 H z ) , 2. 8— 2. 9 ( 1 H, m) , 3. 1— 3. 3 ( 3 H， m) , 3. 5 7 ( 2 H, s ) ， 3. 9 1 ( 1 H， d d , J = 3 , 8 H z ) ， 4. 0— 4. 1 ( 1 H， m) ， 4. 3 7 ( 1 H ， t , J = 8 H z ) ， 6. 7 - 6. 9 ( 2 H， m) , 6. 9— 7 · 0 (4 H， m ) , 7. 1— 7. 3 ( 6 H, m) , 7. 4 8 ( 1 H, d d , J = 2 , 8 H z )
( 2 ) 2— ( 2—ブロモフエノキシメチル） - 1 - ( 4ーフノレオ口フエ-ル） ピ ペラジン
1 H NMR (CD3 〇D， 4 0 0 MH z ) 8 : 2. 8— 3. 0 ( l H， m) , 3. 0— 3. 2 (4 H， m) , 3. 2— 3. 4 ( 2 H, m) , 3. 8— 4. 0 ( 2 H, m) ， 4. 1 — 4. 3 (1 H， m) ， 6. Ί一 ら . 9 (2 H， m) , 6. 9— 7. 1 (4 H， m) , 7. 1— 7. 3 ( 1 H， m) ， 7. 4— 7. 5 ( 1 H , m)
( 3) 2— ( 2—ブロモフエノキシメチル) 一 1 _ (4一フルオロフェ-ル） ピ ペラジン シユウ酸塩
m p ： 1 5 7 - 1 5 9 °C
1 H NMR (CD3 OD, 4 0 OMH z ) δ : 3. 4一 3. 5 (4 H, m) , 3. 6 7 ( 2 H, d, J = 3 H z ) , 4. 0— 4. 1 ( 3 H， m) , 6. 8 7 ( 2 H, d d , J = 8 , 1 5 H z ) , 7. 0 5 (2 H， t， J = 8 H z ) , 7. 1 - 7. 2 ( 2 H, m) ， 7. 2 5 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ,
I R ( c m- 1 , KB r ) ： 3 2 4 2 , 1 7 6 6， 1 6 5 5 , 1 5 0 8， 1 4 8 5 , 1 4 7 1， 1 4 4 1 , 1 3 9 0, 1 2 9 2 , 1 2 7 7 , 1 2 3 8 , 1 2 1 3 ， 1 1 9 6 , 1 1 7 3 , 1 1 3 8 , 1 0 9 9， 1 0 8 2 , 1 0 5 7 , 1 0 3 4 , 8 5 2 , 8 0 8 , 7 8 3 , 7 4 4, 7 1 7 , 6 6 7 , 6 1 1， 5 8 8， 5 6 3 , 5 1 1 , 44 0. 実施例 8
2 - (2, 6—ジメチルフエノキシメチル） 一 1 _ (4—フルオロフェニル） ピぺラジン シユウ酸塩
( 1 ) 4—ベンジルー 2— （2， 6—ジメチルフエノキシメチル） 一 1— (4一 フルオロフェニル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH z ) 8 : 2. 1 1 (6 H， s ) ， 2. 2 一 2. 3 (l H， m) ， 2. 6 1 (1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 8 4 (1 H， d d , J = 2 , 1 1 H z) , 2. 9 8 ( 1 H， t d, J = 3， 1 1 H z ) , 3. 1 6 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 3 , 3 2 ( 1 H, d t， J = 2， l l H z) ， 3. 5 - 3. 6 (2H, m) , 3. 6 6 (1 H, d, J = 1 3 H z) ， 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) ， 4. 1 8 ( 1 H, t , J = 9 H z ) ， 6 . 8 - 7. 0 ( 8 H, m) ， 7. 3— 7. 4 (4H， m)
(2) 2 - (2 , 6—ジメチルフエノキシメチル） ー 1一 （4—フルオロフェニ ノレ） ピぺラジン
1 H NMR (CD3 〇D， 40 0 MH z ) 8 : 2. 0 9 ( 6 H, s ) ， 2. 9 - 3. 0 (l H， m) ， 3. 0— 3. 1 (3 H， m) ， 3. 2— 3. 4 ( 3 H, m) ， 3. 54 ( 1 H, d d， J = 3 , 9 H z ) , 3. 8 - 3. 9 ( 1 H, m) ， 3. 94 (1 H， t， J = 8 H z ) , 6. 8— 6. 9 (l H， m) , 6. 9 1 ( 2 H, d , J = 7 H z ) , 6. 9 - 7. 0 ( 2 H, m) ， 7. 0— 7. 1 ( 2 H, m)
(3) 2 - (2, 6—ジメチルフエノキシメチル） 一 1— (4—フルオロフェニ ル） ピぺラジン シユウ酸塩
1 H NMR (CD3 OD, 40 OMH z ) δ ： 2. 1 1 ( 6 Η, s ) , 3. 3 — 3. 5 (4Η, m) , 3. 5 9 (1 H, d d， J = 6 , 1 2 H z ) , 3. 6— 3. 7 (2 H, m) ， 3. 9 2 ( 1 H， d d , J = 6 , l OI-I z) , 4. 0 -4 . 1 ( 1 H, m) ， 6. 8 - 6. 9 (1 H, m) , 6. 9 4 ( 2 H, d , 1 = 7 H z) , 7. 0— 7. 1 (2H， m) ， 7. 1— 7. 2 (2H, m) 実施例 9
1 - (4一フルオロフェニル） - 2 - (3 , 4ーメチレンジォキシァニリノメ チル） ピぺラジン シユウ酸塩
(1) 4一べンジノレ一 ] 一 （ 4ーフノレオロフェニノレ） ピぺラジン一 2—力ノレボン 酸
4一ペンジノレー 1— ( 4ーフノレオロフェニノレ） ピぺラジン一 2—力/レポン酸ェ チル （4 90m g, 1. 4 3 mm o 1 ) のェタノール （ 6 m L) 溶液に 1 M水酸 化ナトリ ウム水溶液を加え、 8 0°Cで 4時間攪拌した。 2M塩酸を加えて中性と した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた結晶を水で洗浄後乾燥して表題化合 物を得た。 （ 3 8 5 mg, 8 6%)
NMR (DMS O— d。 ， 400 MH z ) m
) ， 2. 3 3 ( 1 H, d , J = 8H z) , 2. 8 8 ( 1 H, d , J = 1 0 H z ) ， 3. 2— 3. 4 ( 3 H, m) ， 3. 4 6 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 5 8 (1 H, d , J - 1 3 H z ) , 4. 4 9 ( 1 H, s ) ， 6. 8— 6. 9 ( 2 H ， m) , 6. 9— 7. 0 ( 2 H, m) ， 7. 2 - 7. 4 (5 H， m) 1 2. 3 7 ( 1 H， m)
( 2 ) 4一ペンジノレー 1— (4ーフノレオロフェニノレ） 一 N— （3， 4—メチレン ジォキシフエニル） ピぺラジン一 2—カルボキサミ ド
4一べンジノレ一 1— ( 4一フルオロフェニノレ） ピぺラジン一 2 _カルボン酸 （ 3 8 5 m g , 1. 2 2 mm o 1 ) 、 3， 4ーメチレンジォキシァ-リン （ 1 8 5 m g， 1. 3 5 mm o 1 ) 及び 1一ヒロ ドキシベンゾトリァゾール ·一水和物 （ 2 0 6 m g , 1. 3 5 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 5 mL) 溶 液に、 1—ェチルー 3一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド塩酸塩 2 5 8 m g , 1. 3 5 mm o 1 ) を加え、 さらに氷冷下 N—メチルモルホリン （ 0. 1 5 mL) を加え、 室温で 2 3時間攪拌した。 飽和重曹水を加え酢酸ェチル で 2回抽出した。 有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で 2回ずつ洗浄し、 無水硫酸 ナトリ ウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム〜クロ口ホルム/メタノール = 9 9Z 1 ) により精製 し、 表題化合物を得た （47 3 m g、 収率 8 9 %) 。
1 H NMR (C D C 1 a , 400MH ζ ) δ ： 2. 6 0 ( 1 Η, t d, J = 5 ， 1 4 H z ) , 2. 7 - 2. 8 (l H， m) , 2. 8— 3. 0 (2H, m) ， 3 . 1— 3. 3 ( 1 H, m) 3. 40 (1 H， t d， J = 5 , 1 4 H z ) , 3. 6 0 (2H， s ) ， 4. 1 3 (1 H， t , J = 4 H z ) ， 5. 9 0 ( 2 H, s ) ，
6. 64 (1 H， d d , J = 2 , 8 H z ) , 6. 6 8 ( 1 H, d , J = 8 H z )
, 6. 9一 7. 0 (4H, m) ， 7. 08 (1 H， d， J = 2 H z ) , 7. 3 -
7. 4 ( 5 H, m) 8. 9 7 ( 1 H, s )
(3) ] — ( 4 _フルオロフェニノレ） 一 N— （3 , 4—メチレンジォキシフエ二 ノレ） ピぺラジン一 2—カルボキサミ ド
上記の 4—ベンジルー 1一 (4一フルオロフェ -ル） 一 N— (3， 4ーメチレ ンジォキシフエニル） ピぺラジン一 2—カルボキサミ ド （l O Om g) を用い、 同様の手順で表題化合物を得た （78m g、 定量的） 。
1 H NMR (C D C 1 a , 40 0MH ζ) δ : 1. 7 9 (1 Η, b r s ) ， 3. 0— 3. 2 (3 H， m) , 3. 2— 3. 3 ( 2 H, m) ， 3. 3 8 (1 H, t d， J = 5， 1 2 H z ) , 3. 9 8 (1 H， d , J = 5 H z ) , 5. 90 (2 H， s ) , 6. 6 3 (1 H， d d， J = 2 , 8 H z ) , 6. 6 7 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ， 6. 9 - 7. 0 (4H, m) , 7. 0 8 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ， 8. 5 7 ( 1 H， s )
(4) 1一 （4—フルオロフェニル） 一 2— （3 , 4 _メチレンジォキシァニリ ノメチル） ピぺラジン
窒素雰囲気下、 1Mボランーテトラヒ ドロフラン錯体 （1. 8 2mL) に上記 の 1一 （4ーフノレオロフェニル） -N- (3， 4—メチレンジォキシフエニル) ピぺラジン一 2—カルボキサミ ド （7 8 mg, 0. 2 2 8 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （ 1. 5mL) 溶液を加え、 3. 5時間加熱還流した。 6 M塩酸 （1 mL) を加え、 9 0°Cで 1時間傥拌した。 5M水酸化ナトリウム水溶液を加えて アルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去した。 得られた残留物のトルェ ン （ l mL) 溶液に 1M塩酸 （0. 2mL) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 有機層を除き、 水層に 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした 後酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に溶媒留去し、 表題化合物を得た （5 l m g、 6 7 %) 。
1 H NMR (C D C 1 3 ， 4 0 0MH ζ ) δ ： 2. 9 6 ( 1 H， t d , J = 5 , 1 2 H z ) , 3. 0— 3. 2 ( 3 H， m) ， 3. 3 1 ( 1 H, d d , J = 8 , 1 2 H z) ， 3. 5 8 ( 2 H, t， J = 6 H z ) , 3. 6 — 3. 7 ( 2 H， m) , 5. 8 2 ( 2 H， d , J = 2 H z ) , 5. 8 9 ( 1 H， d d , 1 = 2 , 8 H z ) ， 6. 1 1 ( 1 H, d , J = 2 H z) ， 6. 5 9 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
6. 9一 7. 0 (4 H, m)
( 5 ) 1一 （4一フルオロフェニル） 一 2— ( 3 , 4—メチレンジォキシァニリ ノメチル） ピぺラジン シユウ酸塩
1 ― ( 4一フルオロフェニル） - 2 - ( 3， 4ーメチレンジォキシァニリノメチ ル） ピぺラジン （5 1 m g ) を用い、 実施例 1 ( 5 ) と同様の手順で表題化合物 を得た （ 3 2 m g , 4 0 %) 。
m p ： 1 8 1 - 1 8 3 °C
1 H NMR (DM S O - d 6 , 4 0 0 MH z ) 8 : 2. 8— 2. 9 ( l H， m ) ， 3. 0— 3 . 2 ( 1 H， m) , 3. 2— 3. 5 (4 H, m) ， 3. 5— 3. 9 ( 3 H， m) 5. 8 1 ( 2 H, s ) , 5. 8 7 ( 1 H, d d , J = 2 , 8 H z ) ， 6. 1 6 ( 1 H， d , J = 2 H z ) , 6. 6 1 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
7. 0— 7. 1 ( 2 H, m) ， 7. 1 — 7. 2 ( 2 H, m) ,
I R ( c m~ 1 , KB r ) : 3 4 4 8 , 3 4 0 8 , 3 0 5 1 , 2 9 6 6， 1 7 7
実施例 1 0
1 ― ( 4一フルオロフェニル） 一 4—メチルー 2— （0— トリルォキシメチル ) ピぺラジン
( 1 ) 1 - _( 4ーフノレオ口フエニル）—一 4ーメチノレー 2一 — (0—トリノレォキシメ チル） ピぺラジン
1 - ( 4一フノレオ口フエ二ノレ) - 2 - (0— トリルォキシメチル) ピぺラジン ( 1 5 m g , 5 1. 2 ^ m o 1 ) の 1， 2—ジクロ口エタン溶液 （ 0. 2 m L ) に 3 7 %ホルムアルデヒ ド水溶液 （ 1 0 μ L， 0. 1 2 3 mm o 1 ) , トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム （ 1 5 m g , 7 0. 8 μ m o 1 ) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し、 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） により精製し、 表題 化合物を得た （9. 7m g、 収率 6 1 %) 。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH ζ ) δ ： 2. 1 0 ( 3 Η, s ) , 2. 3 一 2. 4 (4 H, m) , 2. 5 1 ( 1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 8 0
( 1 H, d, J = 1 1 H z ) , 2. 9 8 ( 1 H, d， J = 1 1 H z ) , 3. 1 — 3. 3 ( 2 H， m) ， 3. 9 3 ( 1 H， d d , J = 4 , 9 H z ) , 4. 0 4 ( 1 H， d d， J = 4 , 9 H z ) , 4. 1 6 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 6 9 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 6. 9— 7. 0
( 4 H, m) ， 7. 0 - 7. 1 ( 2 H， m)
実施例 1 1〜1 7に記載の化合物は実施例 1 と同様の手法によって合成した。 実施例 1 1
2 - (ベンゾフラン一 6—ィルォキシメチノレ) 一 1 — ( 4—フノレオ口フエニル) ピぺラジン シユウ酸塩
( 1 ) 2— (ベンゾフラン一 6—ィルォキシメチル) _ 4 _べンジルー 1 _ (4 一フノレオ口フエ二ノレ) ピぺラジン
JH NMR (CD C 1 3, 4 0 0 MH z ) δ : 2. 3 5 (1 H, t d , J = 4 , 1 1 H z ) , 2. 4 7 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 2 , 8— 2. 9 ( 1 H, m) ， 3. 0— 3. 3 ( 3 H, m) , 3. 5 2 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 5 8 ( 1 H， d, J = 1 4 H z ) , 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 3 7 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 6— 6. 8 (2 H, m) , 6. 8 - 7. 0 (5 H， m) , 7. 1 — 7. 3 ( 5 H, m) , 7 • 3 7 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 4 9 ( 1 H， d， J = 2 H z ) ( 2 ) 2— （ベンゾフラン一 6—イノレオキシメチノレ） 一 1一 (4ーフノレオ口フエ ニル） ピぺラジン
NMR (C D C 1 40 OMH z ) δ : 2. 9一 3. 1 ( 1 H, m) ， 3. 0— 3. 3 (4H， m) ， 3. 2— 3. 4 (1 H， m) , 3. 8— 4. 0 ( 2H， m) ， 4. 2 7 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ， 6. 6— 6. 7 ( 1 H， m) ， 6. 7 6 ( 1 H, d d , J = 2 , 9 H z ) , 6. 8 - 7. 0 (5 H， m) , 7 . 3 9 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 5 0 (1 H， d， J = 2 H z )
( 3 ) 2 - (ベンゾフラン一 6 _イノレオキシメチル） - 1 - (4—フノレオロフェ ニル） ピぺラジン シユウ酸塩
1 H NMR (DMS 0- d 6, 40 0 MH ζ ) δ ： 3. 1— 3. 2 ( 1 H, m ) ， 3. 2 - 3. 5 (5 H, m) ， 3. 9— 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 2— 4.
3 (2 H , m) ， 6 7 9 ( 1 H d d , J = 2 ， 9 H z ) ， 6 . 8 5 ( 1 H, d ， J = 2 H z ) ， 7 0 - 7. 2 ( 5 H, m) , 7. 4 9 (1 H， d , J = 9
H z) 7. 8 5 ( 1 H d， J = 2 H z )
I R ( c m- KB r ) 344 6 , 340 7, 3 244, 1 7 7 6 ， 1 6 5
3 ， 1 6 2 2， 1 5 9 3 1 5 3 5 ， 1 5 0 8, 1 4 9 1 , 1 4 64 1 3 94
1 3 3 8, 1 3 0 8 1 2 8 1 1 2 3 0, 1 2 0 0, 1 1 5 5， 1 1 3 0,
1 0 9 7 , 1 o 24 ， 8 9 1， 8 1 6， 76 0, 7 2 1 , 6 3 1 ， 5 9 6 , 5 5
0 ， 4 9 8， 4 44 実施例 1 2
1― (4—フノレオロフェニル） 一 2— （ 3— ト リ フルォロメチルフエノキシメチ ル） ピぺラジン シユウ酸塩
( 1 ) 4—ペンジノレー 1一 （ 4—フノレオロ フェニノレ） 一 2— （3— ト リ フノレオ口 メチルフエノキシメチル） ピぺラジン
XH NMR (CD C 1 3, 40 OMH z ) δ : 2. 3— 2. 5 ( 2 H, m) , 2. 8— 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 0— 3. 1 ( 1 H, m) , 3. 1— 3. 3 ( 2H, m) ， 3. 5 1 (1 H， d, J = 1 4 H z ) , 3. 6 1 (1 H, d， J = 1 3 H z ) , 3. 8 9 (1 H， d d , 1 =4, 8 H z) , 3. 9— 4. 1 ( 1 H ， m) , 4. 3 8 ( 1 H, t， J = 9 H z ) , 6. 8— 7. 0 ( 6 H, m) , 7 . 1一 7. 4 ( 7 H， m)
( 2 ) 1一 （ 4—フノレオロフェュル） 一 2— ( 3— ト リ フノレオロメチノレフエノキ シメチル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3, 4 0 0 MH z ) 8 : 2. 9一 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 0— 3. 2 (4 H, m) , 3. 2— 3. 3 ( 1 H, m) , 3. 8 — 4. 0 ( 2 H, m) , 4. 3 0 ( 1 H， t， J = 9 H z ) , 6. 8— 7. 1 ( 6 H, m) ， 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, t , J = 8 H z )
( 3 ) 1一 （4ーフノレオロフェニル） 一 2— （ 3— トリ フルォロメチルフエノキ シメチル） ピぺラジン シユウ酸塩
1 H NMR (DMS 0- d 6, 4 0 0MH ζ ) δ ： 2. 9— 3. 0 ( 1 Η, m ) , 3. 1— 3. 2 ( 3 H, m) , 3. 3 2 ( 2 H, d , J = 1 3 H z ) ， 3.
9 7 ( 1 H, d d， J = 5 1 0 H z ) , 4 1 一 4. 2 ( 1 H, m) , 4 . 3
4 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 9 ― 7. 2 (6 H， m) ， 7. 2 7 ( 1 H, d , J = 7 H z ) , 7. 4 8 ( 1 H, t ， J 8 H z ) .
I R ( c m一1， KB r ) ： 1 6 0 8 , 1 5 1 2 ， 1 4 5 6 , 1 4 0 4， 1 3 3
5 , 1 3 1 3 , 1 2 7 1 , 1 2 3 2， 1 2 1 3 ， 1 2 0 0 , 1 1 7 3 , 1 1 2 6
1 0 9 0， 1 0 6 6 , 1 0 4 5， 9 6 8 , 9 1 8 , 8 8 7, 8 5 6 , 7 9 8 ,
7 6 0 , 7 2 3 ， 7 0 4 , 6 5 6 , 5 9 2， 5 5 7. 実施例 1 3
4 - [ 1 - (4—フルオロフヱニル） ピぺラジン _ 2—ィルメ トキシ] 安息香酸 ヱチル シユウ酸塩
( 1 ) 4 - [ 4一べンジルー 1 一 (4一フルォロフエニル) ピぺラジン一 2— ィルメ トキシ] 安息香酸ェチル
JH NMR (CD C 1 3 , 5 0 OMH z ) δ : 1. 3 8 ( 3 H， t , J = 7 H z ) ， 2. 3 - 2. 5 ( 2 H, m) , 2. 8 9 ( 1 H, d , J = 1 1 H z ) , 3 . 0 7 ( 1 H， d , J = 1 2 H z ) , 3. 1— 3. 3 ( 2 H, m) , 3. 5 2 ( 1 H, d, J = 1 3 H z ) , 3. 6 1 ( 1 H， d , J = 1 3 H z) , 3. 9 2 ( 1 H, d d , 1 =4, 9 H z) ， 4. 04 (1 H， b r s ) ， 4. 34 ( 2 H , q , J = 7 H z ) , 4. 4 1 (1 H， t， J = 9 H z ) , 6. 75 ( 2 H, d ， .J = 9 H z) ， 6. 8— 6. 9 (2H, m) , 6. 9 6 ( 2 H, t , J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 3 (5H， m) ， 7. 9 3 (2H， d， J = 9 H z)
(2) 4 - [ 1 - (4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 2—ィルメ トキシ] 安 _息香酸ェチル
1 H NMR (CD C 1 3 , 5 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 3 7 (3 H， t， J = 7 H z ) ， 2. 9— 3. 3 (6H， m) ， 3. 8 - 4. 0 ( 2 H, m) ， 4. 2 -4 . 3 (1 H， m) ， 4. 3 3 (2H， q , J = 7 H z ) , 6. 7 9 ( 2 H, d d ， J = 2 , 7 H z ) , 6. 8— 7. 0 (4H， m) ， 7. 9 3 ( 2 H, d d, J = 2 , 7 H z )
(3) 4 _ [ 1— (4—フルオロフェニル） ピペラジン一 2—ィルメ トキシ] 安 息香酸ェチル シユウ酸塩
1 H NMR (DMS 0- d 6, 5 0 0 MH z ) δ ： 1. 3 5 (3 Η， t , J =
7 H z ) , 3. 0— 4. 1 ( 7 H, m) , 4. 2— 4. 4 ( 4 H, m) ， 6. 9 9 (2H， d, J = 9 H z) ， 7. 1— 7. 2 ( 4 H, m) , 7. 9 2 (2H， d， J = 9 H z ) 実施例 1 4
1一 （ 4ーフノレオロフェニル） 一 2— [ (インダン一 5 _イノレオキシ） メチノレ] ピぺラジン シユウ酸塩
( 1 ) 4一べンジノレ一 1一 （ 4—フノレオロフェニノレ） - 2 - [ (インダン一 5— ィルォキシ） メチル] ピぺラジン
NMR (CDC 1 a , 5 00 MH ζ ) δ ： 2. 0— 2. 1 ( 2 Η, m ) ， 2. 3— 2. 4 (1 Η， m) , 2. 4— 2. 5 ( 1 Η, m) , 2. 8— 2. 9 ( 5 Η， m) , 3. 0 - 3. 2 ( 3 Η， m) , 3. 5 6 ( 2 Η， b r s ) , 3. 8— 3. 9 (1 Η， m) ， 3. 9— 4. 0 (1 Η， m) , 4. 3 0 ( 1 Η, t , J = 8 Η ζ ) , 6. 64 (1 Η, s ) ， 6. 5— 6. 6 (1 Η， m) , 6.
8 - 7. 0 (4H， m) , 7. 0 5 (1 Η， d , J = 8 Η ζ ) , 7. 2 - 7. 3 T/JP2008/064610
( 5 H, m)
(2) 1一 （4一フルオロフェニル） - 2 - C (インダン一 5—ィルォキシ) メ チル ピぺラジン
aH NMR (CDC 1 a, 5 00MH z) δ ： 2. 0— 2· 1 ( 2 Η , m ) , 2. 8— 2. 9 (4 Η, m) , 2. 9— 3. 0 (1 Η， m) ， 3. 1— 3. 2 (4Η, m) ， 3. 2 8 (1 Η， d d , J = 3 , 1 2 Η ζ ) , 3. 8— 3. 9 (2Η, m) ， 4. 2 0 (1 Η， t， J = 9 Η ζ ) , 6. 5— 6. 6 (l H， m ) , 6. 6 7 ( 1 Η, s ) , 6. 9— 7. 0 (4Η， m) ， 7. 04 (1 Η， d ， J = 8 Η ζ )
(3) 1 - _( 4一フルォロフエニル) — 2— 「 (インダン一 5—ィルォキシ) メ チル] ピぺラジン _シユウ酸塩
NMR (C D 3 OD, 5 0 0MH z) m
) ， 2. 7 - 2. 8 (4 H, m) , 3. 3— 3. 4 (4Η, m) , 3. 5— 3.
6 (2Η, m) ， 3. 9— 4 · 0 (3H， m) , 6. 5 6 ( 1 H， d， J = 8 H z ) , 6. 6 6 (1 H， s ) ， 7. 0— 7. 1 (3H， m) , 7. 1— 7. 2 (
2 H, m) 実施例 1 5
2― [ (2， 4ージクロロフエノキシ) メチル] 一 1 ( 4一フノレ才ロフエニノレ ) ピぺラジン シユウ酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 2— [ (2， 4ージクロロフエノキシ） メチル] — 1一 （ 4—フノレオロフェュノレ） ピぺラジン
XH NMR (CDC 1 a, 5 0 OMH z ) δ : 2. 3— 2. 4 ( 1 H, m ) , 2. 4— 2. 5 (1 H， m) , 2. 8— 2. 9 (1 H, m) ， 3. 1— 3. 2 ( 2 H, m) ， 3. 2— 3. 3 (1 H, m) ， 3. 5— 3. 6 ( 2 H, m) ， 3. 8— 3. 9 ( l H， m) , 4. 0— 4. 1 (1 H, m) , 4. 3—4. 4 ( 1 H, m) , 6. 7— 6. 8 (2H, m) ， 6. 8— 7. 0 (5 H， m) , 7. 0— 7. 1 ( 1 H, m) , 7. 2 - 7. 3 (4 H, m)
(2) 2— [_( 2 , _4—ジクロロフエノキシ） _メチル ] _— 1一 （4一フルオロフ ニニル） ピぺラジン シユウ酴塩
XH NMR (C D 3 O D, 5 00 MH ζ ) δ ： 3. 3— 3. 4 (4Η, m
) ， 3. 6 2 (2H， b r s ) , 4. 0— 4. 1 ( 3 H, m) , 6. 8 7 ( 1
H， d， J = 9 H z ) , 7. 04 ( 2 H, t， J = 9 H z ) , 7. 1— 7. 2 ( 3 H, m) ， 7. 40 ( 1 H, t， J = 1 H z ) . 実施例 1 6
1一 （4一フルオロフヱ-ル） 一 2— [ (ピリジン一 3—ィルォキシ） メチル] ピぺラジン シュゥ酸塩
( 1 ) 4一べンジノレ _ 1一 （4ーフノレオロフェニノレ） 一 2— [ (ピリジン一 3— ィルォキシ） メチル] ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3) 5 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 3— 2. 4 ( 1 Η , m ) ， 2. 4 7 ( 1 H, d , J = 1 1 Hz) ， 2. 8 9 ( 1 H， d, J = 1 1 H z ) ， 3. 0 7 ( 1 H， d， J = 1 1 H z ) , 3. 1 _ 3. 3 ( 2 H, m) ， 3. 5 2 ( 1 H， d, J = 1 3 H z ) , 3. 6 2 (1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 9— 4. 0 (1 H, m) , 4. 0— 4. 1 (I H, m) ， 4. 3 8 (1 H， t , J = 9 H z) ， 6. 8— 7. 1 (5H， m) ， 7. 1— 7. 3 (6 H， m) , 8 • 1— 8 · 2 ( 2 H, m)
(2) 1— (4—フルオロフェニル） _ 2— _[ (ピリジン一 3—ィルォキシ） メ チル] _ピペラジン
NMR (C D C 1 3 , 5 0 0 MH z m
) ， 3. 0— 3. 2 (4H, m) ， 3. 2— 3. 3 ( 1 H, m) , 3. 8— 4. 0 (2H， m) ， 4. 3 0 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 6. 9— 7. 0 (4 H, m) , 7. 0— 7. 1 ( 1 H， m) , 7. 1— 7. 2 ( 1 H， m) , 8. 1— 8 . 2 ( 2 H， m)
(3) 1一 （4一フルオロフェニル） 一 2— [ (ピリジン一 3—ィルォキシ） メ チル] ピぺラジン シユウ酸塩
1 H NMR (CD3〇D, 5 00MH z) δ ： 3. 3— 3. 5 (4H， m ) , 3. 5— 3. 6 (2H， m) , 4. 0— 4. 1 (3 H, m) , 7. 04 ( 2 = 9 H z ) , 7. 1— 7.
1一 8. 2 ( 2 H, m) 実施例 1 Ί
2— （4ークロロフエノキシメチル） _ 1 _ (4ーメ トキシフエニル） ピペラジ ン シユウ酸塩
( 1 ) 4—ベンジルー 2— (4ークロロフエノキシメチル) 一 1一 （4ーメ トキ シフエ二ノレ） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 ) 40 0 MH z ) 8 : 2. 42 ( 1 H, t d, J = 3 ， 8 H z ) , 2. 5 4 (1 H, d d， J = 3, l l H z ) ， 2. 8 1 ( 1 H， d , J = 1 1 H z ) , ' 2. 9 8 (1 H, d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 1— 3. 2 ( 2 H, m) ， 3. 5 2 ( 1 H, d., J = 1 3 H z ) ， 3. 6 1 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 8 1 (1 H， d d， J = 3， 8 H z ) , 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) ， 4. 2 6 (1 H， t， J = 9 H z ) , 6. 6 7 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 6. 8— 6. 9 ( 2 H, m) ， 6. 9 2 ( 2 H ， d , J = 9 H z ) , 7. 1 6 ( 2 H, d , J = 9H z) ， 7. 2 - 7. 3 (5 H, m)
(2) 2— _(4—クロロフエノキシメチル）—一 1一 （4ーメ トキシフエニル） ピ ぺフ
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 9— 3. 0 (l H， m) ， 3. 0— 3. 1 (3 H， m) ， 3. 1 9 (2H， d， J = 3 H z ) ， 3. 7 - 3 . 8 ( 5 H, m) ， 4. 1 3 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 6. 7 1 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 6. 8 4 ( 2 H , d， J = 9 H z) ， 6. 9 5 ( 2 H, d , J = 9 H z) , 7. 1 6 (2H， d , J ; 9 H z)
(3) 2— （4—クロロフエノキシメチル） 一 1— (4—メ トキシフエニル） ピ ペラジン シユウ酸塩
XH NMR (CDgOD, 40 OMH z ) δ : 3. 3— 3. 5 (5H, m) , 3. 6 0 (1 H， d d , J = 3 , 1 3 H z) , 3. 75 (3 H, s ) , 3. 7 - 3. 8 (1 H， m) , 3. 8— 4· 0 ( 2 H, m) ， 6. 78 ( 2 H, d， J = 9 H z ) ， 6. 8 8 (2 9 H z ) , 7. 1 3 ( 2 H， d , J = 9 H z) , 7. 2 0 ( 2 H, z)
I R (cm—1, K B r ) 2 8 3 7, 2 5 8 8 2 5 2 2 , 1 7 2 0， 1 6 3 5 , 1 6 1 6 1 49 5， 1 4 6 6, 1 442 , 1 2 8 2 , 1 244. 1 2 0 0， 0 9 3, 1 03 0, - 00 7, 9 24, 8
1 , 5 5 7, 5 1 1 , 4 72. 実施例 1 8
1― ( 4—フルォロフエニル) - 2 - (4一フエノキシフエノキシメチノレ) ピぺ ラジン 塩酸塩
下記 （1) 及び （2) の化合物は実施例 1と同様の手法によって合成した。
( 1 ) 4一ペンジノレー 1一 （4ーフノレオロフェニル） - 2 - (4—フエノキシフ エノキシメチ^^) ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 2. 3 6 ( 1 H, t d, J = 3 ， 1 1 H z ) , 2. 4 7 ( 1 H, d d, J = 3 , l l H z) ， 2. 8 - 2. 9 ( 1 H， m) ， 3. 0— 3. 3 ( 3 H, m) ， 3. 5 3 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) ， 3. 5 9 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 5 ( 1 H, d d, J = 4 , 9 H z) 3. 9 - 4. 1 (1 H， m) ， 4. 3 2 (1 H, t， J = 9 H z ) , 6. 6— 6. 8 ( 2 H, m) ， 6. 8— 7. 1 ( 9 H, m) , 7. 1— 7. 4 ( 7 H ， m)
(2) 1一 （4—フルオロフェニル） 一 2— ( 4—フエノキシフエノキシメチル ) ピぺラジン
XH NMR (CDC 1 a, 4 0 OMH z ) δ : 2. 9一 3. 1 (l H， m) , 3. 0— 3. 2 (4H, m) ， 3. 2— 3. 4 ( 1 H, m) ， 3. 8 3 (1 H, d d， 1 =4, 9 H z ) , 3. 8 - 4. 0 (1 H, m) ， 4. 2 2 ( 1 H， t， J = 9 H z ) , 6. Ί一 ら . 8 (2H, m) ， 6. 8 - 7. 1 (9 H, m) ， 7 . 2 - 7. 3 ( 2 H, m)
(3) 1 - (4一フルオロフェ -ル） 一 2— (4—フエノキシフエノキシメチル ) ピぺラジン—塩酸塩 1— (4—フルオロフェニル） 一 2— （4一フエノキシフエノキシメチル） ピ ペラジン （8 7 m g, 0. 2 3 mm o 1 ) の酢酸ェチル （ 1 0 mL) 溶液に 1 M 塩化水素/酢酸ェチル溶液 （0. 9 2mL， 0. 9 2 mm o 1 ) を加えた。 減 圧下溶媒留去後、 表題化合物を白色粉末として得た （9 5mg， 定量的） 。
^ NMR (DMS O— d 6, 4 00MH z) δ 3. 0— 3. 2 ( 1 Η, m ) , 3. 2— 3. 4 ( 3 H, m) , 3. 4— 3. 6 (2 H， m) , 3. 9— 4. 0 (1 H， m) ， 4. 2— 4. 3 ( 2 H, m) ， 6. 8— 7. 0 ( 6 H, m) ， 7. 0— 7. 2 ( 5 H, m) ， 7. 3— 7. 4 ( 2 H, m) , 9. 1— 9. 3 ( 1 H, b r s ) , 9. 5 - 9. 7 (1 H, b r s ) 実施例 1 9〜2 3に記載の化合物は実施例 1 8と同様の手法によって合成した。 実施例 1 9
2— ( 3—ジメチノレアミ ノフエノキシメチノレ) 一 1一 （4一フルオロフェ -ル） ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 2— ( 3—ジメチルァミノフエノキシメチル) ー 1一 （4 ーフノレオロフェニノレ） ピぺラジン
1 H NMR (CD C 1 3 J 4 00 MH ζ ) δ 2. 3 4 (1 H， t d， J = 4 , 1 1 H z ) , 2. 4 9 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 1 H z) , 2. 7 - 2. 9 ( 1 H, m) ， 2. 8 9 ( 6 H, s ) ， 3. 0— 3. 3 (3 H， m) ， 3. 5 6 ( 2H， s ) , 3. 8 8 (1 H， d d , J = 4 , 9 H z) ， 3. ' 9— 4. 1 ( 1 H , m) , 4. 3 3 ( 1 H, t， J = 9 H z ) , 6. 1 0 ( 1 H, t , J = 2 H z ) , 6. 1 6 ( 1 H， d d , J = 2 , 8 H z) , 6. 3 3 (1 H, d d， J = 2 , 8 H z ) ， 6. 8— 7. 0 (4H， m) , 7. 0 8 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 7. 2 - 7. 4 ( 5 H, m)
(2) 2 - ( 3—ジメチルァミ ノフエノキシメチル) ー 1一 (4一フルオロフェ ニル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 ! 4 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 9 0 ( 6 Η, s ) , 2. 9 一 3. 0 (l H， m) ， 3. 0— 3. 2 (4H， m) ， 3. 2— 3. 4 ( 1 H, m) ， 3. 8— 3. 9 (2H， m) ， 4. 1—4. 3 ( 1 H， m) , 6. 1 - 6
. 2 (2H， m) ， 6. 2— 6. 4 ( 1 H， m) ， 6. 8— 7. 0 (4H, m) , 7. 0 - 7. 1 ( 1 H, m)
(3) 2— ( 3—ジメチルアミノフエノキシメチル） 一 1一 （4一フルオロフェ ニル） ピぺラジン 塩酸塩
1 H NMR (CD3〇D， 400MH z ) δ ： 3. 2 6 ( 6 H, s ) ， 3. 3 一 3. 7 ( 6 H, m) ， 4. 0— 4. 3 (3H, m) ， 6. 9— 7. 1 (3 H， m) , 7. 1— 7. 3 (4H, m) , 7. 4一 7. 5 ( 1 H， m) 実施例 2 0
1一 (4一フルオロフェニル） - 2 - (3， 4, 5—ト リ メ トキシフエノキシメ チル） ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一ペンジノレー 1一 （ 4ーフノレオロフェニノレ） 一 2— (3 , 4， 5— ト リ メ トキシフエノキシメチル） ピぺラジン
XH NMR (CDC 1 3 , 40 0 MH z ) δ ： 2. 3 7 ( 1 H, t d, J = 3 ， l l H z) ， 2. 4 7 ( 1 H, d d , J = 3， 1 1 H z ) , 2. 8 7 (1 H， d d , 1 = 2, 1 1 H z) , 3. 0 8 ( 1 H， d t , 1 = 2, 1 1 H z) , 3. 1 7 (1 H, t d, J = 3, 1 1 H z) , 3. 2 5 (1 H， d t , J = 3 , 1 1 H z) , 3. 5 4 (1 H, d， J = 1 3 H z ) , 3. 6 1 ( 1 H, d, J = 1 3 H z) , 3. 7 8 (9H， s ) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) ， 3. 9— 4. 0 (1 H， m) ， 4. 3 0 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ， 5. 9 7 ( 2 H, s ) , 6 . 8— 6. 9 (2H, m) , 6. 9 - 7. 0 (2H, m) , 7. 2— 7. 3 (5 H， m)
(2) 1一 （4—フルオロフェニル） 一 2— (3， 4, 5— ト リメ トキシフエノ キシメチル） ピぺラジン
XH NMR (CDC 1 a, 40 0 MH z ) δ : 2. 9— 3. 0 (l H， m) , 3. 0— 3. 2 ( 4 H , m) ， 3. 2 7 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 1 H z) , 3 . 7 6 (3H， s ) ， 3. 7 9 ( 6 H, s) ， 3. 84 (1 H， d d， J = 3 , 9 H z ) , 3. 8 - 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 2 3 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 0 3 (2H， s ) ， 6. 9— 7. 0 (4H, m)
(3) 1一 （4 _フルオロフェニル） 一 2— （3， 4, 5— トリメ トキシフエノ キシメチル) ピぺラジン 塩酸塩
XH NMR (CD3〇D, 4 0 0MH z) δ ： 3. 3— 3. 5 (4Η， m) ， 3. 5— 3. 6 ( 2 H, m) , 3. 6 7 (3 H， s ) ， 3. 7 6 (6 H， s ) , 3. 9— 4. 1 (3 H， m) , 6. 1 4 (2H， s ) ， 7. 0— 7. 1 ( 2 H, m) , 7. 1 - 7. 2 ( 2 H, m) 実施例 2 1
2— （ビフエニノレー 4一イノレオキシメチノレ） 一 1一 （4ーフノレオ口フエ-ル） ピ ペラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 2— （ビフエ二ルー 4一ィルォキシメチル） 一 1一 （4一 フルォロフエ二ノレ) ピぺ_ラジ
XH NMR (CDC 1 a , 400 MH z ) δ ： 2. 3 7 (1 H, t d, J = 4 ， 1 1 H z ) , 2. 4 9 ( 1 H, d d， J = 3 , 1 1 H z) , 2. 8— 2. 9 ( 1 H， m) ， 3. 0— 3. 3 ( 3 H, m) ， 3. 5 5 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 6 0 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 9 2 ( 1 H, d d, J = 4 , 9 H z) ， 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) ， 4. 3 9 (1 H， t , J = 9 H z ) , 6 . 8— 7. 0 (6 H， m) ， 7. 2— 7. 6 ( 1 2 H, m)
(2) 2— (ビフエエルー 4一ィルォキシメチル） 一 1— ( 4—フルォロフエ二 ル） ピぺラジン
1 H NMR (CDC 1 3 , 400 MH ζ ) δ 2. 9一 3. 0 (l H， m) ， 3. 0— 3. 2 (4H， m) ， 3. 2— 3. 4 (1 H, m) , 3. 8— 4. 0 ( 2 H, m) , 4. 2 -4. 3 (1 H, m) , 6. 8— 7. 0 (6H, m) ， 7. 2 - 7. 3 (1 H, m) ， 7. 3— 7. 6 (6 H， m)
(3) 2— (ビフエ-ルー 4一ィルォキシメチル) 一 1一 （4一フルオロフェニ ル） ピぺラジン 塩酸塩
1 H NMR (DMSO— d 6， 400MH ζ ) δ ： 3. 0— 3. 2 ( 1 H， m ) , 3. 2— 3. 6 (5H， m) ， 4. 04 (1 H, d d, J = 4 , 9 H z) ， . 2 - 4. 4 ( 2 H, m) ， 6. 9 3 (2H， d , J = 9 H z ) ， 7. 0
2 (4 H, m) ， 7. 3 0 (1 H, t， J = 7 H z ) ， 7. 42 (2H，
= 8 I-I z ) , 7. 5 - 7. 6 (4 H, m) , 9. 3 ( 1 H， b r s ) ，
( 1 H, b r s ) 実施例 2 2
1一 ( 4ーフノレオ口 フエ二ノレ) - 2 - (キノ リン一 6—イノレオキシメチノレ) ピぺ ラジン 塩酸塩）
( 1 ) 4一べンジノレ一 1一 ( 4ーフノレオ口フエニル) - 2 - (キノリン _ 6—ィ ノレォキシメチノレ） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 5 00 MH ζ ) δ ： 2. 3— 2. 4 (l H， m) ， 2. 5 0 ( 1 H, d d , J 3 , 1 1 H z) , 2. 8 - 2. 9 ( 1 H, m) , 3 . 1— 3. 2 ( 1 H， m) ， 3. 2— 3. 3 (2H， m) , 3. 54 (1 H， d ， J = 1 3 H z ) , 3. 6 2 ( 1 H, d, J = 1 3 H z ) , 3. 9— 4. 0 (1 H, m) ， 4. 0— 4. 2 ( 1 H， m) ， 4. 4 9 (1 H， t , J = 9 H z ) ， 6. 9— 7. 0 ( 5 H, m) ， 7. 1— 7. 4 ( 7 H, m) , 7. 9 - 8. 0 (
2 H, m) , 8. 7 5 ( 1 H, m)
(2) 1 - ( 4ーフノレオロフェニノレ） 一 2— （キノリン _ 6—イノレオキシメチノレ ) ピぺラジン
XH NMR (CDC 1 3, 400 MH z ) 5 : 2. 9— 3. 1 (l H， m) , 3. 1— 3. 3 (4H, m) ， 3. 3 3 ( 1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 3 . 9一 4. 0 ( 2 H, m) , 4. 3 9 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 9 - 7. 1 (5 H， m) , 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m) ， 7. 3— 7. 4 (1 H， m) ， 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 8. 7— 8. 8 ( 1 H， m)
(3) 1一 ( 4ーフノレオ口フエ-ル） 一 2— (キノリン一 6—ィルォキシメチル ) ピぺラジン 塩酸塩
NMR (DMS O— d 6， 40 0 MH z ) δ : 3. 1— 3. 3 ( 1 H, m) ， 3. 3— 3. 4 ( 1 H, m) , 3. 4— 3. 9 (4H, m) , 4. 1—4 • 2 (1 H， m) ， 4. 3— 4. 5 (1 H， m) , 4. 5— 4 · 6 ( 1 H, m) ， 7： 0— 7. 2 (4H, m) ， 7. 5 9 (1 H， s ) ， 7. 6 2 (1 H， d, J = 9 H z ) , 7. 8 - 7. 9 (1 H， m) , 8. 20 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 7 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 9. 0 2 (1 H， d， J = 5 H z ) , 9. 3 ( 1 H, b r s ) , 9. 6 ( 1 H, b r s ) 実施例 2 3
1一 （4一フルオロフェニル） 一 2— （ピリジン _ 4—ィルォキシメチノレ） ピぺ ラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一ペンジノレー 1— (4ーフノレオロフェニノレ） 一 2— （ピリジン一 4ーィ ルォキシメチル） ピぺラジン
XH NMR (CD C 1 3， 400 MH ζ ) δ ： 2. 3— 2. 5 (2H， m) ，
2. 8— 3. 0 (1 H， m) , 3. 0— 3. 1 (1 Η, m) , 3. 1— 3. 3 ( 2H, m) , 3. 5 1 (1 H， d, J = 1 3 H z) ， 3. 6 1 (1 H， d， J = 1 3 H z ) , 3. 9 1 ( 1 H, d d , J = 4 , 9 H z ) , 4. 0— 4. 1 ( 1 H ， m) , 4. 4 0 ( 1 H, t , J = 9 H z ) ， 6. 6— 6. 7 ( 2 H, m) , 6
. 8— 7. 0 (4H， m) ， 7. 1— 7. 3 (5H， m) ， 8. 3— 8. 4 ( 2 H, m)
(2) 1 - (4一フルオロフェニル） - 2 - (ピリジン一 4ーィルォキシメチル ) ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 400 MH ζ ) δ ： 2. 9一 3. 1 ( 1 Η, m) , 3. 0— 3. 3 (5 H， m) ， 3. 8— 4. 0 ( 2 H, m) , 4. 3 2 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 6. 6 9 (2H， d d， J = 2 , 5 H z ) , 6. 8— 7. 1 (4H, m) , 8. 3 7 (2 H, d d , J = 2 , 5 H z )
(3) 1一 （4—フルオロフェニル） 一 2— (ピリジン一 4一ィルォキシメチノレ ) ピぺラジン 塩酸塩
'H NMR (CD3OD, 4 00 MH z ) δ : 3. 3— 3. 7 ( 6 H, m) , 4. 1—4. 3 (1 H, m) ， 4. 3— 4. 5 (1 H, m) , 4. 4— 4. 6 ( 1 H, m) , 7. 0 5 ( 2 H, t， J = 9 H z ) , 7. 1— 7. 3 (2H, m) ， 7. 44 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 8. 6 2 ( 2 H, d， J = 7 H z ) 実施例 24
2— (4—クロロフエノキシメチル) 一 1一 [ 3一 (チアゾール— 2—ィル) フ ェニル] ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) N—ベンジル一 N' _ [3— （チアゾールー 2—ィル） フエニル] ェタン 一 1， 2—ジァミン
3一ベンジルォキサゾリジン一 2一オン ( 1. 4 5 g， 8. 1 6 mm o 1 ) お よび 3— (チアゾールー 2—ィル） ァニリン塩酸塩 （1. 44 g， 6. 7 6 mm o 1 ) の 2— (2—メ トキシエトキシ） ェタノール （ 2 m L ) 懸濁液を 1 70 °C で 1 2時間攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル （3 0mL) を加え 1時間加熱還流し た。 室温まで冷却後、 飽和重層水 （1 5mL) を加え室温で 3 0分間攪拌した。 不溶物をろ別し有機層を分離した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせ て無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去して得られた残留物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノ一ル= 9 8/2) により精製 し、 表題化合物を得た （9 0 8mg, 収率 42%) 。
1 H NMR (CD C 1 a, 40 0 MH ζ ) δ ： 1. 4 0 ( 1 H, b r s) ， 2. 9一 3. 0 ( 2 H, m) ， 3. 28 ( 2 H, d d , J = 5 , 6 H z ) ， 3. 8 2 ( 2 H, s ) ， 4. 3 3 ( 1 H, b r s) ， 6. 6 9 (1 H, d d , J = 2, 8 H z ) ， 7. 1— 7. 4 ( 9 H, m) ， 7. 8 4 (1 H， d , J = 3 H z ) -
( 2 ) 4一べンジノレ一 1一 「3— (チアゾーノレ一 2—ィノレ) フエニル] ピペラジ ンー 2一力ノレボン酸ェチノレ
N—べンジルー N' - [3— (チアゾール— 2—ィル) フエニル] ェタン一 1 ， 2—ジァミン （9 0 8mg， 2. 9 3 mm o 1 ) およびトリェチルァミン .（ 1 . 2 3 m L, 8. 8 0 mm o 1 ) の無水ベンゼン （ 4 m L) 溶液を、 2 , 3—ジ プロモプロピオン酸ェチノレ ( 7 6 3 ^ g , 2. 9 3 mm o 1 ) のベンゼン (4 m L) 溶液に 40°Cで 3 0分間かけて滴下した。 1 5時間加熱還流後、 反応混合物 を飽和重層水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒留去して得られた残留物をシリカゲル JP2008/064610 カラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 2 0ノ 1 ) により精製し、 表題化合物を得た （5 5 3 m g， 収率 3 9 %) 。
aH NMR (CD C 1 3， 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 1 3 ( 3 H， t， J = 7 H z ) , 2. 3 5 ( 1 H, d t , J = 4 , 1 1 H z) , 2. 3 5 ( 1 H， d d , J = 4， 1 1 H z ) , 2. 9— 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 3 7 ( 1 H, d t , J = 2 , 1 1 H z ) , 3. 4 - 3. 5 ( 1 H， m) ， 3. 5— 3. 7 ( 2 H, m) ， 4. 0— 4. 2 ( 2 H, m) , 4. 5 3 (2 H, t , J = 3 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H， d d , J = 2 , 8 H z ) , 7. 2 - 7. 4 (8 H， m) ， 7. 5 - 7. 6 ( 1 H, m) ， 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 3 H z ) .
( 3 ) [4一ベンジル一 1一 [ 3 - (チアゾールー 2—ィル) フエニル] ピペラ ジン一 2—ィノレ] メタノール
4一べンジルー 1一 [ 3— （チアゾールー 2—ィル） フエニル] ピぺラジン一 2—力ルボン酸ェチルを用い、 実施例 1 ( 1 ) に記載された方法と同様にして表 題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 3 6 ( 1 Η, d t , J = 4 ， 1 1 H z ) , 2. 5— 2. 7 ( 1 H, m) , 3. 0— 3. 1 ( 1 H, m) ， 3 . 1 8 ( 1 H, d， J = 1 1 H z ) , 3. 4一 3. 5 ( l H， m) ， 3. 5 6 ( 2 H, s ) , 3. 6 2 ( 1 H， d t， J = 4 , l l H z ) ， 3. 8 3 ( 1 H, d , J = 4 H z ) , 3. 8 6 ( 1 H， d , J = 4 H z ) , 3. 9 7 (2 H， b r s ) ， 4. 3 1 ( 1 H, b r s ) , 6. 9 3 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 7. 2 - 7. 4 (8 H， m) ， 7. 5 4 ( 1 H, b r s ) ， 7. 8 4 ( 1 H， d, J = 3 H z)
(4) 4一べンジルー 1 _ [ 3— （チアゾーノレ一 2—ィノレ） フエェノレ] 一 2—メ タンスノレホニノレォキシメチノレビペラジン
[4—ペンジノレー 1一 [ 3一 (チアゾールー 2—ィ /レ) フエ二ノレ] ピぺラジン一 2一ィル] メタノールを用い、 実施例 1 (2) に記載された方法と同様にして表 題化合物を得た。
-Ι NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ ： 2. 3 2 ( 1 Η， d t , J = 4 , 1 1 Η ζ ) ， 2. 4 0 ( 1 H, d d , J = 4 , 1 1 H z ) , 2. 7 1 ( 3 H, s ) ， 2. 9— 3. 1 (2H， m) , 3. 24 (1 H， d t , ] =4, 1 1 H z ) , 3. 4— 3. 5 (l H， m) ， 3. 5 0 (1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3.
6 1 (1 H, d , J = 1 3H z) , 4. 2— 4. 4 ( 2 H, m) ， 4. 5 7 (1 H， t， J = 9 H z ) ， 6. 9— 7. 0 ( 1 H, m) ， 7. 2 - 7. 4 (8 H， m) , 7. 5 - 7. 6 ( 1 H, m) , 7 , 8 4 ( 1 H, d , J = 3 H z ) .
(5) 4—ベンジル _ 2— （ 4一クロロフエノキシメチル） ー 1一 [3— （チア ゾール一 2—ィノレ） フエニル] ピぺラジン
4—ペンジノレー 1一 [ 3 - (チアゾールー 2—ィル) フエニル] 一 2—メタン スルホ二ルォキシメチルビペラジンを用い、 実施例 1 (3) に記載された方法と 同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3, 4 0 0MH ζ ) δ ： 2. 3 - 2. 4 ( 2 Η, m) , 2. 9 5 (1 H， d， J = 9 Η ζ ) , 3. 1 7 ( 1 Η, d， J = 1 2 Hz) , 3 . 2 6 (1 Η， d t , J = 3 , 1 2 Η ζ ) , 3. 4 7 ( 1 Η, s ) ， 3. 5 1 ( 1 Η, d , J = 1 3 Η ζ ) , 3. 6 2 ( 1 Η， d , J = 1 3 Η ζ ) , 3. 9 3 ( 1 Η， d d， 1 =4, 9 Η ζ ) , 4. 2 5 ( 1 Η, b r ) , 4. 4 0 (1 Η， t ， J = 9 Η ζ ) , 6. 6 8 ( 2 Η, d t , J = 3 , 1 1 Η ζ ) , 6. 9 - 7. 0 ( 1 Η, m) ， 7. 1 5 ( 2 Η, d t , J = 3 , 1 1 Η ζ ) , 7. 2— 7. 4 ( 8 Η， m) ， 7. 5— 7. 6 ( 1 Η， m) , 7. 8 5 ( 1 Η， d , J = 3 Η ζ )
(6) 2 - (4—クロロフエノキシメチル） 一 1— [3— (チアゾール一 2—ィ ル） フエニル] ピぺラジン
4一べンジルー 2— (4—クロロフエノキシメチノレ) 一 1一 [3— (チアゾー ルー 2 _ィル） フエニル] ピぺラジンを用い、 実施例 1 (4) に記載された方法 と同様にして表題化合物を得た。
αΗ NMR (CD C 1 3 , 40 0 MH z ) δ : 3. 05 ( 1 H， d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 2— 3. 4 (3 H， m) ， 3. 4 7 ( 2 H, d, J = 1 2 H z) , 3. 9 3 ( 1 H， d d , J = 4 , 9 H z) , 4. 2— 4. 3 (1 H, m) ， 4. 40 (1 H， t , J = 9 H z) , 6. 7 6 (2H, d， J = 9 H z ) , 7 . 0 0 (1 H， m) ， 7. 1 5 ( 2 H , d , J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 2 H, m) , 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 6 0 (1 H， s ) , 7. 8 5 ( 1 H, d , J = 3 H z) .
( 7) 2 - (4一クロロフエノキシメチノレ) 一 1一 [3— （チアゾーノレ一 2—ィ ル） フエニル 1 ピぺラジン 塩酸塩
2 - (4ークロロフエノキシメチル） _ 1一. [3— （チアゾールー 2—ィル） フエニル] ピぺラジンを用い、 実施例 1 8 (3) に記載された方法と同様にして 表題化合物を得た。
1 H NMR (DMS O - d 6 ， 40 OMH z ) δ 3. 0 - 3. 2 ( 1 H, m
) ， 3. 3— 3. 4 (4H, m) , 3. 5 1 ( 1 Η , d， J = 1 3 H z) ， 4.
1 2 ( 1 H, d d, J = 5 , 1 0 H z ) , 4. 3 7 ( 1 H， t , J = 9H z) ,
4. 5 2 ( 1 Η, b r s ) , 6. 8 8 ( 2 Η, d , J = 9 H z ) ， 7. 1 2 (
1 H， d， J = 7 H z ) , 7 . 2 6 ( 2 Η, d , J = 9 H z ) , 7. 3 7 ( 2 H
, d d, J - 7 , 8 H z) , 7. 5 3 ( 1 Η, s ) , 7. 7 6 ( 1 H ， d, J =
3 H z ) , 7. 8 9 (1 H， d， J = 3 Η ζ) , 9 . 1 9 ( 1 H ， r s ) ,
9. 5 8 ( 1 H, b r s )
I R (cm- 1, KB r ) ： 2 9 3 1 , 2 78 7, 2 6 2 5, 2 5 0 9 , 1 7 3
4， 1 5 9 7， 1 5 64, 1 4 9 1 , 1 46 6， 1 44 2, 1 3 94 , 1 2 7 9
, 1 240, 1 1 7 1 , 1 1 42， 1 0 9 2， 1 0 34， 1 0 0 7, 9 8 9, 9
5 8, 9 3 1 , 8 72, 8 2 5， 7 7 7, 7 5 0 6 8 5, 6 5 2, 6 2 5, 5
0 7， 4 1 7. 実施例 2 5
2 - (4—クロロフエノキシメチル) 一 1一 [4一 (チアゾール一 2一ィル） フ ヱニル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 24と同様の手法により合成した。
(1) [4一べンジルー 1一 [4一 （チアゾール一 2—ィル） フェ二ノレ] ピペラ ジン一 2—ィル] メタノール
ェ H NMR (CDC 1 3， 4 0 OMH z ) δ ： 2. 3 3 (1 Η, t d , J = 4 , 1 1 H z ) ， 2. 5 - 2. 6 ( 1 H, m) , 3. 0— 3. 1 ( 11-1， m) ， 3 . 1 9 (1 H， d , J = 1 2 H z ) , 3. 4— 3. 6 (4H， m) ， 3. 8 5 ( 1 H, d , J = 2 , 1 0 H z ) ， 3. 9— 4. 1 ( 2 H, m) ， 4. 2 7 ( 1 H , b s ) ， 6. 8 8 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 2 0 ( 1 H, d , J = 3 H z ) ， 7. 3 - 7. 4 ( 5 H, m) , 7. 7 7 ( 1 H， d , J = 3 H z ) , 7. 8 5 ( 2 H, d , J = 9 H z )
( 2 ) 4—ベンジノレ一 2 _ (4—クロロフエノキシメチノレ） - 一 [ 4一 （チア ゾーノレ一 2—ィノレ） フエニル] ピぺラジン
XH NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ 2. 2— 2. 4 ( 2 H, m) ,
2. 9— 3. 0 ( 1 H， m) ， 3. 1 — 3. 3 ( 2 H, m) ， 3. 4 - 3. 6 (
3 H, m) ， 3. 9 3 ( 1 H, d d , J = 4 , 9 H z ) ， 4. 2— 4. 3 ( 1 H , m) ， 4. 4 0 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 7 0 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 6. 9 2 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 1 — 7. 3 (8 H， m) , 7. 7
7 ( 1 H， d , J = 3 H z ) ， 7. 8 5 ( 2 H, d , J = 9 H z )
( 3 ) 2 - ( 4 _クロロフエノキシメチル) — 1 — [4— (チアゾール一 2—ィ ノレ） フエ二ノレ] ピぺラジン
NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ ： 2. 9 6 ( 1 H, t d， J = 3 ， 1 3 H z ) ， 3. 0— 3. 2 ( 3 H， m) ， 3. 3— 3. 5 ( 2 H, m) ， 3 . 9 2 ( 1 H， d d， J = 4 , 9 H z ) , 4. 1 — 4. 3 ( 1 H, m) ， 4. 3 6 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 7 6 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 6. 9 3 ( 2 H， d， J = 9 H z ) , 7. 1 8 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H ， d， J = 3 H z ) , 7. 7 8 ( 1 H， d， J = 3 H z ) ， 7. 8 6 ( 2 H， d ， J = 9 H z )
(4) 2— (4ークロロフエノキシメチル) 一 1一 [4一 （チアゾール一 2—ィ ル） フヱニル] ピぺラジン 塩酸塩
1 H NMR (C D 3 OD, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 3. 2— 3. 4 ( 1 H， m) , 3. 5— 3. 6 ( 3 Η， m) ， 3. 7— 3. 8 ( 1 Η， m) ， 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 2 2 ( 1 H, d d , J = 5， 1 0 H z ) ， 4. 3 0 ( 1 H, d d , 1 = 7 , 1 0 H z ) ， 4. 6— 4. 8 ( 1 H， m) , 6. 9 0 ( 2 H， d , J = 9 H z ) , 7. 1 9 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 7. 2 3 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, d， J = 3 H z ) , 7. 9 0 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 9 3 (1 H， d， J = 3 H z ) 実施例 2 6
2— (4—クロロフエノキシメチル） ー 1一 （4一イソプロポキシフエニル） ピ ペラジン 塩酸塩
( 1 ) N—ペンジノレー N' - (4一イソプロポキシフエニル） エタンー 1， 2 _ ジァミン 塩酸塩
3—ベンジルォキサゾリジン一 2 _オン （2. 5 0 g , 1 4. 1 1 mm o 1 ) および 4一イソプロポキシァニリ ン塩酸塩 （ 2. 6 5 g , 1 4. 1 2 mm o 1 ) の 2 _ ( 2—メ トキシェトキシ） ェタノール （ 2. 5 m L) 懸濁液を 1 6 0°Cで 24時間攪拌した。 放冷後、 エタノール （1 5mL) を加え、 析出した固体が溶 解するまで加熱還流した。 室温まで放冷したのち析出物を濾取し、 少量のジェチ ルエーテルで洗浄し、 表題化合物を得た （1. 7 1 g， 38 %) 。
1 H NMR (DMS O— d 6， 4 00 MH ζ ) δ ： 1. 1 8 ( 6 H, d， J = 6 H z ) ， 3. 0— 3. 1 ( 2 H, m) ， 4. 1 7 ( 2 H, s ) ， 4. 3 4 ( 1 H, m) ， 6. 5 4 (2 H， d, J = 9 H z ) ， 6. 7 1 ( 2 H, d， J = 9 H z) , 7. 4— 7. 5 (3 H， m) , 7. 5 4 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ( 2 ) 4一べンジル _ 1一 （ 4一イソプロポキシフエニル） ピペラジン一 2—力 ノレボン酸ェチル
N—ベンジルー N' 一 (4 _イソプロポキシフエ二ノレ） エタンー 1， 2—ジァ ミン塩酸塩 ( 1. 5 5 g， 4. 8 3 mm o 1 ) のクロ口ホルム （6 0 m L ) 溶液 に飽和重層水 （5 0mL) を加え 3 0分間強攪拌した。 有機層を分離し、 水層を クロロホルムで 3回抽出したのち、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣およびトリェチルァミン （2. 0 2 mL ， 1 4. 5 0 mm o 1 ) を無水ベンゼン （8mL) に溶解し、 2, 3—ジブロモ プロピオン酸ェチノレ ( 1. 3 8 g , 5. 3 1 mm o 1 ) のベンゼン （ 6 m L) 溶 液に 4 0°Cで 3 0分間以上かけて滴下した。 1 9時間加熱還流後、 反応混合物を 飽和重層水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒留去して得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1 5〜 1 / 1 0) によ り精製し、 表題化合物を得た （9 3 7m g， 収率 5 1 %) 。
NMR (CD C 1 4 0 0 MH z ) δ 1. 1 1 ( 3 H, t，
ζ ) ， 1. 2 9 ( 6 H, d， J = 6 H z ) ， 2 . 3 7 ( 1 H, t d， J = 4 , 1
1 Η z ) ， 2 . 4 9 ( 1 H, d d , J = 4， 1 1 H z ) , 2. 8 - 2 . 9 ( 1 H
， m ) ， 3. 2 - 3. 3 ( 2 H， m) , 3. 4 5 ( 1 H， d , J = 1 3 Hz) ，
3. 5 9 ( 1 H, t d, J = 3 , 1 1 H z ) 3. 6 3 ( 1 H, d， J = 1 3 H z ) , 4. 0 - 4. 1 ( 2 H, m) ， 4 . 2 8 ( 1 H， t， J = 3 H z ) ， 4.
3 9 ( 1 H, m) , 6. 7 - 6. 8 (4 H， m) ， 7. 2 - 7. 3 ( 5 H， m) 下記 （3 ) 〜 （5 ) の化合物は、 実施例 1 ( 1 ) 〜 （4) に記載された方法と ' 同様にして合成した。 また、 下記 （6) の化合物は、 実施例 18 ( 3 ) に記載さ れた方法と同様にして合成した。
( 3) [4—ベンジル一 1 _ (4 _イソプロポキシフエニル） ピペラジン一 2一 ィノレ] メタノ一ノレ
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 3 0 ( 6 H， d， J = 6 H z) ， 2. 4 1 ( 1 H, t d， J = 3， l l H z) ， 2. 6 7 ( 1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 8 6 ( 1 H， d d, J = 2 , 1 1 H z ) , 3.> >— 0— 3.
II
1 ( 1 H, m) , 3. 1 8 ( 1 H， t d， J = 3 , 7 H z ) , 3. 4 7 ( 1卜 H, t d, J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 5 5 ( 2 H， s) ， 3. 6 3 ( 1 H， t , J = 3 H z ) , 3. 6 9 ( 1 H, d d , J = 3 , l l H z) ， 3. 8 4 ( 1 H， d d ， J = 2， 1 1 H z ) , 4. 3— 4 · 5 ( 1 H, m) , 6. 8 1 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 6. 8 7 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m ) -
(4) 4—ベンジルー 2— （4ークロロフエノキシメチル） 一 1一 （4一イソプ 口ポキシフヱニゾレ) ピぺラジン
1 H NMR ( C D C 1 3， 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 3 0 ( 6 Η, d， J = 6 H z) ， 2. 4 2 ( 1 H, t d , J = 4 , 1 1 H z ) , 2. 5 3 ( 1 H , d d , J = 3 , l l H z) ， 2. 7— 2. 9 ( 1 H, m) ， 2. 9— 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 1 — 3. 3 ( 2 H, m) 3. 5 2 ( 1 H d , J = 1 3 H z ) 3. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 3 ( 1 H, d d , J = 3 , 9 H z) ， 3 . 8— 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 2 6 ( 1 H, t J = 9 H z ) , 4. 3— 4. 5 ( 1 H m) 6. 6 6 ( 2 H, d , J = 9 H z ) 6. 8 2 ( 2 H, d J = 9 H z) ， 6. 8 9 ( 2 H d , J = 9 H z ) , 7. 1 6 ( 2 H, d , J = 9 H z ) 7. 2 — 7. 3 ( 5 H, m)
( 5 ) 2— ( 4ークロロフエノキシメチノレ) - 1 - ( 4一イソプロポキシフエ二 乙レ） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 4 0 0 MH ζ ) δ 1 . 3 0 ( 6 H, d , J = 6 H z ) , 2. 9 — 3. 1 ( 4 H m) 3. 1 9 ( 2 H, d , J = 3 H z ) , 3. 7 - 3. 8 ( 2 H, m) 4. 1 4 ( 1 H t J = 9 H z ) 4. 4 - 4. 5 ( 1 H, m) 6. 7 1 ( 2 H, d J = 9 H z ) 6 . 8 2 ( 2 H, d , J = 9 H z) ， 6. 9 2 ( 2 H, d J = 9 H z ) , 7. 1 6 ( 2 H, d J = 9 H z )
( 6 ) 2 - ( 4ークロロフエノキシメチノレ) 一 1 — ( 4—イソプロポキシフエ二 ル） ピぺラジン 塩酸塩
1 H NMR (C D 3 O D, 4 0 0 MH ζ ) δ 1 . 2 8 ( 6 Η, d x 2 , J = 6 Η ζ ) , 3. 5 - 3. 7 (4 Η, m) 3. 7— 3. 9 ( 2 Η m) 3. 8 8 ( 1 Η, d d , J = 5 , 1 1 H z ) , 4. 0 1 ( 1 Η d d , J = 2 , 1 0 H z ) , 4. 1 7 ( 1 H, b s ) , 4. 5 — 4. 6 ( 1 H m) 6. 8 5 ( 2 H d , J = 9 H z ) , 6. 9 4 ( 2 H, d J = 9 H z) ， 7. 2 2 ( 2 H, d J = 9 H z ) 7. 3 5 ( 2 H, d J = 9 H z ) . 実施例 2 7 3 5に記載の化合物は実施例 2 6と同様の手法によって合成した。 実施例 2 7
2― ( 2 , 4 -ジクロロフエノキシメチル) — 1 — ( 4—イソプロポキシフエ二 ル） ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4—ベンジノレ一 2— （ 2 4ージクロロフエノキシメチノレ） - 1 - (4一 イソプロポキシフエ二ノレ） ピぺラジン
NMR (CDC 1 3 , 400 MH z ) δ ： 1 · 3 0 ( 6 H, d , J = 6 H z) ， 2. 4 1 ( 1 H, t d， J = 3 , 1 1 H z) , 2. 5 6 (1 H， d d , J = 3， 1 1 H z ) ， 2. 7 - 2. 9 (1 H, m) ， 3. 0— 3. 3 ( 3 H， m) , 3. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 3 H z ) , 3. 5 8 ( 1 H, d, J = 1 3 H z ) , 3. 8 9 (1 H, d d , J = 3 , 8 H z) ， 3. 9— 4. 1 ( 1 H, m) , 4 . 3 2 (1 H， t , J = 9 H z ) ， 4. 3 - 4. 5 ( 1 H， m) ， 6. 7 1 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 6. 8 2 ( 2 H, d， J = 9 H z) ， 6. 8 9 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H, d d , J = 3 , 9 H z) ， 7. 2 - 7. 4 ( 6 H， m)
( 2 ) 2 - (2 , 4—ジクロロフエノキシメチル） 一 1一 （4一イソプロポキシ フエニル） ピぺラジン
1 H NMR (CDC 1 3, 400 MH z ) δ ： 1. 3 0 ( 6 Η, d , J = 6 Η ζ ) ， 2. 9 - 3. 0 ( 1 Η, m) 3. 0— 3. 2 (3 Η， m) ， 3. 2 - 3. 3 (2Η， m) , 3. 8 - 3. 9 ( 2 Η, m) ， 4. 2 1 (1 Η， t , J = 8 Η ζ ) , 4. 4— 4. 5 ( 1 Η, m) , 6. 6 9 ( 1 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 6. 8 3 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 6. 9 1 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 7. 08 ( 1 Η, d d , J = 2 , 9 Η ζ ) , 7. 3 1 (1 Η， d , J = 2 Η ζ )
(3) 2 - ( 2 , 4—ジクロロフエノキシメチル） _ 1一 （4一イソプロポキシ フエ-ル） ピぺラジン 塩酸塩
:H NMR (C D a OD, 400 MH z ) δ : 1. 2 7 (6 H， d , J = 6 H z ) , 3. 3 - 3. 5 (4 H, m) 3. 5 2 (1 H， d d , J = 8 , 1 3 H z ) , 3. 6 7 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 3 H z) ， 3. 8— 3. 9 (l H， m) ， 4. 0 0 ( 2 H, d , J = 5 H z) , 4. 4— 4. 6 ( 1 H， m) , 6. 8 3 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 6. 8 6 (2H, d , J = 9 H. z) , 7. 1 2 ( 2 H , d， J = 9 H z ) , 7. 1 9 (1 H， d d , J = 2 , 9 H z) , 7. 40 ( 1 H , d， J = 2 H z ) 実施例 2 8 2 - (4_ t e r t—ブトキシフエノキシメチル） _ 1— (4—ィ ソプロポキ シフヱニル） ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一ベンジル - 2 - (4一 t e r t —ブトキシフエノキシメチノレ) — 1一 (4—イソプロポキシフエニル） ピぺラジン
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 2 9 ( 9 H, s ) ， 1 . 3 0 (6 H， d， J = 6 H z ) , 2. 41 (1 H， t d， J = 3 , 1 1 H z) ， 2. 5 4 (1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z) , 2. 7 - 2. 8 (1 H, m) ，
3. 0— 3. 1 (1 H， m) , 3. 1— 3. 2 ( 2 H, m) , 3. 5 4 (1 H， d， J = 1 3 H z ) , 3. 6 0 (1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 2 (1 H， d d , J = 3 , 9 H z ) ， 3. 9 - 4. 0 (1 H, m) , 4. 2 6 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 4. 4 - 4. 5 (1 H, m) , 6. 6 5 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 6. 8 - 6. 9 (7H， m) , 7. 2— 7. 3 (4 H, m) .
(2) 2 - (4 - t e r t—ブトキシフエノキシメチル） _ 1 _ (4—イソプロ ポキシフエ二ノレ） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 2 - 1. 3 ( 1 5 Η, m) , 3. 0— 3. 2 ( 4 H, m) ， 3. 2— 3. 3 ( 2 H, m) , 3. 7— 3 . 8 ( 2 H, m) ， 4. 1— 4. 2 ( 1 H, m) , 4. 4— 4. 5 ( 1 H， m) ， 6. 6— 6. 7 ( 2 H, m) ， 6. 8— 6. 9 (4H， m) ， 6. 9— 7. 0 ( 2 H， m)
( 3 ) 2 - (4一 t e r t一ブトキシフエノキシメチル） 一 1— (4—イソプロ ポキシフエニル) ピぺラジン 塩酸塩
1 H NMR (C D 3 O D, 400 MH ζ ) δ ： 1. 2— 1. 3 ( 6 Η, m ) ， 1. 2 6 (9H， s ) ， 3. 5 - 3. 7 ( 5 H, m) , 3. 7 6 (1 H, d d， J = 3 , 1 3 H z) ， 3. 8 7 (1 H， d d , J = 5 , 1 1 H z ) , 3. 9 6 (1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z) ， 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 5—
4. 6 ( 1 H, m) ， 6. 7 6 (2H, d， J = 9 H z ) , 6. 8 7 (2H， d ， J = 9 H z ) , 6. 9 3 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 2 9 ( 2 H , d, J = 9 H z ) .
I R ( c m- 1, KB r ) ： 2 9 7 8, 2 9 3 3, 1 6 0 3, 1 5 0 6 , 1 4 6 6， 1 3 8 7, 1 3 6 5 , 1 2 94, 1 2 5 7， 1 2 2 3, 1 1 6 7， 1 1 0 9 , 1 0 3 2， 9 5 3, 8 9 7 , 8 3 3, 78 7, 7 6 2 , 6 5 6, 6 1 3， 5 7 1， 548. 実施例 2 9
2 - ( 4—ヒ ドロキシフエノキシメチノレ) — 1— (4一イソプロポキシフエ二ノレ ) ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 2 - (4ーヒ ドロキシフエノキシメチル） _ 1一 （4—イソプロポキシフ 工ニル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 400 ΜΗ ζ ) δ ： 1. 3 1 ( 6 Η, d , J = 6 H z ) ， 3. 0— 3. 1 ( 1 H, m) , 3. 1— 3. 2 ( 3 H, m) , 3. 2 — 3. 3 (2 H, m) ， 3. 7 - 3. 8 ( 2 H, m) ， 4. 0 7 (1 H， t， J = 1 0 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, m) , 6. 6 1 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 6 . 6 3 (2H， d , J = 9 H z ) , 6. 8 2 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 6. 9 1 (2 H, d, J = 9 H z) .
(2) 2 - (4ーヒ ドロキシフエノキシメチル） 一 1一 （4一イソプロポキシフ ェニル） ピぺラジン 塩酸塩
1 H NMR (C D a O D, 400 MH ζ ) 0 : 1. 2 8 (6 H， d , J = 6 Η ζ ) ， 3. 4— 3. 6 (5 Η， m) , 3. 7 - 4. 0 (4Η， m) ， 4. 5 一 4. 6 (1 Η， m) ， 6. 6 5 ( 2 Η, d, J = 9 Η ζ ) ， 6. 6 9 (2 Η， d , J = 9 Η ζ ) ， 6. 9 2 (2 Η， d , J = 9 Η ζ ) ， 7. 24 (2 Η， d , J = 9 Η ζ )
1 R ( c m^1, KB r ) : 34 1 1， 2 9 78, 2 9 3 3， 1 6 0 1， 1 5 1 2， 1 4 5 0, 1 3 8 5, 1 2 9 6, 1 2 5 7, 1 2 2 7, 1 1 4 9， 1 1 0 9 ， 1 0 3 2, 9 5 1， 8 6 4, 8 3 1， 8 00, 7 7 9 , 7 6 0, 6 5 6， 6 1
3， 5 48, 5 1 9. 実施例 3 0
2一 (4—クロロフエノキシメチル) 一 1一 （3—メ トキシフエニル） ピペラジ ン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジル _ 2— （ 4ークロロフエノキシメチル） __ 1 — ( 3—メ トキ シフエ-ル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 ) 4 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 2— 2. 4 (2 H， m) ，
2. 9 1 ( 1 H, d d， J = 2 , 1 1 Η ζ) ， 3. 1— 3. 2 ( 2 H， m) , 3 . 3 6 ( 1 Η， d t， J = 2 , 1 1 Η ζ) ， 3. 5 1 ( 1 Η， d， J = 1 3 Η ζ ) , 3. 5 9 ( 1 Η， d , J = 1 3 Η ζ ) , 3. 7 7 ( 3 Η, s) ， 3. 8 6 ( 1 Η, d d , J = 3， 8 Η ζ ) , 4. 1 - 4. 2 ( 1 Η, m) , 4. 3 9 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) , 6. 3 8 ( 1 Η, d d， J = 2 , 8 Η ζ) ， 6. 4 4 ( 1 Η, t , J = 2 Η ζ ) , 6. 5 3 ( 1 Η， d d , 1 = 2 , 8 Η ζ ) 6. 6— 6. 7 (2 Η, m) , 7. 1 - 7. 3 ( 8 Η, m)
( 2) 2 - (4—クロロフエノキシメチル) 一 1一 （ 3—メ トキシフエニル） ピ ペラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 9一 3. 1 ( l H， m) ， 3. 1 — 3. 3 ( 3 H, m) , 3. 3 4 ( 1 H, d t , ] = 2 , 1 3 Η ζ ) , 3 . 4 2 ( 1 Η， d d， ] = 2 , 1 2 Η ζ ) , 3. 7 7 ( 3 Η， s) ， 3. 8 6 ( 1 Η, d d , J = 3 , 9 Η ζ ) , 4. 0— 4. 1 ( 1 Η， m) , 4. 3 6 ( 1 Η ， t， J = 9 H z) ， 6. 4 - 6. 5 ( 2 H， m) ， 6. 5 5 ( 1 Η， d d， J = 2 , 8 H z ) , 6. 7— 6. 8 ( 2 H, m) ， 7. 1 — 7. 2 ( 3 H, m)
( 3 ) 2— (4—クロロフエノキシメチル) _ 1 一 （ 3—メ トキシフエ二ル） ピ ペラジン 塩酸塩 '
1 H NMR (CD3OD, 4 0 0 MH z ) δ ： 3. 3 - 3. 5 ( 1 Η, m) ，
3. 5 - 3. 7 ( 5 H, m) ， 3. 7 4 ( 3 H, s ) ， 4. 0— 4. 1 ( 2 H, m) , 4. 3— 4. 4 ( 1 H， m) , 6. 6 6 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ， 6. 7 5 ( 1 H, s ) ， 6. 7 9 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 6. 8 7 ( 2 H, d， J = 8 H z ) ， 7. 2— 7. 3 ( 3 H, m)
I R ( c m—1, KB r ) ： 3 0 5 7 , 3 0 0 1， 2 8 3 7， 2 6 1 9 , 2 5 1 3 , 1 7 1 8 , 1 6 1 8 , 1 5 9 5 , 1 5 1 4, 1 4 9 3 , 1 4 5 8 , 1 3 8 5 ， 1 2 8 8 , 1 2 6 5 , 1 2 4 2 , 1 1 7 1 , 1 1 4 2 , 1 0 9 2, 1 0 3 8 , 9 5 7, 9 3 0 , 8 2 7, 7 7 9, 74 1， 6 9 0, 6 6 9, 6 3 6， 6 0 0， 5 0 7， 4 6 5. 実施例 3 1
2 - (4ークロロフエノキシメチル） - 1 - (2—メ トキシフエニル） ピペラジ ン 塩酸塩
( 1 ) 4—ペンジノレー 2— (4—クロロフエノキシメチノレ) - 1 - (2—メ トキ シフエニル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 00 MH z ) δ 2. 5 2 ( 1 I-I, t d， J = 2
， 1 1 H z ) , 2. 6 6 ( 1 H， d d, J = 2 ， 1 1 H z ) , 2. 7 8 ( 1 H, d , J = 1 1 H z ) , 2. 8 6 ( 1 H, d d J = 2, 1 1 H z) ， 2. 9 9 (
1 Η, d t , J = 3 , 1 1 H z) , 3. 4 1 ( 1 H， t d， J = 3 , 1 1 H z)
， 3. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 3 H z ) , 3 6 0 ( 1 H, d , J = 1 3 H z )
, 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 9 0 ( 1 H, d d , J = 4， 9 H z ) , 4. 1一
4. 2 ( 1 H， m) ， 4. 2 8 ( 1 H， t， J = 9 H z) ， 6. 5 8 ( 2 H, d
， J = 8 H z ) , 6. 8— 6. 9 ( 2 H, m ) ， 6. 9 - 7. 0 ( 2 H, m) ,
7. 1 2 (2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 2 ― 7. 3 ( 5 H， m)
( 2 ) 2一 (4ークロロフエノキシメチル） ― 1 - (2—メ トキシフエニル) ピ ペラジン
1 H NMR (CDC 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ 2. 9 3 ( 1 H, d t， J = 3
， 8H z) , 3. 0— 3. 1 (3H， m) , 3 . 2 - 3. 4 ( 2 H, m) ， 3.
8 3 ( 3 H, s ) , 3. 8 7 ( 1 H, d d , J = 3， 9 H z ) , 3. 9 - 4. 0
( 1 H, m) ， 4. 1 4 ( 1 H, t, J = 8 H z) ， 6. 6 3 ( 2 H, d， J =
9 H z ) , 6. 8— 6. 9 (2H， m) , 7 0— 7. 1 ( 2 H, m) 7. 1 3
( 2 H, d , J = 9 H z )
(3) 2 - (4ークロロフエノキシメチ _/レ） ― 1 - ( 2—メ トキシフエニル) ピ ペラジン 塩酸塩
XH NMR (C D a OD, 4 0 OMH z ) δ ： 3. 4— 3. 6 (4H， m) , 3. 7 0 (1 H， d d , J = 3, 1 3 H z ) , 3. 8— 3. 9 (2H， m) , 3 . 9 0 ( 3 H， s ) ， 3. 9 7 ( 1 H, d d， J =z 3 1 1 H z ) 4. 3 -4
. 4 ( 1 H， m) , 6 • 7 - 6 . 8 ( 2 H， m) 6 • 9 3 ( 1 H t d， J =
2 , 8 H z ) , 7. 1 0 (1 H ， d, J = 8 H z ) ， 7 1一 7. 2 ( 2 H, m
) ， 7. 28 ( 1 H, t d, J = 2， 8 H z ) , 7 • 3 4 ( 1 H, d ， J = 8 H „ z )
I R (cm- 1, K B r ) ： 2 9 3 9 , 2 8 3 5， 2 4 6 5 1 7 1 6 , 1 6 1
2 , 1 5 9 7, 1 5 1 8 ， 1 4 9 3, 1 45 6, 1 4 3 3 ) 1 4 1 0 , 1 3 7 3
， 1 2 6 7, 1 24 8 1 1 5 9， 1 1 1 9, 1 0 9 0 1 04 9 1 0 24,
9 6 2， 8 8 3 , 8 1 6 ， 7 9 5， 7 5 8, 70 6 ) 6 7 1 , 6 3 4 , 6 0 6，
5 6 3, 5 1 1. 実施例 3 2
2 - (4ークロロフエノキシメチル) 一 1一 (4—ヒ ドロキシフエニル) ピペラ ジン 塩酸塩
( 1 ) 2 - (4—クロロフエノキシメチル) 一 1一 （ 4ーヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン
XH NMR (CDC 1 3, 40 0MH ζ ) δ ： 3. 0— 3. 2 (4H， m) ， 3. 2 - 3. 3 (1 H， m) ， 3. 7 - 3. 8 (3 H， m) ， 4. 1 1 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 70 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 6. 7 7 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 6. 9 1 ( 2 H, d, J = 9H z) ， 7. 1 6 (2H， d, J = 9 H z )
(2) 2 - (4 _クロロフエノキシメチル) — 1— (4—ヒ ドロキシフエニル) ピぺラジン 塩酸塩
1 H NMR (C D a O D, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 3. 4— 3. 6 ( 5 Η, m) ， 3. 7 - 3. 8 (l H， m) ， 3. 8 6 (1 H， d d， J = 6， 1 1 H z) , 3 • 9 - 4. 0 (2H, m) ， 6. Ί一 ら ， 9 (4H, m) ， 7. 1— 7. 3 (4 H, m) 実施例 3 3 2― (4ークロロフエノキシメチル） 一 1一 （ 3— ト リ フルォロメチルフエニル ) ピぺラジン
( 1) 4一べンジルー 2 - (4ークロロフヱノキシメチノレ) — 1一 ( 3 _ ト リ フ ノレォロメチノレフェニノレ) ピぺラジン
'Η NMR (CDC 1 3, 40 0 MH ζ ) δ ： 2. 2 - 2. 4 (2H， m) ,
2. 9 5 ( 1 H, d , J = 1 1 H z ) , 3. 1 5 ( 1 H, d， J = 1 1 H z ) ,
3. 2 1 (1 H， t d， J = 3 , 1 1 H z) , 3. 40 (1 H, d d , J = 3 , 9H z) ， 3. 5 1 ( 1 H, d , J = 1 3 H z) , 3. 6 0 ( 1 H， d, J = 1 3H z) , 3. 9 2 (1 H, d d , J = 3 , 9 H z) , 4. 1—4. 2 ( 1 H, m) , 4. 3 6 ( 1 H, t， J = 9 H z ) , 6. 6 6 (2H， d , J = 9H z)
， 7. 0 3 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 7. 0 8 ( 1 H, s ) ， 7. 1 7 ( 2 H ， d, J = 9 H z) ， 7. 2— 7. 4 (6 H， m)
(2) 2 - ( 4—クロロフエノキシメチル) _ 1 _ ( 3 _ト リ フルォロメチルフ ェニル） ピぺラジン
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH z ) δ 2. 9 5 ( 1 H, t d， J = 3 ， 1 1 H z) ， 3. 0— 3. 2 ( 3 H, m) ， 3. 3— 3. 4 ( 2 H, m) ， 3 . 9 0 (1 H， d d , J = 4 , 9 H z ) , 4. 1—4. 2 (1 H， m) , 4. 3
3 ( 1 H, t , J = 9 H z ) , 6. 7 2 (2H， d , J = 9 H z ) , 7. 0— 7 . 1 (2H， m) ， 7. 1 0 (1 H， s ) ， 7. 1 7 (2 H, d, J = 9 H z )
， 7. 34 (1 H， t , J = 8 H z ) . 実施例 34
1 - (ビフエ-ル一 4一ィル） 一 2— （4—クロロフエノキシメチル） ピペラジ ン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジノレ一 1一 (ビフエニノレー 4一ィル） 一 2— (4—クロロフエノ キシメチル） ピぺラジン
111 NMR (CDC 1 3， 4 0 OMH z ) δ ： 2. 3— 2. 4 (2H， m) , 2. 94 (1 H, d , J = 1 1 H z ) , 3. 1— 3. 3 (2H， m) ， 3. 44 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 1 H z) , 3. 5 2 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3 • 6 1 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 9 2 ( 1 H, d d , 1 = 4 , 8 H z ) ， 4. 1 — 4. 2 ( 1 H， m) ， 4. 4 1 ( 1 H， t , J = 9 H z ) ， 6. 7 0 ( 2 H， d , J = 9 H z ) , 6. 9 6 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 1 — 7. 3 ( 8 H， m) ， 7. 3 — 7. 4 ( 2 H, m) ， 7. 5 1 ( 2 H， d , J = 9 H z ) , 7. 5 5 ( 2 H， d , J = 9 H z )
( 2 ) 1 - (ビフエ二ルー 4一ィル） 一 2— ( 4—クロロフエノキシメチル） ピ ペラジン
1 H NMR (C D C 1 3, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 3. 0— 3. 1 ( l H， m) , 3. 2 - 3. 3 ( 2 H, m) ， 3. 4 - 3. 5 ( l H， m) , 3. 9 2 ( 1 H, d d , J = 3 , 9 H z ) , 4. 1 — 4. 2 ( 1 H， m) , 4. 3— 4. 5 ( 3 H , m) , 6. 7 8 ( 2 H， d， J = 9 H z ) , 6. 9 9 ( 2 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 1 7 ( 2 H， d， J = 9 H z ) , 7. 2 8 ( 1 H， t， J = 7 H z ) , 7. 4 0 ( 2 H, t , J = 8 H z ) , 7. 5 4 ( 4 H, t , J = 8 H z )
( 3 ) 1 - (ビフエ二ルー 4—ィル） 一 2— _(4—クロロフエノキシメチル） ピ ペラジン 塩酸塩
1 H NMR (DMS 0 - d 6, 4 0 0 MH z ) δ ： 3. 0— 3. 2 ( 1 H， m
) ， 3. 2 - 3 . 4 ( 3 H， m) , 3 . 5 1 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) ， 3.
6 7 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) ， 4 . 0一 4. 2 ( 1 H, m) , 4. 4 0 ( 1
H, t , J = 9 H z ) , 4. 4一 4. 5 ( 1 H, m) ， 6. 9 1 ( 2 H, d ， J
= 9 H z ) , 7. 0 8 ( 2 H, d ， J = 9 H z ) ， . 2 - 7. 3 ( 3 H, m)
， 7. 4 0 ( 2 H, t , J = 8 H z ) , 7. 5 6 ( 2 H , d， J = 9 H z ) ， 7
. 5 9 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ' 9 . 2 2 ( 1 H, b r s ) , 9 . 6 1 ( 1
H， b r s ) . 実施例 3 5
1一 (4一プロモフエニル） - 2 - ( 4ークロロフエノキシメチル） ピぺラジン 塩酸塩
( 1 ) 4—ベンジノレー 1一 （4一ブロモフエニノレ)—一 2 — （ 4—クロ ロフエノキ シメチル） ピぺラジン 1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 O MH z ) δ ： 2. 2— 2. 4 ( 2 H, m) , 2. 8 - 3. 0 ( 1 H, m) ， 3. 1 — 3. 2 ( 2 H, m) ， 3. 3 — 3. 4 ( l H， m) ， 3. 5 0 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 5 9 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 8 6 ( 1 H， d d， J = 4 , 9 H z ) , 4. 0— 4. 2 ( 1 H , m) , 4. 3 5 ( 1 H， t， J = 9 H z ) ， 6 , 6 7 ( 2 H， d , J = 9 H z ) ， 6. 7 6 ( 2 H， d , J = 9 H z ) , 7. 1 8 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 3 ( 5 H, m) ， 7. 3 2 ( 2 H， d， J = 9 H z )
( 2 ) 1 - ( 4一ブロモフエ二ノレ） 一 2 — ( 4—クロロフエノキシメチノレ) ピぺ ラジン
1 H NMR (C D C 1 3 ! 4 0 0 MH z ) 6 : 2. 9一 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 0— 3. 2 ( 3 H, m) ， 3. 2— 3. 4 ( 2 H, m) ， 3. 8 4 ( 1 H, d d , J = 4 , 9 H z ) ， 3. 9— 4. 1 ( 1 H， m) ， 4. 2 8 ( 1 H， t， J = 9 H z ) ， 6. 7 3 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 6. 7 8 ( 2 H， d , J = 9 H z) ， 7. 1 7 ( 2 H, d , J = 9 H z) ， 7. 3 3 ( 2 H, d , J = 9 H z )
( 3 ) 1一 （4一ブロモフエニル） 一 2 — ( 4—クロロフエノキシメチル） ピぺ ラジン 塩酸塩
1 H NMR (C D 3 O D, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 3. 3 — 3. 6 ( 5 Η, m) ， 3. 6 6 ( 1 H, d d , J = 4 , 1 3 Η ζ) ， 4. 0 5 ( 1 Η, d d , J = 4 , 1 0 H z ) , 4. 1 4 ( 1 Η, d d , J = 7 , 1 0 Η ζ ) , 4. 2— 4. 4 ( 1 Η， m) ， 6. 8 5 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 7. 0 1 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ) ， 7. 2 3 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 7. 4 1 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) 実施例 3 6
1一 （ 4 _アミノフヱニル） 一 2— （フエノキシメチル） ピぺラジン 塩酸塩 ( 1 ) 4—ベンジル一 1 — ( 4一ベンジルァミノフエ-ル） 一 2— （4一クロ口 フエノキシメチル) ピぺラジン
窒素雰囲気下、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （8 2 m g , 0. 0 9 mm o 1 ) 、 2， 2 ' —ビス （ジフエニルホスフィノ） 一 1， 1， ービ ナフチル （1 6 8m g， 0. 2 7 mm o 1 ) 及ぴナトリ ウム t—ブトキシド ( 2 . 40 g , 2 5. 0 mm ο 1 ) の混合物に 4一ベンジル一 1 _ (4—ブロモフエ ニル） 一 2— （4ークロロフエノキシメチル） ピペラジン （8. 40 g , 1 7. 8 mm o 1 ) の乾燥トルエン （5 0mL) 溶液を加え、 室温で 1. 5時間攪拌し た。 次に、 ベンジルァミン （2. 3 0 m L, 2 1. 1 mm o 1 ) の乾燥トルエン (3 OmL) 溶液を加え、 8 0 °Cで 2時間加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 溶媒 を減圧下に留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル Zへキサン = 1Z30〜 1/3) で精製することにより、 表題化合物を 黄色油状物として得た （1. 1 0 g、 収率 1 2%) 。
NMR (CDC 1 a, 400 MH z ) δ ： 2. 4 - 2. 5 ( 1 H, m) , 2. 6 2 ( 1 H, d d , J = 2 , 1 1 H z) ， 2. 7 - 2. 8 ( 1 H, m) ， 2 . 8 8 ( 1 H, d d， J = 4 , 1 1 H z) , 3. 0— 3. 2 ( 2 H, m) ， 3. 5 1 ( 1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 6 0 (1 H， d , J = 1 3 H z ) , 3. 7 - 3. 9 (2H， m) ， 4. 1 8 ( 1 H， t， J = 9 H z ) , 4. 2 8 ( 2 H ， s ) ， 6. 6 0 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 6. 6 6 (2 H， d, J = 9 H z ) ， 6. 8 7 (2H， d , J = 9 H z ) , 7. 1 5 ( 2 H, d , J = 9 H z) ， 7. 2— 7. 4 (1 0 H, m)
( 2 ) 1一 （4—ペンジノレアミノフエニル） 一 2— （4ークロロフエノキシメチ ル） ピぺラジン
4—ベンジルー 1 - ( 4一ペンジノレアミノフエ二ノレ） 一 2— ( 4一クロ口フエ ノキシメチル） ピぺラジンを用い、 実施例 1 (4) に記載された方法と同様にし て表題化合物を得た。
NMR (CDC 1 3J 40 0MH z) δ ： 2. 9一 3. 2 ( 5 H, m) , 3. 2 2 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 2 H z ) , 3. 5 - 3. 7 (1 H, m) ， 3 . 7 9 ( 1 H, d d , J = 3 , 9 H z ) ， 4. 04 (1 H, t， J = 9 H z ) , 4. 2 9 ( 2 H, s ) ， 6. 6 0 (2H， d , J = 9 H z ) ， 6. 6 9 (2H, d , J = 9 H z ) ， 6. 9 0 (2H, d， J : = 9 H z ) ， 7. 1 4 ( 2 H, d ,
J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m)
(3) 1一 (4ーァミノフエニル) - 2 - (フエノキシメチル) ピぺラジン 1 - (4—ペンジノレアミノフエニル) 一 2— ( 4ークロロフエノキシメチル） ピペラジン （2 8 0 m g， 0. 6 9 mm o l ) をェタノール （ 7 m L ) /酢酸 （ 0. l m L) に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 （2 8 m g ) を用いて 7 0 °Cで 4 8時間接触水素添加した。 室温まで放冷後、 触媒をセライ ト濾過し、 溶媒を減 圧下に留去した。 得られた残渣を水に溶解後、 1 M水酸化ナトリウム水溶液で p H I 1 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (メタノール /ク口口ホルム = 1 / 1 0 ) で精製することに より、 表題化合物を紫色油状物として得た （8 O m g、 収率 4 1 %) 。
1 H NMR (C D C 1 3, 4 0 0 MH z ) δ ： 2. 9— 3. 1 (4 Η, m) , 3. 1 5 ( 1 H， d d , J = 5 , 1 2 H z ) , 3. 2 5 ( 1 H， d d , J = 3 , 1 2 H z ) , 3. 6— 3. 7 ( l H， m) ， 3. 8 2 ( 1 H， d d , J = 3 , 9 H z ) , 4. 0 7 ( 1 H， t , J = 9 H z) ， 6. 6 4 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 6. 7— 6. 9 ( 5 H， m) ， 7. 1 — 7. 3 ( 2 H, m)
( 4 ) 1 - (4—ァミノフエニル) — 2— (フエノキシメチル) ピぺラジン 塩 酸塩
1 - ( 4—ァミノフエニル) — 2— (フエノキシメチル) ピぺラジンを用い、 実施例 18 ( 3 ) に記載された方法と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D 3 O D, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 3. 3 - 3. 6 ( 6 Η, m) ， 4. 0 — 4. 2 ( 3 H, m) , 6. 8 — 6. 9 ( 2 H， m) ， 6. 9 — 7. 0 ( 1 H, m) ， 7. 0— 7. 2 (4 H, m) ， 7. 2— 7. 3 ( 2 H, m) 実施例 3 7
2一 ( 4ークロロフエノキシメチル） — 1一 ( 4ージェチルァミノフエニル) ピ ペラジン 塩酸塩
( 1 ) 4一べンジルー 2— ( 4—クロロフエノキシメチル) ー 1一 （4一ジェチ ルァミノフエニル) ピぺラジン
4 _ベンジルー 1一 （4—ブロモフエニル） 一 2— ( 4—クロロフエノキシメ チル） ピぺラジン及びジェチルァミンを用い、 実施例 3 6 ( 1 ) に記載された方 法と同様にして表題化合物を得た。
NMR (CD C 1 3, 400 MH z ) δ ： 1 · 1 1 (6H， t， J = 7 H z) , 2. 4— 2. 5 ( 1 H, m) ， 2. 6 5 (1 H, d d , J = 3 , 1 1 H z ) ， 2. 7 - 2. 8 (1 H， m) ， 2. 8 6 (1 H， d d， J = 4 , 1 1 H z ) ， 3. 0— 3. 2 ( 2 H, m) , 3. 2 7 (4 H, q， J = 7 H z ) ， 3. 5 2 (1 H， d， J = 1 3 H z ) , 3. 6 1 ( 1 H, d , J = 1 3 H z) ， 3. 7 - 3. 8. ( 1 H, m) ， 3. 8 3 (1 H， d d , J = 3， 9 H z) ， 4. 1 7 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 6 7 ( 2 H, d , J = 9 H z) ， 6. 6 8 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 6. 9 1 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 1 5 (2H， d , J = 9 H z ) ， 7. 2 - 7. 3 (5H， m)
( 2 ) 2 - (4—クロロフエノキシメチル) — 1— (4ージェチルァミノフエ二 ノレ） ピぺラジン
4一ペンジノレー 2 - ( 4一クロ口フエノキシメチノレ） - 1 - ( 4一ジェチノレ アミノフヱニル） ピぺラジンを用い、 実施例 1 (4) に記載された方法と同様に して表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 1 2 (6H， t， J = 7 H z ) , 2. 9— 3. 2 ( 5 H, m) , 3. 2— 3. 3 ( 1 H, m) ， 3. 2 8 ( 4H， q , J = 7 H z ) ， 3. 5— 3. 7 ( 1 H， m) ， 3. 8 1 ( 1 H， d d ， J = 3 , 9 H z) ， 4. 0 3 (1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 6 6 ( 2 H, d ， J = 9 H z ) , 6. 7 1 ( 2 H, d， J = 9H z) , 6. 9 5 ( 2 H, d， J = 9 H z) , 7. 1 5 (2H， d , J = 9 H z )
(3) 2— （4—クロロフエノキシメチル） 一 1— (4ージェチルァミノフエ二 ル） ピぺラジン 塩酸塩
2 - (4—クロロフエノキシメチル) - 1 - (4ージェチルァミノフエニル） ピぺラジンを用い、 実施例 18 (3) に記載された方法と同様にして表題化合物 を得た。
^-I NMR (C D a OD, 4 0 0 MH z ) δ : 1. 1 3 (6 H， t , J = 7 H z) ， 3. 5— 3. 9 ( 1 O H, m) ， 4. 2 1 (1 H, d d , J = 5 , 1 0 H z) ， 4. 2 7 (1 H， d d , J = 6 , 1 0H z) ， 4. 6— 4. 7 ( 1 H, m ) ， 6. 8 7 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 7. 2 3 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 2 5 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H, d d， ] = 2 , 9 H z ) 実施例 3 8
2― ( 4ークロロフエノキシメチノレ) 一 1一 （4一フルオロフェニノレ） 一 5—メ チルピペラジン 塩酸塩
( 1 ) 2—ブロモ一N— （4一フルオロフェニル） プロピオン酸アミ ド
4—フルォロア二リン （5 . O O mL , 5 2. 2 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフ ラン （ 7 O m L) 溶液に炭酸力リ ウム （ 1 0. 8 2 g , 7 8. 3 mm o l ) を加 え、 室温で 1 5分間攪拌した。 2—プロモプロピオニルブロミ ド （6 . 0 5 m L ， 5 7. 4 mm o 1 ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾 過後、 減圧下に溶媒留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル = 1 OZ 1〜5Zl ) により精製して表題化合物を得た ( 3 . 6 9 g , 収率 2 9 %) 。
1 H NMR (C D 3 OD， 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1 . 8 2 ( 3 Η, d , J = 7 Η ζ ) , 4. 6 1 ( 1 Η， d d， J = 7 , 7 Η ζ ) ， 7. 0 - 7. 1 ( 2 Η, m) , 7. 5 - 7. 6 ( 2 Η, m)
( 2 ) 2—ベンジルァミノ一 Ν— (4—フルオロフェニル） プロピオン酸アミ ド 2—ブロモー Ν— (4—フルオロフェニル） プロピオン酸アミ ド （ 3. 6 9 g
， 1 5. 0 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （4 0 m L) 溶液にベンジルァミン
( 3. 6 0 m L , 3 3. 0 mm o 1 ) を加え、 2 3時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物をセライ ト濾過し、 減圧下に溶媒留去し、 残留物をシリカゲルカラム クロマ トグラフィー (へキサンノ酢酸ェチル = 2 / 1〜酢酸ェチル） により精製 し、 表題化合物を得た （3. 9 6 g , 収率 9 7 %) 。
X H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ ： 1 . 4 1 ( 3 H， d , J = 7 H z ) , 3. 3 6 ( 1 H， d d , J = 7 , 7 z ) , 3. 8 2 ( 2 H, s ) ， 7. 0— 7. 1 ( 2 H, m) , 7. 2 - 7. 4 ( 5 H， m) ， 7. 5— 7. 6 ( 2 H , i ) ， 9. 4 ( 1 H, b r s )
( 3 ) 2― [ベンジルー ( 3—クロロー 2—ヒ ドロキシプロピル） —ァミ ノ]一 N— (4—フルオロフヱニル） プロピオン酸ァミ ド
2—ベンジルアミノー N— (4—フルオロフェニル） プロピオン酸アミ ド （3 . 9 6 g , 1 4. 5mm o l ) のメタノール （6 0mL) 溶液に硫酸マグネシゥ ム （2. 1 0 g， 1 7. 5 mm o 1 ) 、 塩化メチレン （2 OmL) 及びェピク口 ルヒ ドリ ン （2. 8 5 m L, 3 6. 4 mm o 1 ) を加え、 3 5°Cで 5 日間攪拌し た。 反応混合物をセライ ト濾過し、 減圧下に溶媒留去し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル 3/ 1 ) により精製し、 表題 化合物を得た。 （ 1. 7 7 g , 収率 3 3 %)
XH NMR (CDC 1 3 , 40 0 MH z ) δ ： 1. 3 8 (3H， d , J = 7 H z) ， 2. 5 ( 1 H， b r s ) ， 2. 7— 2. 8 (1 H, m) ， 3. 4— 3. 7 (5H， m) , 3. 8 - 3. 9 (2H， m) , 7. 0— 7. 1 ( 2 H, m) ， 7. 3 - 7. 4 (5 H， m) , 7. 5— 7. 6 ( 2 H, m) , 9. 2 ( 1 H, b r s )
(4) 4—ベンジノレ一 1一 （ 4—フノレオロフェニル） 一 6—ヒ ドロキシメチノレー
3—メチルピぺラジン一 2—オン
2 _ [ベンジル一 （ 3—クロロー 2—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ]— N— (4 一フルオロフェニル） プロピオン酸ァミ ド （ 1. 7 7 g， 4. 8 5 mm o 1 ) の メタノール （2 0mL) —テトラヒ ドロフラン （2 0mL) 溶液に 5 %水酸化ナ トリ ウム水溶液 （1 9. 4mL) を滴下し、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物 を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 9/ 1〜 1 /4) により精製し、 表 題化合物を得た。 （1. 3 5 g， 収率 8 5%)
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH z ) S ： 1. 70 (3H, d , J = 7 H z) , 2. 8 - 2. 9 ( l H， m) , 3. 1 7 ( 1 H, d, J = 1 3 H z ) , 3 . 1— 3. 3 ( 2 H, m) , 3. 4— 3. 5 (2H， m) , 3. 5— 3. 6 (1 H, m) , 4. 2 2 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 4. 5— 4. 7 ( 11-1， b r ) , 7. 0— 7. 2 ( 2 H, m) , 7. 2— 7. 3 (2H, m) , 7. 3— 7.
4 ( 5 H, m) ( 5 ) 4一ペンジノレー 1 一 ( 4 -フノレオ口フェニル) - 6 -メタンスルホニルォ キシメチノレ一 3—メチルピペラジン一 2—オン
4一ベンジル一 1— (4一フルオロフェ -ル） 一 6—ヒ ドロキシメチノレ一 3一 メチルビペラジン一 2—オン （2 9 7 m g) を用い、 実施例 1 (2) に記載され た方法と同様にして表題化合物を得た。 （3 1 5 m g , 収率 8 6 %)
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 1. 6 3 ( 3 Η, d， J = 6 H z ) , 2. 6 2 (3 H， s ) , 2. 6 8 ( 1 H， d d , J = 3 , 1 2 H z) ， 3 . 1 1 ( 1 H， d d , 1 = 2 , 1 2 H z ) , 3. 2— 3. 3 ( 2 H, m) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H， m) ， 4. 1— 4. 2 (2 H, m) , 4. 3 8 ( 1 H， t , J = 9 H z ) ， 7. 0— 7. 2 (4 H, m) ， 7. 2 - 7. 3 ( 1 H， m) , 7 . 3 - 7. 4 ( 4 H, m)
( 6 ) 4一べンジルー 6——（4—クロロフエノキシメチル） —— 1 — — ( 4一フル才 口フェニル )— 3 - ペラジン一 2—才ン
4一べンジノレ一 1— (4—フノレオロフェニル） 一 6—メタンスノレホニノレォキシ メチル一 3—メチルビペラジン一 2一オン ( 3 1 5 m g ) 及び 4—クロロフエノ ール （9 2 μ υ を用い、 実施例 1 ( 3 ) に記載された方法と同様にして表題化 合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 6 2 (3 H, d， J = 6 H ζ ) ， 2. 6 6 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 1 H z ) 3. 2 - 3. 4 ( 3 H, m ) , 3. 8 4 ( 1 H， d d , J = 3 , 9 H z ) ， 3 9一 4. 0 ( 1 H， m) ， 4. 0— 4. 2 ( 2 H, m) ， 6. 5 4 ( 2 H, d J = 9 H z ) ， 7. 0 - 7 . 3 ( 1 1 H， m)
( 7) 4一べンジルー 2— _(4 _クロロフエノキシメチノレ） _一 1 ( 4一フルォ 口フエ二ノレ） 一 5—メチノレピペラジン
窒素雰囲気下、 1 Mボラン一テトラヒ ドロフラン錯体 （ 1 · 6 1 m L ) に 4— ベンジノレ一 6— (4—クロロフエノキシメチノレ) — 1 — ( 4一フルォ口フエ二ノレ ) — 3—メチノレビペラジン一 2一オン （ 1 7 7 m g , 0. 4 0 3 m m o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン （2. 0 O mL) 溶液を加え、 2 2時間加熱還流した。 6 M塩 酸 （I mL) を加え、 9 0°Cで 1時間攪拌した。 1 0 %水酸化ナトリ ウム水溶液 を加えてアルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を,飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 9 5/ 5〜7 0Z3
0) により精製し、 表題化合物を得た。 （3 4m g， 収率 2 0 %)
XH NMR (CD C 1 a , 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 2 4 ( 3 H， d , J = 6 H z ) , 2. 3 2 ( 1 H， d d , J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 5 - 2. 6 ( l H， m ) , 2. 8 5 ( 1 H, t， J = 1 1 H z ) ， 3. 0— 3. 1 ( 2 H, m) ， 3.
2 5 ( 1 H， d d， J = 3， 1 1 H z ) , 3. 8 3 ( 1 H, d d , J = 4 , 8 H z ) , 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) , 4. 1 9 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 4 . 2 7 ( 1 H， t , J = 9 H z ) , 6. 5 6 ( 2 H， d， J = 9 H z) ， 6. 8 一 6. 9 (2 H， m) ， 6. 9— 7. 0 ( 2 H， m) ， 7. 1 — 7. 2 ( 5 H， m) , 7. 2 - 7. 3 ( 2 H, m)
(8) 2 - (4ークロロフエノキシメチル) — 1 — (4一フルオロフェニル） 一
5—メチルピペラジン
4—ペンジノレー 2 - ( 4一クロ口フエノキシメチノレ） 一 1 一 ( 4—フルォロフ ェニル） — 5—メチルビペラジン （4 9 m g) を用い、 実施例 1 (4) に記載さ れた方法と同様にして表題化合物を得た。 （3 8 m g， 定量的）
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) 5 : 1. 1 6 ( 3 H, d , J = 6 Η z) ， 2. 6 7 ( 1 H， t , J = 1 1 H z ) , 2. 9— 3. 0 ( l H， m) ， 3 . 1 8 ( 2 H, t d， J = 3 , 1 1 H z ) , 3. 3 6 ( 1 H， d , J = 1 1 H z ) , 3. 8 3 ( 1 H, d d， J = 3， 8 H z ) , 4. 0— 4. 1 ( 1 H, m) , 4. 3 1 ( 1 H， t , J = 9 H z) ， 6. 7 2 ( 2 H, d， J = 9 H z ) , 6.
8 4 (2 H， d d , ] = 4 , 9 H z ) , 6. 9 5 ( 2 H, t， J = 9 H z ) , 7 . 1 6 ( 2 H, d， J = 9 H z )
( 9 ) 2 - ( 4ークロロフエノキシメチノレ) - 1 - ( 4—フノレオ口フエ二ノレ) 一 5ーメチルビペラジン 塩酸塩
2 - (4ークロロフエノキシメチル） — 1 — (4一フルオロフェニノレ） - 5 - メチルビペラジン （3 8 m g) を用い、 実施例 1 8 ( 3 ) に記載された方法と同 様にして表題化合物を得た。 （2 6m g , 6 2 %) NMR (CDgOD, 4 0 0MH z ) δ ： 1. 4一 1. 5 ( 3 H, m) ， 3. 1一 3. 3 (1 H， m) ， 3. 4— 3. 6 (3 H， m) ， 3. 7— 3. 8 ( 1 H, m) ， 4. 0— 4. 1 (1 H， m) , 4. 2— 4. 3 (1 H, m) , 4.
3— 4. 4 ( 1 H, m) ， 6. 8— 6. 9 (2 H, m) , 7. 0— 7. 1 (4 H ， m) ， 7. 2 - 7. 3 ( 2 H, m) 実施例 3 9
2 - ( 4一クロロフエノキシメチル） 一 1— (チォフェン一 3—ィル） ピぺラジ ン 塩酸塩
実施例 3 8に記載された方法と同様にして表題化合物を得た。
( 1 ) 2—ベンジルァミノ一 N— （チォフェン一 3—ィル） ァセトアミ ド
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH ζ ) δ ： 3. 4 3 ( 2 H, s) ， 3. 8
4 ( 2 H, s ) ， 7. 0— 7. 1 (1 H， m) ， 7. 2 - 7. 4 ( 6 H, m) ， 7. 5— 7. 6 (1 H， m) ， 9. 3 9 ( 1 H, b r s )
(2) 2— [ベンジルー （ 3 _クロロー 2—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ] 一 N 一 （チォフェン一 3 _ィル） ァセトアミ ド
XH NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) δ : 2. 6— 2. 9 ( 3 H, m) , 3. 2— 3. 6 (4 H, m) ， 3. 6 8 ( 1 H， d , J = 4 H z ) ， 3. 8 8 (
1 H, d, J = 4 H z ) ， 4. 04 ( 1 H, b r s ) , 7. 0 - 7. 1 ( 1 H
, m) ， 7. 1一 7. 4 ( 6 H， m) ， 7. 5— 7 . 6 ( 1 H, m) , 9. 6 8
( 1 H, b r s )
(3) 4一べンジルー 6ーヒ ドロキシメチルー 1一 (チォフェン一 3—ィル) ピ ペラジン一 2—オン
1 H NMR (C D C 1 3 ， 4 0 0 MH z ) δ ： 2 8 - 2. 9 ( 1 H， m) ，
3. 02 ( 1 H， d , J = 1 7 Η ζ ) , 3. 2— 3 . 3 ( 1 H， m) , 3. 5—
3. 8 ( 6 H, m) , 4 . 3— 4. 5 ( 1 Η, b r s ) , 7. 1 1 ( 1 Η , d d, J = 1 , 5 H z ) , 7. 2— 7. 4 (71-1， m )
(4) 4一べンジルー 6一 （4ークロロフエノキシメチル） 一 1一 （チォフエン 一 3—ィル） ピぺラジン一 2—オン XH NMR (CDC 1 3 , 40 0 MH z ) δ ： 2. 6 8 (1 H， d d, J = 3 ， 1 2 H z ) , 3. 1 2 (1 H, d , J = 1 7 H z ) , 3. 1— 3. 3 (1 H， m) , 3. 5— 3. 7 (3H， m) ， 3. 8 8 ( 1 H, d d , J = 3 , 9 H z ) , 4. 0— 4. 2 (1 H， m) ， 4. 2 9 ( 1 H, t , J = 9 H z ) ， 6. 6— 6. 7 (2H， m) ， 7. 1— 7. 4 ( 1 OH, m)
(5) 4—ベンジル _ 2— （ 4一クロロブエノキシメチル）—一 1一 （チォフェン 一 3—ィル） ピぺラジン
XH NMR (CD C 1 a, 400MH z) δ 2. 3 - 2. 5 ( 2 H， m) ， 2. 8 - 2. 9 ( 1 H, m) ， 3. 0— 3. 3 ( 3 H, m) ， 3. 5 0 ( 1 H, d， J = 1 3 H z ) , 3. 5 9 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 3. 8— 4. 0 ( 2H， m) , 4. 40 ( 1 H, t， J = 1 0 H z) ， 6. 1 1 ( 1 H, d d , J = 2 , 3 H z ) , 6. 6 - 6. 8 (2H， m) , 6. 8 8 ( 1 Η, d d, J = 2 ， 5 H z ) ， 7. 1— 7. 3 ( 8 H, m)
(6) 2— _(4—クロロフエノキシメチル）二 1 - (チォフェン一 3 _ィル) ぺフシン
1 H NMR (C D C 1 a, 400MH z ) 5 ： 2. 9 9 ( 1 Η, t d , J = 4 , 1 1 H z ) , 3. 0— 3. 3 (5 H, m) ， 3. 8 - 4. 0 ( 2 H, m) , 4 . 3 3 ( 1 H, t， J = 9 H z ) , 6. 1 4 ( 1 H， d d , J = 2， 3 H z ) ， 6. 7 - 6. 8 ( 2 H, m) , 6. 8 7 ( 1 Η , d d , J = 2 , 5 H z ) , 7. 1— 7. 3 ( 2 Η, m) , 7. 24 ( 1 Η, d d , J = 3， 5 H z )
(7) 2 _ _(4 _クロロフエノキシメチル） _一 1一 _ (チォフェン一 3—ィル）—ピ ペラシン 酸塩
XH NMR (DMS O- d 6 , 4 0 OMH z ) δ : 3. 0— 3. 2 ( 1 H, m ) ， 3. 2— 3. 4 (3 H， m) ， 3. 4— 3 , 5 ( 2 H, m) , 4. 0 2 (1 H, d d， J = 5 , 1 0 H z ) , 4. 1— 4. 3 ( 1 H, m) , 4. 3— 4. 5
( 1 H, m) , 6. 4一 6. 6 ( 1 H, m) , 6. 8 - 7. 0 (2H， m) , 7 . 0 0 (1 H， d d， J = l , 5 H z) ， 7. 1— 7. 4 (2H， m) ， 7. 4 5 ( 1 H, d d, J = 3 , 5 H z ) ， 9. 2 ( 1 H , b r s ) , 9. 7 ( 1 H , b r s ) 1 R (c m-1, KB r ) : 34 0 6， 2 9 3 3, 1 5 9 5， 1 54 1， 1 4 9 3， 1 45 8, 1 42 1 , 1 3 8 7, 1 2 8 2, 1 24 0， 1 1 7 1 , 1 1 4 9 ， 1 0 9 2， 1 0 34, 1 0 0 7, 9 8 0, 9 6 2, 9 3 3, 8 8 5， 8 2 7, 7 9 6, 7 54, 7 0 6, 6 6 7, 6 4 2, 6 04," 5 1 1， 4 7 2. 実施例 40
1一ベンジル一 2— (4一クロロフエノキシメチル) ピぺラジン シユウ酸塩
(1 ) 1， 4ージベンジルピペラジン一 2—カルボン'酸ェチル
2， 3—ジブロモプロピオン酸ェチル （ 5. 2 8 g , 2 0. 9mmo l ) のべ ンゼン （40mL) 溶液に、 N, N' —ジベンジルエチレンジァミン （5. 0 1 g， 2 0. 9 mm o 1 ) 及びトリェチノレアミン （8. 7 2 m L , 6 2. 6 mm o 1 ) のベンゼン （1 0mL) 溶液を 5 0°Cで 1 0分間かけて滴下した。 6 0 で 5時間攪拌後、 反応混合物を室温まで冷却し、 酢酸ェチル及び飽和重層水を加え た。 有機層を分取し、 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥、 減圧下に溶媒 留去し、 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (トルエン Z酢 酸ェチル = 1 0/1) により精製し、 表題化合物を得た （6. 48 g , 収率 9 2 %) 。
(2) 1， 4 -ジベンジノレ一 2 - (4—クロロフエノキシメチノレ) ピぺラジン 1， 4—ジベンジルピペラジン一 2—力ルボン酸ェチルを用いて実施例 1 ( 1
) に記載された方法によって ( 1， 4 -ジべンジルピぺラジン一 2—ィル) メタ ノールを合成し、 この化合物を実施例 1 (2) に記載された方法によってメタン スルホニル化した。 得られた 1， 4ージベンジル一 2 _メタンスルホニルォキシ メチルビペラジンを実施例 1 (3) に記載された反応条件下で p—クロロフエノ ールと反応させ、 処理及び精製後、 表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 5 0 0 MH z) δ ： 2. 3— 2. 6 (4Η, m) ，
2. 7— 2. 8 ( 2 H, m) , 2. 9 8 (1 H， b r s ) , 3. 4 8 (1 H， d, J = 1 3 H z ) , 3. 5— 3. 6 (2H， m) , 3. 9 1 ( 1 H, d, J = 1 3 H z) , 4. 0 - 4. 1 (l H， m) ， 4. 1 8 ( 1 H， d d , 1 =4, 9 H z) , 6. 7 8 (2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 1— 7. 5 ( 1 2 H, m) ( 3 ) 1 —ベンジルー 2— ( 4ークロロフエノキシメチル) ピぺラジン
1， 4—ジベンジル一 2一 ( 4ークロ ロ フエノキシメチノレ） ピぺラジン （3. 8 3 g , 9. 4 2 mm o 1 ) の 1 , 2—ジクロロェタン （1 5 m L) 溶液に、 ク ロロギ酸 1 _クロ口ェチノレ （ 0. 8 8 m L, 8. 5 mm o 1 ) を 0〜5 °Cで滴 下し、 室温で 1 5時間攪拌した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をメタノール （1 5 m L) に溶解し、 1時間加熱還流した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をトル ェン （4 0 m L) /酢酸ェチル （4 0 m L) に希釈し、 1 M水酸化ナトリウム水 溶液 （3 0 m L) で洗浄した。 有機層を濃縮乾固し、 表題化合物を得た （2. 2 0 g、 収率 7 4 %) 。
1 H NMR (C D C 1 3 , 5 0 0 MH z ) 8 ： 1 . 6 — 1 . 8 ( 2 H, m) , 2. 2— 2. 3 ( 1 H, m) ， 2. 7— 2. 9 ( 5 H, m) , 3. 1 4 ( 1 H， d , J = 9 Η ζ ) , 3. 4 6 ( 1 Η, d , J = 1 3 Η ζ ) , 4. 0— 4. 1 ( 2 Η， m) ， 4. 1 7 ( 1 Η， d d , J = 4 , 9 Η ζ ) ， 6. 7 - 6. 9 ( 2 Η, m) ， 7. 1 - 7. 4 ( 7 Η, m)
( 4 )—1—ベンジル一 2 __( 4 _クロロフエノキシメチノレ) ピぺラジン _シユウ
1—ベンジル— 2一 ( 4—クロロフエノキシメチノレ) ピぺラジンを用い、 実施 例 1 ( 5 ) に記載された方法と同様にして表題化合物を得た。
1 U NMR (DMS O - d 6 , 5 0 0 MH z ) δ ： 2. 3— 2. 5 ( 1 H, m ) , 2. 7 - 2. 8 ( 1 H, m) ， 2. 9— 3. 0 ( 1 H， m) , 3. 0— 3 1 ( 2 H, m) ， 3. 1 — 3 . 2 ( 1 H， m) ， 3. 3 — 3. 4 ( 1 H, m) 3. 4 3 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 4. 0 5 ( 1 H， d， J = 1 3 H z ) 4. 1 8， ( 1 H, d d , J = 5， 1 0 H z ) ， 4. 2 — 4. 3 ( 1 H， m) 7. 0 3 ( 2 H， d , J = 9 H) , 7. 2 - 7. 3 ( 1 H, m) ， 7. 3 - 7 4 ( 6 H, m) 実施例 4 1
薬理実験
(試験方法 1 ) 細胞内 C a 2 +測定法による P 2 X4受容体拮抗作用の評価
AT P受容体（ヒ ト P 2 X4) を 1 3 2 1 N 1細胞に導入し、 安定 AT P受容体 発現系として使用した。 P 2 X4発現 1 3 2 1 N 1細胞をシリコン製還流チャン パーまたは 9 6ゥエルプレートに播種し、 3 7°C, 5 % C〇2条件下で 2 4時間 培養してカルシウム測定に使用した。 カルシウム蛍光指示薬である F u r a - 2
AMをバッファ一中（150 raM NaCl， 5 mM KC1, 1.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 1 0 mM glucose, 25 mM HEPES, pH7.4) に溶解させ、 播種した 1 3 2 1 N 1細胞に 処置し、 室温で 1時間静置することで細胞内に F u r a _ 2 AMを取り込ませ た。 その後、 細胞外 F u r a _ 2 AMをバッファーで洗い流して被験物質を一 定時間処理したのち、 3 4 0 n mおよび 3 8 0 n mで励起させた際の 5 1 0 n m の蛍光 F 34。および F 3 s。を観測し、 レシォ値 F 3 4。 / F 3 8。の変化を細胞内力 ルシゥムイオン変化の指標とした。
アクアコスモス （浜松ホトニクス） による蛍光測定では、 シリコン製還流チヤ ンバーに播種した細胞に AT P ( 1 0 μ Μ) を添加した際の？ 340 / 38。上昇 率を 1 0 0 %とし、 続けて被験物質 （Ι Ο μ Μ) を 1 0分間還流させた後の AT P添加による蛍光強度の変化から抑制率を求めた。
F l u o s t a r o p t i m aマイクロプレートリーダー ( B MG L a b t e c h) を用いた 9 6ゥヱルプレートの蛍光測定では、 被験物質存在下または 非存在下で 1 5分間処理した後、 各ゥヱルの細胞に AT P ( 3 ^ M) を添加した 際の蛍光強度を測定した。 被験物質の阻害活性は被験物質非存在下での F 3 4。/ F 3 8。上昇率を 1 0 0 %とし、 被験物質存在下での阻害率および IC5。値を算出し た。
(試験方法 2 )
2. セロ トニントランスポーターに対する [¾]Paroxetine 結合実験
化合物のセロ トニントランスポーターに対する親和性を調べるために、 [3H]Pa roxetine との競合実験を行った。 ヒ トセロ トニントランスポーターを安定発現 した HEK- 293細胞から膜画分を分離し、 1 mg protein/mlになるよう膜標品を調製 した。 インキュベーションバッファ一中 （50 mM Tris-HCl, pH7.4, 120 mM NaCl ， 5 mM KC1) で膜標品と被験物質おょぴ 0.4 nMの [ ]paroxetineを混合し、 25°C で 60分間反応させた後、 GF/Bガラス繊維フィルター上で速やかに吸引ろ過し、 結 合反応を終了させた。 フィルタ一は氷冷したバッファーで洗浄したのち、 フィル ター上の残存放射活性を液体シンチレーションカウンタ一により測定した。 非特 異的結合は 10 μΜ imipramine 存在下での結合量で求めた。 試験化合物の阻害活 · 性は、 試験化合物非存在下での結合量から非特異的結合を差し引いた値をコント ロールとし、 その阻害率により求めた。
(試験方法 3 )
3.セロトニン再吸収阻害実験
Perovic and Muller らの方法 (PEROVIC, S et al .， Arzneim- Forsch. Drug Res .1995,45:1145-1148. ) を参考に、 化合物のセロ トニン再吸収阻害活性を調べる 実験を行った。 ラット脳から調製したシナブトソーム 100 yg をインキュベーシ ョンバッファ一中 （106.2 mM NaCl, 4.5 mM KC1, 2.25 mM MgS04, 1.08 raM NaH2P 04， 22.5 mM 腿 C03， 9.9 raM glucose, 9 μΜ EGTA, 45 μΜ ascorbic acid, pH 7. 4) で O. l yCi [¾]serotoninおよび試験化合物とともに、 37°Cで 15分間反応させ た。 同反応液を 10 mM imipramine 存在下、 4°Cで 15分間インキュベーショ ンした ものを basal control とした。 反応液は、 セルハーべスターを用いて GF/Bガラ ス繊維フィルター上で吸引ろ過し、 氷冷したバッファーで 2回洗浄した後、 Top C ount シンチレーションカウンタ一によりフィルター上に残存する放射活性を測 定した。 阻害活性は、 試験化合物非存在下での特異的結合量に対する阻害率で求 めた。
(試験結果）
試験方法 1に記載した実験のうち、 アクアコスモスを用いた測定によって得ら れた試験結果を表 1 9に示す。 また、 F l u o s t a r o p t i m aを用いた 測定によって得られた試験結果を表 20に示す。 表 1 9
Figure imgf000094_0001
表 2 0で示すように上記一般式 ( I I I ) で表される化合物は、 優 れた P 2 X 4 受容体拮抗作用を有することが明らかになった。
また、 試験方法 2および 3によって得られた試験結果を表 2 1およぴ表 2 2に 示す。 表 2 1
Figure imgf000095_0001
表 2 1で示すように、 実施例 1 8、 2 6 , 2 7、 3 0及ぴ 3 1に記載の化合物 は、 セロトニントランスポーター結合阻害率が低い化合物である事が明らかにな つた。
表 2 2
Figure imgf000095_0002
表 2 2で示すように、 実施例 2 8に記載の化合物はセロ トニン再吸収阻害作用 が弱い化合物である事が明らかになった。

Claims

請 求 の 範 囲
1 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000096_0001
(式中、 Aは置換基を有していても良いァリール基又は複素環基を表し、 Bは置換基を有していても良いァリール基又は複素環基を表し、
Xは炭素数 1〜 5のアルキレン又は結合手を表し、
Yは二重結合を有していても良い炭素数 1〜 5のアルキレンを表し、
Zは〇、 S、 N ( R 5 ) 又は結合手を表し、 ここで R 5 は、 水素原子又は炭素 数:！〜 8のアルキル基を表し、
R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8 のアルキル基又は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル を表し、
R 4 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 又は 3〜 7 員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基を表し、 そして n及び mは、 同一又は異なっていても良く 1又は 2を表す。
但し、 Xが結合手のとき、 Aのァリール基が有していても良い置換基には、 ァ ルキル基は含まれない。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容ざれる塩を有効成分として含有する
P 2 X 4 受容体拮抗剤。
2 Aが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基 （Xが結合手 である場合を除く） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアル キル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1 〜 8のアルキルアミ ノ基、 炭素数 2 〜 1 6のジアルキルアミノ基、 炭素数 2 〜 8のァシルアミノ基、 炭素数 1 〜 8のアルコキシ基、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 8のアルコキシ基、 ァリール基又は複素環基から選択されるものを 1 〜 3個有し ていても良いフヱニル基又はチェニル基である化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する請求の範囲 1記載の P 2 X 4 受容体拮抗剤。
3 Aが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基 （Xが結合手で ある場合を除く） 、 炭素数 1 〜 8のアルコキシ基又は 1 〜 3個のハロゲン原子で 置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基から選択されるものを 1 〜 3個有していて も良いフ ニル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する請求の範囲 1記載の P 2 X 4 受容体拮抗剤。
4 Bが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 1 〜 3個のハ ロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸 基、 アミノ基、 炭素数 1 〜 8のアルキルアミノ基、 炭素数 2 〜 1 6のジアルキル アミノ基、 炭素数 2 〜 8のァシルァミノ基、 炭素数 1 〜 8のアルコキシ基、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6 〜 1 2 のァリールォキシ基、 炭素数 2 〜 9のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基 、 炭素数 2 〜 9のアルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1 〜 8の アルキルスルファモイル基又は炭素数 2— 1 6のジアルキルスルファモイノレ基か ら選択されるものを 1 〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ベンゾ フラニル基、 1 ， 3 —べンゾ [ d ] ジォキソール基、 キノリル基、 インドリル基 、 ベンゾチェ二ル基、 チェニル基又はピリジル基である化合物又はその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する請求の範囲 1 〜 3の何れかに記載の P 2 X 4 受容体拮抗剤。
5 Bが置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 1 〜 3個のハ ロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基、 炭素数 1 〜 8のアルコキシ 基、 炭素数 6 〜 1 2のァリールォキシ基、 スルファモイル基、 炭素数 1 〜 8のァ ルキルスルファモイル基又は炭素数 2 〜 1 6のジアルキルスルファモイル基から 選択されるものを 1 〜 3個有していても良いフエ-ル基、 ナフチル基、 ベンゾフ ラニル基又は 1， 3—べンゾ [d] ジォキソール基である化合物又はその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する請求の範囲 1〜 3の何れかに記載の P 2 X4受容体拮抗剤。
6 Xが結合手である化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する請求の範囲 1〜5の何れかに記載の P 2 X4 受容体拮抗剤。
7 Yがメチレンである化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する請求の範囲 1〜 6の何れかに記載の P 2 X4 受容体拮抗剤。
8 Zが O又は Sである化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する請求の範囲 1〜 7の何れかに記載の P 2 X4 受容体拮抗剤。
9 R1 、 R2 及び R3 が水素原子である化合物又はその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する請求の範囲 1〜 8の何れかに記載の P 2 X4 受容体 拮抗剤。
1 0 R4 が水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する請求の範囲 1〜 9の何れかに記載 の P 2 X4 受容体拮抗剤。
1 1 R が水素原子である化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する請求の範囲 1〜 9の何れかに記載の P 2 X4 受容体拮抗剤。
1 2 n及び mが 1である化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する請求の範囲 1〜 1 1の何れかに記載の P 2 X4 受容体拮抗剤。
1 3 請求の範囲 1〜 1 2の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
1 4 次の一般式 （ 1 1 ) 、
A1— N N—R。
/ (Π)
B1— Z1- Y1
(式中、 A1 は、 置換基としてハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 炭 素数 1〜 8のアルキルァミノ基、 炭素数 2〜 1 6のジアルキルァミノ基、 炭素数 2〜8のァシルァミノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜3個のハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 了リール基又は複素環基から選択 されるものを 1〜 3個有していても良いフエニル基又はチェ二ル基を表し、
B 1 は、 置換基を有していても良いァリール基又は複素環基を表し、
Y 1 は、 二重結合を有していても良い炭素数 1〜5のアルキレン鎖を表し、 Z 1 は、 0、 S、 N ( R 7 ) 又は結合手を表し、 ここで R 7 .は、 水素原子又は 炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
そして R 6 は、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又は 3〜 7員環のシク口アルキル基を 表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する P 2 X 4 受容体拮抗剤。
1 5 A 1 が置換基としてハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された 炭素数 1〜 8のアルキル基又は炭素数 1〜 8のアルコキシ基から選択されるもの を 1〜 3個有していても良いフエニル基である化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する請求の範囲 1 4記載の P 2 X 4 受容体拮抗剤。
1 6 B 1 が置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 1〜 3個 のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 1 6のジアル キルアミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルァミノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、
1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 2のァリールォキシ基、 炭素数 2〜 9のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 炭素数 2〜 9のアルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜 8のアルキノレスノレファモイル基又は炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイノレ 基から選択されるものを 1〜 3個有していても良いフヱニル基、 ナフチル基、 ベ ンゾフラニル基、 1， 3—べンゾ [ d ] ジォキソール基、 キノリル基、 インドリ ル基、 ベンゾチェエル基、 チェニル基又はピリジル基である化合物又はその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する請求の範囲 1 4又は 1 5記載の P 2 X 4 受容体拮抗剤。 1 7 B 1 が置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜3個 のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコ キシ基、 炭素数 6〜 1 2のァリールォキシ基、 スノレファモイル基、 炭素数 1〜 8 のアルキルスルファモイル基、 又は炭素数 2〜 1 6のジァノレキルスノレファモイル 基から選択されるものを 1〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ベ ンゾフラニル基又は 1 , 3—ベンゾ [ d ] ジォキソール基である化合物又はその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求の範囲 1 4又は 1 5記載 の P 2 X4 受容体拮抗剤。
1 8 Y1 がメチレンである化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する請求の範囲 1 4〜1 7の何れかに記載の P 2 X4 受容体拮抗剤。
1 9 Z 1 が O又は Sである化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する請求の範囲 1 4〜 1 8の何れかに記載の P 2 X4 受容体拮抗剤。 2 0 R6 が水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する請求の範囲 1 4〜 1 9の何れかに 記載の P 2 X4 受容体拮抗剤。
2 1 R6 が水素原子である化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する請求の範囲 1 4〜 1 9の何れかに記載の Ρ·2 X4 受容体拮抗剤。 2 2 請求の範囲 1 4〜2 1の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
2 3 次の一般式 （ I I I ) 、
Figure imgf000100_0001
(式中、 A 2 は、 置換基としてハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた炭素数,：！〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァセチルァミノ基、 炭素 数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8の アルコキシ基、 ァリール基又は複素環基から選択されるものを 1〜 3個有してい ても良いフエニル基又はチェ二ル基を表し、
B 2 は、 置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1 ~ 3個の ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水 酸基、 アミノ基、 炭素数 2〜 8のァシルァミノ基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 ：！〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6 〜 1 2のァリ一ノレォキシ基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜 8のアルキルスルフ ァモイル基、 又は炭素数 2〜1 6のジアルキルスルファモイル基から選択される ものを 1〜 3個有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基、 1， 3—べンゾ [ d ] ジォキソール基、 キノ リル基、 イン ドリル基、 ベンゾチェ ニル基、 チェ ル基又はピリジル基を表し、
Z 2 は、 0、 S又は N Hを表し、
そして R 8 は、 水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
2 4 A 2 力 S、 置換基としてハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ 基又はァセチルアミノ基から選択されるものを 1〜 3個有していても良いフエ二 ル基である請求の範囲 2 3記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
2 5 A 2 力 、 置換基としてハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は炭素数 1〜 8のアルコキシ基から選択される ものを 1〜 3個有しても良いフエニル基である請求の範囲 2 3記載の化合物又は その薬理学的に許容される塩。
2 6 B 2 力 S、 置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ァリールォキシ 基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜 8のアルキルスルファモイル基、 又は炭素数 2〜 1 6のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを 1〜 3個有してい ても良いフエ-ル基、 ナフチル基、 ベンゾフラニル基又は 1 , 3—ベンゾ [ d ] ジォキソール基である請求の範囲 2 3〜2 5の何れかに記載の化合物又はその薬 理学的に許容される塩。
2 7 Z 2 力 O又は Sである請求の範囲 2 3〜2 6の何れかに記載の化合物又 はその薬理学的に許容される塩。
2 8 R 8 力 水素原子である請求の範囲 2 3〜2 7の何れかに記載の化合物又 はその薬理学的に許容される塩。
2 9 請求の範囲 2 3〜2 8の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する P 2 X 4受容体拮抗剤。
3 0 請求の範囲 2 3〜2 8の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
3 1 1— （ 4—フルオロフェニル） 一 2— （4—フエノキシフエノキシメチル ) ピぺラジン、 1— ( 4ーフノレオロフェニノレ） 一 2— （4—フエノキフエニノレス ノレファニノレメチノレ) ピペラジン、 2― ( 4ークロロフエノキシメチノレ） 一 1 一 （
4—ィソプロポキシフエ二ノレ) ピぺラジン、 2— （2， 4—ジクロロフエノキシ メチル) — 1 一 ( 4—イ ソプロポキシフエニル) ピぺラジン、 2― ( 4 - t e r t—ブトキシフエノキシメチノレ） 一 1— ( 4 _イソプロポキシフエ二ノレ） ピペラ ジン、 2— （ 4—クロロフエノキシメチル） 一 1 一 （ 3—メ トキシフエニル） ピ ペラジン及び 2— （4ークロロフエノキシメチル） 一 1— ( 2—メ トキシフエ二 ル） ピぺラジンから選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。
3 2 請求の範囲 3 1記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する P 2 X 4 受容体拮抗剤。
3 3 請求の範囲 3 1記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
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