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WO2008000252A1 - Neue harnstoff-derivate und deren verwendungen - Google Patents

Neue harnstoff-derivate und deren verwendungen Download PDF

Info

Publication number
WO2008000252A1
WO2008000252A1 PCT/DE2007/001168 DE2007001168W WO2008000252A1 WO 2008000252 A1 WO2008000252 A1 WO 2008000252A1 DE 2007001168 W DE2007001168 W DE 2007001168W WO 2008000252 A1 WO2008000252 A1 WO 2008000252A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
group
chloro
amino
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/DE2007/001168
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans Scheefers
Ursula Scheefers-Borchel
Original Assignee
Schebo Biotech Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schebo Biotech Ag filed Critical Schebo Biotech Ag
Priority to JP2009516893A priority Critical patent/JP2009541370A/ja
Priority to EP07764419A priority patent/EP2032537A1/de
Publication of WO2008000252A1 publication Critical patent/WO2008000252A1/de

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Definitions

  • the invention relates to novel urea derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds, uses of such compounds as an active substance or as a prodrug, and to processes for preparing such compounds (active substances and produgs).
  • the invention teaches a compound according to formula I:
  • X and Y may be the same or different and are either a bond or -O- or -S-, where at least one of the groups X or Y is -O- or -S-,
  • R 1 is selected from the group consisting of "2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4-, or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2 - or 3-pyrazinyl, 2- or 4-pyrimidinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3-furazanyl, 2-, 3- or 4-quinolyl, 1-, 3- or 4-isoquinolyl, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl, 1, 8-naphthyridin-2 ⁇ or -3- or 4-yl, and phenyl ", monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 2 is 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6 or 7-benzoxazolyl, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, or a radical according to formula II,
  • V and W independently of one another represent a bond or -NH-
  • left-hand ring in formula II may be monosubstituted, disubstituted, trisubstituted or trisubstituted, identically or differently, with halogen atoms, in particular fluorine, chlorine or bromine,
  • the metabolites include in particular glucuronates of the above compound and N-pyridine oxide.
  • R 1 can be mono-, di- or tri-halogenated with -F, -Cl, -Br, - I, (C 1 -C 8 ) -alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -br, or -I, or (Ci-C 8 ) -oxyalkyl, wherein the substituents may be the same or different.
  • R 1 is preferably phenyl, quinolyl, or 1, 8-naphthyridin-4-yl, in particular with -F, -Cl-, Br-, -I, and / or (C 1 -C 8 ) -alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -Br, or - I, halogenated, substituted.
  • R 1 is more preferably 4-bromo-, 4-chloro-, or 4-fluoro-3- (C 1 -C 3 ) -alkylphenyl, where (C 1 -C 3 ) -alkyl is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted Particularly preferred is halogenated methyl or ethyl, -F, -Cl, or -Br.
  • R 2 can be mono-, di- or trihydric with -F, -Cl, -Br, -X 1 (C 1 -C 8 ) -alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -Br, or -I, halogenated, or substituted (C 1 -C 8 ) -oxyalkyl, wherein the substituents may be the same or different. It may in particular be an N-substituent, for example N-methyl. In the case of benzoxazolyl, it may be a 2-substituent.
  • R 3 can be -H, -F, -Cl, -Br, -I, a (C 1 -C 10 ) -alkyl group or (C 1 -C 6 ) -oxyalkyl, a (C 1 -C 10 ) -alkyl group or an optionally partially or completely halogenated, in particular fluorinated, (C 1 -C 10 ) -alkyl group, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, (C 2 -C 10 ) -alkenyl group,
  • alkylaryl (C 2 -C 8) -Alkenylarylrios, or (C 2 -C 8) - Alkynylaryl group, or an optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 exomethylene groups, 3 mono- or bicyclic heteroaryl group containing nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms, a (C 1 -C 8 ) -alkylheteroaryl group, or a (C 2 -C 8 ) -alkenyl heteroaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkynyl heteroaryl group, these groups being attached via any position with formula II may be linked and may optionally be hydrogenated at one or more sites.
  • R 3 may be - (CO) -NH-alkyl, or - (CO) -O-NH-alkyl or - (CO) -NH-oxyalkyl.
  • the alkyl groups for the radicals described can be straight-chain or branched and are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl radical, 2, 2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, as well as the hexyl, heptyl, nonyl, decyl and their random branched derivatives.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • the alkyl groups mentioned may optionally be substituted by 1-5 halogen atoms.
  • the following partially or completely fluorinated groups are, for example: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,2- Difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl.
  • trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group wherein the fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl.
  • alkoxy groups may be straight-chain or branched and, for example, for a methoxy,
  • the cycloalkyl group means an optionally substituted by one or more halogen atoms, (Ci-C 5 ) alkyl groups, (Ci-C 5 ) - alkoxy groups, NR 10 R 11 groups, COOR 12 groups, CHO, cyano, substituted saturated cyclic group 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • a (C 1 -C 8 ) -alkyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group is to be understood as meaning a cycloalkyl group which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl moiety.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group is meant a cycloalkyl group which has a straight-chain. or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl moiety is linked to the ring system.
  • the heterocyclyl group is not aromatic and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline are also included in the heterocyclyl groups.
  • Aryl groups in the context of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having 6 to 14 carbon atoms which have a ring, such as phenyl or phenylene or more condensed rings such as naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl.
  • the aryl groups may be substituted at any convenient position resulting in a stable stereoisomer by one or more of hydroxy or halogen.
  • a (C! -C 8) alkylaryl group is an aryl group as already described above, which is attached via a linear or branched (Ci-C 8) alkyl moiety with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit.
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit.
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran,
  • bicyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindlylyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl - Benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolone, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, 1,7- or 1,8-nap
  • a (C 1 -C 8) alkylheteroaryl group is a heteroaryl group as already described above which is attached via a linear or branched (Ci-C 8) alkyl moiety with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl unit.
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit.
  • a (C 1 -C 8 ) alkylheterocyclyl group is one
  • Heterocyclyl group as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) - alkyl unit with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group, as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl unit to the ring system.
  • V may be linked to Y such that V is ortho, meta, or para to Y.
  • R 2 The structural element -V-O-W- (see formula II) optionally contained in R 2 can have one of the following meanings:
  • the structural element -V-O-W- is preferably -O-, -NH-O-, or -O-NH-. Most preferably, the structural element -V-O-W- is -O-.
  • the invention further teaches a pharmaceutical composition containing a compound of the invention.
  • one or more physiologically compatible excipients and / or excipients may be mixed with the compound and the mixture galenically for local or systemic administration, in particular orally, parenterally, for infusion or infusion into a target organ, for injection (zBiV, im, intracapsular or intralumbar ), for application in tooth pockets (space between tooth root and gums) and / or prepared for inhalation.
  • the choice of additives and / or adjuvants will depend on the chosen dosage form.
  • the galenic preparation of the pharmaceutical composition according to the invention can be carried out in the usual way. Examples of counterions for ionic compounds are Ca ++ , CaCl + , Na + , K + , Li + or
  • Suitable solid or liquid galenic preparation forms are, for example, granules, powders, Dragees, tablets, (micro-) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or aerosols, dry powder inhalation preparations, transdermal systems, and
  • Preparations with protracted release of active ingredient in the production of which customary auxiliaries such as carriers, disintegrants, binders, coating substances, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used. It is also possible to encapsulate the active ingredient in preferably biodegradable nanocapsules, for example for the preparation of a preparation for inhalation.
  • adjuvants include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile Water and mono- or polyhydric alcohols, such as glycerol, called.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing at least one substance combination used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients with a defined dose and prepared to the desired administration form.
  • Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions.
  • Suitable buffer substances are, for example, N, N 'dibenzylethylenediamine,
  • Diethanolamine ethylenediamine, N-methylglucamine, N- Benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate, or sodium carbonate.
  • a diluent it is also possible to work without a diluent.
  • Physiologically acceptable salts are salts with inorganic or organic acids, such as lactic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, or with inorganic or organic bases, such as NaOH, KOH, Mg (OH) 2 , diethanolamine, Ethylenediamine, or with amino acids such as arginine, lysine, glutamic acid, etc. or with inorganic salts, such as
  • CaCl 2 , NaCl or their free ions such as Ca 2+ , Na + , Cl " , SO 4 2" or combinations thereof. They are manufactured according to standard methods.
  • the invention is based on the finding that by introducing at least one -O- for one of the groups X or Y, an improved efficacy is obtained since compounds with
  • Substances according to the invention additionally act or inhibit two kinase classes. This includes on the one hand the inhibition of signal transmission to blood vessel cells (antiangiogenic), in which receptor tyrosine kinases, such as VEGFR, PDGFR, KIT and FLT-3. On the other hand, this includes the inhibition of tumor profiliferation involving serine / threonine kinases, such as RAF / MEK / ERK signaling pathway, for example c-Raf, B-Raf or A-Raf.
  • receptor tyrosine kinases such as VEGFR, PDGFR, KIT and FLT-3.
  • tumor profiliferation involving serine / threonine kinases such as RAF / MEK / ERK signaling pathway, for example c-Raf, B-Raf or A-Raf.
  • the invention further teaches the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of "cancer, e.g. Lung cancer (NSCLC), head and neck cancer (HNSCC), kidney cancer (RCC, NPC), leukemia, ovarian cancer, liver cancer, sarcoma, meningioma, colon cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, thyroid cancer, chronic inflammation, asthma , Allergy, rhinitis, uveitis, urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic
  • diseases selected from the group consisting of "cancer, e.g. Lung cancer (NSCLC), head and neck cancer (HNSCC), kidney cancer (RCC, NPC), leukemia, ovarian cancer, liver cancer, sarcoma, meningioma, colon cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer
  • a pharmaceutical composition according to the invention may contain several different compounds covered by formula I above. Furthermore, a pharmaceutical according to the invention
  • Composition additionally contain an agent other than the compound of formula I. Then it is a combination preparation.
  • the various active ingredients used can be prepared in a single dosage form, ie. the active ingredients are mixed in the dosage form.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition, wherein at least one compound of the invention with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally other suitable active ingredients, additives or excipients and mixed into a suitable
  • the pharmaceutical composition is prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of formula I according to the invention.
  • this dose may be 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg, and in the case of injection solutions in ampoule form 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg.
  • daily doses of 0.1 to 1000 mg of active ingredient, preferably 1 to 500 mg are indicated for the treatment of an adult patient weighing 50 to 100 kg, for example 70 kg.
  • higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be carried out by single administration in the form of a single unit dose or several smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses at specific intervals.
  • AOA aminooxyacetate
  • NH 2 -O-CH 2 -COOH or its salts or esters, for example Cl-ClO alkyl or hydroxyalkyl esters.
  • AOA is particularly effective for small tumors ( ⁇ 0.1 to 1 cm 3 ) or prevents their formation, in particular the formation of metastases, while compounds of the invention is particularly effective against the large tumors. This is due to the different metabolisms in small or large tumors.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may additionally contain an active substance other than the compound according to the invention, in particular selected from the group consisting of "aldesleukin, amifostine, atrasentan, bevacizumab, bexarotene, bortezomib,
  • Capecitabine carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytamide, dacarbazine, docetaxel, droloxifene, edrecolomab, epothilone, erlotinib, etoposide, exemestane, flavopiridol, fludarabine, fuorouracil, formestane, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, idarubicin, irinotecan, ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, T ⁇ potecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, and mixtures of two or more such agents.
  • Ethylacetohydroxamat (EH-671.2-2, 3.85 g, 37.3 mmol) is dissolved in 40 ml of absolute DMF and, at 0 0 CK 11 OBu (EH-671.2- 2, 4.61 g, 41.1 mmol) was added , After 30 min. Stirring at RT is added 2-bromo-5-fluorotrifluoromethylbenzene (10 g, 41.2 mmol) and then stirred at 80 0 C for a further 2h. While cooling with ice, 300 ml of water are added, and the mixture is extracted twice with 200 ml of ethyl acetate (EH-86.7-28) each, with 200 ml of sat. NaCl, dried over sodium sulfate (EH-93.8-10) and concentrated in vacuo. After purification on flash silica gel (Tol / PE 2: 1), 1377.13-1 (12.08 g, 90%) are obtained.
  • Ethyl 4-bromo- (3-trifluoromethyl) phenoxy-acetohydroxamate (1377.13, 12.08 g, 37 mmol) is dissolved in dioxane (60 ml) and cooled to 0 ° C. with an ice-bath. Using a syringe, add 60% perchloric acid (15 mL) slowly. The ice bath is removed and, after stirring at RT, the reaction mixture is added to 1200 ml of ice water and neutralized with a 40% sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted twice with 1000 ml of ethyl acetate, with 800 ml of sat. NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gives 1377.13-1 (8.7g, 92%) as a dark brown liquid.
  • the analytical data are as follows:
  • Ethyl 2,4-dinitrophenoxy-acetohydroxamate (3 g, 11.14 mmol) is dissolved in dioxane (12 mL) and cooled to 0 ° C. with an ice-bath. With the aid of a syringe, a 60% perchloric acid (9 ml) is slowly added. The ice bath is removed and after 2 h stirring at 2O 0 C, the reaction mixture is added to 240 ml of ice water and neutralized with a 50% sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted twice with 240 ml of ethyl acetate, with 240 ml of sat. NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. A dark brown solid is obtained as product (2 g, 91%).
  • Tetrazolium salt XTT sodium 3 "- [1- (phenylaminocarbonyl) - 3, 4-tetrazolium] -bis (methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid
  • XTT sodium 3 "- [1- (phenylaminocarbonyl) - 3, 4-tetrazolium] -bis (methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid
  • PMS electrose coupling phenazine methosulfate
  • the staining intensity correlates with the mitochondrial dehydrogenase activities and the number of living cells.
  • the quantification of the color intensity is carried out spectrophotometrically with the aid of an ELISA reader.
  • Cell lines determines the optimal output count per well for an ideal optical density measurement. In addition, correlation curves between the OD and the underlying cell number were generated for each cell line. Furthermore, for each cell line the optimal time of the substance addition and the culture time was determined.
  • SO 779 stands for the synthesis product of Example 1, SO 779 I for the synthesis product of Example 2 and SO 779 I (s) for the tosylate salt of the synthesis product of Example 2.
  • MCF-7 and MDA-MB-453 are human breast cancer Cell lines
  • HT 29 is a human colon carcinoma cell line
  • BxPC-3 is a human pancreatic tumor cell line
  • Novikoff is a rat hepatoma cell line
  • KB Vl is a multidrug-resistant derivative of HELA cells
  • WI 38 is a fetal lung fibroblast cell line.
  • Example 2 The synthesis product of Example 2 (free form) was tested in a colony assay.
  • tumor stem cells from various human tumor entities were cultured in soft agar and the formation of tumor colonies in and in the absence of the test substance was counted.
  • a total of 25 different tumor models were tested. These included colon, pancreatic and gastric carcinomas, small cell and non-small cell lung tumors, breast, ovarian and renal carcinomas as well as melanomas.
  • the use of these different types of tumors allows an assessment of whether the tested substance is only selective for certain tumor entities, or for a multitude or even a plurality of tumor entities.
  • the bars represent the IC50 / IC70 concentrations in relation to the mean of all IC50 / IC70 values.
  • the IC50 / IC70 value is lower than the mean of all IC50 / IC70 values, ie these models are more sensitive compared to the average of all models.
  • a bar to the right indicates higher IC50 / IC70 values than the average of the models and indicates a lower sensitivity than the average.
  • the abbreviations stand for the following tumor models.
  • CXF colon carcinoma
  • GXF gastric carcinoma
  • LXFA non-small cell adenocarcinoma of the lung
  • LXFE squamous cell carcinoma of the lung
  • FXFL large cell
  • LXFS small cell lung carcinoma
  • MAXF breast tumor
  • MEXF melanoma
  • OVXF ovarian carcinoma
  • PAXF pancreatic carcinoma
  • RXF renal carcinoma
  • IC50 and IC70 values were relatively close in almost all models.
  • a particularly high sensitivity was determined for a non-small cell lung tumor model, a small cell lung tumor model and a breast tumor model.
  • IC50 was 60 ⁇ M
  • IC70 was 100 ⁇ M.
  • the highest IC50 and IC70 values were 240 ⁇ M and 400 ⁇ M, respectively, and were determined for a renal tumor model.
  • Examples 6.2, 6.3 and 6.4 were obtained in cell culture experiments analogous to the above studies as mean IC50 values: 80 uM, 340 uM and 180 uM.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Harnstoffderivate, die zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sind.

Description

Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
Die Erfindung betrifft neue Harnstoff-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen, Verwendungen solcher Verbindungen als Wirksubstanz oder als Pro-Drug, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen (Wirksubstanzen und Pro- Drugs) .
Aus den Literaturstellen Porter et al . , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11:1907-1910 (2001) und Bankston et al . , Organic Process Research & Development, 6:777-781 (2002) sind verschiedene 1,3-Biaryl- Harnstoffderivate-Derivate bekannt. Diese eigenen sich u.a. für die Behandlung verschiedener Krankheiten, insbesondere verschiedener Krebsarten.
Grundsätzlich besteht ein starker Bedarf nach neuen und verbesserten Wirksubstanzen, die in der Lage sind, die Proliferation von Krebszellen und somit das Wachstum neoplastischer Tumore zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z.B. septischer Schock, Allergien, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber intakten Zellen. Zusätzlich soll das Wachstum von unizellulären Organismen sowie das Wachstum von neuen, krankhaften Gefäßen in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD) ) gehemmt werden. Hierzu lehrt die Erfindung eine Verbindung gemäß Formel I :
Figure imgf000003_0001
H H
Formel I
wobei . X und Y gleich oder verschieden sein können und entweder für eine Bindung oder für -O- oder -S- stehen, wobei zumindest eine der Gruppen X oder Y -O- oder -S- ist,
wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4-, oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3- Pyrazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 3-Furazanyl, 2-, 3- oder 4-Quinolyl, 1-, 3- oder 4-Isoquinolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1, 8-Naphthyridin-2~ oder -3- oder -4-yl, und Phenyl", einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
wobei R2 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7- Isoindolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß Formel II ist,
Figure imgf000004_0001
Formel II
wobei Z für C oder N steht,
wobei V und W unabhängig voneinander für eine Bindung oder für -NH- steht,
wobei R3 eine beliebiger Rest ist,
wobei der in Formel II linksseitige Ring einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, gleich oder verschieden, mit Halogenatomen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann,
und Stereoisomere, Salze oder Metaboliten solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I. Zu den Metaboliten zählen insbesondere Glucuronate der vorstehenden Verbindung sowie N-Pyridinoxid.
Rl kann einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, - I, (Ci-C8) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, - Br, oder -I, halogeniert, oder (Ci-C8) -Oxyalkyl substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Rl ist bevorzugt Phenyl, Quinolyl, oder 1, 8-Naphthyridin-4- yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (Ci-C8)- Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder - I, halogeniert, substituiert. Weiterhin bevorzugt ist Rl 4- Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3- (Ci-C3) -Alkylphenyl, wobei für (Ci-C3) -Alkyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, oder -Br halogeniertes Methyl oder Ethyl besonders bevorzugt ist .
R2 kann im Falle von Indoyl, Isoindolyl oder Benzoxazolyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, -X1 (C1- C8) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C1-C8) -Oxyalkyl substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Es kann sich insbesondere um einen N-Substituenten handeln, beispielsweise N-Methyl. Im Falle des Benzoxazolyl kann es sich um einen 2-Substituenten handeln.
R3 kann -H, -F, -Cl, -Br, -I, eine (C1-C10) -Alkylgruppe oder (C1-C6) -Oxyalkyl sein, eine (C1-C10) -Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C10) -Alkylgruppe, (C3-C7)- Cycloalkylgruppe, (C2-C10) -Alkenylgruppe,
(C2-C10) -Alkinylgruppe, (C1-C8) -Alkyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, (C2-C8) -Alkenyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8) -Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8) - Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8.) - Alkylarylgruppe, (C2-C8) -Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8)- Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5) -Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)- Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8) - Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8) -Alkenylhetero- arylgruppe, eine (C2-C8) -Alkinylheteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit Formel II verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.
R3 kann insbesondere - (CO) -NH-Alkyl, oder - (CO) -O-NH-Alkyl oder - (CO) -NH-Oxyalkyl sein.
Die Alkylgruppen für die beschriebenen Reste können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2, 2-Dimethyl- propyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Die genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-5 Halogenatome . Für eine teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte Ci-C3-Alkylgruppe, kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluor- ethyl, 1,2-Difluorethyl, 1, 1, 1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl . Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe, wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.
Die Alkoxygruppen (= Oxyalkyl) können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy- ,
Ethoxy- , n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert . -Butoxy- oder n-Pentoxy- , 2,2-Dirnethylpropoxy- , 2- Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C1-C5- Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt. Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, (Ci-C5) -Alkylgruppen, (Ci-C5) - Alkoxygruppen, NR10R11-Gruppen, COOR12-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl .
Unter einer (Ci-C8) Alkyl (C3-C7) cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C8) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Unter einer (C2-C8) Alkenyl (C3-C7) cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige . oder verzweigte (C2-C8) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den mit umfaßten Heterocyclylgruppen.
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt . Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einem stabilen Stereoisomeren führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy oder Halogen.
Eine (C!-C8)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C8) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist .
Eine (C2-C8) Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist .
Eine (C2-C8) Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) -Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran,
Furan, Thiophen, IH- und 4H-Pyrazol, IH- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, IH- und 4H-Iτnidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindσlyl- , Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Indolonyl- , Dihydroindolonyl- , Isoindolonyl- , Dihydroisoindolonyl- , Benzofuranyl- , Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl- , Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl- , Isochinolinyl- , Chinolonyl-, Isochinolonl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl- , Cinnolinyl- , Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1,7- oder 1, 8-Naphthyridinyl- . Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl- , Isobenzofuranyl- , Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl- , Furanopyrazinyl- , Furanopyidazinyl- , Dihydrobenzofuranyl- , Dihydrofuranopyridyl- , Dihydrofuranopyrimidinyl- , Dihydrofuranopyrazinyl- , Dihydrofuranopyridazinyl- , Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl- , Chromenonyl- oder die Isochromenonylgruppe sein.
Eine (C1-C8) Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C8) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8) Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) -Alkenyl- einheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8) Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) - Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C1-C8) Alkylheterocyclylgruppe ist eine
Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8) - Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Eine (C2-C8) Alkenylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Das in R2 gegebenenfalls enthaltene Strukturelement der Formel II
Figure imgf000010_0001
Formel II
kann derartig mit Y verknüpft sein, dass V ortho-, meta-, oder para-ständig zu Y steht.
Das in R2 gegebenenfalls enthaltene Strukturelement -V-O-W- (siehe Formel II) kann eine der folgenden Bedeutungen haben:
-O- ,
-NH-O-, -O-NH-, oder -NH-O-NH- .
Bevorzugt steht das Strukturelement -V-O-W- für -0-, -NH-O-, oder -O-NH- . Ganz besonders bevorzugt steht das Strukturelement -V-O-W- für -O- .
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
N- [4-Bromo-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) -carboxamide, N- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ( {4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3~ (methyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (perfluorethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ( {4- [2- (N- oxymethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) - carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (ethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-ethyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N- trifluoromethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) - carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-trifluoromethyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
4- [4- ({ [4-chloro-3-
(trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -3-fluorophenoxy] ■ N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4- ({ [4-chloro-3- (trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -2 -fluorophenoxy] ■ N-methylpyridine-2-carboxamide, 4- [4- ({ [4-chloro-3~
(trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl}amino) -3-chlorophenoxy] - N-methylpyridine-2 -carboxamide ,
4- [4- ({ [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl}aτnino) -2 -chlorophenoxy] - N-methylpyridine-2-carboxamide .
Andere Verbindungen der Erfindung können analog hergestellt werden durch Einsatz von Edukten, bei welchen die Reste Rl bis R3 definitionsgemäß modifiziert sind.
Die Erfindung lehrt des weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfstoffe und/oder Trägerstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion bzw. Infundierung in ein Zielorgan, zur Injektion (z.B. i.V., i.m., intrakapsulär oder intralumbal) , zur Applikation in Zahntaschen (Raum zwischen Zahnwurzel und Zahnfleisch) und/oder zur Inhalation hergerichtet ist. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Ca++, CaCl+, Na+, K+, Li+ oder
Cyclohexylammonium, bzw. Cl", Br", Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Malat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, 4-Methylbenzenesulfonate usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole) , Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme, sowie
Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Auch ist es möglich, den Wirkstoff in vorzugsweise biologisch abbaubaren Nanokapseln zu verkapseln, beispielsweise zur Herstellung einer Zubereitung zur Inhalation. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N''-Dibenzylethylendiamin,
Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, N- Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat, oder Natriumcarbonat . Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
Physiologisch verträgliche Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Milchsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, p- Toluolsulfon-säure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. NaOH, KOH, Mg(OH)2, Diethanolamin, Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wie
CaCl2, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca2+, Na+, Cl", SO4 2" oder Kombinationen hieraus. Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß durch die Einführung zumindest eines -O- für eine der Gruppen X oder Y eine verbesserte Wirksamkeit erhalten wird, da Verbindungen mit
—C—0—N— oder —C—N—O— Gruppen
1 H ' H
einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden und andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht.
Erfindungsgemäße Substanzen wirken bzw. hemmen zudem auf zwei Kinase Klassen. Dies umfasst einerseits die Hemmung der Signalübermittelung an Blutgefäßzellen (Antiangiogenetikum) , worin Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, wie VEGFR, PDGFR, KIT und FLT-3, involviert sind. Andererseits umfasst dies die Hemmung der Tumor-Profliferation, worin Serin/Threonin-Kinasen, wie RAF/MEK/ERK-Signalweg, beispielsweise c-Raf , B-Raf oder A-Raf, involviert sind.
Die Erfindung lehrt weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z.B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf-/Nackenkrebs (HNSCC) , Nierenkrebs (RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische
Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF) " . Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe . Im Rahmen der Erfindung sind diverse weitere Ausführungsformen möglich. So kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene, unter die vorstehende Formel I fallende Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung zusätzlich einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i.e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen gemischt und in eine geeignete
Darreichungsform gebracht wird.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 bis 1000 mg, bevorzugt 1 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, betragen. Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Möglich ist auch eine Kombination eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Aminooxyacetat (AOA, NH2- O-CH2-COOH oder dessen Salze oder Ester, beispielsweise Cl -ClO Alkyl- oder Hydroxyalkylester) . AOA ist insbesondere auf kleine Tumore (< 0,1 bis 1 cm3) wirksam bzw. verhindert deren Bildung, insbesondere die Metastasenbildung, während erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere gegen die großen Tumore wirksam ist. Grund hierfür sind die unterschiedlichen Stoffwechsel in kleinen bzw. großen Tumoren. Die vorstehenden Ausführungen zu Kombinationen gelten analog. Des weiteren kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der erfindungsgemäßen Verbindung verschiedenen Wirkstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib,
Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol , Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Tόpotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe", enthalten.
Im Folgenden werden Synthesebeispiele sowie biologische Wirksamkeiten für erfindungsgemäße Verbindungen angegeben. Folgend ist zunächst das grundsätzlich Syntheseschema dargestellt.
98,92
Figure imgf000018_0001
Beispiel 1: Synthese von 4-Chloropyridine-2-carbonyl Chloride Hydrochloride (1377.3)
Reaktion:
Figure imgf000019_0001
Ansatz 1377.3-2:
Thionylchlorid (89 ml, 5 eq.) wird unter Argonatmosphäre auf 40 0C erhitzt und mit trockenem DMF (3 ml) versetzt. Picolinsäure (30 g, 243,7 mmol) wird in kleinen Portionen zugegeben (jeweils abreagieren lassen) . Beim Zugeben entsteht zunächst eine grüne Färbung, die beim Lösen in eine dunkelrote Farbe umschlägt. Nach einer Stunde Rühren bei 40 0C wird die Temperatur auf 72 0C angehoben und über Nacht gerührt (Gasentwicklung! , Färbung nach dunkelviolett) . Die entstandene orangefarbene Suspension wird mit trockenem Toluol (250 ml) versetzt und im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt. Diese Prozedur wird zweimal wiederholt und schließlich bis zur Trockne eingeengt. Man erhält eine dunkelbraune Flüssigkeit, die allmählich auskristallisiert. 1377.3-2 wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Synthese von (4-Chloro (2-pyridyl) ) -tf-methylcarboxamide (1377.4)
Reaktion:
Figure imgf000020_0001
Ansatz 1377 .4 - 3 :
Methylamin (2M in THF) und trockenes Methanol werden unter einer Argonatmosphäre im Eisbad auf 0 0C gekühlt. Anschließend tropft man langsam 1377.3, 14 g, 65.9 mmol) zu. Nach 3h Rühren bei 0 0C wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 200 ml Ethylacetat aufgenommen, mit je 200 ml ges . NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung über Flash- Kieselgel (PE/EE 2:1) und Trocknung im Hochvakuum erhält man 1377.4-3 (10,45g, 93 %) als eine hellbraune Flüssigkeit. Synthese von [4- (4-Aminophenoxy(2-pyridyl) ) -N- methylcarboxamide (1377.14)
Reaktion:
Figure imgf000021_0001
Ansatz 1377. 14 -1 :
4-Hydroxyanilin (2,62g, 24 mmol) wird unter einer Argonatmosphäre in 50 ml trockenem DMF gelöst, auf 0 0C gekühlt und Kalium-tert-butoxid (2,78g, 24,8 mmol) zugesetzt (Lösung färbt sich dunkelbraun) . Nach 2h Rühren bei RT wird 1377.4 (4,09 g, 24 mmol) und Kaliumcarbonat (1,79 g, 13 mmol) zugegeben auf 80 0C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 400 ml Ethylacetat gegeben und mit 400 ml ges . NaCl-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 400 ml Ethylacetat nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen viermal mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 1377.14-1 als braunen Feststoff (5 g, 85%) . Synthese von Ethyl-4 -Bromo- (3 -trifluormethγl) phenoxy- acetohydroxamat (1377 . 13)
Reaktion :
Figure imgf000022_0001
C7H3BrF4 C4H9NO2 Mol. Wt: 243,00 C11HnBrF3NO2 MoL Wt: 103,12 Mol. Wt: 326,11
Ansatz 1377.13-1:
Ethylacetohydroxamat (EH-671.2-2, 3,85 g, 37,3 mmol) wird in 40 ml absolutem DMF gelöst und bei 0 0C K11OBu (EH-671.2- 2, 4,61 g, 41,1 mmol) zugegeben. Nach 30 min. Rühren bei R. T. wird 2-Bromo-5-fluorotrifluormethylbenzol (10 g, 41,2 mmol) zugesetzt und anschließend weitere 2h bei 80 0C gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 300 ml Wasser versetzt, 2 x mit je 200 ml Ethylacetat (EH-86.7-28) extrahiert, mit 200 ml ges. NaCl gewaschen, über Natriumsulfat (EH-93.8-10) getrocknet und im Vakuum eingeengt . Nach Reinigung über Flash-Kieselgel (Tol/PE 2:1) erhält man 1377.13-1 (12,08 g, 90%) .
Synthese von 4-Bromo- (3-trifluormethyl)phenoxyamin (1377.15) Reaktion:
Figure imgf000023_0001
CnHnBrF3NO2 C7H5BrF3NO Mol. Wt: 326,11 Mol. Wt.: 256,02
Ansatz 1377. 15 -1 :
Ethyl-4-Bromo- (3-trifluormethyl) phenoxy-acetohydroxamat ( 1377.13, 12,08 g, 37 mmol) wird in Dioxan (60 ml) gelöst und mit einem Eisbad auf 0 0C gekühlt. Mit Hilfe einer Spritze wird eine 60 % ige Perchlorsäure (15 ml) langsam zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und nach Ih Rühren bei RT gibt man das Reaktionsgemisch auf 1200 ml Eiswasser und neutralisiert mit einer 40 % igen Natriumhydroxid-Lösung. Die wässrige Phase wird 2 x mit je 1000 ml Ethylacetat extrahiert, mit 800 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1377.13-1 (8,7g, 92%) als dunkelbraune Flüssigkeit.
Synthese von N- [4 -Bromo-3 - (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4 > [2 - (JV-methyl-carbamoyl) (4 -pyridyloxy) ] phenyl}amino) - carboxamide (1377 . 0)
Reaktion :
Figure imgf000024_0001
Ansatz 1377 . 0-2 :
4-Bromo- (3-trifluormethyDphenoxyamin ( 1377.15, 2,1 g, 8,20 mmol) und [4 - (4-Amin.opb.en.oxy (2-pyridyl) ) -N- methylcarboxamide (1377.14, 2 g, 8,22 mmol) werden zusammen unter einer Argonatmosphäre in 80 ml Pyridin gelöst. Anschließend tropft man mit Hilfe einer Spritze langsam Phosgen (20% in Toluol, 4,3 ml) zu und rührt für 2h bei RT. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, auf Kieselgel gezogen und über Flash-Kieselgel (EE) Chromatograph!ert . Erneute Chromatographie (PE/EE 1:1), Gefriertrocknung aus Dioxan und 48h Trocknung bei 65 0C im HV ergibt das Endprodukt als amorphes Pulver (0,9 g, 21%).
Die analytischen Daten sind wie folgt :
1H NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 400 MHz, dmso-d6/ TMS as internen Standard): d(ppm) =2, 78 (d, 3H, J=4, 9 Hz, Me), 7,14(dd, IH, J=2,6Hz, J=5,6Hz, 5-Hpyridyl) , 7,17(d, 2H, J=8,9Hz, AA VBB') , 7,37(d, IH, J=2,6Hz, 3-Hpyridyi) , 7,42(dd, IH, J=8,9Hz, J=3,0Hz, 6-H) , 7,59(d, IH, J=3,0Hz, 2-YL) , 7,66 (d, 2H, J=9,0Hz, AA'/BB') , 7,87(d, IH, J=8,9Hz, 5-H) , 8,50 (d, IH, J=5,6Hz, 6-Hpyridyi) , 8,76(q, IH, J=4,8Hz, NIMe) , 9,42 (S, IH, NH), 10,55(s, IH, NH) .
13C NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 100,6 MHz, dmso-d6/ TMS as internen Standard): d(ppm) =20, 66 (s, IC, Me), 108,63(S, IC, 3-Cpyridyi), 110,45(d, IC, 4-C) , 113,59(d, IC, 2-C), 113,95(S, IC, 5-Cpyridyi), 119, 24 (s, IC, 6-C) , 121,14 (s, 2C, AA'/BB') , 122,56(q, IC, J=273,4Hz, CF3), 121,74(s, 2C, AA'/BB'), 128, 93 (q, IC, J=31,0Hz, CCF3), 136, 07 (s, IC), 136,19(S, IC), 148,37(S, IC), 150,30(s, IC, 6-Cpyridyi) , 152,38(8, IC), 156,56(8, IC), 159,21(s, IC), 163,67(s, IC), 165,77(8, IC) .
Schmelzpunkt, gemessen mit Electrothermal IA 9200, Heizrate 2°C/min. : 91-99°C.
Beispiel 2: Synthese von N- [4-Chloro-3-
(trifluoromethyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4- pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide
Figure imgf000025_0001
Es wird wie folgt verfahren:
Synthese von Ethyl-2,4-dinitrophenoxy-acetohydroxamat Ethylacetohydroxamat (5g, 48,5 mmol) wird in 50 ml absolutem DMF gelöst und bei 00C wird KOfcBu (6g, 53,5 mmol) zugegeben. Nach 30 min. Rühren bei 200C wird 2,4- Dinitrofluorbenzol (10g, 53,73 mmol) zugesetzt und anschließend weitere 2 h bei 800C gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 300 ml Wasser versetzt, 2 x mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert, mit 200 ml ges. NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengtNach Reinigung über Flash-Kieselgel (Tol/PE 2:1) erhält man das Produkt (6,67g, 46%).
Synthese von O- (2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin
Ethyl-2,4-dinitrophenoxy-acetohydroxamat (3g, 11,14 mmol) wird in Dioxan (12 ml) gelöst und mit einem Eisbad auf O0C gekühlt. Mit Hilfe einer Spritze wird eine 60%-ige Perchlorsäure (9 ml) langsam zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und nach 2 h Rühren bei 2O0C gibt man das Reaktionsgemisch auf 240 ml Eiswasser und neutralisiert mit einer 50%igen Natriumhydroxid-Lösung. Die wässrige Phase wird 2 x mit je 240 ml Ethylacetat extrahiert, mit 240 ml ges. NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt . Man erhält einen dunkelbraunen Feststoff als Produkt (2 g, 91%) .
Synthese von 4-Chloro- (3-trifluormethyl)phenoxyaiαin
4-Chloro- (3-trifluomethyl)phenpl (3,9 g, 19,84 mmol) wird unter Argon in 86 ml trockenem DMF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 351 mg NaH versetzt. Anschließend rührt man 30 min. bei dieser Temperatur nach. O- (2, 4-
Dinitrophenyl)hydroxylamin (2 g, 10,04 mmol) wird in 27 ml trockenem DMF gelöst, mit Molsieb versetzt und mit Hilfe einer Spritze innerhalb 2 h bei 200C langsam zu der reaktionslösung zugetropft. Nach weiteren 2 h Rühren werden 0,8 ml TFA zugesetzt, in 390 ml ges . NaHCO3 Lösung gegossen und 4 x mit je 390 ml Diethylether eytrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 4 x mit je 390 ml einer 0,5 M NaOH Lösung sowie mit 390 ml einer ges. NaCl Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, auf Kieselgel gezogen und über Flasch-Kieselgel (Tol/PE 1:2) chromatographiert . Nach Trocknung im VH erhält man das Produkt als Kristall (1,46 g, 35%) .
Synthese von N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) - carboxamide
Die Synthese des Endproduktes erfolgt dann analog Beispiel 1, wobei das vorstehend synthetisierte 4-Chloro- (3- trifluormethyl)phenoxyamin an Stelle von 4-Broτno-(3- trifluormethyl)phenoxyamin eingesetzt wird.
Die analytischen Daten des Endproduktes sind wie folgt :
1H NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 400 MHz, dmso-d6,
TMS as internen Standard): d(ppm) =2, 78 (d, 3H, J=4 , 9 Hz, Me), 7,13(dd, IH, J=2,6Hz, J=5,6Hz, 5-Hpyridyl) , 7,17(d, 2H, J=8,9Hz, AA'/BB'), 7,38(d, IH, J=2,6Hz, 3-Hpyridyi), 7,50(dd, IH, J=9,0Hz, J=3,2Hz, 6-H) , 7,59(d, IH, J=2,9Hz, 2-H) , 7,66 (d, 2H, J=9,0Hz, AA'/BB') , 7,71(d, IH, J=8,9Hz, 5-H) ,
8 , 50 (d, IH, J=5 , 6Hz , 6-Hpyridyi) , 8 , 73 (q, IH, J=5 , lHz , NIMe) , 9 , 39 (s , IH, NH) , 10 , 53 (s , IH, NH) .
Schmelzpunkt, gemessen mit Electrothermal IA 9200, Heizrate l°C/min. : 88-1000C. Die analytischen Daten des Tosylate-Salzes des Endproduktes sind wie folgt:
1H NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 400 MHz, dmso-d6, TMS as internen Standard): d(ppm)=2,29 (s, 3H, MeTos) , 2,79{d, 3H, J=4,8 Hz, Me), 7,16(dd, IH, J=2,6Hz, J=5,7Hz, 5- Hpyridyl) , 7,ll(d, 2H, J=7,9Hz, AA'/BB'), 7,41 (d, IH, J=2,5Hz, 3-Hpyridyi), 7,52(dd, IH, J=8,9Hz, J=2,9Hz, 6-H) , 7,59(d, IH, J=2,9Hz, 2-H) , 7,48 (d, 2H, J=8,lHz, AA'/BB'), 7,66 (d, 2H, J=9,0Hz, AA'/BB') , 7, 72 (d, IH, J=8,9Hz, 5-H) , 8,51(d, IH, J=5,7Hz, 6-HPyridyi) , 8,80(q, IH, J=4,7Hz, NHMe), 9,43 (S, IH, NH), 10,55(s, IH, NH).
13C NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 100,6 MHz, dmso-d6, TMS as internen Standard): d(ppm) =20, 66 (IC, Me), 25,92 (IC, Me) 108,78(1C), 113,12(1C), 113,19(1C), 114,00(1C), 119,09(1C), 121,12(1C), 121,71(1C), 123,11(1C), 123,80(1C), 125,39(1C), 126,94(1C), 127,24(1C), 127,93(1C), 132,70(1C), 136,25(1C), 137,46(1C), 145,66(1C), 148,28(1C), 150,01(1C), 151,97(1C), 156,54(1C), 158,67(1C), 163,38(1C), 166,03(1C).
Schmelzpunkt, gemessen mit Electrothermal IA 9200, Heizrate 3°C/min. : 137-152°C.
Alternative Synthesen
Ein anderer Syntheseweg zu N- [4-Chloro-3- (trifluoro- methyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4-pyridyl- oxy) ]phenyl}amino) -carboxamide ist, anstelle des 2-Bromo-5- fluorobenzotrifluorids das ebenfalls literaturbekannte 2- Chloro-5-fluorobenzotrifluorid als Startmaterial zu verwenden. Die weitere Vorgehensweise entspricht dann dem wie oben ausführlich ausgeführtem Verfahren der Bromoverbindung (Beispiel 1) . Das 2-Chloro-5- fluorobenzotrifluorid kann man im übrigen ausgehend von 2-Nitro-5~fluorobenzotrifluorid (z.B. käuflich von Aldrich, Acros) , wie in der Literaturstelle US 4,469,893 beschrieben, mit einem Dampfphasenreaktor herstellen.
Retrosynthese :
Figure imgf000029_0001
Die Herstellung von 2-Chloro-5-fluorobenzotrifluorid ist des Weiteren in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
A novel, base-induced fragmentation of Hantzsch-type 4- aryl-1, 4-dihydropyridines . Mclnally, Thomas; Tinker, Alan C. Dep. Med. Chem., Fisons plc, Res . Dev. Lab., Loughborough/Leicestershire, UK. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organlc Chemistry (1972-1999) (1988) , (7) , 1837-44. CODEN: JCPRB4 ISSN: 0300-922X. Journal written in English. CAN 109:230744 AN 1988:630744 CAPLUS
Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nitrodiphenyl ethers. Eur. Pat. Appl. (1986), 21 pp. CODEN: EPXXDW EP 173349 Al 19860305 CAN 105:42472 AN 1986:442472 CAPLUS
Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nitrodiphenyl ethers. U.S. (1984), 5 pp. CODEN:
USXXAM US 4469893 A 19840904 CAN 101:210733 AN 1984:610733 CAPLUS
Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nuclear chlorinated aromatic Compounds. U.S. (1984), 7 pp. CODEN: USXXAM US 4470930 A 19840911 CAN 101:210711 AN 1984:610711 CAPLUS
Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nuclear chlorinated Compounds. Eur. Pat. Appl. (1985), 26 pp. CODEN: EPXXDW EP 159388 A2 19851030 CAN 104:168090 AN 1986:168090 CAPLUS
Igura, Katsuyata; Nagasaki, Fumihiko. 2, 5-Dihalo-3- trifluoromethylaniline. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1986), 6 pp. CODEN: JKXXAF JP 61083146 A2 19860426 Showa. CAN 105:208595 AN 1986:608595 CAPLUS
Baxter, Andrew John Gilby; Dixon, John; Gould, Kenneth John; Mclnally, Thomas,- Tinker, Alan Charles. Pharmaceutically active dihydropyridines . Eur. Pat. Appl. (1984), 111 pp. CODEN: EPXXDW EP 125803 A2 19841121 CAN 102:203874 AN 1985:203874 CAPLUS
Beispiel 3: Synthese von 4- [4- ({ [4-chloro-3- (trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -3-fluorophenoxy] N-methylpyridine-2-carboxamide
Figure imgf000031_0001
Die Synthese verläuft analog Beispiel 2, wobei nicht 4- Hydroxyanilin, sondern statt dessen 4-Amino-3-fluorophenol equimolar eingesetzt wird. Ergänzend wird auf das
ReaktionsSchema zur Synthese von [4- (Aminophenoxy (2- pyridyl) ) -N-methylcarboxamide (1377.14) verwiesen, welches analog angewandt wird.
Beispiel 4: Biologische Untersuchungen
Mit der vorstehend synthetisierten erfindungsgemäßen Substanz N- [4-Bromo-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ( {4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) - carboxamide wurde ein XTT-Test auf mitochondriale Aktivität lebender Zellen durchgeführt. Hierbei wird das gelbe
Tetrazoliumsalz XTT (Natrium 3 "- [1- (phenylaminocarbonyl) - 3 , 4-tetrazolium] -bis (methoxy-6-nitro) benzolsulfonsäure) durch metabolisch aktive Zellen in orange farbenes Formazan umgewandelt (Abspaltung des Tetrazolium-Ringes des XTT) . Die Bioreduktion des XTT wird durch den Zusatz von PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiert. Die FärbIntensität korreliert mit den mitochondrialen Dehydrogenase-Aktivitäten und der Anzahl lebender Zellen. Die Quantifizierung der Farbintensität erfolgt spektralphotometrisch mit Hilfe eines ELISA Readers.
Bei der Etablierung des Verfahrens wurde für jede
Zelllinien die optimale Ausgangsze11zahl pro Well für eine ideale Messung der optischen Dichte ermittelt. Zusätzlich wurden für jede Zelllinie Korrelationskurven zwischen der OD und der zugrundliegenden Zellzahl erstellt. Weiterhin wurde für jede Zelllinie der optimale Zeitpunkt der Substanzzugäbe und der Kultivierungszeit ermittelt.
In Abhängigkeit von der Zelllinie werden zum Zweitpunkt tθ zwischen 500 und 5000 Zellen in 100 μl Nährmedium pro Well einer 96rWell-Platte auspassagiert . Es werden 50 μl Substanz bzw. in den Kontrolle 50 μl Lösungsmittel zugesetzt. Nach 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) bzw. nach 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-Vl) Kultivierungstagen im Brutschrank wurden 75 μl der frisch vorbereiteten XTT- Lösung (lmg/rnl XTT, 0.383 mg/ml PMS: im Verhältnis 1 :50) zugesetzt. Nach einer Inkubationszeit von 3 h im
Brutschrank bei 37 0C wurden die ODs im ELISA Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm (Referenz-Wellenlänge 620 nm) gemessen. Zum Messverfahren wird ergänzend auf die Literaturstelle Scudiero, D. et al. : Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833 verwiesen. Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 und 2 dargestellt. Bei den beiden Zelllinien handelt es sich um humane Brustkrebs-Zelllinien.
Beispiel 6: Vergleichende biologische Untersuchungen der Substanzen der Synthesebeispiele 1 und 2
Alle 3 Substanzen wurden an verschiedenen Zelllinien in An- und in Abwesenheit von Pyruvat im Nährmedium auf ihre profliferationshemmende Wirkung getestet. Dazu wurden die Substanzen in DMSO gelöst und in acht Konzentrationsintervallen getestet. Der Berechnung der IC50-Werte (Konzentration mit 50%-iger Hemmung der Zeilproliferation) lagen zu jeder Konzentration acht Einzelwertbestimmungen zu Grunde.
Die Ergebnisse sind in der Figur 3 dargestellt. Dabei steht SO 779 für das Syntheseprodukt des Beispiels 1, SO 779 I für das Syntheseprodukt des Beispiels 2 und SO 779 I(s) für das Tosylate-Salz des Syntheseproduktes des Beispiels 2. MCF-7 und MDA-MB-453 sind humane Brustkrebbs-Zelllinien, HT 29 ist eine humane Coloncarcinom-Zelllinie, BxPC-3 ist eine humane Pankreastumor-ZeIllinie, Novikoff ist eine Ratten- Hepatoma-Zelllinie, KB-Vl ist ein multidrug-resistenter Abkömmiling der HELA Zellen, und WI 38 ist eine fetale Lungen-Fibroblasten-Zelllinie.
Man erkennt, dass eine besondere Wirksamkeit bei der Pankreas-Zelllinien der Brustkrebs-Zelllinie sowie der KB- Vl-Zelllinie zu beobachten ist, da hier sehr niedrige IC50 Werte vorliegen. Man erkennt weiterhin, dass die Anwesenheit oder Abwesenheit von Pyruvat im Nährmedium keinen nennenswerten Effekt hatte. In der Figur 4 erkennt man, dass alle drei Substanzen in der Regel eine sehr ähnliche Wirksamkeit haben, wobei der größte Unterschied einen Faktor von nur 2,5 beim IC50-Wert ausmacht .
Beispiel 7: Kolonie Assays
Das Syntheseprodukt des Beispiels 2 (freie Form) wurde in einem Kolonie-Assay getestet. Dabei wurden Tumorstammzellen von verschiedenen menschlichen Tumorentitäten in Softagar kultiviert und die Ausbildung von Tumorkolonien in An- und in Abwesenheit von der Testsubstanz ausgezählt. Insgesamt wurden 25 verschiedene Tumormodelle getestet. Hierzu gehörten Colon-, Pankreas- und Magenkarzinome, kleinzellige und nicht-kleinzellige Lungentumore, Brust-, Ovar-, und Nierenkarzinome sowie Melanome. Der Einsatz dieser verschiedenen Tumorarten erlaubt eine Einschätzung, ob die getestete Substanz nur selektiv für bestimmte Tumorentitäten wirkt, oder für eine Mehr- oder gar Vielzahl von Tumorentitäten.
In den Figur 5 und 6 ist die Wirkung dargestellt. Bei allen 25 Modellen führte diese Substanz zu einer Dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung. Der IC50 Wert (Substanzkonzentrtion, bei welcher im Vergleich zur Kontrolle eine 50%ige Reduktion der Koloniezahl beobachtet wurde, Fig. 5) lag bei 26 μM; der IC70 Wert (70%-ige Reduktion, Fig. 6) lag bei 49 μM.
In den Figuren 5 und 6 stellen die Balken die IC50/IC70 Konzentrationen im Verhältnis zum Mittelwert aller IC50/IC70 Werte dar. Bei Balken nach links ist der IC50/IC70 Wert niedriger als der Mittelwert aller IC50/IC70 Werte, i.e. diese Modelle sind sensitiver im Vergleich zum Durchschnitt aller Modelle. Ein Balken nach rechts bedeutet höhere IC50/IC70 Werte als der Durchschnitt der Modelle und weisen auf eine geringere Sensitivität als der Durchschnitt hin. Dabei stehen die Abkürzungen für die folgenden Tumormodelle. CXF: Colonkarzinome, GXF: Magenkarzinome, LXFA: nicht-kleinzellige Adenokarzinome der Lunge, LXFE: Plattenepithelkarzinome der Lunge, FXFL: großzellige
Lungenkarzinome, LXFS: kleinzellige Lungenkarzinome, MAXF: Brusttumore, MEXF: Melanome, OVXF: Ovarkarzinome, PAXF: Pankreaskarzinome, und RXF: Nierenkarzinome.
Insgesamt zeigt sich ein ungewöhnlich breites Wirkspektrum, i.e. es gab von den 25 Modellen nur ein Modell, das bei 100 μM nicht gehemmt wurde. Die IC50 und IC70 Werte lagen bei fast allen Modellen relativ eng beieinander. Eine besonders hohe Sensitivität wurde dabei für ein nicht-kleinzelliges Lungentumormodell, ein kleinzelliges Lungentumormodell und Brusttumormodell ermittelt. Hier lagen IC50 bei 60 μM und IC70 bei lOOμM. Die höchsten IC50- bzw. IC70-Werte lagen bei 240 μM bzw. 400 μM und wurden für ein Nierentumor- Modell ermittelt.
Für die Strukturen der Beispiele 6.2, 6.3, und 6.4 wurden in Zellkulturversuchen analog der vorstehenden Untersuchungen als mittlere IC50-Werte erhalten: 80 μM, 340 μM und 180 μM.

Claims

Patentansprüche:
1) Verbindung gemäß Formel I:
Figure imgf000036_0001
Formel I
wobei X und Y gleich oder verschieden sein können und entweder für eine Bindung oder für -O- oder -S- stehen, wobei zumindest eine der Gruppen X oder Y -O- oder -S- ist,
wobei Rl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4-, oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3- Pyrazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 3-Furazanyl, 2-, 3- oder 4-Quinolyl, 1-, 3- oder 4-Isoquinolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1, 8-Naphthyridin-2- oder -3- oder -4-yl, und Phenyl", einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R2 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7- Isoindolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß Formel II ist,
Figure imgf000037_0001
Formel II
wobei Z für C oder N steht,
wobei V und W unabhängig voneinander für eine Bindung oder für -NH- steht,
wobei R3 eine beliebiger Rest ist,
wobei der in Formel II linksseitige Ring einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, gleich oder verschieden, mit Halogenatomen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann,
und Stereoisomere, Salze oder Metaboliten solcher Verbindungen.
2) Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl1 -Br, -I, (C1-Cs)-AIkYl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C1-C8) -Oxyalkyl substituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
3) Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Rl Phenyl, Quinolyl, oder 1, 8-Naphthyridin-4-yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (C1-C8) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, ist.
4) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Rl 4-Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3- (C1-C3) -Alkylphenyl ist, wobei für (C1-C3) -Alkyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, oder -Br halogeniertes Methyl oder Ethyl bevorzugt ist.
5) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 im Falle von Indoyl, Isoindolyl oder Benzoxazolyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, -I, (C1-C8) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C1-C8) -Oxyalkyl substituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
6) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 -H, -F, -Cl, -Br, -I, eine (C1-C10) -Alkylgruppe oder (C1-C6)- Oxyalkyl ist, eine (Ci-C10) -Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C10) -Alkylgruppe, (C3-C7)- Cycloalkylgruppe, (C2-Ci0) -Alkenylgruppe,
(C2-C10) -Alkinylgruppe, (Ci-C8) -Alkyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, (C2-C8) -Alkenyl (C3-C7) cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (Ci-C8) -Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8) - Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (Cx-Cs)-
Alkylarylgruppe, (C2-C8) -Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8) - Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5) -Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C5)- Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-
Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (Ci-C8) - Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8) - Alkenylheteroarylgruppe, eine (C2-C8) - Alkinylheteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit Formel II verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.
7) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R3 - (CO) -NH-Alkyl, oder - (CO) -O-NH-Alkyl oder - (CO) -NH- Oxyalkyl ist .
8) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Rl Phenyl, Quinolyl, oder 1, 8-Naphthyridin-4-yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (Ci-C8) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder 4-Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3- (Cx-C3) -Alkylphenyl , wobei R2 5-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 6-Benzoxazolyl, einfach, oder mehrfach siibstituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß Formel II ist, wobei Z für N steht und R3 - (CO) -NH-Alkyl, oder -(CO) -O-NH-Alkyl oder - (CO) -NH-Oxyalkyl ist.
9) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, nämlich
N- [4-Bromo-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (methyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (perfluorethyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N- oxymethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) - carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (methyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (ethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-ethyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide, N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N- trifluoromethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) - carboxamide,
N- [4-Chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-trifluoromethyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,
4- [4- ({ [4-chloro-3-
(trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -3-fluorophenoxy] ■ N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4- ({ [4-chloro-3- (trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -2-fluorophenoxy] - N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4- ({ [4-chloro-3-
(trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -3-chlorophenoxy] ■ N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4- ({ [4-chloro-3-
(trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl}amino) -2-chlorophenoxy] ■ N-methylpyridine-2-carboxamide.
10) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie optional physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
11) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, zusätzlich enthaltend einen von der Verbindung verschiedenen Wirkstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol , Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe".
12) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung oder zur Hemmung des Wachstums neuer krankhafter Gefäße in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD) ) .
13) Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs (nicht-kleinzellige Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome, großzellige Lungenkarzinome, kleinzellige Lungenkarzinome) , Bronchialkarzinom, insbesondere nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom, Leberzellkarzinom (HCC) , primärer Leberkrebs, primärer Hautkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lyphknotenkrebs , Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs , Prostatakrebs, Nierenzellkrebs, malignes Melanome, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis,
Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)".
14) Verwendung nach einem der Ansprüche 12 oder 13, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in physiologisch wirksamer Dosis mit zumindest einem Träger und/oder Hilfsstoff gemischt und in eine galenische Darreichungsform gebracht wird.
15) Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, welche mit einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z.B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf- /Nackenkrebs (HNSCC) , Nierenkrebs (RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore , Brustkrebs, Pankreaskrebs , Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis/ Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten
Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)", wobei einer Person, welche die Prophylaxe oder Behandlung benötigt, eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 dargereicht wird.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009019852A1 (de) 2009-05-06 2010-11-11 Schebo Biotech Ag Polymere mit neuen Strukturelementen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008021699A1 (de) 2008-04-25 2009-10-29 Schebo Biotech Ag Neue Pyrrolopyrimidin-Derivate und deren Verwendung
EP2492701B1 (de) 2011-02-28 2018-09-05 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren und Vorrichtung zum Testen einer Windturbinenanlage
AR088729A1 (es) * 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
CN104496896B (zh) * 2014-05-21 2017-07-14 江西科技师范大学 含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物的制备及应用

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032106A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
WO1999032111A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
WO2002062763A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2002085857A2 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207914A1 (en) * 2001-04-20 2003-11-06 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2004078747A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2004078128A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2004078748A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2005110994A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
AU2006201959A1 (en) * 1997-12-22 2006-06-01 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
WO2006081034A2 (en) * 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
WO2007059202A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Healthcare Ag Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
WO2007064872A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Urea compounds useful in the treatment of cancer
WO2007085205A1 (fr) * 2006-01-27 2007-08-02 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de 2-indolinone à substitution pyrolle, leurs procédés de préparation et leurs utilisations médicales

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA006243B1 (ru) * 2001-10-22 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. Производные пиперазина с антагонистической активностью к рецептору ccr1
CA2502148A1 (en) * 2002-10-16 2005-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006201959A1 (en) * 1997-12-22 2006-06-01 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
WO1999032111A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
WO1999032106A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
WO2002062763A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2002085857A2 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207914A1 (en) * 2001-04-20 2003-11-06 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2004078747A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2004078128A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2004078748A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2005110994A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
WO2006081034A2 (en) * 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
WO2007059202A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Healthcare Ag Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
WO2007064872A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Urea compounds useful in the treatment of cancer
WO2007085205A1 (fr) * 2006-01-27 2007-08-02 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de 2-indolinone à substitution pyrolle, leurs procédés de préparation et leurs utilisations médicales

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009019852A1 (de) 2009-05-06 2010-11-11 Schebo Biotech Ag Polymere mit neuen Strukturelementen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009541370A (ja) 2009-11-26
EP2032537A1 (de) 2009-03-11
DE102006029795A1 (de) 2008-01-03
CN101479244A (zh) 2009-07-08

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