Die Arteriosklerose ist eine multifaktorielle
Erkrankung, bei deren Entstehung viele verschiedene Faktoren Einfluss
nehmen. U.a. spielen entzündliche
Prozesse hierbei eine zentrale Rolle, wobei die Entzündung induzierende
Zytokine wie CD40L und IFNγ beteiligt
sind [P. Libby, Nature 420 (6917): 868-74 (2002)]. Der purinerge
Rezeptor P2X4 gehört zur P2X-Familie. Beim Menschen
sind bisher sechs verschiedene P2X-Rezeptoren beschrieben. Es handelt
sich hierbei um Kalziumpermeable Kanäle, die durch ATP aktiviert
werden können
[F. Di Virgilio et al., Blood 97 (3): 587-600 (2001); R.A. North,
A. Surprenant, Annu. Rev. Pharmacol. Toxico1. 40: 563-80 (2000)].
Es konnte gezeigt werden, dass der P2X4-Kanal
in stark vaskularisierten Organen und Gefäßen hoch exprimiert ist [K.
Yamamoto et al., Circ. Res. 87(5): 385-91 (2000)]. Überraschenderweise ist
der P2X4-Rezeptor auch auf humanen Monozyten
exprimiert. Bei Inkubation humaner Monozyten mit CD40L und IFNγ konnte ein
fünffacher
Anstieg der P2X4-Expression beobachtet werden.
Auch in der Gefäßwand der
Aorta von Kaninchen nach Schädigung
durch Ballonangioplastie und Cholesterin-Fütterung [T.J. Pulvirenti et
al., J. Neurocytol. 29 (9): 623-31 (2000)] sowie in den arteriosklerotisch
veränderten
Gefäßabschnitten
der apoE-knockout-Maus wurde eine hohe Expression des P2X4-Rezeptors gefunden. Da aktivierte Monozyten
im frühen
Stadium der Atherogenese und bei der Restenose eine Schlüsselfunktion
einnehmen und die Aktivierung der Monozyten durch die genannten
Zytokine erfolgt, führt
eine Inhibition der Aktivierung zur Reduktion der Atherogenese [P.
Libby, Nature 420 (6917): 868-74 (2002)]. Da offensichtlich die
Monozytenaktivierung durch CD40L und IFNγ über die Erhöhung der P2X4- Rezeptorexpression
und den damit verbundenen erhöhten
Kalzium-Einstrom assoziiert ist, sollte eine Blockade der P2X4-Rezeptoren die entzündlichen Prozesse reduzieren
[F. Di Virgilio, A. Solini, Br. J. Pharmacol. 135 (4): 831-42 (2002)].
Somit könnten
Krankheiten, bei denen entzündliche
Prozesse eine Rolle spielen, über
die Blockade der P2X4-Rezeptoren zu therapieren sein.
Neben den Indikationen Arteriosklerose
und Restenose sowie ihren Folgeerkrankungen (Schlaganfall, Angina
pectoris, Herzinfarkt, Nierenversagen, Durchblutungsstörungen der
Gliedmaßen)
könnten
damit auch andere entzündliche
Erkrankungen, wie z.B. Psoriasis und rheumatoide Arthritis, über den
genannten Mechanismus einer Behandlung zugänglich werden.
Die Synthese einiger Benzofuro[3,2-e]-1,4-diazepin-2-on-Derivate
ist in J. Heterocyclic Chem. 16, 189-90 (1979) und ibid. 20, 1251-1254
(1983) beschrieben. Benzofuro-l,4-diazepin-Derivate mit anti-Ulcer-Wirkung
werden in der
EP 350
131-A offenbart.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R
1 Halogen
und
R
2 Wasserstoff,
Halogen, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(O)-OR
3, -C(O)-NR
4R
5, -SO
2-OR
3 oder -SO
2-NR
4R
5, worin
R
3, R
4 und R
5 unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl
stehen,
oder
R
1 Wasserstoff und
R
2 Halogen, Nitro, Cyano oder eine Gruppe
der Formel -C(O)-OR
3, -C(O)-NR
4R
5, -SO
2-OR
3 oder -SO
2-NR
4R
5, worin
R
3, R
4 und R
5 unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl
stehen,
bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch
in Form ihrer Salze, Solvate und Solvate ihrer Salze vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung:
(C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen
im Rahmen der Erfindung für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw.
1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder
verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien
genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung
Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in
Abhängigkeit
von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder
wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie
Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die
Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als
auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso
wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen
in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und
derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch
als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch
unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze
können
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden
Salze mit anorganischen Säuren
wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder
Schwefelsäure,
oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder
Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder
Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze
können
ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte
Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze),
Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze,
die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise
Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin,
Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin,
N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze
können
auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in welcher
R1 Chlor oder
Brom
und
R2 Wasserstoff, Chlor,
Brom, Nitro, Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(O)-OR3 oder
-C(O)-NR4R5, worin
R3, R4 und R5 unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl
stehen,
oder
R1 Wasserstoff
und
R2 Chlor, Brom, Nitro, Cyano oder eine Gruppe
der Formel -C(O)-OR3 oder -C(O)-NR4R5, worin
R3, R4 und R5 unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl
stehen,
bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen
der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R
1 Chlor oder Brom
und
R
2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro oder Cyano,
oder
R
1 Wasserstoff
und
R
2 Chlor,
Brom, Nitro oder Cyano bedeutet.
Außerdem wurde ein Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
in welcher R
1 die
oben angegebenen Bedeutungen hat,
in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R
2 die
oben angegebenen Bedeutungen hat und
X
1 für eine geeignete
Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod steht,
zunächst zu
Verbindungen der Formel (IV)
in welcher R
1 und
R
2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umsetzt,
diese dann unter zwischenzeitlicher Isolierung oder in einer Eintopfreaktion
in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (V)
in welcher R
1 und
R
2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
cyclisiert,
anschließend
in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher
X
2 und X
3 gleich oder
verschieden sind und für
eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder
Iod stehen, in Verbindungen der Formel (VII)
in welcher R
1,
R
2 und X
3 die oben
angegebenen Bedeutungen aufweisen,
überführt, abschließend in
einem inerten Lösungsmittel
mit Ammoniak unter Cyclisierung umsetzt und die resultierenden Verbindungen
der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln
und/oder Basen oder Säuren
in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt
(II) + (III) → (IV)
eignen sich inerte organische Lösungsmittel,
die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören
Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen,
Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether
oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Ester wie Ethylacetat,
Ketone wie Aceton oder 2-Butanon, Heteroaromaten wie Pyridin, Amide
wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder
Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten
Lösemittel
einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Base für den Verfahrensschritt (II)
+ (III) → (IV)
eignen sich die üblichen
anorganischen oder organischen Basen. Hierzu- gehören bevorzugt
Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat,
Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid
oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Pyridin,
4-NN-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin,
N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
(DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU). Besonders bevorzugt
ist Triethylamin.
Die Base wird hierbei in einer Menge
von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2 Mol, bezogen
auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen
in einem Temperaturbereich von 0°C
bis +150°C,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem,
erhöhtem
oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis
5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt
(IV) → (V)
eignen sich gleichfalls inerte organische Lösungsmittel, die sich unter
den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe
wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan,
Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder
Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol,
iso-Propanol, n-Butanol
oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
Ketone wie Aceton oder 2-Butanon,
Heteroaromaten wie Pyridin, Amide wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide
wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es
möglich,
Gemische der genannten Lösemittel
einzusetzen. Bevorzugt sind Methanol und Ethanol.
Als Base für den Verfahrensschritt (IV) → (V) eignen
sich die üblichen
anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder
Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydroxide
wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali-Alkoholate wie
Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder
Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie
Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder
organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin,
Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
(DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
(DBU). Besonders bevorzugt sind Natriummethanolat und Natriumethanolat.
Die Base wird hierbei in einer Menge
von 0.5 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2 Mol, bezogen
auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen
in einem Temperaturbereich von 0°C
bis +120°C,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem,
erhöhtem
oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis
5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt
(V) + (VI) → (VII)
eignen sich alle inerten Lösungsmittel,
die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören
Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen,
Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether
oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Ester wie Ethylacetat,
Ketone wie Aceton oder 2-Butanon, Amide wie Dimethylformamid, Dialkylsulfoxide
wie Dimethylsulfoxid, oder Nitrile wie Acetonitril. Ebenso ist es
möglich,
Gemische der genannten Lösemittel
einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan und Trichlormethan.
Als Base für den Verfahrensschritt (V)
+ (VI) → (VII)
eignen sich die üblichen
anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder
Erdalkalicarbonate und -hydrogencarbonate wie Natrium-, Kalium-
oder Calciumcarbonat und Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalihydride
wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder
Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Pyridin, 4-NN-Dimethylaminopyridin,
4-Pyrrolidinopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin,
N-Methylpiperidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
(DBU). Besonders bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.
Die Base wird hierbei in einer Menge
von 1 bis 10 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bezogen
auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen
in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich
von -20°C
bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem
Druck durchgeführt
werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt
(VII) → (I)
eignen sich alle inerten Lösungsmittel,
die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören
Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether
wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder
Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es
möglich, Gemische
der genannten Lösemittel
einzusetzen. Bevorzugt ist Dioxan.
Die Verbindungen der Formeln (II),
(III) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder
nach literaturüblichen
Methoden herstellbar [vgl. z.B. J. Med. Chem. 13, 674-680 (1970)].
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das
folgende Formelschema veranschaulicht werden:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein
nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum
und eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als
Antagonisten des P2X4-Rezeptors.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund
ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination
mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von
entzündlichen Erkrankungen
eingesetzt werden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von
chronisch entzündlichen Erkrankungen
der Gefäßintima
wie beispielsweise Arteriosklerose und Restenose, von entzündlichen
Erkrankungen des Zentralen Nervensystems wie beispielsweise Multiple
Sklerose und Schmerz, von entzündlichen Erkrankungen
des Bindegewebes wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, chronische
Polyarthritis, Pannikulitis und Tendinitis, von Morbus Bechterew,
von entzündlichen
Erkrankungen der Haut wie Psoriasis, Schuppenflechte und Neurodermitis,
von chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen wie Enteritis, Enterokolitis, Morbus Crohn und
Colitis ulcerosa, von entzündlichen
Erkrankungen der kleinen Atemwege sowie von Myositis und Endokarditis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein
oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise
aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien,
Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase,
Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Genexpression, Squalensynthase-Inhibitoren,
ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, Fibrate, MTP-Inhibitoren,
Trigycerid-Senker, Nikotinsäure
und -Derivate, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien,
Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten,
Beta-Blocker sowie steroidale und nichtsteroidale Anti-Phlogistika
verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
lässt sich
beispielsweise durch die im Beispielteil beschriebenen Tests prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden
Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung,
vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs-
oder Trägerstoffen
enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch
und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise
appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual,
lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch
oder als Implantat oder Stent. Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für
diese Applikationswege können
die Wirkstoffe in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die
orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende,
schnell und/oder modifiziert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen,
wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene
sowie überzogene Tabletten,
z.B. mit magensaftresistenten Überzügen), Kapseln,
Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und
Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes
geschehen (z.B. intravenös,
intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder
unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan,
intracutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen
sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen
in Form von Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für
die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen
(u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen,
Sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten
oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln,
wässrige
Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen),
lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder,
Implantate oder Stents.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise
in die angeführten
Applikationsformen überführt werden.
Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch
geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen
u.a. Trägerstoffe
(z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren
(z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon),
synthetische und/oder natürliche
Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien
wie z.B. Ascorbinsäure),
Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks-
und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft
erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis
10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.005 bis 3 mg/kg Körper gewicht zur Erzielung wirksamer
Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge
etwa 0.001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.005 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich
sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
von Körpergewicht,
Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, An der Zubereitung
und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
So kann es in einigen Fällen
ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge
auszukommen, während
in anderen Fällen
die genannte obere Grenze überschritten
werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert
sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden
Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente;
Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse,
Verdünnungsverhältnisse
und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen
sich jeweils auf das Volumen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele
erläutern
die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Abkürzungen
| CI | chemische
Ionisation (bei MS) |
| DC | Dünnschichtchromatographie |
| DCI | direkte
chemische Ionisation (bei MS) |
| DMF | N,N-Dimethylformamid |
| DMSO | Dimethylsulfoxid |
| d.Th. | der
Theorie (bei Ausbeute) |
| ESI | Elektrospray-Ionisation
(bei MS) |
| LC/MS | Flüssigchromatographie-gekoppelte
Massenspektroskopie |
| MS | Massenspektroskopie |
| NMR | Kernresonanzspektroskopie |
| Rf | Retentionsindex
(bei DC) |
| Rt | Retentionszeit
(bei LC/MS) |
LC/MS-Methoden
Methode 1
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC:
Waters Alliance 2790; Säule:
Uptisphere C 18, 50 mm × 2.0
mm, 3.0 μm;
Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05%
Ameisensäure; Gradient:
0.0 min 5% B → 2.0
min 40% B → 4.5
min 90% B → 5.5
min 90% B; Ofen: 45°C;
Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min → 4.5
min 0.75 ml/min → 5.5
min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2
Instrument: Micromass Platform LCZ
mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule:
Grom-SIL 120 ODS-4
HE, 50 mm × 2.0
mm, 3 μm;
Eluent A: 1 l Wasser + 1 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril
+ 1 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2
min 100% A → 2.9
min 30% A → 3.1
min 10% A → 4.5 min
10% A; Ofen: 55°C;
Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
A. Ausgangsverbindungen
Beispiel
I (3-Aminobenzofuran-2-yl)-(3-bromphenyl)-methanon
2.00 g (16.8 mmol) 2-Hydroxybenzonitril,
4.67 g (16.8 mmol) 3-Bromphenacylbromid und 1.87 g (18.5 mmol) Triethylamin
in 20 ml Dimethylformamid werden 2 h bei 70°C gerührt. Nach Zugabe von 100 ml
Ethylacetat wird die Reaktionsmischung mit Wasser (3 × 100 ml)
und gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
(2 × 100
ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol
gelöst.
Nach Zugabe von 5.98 g (18.5 mmol) Natriumethanolat wird die Mischung
2 h unter Rückfluß erhitzt.
50 ml Ethylacetat werden hinzugegeben, und die Mischung wird mit
Wasser (3 × 100
ml) und gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
(2 × 100
ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels
bei vermindertem Druck erhält
man 5.08 g (92% d.Th.) des gewünschten
Produkts.
MS (DCI): m/z = 315.9 [M + H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.36
(m, 1H); 7.49-7.65 (m, 5H); 7.77-7.84
(m, 1H); 8.04-8.20 (m, 3H).
Beispiel
II 2-Brom-N-{2-[(3-bromphenyl)carbonyl]-benzofuran-3-yl}acetamid
Zu einer Mischung aus 5.03 g (15.9
mmol) der Verbindung aus Beispiel I und 5.35 g (63.6 mmol) Natriumhydrogencarbonat
in 250 ml Chloroform werden 3.53 g (17.5 mmol) Bromacetylbromid
bei 0°C
gegeben. Die Mischung wird 1 h lang bei 0°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels
bei vermindertem Druck werden 200 ml Ethylacetat hinzugefügt, und
die Mischung wird mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100
ml) und gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
(100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels
bei vermindertem Druck erhält
man 5.81 g (83% d.Th.) des gewünschten
Produkts.
MS (CI): m/z = 436 [M + H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.20 (s,
2H); 7.37-8.14 (m, 8H); 10.98 (s, 1H).