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WO2008046527A1 - Acylaminopyrazole zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen - Google Patents

Acylaminopyrazole zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen Download PDF

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WO2008046527A1
WO2008046527A1 PCT/EP2007/008657 EP2007008657W WO2008046527A1 WO 2008046527 A1 WO2008046527 A1 WO 2008046527A1 EP 2007008657 W EP2007008657 W EP 2007008657W WO 2008046527 A1 WO2008046527 A1 WO 2008046527A1
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WO
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substituents
alkyl
substituted
group
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/EP2007/008657
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English (en)
French (fr)
Inventor
Marcus Bauser
Anja BUCHMÜLLER
Georges Von Degenfeld
Elke Dittrich-Wengenroth
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Dirk Gottschling
Stefan Heitmeier
Martin Hendrix
Johannes KÖBBERLING
Dieter Lang
Ulrich Rester
Uwe Saatmann
Adrian Tersteegen
Astrid BRÜNS
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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Publication date
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Priority to EP07818733A priority patent/EP2102168A1/de
Priority to JP2009532701A priority patent/JP2010506864A/ja
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to acylaminopyrazoles in the process for their preparation and to their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thromboembolic diseases.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 4 is isopropyl
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, where alkyl may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and hydroxycarbonyl.
  • reaction according to process [A] and process [B] is, if Y 1 or Y 2 is hydroxy, generally in inert solvents, in the presence of dehydrating reagents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to Room temperature at normal pressure.
  • the compounds of the formula (U) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • Y 3 is halogen, preferably iodine, bromine or chlorine,
  • R 3 has the meaning given above
  • the amines (IT) can also be prepared by reductive amination of the primary amines with a suitable ketone or aldehyde.
  • the primary amines are thereby obtained by acylation of the aminoimidazoles (TV), the primary amine function being protected during the acylation with a suitable protecting group, such as a Boc group, which is cleaved after reaction according to the reaction conditions known to those skilled in the art.
  • Preferred acylating agents are the N-protected amino acids, which are activated using a coupling reagent.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease thrombin.
  • the compounds of the invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates that play an essential role in the activation of blood coagulation and aggregation of platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Example 7A The aminopyrazoles of the following table are prepared analogously to Example 3A.
  • the starting material used is ethylate instead of tosylate.
  • reaction mixture is diluted with ethyl acetate and acidified with five percent potassium bisulfate solution until acidic.
  • the organic phase is washed twice more with this and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness in vacuo.
  • the residue is purified by preparative HPLC using a gradient of acetonitrile and water. The product fractions are combined and evaporated to dryness in vacuo to give 361 mg (40% of theory) of product.
  • Example 47A 209 mg (0.910 mmol) of Example 47A and 242 mg (0.827 mmol) of Example I IA are dissolved in 10 ml of dichloromethane and admixed with 472 mg (1.241 mmol) of HATU and 0.43 ml (2.482 mmol) of N, N-diisopropylethylamine. The mixture is stirred in the microwave at 80 ° C. for 3 h before the reaction solution is purified by preparative HPLC directly using a gradient of acetonitrile and water. The product fractions are combined and concentrated to dryness in vacuo. 43 mg (10% of theory) of product are obtained.
  • the mixture is washed twice with five percent potassium bisulfate solution and once with saturated sodium chloride solution, the organic phase is dried and concentrated to dryness in vacuo.
  • the residue is treated with 0.3 ml of trifluoroacetic acid and a little dichloromethane, after 5 min is diluted with dichloromethane and washed once with 1N sodium hydroxide solution and once with saturated sodium chloride solution, the organic phase dried and concentrated in vacuo to dryness.
  • the residue is separated by preparative HPLC using a gradient of acetonitrile and water, the product fractions are combined and concentrated to dryness in vacuo. This gives 51 mg (61% of theory) of the desired product.
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Acylaminopyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombo-embolischen Erkrankungen.

Description

ACYLAMINOPYRAZOLE ZUR BEHANDLUNG VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft Acylaminopyrazole imd Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombo- embolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei wird aus dem Proenzym Faktor X das aktive Enzym Faktor Xa gebildet. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung.
Darüber hinaus ist Thrombin über die proteolytische Aktivierung von Plättchenrezeptoren ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet. Weitere Funktionen von Thrombin, die zur Blutgerinnung beitragen, sind die Stabilisierung des Fibringerinnsels über die Aktivierung des Faktors XIH, die Verstärkung der Gerinnungsreaktion über die Aktivierung der Kofaktoren V und VHI, sowie die Hemmung der Fibrinolyse über die Aktivierung der Procarboxypeptidase B (syn. TAFI). Schließlich kann Thrombin durch die proteolytische Aktivierung des Protein C einer zu starken Aktivität der Gerinnungskaskade und damit einer überschießenden Hämostase (Thrombose) entgegenwirken
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulopathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend (D. A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blood 106, 2605 - 2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649 - 659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., „Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es jedoch infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutfluß Veränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung bzw. im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als Thrombininhibitoren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
WO 2004/033434 beschreibt strukturell ähnliche Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. Alzheimer.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio und CrC4-Alkylcarbonyl,
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C1-C6-AIkVl, C2-C6- Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C4- Alkoxy und C]-C4-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-AIlCyI, C1-C6-AIkOXy, C1-C6- Alkylamino, CrC6-Alkylcarbonyloxy, C]-C6-Alkylcarbonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, C1-C4-
Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkoxycarbonyl-amino und Ci-C4-Alkylcarbonyloxy,
und
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Cr C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino und Ci-C4-Alkylcarbonyloxy,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C]-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
R6 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkyl- thio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Al- kylaminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyloxy, Ci-C4-Alkyl- sulfonyl und CrC4-Alkylsulfinyl,
und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Q-Q-Alkyl- amino, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkyl- carbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonylamino und Q-C4-Alkyl- carbonyloxy,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder Cyclohexan-Ring bilden,
wobei der Cyclopentan-Ring und der Cyclohexan-Ring substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1- C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy und CrC4-Alkylamino,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausfuhrungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (T) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino. Alkylthio. Alkylcarbonyl, Alkyl- carbonylamino. Alkylcarbonyloxy. Alkylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl. Alkylsulfinyl. Alkoxycarb- onyl und Alkoxycarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en- l-yl und n-But-2-en-l-yl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n- propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl. Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n- Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylarninocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n- propylamino-carbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino-carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonyl- rest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
Alkylsulfinyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, iso-Propylsulfinyl, n-Butylsulfinyl und tert-Butylsulfinyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxy- carbonyl-amino, n-Propoxycarbonylamino, iso-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, tert- Butoxy-carbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl und Piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio und C,-C4-Alkylcarbonyl,
R2 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C4-
Alkyl und Q-Q-Alkoxy,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C,-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-AIkVl und CrC4-Alkoxy,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cj -C6- Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, C1-C6- Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonyloxy, CrCö-Alkylcarbonylamino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 4-(C]-C4-Alkyl)piperazinyl steht,
wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Moφholinyl, Thiomoφholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
C,-C4-Alkyl,
R6 für Phenyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl oder Thiopyranyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl und Thiopyranyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C)-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkyl- carbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methoxy,
R2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht,
wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für iso-Propyl steht,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R5 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R6 für Phenyl oder 4-Pyranyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy,
oder R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Phenyl oder Thienyl steht, wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit einem Substituenten Fluor oder Chlor.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Thienyl steht, wobei Thienyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor.
Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 5-Fluor-2- thienyl oder 5 -Chlor-2 -thienyl steht.
Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 5-Fluor-2- thienyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für iso-Propyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff oder C]-C4-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Hydroxycarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 2 Substituenten Methoxy oder einem Substituenten Methoxy und einem Substituenten Chlor.
Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für 3,4- Dimethoxyphenyl oder 3-Chlor-4-methoxyphenyl steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach Verfahren
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und Y1 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0002
in welcher
R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Y2 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt, falls Y1 oder Y2 gleich Halogen ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 400C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylforrnamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt, falls Y1 oder Y2 gleich Hydroxy ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N1N'- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotria- zol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formeln (IH) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Herstellung der Aminoimidazole ist beispielsweise von Cook, et al. J. Chem. Soc, 1949, 1074-1076 und Bador, et al. J. Chem. Soc, 1950, 2775-2780 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Verwendung finden unter anderem Peptidkupplungen und Alkylierungen.
Die Verbindungen der Formel (U) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Y3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht,
mit Verbindungen der Formel
H2N-R4 (VIT),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 4O0C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin
Die Verbindungen der Formel (VIT) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
Y3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht, und
Y4 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach Verfahren [A].
Die Verbindungen der Formel (VIH) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Alternativ zum vorhergehend beschriebenen Verfahren können die Amine (IT) auch durch reduktive Aminierung der primären Amine mit einem geeigneten Keton oder Aldehyd hergestellt werden. Die primären Amine werden dabei durch Acylierung der Aminoimidazole (TV) erhalten, wobei die primäre Aminfunktion während der Acylierung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie beispielsweise einer Boc-Gruppe, geschützt ist, die nach der Umsetzung nach dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen abgespalten wird. Bevorzugte Acylierungsmittel sind dabei die N-geschützten Aminosäuren, die unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes aktiviert werden. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
Schema:
Figure imgf000021_0001
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Thrombin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnung und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen. Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMT), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer
Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten femer auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfϊndungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfmdungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)- Reduktase-Inhibitoren;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensm-Convertmg- Enzyme)-Inhibitoren; AII-(Angiotensm II)-Rezeptor-Antagonisten; beta-Adrenozeptor-Antago- nisten; alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal -Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cychschem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Plasmmogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibπnolytika) und die Thrombolyse/Fibπnolyse steigernde Verbindungen, wie Inhibitoren des Plasmmogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombm-aktivierten Fibπnolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatonsch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer);
• Fibπnogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotem-πb/IIIa- Antagonisten), • Antiarrhythmika
• Chemotherapeutika maligner Tumore wie Anti-Metaboliten, alkylierende Zytostatika, Topoisomerase-Hemmstoffe, Mitose-Hemmstoffe und zytostatisch wirksame Antibiotika, Hormone, Hormon-Antagonisten, sonstige Zytostatika (Antikörper, Kinase-Inhibitoren, Zytokine).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfmdungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfϊndungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. A) Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Boc /erf-Butoxycarbonyl
CDCl3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid d Tag
DIEA N N-Diisopropylethylamin
DMAP 4-N,N-Dirnethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran HPLC Methoden:
Methode 1: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B, 6.7 min 2%B, 7.5 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 300C; UY-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS Methoden:
Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -» 0.2 min 100%A -» 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 4: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -> 4.5 min 5%A -» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm. GC-MS Methoden:
Methode 1: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 31O°C (3 min halten).
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
Natrium 2-Cyano-2-phenylethenolat
Na
Figure imgf000029_0001
21.5 g (184 mmol) Benzylcyanid werden langsam in 135 ml (202 mmol) einer 1.5 M Lösung von Bis-(trirnethylsilyl)-natriumamid eingetragen. Es wird bei 100C 30 min nachgerührt, bevor 14.2 g (193 mmol) Ethylformiat zugetropft werden. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, nach weiteren 16 h rühren wird der Niederschlag abfϊltriert, mit wenig Tetrahydrofuran und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 28.6 g (93% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.99 min
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.0 (s, IH), 7.05 (m, 4H), 6.7 (t, IH).
Beispiel 2A
2-Cyano-2-phenylvinyl 4-methylbenzenesulfonat
Figure imgf000029_0002
35.3 g (185 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid werden in 50 ml Toluol gelöst und mit 29.5 g (176 mmol) Natrium 2-Cyano-2-phenylethenolat, gelöst in 200 ml N,N-Dimethylformamid unter Zutropfen bei 200C versetzt. Es wird weitere 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt, bevor mit 1 1 I
Wasser verdünnt wird. Die Mischung wird mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf alkalischen pH eingestellt und dreimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Umsetzungen verwendet. Man erhält 9.6 g (18% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.81 min
Beispiel 3A
1 ,4-Diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -amin
Figure imgf000030_0001
4.8 g (43.4 mmol) Kalium-tertiärbutylat werden in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 00C mit 3.6 g (33.4 mmol) Phenylhydrazin versetzt. Bei dieser Temperatur wird weitere 10 min nachgerührt, bevor 10 g (33.4 mmol) 2-Cyano-2-phenylvinyl-4-methylbenzenesulfonat portionsweiße zugegeben werden. Die Kühlung wird entfernt und die Reaktionslösung stufenweise auf 750C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird weitere 5 h gerührt. Man lässt erkalten und destilliert das Lösemittel zu drei viertel im Vakuum ab. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographisch mit einem Gradienten aus Dichlormethan und Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 3.7 g (41% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.15 min
MS (DCIpos): m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.6 (s, IH), 7.75 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 5.2 (b, 2H).
Beispiel 4A
2-Chlor-N-( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)acetamid
Figure imgf000031_0001
330 mg (1.4 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin werden in 5 ml 1 ,2-Dichlorethan gelöst und auf 00C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird 293 μl (2.1 mmol) Triethylamin und 145 μl (1.8 mmol) Chloracetylchlorid zugegeben. Die Kühlung wird entfernt und es wird weitere 2 h nachgerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 191 mg (44% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.40 min
MS (DCIpos): m/z = 312 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.4 (s, IH), 8.9 (s, IH), 7.9 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.3 (m, 4H), 4.2 (s, 2H).
Beispiel 5A
2-N-(1 ,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-glycinamid
Figure imgf000031_0002
188 mg (0.6 mmol) 2-Chlor-N-(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid werden in 4 ml Acetonitril gelöst und mit 288 mg (4.8 mmol) Isopropylamin versetzt. Es wird 16 h auf 500C erhitzt, bevor mit Dichlormethan verdünnt wird. Es wird zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 140 mg (71% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R1= 3.97 min
MS (DCIpos): m/z = 335 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (s, IH), 7.9 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 2.8 (m, IH), 1.0 (d, 6H).
Die Aminopyrazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 3A hergestellt. Bei Beispiel 7A wird als Edukt statt des Tosylats das Ethylat verwendet.
7.1
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0003
Die Chlor-acetamino-aminopyrazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4A hergestellt.
Beispiel Struktur Charakterisierung
MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+
IIA HPLC (Methode 1): Rt = 4.47 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.3 (s,
Figure imgf000033_0001
IH), 8.9 (s, IH), 7.9 (m, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, IH), 4.3 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 342 (M+H)+
12A HPLC (Methode 1): R1 = 4.40 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.3 (s, IH), 8.8 (s, IH), 7.9 (m, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.3
Figure imgf000033_0002
(t, IH), 7.0 (d, 2H), 4.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
Figure imgf000034_0001
Die S-tCN-Isopropylglycy^aminoj-l-phenyl-lH-pyrazoM-carboxylate der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 5A hergestellt.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0002
Beispiel 21A
Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pent-4-enoat
Figure imgf000036_0001
Unter einer Argon-Atmosphäre werden 5.00 g (22.30 mmol) Ethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -78°C heruntergekühlt. 28.98 ml (5.32 g, 28.98 mmol) einer IM Lösung aus Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran werden über 30 min hinzugetropft. Unter gelegentlicher Zugabe von trockenem Tetrahydrofuran wird die Suspension in einem rührbaren Zustand gehalten. Die Suspension wird für 1 h bei -78°C gerührt und anschließend werden 2.89 ml (4.05 g, 33.44 mmol) 3-Bromprop-l-en hinzugetropft. Die Reaktionslösung wird für 2 h bei -20 0C gerührt und anschließend mit wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und einem Hexan/Diethylether-Gemisch versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit einer Hexan/Diethylether-Mischung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 6.33 g (64% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 4.61 min MS (DCI(NH3)): m/z = 282 (M+NH_,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.94-6.68 (m, 3H), 5.78-5.43 (m, IH), 5.11-4.92 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 6H), 3.67-3.58 (m, IH), 2.75-2.32 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 3H).
Beispiel 22A
Ethyl-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoat
Figure imgf000037_0001
6.33 g (23.95 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pent-4-enoat wird in 67 ml trockenem Dichlormethan gelöst und auf -78°C gekühlt. Man leitet solange Ozon durch die Lösung bis das Startmaterial verbraucht ist. Anschließend wird Sauerstoff durch die Lösung geleitet und 7.03 ml Dimethylsulfϊd zugegeben. Man lässt den Reaktionsansatz über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und rotiert diesen im Vakuum unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 1.48 g (23% d. Th.) des gewünschten Produkts.
GC-MS (Methode 1): Rt= 6.83 min
GC-MS (Methode 1 ) (EI): m/z = 266 (M)+
Beispiel 23A
Methyl-[3 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin- 1 -yl] acetat
Figure imgf000037_0002
Zu einer auf 00C gekühlten Lösung aus 1.16 g (4.36 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- oxobutanoat und 601.6 mg (4.79 mmol) Methyl-glycinat Hydrochlorid in 32.5 ml Eisessig wird portionsweise 2.85 g (43.56 mmol) Zink hinzugefugt. Der Ansatz wird für 4 h unter Rückfluss gekocht und anschließend lässt man die Lösung erkalten. Man fügt Chloroform hinzu, filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethanol/Chloroform (1:1) gewaschen. Das Filtrat wird unter gelindem Erwärmen im Vakuum einrotiert. Den Rückstand löst man in Essigsäureethylester und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter gelindem Erwärmen im Vakuum bis zur Trockne einrotiert und der Rückstand mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Man erhält 900 mg (26% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.49 min
MS (ES+): m/z = 294 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.93-6.72 (m, 3H), 4.12 (dd, J= 23.0, 17.6 Hz, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 2.50-1.93 (m, 2H, teilweise unter DMSO-Signal).
Beispiel 24A
[3 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin- 1 -yl]essigsäure
Figure imgf000038_0001
912.1 mg (3.11 mmol) Methyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-l-yl]acetat werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml einer wässriger IN Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Der Reaktionsansatz wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger 6N Salzsäure angesäuert, mit wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck und gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 637 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.23 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 297.1 (m+NH4)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (br s, IH), 6.92-6.72 (m, 3H), 4.00 (dd, J= 29.1, 17.6 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 6H), 3.62-3.38 (m, 3H), 2.49-1.89 (teilweise unter DMSO Signal, m, 2H).
Beispiel 25A
1-Iodaceton
Figure imgf000039_0001
Man löst 4.34 ml (5.00 g, 54.04 mmol) Chloraceton in 10 ml Aceton und fügt 9.87 g (59.44 mmol) Kaliumiodid hinzu. Nach 1.5 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Feststoff abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Mutterlauge wird unter gelindem Erwärmen und leichtem Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
GC-MS (Methode 1 ) : R, = 2.07 min
GC-MS (Methode 1, EI+): m/z = 184.0 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.03 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 26A
2-(E/Z)-l -Iodaceton-O-benzyloxim
Figure imgf000039_0002
8.375 g (45.52 mmol) 1-Iodaceton und 5.61 g (45.52 mmol) O-Benzylhydroxylamin werden in Methanol/Wasser (45 ml/14 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man rotiert unter vermindertem Druck das Lösungsmittel auf ein Volumen von 15 ml ein und fügt Dichlormethan und Wasser hinzu. Die wässrige Phase extrahiert man dreimal mit Dichlormethan und vereinigt die organischen Phasen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Man erhält 8.88 g (65% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.85 und 4.95 min MS (ES+): m/z = 290 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Isomerenmischung): δ = 7.42-7.42 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Beispiel 27A
Ethyl-4-(E/Z)-4-[(benzyloxy)imino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pentanoat
Figure imgf000040_0001
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus 1.55 mg (6.92 mmol) Ethyl-3,4-dimethoxyphenylacetat in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran, wird unter einer Argonatmosphäre 4.50 ml (0.96 g, 8.99 mmol) einer 2M Lösung Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran zugetropfit. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und kühlt anschließend wieder auf -78°C ab. Man tropft eine Lösung aus 2.00 g (6.92 mmol) 2-(E/Z)-l-Iodaceton-0-benzyloxim in 9 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzu und lässt den Ansatz abermals auf Raumtemperatur kommen und rührt 1 h unter Rückfluss. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2.10 g (65% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.87 und 4.97 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Isomerengemisch): δ = 7.39-7.22 (m, 5H), 6.92-6.65 (m, 3H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.12-3.82 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 6H), 2.99-2.76 (m, IH), 2.56-2.44 (m, IH, unter DMSO Signal), 1.83-1.59 (m, 3H), 1.16-1.04 (m, 3H).
Beispiel 28A
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrrolidin-2-on
Figure imgf000041_0001
500 mg (1.30 mmol) Ethyl-4-(E/Z)-4-[(benzyloxy)imino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pentanoat wird in 300 ml Methanol gelöst und 1.52 g einer 50%igen Raney-Nickel-Suspension in Wasser wird hinzugefügt. Die Reaktionssuspension wird über Nacht bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite® abgetrennt und die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels preparativer HPLC aufgetrennt und die Produktfraktionen vereinigt. Nach Trocknung am Hochvakuum erhält man 204 mg (67% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R,= 3.37 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (s, IH), 6.91-6.69 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 6H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, IH unter DMSO-Signal), 2.28-1.98 (m,lH), 1.17 (t, J= 5.9 Hz, 3H).
Beispiel 29A
tert-Butyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-l-yl]acetat
Figure imgf000041_0002
Unter einer Argon-Atmosphäre wird 289.0 mg (1.23 mmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5- methylpyrrolidin-2-on in trockenem 1 -Methyl-2-pyrrolidinon gelöst und man fügt 58.95 mg (1.47 mmol) einer 60%igen Natriumhydrid-Suspension hinzu. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wird 362.75 μl (479.19 mg, 2.46 mmol) tert.-Butylbromacetat hinzugegeben. Es tritt eine stark exotherme Reaktion ein. Nach weiteren 20 min bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit Wasser abgebrochen und die Reaktionsmischung ohne weitere Aufarbeitung mittels preparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird im Vakuum unter , gelindem Erwärmen entfernt. Man erhält 147 mg (34% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R4= 4.27 min
MS (ES+): m/z = 350.0 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.92-6.71 (m, 3H), 4.15-3.99 (m, IH), 3.89-3.54 (m, 9H), 2.68-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.15 (m, 3H).
Beispiel 3OA
3 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-5 -methyl-2-oxopyrrolidin- 1 -yl] essigsaure
Figure imgf000042_0001
270 mg (0.77 mmol) tert-Butyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-l-yl]acetat werden in 7.5 ml einer 4 M Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan/Wasser gelöst und 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert und man löst den Rückstand in 2 ml Wasser und 10 ml Essigsäureethylester. Die Lösung wird heftig für 5 min gerührt. Die Lösung wird über eine EXtrelut®-NT3-Säule getrocknet und mehrfach mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die Lösung wird im Vakuum unter vermindertem Druck und gelindem Erwärmen einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 205 mg (78% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.41 min
MS (ES-): m/z = 292.1 (M-H)"
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.71 (br s, IH), 6.94-6.68 (m, 3H), 4.24-3.43 (m, 10H), 2.70- 1.49 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 3H).
Beispiel 31A
4-tert-Butyl- 1 -ethyl-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)succinat
Figure imgf000043_0001
Zu einer auf -780C gekühlten Lösung aus 10.0 g (44.59 mmol) Ethyl-(3,4 -dimethoxyphenyl)acetat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter einer Argon-Atmosphäre 28.98 ml (10.63 g, 57.97 mmol) einer 2M Lösung Natriurn-hexamethylendisilazan in Tetrahydrofuran zugetropft. Um eine Verfestigung der Reaktionslösung zu vermeiden, werden weitere 30 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei -78°C gerührt und anschließend gibt man 9.88 ml (13.05 g, 66.89 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzu. Die Lösung wird 2 h bei -200C gerührt und anschließend über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügt gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und eine 1:1 Mischung aus Hexan und Diethylether hinzu. Man extrahiert zweimal die wässriger Phase mit 1: 1 Hexan/Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und abschließend im Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 13.7 g (73% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.72 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 356 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.92-6.73 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, IH), 2.59-2.51 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.37 (s, 9H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Beispiel 32A
4-tert-Butoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure
Figure imgf000044_0001
4.0 g (11.82 mmol) 4-tert-Butyl-l-ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)succinat werden in 2.1 ml Methanol gelöst und man fugt eine Lösung aus 82.92 mg (1.48 mmol) Kaliumhydroxid in 2.1 ml Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend sorgsam mit einer IN wässrigen Salzsäure-Lösung neutralisiert und mit einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung verdünnt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 376 mg (quantitative Ausbeute) des gewünschten Produkts.
MS (DCI(NH3)): m/z = 328 (M+N1L,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.31 (br s, IH), 6.95-6.73 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.00-3.82 (m, IH), 2.57-2.45 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 33A
Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoat
Figure imgf000044_0002
4.0 g (13.4 mmol) Ethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat werden mit 422 mg (13.4 mmol) wässrigem Formaldehyd in 13 ml Dimethyl Sulfonamid gelöst. Es wird 262 mg (0.77 mmol) Natrium-ethanolat gelöst zu 20% in Ethanol zugegeben. Nach 30 min wird das Gemisch mit Essigsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 1.9 g (56% d. Th.) des Produktes. 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, IH), 5.0 (t, IH), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, IH), 3.7 (d, 6H), 3.6 (m, IH), 3.55 (m, IH), 1.2 (t, 3H).
Beispiel 34A
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -hydroxypropansäure
Figure imgf000045_0001
300 mg (1.18 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoat werden in 2 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser gelöst und mit 34 mg (1.42 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Es wird 1 h bei 500C gerührt bevor nochmals 8 mg (0.33 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben werden. Nach einer weiteren Stunde bei 500C wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 131 mg (49% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 244 (M+NIL,)+
HPLC (Methode 1): Rt = 2.83 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.3 (b, IH), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, IH), 4.6 (b, IH), 3.9 (t IH), 3.7 (d, 6H), 3.5 (m, 2H).
Beispiel 35A
4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butansäure
Figure imgf000045_0002
500 mg (2.55 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf- 78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werde innerhalb von 10 min 1.17 g (6.37 mmol) Natrium-hexamethylendisilazan als IM Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 670 mg (2.8 mmol) 2-(Brom-ethoxy)-tert-butyldimetylsilan zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, bevor die Kühlung entfernt wird. Nach weiteren 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit fünf prozentiger Kaliumhydrogensulfat-Lösung bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal hiermit und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt Man erhält 361 mg (40% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 4.95 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.2 (b, IH), 6.9 (d, IH), 6.8 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.5 (m, 3H), 2.6 (s, 6H), 2.2 (m, IH), 1.8 (m, IH), 0.9 (s, 9H).
Beispiel 36A
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)pent-4-en-säure
Figure imgf000046_0001
5.0 g (25.5 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure werden in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf- 780C gekühlt. Bei dieser Temperatur werde innerhalb von 10 min 11.7 g (63.7 mmol) Natrium-hexamethylendisilazan als IM Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 3.4 g (28.0 mmol) Allylbromid zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, bevor die Kühlung entfernt wird. Nach weiteren 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit fünf prozentiger Kaliumhydrogensulfat- Lösung bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal hiermit und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt Man erhält 4.7 g (78% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 254 (M+NH^
HPLC (Methode 1): Rt = 3.85 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.2 (b, IH), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, IH), 5.7 (m, IH), 5.0 (m, 2H), 3.7 (d, 6H), 3.5 (t, IH), 2.7 (m, IH), 2.4 (m, IH)..
Beispiel 37A
tert-Butyl-3-{2-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-2- oxoethyl } piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000047_0001
120 mg (0.36 mmol) 2-N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-glycinamid werden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 96 mg (0.4 mmol) l-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-3- yl]essigsäure, 5.5 mg (0.04 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol und 76 mg (0.4 mmol) l-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionslösung mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt wird. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 186 mg (92% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R, = 5.04 min
MS (DCIpos): m/z = 560 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.8-10.2 (m, IH), 8.9 (b, IH), 7.9 (d, 2H), 7.2-7.7 (m, 8H), 3.6-4.6 (m, 5H), 0.9-2.9 (m, 23H). Beispiel 38A
tert-Butyl-(2R)-2-[( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)carbamoyl]pyrrohdm- 1 -carboxylat
Figure imgf000048_0001
103 mg (0.44 mmol) 1,4-Diphenyl-l H-pyrazol-3 -amin und 94 mg (0.44 mmol) l-(tert- Butoxycarbonyl)-D-prolm werden in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 381 μl
Dnsopropylethylamin und 250 mg (0.66 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]tπazolo[4,5- b]pyπdin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanammium-hexafluorophosphat versetzt. Es wird 18
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitπl und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, man erhält 61 mg (32% d.
Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.74 mm.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.0 (d, IH), 8.7 (s, IH), 7.2-7.8 (m, 10H), 4.2-4,4 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 1H),1.8-2.O (m, 2H)1.3-1.5 (m, 9H).
Beispiel 39A
tert-Butyl (4S)-4-[(l ,4-diphenyl-l H-pyrazol-3 -yl)carbamoyl]-l ,3-thiazolidin-3-carboxylat
Figure imgf000049_0001
50 mg (0.21 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin und 50 mg (0.21 mmol) (R)-N-(t- Butylcarbonyl)-thiazolidin-4-carbonsäure werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 185 μl Diisopropylethylamin und 121 mg (0.32 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, man erhält 29 mg (30% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.82 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (b, IH), 8.8 (s, IH), 7.2-7.8 (m, 10H), 4.6-4,8 (m, IH), 4.6 (d, IH), 4.4 (d, IH), 4.6 (d, IH), 3.4-3.6 (m, 2H), 1.4-1.5 (b, 9H).
Beispiel 40A
Methoxy(4-methoxyphenyl)essigsäure
Figure imgf000049_0002
2 g (14.7 mmol) 4-Methoxy-benzaldehyd werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 4.5 g (17.6 mmol) Bromoform versetzt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 4.1 g (73.4 mmol) Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol so zugetropft, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 5°C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird die Kühlung entfernt und weitere 16 h nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird auf sauren pH gebracht und ebenfalls mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC und einem Gradienten aus Wasser und Acetonitril aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 2.3 g (82 % d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.31 min
MS (DCIpos): m/z = 151 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 Qa, IH), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.7 (s, IH), 3.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H).
Die Phenylessigsäuren der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 24A hergestellt.
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0002
Beispiel 45A
(2R)- 1 -tert-Butyl-2-methyl-5 -methoxypyrrolidin- 1 ,2-dicarboxylat
Figure imgf000051_0001
8.20 g (35.8 mmol) Boc-D-Prolin-methylester werden in 70 ml Methanol gelöst, mit 1.00 g (3.3 mmol) Tetraethylammoniunvpαra-toluolsulfonat versetzt und in einer elektrochemischen Zelle mit Doppelmantel unter Argon als Schutzgas mit einem Umlaufkryostaten auf 5°C gekühlt. Die Zelle ist mit zwei Graphitelektroden von ca. 1.0 x 1.0 x 0.25 cm großen Graphitelektroden versehen, die in einem Abstand von ca. 2 cm. zueinander stehen. Durch diese wird ein konstanter Strom von ca. 250 mA für 20 h geleitet (ca. 5F/mol). Die Reaktionslösung wird in 500 ml Diethylether eingetragen, wobei das Leitsalz als Öl ausfällt und abgetrennt werden kann. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 9.00 g (97% d. Th.) Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. GC-MS (Methode 1): R,= 5.05 min; m/z = 158 (M-Boc+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.15-4.02 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, IH), 2.30-2.20 (m, IH), 2.06-1.90 (m, IH), 1.90-1.76 (m, IH), 1.42-1.30 (m, 9H), 1.21-0.95 (m, 6H).
Beispiel 46A
(2R,5S)- 1 -terNButyl-2-methyl-5-methylpyrrolidin-l ,2-dicarboxylat
Figure imgf000052_0001
In einer ausgeheizten Apparatur werden unter Argon-Atmosphäre 12.62 g (61.4 mmol) Kupferbromid-Dimethylsulfϊd-Komplex in 225 ml absolutem Diethylether vorgelegt und auf -500C gekühlt. Dann werden 38.0 ml Methyllithium (60.8 mmol, 1.6 molare Lösung in Diethylether) zugetropft. Es wird 30 min bei -45°C bis -35°C nachgerührt und anschließend werden 9.75 ml (92.1 mmol) Bortrifluorid-Diethyletherat zugetropft. Es wird weitere 15 min bei -45°C nachgerührt und dann 9.00 g (34.7 mmol) (2R)-l-ier/-Butyl-2-methyl-5-methoxypyrrolidin-l)2- dicarboxylat zugetropft. Die Reaktionslösung wird langsam über Nacht aufgetaut. Man gibt 60 ml konz. Ammoniaklösung zur Reaktionsmischung und rührt für weitere 30 min. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, es wird mit Dichlormethan nachgewaschen und die vereinigten Filtrate werden phasengetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 6/1 getrennt. Man erhält 5.3 g (62% d. Th.) deutlich diastereomerenangereichertes {dr =9:1) Produkt.
LC-MS (Methode 2): R1= 3.51 min; m/z = 144 (M-Boc+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22-4.15 (m, 1 H), 4.02-3.87 (m, 1 H), 3.67-3.58 (m, 3 H), 2.36-2.19 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 1 H), 1.87-1.75 (m, 1 H), 1.57-1.45 (m, 1 H), 1.44-1.29 (m, 9 H), 1.13-1.06 (m, 3 H)
Beispiel 47A
(2R,5£)- 1 -(terf-Butoxycarbonyl)-5 -methylprolin
Figure imgf000053_0001
In 40 ml Wasser/Dioxan (1/1) werden 5.25 g (21.6 mmol) (2R,5S)-l-tert-Butyl-2-methyl-5- methylpyrrolidin-l,2-dicarboxylat mit 2.72 g (64.7 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Es wird vorsichtig mit verdünnter Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt und dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach dem Einengen werden 4.50 g (89% d. Th.) (2R,5S)-l-(tert-Butoxycarbonyl)-5- methylprolin in einem Diastereomerenverhältnis von dr = 9:\ erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.06 min; m/z = 228.0 (M-H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.23-4.14 (m, 1 H), 4.03-3.86 (m, 1 H), 3.35-3.31 (s, 1 H), 2.37-2.18 (m, 1 H), 2.04-1.90 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 1 H), 1.58-1.46 (m, 1 H), 1.43-1.28 (m, 9 H), 1.13-1.07 (m, 3 H).
Beispiel 48A
tert-Butyl-(2R,5 S)-2- { [4-(4-fluorphenyl)- 1 -phenyl- 1 H-pyrazol-3-yl]carbamoyl} -5 -methyl- pyrrolidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000053_0002
209 mg (0.910 mmol) Beispiel 47A und 242 mg (0.827 mmol) Beispiel I IA werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 472 mg (1.241 mmol) HATU sowie 0.43 ml (2.482 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Es wird bei 800C 3 h in der Mikrowelle gerührt, bevor die Reaktionslösung direkt mittels präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt wird. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 43 mg (10% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.44 min; m/z = 465.4 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.0 (b, IH), 8.8 (b, IH), 7.5-7.6 (m, 4H), 7.1-7.4 (m, 3H), 4.3 (dd, IH), 3.9-4.0 (m, IH), 1.4-2.3 (m, 4H), 1.4 (b, 9H), 1.1-1.2 (m, 3H).
Beispiel 49A
tert-Butyl-(2R,5S)-2-{[l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl]carbamoyl}-5-methyl-pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000054_0001
369 mg (1.57 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin und 359 mg (1.57 mmol) (2R,5S)-\-(tert- Butoxycarbonyl)-5-methylprolin werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 819 μl Diisopropylethylamin und 894 mg (2.35 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wird 60 Minuten bei 8O0C in einem druckfesten Glasvial in der Mikrowelle gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, man erhält 178 mg (24% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.90 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.07-9.9 (d, IH), 8.91-8.8 (s, IH), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.62- 7.18 (m, 7H), 4.41-4.26 (m, IH), 4.03-3.85 (m, IH), 2.39-1.8 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, IH), 1.43- 1.33 (br, 9H), 1.3-1.04 (m, 4H).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
N2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N-(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid
Figure imgf000056_0001
60 mg (0.18 mmol) 2- N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-glycinamid werden in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 40 mg (0.2 mmol) 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäure, 2.4 mg (0.02 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol und 38 mg (0.2 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid Hydrochlorid versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionslösung mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt wird. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 84 mg (92% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R1= 4.56 min
MS (DCIpos): m/z = 513 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.0 (b, IH), 8.9 Qa, IH), 7.9 (d, 2H), 7.5-7.7 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.6-6.9 (m, 3H), 3.4-4.6 (m, 1 IH), 1.0 (b, 6H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethan- aminium-hexafluorophosphat (HATU) oder (lH-Benzotriazol-l-yloxy)(tripyrrolidin-l- yl)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz. =
=
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
=
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Beispiel 28
N-( 1 ,4-Diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)-N2-isopropyl-N2-(piperidin-3 -ylacetyl)glycinamid
Figure imgf000064_0001
100 mg (0.18 mmol) tert-Butyl-3-{2-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)ammo]-2-oxoethyl}- (isopropyl)amino]-2-oxoethyl}piperidin-l-carboxylat werden in 4 ml Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 407 mg (3.57 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h wird mit Dichlormethan verdünnt und mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 80 mg (97% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.47 min
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.8-10.2 (m, IH), 8.9 (b, IH), 7.9 (d, 2H), 7.2-7.7 (m, 9H), 3.8-4.6 (m, 4H), 0.9-3.4 (m, 16H).
Beispiel 29
2-[3 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin- 1 -yl] -N-( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)acetamid
Figure imgf000064_0002
115 mg (0.41 mmol) [3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-l-yl]essigsäure, 116.26 mg (0.49 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin und 215.2 μl (159.65 mg, 1.24 mmol)
Diisopropylethylamin werden in 4.2 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Man fügt 321.41 mg
(0.62 mmol) PYBOP hinzu und lässt über Nacht bei 65°C Badtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz einrotiert, mit Wasser und Acetonitril gelöst und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 78 mg (38% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 2): R1 = 4.35 min
MS (ES+): m/z = 497 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.13 (br s, IH), 8.88 (s, IH), 7.94-6.70 (m, 13H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.40 (m, 3H), 2.50-2.38 (m, IH), 2.05-1.90 (m, IH).
Beispiel 30
2-[3-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin- 1 -yl]-N-( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 - yl)acetamid
Figure imgf000065_0001
100 mg (0.34 mmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-l-yl]essigsäure, 106.95 mg (0.41 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin und 178.15 μl (132.19 mg, 1.02 mmol) N,N- Diisopropylethylamin werden in 3.5 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Man fügt 266.12 mg (0.51 mmol) PYBOP hinzu und lässt über Nacht bei 65°C Badtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz einrotiert, mit Toluol coevaporiert, in Wasser und Acetonitril gelöst und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 30 mg (17% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R,= 4.37 min
MS (ES+): m/z = 511 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9 (b, IH), 8.0 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.2-7.5 (m, 8H), 6.8 (m, 3H), 4.15-4.4 (b, IH), 4.0 (b, IH), 3.7-3.9 (m, 5H), 2.7 (m, IH), 2.4 (b, IH), 2.2 (b, IH), 1.7 (b, 2H), 1.3 (m, 3H).
Beispiel 31
tert-Butyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}- (isopropyl)amino] -4-oxobutanoat
Figure imgf000066_0001
250.0 mg (0.75 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid wird in 3.5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst und man fügt 255.20 mg (0.82 mmol) 4-tert-Butoxy-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure, 397.94 mg 1.05 mmol) HATU und 416.68 μl (309.18 mg, 2.39 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Acetonitril und Wasser verdünnt und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen vereinigt man und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 363 mg (78% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.97 min
MS (ES+) : m/z = 627 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.08-9.76 (m, IH), 8.93-8.80 (m, IH), 7.93-6.61 (m, 13H), 4.63-3.42 (m, 10H), 2.92-2.64 (m, IH), 2.58-2.42 (m, IH), 1.44-0.55 (m, 15H).
Beispiel 32
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[ {2-[(l ,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} (isopropyl)- amino]-4-oxobutansäure - -
Figure imgf000067_0001
310 mg (0.50 mmol) tert-Butyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3- yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-4-oxobutanoat werden in 20 ml einer 4N Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt und der Rückstand mittels preparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und zur Trockne einrotiert. Man erhält 128 mg (45% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.29 min
MS (ES+): m/z = 571 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.09 (br s, IH), 10.04-9.80 (m, IH), 8.92-8.80 (m, IH), 7.93- 6.65 (m, 13H), 4.65-3.40 (m, 10H), 3.01-2.76 (m, IH), 2.59-2.39 (m, IH unter DMSO-Signal), 1.27-0.57 (m, 6H).
Beispiel 33
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-N- {2-[( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} -4-hydroxy-N- isopropylbutanamid
Figure imgf000067_0002
- -
50 mg (0.15 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid werden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 58 mg (0.16 mmol) 4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-butansäure, 33 μl (0.19 mmol) Diisopropylethylamin und 85 mg (0.16 mmol) PyBOP versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt bevor die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt wird. Das Gemisch wird zweimal mit fünf prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 0.3 ml Trifluoressigsäure und etwas Dichlormethan versetzt, nach 5 min wird mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit IN Natronlauge und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC mittels einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt, die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 51 mg (61% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.31 min
MS (ES+) : m/z = 557 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.9 (m, IH), 8.9 (m, 1H9, 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, IH), 7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m 3H), 6.7-6.9 (m, 3H), 3.5-4.5 (m, 7H), 3.4 (s, 6H), 3.2 (m, IH), 2.1 (m, 2H), 1.7 (m, IH), 0.6-1.2 (m, 6H).
Beispiel 34
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-3-hydroxy-N- isopropylpropanamid
Figure imgf000068_0001
80 mg (0.26 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid werden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 59 mg (0.26 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3- hydroxypropansäure, 52 μl (0.29 mmol) Diisopropylethylamin und 137 mg (0.26 mmol) PyBOP versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt bevor die Reaktionslösung mit Acetonitril verdünnt wird. Das Gemisch wird mit präparativer HPLC mittels einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt, die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 26 mg (20% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R4= 4.29 min
MS (ES+): m/z = 543 (M+H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (m, IH), 8.9 (m, 1H9, 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, IH), 7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m 3H), 6.7-6.9 (m, 3H), 3.5-4.5 (m, 9H), 3.4 (s, 6H), 0.6-1.2 (m, 6H).
Beispiel 35
1 - [2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)propanoyl] -N-( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)-D-prolinamid
Figure imgf000069_0001
Zu einer Lösung von 31 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-(2R)-2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3- yl)carbamoyl]pyrrolidin-l-carboxylat in 1 ml Dichlormethan werden bei 00C 1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Es wird für 18 Stunden bei RT gerührt und zur Trockene eingeengt. Anschließend werden 2.5 ml DMF zugegeben und es wird mit 16 mg (0.077 mmol) 2-(3,4- Dimethoxyphenyl)propionsäure, mit 61 μl Diisopropylethylamin und 29 mg (0.077 mmol) N- [(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminium- hexafluorophosphat versetzt. Es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 30 mg (82% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 525 (M+H)+ HPLC (Methode 3): Rt = 2.51 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 10.0 (d, IH), 8.8 (s, IH), 7.9 (b, 2H), 7.5-7-7 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.7-6.9 (m, 3H), 4.4-4.6 (m, IH), 3.8 -3.9 (m, IH), 3.7 (b, 6H), 3.1-3.3 (m ,2H) 1.7-2.2 (m, 4H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 (Beispiel 36 und 37) oder Beispiel 35 (Beispiele 38 bis 44) unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridm-3-yloxy)methylene]-N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat (HATU) oder ( 1 H-Benzotriazol- 1 -yloxy)(tripyrrolidin- 1 -yl)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz. Bei den Beispielen 41, 43 und 44 erfolgt analog zu Beispiel 33 eine Desilylierung des TBDMS-geschützten Alkohols.
Figure imgf000070_0001
- -
Figure imgf000071_0001
- -
Figure imgf000072_0001
- -
Beispiel Struktur Charakterisierung
MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)+ HPLC (Methode 4): R, = 2.33 min.
44 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.04-9.9 (d, IH), 8.92-8.8 (s, IH), 7.9-7.78 (m, 2H), 7.64-7.18 (m, 9H), 4.4-4.26 (m, IH), 4.03-3.85 (m, IH), 2.58-2.54 (m, 3H), 2.4-2.19 (m, IH), 2.07-1.81 (m, 2H), 1.58-1.31 (m,
Figure imgf000073_0001
HH), 1.27-1.05 (m, 4H).
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
In vitro Enzym Assay
Messung der Thrombin-Hemmung
Zur Bestimmung der Thrombin-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines Thrombin-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Thrombin benutzt wird. Dabei spaltet Thrombin aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen wird in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Thrombin (0.06 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/1 Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-WeIIe berechnet. Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Figure imgf000074_0001
Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Thrombin-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Faktor XIa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Faktor XIa (0.4 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxyrnethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Üe-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Faktor Xa und Trypsin, 5 μmol/1 Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC von Bachern für Faktor XIa, 50 μmol/1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys- AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50- Werte berechnet.
Thrombin Plasma Assay
In einer 96-Well Flachbodenplatte werden 20 μl Substanzverdünnung (in Wasser) mit 20 μl Ecarin (Ecarin Reagenz, Firma Sigma E-0504, Endkonz. 20 mU/ml, 20 mU Endkonzentration im Well) in
Ca-Puffer (200 mM Hepes + 560 mM NaCl + 10 mM CaCl2 + 0.4% PEG) gemischt. In den ersten oberen 3 Well's Al - A3 wird nur Ca-Puffer beigefügt, diese Proben dienen als unstimulierte
Kontrollen. Desweiteren wird in jedes Well 20 μl Fluorogenes Thrombinsubstrat (Firma Bachern
I- 1120, 50 μM Endkonz. im Well ) und 20 μl Citratplasma (Firma Octapharma) zugegeben und gut homogenisiert. Die Platte wird im Spectra fluor plus Reader mit einem Excitationsfilter 360 nm und Emissionsfilter 465 nm über 20 Min. jede Minute gemessen. Die IC50 Wert Ermittlung erfolgt nach ca. 12 Minuten, wenn 70% des Maximalwertes erreicht ist.
Thrombin Generation Assay (Thrombogramt
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachern) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μl der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μl Plasma und 20 μl PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μl 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl2 wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der „thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und start tail .
Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die Thrombinzeit (TT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Thrombin Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe des Thrombin Reagenz die Gerinnung ausgelöst und - -
der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM CaCl2 die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt.
Thromboelastographie (Thromboelastogramm)
Die Thromboelastographie wird mit Hilfe des Thromboelastographen ROTEM der Firma Pentapharm und dem dazu gehörenden Zubehör Cup and pin durchgeführt. Die Messung erfolgt in Vollblut, welches zuvor in Natrium-Citrat Monovetten der Firma Sarstedt entnommen wird. Das Blut wird in den Monovetten mit Hilfe eines Schüttlers in Bewegung gehalten und bei 370C für 30 min. vorinkubiert. Zur Messung werden 20 μl CaCl2 Lösung aus einer 200 mM Stammlösung (verdünnt in 0.9% NaCl) in die Cups vorgelegt (Endkonzentration 12.5 mM). Es werden 3.2 μl Substanz oder Lösemittel zugegeben. Die Messung wird durch Zugabe von 300 μl Vollblut gestartet. Nach der Zugabe wird kurz mit der Pipettenspitze auf und ab pipettiert ohne Luftblasen zu erzeugen. Die Messung erfolgt über 2.5 Stunden oder wird bei Beginn der Fibrinolyse gestoppt. Zur Auswertung werden folgende Parameter bestimmt: CT(clotting time/ [sec.]), CFT (clotting formation time/ [sec.]), MCF (maximum clot firmness / [mm]) und der alpha-Winkel [°]. Die Messpunkte werden alle 3 Sekunden erhoben und graphisch über die y-Achse als MCF [mm] und auf der x-Achse als Zeit [sec] dargestellt.
Arteriovenöses Shunt- und Blutungs-Modell (Kombi-Modell Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 300-350 g werden mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209- 1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch ist in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden.
Zur Bestimmung der Blutungszeit wird unmittelbar nach Öffnung des Shunt-Kreislaufs die Schwanzspitze der Ratten mit einer Rasierklinge um 3 mm kupiert. Der Schwanz wird in 37 0C temperierte physiologische Kochsalzlösung gelegt und die Blutung aus der Schnittwunde über 15 Minuten beobachtet. Es werden die Zeit bis zum Sistieren der Blutung für mind. 30 Sekunden (initiale Blutungszeit), die Gesamtblutungszeit innerhalb von 15 Minuten (kumulative Blutungszeit) sowie die Menge des Blutverlusts über die photometrische Bestimmung des aufgefangenen Hämoglobins ermittelt.
Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs und des Schwanzspitzenschnitts entweder intravenös über die kontralaterale Jugularvene als Einzelbolus bzw. als Bolus mit anschließender Dauerinfusion oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke .
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfϊltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

- -Patentansprfiche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000081_0001
in welcher
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-Q-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, d-C4-Alkylthio und Ci-C4-Alkylcarbonyl,
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio und CrC4-Alkylcarbonyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-Q-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6- Cycloalkyl,
oder R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-
Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkoxy und d-Q-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C,-C6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, C1-C6- Alkylamino, Q-Q-Alkylcarbonyloxy, CrCö-Alkylcarbonylamino oder 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifiuormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Q-Q-Alkylthio, C]-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
Ci -C4-Alkoxycarbonyl -amino und Ci-C4-Alkylcarbonyloxy,
und
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl,
Trifiuormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-
Alkoxycarbonylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy,
oder - ö -
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Q-C4-
Alkylamino,
R6 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl oder 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI, Q-C4-AIkOXy,
C]-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl,
Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4- Alkoxycarbonylamino, CrC4-Alkylcarbonyloxy, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Q-C4-
Alkylsulfinyl,
und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro,
Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4- Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylamino, Q-C4-Alkylthio, Q-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl, Q-C4-Alkylcarbonylamino, Q-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci -C4- Alkoxycarbonylamino und Q-C4-Alkylcarbonyloxy,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000083_0001
- ö -
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder Cyclohexan-Ring bilden,
wobei der Cyclopentan-Ring und der Cyclohexan-Ring substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio und Q-Q-Alkylcarbonyl,
R2 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkyl und C1-C4-AIkOXy,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Q-Ce-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, - -
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl und C1-C4-AIkOXy,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-AIlCyI, C1-C6-AIkOXy, C1-C6- Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonyloxy, Q-Ce-Alkylcarbonylamino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 4-(CrC4-Alkyl)piperazmyl steht,
wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy,
Amino, Hydroxycarbonyl, Q-Cö-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-AIlCyI und C1-C4-AIkOXy,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-AIlCyI,
R6 für Phenyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl oder Thiopyranyl steht, - OJ -
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Cj-C4- Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl und Thiopyranyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-
Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl und C i -C4-Alkoxycarbonylamino,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000086_0001
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methoxy,
R2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht,
wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für iso-Propyl steht,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R5 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl und C i -C4-Alkoxycarbonyl,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R6 für Phenyl oder 4-Pyranyl steht, - o -
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
Figure imgf000088_0001
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R und R gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000088_0002
in welcher - so -
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000089_0001
in welcher
R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
Y1 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht, umgesetzt wird, oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000089_0002
in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000089_0003
in welcher
R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
Y2 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht, umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach
Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010039947A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Abbott Laboratories Novel compounds as calcium channel blockers
US20110166143A1 (en) * 2009-10-12 2011-07-07 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic Compounds as Pesticides
WO2013124335A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2014053450A1 (de) 2012-10-02 2014-04-10 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US8815869B2 (en) 2010-03-18 2014-08-26 Abbvie Inc. Lactam acetamides as calcium channel blockers
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN114149381A (zh) * 2021-12-22 2022-03-08 欧阳瑞知 一种2,3-二氢-5-甲基-2-氧-1,3,4-噁二唑-3-丙酮的制备方法
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015083542A (ja) * 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092582A1 (de) * 2001-05-16 2002-11-21 Graffinity Pharmaceuticals Ag Protease-inhibitoren
WO2004033434A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds for treatment of neurodegenerative disorders
WO2004089937A1 (ja) * 2003-04-08 2004-10-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ７員複素環誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092582A1 (de) * 2001-05-16 2002-11-21 Graffinity Pharmaceuticals Ag Protease-inhibitoren
WO2004033434A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds for treatment of neurodegenerative disorders
WO2004089937A1 (ja) * 2003-04-08 2004-10-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ７員複素環誘導体

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010039947A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Abbott Laboratories Novel compounds as calcium channel blockers
US8044069B2 (en) 2008-10-02 2011-10-25 Abbott Laboratories Compounds as calcium channel blockers
JP2012504640A (ja) * 2008-10-02 2012-02-23 アボット・ラボラトリーズ カルシウムチャネル遮断薬としての新規な化合物
US20110166143A1 (en) * 2009-10-12 2011-07-07 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic Compounds as Pesticides
US8685964B2 (en) * 2009-10-12 2014-04-01 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic compounds as pesticides
US8815869B2 (en) 2010-03-18 2014-08-26 Abbvie Inc. Lactam acetamides as calcium channel blockers
WO2013124335A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2014053450A1 (de) 2012-10-02 2014-04-10 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN114149381A (zh) * 2021-12-22 2022-03-08 欧阳瑞知 一种2,3-二氢-5-甲基-2-氧-1,3,4-噁二唑-3-丙酮的制备方法

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