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WO2008044632A1 - Dérivé de la 1-naphthyl alkylpipéridine - Google Patents

Dérivé de la 1-naphthyl alkylpipéridine Download PDF

Info

Publication number
WO2008044632A1
WO2008044632A1 PCT/JP2007/069561 JP2007069561W WO2008044632A1 WO 2008044632 A1 WO2008044632 A1 WO 2008044632A1 JP 2007069561 W JP2007069561 W JP 2007069561W WO 2008044632 A1 WO2008044632 A1 WO 2008044632A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
naphthyl
benzamide
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/069561
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinori Sekiguchi
Kosuke Kanuma
Kazunari Sakagami
Masato Hayashi
Shuhei Kashiwa
Katsunori Omodera
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to US12/444,275 priority Critical patent/US20100081825A1/en
Priority to CA002666084A priority patent/CA2666084A1/en
Priority to JP2008538701A priority patent/JPWO2008044632A1/ja
Priority to EP07829299A priority patent/EP2098509A4/en
Publication of WO2008044632A1 publication Critical patent/WO2008044632A1/ja

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Definitions

  • Non-patent Document 1 a non-peptide MCH1R antagonist, exhibits antidepressant and anxiolytic-like effects in experimental animal models.
  • MCH1R is involved not only in feeding behavior and energy metabolism, but also in depression and anxiety, and MCH receptor antagonists, especially MCH1R antagonists, have different antidepressants from the previous mechanism of action. And can be expected to be an anxiolytic drug.
  • Non-Patent Document 1 Drug Development Research 2 005, 65, p. 278-290
  • R 1 represents formula (11),
  • 1 -6 1 -6 3-6 may be substituted with an alkyl group), C alkenyloxy group, mono-C alkyl
  • Di-C canolequinoleamino group Di-C canolequinoleamino group, forminole group, carboxyl group, C
  • a 2 is a C alkylene group (wherein the C alkylene group is substituted with a C alkyl group). Provided that, when Z 1 is a formyl group, it may be a bond], formula (111),
  • z 2 is a hydroxyl group, a C alkoxy group, a C aralkyloxy group, a heterocyclic ring
  • Z 3 is — ⁇ ⁇ or NR 3 —, wherein R 3 is a hydrogen atom or a C alkyl group,
  • a 3 and A 4 are each independently a C alkylene group (wherein the C alkylene group is C
  • ⁇ 4 represents a C cycloalkyl group, a C alkoxy group (wherein the C alkoxy
  • 3 -6 1 -6 1 -6 group may be substituted with C alkoxy group), aryl group or heterocyclic group
  • ⁇ 5 is - ⁇ -, it is not a heterocyclic group.
  • ⁇ 5 is — ⁇ or NH—CO
  • ⁇ 5 represents a C alkylene group (wherein the C alkylene group is substituted with a C alkyl group).
  • ⁇ is a C alkylene group (wherein the C alkylene group is substituted with a C alkyl group)
  • a standing C alkyl group (wherein the C alkyl groups may be bonded together to form a ring).
  • V or an aryl group (wherein the aryl group is substituted with a halogen atom! /, May! /,) Or may be! /, ⁇ ,
  • Cy is a C cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • alkoxy group may be substituted with a halogen atom), aryloxy group, di-c 6 1 alkylamino group, formyl group, carboxyl group, strong rubermoyl group, C alkanoyl 6 2-6
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • R la and R lb are either a hydrogen atom and the other is a substituent selected from the group consisting of formula (11), formula (III) and formula (IV) And
  • R 2 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • Cy and n are as defined in 1) above, the compound according to 1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R la is a hydrogen atom
  • R lb is a substituent selected from the group consisting of formula (II), formula (III) and formula (IV);
  • Cy is a C cycloalkyl group, an aryl group, and the aryl group is a halogen atom,
  • heteroaryl group (wherein the heteroaryl group may be substituted with a halogen atom), or a heteroaryl group described above in 3) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a 1 is a bond or a methylene group, and the methylene group is one or two independent C
  • a aryl group, wherein the aryl group may be substituted with a halogen atom and substituted with a halogen atom!
  • Cy is an aryl group, which is a halogen atom, cyan group, nitro group, C group
  • heteroaryl group (wherein the heteroaryl group is substituted with a halogen atom! /, May! /) ,
  • Cy is an aryl group, which is a halogen atom, a nitro group, a C alkyl group (
  • Z 1 is a hydroxyl group, a C alkoxy group (wherein the C alkoxy group is a C
  • 1-6 1-6 3-6 may be substituted with an alkyl group), C alkenyloxy group, mono-C alkyl
  • a formyl group, a C alkoxycarbonyl group or a heterocyclic group hereinafter a formyl group, a C alkoxycarbonyl group or a heterocyclic group (here
  • heterocyclic group is a C alkyl group (wherein the C alkyl group is substituted with a hydroxyl group).
  • a 3 and A 4 are each independently a C alkylene group (wherein the C alkylene group is C
  • Z 1 is a hydroxyl group, a C alkoxy group (wherein the C alkoxy group is a C
  • a formyl group a C alkoxycarbonyl group or a heterocyclic group (here
  • heterocyclic group is substituted with an amino group
  • a 2 is a C alkylene group, provided that when Z 1 is a formyl group, it may be a bond.
  • a 3 and A 4 are each independently a C alkylene group (wherein the C alkylene group is C
  • a 5 is a substituent selected from the group consisting of a C alkylene group ⁇ ,
  • Z 1 is a C alkoxy group (wherein the C alkoxy group is C 1 cycloalkyl).
  • Z 2 is a hydroxyl group or a C alkoxy group
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1) to 10) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • C alkyl group means a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or carbon
  • a branched alkyl group having 3 to 6 atoms is shown.
  • a linear alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, or a hexyl group.
  • Examples of the branched alkyl group include isopropyl group, isobutyl group, tert butyl group, isopentyl group, 1-ethylpropyl group, and isohexyl group.
  • C alkylene group refers to a linear alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • Methylene group ethylene group, propylene group, butylene group, pentylene group, hexylene group
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group is A cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • a branched alkoxy group having 3 to 6 elemental atoms is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, or a hexyloxy group.
  • Examples of the branched alkoxy group include an isopropoxy group, an isobutoxy group, a tertbutoxy group, an isopentyloxy group, a 1-ethylpropoxy group, and an isohexyloxy group.
  • Heterocyclicoxy group means, for example, 3-azetidioxy group, 3-oxetanyloxy group, 3-cetanyloxy group, 3-pyrrolidinyloxy group, 3-tetrahydrofuranyloxy group, 3 tetrahydrothio These include furanyloxy group, 3-piperidinyloxy group, 2 tetrahydrobiranyloxy group, 3 tetrahydrothiopyranyloxy group, 2 piperazuroxy group, 2-morpholinyloxy group.
  • C alkylcarbonyloxy group means, for example, methylcarbonyloxy group
  • Tylcarbonyloxy group propylcarbonyloxy group, butylcarbonyloxy group, pentylcarbonyloxy group, hexylcarbonyloxy group, isopropylcarbonyloxy group, isobutylcarbonyloxy group, tert butylcarbonyloxy group, Examples thereof include an isopentylcarbonyloxy group, a 1-ethylpropylcarbonyloxy group, and an isohexylcarbonyloxy group.
  • “Mono-C alkylamino group” means an amino group having one C alkyl group
  • Di-C alkylamino group means two independent C alkyl groups.
  • “Mono-C alkylcarbonylamino group” means, for example, methylcarbonylamino group
  • Ethylcarbonylamino group propylcarbonylamino group, butylcarbonylamino group, pentylcarbonylamino group, hexylcarbonylamino group, isopropylcarbonylamino group, isobutylcarbonylamino group, tert butylcarbonylamino group Group, isopentylcarbonylamino group, 1-ethylpropylcarbonylamino group, isohexylcarbonylamino group and the like.
  • C alkanoyl group refers to a carbonyl group having a C alkyl group, for example,
  • Methylcarbonyl group Methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, propylcarbonyl group, butylcarbonyl group, pentylcarbonyl group, hexylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group
  • isobutinorecanoleponinole group tertbutinorecanoleponinole group, isopentinorecanoleponinole group, 1-ethylpropylcarbonyl group, isohexylcarbonyl group and the like.
  • methoxycarbonyl group methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group
  • C aralkyloxycarbonyl group means an aranol having 7 to 10 carbon atoms.
  • 1-6 1 represents a strong rubamoyl group having two alkyl groups, for example, a dimethylcarbamoyl group,
  • Diisopropyl-powered rubermoyl group Diisopropyl-powered rubermoyl group, diisoptylcarbamoyl group, di-tert-butylcarbamoyl group, diisopentylcarbamoyl group, di (1-ethylpropyl) carbamoyl group, diisohexylcarbamoyl group, isopropylmethylcarbamoyl group, isobutylbutylcarbamoyl group Group.
  • ⁇ C alkylsulfonyl group '' means a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a sulfonyl group or a branched alkylsulfonyl group having 3 to 6 carbon atoms For example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, a butyl senorephoninore group, a pentinoresnorenoninole group, a hexinoresnorenoninole group, an isopropinoresnorenonenole group, an isobutylsulfonyl group, a tert butylsulfonyl Group, isopentylsulfonanol group, 1-ethylpropylsulfonyl group, isohexylsulfonyl group and the like.
  • Heterocyclic group refers to a 4- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a carbon atom, such as an azetidinyl group Oxetanyl group, chetanyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrothiofuranyl group, piperidinyl group, tetrahydrobiranyl group, tetrahydrothiobiranyl group, piperazinyl group, morpholinyl group and the like.
  • aryl group refers to a monovalent group derived from the above “aryl”, and examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, and a 9H-fluorenyl group.
  • heteroaryl group refers to a monovalent group derived from the above “heteroaryl” and includes, for example, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a furyl group, an oxazolyl group, an isoxazolinol group, a chenyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group.
  • 1-6 represents a C alkyl group which may be substituted with a cis group, such as a methyl group, an ethyl group,
  • C alkyl group (wherein the C alkyl group is substituted with a hydroxyl group or an amino group)
  • V may! /,) Represents a group substituted with a hydroxyl group or an amino group, or may be! /, C alkyl group.
  • C alkylene group wherein the C alkylene group is substituted with a C alkyl group
  • the aryl group (wherein the aryl group may be substituted with a halogen atom! /, Or may be! /) ⁇ "Means one or two independent groups C alkyl group (wherein the C alkyl group
  • the methylene group may be substituted with an aryl group (wherein the aryl group may be substituted with a halogen atom)" means an aryl group (wherein The aryl group is substituted with a halogen atom! /, May! /, And is a! /, May! /, Methylene group.
  • an aryl group (wherein the aryl group is replaced with a halogen atom! /, May! /,) Or! /, May! / Represents a methylene group.
  • examples thereof include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, and a trifunoleolomethoxy group.
  • C alkoxy group wherein the C alkoxy group is substituted with a C cycloalkyl group.
  • /,) Means a heterocyclic group substituted with an amino group, such as a 3-aminoazetiduyl group, 3- Aminooxetanyl group, 3-aminominotanyl group, 3-aminopyrrolidinyl group, 3-aminotetrahydrofuranyl group, 3 Aminotetrahydrothiofuranyl group, 3-aminobiperidinyl group, 3-aminotetrahydrobiranyl group, 3 aminotetrahydrothiopyranyl group, 2 aminobiperazinyl group, 2-aminomorpholinyl group, etc. .
  • 3-aminotetrahydrothiofuranyl group 3-aminobiperidinyl group, 3-aminotetrahydrobiranyl group, 3-aminotetrahydrothiopyranyl group, 2-aminobiperazinyl group, 2-aminomorpholinyl group, etc. .
  • heterocyclic group is a hydroxyl group, a C alkyl group (wherein the C
  • heterocyclic group substituted with an amino group for example, 3-hydroxyazetidyl group, 3-hydroxyoxetanyl group, 3-hydroxycetanyl group, 3-hydroxypyrrolidinyl group, 3 —Hydroxytetrahydrofuranyl group, 3-hydroxytetrahydrothiofuranyl group, 4-hydroxypiperidinyl group, 3-hydroxytetrahydrobiranyl group, 3-hydroxytetrahydrobiranyl group, 2-hydroxypiperazinyl group, 2-hydroxy Morpholinyl group, 3-methylazetidyl group, 3-methyloxetanyl group, 3-methylginanyl group, 3-methylpyrrolidinyl group, 3-methyltetrahydrofuranyl group, 3-methyltetrahydrothiol group Lanyl group, 3-methylbiperidinyl group, 3-methyltetrahydrobiranyl group, 3-methylte Torahydroviranyl group, 4-methylbiperazinyl group, 2 methin
  • the aryl group is a halogen atom, a nitro group, a C alkyl group (here
  • 1-6 having 6 to 3 substituents selected from the group consisting of 1-6! /, May be! / ” Represents a halogen atom, a nitro group, a C alkyl group (wherein C alkyl group is substituted with halogen atom
  • C canolequinolamino group, forminore group, C alkanol group, allylcarbonyl group, C
  • the alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group or a C alkoxy group.
  • 1-6 1-6 group is substituted with halogen atom, hydroxyl group or C alkoxy group! /, May! /,), C
  • substituents selected from the group consisting of an aryl group and a heteroaryl group may be V, or a heteroaryl group (wherein the heteroaryl group is substituted with a halogen atom). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 is a bond or a methylene group
  • the methylene group is one or two independent C alkyl groups (wherein the C Archi
  • the mono-C alkylamino group may be substituted with a C cycloalkyl group
  • a C alkyl group (wherein the C alkyl group is substituted with a hydroxyl group! /, May! /), Or Substituted with an amino group! /, R ⁇ , A 2 is a C alkylene group, provided that Z 1 is formyl
  • R lb is the formula (11), ⁇ in the formula (II), Z 1 is a hydroxyl group, C alkoxy group (wherein the C alkoxy group is C In the cycloalkyl group
  • the mono-C alkylamino group may be substituted with a C cycloalkyl group
  • a 2 is a C alkylene group, provided that Z 1 is formyl.
  • Z 3 is — ⁇ or NH—
  • a 3 and A 4 are each independently a C alkylene group (wherein the C alkylene The group is a C alkyl group
  • a 5 is —O, and A 5 is a substituent selected from the group consisting of C alkylene group A 1
  • R lb is the formula (11), ⁇ in the formula (II), Z 1 is A C alkoxy group (wherein the C alkoxy group is substituted with a C cycloalkyl group)
  • Z 2 is a hydroxyl group or a C alkoxy group
  • Z 3 is -O
  • a 4 are each independently a C alkylene group (wherein the C alkylene group is C
  • a substituent selected from the group consisting of Z 5 is - ⁇ and A 5 is a C alkylene group ⁇
  • a 1 is a bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One aspect of the compounds of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another preferred embodiment of the compound of the present invention relates to a pharmaceutical composition which is an MCH receptor antagonist containing as an active ingredient at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One aspect of the compound of the present invention is depression, anxiety disorder (general anxiety disorder, post-traumatic stress disorder) containing at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Panic disorder, obsessive-compulsive disorder, social anxiety disorder, etc. attention deficit disorder, mania, manic depression, schizophrenia, mood disorder, stress, sleep disorder, seizures, memory dysfunction, cognitive impairment, dementia, Amnesia, delirium, dementia, obesity, eating disorders, appetite disorders Harm, bulimia, bulimia, anorexia, diabetes, cardiovascular disease, hypertension, dyslipidemia, myocardial infarction, movement disorders (Parkinson's disease, epilepsy, convulsions, tremors, etc.), substance abuse disorders, drugs
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease selected from the group consisting of addiction.
  • Inert solvent refers to, for example, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene and pyridine; hydrocarbon solvents such as hexane, pentane and cyclohexane; dichloromethane, chloroform, 1, 2— Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane and carbon tetrachloride; ether solvents such as tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,2 dimethoxyethane, 1,4 dioxane; ester solvents such as ethyl acetate and ethyl formate; methanol, Alcohol solvents such as ethanolanol, isopropylenoleanole, tert butinoreanoreconole, ethylene glycolanol; ketone solvents such as acetone and methylethylketone; N, N-dimethylformamide, N methylpyrrolidone, N
  • Base refers to, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, hydrogenation power, lithium; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium Alkali metal or alkaline earth metal amides such as dicyclohexylamide, lithium hexamethinoresilazide, sodium hexamethinoresilazide, potassium hexamethinoresilazide; sodium methoxide, sodium ethoxide, Lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals such as potassium tert butoxide; butyl lithium, sec —alkyl lithium such as butyl lithium, tert butyl lithium, methyl lithium; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide; Alkali metal or alkaline earth metal carbon
  • Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and acetic acid. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • the compound (I I) of the present invention can be produced by subjecting the amine compound (4) and the compound represented by the formula (5) to an alkylation reaction.
  • Compound (3) can be obtained by subjecting commercially available or known compound (2) wherein 1) and X 1 are halogen atoms to an amidation reaction.
  • the commercially available or known amine compound (1) and the commercially available or known compound (2) in which X 1 is a hydroxyl group are subjected to various amidation reactions known to those skilled in the art to obtain the compound (3).
  • the amidation reaction is, for example, in an inert solvent, in the presence or absence of a base, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl- 3- mono (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, diphenyl.
  • Step 2 Various protecting methods for protecting the amino group of compound (3) P 1 known to those skilled in the art [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Willy and Sons (See John Wiley & Sons, IN C.)] to give compound (4).
  • P 1 is a hydrogen atom
  • the ability to directly obtain compound (4) can be obtained by carrying out an amidation reaction similar to step 1 in production method 1.
  • the reducing agent is a reagent that can reduce an acyl group or a carboxyl group and convert it into an alcohol.
  • the reducing agent is a reagent that can reduce an acyl group or a carboxyl group and convert it into an alcohol.
  • X 3 represents a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • a trifluoromethanesulfonylating agent in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the ability to obtain compound (23) can be obtained.
  • the trifluoromethanesulfonylating agent include trifluoromethanesulfonic anhydride, N-phenylrubis (trifluoromethanesulfonimide), etc.
  • Step 22 Compound (24) can be obtained by reacting compound (23) with carbon monoxide and R 4b OH in an inert solvent in the presence of a transition metal catalyst and a base [Comprehensive, -One ⁇ Nick Toffs Formations (see Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC.).
  • Step 25 Use a force S to convert compound (26) to compound (27) in the same manner as in step 9 of production method 2.
  • Step 27 By the same method as in Step 7 in Production Method 2, the ability to convert compound (4) and carbonyl compound (26) or (28) to synthetic precursor (29) can be achieved.
  • Step 28 Various organic synthesis [Protection Restorative Gunorepuzu Inorganic Synthesis protecting group [rho 3 hydroxyl groups are known to those skilled in the art (Protective Groups in Organic S ynthesis) Third Edition, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, The compound (V-IV) of the present invention can be obtained by removing using INC.).
  • the present invention compound (V- II) wherein R 5 and - by the this subjected to X 2 compound and the alkylation reaction shown in, can be further converted into compounds of the present invention (V-V). Further, by subjecting the compound (V-IV) of the present invention to an alkylation reaction with the compound represented by the formula R 6 —X 2 , it can be further converted into the compound (V-VI) of the present invention.
  • R 5 , A 6 , A 7 and X 2 are as defined above.
  • Step 30 The ability to convert the compound (V-II) of the present invention into the compound (V—V) of the present invention can be achieved by the same method as in step 5 of production method 1.
  • Step 31 The compound of the present invention (V) is prepared by the same method as in Step 5 of Production Method 1 (however, a compound represented by the formula R 6 — X 2 is used in place of the compound represented by the formula R 5 — X 2 ). — It is possible to convert IV) to the compounds of the present invention (V—VI).
  • R 7b may be bonded together to form a heterocyclic group.
  • Step 32 The same method as in Step 5 in Production Method 1 (provided that a compound represented by the formula P 3 0-A 3 — X 2 is used in place of the compound represented by the formula R 5 — X 2 )
  • the compound (V-II) of the present invention can be converted into the compound (V-VII) of the present invention.
  • Step 34 By the same method as in Step 6 of Production Method 1, the compound (V-VIII) of the present invention can be converted into the compound (30).
  • the compound (V-II) of the present invention is an oxidation reaction known to those skilled in the art (see Oxidations in Organic Chemistry, 1990, American Chemical Society). ] Can be further converted into the compound (V—X) of the present invention.
  • the compound (V-X) of the present invention can be further converted to the compound (V-XI) of the present invention by subjecting it to a reductive amination reaction with the compound (32). Can do.
  • a 6 is as defined above.
  • the heterocyclic group is a hydroxyl group, a C alkyl group (wherein the C alkyl group is a hydroxyl group,
  • Step 36 The ability to convert the compound (V-II) of the present invention into the compound (V—X) of the present invention can be achieved by the same method as in step 8 of production method 2.
  • the compound (20) can be led directly to the compound (V—X) of the present invention by reacting the compound (20) with controlling the molar equivalent of the reducing agent, the reaction time, the reaction temperature, etc. in an inert solvent (New Experimental Chemistry Course, Volume 15, Oxidation and Reduction
  • the reducing agent is a reagent that can reduce an acyl group or a carboxyl group to be converted into a formyl group, and examples thereof include diisobutylaluminum hydride and sodium aluminum hydride.
  • Step 37 The compound of the present invention (V—X) can be converted to the compound of the present invention (V—XI) by the same method as in Step 7 in Production Method 2. Further, when R 8a and R 8b have an amino group, a strong lpoxyl group or a hydroxyl group as a substituent, a protecting group P 1 , P 2 or P 3 known to those skilled in the art may be introduced into these groups ( PP 2 and P 3 are as defined above).
  • the compound (V-XII) of the present invention is converted to the compound (V-XIII) of the present invention in which the substituent on the naphthalene ring group is increased by reacting with a Wittig reagent or Homer-Emmons reagent. Touch with force S.
  • IT represents a C 1 alkoxy group, R 4a OC group or 1,3-dioxolane or the like
  • a 8a and A 8b are each independently a C alkylene group (wherein the C alkylene group
  • the total number of carbons in is 6 or less.
  • X 4 represents a group (phosphonium salt or phosphite diester, etc.) used for Wittig reagent or Horner-Emmons reagent.
  • Step 38 The olefin compound (34) can be obtained by reacting the compound (V-XII) of the present invention with a Wittig reagent or Horner-Emmons reagent (33) in an inert solvent in the presence of a base. [See Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publis hers, INC.].
  • Step 39 The present compound (V—XIII) can be obtained by hydrogenating an olefin compound (34) in the presence of a transition metal catalyst in an inert solvent [Complementary Sword Nick Tofnosfor Maine Noz (Comprehensive Organic ⁇ ransrormations) 19 89, see VCH Publishers, INC.].
  • the transition metal catalyst is, for example, active activated carbon of palladium, noradium black, palladium hydroxide, platinum (IV) oxide, or Raney nickel.
  • R 10 ttC represents an alkyl group.
  • Step 40 Various hydrolysis reactions known to those skilled in the art [Protective Groups in Organic Synthes is, 3rd edition, John Wiley & Sons, INC.)] Can be converted into the compound of the present invention (V—XIV).
  • Step 41 By the same method as in Step 4 in Production Method 1, the compound (V—XIV) of the present invention can be converted to the present compound (V—XV).
  • the compound (V-III) of the present invention can be converted to the compound (V-XVI) of the present invention by subjecting it to an amidation reaction with the compound (36).
  • Step 42 Compound (VIII) of the present invention and compound by the same method as in Step 1 of Production Method 1
  • the compounds (I I) and (I II) of the present invention can be produced by subjecting the amine compound (39) or (39-1) and the compound (2) to an amidation reaction.
  • Step 43 Using the same method as in Step 3 of Production Method 1, ammine compound (37) and compound (
  • Step 44 The compound (38-1) can be obtained by reacting the amine compound (37) with the compound (10) using the same method as in Step 7 in Production Method 2.
  • Step 45 Using the same method as in Step 2 in Production Method 1, compound (38) or (38-1) It is possible to convert it into the amine compounds (39) and (391).
  • Step 46 The amine compounds (39) and (39-1) can be converted to the compounds (I I) and (I II) of the present invention by the same method as in Step 1 of Production Method 1.
  • the carbonyl compound (11) used for producing the compounds (I II) and (VI) of the present invention in the production method 2 is commercially available and is not known! It can also be manufactured as follows.
  • a 6 , R 4a , R 4b , R 5 and X 2 are as defined above.
  • Step 47 The force S is used to convert compound (6) to compound (40) in the same manner as in step 13 of production method 3.
  • Step 48 Use a force S to convert compound (40) to compound (41) in the same manner as in step 5 of production method 1.
  • Step 49 Using the same method as in Step 4 in Production Method 1, convert compound (41) into compound (8) with a force S.
  • a carbonyl compound (45) that is not commercially available or is not known can be produced as follows. [0083] [Chemical 24]
  • Step 51 The ability to obtain compound (43) by reacting compound (42) with Wittig reagent or Horner-Emmons reagent (33) in the same manner as in step 38 of production method 4 can be achieved.
  • Step 52 In compound (43), A 8b represents a bond, and R 9 represents a C alkoxy group.
  • the compound can be converted with a force S by converting it to a carbonyl compound (44) in the same manner as in Step 40 of Production Method 4.
  • the compounds (I IV) and (V—XVII) of the present invention can be produced by oxidizing the nitrogen atom of the piperidine of the compounds (I I) and (V—I) of the present invention.
  • Step 53 Compounds of the present invention (I-I) and (V-I) in an inert solvent are known to those skilled in the art as tertiary amine oxidants [Oxidations in Organic Chemistry (Oxidatio ns in Organic Chemistry), 1990, American Chemistry Society (American The compound of the present invention (I-IV) and (V-XVII), which are piperidine N-oxides, can be obtained by reaction with Chemical Society).
  • Examples of the oxidizing agent known to those skilled in the art include 3-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, peracetic acid, vanadium or t-butyl hydroperoxide in the presence of molybdenum catalyst.
  • the compound (I) of the present invention forms a salt and it is used as a pharmaceutical, it is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic acids such as hydrochlorides, sulfates, hydrobromides, nitrates and phosphates, acetates, oxalates, lactates, citrates. Salts with organic acids such as malate, tartrate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the force S used is not limited to these salts.
  • the compound (I) of the present invention contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, a single compound and a mixture thereof are included as the compound of the present invention. Moreover, when this invention compound (I) forms a hydrate or a solvate, these are also contained in the scope of the present invention. Furthermore, the compound (I) of the present invention is labeled with an isotope (eg, D, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S, 12 5 I, etc.)!
  • an isotope eg, D, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S, 12 5 I, etc.
  • the MCH receptor antagonist and the pharmaceutical composition of the present invention each comprise the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, as it is or together with a pharmacologically acceptable carrier.
  • pharmacologically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials, such as excipients in solid preparations (eg, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, cornstarch).
  • binders eg, crystalline cenololose, sucrose, D-mannitole, dextrin, Hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropylmethylcellulose, polybulurpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, etc., disintegrants (eg starch, canolepoxymethylenorescenellose, canolepoxymethi Noresenorelose canolecium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, low substituted hydroxypropylcellulose, etc.) or solvents in liquid formulations (eg water for injection, alcohol Monoole, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, etc.), solubilizing agents (eg, polyethylene glycol, propylene
  • preservatives e.g., noroxybenzoic acid estenoles, chlorobutanol monoure, penzino leanoreconole, phenetino leenoreconole, dehydroacetic acid, sorbine, if necessary
  • Acid e.g., noroxybenzoic acid estenoles, chlorobutanol monoure, penzino leanoreconole, phenetino leenoreconole, dehydroacetic acid, sorbine, if necessary
  • antioxidants eg, sulfites, ascorbic acid, etc.
  • colorants e.g., ascorbic acid, etc.
  • sweeteners e.g., ascorbic acid, etc.
  • adsorbents e.g., ascorbic acid, etc.
  • the MCH receptor antagonist and pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenous, topical, rectal administration, etc.).
  • the dosage forms include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, powders, troches, capsules (including soft capsules), liquids, injections (for example, subcutaneous injections, Intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, Ointments, creams, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), sustained-release agents (eg, sustained-release microcapsules), pellets, infusions, etc.
  • the dosage of the MCH receptor antagonist and the pharmaceutical composition of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, patient age, weight and symptoms. For example, when treating an adult patient, the dosage is 1 to 2000 mg per day, and this amount is administered once or divided into several times a day.
  • MCH receptor antagonist when used as an active ingredient in a pharmaceutical composition, it is also used in other mammals other than humans that are not intended to be used only in humans. For example, recent advances in the area of animal health care indicate that the use of MCH receptor antagonists in the treatment of obesity in domestic animals (eg, cats, dogs, etc.) and that the disease or disorder is not clear. It is conceivable to use MCH receptor antagonists for other non-domestic animals (eg food animals such as sushi, chickens and fish).
  • the “room temperature” mentioned in the examples means to show a temperature of 0 ° C. to 40 ° C.
  • “Silica gel 60 N” and “Chromatorex N H” when purified using column chromatography were those commercially available from Kanto Chemical and Fuji Silysia, respectively.
  • Silica gel 60 F commercially available from Merck is used for TLC when purified using PTLC.
  • MS spectrum Shimadzu LCMS_2010EV, micromass Platform LC or micromass
  • GCT NMR spectrum 600 MHz (JNM-ECA600, JEOL), 300 MHz (INOVA300, Varian Inc.) or 200 MHz (GEMINI2000 / 200, Varian Inc.)
  • the compound names in the examples are ACD / Name (ACD / Labs 8.00, Advanced Chemistry Develo pment Inc.).
  • Example 1 Synthesis of 3-methoxy-N- [l-( ⁇ 7-[(2-methoxyethoxy) methyl] -2-naphthyl ⁇ methyl) piperidin-4-yl] benzamide hydrochloride Step 1 1: Under a nitrogen atmosphere, add LiAlH (81.6 g) to a THF (1.25 L) suspension under ice cooling.
  • Step 12 A DMSO (800 mL) solution of the compound obtained in Step 11 (181 g) was added dropwise to a suspension of 60% oily NaH (38.5 g) in DMSO (800 mL) under a nitrogen atmosphere. After stirring at room temperature for 30 minutes, 1-bromo-2-methoxyethane (160 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 22 hours. The reaction solution was charged with H 0 (1.50 L) and extracted three times with EtOAc (1.50 L, 500 m, 500 mL). The organic layers were combined, washed with H 0 (500 mL), dried over MgSO, and concentrated under reduced pressure.
  • naphthalene-2,7-dirudimethanol 58.8 g, colorless solid
  • Step 1 3 MnO (295) was added to a solution of the compound (83.5 g) obtained in Step 1 2 in CHCl (1.25 L).
  • Step 1-4 DMF (780 mL) suspension of tert-butyl 4-aminobiperidine-1-carboxylate (78.0 g) and 3_methoxybenzoic acid (65.2 g) in Et N (130 mL), HOBt ' H 0 (71.7 g) and EDC′HC1 (82.8 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After adding H 0 (1.56 L) and stirring in a water bath for 1.5 hours, the solid was collected by filtration and tert-butyl 4-[(3-methoxybenzoyl) amino] piperidine-1-carboxylate (126 g, A colorless solid was obtained.
  • Step 15 AcOH (13.6 mL) and NaBH (OAc) (68.7) were added to a CHC1 solution (530 m) of the compound obtained in Step 1 3 (52.8 g) and the compound obtained in Step 1 4 (50.6 g). g)
  • Step 1 6 To a suspension of the compound obtained in Step 1 5 (1.00 g) in EtOAc (10.0 mL), add 4 M HCl / EtOAc solution (1.10 mL) was added and stirred at room temperature for 5 hours. The resulting solid was collected by filtration to give the title compound (1.06 g, colorless solid).
  • Step 3 1 Under a nitrogen atmosphere, NaBH (30.9 g) was added to a THF (1.60 L) solution of dimethylnaphthalene-2,7-dicarboxylate (100 g), and then heated to 60 ° C. MeOH was added dropwise, heated to reflux for 6 hours, and further stirred at room temperature for 12 hours. Concentrated hydrochloric acid (70.0 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. The resulting solid was filtered off through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. EtOAc (2.00 L) and CHC1 (500 mL) were added to the residue, and the resulting solid was filtered off. The filtrate is H
  • Step 3-2 MnO (184 g) was added to a toluene (1.38 L) suspension of the compound (57.1 g) obtained in Step 3-1, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain methyl 7-formyl-2-naphthoate (52.2 g, colorless solid).
  • H NMR (200 MHz, CDCl, ⁇ ): 4.02 (s, 3 ⁇ ), 7.92—8.02 (m, 2 ⁇ ), 8.07 (dd, J 8.4, 1
  • Step 3-3 Using the same procedure as in Step 1-5, the title compound (92.3 g, 92.1 g) was obtained from the compound (52.1 g) obtained in Step 3-2 and the compound (59.8 g) obtained in Step 1-4. Colorless solid)
  • Step 6-1 Using the same method as in Step 1-2, from the compound (2.34 g) obtained in Step 1-1 and Etl (1.94 g), [7- (ethoxymethyl) -2-naphthyl] Methanol (1.03 g) was obtained.
  • H NMR (200 MHz, CDC1, ⁇ ): 1.27 (t, J 7.0 Hz, 3H), 1.79 (brs, 1H), 3.59 (q, J
  • Step 6-2 Using the same method as in Step 3-2, 7- (ethoxymethyl) -2-naphthaldehyde (580 mg) was obtained from the compound (980 mg) obtained in Step 6-1. .
  • Step 6 3: tert_Butyl 4-aminobiperidine-1-carboxylate (35.0 g) of CHC1 (35
  • Step 6-4 The title compound (457 mg) was obtained from the compound (300 mg) obtained in Step 6-2 and the compound (300 mg) obtained in Step 6-3 using the same method as in Step 15 )
  • Step 7-1 Using the same procedure as in Step 6-1, from the compound (19.0 g) and Mel (18.7 g) obtained in Step 3-1, methyl 7- (methoxymethyl) -2-naphthoate ( 12.7 g) was obtained.
  • Step 7-2 Using the same procedure as in Step 1-1, [7- (methoxymethyl) -2-naphthyl] methanol (9.68 g) was obtained from the compound (11.5 g) obtained in Step 7-1. Obtained.
  • Step 7-3 Using the same method as in Step 3-2, 7- (methoxymethyl) -2-naphthaldehyde (8.65 g) was obtained from the compound obtained in Step 7-2 (9.66 g). .
  • Step 7-4 Step 1-5 and Using a similar procedure, tert-butyl (1- ⁇ [7_ (1) was obtained from the compound obtained in Step 7-3 (8.55 g) and tert-butylpiperidin-4-ylcarbamate (7 ⁇ 13 g). Methoxymethyl) -2-naphthyl] methyl ⁇ piperidine-4-yl) force rubamate (10.1 g) was obtained. : H NMR (200 MHz, CDC1, ⁇ ): 1.37-1.56 (m, 2 ⁇ ), 1.44 (s, 9 ⁇ ), 1.82-2.00 (m, 2 ⁇ )
  • Step 7-5 To a solution of the compound obtained in Step 7-4 (10.1 g) in EtOAc (100 mL) was added 4 M HCl / EtOAc solution (100 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1 M NaOH aqueous solution was added to the residue, and the mixture was extracted twice with CHC1. The combined organic layer was dried over Na 2 SO and concentrated under reduced pressure to give 1 _ ⁇ [7- (methoxymethyl) -2-naphthyl] methyl ⁇ piperidine-4-amamine (7.44 g, colorless solid). It was.
  • Step 7-6 Add 3_Fluoro-4-methoxybenzoic acid (179 mg), Et N (300 ⁇ L), HOBt to a solution of the compound obtained in Step 7-5 (250 mg) in DMF (5.00 mL). 'H 0 (202 mg) and EDOH
  • Example 7 Using the same method as in Example 7, the compounds of Example 8 to Example 21 were obtained.
  • Example 22 Using the same method as in Example 22, the compounds of Example 23 to Example 34 were obtained.
  • Step 35-1 Using the same procedure as in Step 1-2, from the compound (13.8 g) obtained in Step 1-1 and 2- (2-bromoethoxy) tetrahydro-2H-pyran (15.3 g), (7 _ ⁇ [2- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethoxy] methyl ⁇ _2-naphthyl) methanol (10.7 g) was obtained.
  • Step 35-2 Using the same method as in Step 1-3, from the compound (10.7 g) obtained in Step 35-1, 7 _ ⁇ [2- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethoxy] Methyl ⁇ _2-naphthaldehyde (3.65 g) was obtained.
  • Step 35-3 Using the same method as in Step 1-5, from the compound (3.64 g) obtained in Step 35-2 and the compound (2.71 g) obtained in Step 1-14, in Example 32, The resulting compound (5.27 g) was obtained.
  • Step 35-4 A mixed solution of the compound obtained in Example 32 (4.96 g) in AcOH (84.0 mL), THF (42.0 mL) and H 0 (21.0 mL) was stirred at 50 ° C. for 2.5 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and CHC1 and saturated aqueous NaHCO solution were added to the residue. The organic layer is separated from the aqueous layer and Na
  • Example 37 Synthesis of ⁇ - ⁇ 1-[(7- ⁇ [2- (Dimethylamino) ethoxy] methyl ⁇ _2-naphthyl) methyl] piperidin-4-yl ⁇ -3_methoxybenzamide
  • Example 36 Using the same method as in Example 36, the title compound (58.0 mg) was obtained from the compound obtained in Example 35 (1.00 g) and 2 M Me NH / THF solution (1.12 mL).

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Description

明 細 書 技術分野
[0001] 本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上 許容される塩に関する。
背景技術
[0002] うつ病及び不安障害は主要な精神疾患を構成しており、近年、うつ病及び不安障 害の生涯罹患率は増加の一途をたどって!/、ると考えられて!/、る。これまでに抗うつ薬 として、モノアミン仮説に基づいた三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant : TCA) , 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor : S SRI)、 セロトニン一ノノレアドレナリン再取り込み阻害薬 (serotonin and noradrenaline reuptak e inhibitor : SNRI)などが開発されている。抗不安薬としては、 γ _アミノ酪酸機序（G ABA)に基づいたベンゾジァゼピン系薬剤が用いられてきた力 近年、 SSRI及び S NRI力 S、パニック障害及び強迫性障害などのべンゾジァゼピン系薬剤が作用を有さ ない不安障害にも有効であることが示され、不安障害においても第一選択薬となって いる。し力、しながら、問題点としては SSRI及び SNRIには奏効しない難治性のうつ病 患者が存在すること、また抗うつ及び抗不安作用発現に数週間の服用が必要なこと などが挙げられる。そこで、既存薬と異なる作用機序に基づいた抗うつ及び抗不安 薬の開発が望まれている。
[0003] ストレスはうつ病及び不安障害の発症の成因として考えられている力 近年、脳内 で生合成される種々の神経ペプチドがストレス反応において中心的役割を果たす分 子として注目されている。神経ペプチドの一つであるメラニン凝集ホルモン (melanin- concentrating hormone： MCH)は 19個のアミノ酸から生合成され、脳では辺縁系な どに幅広く分布する。 MCH受容体はこれまでにメラニン凝集ホルモン 1型受容体（M CH1R)とメラニン凝集ホルモン 2型受容体（MCH2R)の 2つのサブタイプが知られ ている。 MCH2Rはげつ歯類には発現しておらず、未だその生理機能は解明されて いないが、 MCH1Rは摂食行動及びエネルギー代謝と深く関連することが明ら力、とな つている。また、 MCH1Rはストレス応答及び情動の調節にも深く関与することが報 告されている。 MCHによる視床下部 下垂体 副腎皮質（hypothalamus-pituitary- adrenal : HPA)系活性化は、 MCH1R拮抗剤及び副腎皮質刺激ホルモン放出因子 (corticotropin-releasing factor: CRF)の中和抗体で拮抗される。 MCHは視床下部 からの CRF遊離促進を介し、 HPA系を活性化させると推測される。さらに、 MCH1R は意欲及び報酬に関与する側坐核に多く分布している力 この部位に MCHを注入 すると強制水泳試験においてうつ様症状が認められ、逆に MCH遺伝子欠損マウス は抗うつ様症状を示す。また、 MCH1R遺伝子欠損マウスを用いた検討により、 MC H1Rは側坐核において報酬に関与するドーパミン神経の活性を抑制的に制御して いること力 S示されている。さらに，非ペプチド性 MCH1R拮抗剤である ATC0175は 実験動物モデルにおいて抗うつ及び抗不安様作用を示す (非特許文献 1)。以上の 事実より、 MCH1Rは摂食行動及びエネルギー代謝のみならず、うつ及び不安にも 関与することが示唆され、 MCH受容体拮抗剤、特に MCH1R拮抗剤はこれまでの 作用機序と異なる抗うつ及び抗不安薬となる可能性があると期待できる。
[0004] 最近、ナフタレン骨格を有する MCH受容体拮抗剤は特許文献 1並びに非特許文 献 2及び 3に開示されている。し力、しながら、これら文献には、ナフタレン骨格に置換 基を導入することにより、 MCH受容体拮抗作用が増強されることにつ!/、ては開示も 示唆もない。
[0005] 特許文献 1：国際公開第 2004/046110号パンフレット
非特許文献 1 :ドラック デベロップメント リサーチ（Drug Development Research) 2 005年、第 65巻、 p. 278 - 290
非特許文献 2 :第 224回アメリカ化学会 MEDI— 343、 2002年
非特許文献 3 :バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ (Bioo rganic & Medicinal Chemistry Letters) 2006年、第 16巻、 p. 5445— 5450 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、 MCH受容体拮抗作用に基づいた、うつ病、不安障害 (全般性不安障 害、外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫性障害、社会性不安障害など）、注意 欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記 憶機能障害、認知障害、認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障 害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心 筋梗塞、運動障害 (パーキンソン病、てんかん、痙攣、振戦など）、薬物乱用障害、薬 物依存症などの疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容さ れる塩を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らはナフタレン骨格を有する新規化合物につき鋭意検討を重ねた結果、 下記、式 (I)で表される置換ナフタレン化合物が優れた MCH受容体拮抗作用を有 することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到った。
[0008] 即ち、本発明は、
1)式 (1)、
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[ここで、式（I)中、 R1は式（11)、
[化 2]
Ζ1-Α*^ ( Π )
[式（II)中、 z1は水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シク
1 -6 1 -6 3-6 口アルキル基で置換されていてもよい）、 C アルケニルォキシ基、モノー C アル
2- 6 1 -6 キルアミノ基（ここで、該モノー C アルキルアミノ基は C シクロアルキル基で置換
1 - 6 3-6
されていてもよい）、ジ一 C ァノレキノレアミノ基、ホルミノレ基、カルボキシル基、 C
1 - 6 1 -6 アルコキシカルボニル基又はへテロ環基にこで、該ヘテロ環基は水酸基、 c アル
1 -6 キル基 (ここで、該 C アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されて!/、てもよ!/、）又
1 - 6
はァミノ基で置換されて!/、る }であり、
A2は C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置換され ていてもよい）であり、但し、 Z1がホルミル基のとき、結合手であってもよい]、 式（111)、
[化 3] a?-A3 - i*-A*~| (m )
{式 (III)中、 z2は水酸基、 C アルコキシ基、 C ァラルキルォキシ基、ヘテロ環
1 -6 7- 10
ォキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基、ジー C アルキルアミノ基、カルボ
1 - 6 1 -6
キシル基、 C アルカノィル基、 C ァラルキルォキシカルボニル基、ジー C ァ
2-6 7- 10 1 -6 ルキルアミノカルボニル基又はへテロ環基であり、
Z3は— Ο 又は NR3—であり、ここで R3は水素原子又は C アルキル基であり、
1 -6
A3及び A4はそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C
1 -6 1 -6 1 アルキル基で置換されていてもよい）であり、但し、 Z2がへテロ環基のとき、 A3は結 6
合手であってもよい }、及び
式（IV)、
[化 4]
Figure imgf000006_0001
{式（IV)中、 ζ4は C シクロアルキル基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキ
3 -6 1 -6 1 -6 シ基は C アルコキシ基で置換されていてもよい）、ァリール基又はへテロ環基であ
1 -6
り、但し、 ζ5がー ο—のとき、ヘテロ環基ではなぐ
Ζ5は—Ο 又は NH— CO であり、
Α5は C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置換され
1—6 6 1
ていてもよい） }から成る群から選ばれる置換基であり、
Βは C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置換されて
1 1—6 1—6
いてもよい）であり、
Α1は結合手又は C アルキレン基にこで、該 C アルキレン基は 1個又は 2個の独
1 -6 1 -6
立した C アルキル基 (ここで、該 C アルキル基は共に結合して環を形成してもよ V、）又はァリール基（ここで、該ァリール基はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）で 置換されてレ、てもよ!/、 }であり、
Cyは C シクロアルキル基、ァリール基又はへテロアリール基であるにこで、該ァリ
3-6
ール基又は該ヘテロァリール基はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル
1 -6 基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子、水酸基又は C アルコキシ基で置
1 -6 1 -6
換されていてもよい）、 C アルケニル基、水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C
2-6 1 -6 1 アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジー c 6 1 アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C アルカノィ 6 2-6
ノレ基、ァリールカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、モノー C アルキル力
1 - 6 1 -6
ルポニルァミノ基、 C アルキルカルボニルォキシ基、モノー C アルキルアミノカ
1 -6 1 -6 ルポニル基、ジー C アルキルアミノカルボニル基、 C アルキルチオ基、 C ァ
；ニル基、ァリール基及びへテロアリール基からなる置換基群 Xから選ば れる置換基を 1から 3個有していてもよい }であり、
nは 0又は 1である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、
2)式 (V)、
[化 5]
Figure imgf000007_0001
{ここで、式 (V)中、 Rla及び Rlbは、いずれか一方が水素原子であり、他方が式 (11)、 式 (III)及び式 (IV)から成る群から選ばれる置換基であり、
R2は水素原子又は C アルキル基であり、
1 -6
Cy及び nは上記 1)の定義の通りである }で表される上記 1)に記載の化合物又 はその医薬上許容される塩、
3)式 (V)中、
Rlaが水素原子であり、
Rlbが式 (II)、式 (III)及び式 (IV)から成る群から選ばれる置換基であり、
R2が水素原子である、上記 2)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、 [0011] 4)式 (V)中、
Cyが C シクロアルキル基、ァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、シァ
3-6
ノ基、ニトロ基、 C アルキル基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子、水酸基
1-6 1-6
又は C アルコキシ基で置換されて!/、てもよ!/、）、 C アルケニル基、水酸基、 C
1-6 2-6 1-6 アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）
1-6
、ァリールォキシ基、ジー C ァノレキノレアミノ基、ホルミノレ基、 C アルカノィル基、
1-6 2-6
ァリールカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、モノー C アルキルカルボ二
1-6 1-6
ノレアミノ基、 C アルキルカルボニルォキシ基、モノー C アルキルアミノカルボ二
1-6 1-6
ル基、 C アルキルチオ基、ァリール基及びへテロアリール基からなる群から選ばれ
1-6
る置換基を 1から 3個有して!/、てもよい }又はへテロアリール基（ここで、該ヘテロァリ 一ル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）である、上記 3)に記載の化合物又 はその医薬上許容される塩、
[0012] 5)式（V)中、
A1が結合手又はメチレン基にこで、該メチレン基は 1個又は 2個の独立した C ァ
1-6 ルキル基 (ここで、該 c アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はァリー
1-6
ル基（ここで、該ァリ一ル基はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）で置換されてレヽ てもよい }であり、
Cyがァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C ァ
1-6 ルキル基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）、 C
1-6 2-6 アルケニル基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置
1-6 1-6
換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジ C アルキルアミノ基、 C アルカノィ
1-6 2-6 ル基、 C アルコキシカルボニル基及び C アルキルチオ基からなる群から選ばれ
1-6 1-6
る置換基を 1から 3個有して!/、てもよい }又はへテロアリール基（ここで、該ヘテロァリ 一ル基はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）であり、
nが 0である、上記 4)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
[0013] 6)式 (V)中、
Cyがァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、ニトロ基、 C アルキル基（
1-6
ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）、 C アルケニ
1-6 2-6 ル基、 c アルコキシ基（ここで、該 c アルコキシ基はハロゲン原子で置換されて
1-6 1-6
いてもよい）、ジ C ァノレキノレアミノ基、 C アルカノィル基及び C アルキルチ
1-6 2-6 1-6
ォ基からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有していてもよい }であり、但し、置換 位置は 3位モノ置換、 3, 4—ジ置換、 3, 5—ジ置換又は 3, 4, 5—トリ置換である、上 記 5)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
7)式（V)中、
Rlbが式 (11)、
[式（II)中、 Z1が水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シク
1-6 1-6 3-6 口アルキル基で置換されていてもよい）、 C アルケニルォキシ基、モノー C アル
2-6 1-6 キルアミノ基（ここで、該モノー C アルキルアミノ基は C シクロアルキル基で置換
1-6 3-6
されていてもよい）、ホルミル基、 C アルコキシカルボニル基又はへテロ環基 {ここ
1-6
で、該ヘテロ環基は C アルキル基（ここで、該 C アルキル基は水酸基で置換さ
1-6 1-6
れて!/、てもよ!/、）又はアミノ基で置換されて!/、る }であり、
A2が C アルキレン基であり、但し、 Z1がホルミル基のとき、結合手であってもよい]
1-6 式（111)、
{式 (III)中、 z2が水酸基、 C アルコキシ基、 C ァラルキルォキシ基、アミノ基、
1-6 7-10
モノー C ァノレキノレアミノ基、ジ C ァノレキノレアミノ基、 C ァラノレキノレオキシカ
1-6 1-6 7-10
ルポニル基又はへテロ環基であり、
Z3がー Ο 又は NR3—であり、ここで R3が水素原子又は C アルキル基であり、
1-6
A3及び A4がそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C
1-6 1-6 1 アルキル基で置換されてレ、てもよ!/、）であり }、及び
6
式（IV)、
{式（IV)中、 z4が C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ
1—6 6 1—
基で置換されていてもよい）又はへテロ環基であり、但し、 Z5が— o のとき、ヘテロ 環基ではなぐ
Z5が— O 又は— NH— CO であり、
A5が C アルキレン基 }から成る群から選ばれる置換基である、上記 6)に記載の化 合物又はその医薬上許容される塩、
[0015] 8)式 (V)中、
Rlbが式 (11)、
{式（II)中、 Z1が水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シク
1 -6 1 -6 3-6 口アルキル基で置換されていてもよい）、 C アルケニルォキシ基、モノー C アル
2- 6 1 -6 キルアミノ基（ここで、該モノー C アルキルアミノ基は C シクロアルキル基で置換
1 - 6 3-6
されていてもよい）、ホルミル基、 C アルコキシカルボニル基又はへテロ環基（ここ
1 -6
で、該ヘテロ環基はァミノ基で置換されている）であり、
A2が C アルキレン基であり、但し、 Z1がホルミル基のとき、結合手であってもよい }
1 - 6 式（111)、
{式 (III)中、 z2が水酸基、 C アルコキシ基、 C ァラルキルォキシ基、アミノ基、
1 -6 7- 10
モノー C アルキルアミノ基、ジー C アルキルアミノ基又はへテロ環基であり、
1 -6 1 -6
Z3が - O—又は一 NH—であり、
A3及び A4がそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C
1 -6 1 -6 1 アルキル基で置換されてレ、てもよ!/、）であり }、及び
6
式（IV)、
{式（IV)中、 z4が C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ
1—6 6 1—
基で置換されてレ、てもよ!/、）であり、
Z5が o であり、
A5が C アルキレン基 }から成る群から選ばれる置換基であり、
1 - 6
A1が結合手又はメチレン基にこで、該メチレン基はァリール基 (ここで、該ァリール基 はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよい }である、上記 7)に 記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
[0016] 9)式 (V)中、
Rlbが式 (11)、
{式（II)中、 Z1が C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シクロアルキ
1 -6 1 -6 3-6
ル基で置換されていてもよい）又は C アルケニルォキシ基であり、 A2が C ァノレキレン基 }、
1-6
式（111)、
{式（III)中、 Z2が水酸基又は C アルコキシ基であり、
1-6
Z3が—o であり、
A3及び A4がそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C
1-6 1-6 1 アルキル基で置換されてレ、てもよ!/、）であり }、及び
6
式（IV)、
{式（IV)中、 z4が C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ
1—6 6 1—
基で置換されてレ、てもよ!/、）であり、
z5が o -であり、
A5が C アルキレン基 }から成る群から選ばれる置換基であり、
1-6
A1が結合手である、上記 8)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
10)式 (I)で表される化合物が、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
N-(l-{[7- (ヒドロキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシベンズ アミド、
Ν-{1-[(7-ホルミノレ- 2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド、 3-クロ口- N-(l-{[7- (エトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -4-フルォ 口べンズアミド、、
3,5-ジメトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベン ズアミド、
3,5-ジメトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -4- メチルベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベンズァ ミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -4-メチ ノレベンズアミド、 3-クロ口- 5-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) ベンズアミド、 メトキシベンズアミド、 ノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7- (プロポキシメチル )-2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル)ベン ズアミド、
N-[l-({7- [(ァリルォキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メトキシべ ンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[2- (ベンジルォキシ)エトキシ]メチル }-2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィ ル}-3_メトキシベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-エトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メト キシベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-プロポキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ィノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-イソプロポキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] - 3-メトキシベンズアミド、
-ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)エトキシ]メチルト 2-ナ フチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
N-[l-({7-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メ トキシベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-ピロリジン- 1-ィルエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピペリ ジン- 4-ィノレ]ベンズアミド、 Ν-{1-[(7-{[2- (ジメチルァミノ)エトキシ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリジン- 4-ィル } -3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(テトラヒドロフラン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチルト 2-ナフチル)メ チル]ピペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(4-メチルビペラジン- 1-ィル)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピペリ ジン- 4-ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-ピロリジン- 1-ィルェチル)ァミノ]メチル }-2-ナフチル)メチル] ピぺリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
N-(l-{[7-({[2- (ジメチルァミノ)ェチル]アミノ}メチル )-2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4 -ィル )-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-モルホリン- 4-ィルェチル)ァミノ]メチル }-2-ナフチル)メチル ]ピペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
Ν-{1-[(7-{[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィル]メチル }-2-ナフチル)メチノレ]ピ ペリジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[[2- (ジメチルァミノ)ェチル] (メチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピぺ リジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(3-メチルブチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリジン-
4-ィル }ベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[(シクロプロピルメチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィ ル}-3_メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-メトキシェチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピぺリジン -4-ィル }ベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル)ァミノ]メチル }-2-ナフチル)メチル ]ピペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
ベンジル N-{[7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナフ チル]メチル }-beta_ァラニナート、
Ν-{1-[(7-{[(2-アミノエチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリジン- 4-ィル }-3_ メトキシベンズアミド、 3-メトキシ -N_(l-{[7-({[2- (メチルァミノ)ェチル]アミノ}メチル )_2-ナフチル]メチル }ピぺ リジン- 4-ィノレ)ベンズアミド、
N-[l-({7-[(3-ァミノピロリジン- 1-ィル)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7- [(ピロリジン- 3-ィルァミノ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン -4-ィルコベンズアミド、
3-メトキシ _Ν-{1-[(7-{[(ピロリジン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチルト 2-ナフチル)メチル]ピ ペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
3-エトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4- ィノレ]ベンズアミド、
メチル 3-({[1-({7_[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] アミノ}カルボ二ノレ)ベンゾアート、
3- (ジメチルァミノ) -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2_ナフチル }メチル)ピペリジ ン- 4-ィルコベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3- (トリ フルォロメチル)ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3- (トリ フルォロメトキシ)ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メチ ルベンズアミド、
3-シァノ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-フエ ノキシベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-ビニ ルベンズアミド、
3-ァセチル -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4- ィノレ]ベンズアミド、 N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-ニト 口べンズアミド、、
3-クロ口- N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4-ィル] -3- (メ チルチオ)ベンズアミド、
5-クロ口- N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ニコチンアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(2-メトキシエトキシ) -2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル)ベン ズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ] -2-ナフチル }メチル)ピぺリジン-
4-ィル]ベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(3-メトキシプロポキシ )-2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル)ベ ンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(2-ォキソェチル )-2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベンズ アミド、
N-(l-{[7-(2-ヒドロキシェチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシべ ンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)ェチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ィノレ]ベンズアミド、
3-ェチル -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
3-クロ口- 4-フルォ口- N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィ ノレ)ベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-(l-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }ェチル)ピぺリジン- 4 -ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(4-ォキソブチル )-2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル)ベンズ アミド、 N-(l-{[7-(4-ヒドロキシブチル) -2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシべ ンズアミド、
ェチル 3-[7-({4-[(3_メトキシベンゾィル)ァミノ]ピペリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナフチ ル]プロパノアート、
N-(l-{[7-(3-ヒドロキシプロピル) -2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシべ ンズアミド、
7_({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル) -N-(2-ピロリジン- 1-ィ ルェチル) -2-ナフトアミド、
2-(3，4-ジクロロフエニル) -N-(l-{[7- (メトキシメチノレ)ナフタレン- 2-ィル]メチノレ }ピペリ ジン- 4-ィル)ァセトアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン- 2-ィル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -2 ，2-ジフエニルァセトアミド、
2,2-ビス (4-クロ口フエニル) -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチノレ]ナフタレン- 2-イノレ} メチル)ピぺリジン- 4-ィル]ァセトアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン- 2-ィル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル]チ ォフェン- 3-カルボキサミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン- 2-ィル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -9 H-フルオレン- 9-カルボキサミド、
-4-ィルコベンズアミド、
である上記 1)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
[0018] 11)上記 1)から 10)のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分として含有する医薬組成物、
[0019] 12) MCH受容体拮抗剤である上記 11)に記載の医薬組成物、及び
[0020] 13)上記 1)から 10)のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分として含有する、うつ病、不安障害、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失 調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、健 忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病 、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害、薬物乱用障害、薬 物依存症からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬組成物。
発明の効果
[0021] 本発明化合物は MCH受容体拮抗活性を有しており、従って、 MCH受容体拮抗 作用に基づいた、うつ病、不安障害 (全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニツ ク障害、強迫性障害、社会性不安障害など）、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合 失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、 健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿 病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害 (パーキンソン病、 てんかん、痙攣、振戦など）、薬物乱用障害、薬物依存症などの予防及び治療に有 効である。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 本明細書中で用いられる用語は以下に定義される通りである。
[0023] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「C アルキル基」とは、炭素原子を 1から 6個有する直鎖状アルキル基又は炭素
1 -6
原子を 3から 6個有する分岐鎖状アルキル基を示す。直鎖状アルキル基とは、メチル 基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基である。分岐鎖状ァ ルキル基とは、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、 tert ブチル基、イソペンチ ル基、 1 ェチルプロピル基、イソへキシル基などである。
「C アルキレン基」とは、炭素原子を 1から 6個有する直鎖状アルキレン基を示し、
1 - 6
メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、へキシレン基であ
「C シクロアルキル基」とは、炭素原子を 3から 6個有する環状アルキル基を示し、
3-6
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基である。
「C アルケニル基」とは、少なくとも 1個の二重結合を含み、炭素原子を 2から 6個
2- 6
有する直鎖状アルケニル基又は炭素原子を 3から 6個有する分岐鎖状アルケニル基 を示す。直鎖状アルケニル基とは、例えば、ビュル基、ァリル基、 3—ブテュル基、 4 ペンテュル基、 5—へキセニル基などである。分岐鎖状アルケニル基とは、例えば 、 1ーメチルー 2 ブテュル基、 2 メチルー 2 ブテュル基、 2 メチルー 3 ブテニ ル基、 2—メチルー 2—ペンテュル基などである。
「C アルコキシ基」とは、炭素原子を 1から 6個有する直鎖状アルコキシ基又は炭
1 - 6
素原子を 3から 6個有する分岐鎖状アルコキシ基を示す。直鎖状アルコキシ基とは、 メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキ シ基である。分岐鎖状アルコキシ基とは、例えば、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、 tert ブトキシ基、イソペンチルォキシ基、 1 ェチルプロポキシ基、イソへキシルォ キシ基などである。
「C アルケニルォキシ基」とは、少なくとも 1個の二重結合を含み、炭素原子を 2か
2- 6
ら 6個有する直鎖状アルケニルォキシ基又は炭素原子を 3から 6個有する分岐鎖状 アルケニルォキシ基を示す。直鎖状アルケニルォキシ基とは、例えば、ビュルォキシ 基、ァリルォキシ基、 3—ブテュルォキシ基、 4 ペンテュルォキシ基、 5—へキセニ ノレォキシ基などである。分岐鎖状アルケニルォキシ基とは、例えば、 1—メチル— 2— ブテュルォキシ基、 2 メチルー 2 ブテュルォキシ基、 2 メチルー 3 ブテュルォ キシ基、 2—メチルー 2—ペンテュルォキシ基などである。
「ァリールォキシ基」とは、例えば、フエニルォキシ基、ナフチルォキシ基などである
〇
「C ァラルキルォキシ基」とは、炭素原子を 7から 10個有するァラルキルォキシ
7— 10
基を示し、例えば、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基などである。
「ヘテロ環ォキシ基」とは、例えば、 3—ァゼチジュルォキシ基、 3—ォキセタニルォ キシ基、 3—チェタニルォキシ基、 3—ピロリジニルォキシ基、 3—テトラヒドロフラニル ォキシ基、 3 テトラヒドロチオフラニルォキシ基、 3 ピペリジニルォキシ基、 2 テト ラヒドロビラニルォキシ基、 3 テトラヒドロチォピラニルォキシ基、 2 ピぺラジュルォ キシ基、 2—モルホリニルォキシ基などである。
「C アルキルカルボニルォキシ基」とは、例えば、メチルカルボニルォキシ基、ェ
1 -6
チルカルボニルォキシ基、プロピルカルボニルォキシ基、ブチルカルボニルォキシ基 、ペンチルカルボニルォキシ基、へキシルカルボニルォキシ基、イソプロピルカルボ ニルォキシ基、イソブチルカルボニルォキシ基、 tert ブチルカルボニルォキシ基、 イソペンチルカルボニルォキシ基、 1 ェチルプロピルカルボニルォキシ基、イソへキ シルカルボニルォキシ基などである。
「モノー C アルキルアミノ基」とは、 C アルキル基を 1個有するアミノ基を示し、
1 -6 1 -6
例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ブチルァミノ基、ペンチル アミノ基、へキシルァミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルァミノ基、 tert ブチル アミノ基、イソペンチルァミノ基、 1 ェチルプロピルアミノ基、イソへキシルァミノ基な どである。
「ジ—C アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立した C アルキル基を 2個有する
1 -6 1 - 6
アミノ基を示し、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジ ブチルァミノ基、ジペンチルァミノ基、ジへキシルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、ジィ ソプロピルアミノ基、ジイソブチルァミノ基、ジー tert ブチルァミノ基、ジイソペンチ ルァミノ基、ジー（1 ェチルプロピル）アミノ基、ジイソへキシルァミノ基、イソプロピル メチルァミノ基、イソブチルイソプロピルアミノ基などである。
「モノー C アルキルカルボニルァミノ基」とは、例えば、メチルカルボニルァミノ基
1 -6
、ェチルカルボニルァミノ基、プロピルカルボニルァミノ基、ブチルカルボニルァミノ基 、ペンチルカルボニルァミノ基、へキシルカルボニルァミノ基、イソプロピルカルボ二 ルァミノ基、イソブチルカルボニルァミノ基、 tert ブチルカルボニルァミノ基、イソぺ ンチルカルボニルァミノ基、 1 ェチルプロピルカルボニルァミノ基、イソへキシルカ ルポニルァミノ基などである。
「C アルカノィル基」とは、 C アルキル基を有するカルボ二ル基を示し、例えば
2-6 1 -5
、メチルカルボニル基、ェチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボ 二ノレ基、ペンチルカルボニル基、へキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基
、イソブチノレカノレポニノレ基、 tert ブチノレカノレポニノレ基、イソペンチノレカノレポニノレ基 、 1 ェチルプロピルカルボニル基、イソへキシルカルボニル基などである。
「C アルコキシカルボニル基」とは、 C アルコキシ基を有するカルボ二ル基を示
1 -6 1 -6
し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基
、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 tert ブトキシカルボニル 基、イソペンチルォキシカルボニル基、 1 ェチルプロポキシカルボニル基、イソへキ シルォキシカルボニル基などである。
「ァリールカルボニル基」とは、ァリール基を有するカルボ二ル基を示し、例えば、フ ェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基などである。
「C ァラルキルォキシカルボニル基」とは、炭素原子を 7から 10個有するァラノレ
7— 10
キルォキシカルボ二ル基を示し、例えば、ベンジルォキシカルボニル基、フエネチノレ ォキシカルボニル基などである。
「モノー C アルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上に 1個の C アルキル
1 -6 1 -6 基を有する力ルバモイル基を示し、例えば、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモ イノレ基、プロピル力ルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基
、へキシルカルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、イソブチルカルバモイル基
、 tert ブチルカルバモイル基、イソペンチルカルバモイル基、 1 ェチルプロピル 力ルバモイル基、イソへキシルカルバモイル基などである。
「ジー C アルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上にそれぞれ独立した C
1 -6 1 アルキル基を 2個有する力ルバモイル基を示し、例えば、ジメチルカルバモイル基、
6
ジェチルカルバモイル基、ジプロピル力ルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジ ペンチルカルバモイル基、ジへキシルカルバモイル基、ェチルメチルカルバモイル基
、ジイソプロピル力ルバモイル基、ジイソプチルカルバモイル基、ジー tert ブチルカ ルバモイル基、ジイソペンチルカルバモイル基、ジー（1 ェチルプロピル）カルバモ ィル基、ジイソへキシルカルバモイル基、イソプロピルメチルカルバモイル基、イソブ チルイソプロピル力ルバモイル基などである。
「C アルキルチオ基」とは、炭素原子を 1から 6個有する直鎖状アルキルチオ基又
1 -6
は炭素原子を 3から 6個有する分岐鎖状アルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ 基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、へキシルチオ 基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、 tert ブチルチオ基、イソペンチルチオ 基、 1 ェチルプロピルチオ基、イソへキシルチオ基などである。
「C アルキルスルホニル基」とは、炭素原子を 1から 6個有する直鎖状アルキルス
1 -6
ルホニル基又は炭素原子を 3から 6個有する分岐鎖状アルキルスルホ二ル基を示し、 例えば、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチル スノレホニノレ基、ペンチノレスノレホニノレ基、へキシノレスノレホニノレ基、イソプロピノレスノレホニ ノレ基、イソブチルスルホニル基、 tert ブチルスルホニル基、イソペンチルスルホニ ノレ基、 1 ェチルプロピルスルホニル基、イソへキシルスルホニル基などである。 「ヘテロ環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ば れる 1から 3個のへテロ原子を含有する 4から 6員の複素環基を示し、例えば、ァゼチ ジニル基、ォキセタニル基、チェタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テ トラヒドロチオフラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォビラ ニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などである。
「ァリール」とは、炭素原子を 6から 14個有する芳香環を示し、例えば、ベンゼン、ナ フタレン、アントラセン、 9H—フノレオレンなどである。
「ヘテロァリール」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選 ばれる 1から 3個のへテロ原子を含有する 5から 10員の芳香族複素環を示し、例えば 、ピロ一ノレ、ピラゾーノレ、イミダゾーノレ、フラン、ォキサゾーノレ、イソキサゾ一ノレ、チオフ ェン、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、インド 一ノレ、ベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、ベンズイミダゾーノレ、ベンズ才キサゾーノレ、ベ ンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイソキサゾ一ノレ、ベンゾイソチアゾール、 キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、シンノリン、 9H—キサンテ ンなどである。
「ァリール基」とは、上記「ァリール」から導かれる 1価基を示し、例えば、フエニル基 、ナフチル基、アントラセニル基、 9H—フルォレニル基などである。
「ヘテロァリール基」とは、上記「ヘテロァリール」から導かれる 1価基を示し、例えば 、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリノレ 基、チェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダ ジニノレ基、ピラジュル基、インドリノレ基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、ベンズィ ミダゾリル基、ベンズォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベン ゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル 基、キノキサリニル基、フタラジュル基、シンノリニル基、 9H—キサンテュル基などで ある。
「C アルキル基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子、水酸基又は C ァ
1 1 1—6 ルコキシ基で置換されて！/、てもよ！/、）」とは、ハロゲン原子、水酸基又は C アルコキ
1 -6 シ基で置換されていてもよい C アルキル基を示し、例えば、メチル基、ェチル基、
1 -6
プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、 ter t ブチル基、イソペンチル基、 1 ェチルプロピル基、イソへキシル基、フルォロメチ ル基、ジフルォロメチル基、トリフノレオロメチノレ基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシ ェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシブチル 基、 5 ヒドロキシペンチル基、 6 ヒドロキシへキシル基、メトキシメチル基、 2 メトキ シェチル基、 1ーメトキシプロピル基、 3—メトキシプロピル基、 4ーメトキシブチル基、 5—メトキシペンチル基、 6—メトキシへキシル基などである。
「C アルキル基（ここで、該 C アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されて
1 -6 1 -6
V、てもよ!/、）」とは、水酸基又はアミノ基で置換されてレ、てもよ!/、C アルキル基を示
1 -6
し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、 イソプロピル基、イソブチル基、 tert ブチル基、イソペンチル基、 1 ェチルプロピ ル基、イソへキシル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプ 口ピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシブチル基、 5—ヒドロキシペンチル 基、 6 ヒドロキシへキシル基、アミノメチル基、 2 アミノエチノレ基、 1ーァミノプロピル 基、 3—ァミノプロピル基、 4 アミノブチノレ基、 5—ァミノペンチル基、 6—ァミノへキ シル基などである。
「C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置換されて
1 1—6 1
いてもよい）」とは、 C アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 C アルキレン基
1 -6 1 -6
を示す。
「C アルキレン基にこで、該 C アルキレン基は 1個又は 2個の独立した C ァ
1 1—6 1 ルキル基 (ここで、該 c アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はァリー
1 - 6
ル基（ここで、該ァリ一ル基はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）で置換されてレヽ てもよい }」とは、 1個又は 2個の独立した C アルキル基（ここで、該 C アルキル基
1 -6 1 -6 は共に結合して環を形成してもよい）又はァリール基 (ここで、該ァリール基はハロゲ ン原子で置換されてレ、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよ!/、直鎖状 C アルキレン基を
1 -6
示す。
「メチレン基にこで、該メチレン基はァリール基（ここで、該ァリール基はハロゲン原 子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい }」とは、ァリール基（ここで、該ァ リ一ル基はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよ!/、メチレン基 を示す。
「メチレン基にこで、該メチレン基は 1個又は 2個の独立した C アルキル基（ここ
1 -6
で、該 C アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はァリール基 (ここで、
1 -6
該ァリール基はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよ!/、 }」と は、 1個又は 2個の独立した C アルキル基（ここで、該 C アルキル基は共に結合
1 -6 1 -6
して環を形成してもよい）又はァリール基 (ここで、該ァリール基はハロゲン原子で置 換されて!/、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよ!/、メチレン基を示す。
「C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていて
1 -6 1 -6
もよ!/、)」とは、ハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ基を示し、例え
1 - 6
ば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシノレ ォキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、 tert ブトキシ基、イソペンチルォキシ 基、 1 ェチルプロポキシ基、イソへキシルォキシ基、フルォロメトキシ基、ジフルォロ メトキシ基、トリフノレオロメトキシ基などである。
「C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シクロアルキル基で置換さ
1 -6 1 -6 3-6
れていてもよい）」とは、 C シクロアルキル基で置換されていてもよい C アルコキ
3-6 1 -6 シ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルォ キシ基、へキシルォキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、 tert ブトキシ基、ィ ソペンチルォキシ基、 1 ェチルプロポキシ基、イソへキシルォキシ基、シクロプロピ ノレメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、 2—メチルシクロプロピルメトキシ基、シクロぺ ンチルメトキシ基、 2—メチルシクロブチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、 1 シクロプロピルエトキシ基、 2—シクロプロピルエトキシ基などである。
「C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ基で置換されて
1 1—6 1
いてもよい）」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ ルォキシ基、へキシルォキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、 tert ブトキシ基 、イソペンチルォキシ基、 1 ェチルプロポキシ基、イソへキシルォキシ基、 2—メトキ シエトキシ基、 2—エトキシエトキシ基、 2—プロポキシエトキシ基、 2—ブトキシェトキ シ基、 2 ペンチルォキシエトキシ基、 2 へキシルォキシエトキシ基、 3 メトキシプ 口ポキシ基、 4ーメトキシブトキシ基、 5—メトキシペンチルォキシ基、 6—メトキシへキ シルォキシ基、 2 （1 ェチルプロポキシ）エトキシ基、 2—メトキシー 1 メチルエト キシ基、 2—メトキシー 2—メチルエトキシ基などである。
「モノ一 C アルキルアミノ基（ここで、該モノ一 C アルキルアミノ基は C シクロ
1 -6 1 - 6 3-6 アルキル基で置換されて!/、てもよ!/、）」とは、 C シクロアルキル基で置換されて!/、て
3-6
もよ!/、C アルキル基を 1個有するアミノ基を示し、例えば、メチルァミノ基、ェチルァ
1 - 6
ミノ基、プロピルアミノ基、ブチルァミノ基、ペンチルァミノ基、へキシルァミノ基、イソプ 口ピルアミノ基、イソブチルァミノ基、 tert ブチルァミノ基、イソペンチルァミノ基、 1 ェチルプロピルアミノ基、イソへキシルァミノ基、シクロプロピルメチルァミノ基、シク ロブチルメチルァミノ基、 2—メチルシクロプロピルメチルァミノ基、シクロペンチルメチ ルァミノ基、 2—メチルシクロブチルメチルァミノ基、シクロへキシルメチルァミノ基、 1 「ヘテロ環基（ここで、該ヘテロ環基はァミノ基で置換されて!/、る）」とは、ァミノ基で 置換されているヘテロ環基を示し、例えば、 3—アミノアゼチジュル基、 3—アミノォキ セタニル基、 3—ァミノチェタニル基、 3—ァミノピロリジニル基、 3—アミノテトラヒドロフ ラニル基、 3—アミノテトラヒドロチオフラニル基、 3—アミノビペリジニル基、 3—ァミノ テトラヒドロビラニル基、 3 アミノテトラヒドロチォピラニル基、 2 アミノビペラジニル 基、 2—ァミノモルホリニル基などである。
「ヘテロ環基にこで、該ヘテロ環基は C アルキル基（ここで、該 C アルキル基
1 - 6 1 -6
は水酸基で置換されてレ、てもよ!/、）又はアミノ基で置換されて!/、る }」とは、水酸基で 置換されてレ、てもよ!/、C アルキル基又はアミノ基で置換されて!/、るへテロ環基を示
1 -6
し、例えば、 3—メチルァゼチジュル基、 3—メチルォキセタニル基、 3—メチルチエタ ニル基、 3—メチルピロリジニル基、 3—メチルテトラヒドロフラニル基、 3—メチルテトラ ヒドロチオフラニル基、 3—メチルビペリジニル基、 3—メチルテトラヒドロビラニル基、 3 ーメチルテトラヒドロチォピラニル基、 4ーメチルピペラジニル基、 2—メチルモルホリニ ーヒドロキシメチルチェタニル基、 3—ヒドロキシメチルピロリジニル基、 3—ヒドロキシメ チルテトラヒドロフラニル基、 3—ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフラニル基、 4ーヒドロ キシメチルピペリジニル基、 3—ヒドロキシメチルテトラヒドロビラニル基、 3—ヒドロキシ メチルテトラヒドロチォピラニル基、 4ーヒドロキシメチルピペラジニル基、 2—ヒドロキシ メチルモルホリニル基、 3—（2—ヒドロキシェチル）ァゼチジュル基、 3—（2—ヒドロキ シェチル）ォキセタニル基、 3—（2—ヒドロキシェチル）チェタニル基、 3—（2—ヒドロ キシェチル）ピロリジニル基、 3—（2—ヒドロキシェチル）テトラヒドロフラニル基、 3— (
2—ヒドロキシェチル）テトラヒドロチオフラニル基、 3—（2—ヒドロキシェチル）ピペリジ 二ノレ基、 3—（2—ヒドロキシェチノレ）テトラヒドロビラニル基、 3—（2—ヒドロキシェチノレ )テトラヒドロチォピラニル基、 4一（2—ヒドロキシェチノレ）ピペラジニル基、 2—（2—ヒ ドロキシェチル）モルホリニル基、 3—アミノアゼチジュル基、 3—アミノォキセタニル基 、 3—アミノチエタ二ノレ基、 3—ァミノピロリジニノレ基、 3—アミノテトラヒドロフラニノレ基、
3—アミノテトラヒドロチオフラニル基、 3—アミノビペリジニル基、 3—アミノテトラヒドロ ビラニル基、 3—アミノテトラヒドロチォピラニル基、 2—アミノビペラジニル基、 2—アミ ノモルホリニル基などである。
「ヘテロ環基にこで、該ヘテロ環基は水酸基、 C アルキル基（ここで、該 C ァ
1 -6 1 - 6 ルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されてレ、てもよ!/、）又はアミノ基で置換されて いる }」とは、水酸基、水酸基又はアミノ基で置換されてレ、てもよ!/、C アルキル基或
1 -6
いはアミノ基で置換されているヘテロ環基を示し、例えば、 3—ヒドロキシァゼチジュ ル基、 3—ヒドロキシォキセタニル基、 3—ヒドロキシチェタニル基、 3—ヒドロキシピロリ ジニル基、 3—ヒドロキシテトラヒドロフラニル基、 3—ヒドロキシテトラヒドロチオフラニル 基、 4ーヒドロキシピペリジニル基、 3—ヒドロキシテトラヒドロビラニル基、 3—ヒドロキシ テトラヒドロビラニル基、 2—ヒドロキシピペラジニル基、 2—ヒドロキシモルホリニル基、 3—メチルァゼチジュル基、 3—メチルォキセタニル基、 3—メチルチェタニル基、 3— メチルピロリジニル基、 3—メチルテトラヒドロフラニル基、 3—メチルテトラヒドロチオフ ラニル基、 3—メチルビペリジニル基、 3—メチルテトラヒドロビラニル基、 3—メチルテ トラヒドロビラニル基、 4ーメチルビペラジニル基、 2 メチノレモノレホリニノレ基、 3 ヒドロ キシメチノレアゼチジュノレ基、 3—ヒドロキシメチノレ才キセタニノレ基、 3—ヒドロキシメチ フラニル基、 3—ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフラニル基、 4ーヒドロキシメチルピぺ ロビラニル基、 4ーヒドロキシメチルピペラジニル基、 2 ヒドロキシメチルモルホリニル 基、 3—（2 ヒドロキシェチル）ァゼチジュル基、 3—（2 ヒドロキシェチル）ォキセタ 二ノレ基、 3—（2 ヒドロキシェチル）チェタニル基、 3—（2 ヒドロキシェチル）ピロリ ジニル基、 3—（2 ヒドロキシェチル）テトラヒドロフラニル基、 3—（2 ヒドロキシェチ ル）テトラヒドロチオフラニル基、 3—（2 ヒドロキシェチル）ピペリジニル基、 3—（2— ヒドロキシェチル）テトラヒドロビラニル基、 3—（2 ヒドロキシェチル）テトラヒドロビラ二 ル基、 4一（2 ヒドロキシェチル）ピペラジニル基、 2—（2 ヒドロキシェチル）モルホ リニル基、 3—アミノメチルァゼチジュル基、 3—ァミノメチルォキセタニル基、 3—アミ ノメチルチェタニル基、 3—ァミノメチルピロリジニル基、 3—アミノメチルテトラヒドロフ ラニル基、 3—アミノメチルテトラヒドロチオフラニル基、 4 アミノメチルビペリジニル基 、 3—アミノメチルテトラヒドロビラニル基、 3—アミノメチルテトラヒドロビラニル基、 4 アミノメチルビペラジニル基、 2 ァミノメチルモルホリニル基、 3 アミノアゼチジュル 基、 3—ァミノォキセタニル基、 3—ァミノチェタニル基、 3—ァミノピロリジニル基、 3— アミノテトラヒドロフラニノレ基、 3—アミノテトラヒドロチオフラニル基、 3—アミノビペリジ ン、 3 ミノテ卜ラヒド、ロビラ二ノレ基、 3 ミノテ卜ラヒド、ロビラ二ノレ基、 2 ミノピペラ ジニル基、 2—ァミノモルホリニル基などである。
「ァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、ニトロ基、 C アルキル基（ここ
1 -6
で、該 C アルキル基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）、 C アルケニル基
1 -6 2-6
、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置換されて！/、て
1 -6 1 -6
もよい）、ジー C アルキルアミノ基、 C アルカノィル基及び C アルキルチオ基
1 -6 2-6 1 -6 からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有して!/、てもよい }」とは、ハロゲン原子、 ニトロ基、 C アルキル基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子で置換されて
1 -6 1 -6
いてもよい）、 C アルケニル基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は ハロゲン原子で置換されていてもよい）、ジ—C アルキルアミノ基、 C アルカノィ
1-6 2-6
ル基及び C アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有して!/、て
1-6
もよぃァリール基を示す。
「ァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキ
1-6 ル基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）、 C アル
1-6 2-6 ケニル基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置換さ
1-6 1-6
れていてもよい）、ァリールォキシ基、ジ C アルキルアミノ基、 C アルカノィル
1-6 2-6
基、 C アルコキシカルボニル基及び C アルキルチオ基からなる群から選ばれる
1-6 1-6
置換基を 1から 3個有していてもよい }」とは、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C
1-6 アルキル基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）、 C
1-6 2 アルケニル基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で
1 1
置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジ— C アルキルアミノ基、 C アル力
1-6 2-6 ノィノレ基、 C アルコキシカルボニル基及び C アルキルチオ基からなる群から選
1-6 1-6
ばれる置換基を 1から 3個有して!/、てもよ!/、ァリール基を示す。
「ァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキ
1-6 ル基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子、水酸基又は C アルコキシ基で
1- 6 1-6 置換されてレ、てもよ!/、）、 C アルケニル基、水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該
2-6 1-6
C アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジー
1-6
C ァノレキノレアミノ基、ホルミノレ基、 C アルカノィル基、ァリールカルボニル基、 C
1-6 2-6 1 アルコキシカルボニル基、モノー C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキノレ
1—6 1—6
カルボニルォキシ基、モノー c アルキルアミノカルボニル基、 C アルキルチオ基
1-6 1-6
、ァリール基及びへテロアリール基からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有して いてもよい }」とは、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基（ここで、該 C
1-6 1 アルキル基はハロゲン原子、水酸基又は C アルコキシ基で置換されていてもよ 6 1-6
い）、 C アルケニル基、水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は
2-6 1-6 1-6
ハロゲン原子で置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジ—C アルキルアミノ
1-6
基、ホルミノレ基、 C アルカノィル基、ァリールカルボニル基、 C アルコキシカルボ
2- 6 1-6 二ノレ基、モノー C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキルカルボニルォキシ基
1-6 1-6 、モノー C アルキルアミノカルボニル基、 C アルキルチオ基、ァリール基及びへ
1-6 1-6
テロアリール基からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有していてもよいァリール 基を示す。
「ァリール基又はへテロアリール基にこで、該ァリール基又は該ヘテロァリール基 はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基（ここで、該 C アルキル基は
1-6 1-6
ハロゲン原子、水酸基又は C アルコキシ基で置換されて!/、てもよ!/、)、 C ァルケ
1-6 2-6 ニル基、水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で
1-6 1-6
置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジ—C アルキルアミノ基、ホルミル基、
1-6
カルボキシル基、力ルバモイル基、 C アルカノィル基、ァリールカルボニル基、 C
2-6 1 アルコキシカルボニル基、モノー C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキル力
1 1
ルボニルォキシ基、モノー C アルキルアミノカルボニル基、ジー C アルキルアミ
1-6 1-6
ノカルボニル基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルホニル基、ァリール基及び
1-6 1-6
ヘテロァリール基からなる置換基群 Xから選ばれる置換基を 1から 3個有していてもよ い }」とは、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基（ここで、該 C アルキ
1-6 1-6 ル基はハロゲン原子、水酸基又は C アルコキシ基で置換されて!/、てもよ!/、）、 C
1-6 2-6 アルケニル基、水酸基、 c アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン
1-6 1-6
原子で置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジ—C アルキルアミノ基、ホル
1-6
ミノレ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C アルカノィル基、ァリールカルボニル
2-6
基、 c アルコキシカルボニル基、モノー C アルキルカルボニルァミノ基、 C ァ
1 1— 1 ノレキルカルボニルォキシ基、モノー C アルキルアミノカルボニル基、ジー C アル
1-6 1-6 キルアミノカルボニル基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルホニル基、ァリー
1-6 1-6
ル基及びへテロアリール基からなる置換基群 Xから選ばれる置換基を 1から 3個有し てレ、てもよ!/、ァリール基又はへテロアリール基を示す。
「ヘテロァリール基（ここで、該ヘテロァリール基はハロゲン原子で置換されていても ょレ、）」とは、ハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基を示す。
本発明化合物の一態様は、式 (I)
[化 6]
Figure imgf000029_0001
、 n及び置換基群 Xは前記と同意義である }で表される置換ナフタレン化合物及びそ の医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式 ）
[化 7]
Figure imgf000029_0002
Rla及び Rlbは、いずれか一方が水素原子であり、他方が式 (11)、式 (III)及び式 (IV) から成る群から選ばれる置換基であり、 R2は水素原子又は C アルキル基であり、 A
1 -6
\ Cy及び nは上記態様の定義の通りである上記態様に記載の化合物及びその医薬 上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式 (V)中、 Rlaが水素原子であり、 Rlbが 式 (11)、式 (III)及び式 (IV)から成る群から選ばれる置換基であり、 R2が水素原子で ある上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式 (V)中、 Cyが C シクロアルキル基、
3-6
ァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル
1 -6 基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子、水酸基又は C アルコキシ基で置
1 -6 1 -6
換されていてもよい）、 C アルケニル基、水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C
2-6 1 -6 1 アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジー c 6 1 ァノレキノレアミノ基、ホルミノレ基、 C アルカノィル基、ァリールカルボニル基、 C
- 6 2 -6 1 -6 アルコキシカルボニル基、モノー C アルキルカルボニルァミノ基、 C アルキル力
1 -6 1 -6
ルボニルォキシ基、モノー C アルキルアミノカルボニル基、 C アルキルチオ基、
1 -6 1 -6
ァリール基及びへテロアリール基からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有して V、てもよい }又はへテロアリール基（ここで、該ヘテロァリール基はハロゲン原子で置 換されていてもよい）である上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩 に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式 (V)中、 A1が結合手又はメチレン基に こで、該メチレン基は 1個又は 2個の独立した C アルキル基（ここで、該 C アルキ
1-6 1-6 ル基は共に結合して環を形成してもよい）又はァリール基 (ここで、該ァリール基はハ ロゲン原子で置換されてレ、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよい }であり、 Cyがァリール 基 {ここで、該ァリール基はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基（ここ
1-6
で、該 C アルキル基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）、 C アルケニル基
1-6 2-6
、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置換されて！/、て
1-6 1-6
もよい）、ァリールォキシ基、ジ C ァノレキノレアミノ基、 C アルカノィル基、 C
1-6 2-6 1-6 アルコキシカルボニル基及び c アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を
1-6
1から 3個有して!/、てもよい }又はへテロアリール基（ここで、該ヘテロァリール基はハ ロゲン原子で置換されていてもよい）であり、 nが 0である上記態様に記載の化合物又 はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式 ）中、 Cyがァリール基にこで、該ァ リール基はハロゲン原子、ニトロ基、 C アルキル基（ここで、該 C アルキル基はハ
1-6 1-6
ロゲン原子で置換されてレ、てもよ!/、）、 C アルケニル基、 C アルコキシ基（ここで
2-6 1-6
、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ジー C アルキル
1-6 1-6 アミノ基、 C アルカノィル基及び C アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換
2-6 1-6
基を 1から 3個有していてもよい }であり、但し、置換位置は 3位モノ置換、 3, 4—ジ置 換、 3, 5—ジ置換又は 3, 4, 5—トリ置換である上記態様に記載の化合物又はその 医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式 (V)中、 Rlbが式 (11)、 [式 (II)中、 Z1が 水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シクロアルキル基で
1-6 1-6 3-6
置換されていてもよい）、 C アルケニルォキシ基、モノー C アルキルアミノ基（ここ
2-6 1-6
で、該モノー C アルキルアミノ基は C シクロアルキル基で置換されていてもよい）
1-6 3-6
、ホルミル基、 C アルコキシカルボニル基又はへテロ環基にこで、該ヘテロ環基は
1-6
C アルキル基（ここで、該 C アルキル基は水酸基で置換されて!/、てもよ!/、）又は ァミノ基で置換されて!/、る }であり、 A2が C アルキレン基であり、但し、 Z1がホルミル
1-6
基のとき、結合手であってもよい]、式 (111)、 {式 (III)中、 Z2が水酸基、 C アルコキ
1-6 シ基、 C ァラルキルォキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基、ジ C ァ
7-10 1-6 1-6 ルキルアミノ基、 C ァラルキルォキシカルボニル基又はへテロ環基であり、 Z3がー
7-10
〇—又は NR3—であり、ここで R3が水素原子又は C アルキル基であり、 A3及び
1-6
A4がそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アル
1 1—6 1—6 キル基で置換されて!/、てもよ!/、)であり }、及び式 (IV)、 {式 (IV)中、 Z4が C アルコ
1-6 キシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ基で置換されて!/、てもよ!/、）又
1-6 1-6
はへテロ環基であり、但し、 z5が— o のとき、ヘテロ環基ではなぐ z5が— o 又は
— NH— CO であり、 A5が C アルキレン基 }から成る群から選ばれる置換基であ
1-6
る上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式 (V)中、 Rlbが式 (11)、 {式 (II)中、 Z1が 水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シクロアルキル基で
1-6 1-6 3-6
置換されていてもよい）、 C アルケニルォキシ基、モノー C アルキルアミノ基（ここ
2-6 1-6
で、該モノー C アルキルアミノ基は C シクロアルキル基で置換されていてもよい）
1-6 3-6
、ホルミル基、 C アルコキシカルボニル基又はへテロ環基（ここで、該ヘテロ環基は
1-6
ァミノ基で置換されて!/、る）であり、 A2が C アルキレン基であり、但し、 Z1がホルミル
1-6
基のとき、結合手であってもよい }、式 (111)、 {式 (III)中、 z2が水酸基、 C アルコキ
1-6 シ基、 C ァラルキルォキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基、ジ C ァ
7-10 1-6 1-6 ルキルアミノ基又はへテロ環基であり、 Z3がー Ο 又は NH—であり、 A3及び A4が それぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基
1 1—6 1—6 で置換されて!/、てもよ!/、）であり }、及び式 (IV)、 {式 (IV)中、 Z4が C アルコキシ基
1-6
(ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、 Z
1-6 1-6
5がー O であり、 A5が C アルキレン基 }から成る群から選ばれる置換基であり、 A1
1-6
が結合手又はメチレン基にこで、該メチレン基はァリール基 (ここで、該ァリール基は ノ、ロゲン原子で置換されてレ、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよい }である上記態様に 記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式 (V)中、 Rlbが式 (11)、 {式 (II)中、 Z1が C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シクロアルキル基で置換され
1 -6 1 -6 3- 6
ていてもよい）又は C アルケニルォキシ基であり、 A2が C アルキレン基 }、式（III
2 -6 1 -6
)、 {式 (III)中、 Z2が水酸基又は C アルコキシ基であり、 Z3がー O であり、 A3及
1 -6
び A4がそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C ァ
6 1 1—6 ルキル基で置換されてレ、てもよ!/、）であり }、及び式（IV)、 {式（IV)中、 Z4が C アル
1 -6 コキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ基で置換されていてもよい）
1 -6 1 - 6
であり、 Z5がー Ο であり、 A5が C アルキレン基 }から成る群から選ばれる置換基
1 -6
であり、 A1が結合手である上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩 に関する。
本発明化合物の好まし!/、具体的な化合物は、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
N-(l-{[7- (ヒドロキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシベンズ アミド、
Ν-{1-[(7-ホルミノレ- 2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド、 3-クロ口- N-(l-{[7- (エトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -4-フルォ 口べンズアミド、、
3,5-ジメトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベン ズアミド、
3,5-ジメトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -4- メチルベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベンズァ ミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -4-メチ ルベンズアミド、
3-クロ口- 5-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) ベンズアミド、 メトキシベンズアミド、 ノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7- (プロポキシメチル )-2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル)ベン ズアミド、
N-[l-({7- [(ァリルォキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メトキシべ ンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[2- (ベンジルォキシ)エトキシ]メチル }-2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィ ル}-3_メトキシベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-エトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メト キシベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-プロポキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ィノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-イソプロポキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] - 3-メトキシベンズアミド、
-ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)エトキシ]メチルト 2-ナ フチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
N-[l-({7-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メ トキシベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-ピロリジン- 1-ィルエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピペリ ジン- 4-ィノレ]ベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[2- (ジメチルァミノ)エトキシ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリジン- 4-ィル } -3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(テトラヒドロフラン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチルト 2-ナフチル)メ チル]ピペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(4-メチルビペラジン- 1-ィル)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピペリ ジン- 4-ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-ピロリジン- 1-ィルェチル)ァミノ]メチル }-2-ナフチル)メチル] ピぺリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
N-(l-{[7-({[2- (ジメチルァミノ)ェチル]アミノ}メチル )-2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4 -ィル )-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-モルホリン- 4-ィルェチル)ァミノ]メチル }-2-ナフチル)メチル ]ピペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
Ν-{1-[(7-{[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィル]メチル }-2-ナフチル)メチノレ]ピ ペリジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[[2- (ジメチルァミノ)ェチル] (メチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピぺ リジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(3-メチルブチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリジン-
4-ィル }ベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[(シクロプロピルメチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィ ル}-3_メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-メトキシェチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピぺリジン -4-ィル }ベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル)ァミノ]メチル }-2-ナフチル)メチル ]ピペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
ベンジル N-{[7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナフ チル]メチル }-beta_ァラニナート、
Ν-{1-[(7-{[(2-アミノエチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリジン- 4-ィル }-3_ メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -N_(l-{[7-({[2- (メチルァミノ)ェチル]アミノ}メチル )_2-ナフチル]メチル }ピぺ リジン- 4-ィノレ)ベンズアミド、
N-[l-({7-[(3-ァミノピロリジン- 1-ィル)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7- [(ピロリジン- 3-ィルァミノ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン -4-ィルコベンズアミド、
3-メトキシ _Ν-{1-[(7-{[(ピロリジン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチルト 2-ナフチル)メチル]ピ ペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
3-エトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4- ィノレ]ベンズアミド、
メチル 3-({[1-({7_[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] アミノ}カルボ二ノレ)ベンゾアート、
3- (ジメチルァミノ) -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2_ナフチル }メチル)ピペリジ ン- 4-ィルコベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3- (トリ フルォロメチル)ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3- (トリ フルォロメトキシ)ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メチ ルベンズアミド、
3-シァノ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-フエ ノキシベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-ビニ ルベンズアミド、
3-ァセチル -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4- ィノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-ニト 口べンズアミド、、
3-クロ口- N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4-ィル] -3- (メ チルチオ)ベンズアミド、
5-クロ口- N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ニコチンアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(2-メトキシエトキシ) -2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル)ベン ズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ] -2-ナフチル }メチル)ピぺリジン-
4-ィル]ベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(3-メトキシプロポキシ )-2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル)ベ ンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(2-ォキソェチル )-2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベンズ アミド、
N-(l-{[7-(2-ヒドロキシェチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシべ ンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)ェチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ィノレ]ベンズアミド、
3-ェチル -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
3-クロ口- 4-フルォ口- N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィ ノレ)ベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-(l-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }ェチル)ピぺリジン- 4 -ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(4-ォキソブチル )-2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル)ベンズ アミド、
N-(l-{[7-(4-ヒドロキシブチル) -2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシべ ンズアミド、
ェチル 3-[7-({4-[(3_メトキシベンゾィル)ァミノ]ピペリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナフチ ル]プロパノアート、
N-(l-{[7-(3-ヒドロキシプロピル) -2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシべ ンズアミド、
7_({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピペリジン- 1-ィル }メチル) -N-(2-ピロリジン- 1-ィ ルェチル) -2-ナフトアミド、
2-(3，4-ジクロロフエニル) -N-(l-{[7- (メトキシメチノレ)ナフタレン- 2-ィル]メチノレ }ピペリ ジン- 4-ィル)ァセトアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン- 2-ィル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -2 ，2-ジフエニルァセトアミド、
2,2-ビス (4-クロ口フエニル) -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチノレ]ナフタレン- 2-イノレ} メチル)ピぺリジン- 4-ィル]ァセトアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン- 2-ィル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル]チ ォフェン- 3-カルボキサミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン- 2-ィル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -9 H-フルオレン- 9-カルボキサミド、
-4-ィルコベンズアミド、
又はその医薬上許容される塩である。
本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも 1つの化合物又はその 医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも 1つの化 合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する MCH受容体拮抗剤で ある医薬組成物に関する。
本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも 1つの化合物又はその 医薬上許容される塩を有効成分として含有する、うつ病、不安障害 (全般性不安障 害、外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫性障害、社会性不安障害など）、注意 欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記 憶機能障害、認知障害、認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障 害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心 筋梗塞、運動障害 (パーキンソン病、てんかん、痙攣、振戦など）、薬物乱用障害、薬 物依存症からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬組成物に関する。
[0030] 本発明化合物（I)から（I IV)、 （V)から (V— XVII)及びその医薬上許容される塩 は、当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成することができる。例え ば、以下に製造法を示すが本合成法に限られたものではない。また、以下の反応式 中 Ri、 Rla、 Rlb、 R2、 R3、
Figure imgf000038_0001
B及び Cyは前 記と同意義である。
[0031] 「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族系 溶媒;へキサン、ペンタン、シクロへキサンなどの炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、ク ロロホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒； テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1 , 2 ジメトキシェタン、 1 , 4 ジォキサンな どのエーテル系溶媒；酢酸ェチル、ギ酸ェチルなどのエステル系溶媒;メタノール、 エタノーノレ、イソプロピノレアノレコーノレ、 tert ブチノレアノレコーノレ、エチレングリコーノレ などのアルコール系溶媒；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン系溶媒； N、 N- ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン、 N、 N ジメチルァセトアミドなどのアミド 系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；ァセトニトリル、プロピオニト リルなどの二トリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶 媒などである。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて 適宜選択される。
[0032] 「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化力 ルシゥムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリ ゥムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムへキ サメチノレジシラジド、ナトリウムへキサメチノレジシラジド、カリウムへキサメチノレジシラジ ドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェ トキシド、カリウム tert ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級 アルコキシド；ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert ブチルリチウム、メチルリ チウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、 水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩;炭 酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭 酸水素塩；トリェチルァミン、 N メチルモルホリン、 N, N ジイソプロピルェチルアミ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデカー 7 ェン（DBU)、 1 , 5—ジァザビシク 口 [4. 3. 0]ノン 5 ェン（DBN)、 N, N ジメチノレア二リンなどのァミン；ピリジン、 イミダゾール、 2, 6 ルチジンなどの塩基性複素環化合物などである。これらの塩基 は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及び p トル エンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、蟻酸、酢酸などの有機酸である 。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
[0033] 〔製造法 1〕
本発明化合物（I I)は、ァミン化合物（4)と式（5)で示される化合物をアルキル化 反応に供することにより製造することカでさる。
[0034] [化 8]
Figure imgf000039_0001
式中 P1は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 tert ブトキシカルボ二 ル基、ベンジルォキシカルボニル基、ァセチル基又はべンジル基などのアミノ基の保 護基を示す [プロテクティブ グノレープズ イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.)参照]。
X1はハロゲン原子又は水酸基を示す。 X2はハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ 基又は p トルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を示す。
[0035] 工程 1：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、市販又は公知のァミン化合物（
1)と X1がハロゲン原子である市販又は公知の化合物（2)をアミド化反応に供すること により、化合物（3)を得ることができる。或いは市販又は公知のァミン化合物（1)と X1 が水酸基である市販又は公知の化合物（2)を当業者に公知である種々のアミド化反 応に供することにより、化合物（3)を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例え ば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジィ ミド、 1ーェチルー 3一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、ジフエニル ホスホリルアジド又はカルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いたアミド化反応、 クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチル又はピバロイルクロリドなどを用いた混合酸 無水物経由のアミド化反応などである（ペプチド合成の基礎と実験、 1985年、丸善 株式会社 参照）。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾールなどの添加剤を使用することができる。
工程 2：化合物（3)のァミノ基の保護基 P1を当業者に公知である種々の有機合成手 法 [プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Protective Groups i n Organic Synthesis)第 3版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, IN C.)参照]を用いて除去することにより、化合物（4)を得ることができる。また P1が水素 原子である化合物（1)の場合においても、製造法 1中の工程 1と同様なアミド化反応 を行うことにより、直接化合物（4)を得ること力 Sできる。
工程 3 :不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、ァミン化合物 (4)と化合物（5) をアルキル化反応に供することにより、本発明化合物（I I)を得ることができる [コン プリへンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Tra nsformations) 1989年、ブイシーェイチ パブリツシヤーズ（VCH Publishers, INC.) 参照]。ここで化合物（5)は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種 々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用い ることが可能である。
[0036] また、例えば、市販されていない又は公知でない化合物（9)は、下記のように製造 すること力 Sでさる c
[0037] [化 9]
工程 5
¾ - R5-X2
R^OaC-A6-^ ·~ HQCH2-AB- R -OCH2-As-
-C02R CH2OH CH2OH
(6) (7) (8) 匸程 6
R5-OCH2-A6— ^
CH2-Xa
(9) 式中、 x2は前記と同意義である。
R4a及び R4bはそれぞれ独立して、 P2又は水素原子を示す。ここで P2は、メチル基、 ェチル基、 tert—ブチル基、トリメチルシリル基又はべンジル基などのカルボキシル 基の保護基を示す [プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Pro tective Groups in Organic Synthesis) ^?d/¾¾、シヨン ウィリー アント サンズ (John W iley & Sons, INC.)参照]。
R5は C アルキル基（ここで、該 C アルキル基は C シクロアルキル基で置換さ
1 -6 1 - 6 3-6
れていてもよい）、 C アルケニル基又は Z2— A3—基を示す。
2 -6
A6は C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置換され
1 -5 1 -5 1 - 6
てレ、てもよ!/、）又は結合手を示す。
[0038] 工程 4：不活性溶媒中、市販化合物又は公知化合物（6)に対して還元剤を反応さ せることにより化合物（7)を得ることができる（新実験化学講座、第 15巻、酸化と還元
[11]、 1977年、丸善株式会社 参照）。ここで還元剤とはァシル基又はカルボキシル 基を還元してアルコールに変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リ チウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素 化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミ二 ゥムなどである。
工程 5 :不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（7)と式 R5— X2で示される化合物をァ ルキル化反応に供することにより化合物（8)を得ることができる [コンプリへンシブ ォ ーガニック トフンスフォーメーンヨンズ (comprehensive Organic iYansformations) 1989年、ブイシーェイチ パブリツシヤーズ (VCH Publishers, INC.)参照]。アルキ ル化反応の際、必要に応じてヨウ化ナトリウム、
Figure imgf000042_0001
添加剤を使用することができる。
工程 6 : X2がハロゲン原子を示す場合、不活性溶媒中、トリメチルホスフィン、トリブ チルホスフィン、トリフエニルホスフィンなど存在下、化合物（8)の水酸基を四塩化炭 素、四臭化炭素、 N クロロコハク酸イミド、 N プロモコハク酸イミド、臭素、塩化ォ キサリルなどのハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行うか、或いは不活性溶媒中 又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、塩化チォニル、三塩化リン、五塩化リ ン、三臭化リン、五臭化リン、ォキシ塩化リンなどのハロゲン化剤を用いてハロゲン化 反応を行うことにより化合物（9)を得ることができる。また、 X2がメタンスルホ二ルォキ シ基、 p トルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を示す場合、不活性溶媒中、塩 基存在下又は非存在下、化合物（8)の水酸基を例えば、メタンスルホユルク口リド、メ タンスルホン酸無水物、 p トルエンスルホユルクロリドなどと反応することにより、化合 物（9)を得ることができる [コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Transrormations) 1989年、フィン一ェ チ ノヽノ、リツンャ ーズ（VCH Publishers, INC.)参照]。
[0039] 〔製造法 2〕
本発明化合物（I Π)及び (V I)は、ァミン化合物（4)とカルボニル化合物（10) 又は（10— 1)を還元的ァミノ化反応に供することにより製造することができる。
[0040] [化 10]
Figure imgf000042_0002
式中、 B1は C アルキレン基（ここで該 C アルキレン基は C アルキル基で置
1-5 1 -5 1-6
換されていてもよい）を示す。
[0041] 工程 7 :不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、ァミン化合物（4 )とカルボニル化合物（10)又は（10— 1)を還元的ァミノ化反応に供することにより本 発明化合物（I— II)及び (V— I)を得ることができる [コンプリへンシブ オーガニック 卜フノスフォーメーンョノズ (Comprehensive Organic Ί ransrormations) 1989年、プ イシーェイチ パブリツシヤーズ（VCH Publishers, INC.)参照]。ここでカルボニル化 合物（ 10)及び（ 10— 1 )は、市販化合物、公知化合物或!/、は当業者に公知である種 々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用い ることが可能である。ここで還元剤とは例えば、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
[0042] また、例えば、市販されていない又は公知でないカルボニル化合物（11)及び（13 )は、下記のように製造することができる。
[0043] [化 11]
工程 9
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
式中、 R5及び A°は前記と同意義である。
Mはアルキル化反応の際に用いる金属を示す。ここで金属とは例えば、リチウム、 マグネシウムハライドなどの金属を示す。
[0044] 工程 8：不活性溶媒中、化合物（8)を当業者に公知である酸化反応 [ォキシデーシ ヨンズ イン オーガニック ケミストリー (Oxidations in Organic Chemistry)、 1990年 、アメリカン ケミカル ソサイエティー（American Chemical Society)参照]にてカルボ ニル化合物（11)に変換することができる。ここで当業者に公知である酸化反応とは 例えば、ピリジニゥムジクロメート、ピリジニゥムクロ口クロメートなどのクロム系酸化反 応、二酸化マンガンなどのマンガン系酸化反応、塩化ォキサリル（Swern酸化）、ジシ クロへキシルカルポジイミド（Moffatt酸化）などを活性化剤として用いるジメチルスル ホキシド系酸化反応、次亜塩素酸ナトリウムなどの共酸化剤を用いる 2，2，6，6-テトラメ チル -1-ピペリジニルォキシ酸化反応（TEMPO酸化）、 Dess Martin試薬を用いた酸 化反応などである。
工程 9：不活性溶媒中、カルボニル化合物（11)を式 R2— Mで示される有機金属試 薬 [コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ（Comprehensive Org anic Transformations) 1989年、ブイシーェイチ ノ ブリツシヤーズ（VCH Publishers ， INC.)参照]を用いてアルキル化反応を行うことにより化合物（12)を得ることができ 工程 10：製造法 2中の工程 8と同様の手法により、化合物（12)をカルボニル化合 物（13)に変換することができる。
[0045] [製造法 3]
本発明化合物（I Π)及び (V I)は、ァミン化合物（4)とカルボニル化合物（14) 又は（14— 1)を還元的ァミノ化反応に供した後、 R6、
Figure imgf000044_0001
Rla及び Rlb にそれぞれ変換することにより製造することができる。
[0046] [化 12]
Figure imgf000045_0001
(4) (15)
Figure imgf000045_0002
(Ι-Π)
工程 11
Figure imgf000045_0003
式中、 B1は前記と同意義である。
R6、 R6a及び R6bは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて官能基変換
Figure imgf000045_0004
Rla及び Rlbに変換可能な官能基を示す。
工程 11 :製造法 2中の工程 7と同様の手法により、ァミン化合物（4)とカルボニル化 合物（14)又は（14 1)を還元的ァミノ化反応に供することにより化合物（15)及び（ 15— 1)を得ること力 Sできる。ここでカルボニル化合物（14)及び（14 1)は、巿販化 合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて、市販 化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることが可能である。
工程 12：当業者に公知である種々の有機合成手法を用レ、て化合物（ 15)及び（ 15 1)の R6、
Figure imgf000045_0005
Rla及び Rlbに変換することにより、本発明化合物（I II )及び (V I)を得ることができる [コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメー ンヨンズ (Comprenensive Organic lYansformations 1989年、プ ン一ェイチ ノヽ
'ーズ (VCH Publishers, INC.)参照]。 R6、 R6a及び R6bを R1 Rla及び Rlbに 変換する詳細な合成例を [化 11 ]及び [化 12]に示す。
[0048] 本発明化合物 (V II)及び (V III)は、合成前駆体（20)から製造することができ る。また、合成前駆体（20)は、ァミン化合物（4)とカルボニル化合物（17)又は（19) を還元的ァミノ化反応に供することにより製造することができる。
[0049] [化 13]
Figure imgf000046_0001
(V-II) (V-III) 式中、 M、 R4a、 R4b及び A6は前記と同意義である。
[0050] 工程 13：不活性溶媒中、低級アルコール存在下又は非存在下、市販化合物又は 公知化合物（6)に対して還元剤のモル当量、反応時間、反応温度などを制御して反 応させることによって、選択的に一方のァシル基又はカルボキシル基を還元した化合 物（16)を得ることができる（新実験化学講座、第 15巻、酸化と還元 [Π]、 1977年、 丸善株式会社 参照）。ここで低級アルコールとは例えばメタノール、エタノール、 1 プロパノール、 1ーブタノールなどである。また還元剤とはァシル基又はカルボキシ ル基を還元してアルコールに変換することができる試薬であり、例えば水素化ホウ素 リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水 素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミ ニゥムなどである。
工程 14：製造法 2中の工程 8と同様の手法により、化合物（16)を化合物（17)に変 換すること力 Sできる。又は不活性溶媒中、市販化合物又は公知化合物（6)に対して 還元剤のモル当量、反応時間、反応温度などを制御して反応させることによって、直 接化合物（17)に導くこともできる（新実験化学講座、第 15巻、酸化と還元 [Π]、 197 7年、丸善株式会社 参照）。ここで還元剤とは、ァシル基又はカルボキシル基を還 元してホルミル基に変換することができる試薬であり、例えば水素化ジイソブチルァ ノレミニゥム、水素化アルミニウムナトリウムなどである。
工程 15：製造法 2中の工程 9と同様の手法により、化合物（17)を化合物（18)に変 換すること力 Sでさる。
工程 16：製造法 2中の工程 8と同様の手法により、化合物（18)を化合物（ 19)に変 換すること力 Sでさる。
工程 17：製造法 2中の工程 7と同様の手法により、化合物（4)とカルボニル化合物（ 17)又は（19)から合成前駆体（20)に変換すること力 Sできる。
工程 18：製造法 1中の工程 4と同様の手法により、化合物（20)を本発明化合物 (V II)に変換することカできる。
工程 19：化合物（20)のカルボキシル基の保護基 R4aを当業者に公知である種々の 有機合成手法 [プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Protecti ve Groups in Organic Synthesis; 3版、ンヨン ウィリー アント サンス (John Wiley & Sons, INC.)参照]を用いて除去ことにより、本発明化合物 (V— II)を得ることができ
[0051] 本発明化合物 (V— IV)は、合成前駆体（29)から製造することができる。また、合成 前駆体（29)は、ァミン化合物（4)とカルボニル化合物（26)又は（28)を還元的ァミノ 化反応に供することにより製造することができる。
[0052] [化 14]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0005
(V-!V) 式中、 M及び R4bは前記と同意義である。
A7は C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置換され
1—6 1 1—
てレ、てもよ!/、）又は結合手を示す。
P3は tert ブチルジメチルシリル基、 tert ブチルジフエニルシリル基、テトラヒドロ ビラニル基、メトキシメチル基、ァセチル基、ベンゾィル基又はべンジル基など当業者 に公知である水酸基の保護基を示す [プロテクティブ グループズ イン オーガニッ ク シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis; 3版、ンヨン ウィリー 了 ンド サンズ (John Wiley & Sons, INC.)参照]。
X3はハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基などの脱離基を示す。 工程 20：市販化合物又は公知化合物（21)に対して、一方の水酸基を保護基 P3に て当業者に公知である種々の有機合成手法 [プロテクティブ グループズ イン ォ 一力ニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) シヨン ワイ リー アンド サンズ (John Wiley & Sons, INC.)参照]を用いて保護することによって 化合物（22)を得ること力 Sできる。
工程 21 : X3がハロゲン原子を示す場合、不活性溶媒中、トリメチルホスフィン、トリブ チルホスフィン、トリフエニルホスフィンなど存在下、化合物（22)の水酸基を臭素、塩 化ォキサリルなどのハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行うか、或いは不活性溶 媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、塩化チォニル、三塩化リン、五塩 化リン、三臭化リン、五臭化リン、ォキシ塩化リンなどのハロゲン化剤を用いてハロゲ ン化反応を行うことにより化合物（23)を得ること力 Sできる。或!/、は X3がトリフルォロメタ ンスルホニルォキシ基を示す場合、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化 合物（22)の水酸基をトリフルォロメタンスルホニル化剤と反応することにより、化合物 (23)を得ること力 Sできる。ここでトリフルォロメタンスルホニル化剤とは例えば、トリフル ォロメタンスルホン酸無水物、 N—フエ二ルービス（トリフルォロメタンスルホンイミド）な どである [コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ（Comprehensiv e Organic Transformations) 1989年、ブイシーェイチ ノ ブリツシヤーズ（VCH Publ ishers, INC.)参照]。
工程 22 :不活性溶媒中、遷移金属触媒及び塩基存在下、化合物（23)に対して一 酸化炭素及び R4bOHを反応することによって化合物（24)を得ることができる [コンプ リヘンシプ、 -一 ·ニック トフンスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Trans formations) 1989年、ブイシーェイチ パブリツシヤーズ（VCH Publishers, INC.)参 照]。ここで遷移金属触媒とは、例えば 0価のパラジウム試薬であり、酢酸パラジウム（ II)などの 2価のパラジウムとトリフエニルホスフィン、 1 , 3—ビス（ジフエニルホスフイノ） プロノ ン（dppp)、 2, 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1，一ビナフチル（BINAP )などの配位子を用いて反応系内で調製することができる。又は、テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム（0)などの 0価のパラジウム試薬を直接用いることもできる。 工程 23：製造法 1中の工程 4と同様の手法により、化合物（24)を化合物（25)に変 換すること力 Sでさる。
工程 24：製造法 2中の工程 8と同様の手法により、化合物（25)を化合物（26)に変 換すること力 Sできる。又は不活性溶媒中、化合物（24)に対して還元剤のモル当量、 反応時間、反応温度などを制御して反応させることによって、直接化合物（26)に導く こともできる (新実験化学講座、第 15巻、酸化と還元 [Π]、 1977年、丸善株式会社 参照）。ここで還元剤とは、ァシル基又はカルボキシル基を還元してホルミル基に変 換することができる試薬であり、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アル ミニゥムナトリウムなどである。
工程 25：製造法 2中の工程 9と同様の手法により、化合物（26)を化合物（27)に変 換すること力 Sでさる。
工程 26：製造法 2中の工程 8と同様の手法により、化合物（27)を化合物（28)に変 換すること力 Sでさる。
工程 27：製造法 2中の工程 7と同様の手法により、化合物（4)とカルボニル化合物（ 26)又は（28)から合成前駆体（29)に変換すること力 Sできる。
工程 28：水酸基の保護基 Ρ3を当業者に公知である種々の有機合成手法 [プロテク ティブ グノレープズ イン オーガニック シンセシス (Protective Groups in Organic S ynthesis)第 3版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.)参照]を 用いて除去することにより、本発明化合物 (V— IV)を得ることができる。
[0054] 〔製造法 4〕
本発明化合物 (I I)は、下記のように当業者に公知である種々の有機合成手法を 用いて官能基変換などを行うことによって、更に本発明化合物 (I III)に変換するこ と力 Sできる。
[0055] [化 15]
Figure imgf000050_0001
(i-i) (i-iii) 式中、 R1'は R1と同意義である。但し、 R1'は R1と異なる官能基を示す。
[0056] 工程 29 :本発明化合物（I I)は、当業者に公知である種々の有機合成手法を用 いて R1を R1'に変換することにより、更に本発明化合物（I— III)に変換することができ る [コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ （Comprehensive Orga nic Transformations) 1989年、ブイシーェイチ ノ ブリツシヤーズ（VCH Publishers, INC.)参照]。 R1を R1'に変換する詳細な合成例を [化 14]から [化 19]に示す。
[0057] 本発明化合物 (V— II)を式 R5— X2で示される化合物とアルキル化反応に供するこ とにより、更に本発明化合物 (V—V)に変換することができる。また、本発明化合物（ V— IV)を式 R6— X2で示される化合物とアルキル化反応に供することにより、更に本 発明化合物 (V— VI)に変換すること力 Sできる。
[0058] [化 16]
Figure imgf000051_0001
式中、 R5、 A6、 A7及び X2は前記と同意義である。
R6は A7が C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置 —
換されていてもよい）のとき、 R5と同意義であり、 A7が結合手のとき、 Z4—A5—基であ
^ o
[0059] 工程 30 :製造法 1中の工程 5と同様の手法により、本発明化合物 (V— II)を本発明 化合物 (V— V)に変換すること力 Sできる。
工程 31：製造法 1中の工程 5と同様の手法 (但し、式 R5— X2で示される化合物の替 わりに式 R6— X2で示される化合物を用いる）により、本発明化合物 (V— IV)を本発 明化合物 (V— VI)に変換すること力 Sできる。
[0060] 本発明化合物 (V— II)は下記に示す官能基変換を行うことにより、更に本発明化 合物 (V— VII)、（V— VIII)及び (V— IX)に変換することができる。
[0061] [化 17]
Figure imgf000052_0001
(30)
Figure imgf000052_0002
式中、 A6、 P3及び X2は前記と同意義である。
R7a及び R7bはそれぞれ独立して C アルキル基又は水素原子を示す。ここで R7a
1-6
及び R7bは共に結合することによりヘテロ環基を形成してもよい。
[0062] 工程 32 :製造法 1中の工程 5と同様の手法（但し、式 R5— X2で示される化合物の替 わりに式 P30—A3— X2で示される化合物を用いる）により本発明化合物 (V— II)を本 発明化合物 (V— VII)に変換すること力 Sできる。
工程 33：製造法 3中の工程 28と同様の手法により、本発明化合物 (V— VII)を本 発明化合物 (V— VIII)に変換すること力 Sできる。
工程 34：製造法 1中の工程 6と同様の手法により、本発明化合物 (V— VIII)を化合 物（30)に変換すること力 Sできる。
工程 35：製造法 1中の工程 3と同様の手法により、化合物（30)と化合物（31)を反 応することにより、本発明化合物 (V— IX)を得ること力 Sできる。
[0063] 本発明化合物 (V— II)は、当業者に公知である酸化反応 [ォキシデーシヨンズ ィ ン オーガニック ケミストリー（Oxidations in Organic Chemistry)、 1990年、アメリカ ン ケミカル ソサイエティー（American Chemical Society)参照]にて更に本発明化 合物 (V— X)に変換すること力 Sできる。また本発明化合物 (V—X)は化合物（32)と 還元的ァミノ化反応に供することにより、更に本発明化合物 (V— XI)に変換すること ができる。
[0064] [化 18]
Figure imgf000053_0001
式中、 A6は前記と同意義である。
R8a及び R8bはそれぞれ独立して、水素原子、 C アルキル基 (ここで、該 C ァ
1 -6 1 -6 ルキル基は C シクロアルキル基で置換されていてもよい）又は Z2—A3—基を示す
3-6
。但し、 R8a及び R8bのいずれかが Z2—A3—基である時、残りの置換基は水素原子又 はじ アルキル基である。また R8a及び R8bは共に結合することによりヘテロ環基にこ
1 -6
で、該ヘテロ環基は水酸基、 C アルキル基（ここで、該 C アルキル基は水酸基
1 -6 1 -6
又はアミノ基で置換されて!/、てもよ!/、）又はアミノ基で置換されて!/、る }を形成してもよ い。
[0065] 工程 36 :製造法 2中の工程 8と同様の手法により、本発明化合物 (V— II)を本発明 化合物 (V— X)に変換すること力 Sできる。又は不活性溶媒中、化合物（20)に対して 還元剤のモル当量、反応時間、反応温度などを制御して反応させることによって、直 接本発明化合物 (V— X)に導くこともできる（新実験化学講座、第 15巻、酸化と還元
[11]、 1977年、丸善株式会社 参照）。ここで還元剤とは、ァシル基又はカルボキシ ル基を還元してホルミル基に変換することができる試薬であり、例えば水素化ジイソ ブチルアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウムなどである。
工程 37：製造法 2中の工程 7と同様の手法により、本発明化合物 (V— X)を本発明 化合物 (V— XI)に変換することができる。また R8a及び R8bに置換基としてアミノ基、力 ルポキシル基又は水酸基を有する場合、これらの基に当業者に公知である保護基 P1 、 P2又は P3が導入されていてもよい（P P2及び P3は前記と同意義である）。この場 合、還元的ァミノ化反応後、必要に応じてその保護基を当業者に公知である種々の 有機合成手法 [プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Protecti ve Groups in Organic Synthesis; 3版、ンヨン ウィリー アント サンス (John Wiley & Sons, INC.)参照]を用いて除去することにより本発明化合物 (V— XI)に変換する こと力 Sでさる。
[0066] 本発明化合物（V— XII)は、 Wittig試薬又は Homer— Emmons試薬を反応させるこ とにより、ナフタレン環基上の置換基が増炭した本発明化合物 (V— XIII)に変換する こと力 Sでさる。
[0067] [化 19]
Figure imgf000054_0001
(V-XIII) 式中、 ITは C アルコキシ基、 R4aO C 基又は 1 , 3—ジォキソランなどのホルミ
L 6
ル基の保護体 7
A8a及び A8bはそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基
1-4 1-4
はじ アルキル基で置換されて!/、てもよ!/、）又は結合手を示す。但し、 A8aから A8bま
1-6
での炭素総和数は 6以下とする。
X4は Wittig試薬或いは Horner-Emmons試薬に用いられる基（ホスホニゥム塩又は 亜リン酸ジエステルなど）を示す。
[0068] 工程 38：不活性溶媒中、塩基存在下、本発明化合物 (V— XII)と Wittig試薬又は H orner-Emmons試薬（33)を反応させることによりォレフィン化合物（34)を得ることが できる [コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations) 1989年、ブイシーェイチ ノ ブリツシヤーズ（VCH Publis hers, INC.)参照]。 工程 39：不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、ォレフィン化合物（34)を水素添 加することにより本発明化合物 (V— XIII)を得ることができる [コンプリへンシブ ォー 刀ニック トフノスフォーメーンョノズ (Comprehensive Organic Ί ransrormations) 19 89年、ブイシーェイチ パブリツシヤーズ (VCH Publishers, INC.)参照]。ここで遷移 金属触媒とは例えば、ノ ラジウム活性炭素、ノ ラジウムブラック、水酸化パラジウム、 酸化白金（IV)、ラネーニッケルなどである。
[0069] 化合物（34)にお!/、て、 A8bが結合手、かつ R9が C アルコキシ基を示す化合物（
1 -6
35)は、下記のように本発明化合物 (V— XIV)及び (V— XV)に変換することができ [0070] [化 20]
Figure imgf000055_0001
式中、 A8aは前記と同意義である。
R10ttC アルキル基を示す。
1 -6
[0071] 工程 40：化合物（35)を当業者に公知である種々の加水分解反応 [プロテクティブ クノレープス ン オーカニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthes is)第 3版、ジョン ウィリー アンド サンズ (John Wiley & Sons, INC.)参照]により本 発明化合物 (V— XIV)に変換すること力 Sできる。
工程 41：製造法 1中の工程 4と同様の手法により、本発明化合物 (V— XIV)を本発 明化合物 (V— XV)に変換すること力 Sできる。
[0072] 本発明化合物 (V— III)は化合物（36)とアミド化反応に供することにより、本発明化 合物 (V— XVI)に変換すること力 Sできる。
[0073] [化 21]
Figure imgf000056_0001
(V-III) (V-IVI) 式中、 A6は結合手である。
[0074] 工程 42 :製造法 1中の工程 1と同様の手法により、本発明化合物 (V III)と化合物
(36)から本発明化合物 (V— XVI)に変換すること力 Sできる。
[0075] 〔製造法 5〕
本発明化合物（I I)及び (I II)は、ァミン化合物（39)又は（39— 1 )と化合物（2) をアミド化反応に供することにより製造することができる。
[0076] [化 22] 工程 43
Figure imgf000056_0002
(39-1) 式中、
Figure imgf000056_0003
X1及び X2は前記と同意義である。
[0077] 工程 43 :製造法 1中の工程 3と同様の手法を用いて、ァミン化合物（37)と化合物（
5)を反応させることにより、化合物（38)を得ること力 Sできる。
工程 44：製造法 2中の工程 7と同様の手法を用いて、ァミン化合物（37)と化合物（ 10)を反応させることにより、化合物（38— 1 )を得ることができる。
工程 45：製造法 1中の工程 2と同様の手法を用いて、化合物（38)又は（38— 1 )を ァミン化合物（39)及び（39 1)に変換すること力 Sできる。また化合物（37)にお!/、て P1が水素原子である場合においても、工程 43又は工程 44と同様な反応を行うことに より、直接化合物（39)及び（39 1)を得ることができる。
工程 46 :製造法 1中の工程 1と同様の手法により、ァミン化合物（39)及び（39— 1) を本発明化合物（I I)及び (I II)に変換することができる。
[0078] さらに、本発明化合物（I I)の Cyに存在する置換基を当業者に公知である種々の 有機合成手法を用いて官能基変換することにより他の本発明化合物を合成すること ができる。
[0079] 製造法 2において本発明化合物 (I II)及び (V I)を製造する際に使用する、巿 販されてレ、な!/、又は公知でな!/、カルボニル化合物（11 )は、下記のように製造するこ ともできる。
[0080] [化 23]
Figure imgf000057_0001
式中、 A6、 R4a、 R4b、 R5及び X2は前記と同意義である。
[0081] 工程 47：製造法 3中の工程 13と同様の手法により、化合物（6)を化合物（40)に変 換すること力 Sでさる。
工程 48：製造法 1中の工程 5と同様の手法により、化合物（40)を化合物（41)に変 換すること力 Sでさる。
工程 49：製造法 1中の工程 4と同様の手法により、化合物（41)を化合物（8)に変換 すること力 Sでさる。
工程 50：製造法 2中の工程 8と同様の手法により、化合物（8)をカルボニル化合物（ 11 )に変換することができる。
[0082] また、例えば、市販されていない又は公知でないカルボニル化合物（45)は、下記 のように製造することカでさる。 [0083] [化 24]
工程 51
R9 -AEB
Figure imgf000058_0001
(42) (43) ェ
Figure imgf000058_0002
式中、 A6、 A8a、 A8b、 R5、 R9及び X4は前記と同意義である。
[0084] 工程 51：製造法 4中の工程 38と同様の手法により、化合物（42)と Wittig試薬又は Horner-Emmons試薬（33)を反応させることにより、化合物（43)を得ること力 Sできる。 工程 52：化合物（43)にお!/、て、 A8bが結合手、かつ R9が C アルコキシ基を示す
1 -6
化合物は、製造法 4中の工程 40と同様の手法によりカルボニル化合物（44)に変換 すること力 Sでさる。
[0085] 〔製造法 6〕
本発明化合物（I IV)及び (V— XVII)は、本発明化合物（I I)及び (V— I)のピ ペリジンの窒素原子を酸化することにより製造することができる。
[0086] [化 25]
Figure imgf000058_0003
( I - I ) ( I - I V)
Figure imgf000058_0004
[0087] 工程 53 :不活性溶媒中、本発明化合物 (I— I)及び (V—I)を当業者に公知である 第 3級ァミンの酸化剤 [ォキシデーシヨンズ イン オーガニック ケミストリー（Oxidatio ns in Organic Chemistry) , 1990年、アメリカン ケミカノレ ソサイエティー (American Chemical Society)参照]と反応させることにより、ピぺリジン N—ォキシド体である本発 明化合物（I— IV)及び (V— XVII)を得ることができる。ここで当業者に公知である酸 化剤とは例えば、 3-クロ口過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、バナジウム又はモリブ デン触媒の存在下 tーブチルヒドロペルォキシドなどである。
[0088] 本発明化合物（I)が塩を形成し、それが医薬品として用いられる場合、それは医薬 上許容される塩が好ましい。医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩 、臭化水素酸塩、硝酸塩及びリン酸塩の様な無機酸との塩又は酢酸塩、シユウ酸塩 、乳酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸 塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及び p—トルェ ンスルホン酸塩の様な有機酸との塩が用いられる力 S、これらの塩に限定されるもので はない。
[0089] また、医薬的に許容される塩としては、無機塩基との塩及び有機塩基との塩などが 挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルカリ金属塩 (例えば、 ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩 (例えば、カルシウム塩、マグネシ ゥム塩、ノ リウム塩など）、アルミニウム塩及びアンモニゥム塩などが挙げられる。有機 塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、 ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシ ルァミン及び N, N—ジベンジルエチレンジァミンなどが挙げられる。
[0090] 本発明化合物（I)が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含む場 合は、単一の化合物及びその混合物が本発明の化合物として含まれる。また、本発 明化合物 (I)が水和物又は溶媒和物を形成する場合、これらも本発明の範囲内に含 まれる。さらに、本発明化合物 (I)は同位元素 (例えば、 D、 3H、 13C、 14C、 15N、 35S、 12 5Iなど）で標識されて!/、てもよ!/、。
[0091] 本発明の MCH受容体拮抗剤及び医薬組成物は、それぞれ本発明化合物（I)又 は医薬上許容される塩を、そのまま或いは薬理学的に許容される担体とともに、自体 公知の手段に従って製剤化することによって製造される。薬理学的に許容される担 体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質、例えば、固形製 剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスター チ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸など）、滑沢剤（例えば、ステアリング酸マグネ シゥム、ステアリング酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、結合剤（例えば、結晶 セノレロース、白糖、 D—マンニトーノレ、デキストリン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン 、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、崩壊剤（例えば、 デンプン、カノレポキシメチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム、ク ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシ プロピルセルロースなど）、又は液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコ 一ノレ、プロピレングリコーノレ、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油など）、溶解補助 剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、安息 香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノール ァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ 二ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、若しくは 例えば、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ トリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロー スなどの親水性高分子など）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化 ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトールなど）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭 酸塩、クェン酸塩など）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコールなど）などが挙げら れる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤 (例えば、ノ ラオキシ安息香酸ェ ステノレ類、クロロブタノ一ノレ、ペンジノレアノレコーノレ、フエネチノレアノレコーノレ、デヒドロ酢 酸、ソルビン酸など）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸など）、着色剤、 甘味剤、吸着剤、湿潤剤などを用いることもできる。
本発明の MCH受容体拮抗剤及び医薬組成物は、経口的又は非経口的（例えば、 静脈、局所、直腸投与など）に投与することができる。その投与剤型は、例えば、錠 剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カブ セル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤 、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤 (例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、 軟膏剤、クリーム剤など）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤など）、徐放剤（例えば、 徐放性マイクロカプセルなど）、ペレット、点滴剤などであり、いずれも慣用の製剤技 術 (例えば、第 15改正日本薬局方に記載する方法など）によって製造することができ
[0093] 本発明の MCH受容体拮抗剤及び医薬組成物の投与量は、投与対象、投与経路 、疾患、患者の年齢、体重及び症状によって適宜選択される。例えば、成人患者を 治療する場合、その投与量は 1日 1〜2000 mgであり、この量を 1日 1回又は数回に 分けて投与する。
[0094] MCH受容体拮抗剤を医薬組成物の活性成分として使用する場合、それはヒトだけ に使用することを意図するのではなぐヒト以外のその他の哺乳類にも使用されること を留意されたい。例えば、動物の健康管理の領域における最近の進歩によれば、家 畜（例えば、ネコ、ィヌなど）の肥満症の治療に MCH受容体拮抗剤を使用すること、 さらに疾患又は障害が明らかではないその他の家畜（例えば、ゥシ、ニヮトリ、魚など の食用動物）に対して MCH受容体拮抗剤を使用することが考えられる。
実施例
[0095] 本発明は下記の実施例によって更に詳細に説明される力 これら実施例は本発明 を限定するものではなぐまた、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい
〇
実施例中で言及する「室温」とは、 0 °C〜40 °Cの温度を示すことを意味する。カラム クロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲル 60 N」及び「クロマトレックス N H」は関東化学及び Fuji Silysiaにてそれぞれ市販されているものを使用した。 PTLC を用いて精製した際の TLCにはメルク社にて市販されている Silica gel 60 F を使用
254 した。
[0096] 実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定した。
MSスペクトル：島津 LCMS_2010EV、 micromass Platform LC又は micromass GCT NMRスぺクトノレ： 600 MHz (JNM- ECA600、 日本電子)、 300 MHz (INOVA300, Varian Inc.)又は 200 MHz (GEMINI2000/200, Varian Inc.)
実施例中の化合物名は ACD/Name (ACD/Labs 8.00, Advanced Chemistry Develo pment Inc.)により命名した。
[0097] 実施例中で使用した略語を以下に示す。
AcOH (酢酸）、 APCI (大気圧化学イオン化）、 brs (広幅一重線）、 BuLi (ブチルリチウ ム）、 CBr (四臭化炭素）、 CDC1 (重水素化クロ口ホルム）、 CHC1 (クロ口ホルム）、 CI (
4 3 3
化学イオン化）、 d (2重線）、 d d (2重 2重線）、 DMF (N, N—ジメチルホルムアミド）、
6 ' 、 '
3-ビス (ジフエニルホスフイノ)プロパン]、 d t (2重 3重線）、 EDC [1_ェチル -3-(3_ジメ チルァミノプロピル)カルポジイミド]、 EI (電子イオン化）、 ESI (エレクトロスプレーィォ ン化）、 Etl (ヨウ化工チル）、 EtMgBr (臭化工チルマグネシウム）、 Et N (トリェチルアミ
3
ン）、 Et 0 (ジェチルエーテル）、 EtOAc (酢酸ェチル）、 EtOH (エタノール）、 FAB (高 速原子衝撃）、 free (フリー体）、 H (プロトン）、 HBr (臭化水素酸）、 HC1 (塩化水素又は 塩酸）、 Η 0 (水）、 Η 0 (過酸化水素）、 HOBt (l_ヒドロキシベンゾトリァゾール）、 Hz ( ヘルツ）、 IPA (イソプロピルアルコール）、 J (カップリング定数）、 K CO (炭酸カリウム）
2 3
、 KH (水素化カリウム）、 KOtBu (カリウム tert-ブトキシド）、 LiAlH (水素化アルミユウ
4
ムリチウム）、 LiOH (水酸化リチウム）、 m (多重線）、 Mel (ヨウ化メチル）、 MeMgBr (臭 化メチルマグネシウム）、 MeNH (メチルァミン）、 Me NH (ジメチルァミン）、 MeOH (メ タノール）、 MeOH-d (重水素化メタノール）、 MgSO (硫酸マグネシウム）、 MnO (二
3 4 2 酸化マンガン）、 MS (質量分析）、 MsCl (塩化メタンスルホニル）、 NaBH (水素化ホウ
4
素ナトリウム）、 NaH (水素化ナトリウム）、 NaHCO (炭酸水素ナトリウム）、 Na SO (硫酸
3 2 4 ナトリウム）、 NH C1 (塩化アンモニゥム）、 NMR (核磁気共鳴分光法） NaBH CN (水素
4 3 化シァノホウ素ナトリウム）、 NaBH(OAc) (水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム）、 NaO
3
H (水酸化ナトリウム）、 Pd/C (パラジウム活性炭素）、 Pd(OAc)ほ乍酸パラジウム (Π) ]、 PPh (トリフエニルホスフィン）、 PTLC (分取薄層クロマトグラフィー）、 Py (ピリジン）、 q (
3
4重線）、 s (l重線）、 t (3重線）、 TBAI (ヨウ化テトラブチルアンモニゥム）、 TBSC1 (塩 化 tert-ブチルジメチルシラン）、 TFA (トリフルォロ酢酸）、 Tf O (トリフルォロメタンスル ホン酸無水物）、 THF (テトラヒドロフラン）、 v/v (容量/容量）
[0098] 実施例 1： 3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピペリ ジン- 4-ィル]ベンズアミド 塩酸塩の合成 工程 1 1 :窒素雰囲気下、 LiAlH (81.6 g)の THF (1.25 L)懸濁液に、氷冷下にてジ
4
メチルナフタレン- 2,7-ジカルボキシラート（250 g)の THF (2.50 L)溶液を加え、室温 まで昇温した。 1時間攪拌した後、再び氷冷し、 Na SO · 10Η Οを加え、室温にて 15分 間攪拌した。反応液をセライト濾過し、加温した THF (12.0 L)にて洗浄した後、濾液 を減圧下濃縮した。得られた粗体に CHC1 (1.00 L)を加え 10分間攪拌した後、固体
3
を濾取し、ナフタレン -2,7-ジィルジメタノール（151 g，無色固体）を得た。
:H NMR (200 MHz, DMSO-d， δ ): 4.66 (d， J = 5.7 Hz, 4H)， 5.31 (t， J = 5.7 Hz, 2
6
H)， 7.42 (dd， J = 8.6, 1.5 Hz, 2H)， 7.73—7.88 (m， 4H); EI MS m/z 188， M+.
工程 1 2 :窒素雰囲気下、 60%油性 NaH (38.5 g)の DMSO (800 mL)懸濁液に工程 1 1で得られた化合物（181 g)の DMSO (800 mL)溶液を滴下した。室温にて 30分 間攪拌した後、 1-ブロモ -2-メトキシェタン（160 g)を滴下し、同温下 22時間攪拌した 。反応液に H 0 (1.50 L)をカロえ、 EtOAc (1.50 L， 500 mし， 500 mL)にて 3回抽出した 。有機層を合わせて H 0 (500 mL)にて洗浄し、 MgSOにて乾燥した後、減圧下濃縮
2 4
した。残渣に CHC1 (1.00 L)を加え、 1時間攪拌した後、固体を濾取し、原料回収とし
3
てナフタレン -2,7-ジィルジメタノール (58.8 g，無色固体）を得た。濾液を減圧下濃縮 した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 1
3
/99〜5/95； v/v)にて精製した。得られた粗体を EtOAc (1.00 L)に溶解し、 H 0 (1.00 L)にて 4回洗浄した。有機層を MgSOにて乾燥した後、濾液を減圧下濃縮し、 {7-[(2
4
-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メタノール (83.6 g，黄色油状）を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 3.41 (s， 3Η)， 3.56—3.70 (m， 4Η)， 4.74 (s， 2Η)， 4.85
3
(d， J = 6.2 Hz, 2H)， 7.47 (dt， J = 8.4, 1.8 Hz, 2H)， 7.68—7.91 (m， 4H); ESI MS m/z 269， (M+Na)+.
工程 1 3 :工程 1 2で得られた化合物（83.5 g)の CHCl (1.25 L)溶液に MnO (295
3 2 g)を加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃 縮し、 7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2_ナフトアルデヒド (82.3 g，淡黄色油状）を得た
〇
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 3.42 (s， 3Η)， 3.58—3.66 (m， 2Η)， 3.67—3.74 (m， 2Η)
3
， 4.77 (s， 2H)， 7.65 (dd， J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)， 7.82-8.01 (m， 4H)， 8.33 (d， J = 0.9 H z， 1H)， 10.16 (s， 1H); ESI MS m/z 267， (M+Na)+.
工程 1—4 : tert-ブチル 4-アミノビペリジン- 1-カルボキシラート（78.0 g)及び 3_メトキ シ安息香酸（65.2 g)の DMF(780 mL)懸濁液に Et N (130 mL)、 HOBt'H 0 (71.7 g) 及び EDC 'HC1 (82.8 g)を加え、室温にて 12時間攪拌した。 H 0 (1.56 L)を加え、水 浴中 1.5時間攪拌した後、固体を濾取し、 tert-ブチル 4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ ]ピペリジン -1-カルボキシラート（126 g，無色固体）を得た。上記手法で得られた化合 物の EtOAc (900 mL)懸濁液に、 4 M HCl/EtOAc溶液（900 mL)を加え、室温にて 4 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に CHC1 (2.00 L)及び 2 M NaOH 水溶液（1.00 L)を加え 15分間攪拌した。水層を有機層と分離後、 CHC1 (800 mL)に て 2回抽出した。合わせた有機層を Na SOにて乾燥後、減圧下濃縮し、 3-メトキシ -N
-ピペリジン -4-ィルベンズアミド（87.8 g，淡黄色固体）を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 1.30—1.52 (m， 2Η)， 1.97—2.12 (m， 2Η)， 2.75 (dt， J =
12.0, 2.4 Hz, 2H)， 3.11 (dt， J = 12.8, 3.5 Hz, 2H)， 3.85 (s， 3H)， 3.96—4.18 (m， 1H) ， 6.00 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 6.98—7.07 (m， 1H)， 7.21-7.38 (m， 3H); ESI MS m/z 235， (M+H)+.
工程 1 5：工程 1 3で得られた化合物（52.8 g)及び工程 1 4で得られた化合物（ 50.6 g)の CHC1溶液（530 mし)に AcOH (13.6 mL)及び NaBH(OAc) (68.7 g)を加え
、室温にて 12時間攪拌した。飽和 NaHCO水溶液を加えた後、水層と有機層を分離 した。有機層を Na SOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に EtOAc (500 mL)を加え
、 1時間攪拌後、固体を濾取し、 3-メトキシ -N_[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2_ ナフチル }メチル)ピペリジン- 4-ィル]ベンズアミド（76.1 g，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.52-1.61 (m， 2Η)， 1.98-2.05 (m， 2Η)， 2.23 (t， J =
10.6 Hz, 2H)， 2.88 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.40 (s， 3H)， 3.57—3.60 (m， 2H)， 3.63—3.67 (m， 4H)， 3.84 (s， 3H)， 3.97—4.05 (m， 1H)， 4.73 (s， 2H)， 5.94 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.
02 (dd， J = 8.3, 2.8 Hz, 1H)， 7.23 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.29—7.34 (m， 2H)， 7.45 (dd，
J = 8.3, 1.4 Hz, 1H)， 7.47 (dd， J = 8.3, 1.4 Hz, 1H)， 7.71 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 7.78 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.80 (d， J = 8.3 Hz, 1H); ESI MS m/z 463， (M+H)+.
工程 1 6 :工程 1 5で得られた化合物（1.00 g)の EtOAc (10.0 mL)懸濁液に、 4 M HCl/EtOAc溶液（1.10 mL)を加え、室温にて 5時間攪拌した。生じた固体を濾取し、 表題化合物（1.06 g，無色固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 2.12-2.18 (m， 2H)， 2.46—2.56 (m， 2H)， 2.81—2.89 ( m， 2H)， 3.40 (s， 3H)， 3.51-3.57 (m， 2H)， 3.58-3.61 (m， 2H)， 3.65-3.68 (m， 2H)， 3.8 2 (s， 3H)， 4.19-4.27 (m， 1H)， 4.31 (s， 2H)， 4.73 (s， 2H)， 6.64 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 6. 99-7.03 (m， 1H)， 7.27-7.30 (m， 2H)， 7.31-7.32 (m， 1H)， 7.55-7.58 (m， 1H)， 7.78 (d d， J = 8.7, 1.8 Hz, 1H)， 7.84—7.87 (m， 2H)， 7.91 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 8.02 (s， 1H)， 1 2.65 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 463， [M (free)+H]+.
[0099] 実施例 2： 3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピペリ ジン- 4-ィル]ベンズアミド 臭化水素酸塩の合成
工程 1 5で得られた化合物（1.00 g)の EtOAc (10.0 mL)懸濁液に、 48% HBr水溶 液（730 mg)を加え、室温にて 2.5時間攪拌した。生じた固体を濾取し、表題化合物（1 .09 g，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 2.18—2.24 (m， 2Η)， 2.53-2.63 (m， 2Η)， 2.93—3.01 ( m， 2Η)， 3.43 (s， 3Η)， 3.58—3.64 (m， 4Η)， 3.68-3.71 (m， 2Η)， 3.84 (s， 3Η)， 4.26-4.3
4 (m， 1Η)， 4.37 (d， J = 5.0 Hz, 2H)， 4.76 (s， 2H)， 6.59 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.02—7.0
5 (m， 1H)， 7.28-7.33 (m， 3H)， 7.59-7.62 (m， 1H)， 7.82 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7. 87-7.90 (m， 2H)， 7.94 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 8.10 (s， 1H)， 11.62 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 463， [M (free)+H]+.
[0100] 実施例 3：メチル 7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナ フトアートの合成
工程 3 1：窒素雰囲気下、ジメチルナフタレン- 2,7-ジカルボキシラート（100 g)の T HF (1.60 L)溶液に、 NaBH (30.9 g)を加えた後、 60 °Cまで加温した。 MeOHを滴下 し、 6時間加熱還流し、更に室温にて 12時間攪拌した。氷冷下、濃塩酸 (70.0 mL)を 滴下し、 30分間攪拌し、生じた固体をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残 渣に EtOAc (2.00 L)及び CHC1 (500 mL)を加え、生じた固体を濾別した。濾液を H
0にて洗浄し、 MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に CHC1 (1.30 L) を加え、室温にて 12時間攪拌した後、固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣 に CHCl (1.00 L)を加え、 1時間攪拌し、固体 Aを得た。濾液を再び減圧下濃縮し、 同様にして固体 Bを得た。濾液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ 力ゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 1/99〜4/96； v/v)にて精製し、固体 Cを得た
。固体 A, B, Cを合わせ、メチル 7- (ヒドロキシメチル) -2-ナフトアート（57.2 g，無色固 体)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDCl， δ ): 1.87 (brs, 1Η)， 3.98 (s， 3Η)， 4.89 (s， 2Η)， 7.60 (dd，
J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)， 7.82-7.94 (m， 3H)， 8.05 (dd， J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)， 8.59 (s， 1 H); ESI MS m/z239， (M+Na)+.
工程 3— 2 :工程 3— 1で得られた化合物（57.1 g)のトルエン（1.38 L)懸濁液に MnO (184 g)を加え、 30分間加熱還流した。室温まで放冷し、反応液をセライト濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、メチル 7-ホルミル- 2-ナフトアート（52.2 g，無色固体）を得た。 :H NMR (200 MHz, CDCl， δ ): 4.02 (s， 3Η)， 7.92—8.02 (m， 2Η)， 8.07 (dd， J= 8.4, 1
.8 Hz, 1H)， 8.23 (dd， J= 8.8, 1.8 Hz, 1H)， 8.45 (s， 1H)， 8.76 (s， 1H)， 10.19 (s， 1H); EI MS m/z214， M+.
工程 3— 3 :工程 1—5と同様の手法を用いて、工程 3— 2で得られた化合物（52.1 g) 及び工程 1 4で得られた化合物（59.8 g)より表題化合物（92.3 g，無色固体）を得た
〇
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.53-1.62 (m， 2Η)， 1.98-2.06 (m， 2Η)， 2.24 (t， J =
11.0 Hz, 2H)， 2.88 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.68 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.97 (s， 3H)， 3. 98-4.06 (m， 1H)， 5.96 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 8.3, 2.8 Hz, 1H)， 7.24 (dt， J = 7.8, 1.4 Hz, 1H)， 7.29-7.34 (m， 2H)， 7.60 (dd， J = 8.3, 1.4 Hz, 1H)， 7.82—7.87 ( m， 3H)， 8.02 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 8.57 (s， 1H); ESI MS m/z433， (M+H)+.
実施例 4： N-(l-{[7- (ヒドロキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -3-メト キシベンズアミドの合成
工程 1—1と同様の手法を用いて、工程 3— 3で得られた化合物（91.0 g)より、表題化 合物（74.5 g，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.53-1.62 (m， 2Η)， 1.78 (brs, 1Η)， 2.02 (d， J = 11.0
Hz, 2H)， 2.23 (t， J = 11.0 Hz, 2H)， 2.85—2.92 (m， 2H)， 3.67 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3 .97-4.05 (m， 1H)， 4.85 (s， 2H)， 5.94 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.00—7.03 (m， 1H)， 7.23 (d , J = 7.8 Hz, 1H)， 7.29-7.34 (m， 2H)， 7.47 (dd， J = 18.1, 8.5 Hz, 2H)， 7.72 (s， 1H)， 7.76-7.84 (m， 3H); ESI MS m/z 403，（M_H)— ·
[0102] 実施例 5： Ν-{1-[(7-ホルミル- 2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }-3_メトキシベン ズアミドの合成
工程 1 3と同様の手法を用いて、実施例 4で得られた化合物（35.0 g)より、表題化 合物（34.7 g，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.57—1.66 (m， 2Η)， 2.01-2.08 (m， 2Η)， 2.23—2.31 ( m， 2Η)， 2.87-2.94 (m， 2Η)， 3.71 (s， 2Η)， 3.84 (s， 3Η)， 3.99—4.07 (m， 1Η)， 5.96 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 7.8, 2.3 Hz, 1H)， 7.24 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.30-7.34 ( m， 2H)， 7.67 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.87 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.90—7.94 (m， 3H)， 8.31 (s， 1H)， 10.15 (s， 1H); ESI MS m/z 403， (M+H)+.
[0103] 実施例 6： 3-クロ口- N-(l-{[7- (エトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル） -4-フルォ口べンズアミドの合成
工程 6— 1 :工程 1—2と同様の手法を用いて、工程 1—1で得られた化合物（2.34 g) 及び Etl (1.94 g)より、 [7- (エトキシメチル) -2-ナフチル]メタノール（1.03 g)を得た。 :H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 1.27 (t， J = 7.0 Hz, 3H)， 1.79 (brs, 1H)， 3.59 (q, J
= 7.0 Hz, 2H)， 4.66 (s， 2H)， 4.84 (s， 2H)， 7.41-7.51 (m， 2H)， 7.73—7.86 (m， 4H); ES I MS m/z239， (M+Na)+.
工程 6— 2 :工程 3— 2と同様の手法を用いて、工程 6— 1で得られた化合物（980 mg) より、 7- (エトキシメチル) -2-ナフトアルデヒド（580 mg)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 1.30 (t， J = 7.0 Hz, 3H)， 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H)， 4
.71 (s， 2H)， 7.64 (dd， J = 8.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.84-8.00 (m， 4H)， 8.33 (s， 1H)， 10.16 ( s， 1H); CI MS m/z 215， (M+H)+.
工程 6— 3 : tert_ブチル 4-アミノビペリジン- 1-カルボキシラート（35.0 g)の CHC1 (35
0 mL)溶液に、氷冷下、 Et N (122 mL)、 3_クロ口- 4-フルォロベンゾィルクロリド（37.1 g)を加え、同温下、 1.5時間攪拌した。飽和 NaHCO水溶液を加え、 CHC1にて 3回 抽出した。合わせた有機層を MgSO乾燥した後、減圧下濃縮し、 tert-ブチル 4-[(3- クロ口- 4-フルォ口べンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-カルボキシラート（62.0 g)を得た。 得られた化合物の EtOAc (300 mL)懸濁液に 4 M HCl/EtOAc溶液（300 mL)を加え、 室温にて 4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に 1 M NaOH水溶液（300 m L)を加え、 CHC1にて抽出にて 3回抽出した。合わせた有機層を MgSOにて乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣を EtOAc/へキサン（200 mL, 1/1; v/v)に懸濁し、 1時間攪拌 後、固体を濾取し、 3-クロ口 -4-フルォロ -N -ピぺリジン- 4-ィルベンズアミド（37.7 g， 無色固体)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 1.30—1.53 (m， 2Η)， 1.94-2.12 (m， 2Η)， 2.75 (td， J =
12.0, 2.4 Hz, 2H)， 3.12 (dt， J = 12.6, 3.7, 3.4 Hz, 2H)， 3.93—4.17 (m， 1H)， 5.87—6. 09 (m， 1H)， 7.19 (t， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.59-7.70 (m， 1H)， 7.83 (dd， J = 7.0, 2.2 Hz, 1
H); ESI MS m/z 257， (M+H)+.
工程 6— 4 :工程 1 5と同様の手法を用いて、工程 6— 2で得られた化合物（300 mg) 及び工程 6— 3で得られた化合物（300 mg)より、表題化合物（457 mg)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.26 (t， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.53-1.62 (m， 2H)， 1.97-2
.04 (m， 2H)， 2.22 (t， J= 10.8 Hz, 2H)， 2.89 (d， J = 11.0 Hz, 2H)， 3.58 (q, J = 6.9 Hz ， 2H)， 3.66 (s， 2H)， 3.95—4.02 (m， 1H)， 4.66 (s， 2H)， 5.85 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.18 (t， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.45 (s， 2H)， 7.60—7.63 (m， 1H)， 7.69—7.83 (m， 5H); ESI MS m/ z 455， (M+H)+.
実施例 7： 3-フルォ口- 4-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリ ジン- 4-ィル)ベンズアミドの合成
工程 7— 1 :工程 6—1と同様の手法を用いて、工程 3—1で得られた化合物（19.0 g) 及び Mel (18.7 g)より、メチル 7- (メトキシメチル) -2-ナフトアート（12.7 g)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 3.45 (s， 3Η)， 3.98 (s， 3Η)， 4.64 (s， 2Η)， 7.57 (dd， J
= 8.8, 1.3 Hz, 1H)， 7.80-7.93 (m， 3H)， 8.05 (dd， J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)， 8.60 (s， 1H); ESI MS m/z 253， (M+Na)+.
工程 7— 2 :工程 1—1と同様の手法を用いて、工程 7—1で得られた化合物（11.5 g) より、 [7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メタノール（9.68 g)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 1.74 (brs, 1Η)， 3.43 (s， 3Η)， 4.63 (s， 2Η)， 4.87 (s， 2H)， 7.45 (dd， J = 3.5, 1.8 Hz, 1H)， 7.49 (dd， J = 4.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.74—7.88 (m， 4
H); ESI MS m/z 225， (M+Na)+.
工程 7— 3 :工程 3— 2と同様の手法を用いて、工程 7— 2で得られた化合物（9.66 g) より、 7- (メトキシメチル)- 2-ナフトアルデヒド（8.65 g)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 3.47 (s， 3H)， 4.65 (s， 2H)， 7.62 (dd， J = 8.4, 1.8 Hz
， 1H)， 7.84-7.97 (m， 4H)， 8.32 (s， 1H)， 10.16 (s， 1H); EI MS m/z223， (M+Na)+. 工程 7— 4 :工程 1—5と同様の手法を用いて、工程 7— 3で得られた化合物（8.55 g) 及び tert-ブチルピぺリジン- 4-ィルカルバメート（7· 13 g)より、 tert-ブチル (1-{[7_ (メト キシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン -4-ィル)力ルバメート（10.1 g)を得た。 :H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 1.37-1.56 (m， 2Η)， 1.44 (s， 9Η)， 1.82-2.00 (m， 2Η)
， 2.13 (dt， J = 11.4, 2.2 Hz, 2H)， 2.75—2.90 (m， 2H)， 3.40—3.55 (m， 1H)， 3.43 (s， 3H )， 3.63 (s， 2H)， 4.35-4.49 (m， 1H)， 4.62 (s， 2H)， 7.37-7.51 (m， 2H)， 7.66—7.87 (m， 4
H); ESI MS m/z 407， (M+Na)+.
工程 7— 5 :工程 7— 4で得られた化合物（10.1 g)の EtOAc (100 mL)溶液に氷冷下、 4 M HCl/EtOAc溶液（100 mL)を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応液を減圧下 濃縮し、残渣に 1 M NaOH水溶液を加えた後、 CHC1にて 2回抽出した。合わせた有 機層を Na SOにて乾燥した後、減圧下濃縮し、 1_{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メ チル }ピペリジン- 4-ァミン（7.44 g，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.21-1.35 (m， 2Η)， 1.34-1.44 (m， 2Η)， 1.77 (d， J =
12.8 Hz, 2H)， 2.05 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.59-2.69 (m， 1H)， 2.85 (d， J = 11.9 Hz, 2 H)， 3.41 (s， 3H)， 3.63 (s， 2H)， 4.60 (s， 2H)， 7.41 (dd， J= 8.7, 1.4 Hz, 1H)， 7.46 (dd， J= 8.3, 1.4 Hz, 1H)， 7.69 (s， 1H)， 7.73 (s， 1H)， 7.77 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.79 (d， J = 8.3 Hz, 1H); ESI MS m/z285， (M+H)+.
工程 7— 6 :工程 7— 5で得られた化合物（250 mg)の DMF (5.00 mL)溶液に 3_フルォ 口- 4-メトキシ安息香酸（179 mg) , Et N (300〃L)、 HOBt'H 0 (202 mg)及び EDOH
CI (202 mg)を加え、室温にて 15時間攪拌した。 H 0を加え、 CHC1にて 3回抽出し有 機層を合わせ MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲノレ 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 0/100〜3/97； v/v)にて精製した。得られ た固体を Et にて懸濁させ 2時間攪拌した後、固体を濾取し、表題化合物（252 mg， 無色固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.52-1.61 (m， 2Η)， 1.98—2.04 (m， 2Η)， 2.19—2.25 ( m， 2Η)， 2.86-2.92 (m， 2Η)， 3.42 (s， 3Η)， 3.66 (s， 2Η)， 3.92 (s， 3Η)， 3.95-4.03 (m， 1
Η)， 4.61 (s， 2Η)， 5.81-5.85 (m， 1Η)， 6.96 (t， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.41-7.44 (m， 1H)， 7.
46-7.51 (m， 3H)， 7.71 (s， 1H)， 7.74 (s， 1H)， 7.79 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.81 (d， J= 8.
3 Hz, 1H); ESI MS m/z 437， (M+H)+.
[0105] 実施例 7と同様の手法を用いて、実施例 8から実施例 21の化合物を得た。
[0106] [表 1-1]
Figure imgf000071_0001
1-2]
Figure imgf000072_0001
1-3]
Figure imgf000073_0001
実施例 22： N-[l-({7- [(シクロプロピルメトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メトキシベンズアミドの合成
工程 1 2と同様の手法を用いて、実施例 4で得られた化合物（250 mg)及び (ブロモ メチル)シクロプロパン（92.0 mg)より、表題化合物（116 mg)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl δ ): 0.19—0.22 (m 2Η)， 0.52—0.57 (m 2Η)， 1.08—1.16 ( m 1Η)， 1.56-1.68 (m 2Η)， 2.00-2.06 (m 2Η)， 2.22-2.30 (m 2Η)， 2.87-2.96 (m 2 Η)， 3.34 (d J = 6.9 Hz, 2H)， 3.69 (s 2H)， 3.84 (s 3H)， 3.99—4.07 (m 1H)， 4.69 (s 2H)， 5.93-5.98 (m 1H)， 7.02 (dd J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.21-7.25 (m 1H)， 7.29-7. 34 (m， 2H)， 7.44-7.47 (m， 1H)， 7.47-7.50 (m， 1H)， 7.73 (s， 1H)， 7.75 (s， 1H)， 7.79 ( t, J = 8.3 Hz, 2H); ESI MS m/z 459， (M+H)+.
[0110] 実施例 22と同様の手法を用いて、実施例 23から実施例 34の化合物を得た。
[0111] [表 2-1]
Figure imgf000075_0001
2-2]
Figure imgf000076_0001
2-3]
Figure imgf000077_0001
実施例 35 : N-[l-({7-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ィル ]-3-メトキシベンズアミドの合成
工程 35— 1 :工程 1—2と同様の手法を用いて、工程 1—1で得られた化合物（13.8 g )及び 2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ- 2H-ピラン（15.3 g)より、（7_{[2- (テトラヒドロ- 2 H-ピラン- 2-ィルォキシ)エトキシ]メチル }_2-ナフチル)メタノール（10.7 g)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 1.33-1.95 (m， 6Η), 3.37-3.60 (m， 2H)， 3.59-3.77 (
3
m， 2H)， 3.79-3.96 (m， 2H), 4.61-4.70 (m， 1H)， 4.75 (s， 2H), 4.85 (s， 2H)， 7.47 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H)， 7.74—7.86 (m， 4H); ESI MS m/z 339， (M+Na)+.
工程 35— 2 :工程 1—3と同様の手法を用いて、工程 35— 1で得られた化合物（10.7 g)より、 7_{[2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)エトキシ]メチル }_2-ナフトアルデ ヒド（3.65 g)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 1.45-1.95 (m， 6Η)， 3.44-3.59 (m， 1Η)， 3.62-3.78 (
3
m， 3Η)， 3.81-4.00 (m， 2Η)， 4.67 (dd, J = 4.0, 3.1 Hz, 1H)， 4.79 (s， 2H)， 7.65 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)， 7.85-8.01 (m， 4H), 8.32 (s， 1H)， 10.16 (s， 1H); ESI/APCI MS m /z 337， (M+Na)+.
工程 35 - 3：工程 1― 5と同様の手法を用いて、工程 35— 2で得られた化合物（3.64 g)及び工程 1一 4で得られた化合物（2.71 g)より、実施例 32で得られた化合物（5.27 g)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.48-1.68 (m， 6H)， 1.70-1.77 (m， 1H)， 1.81-1.89 ( m， 1H)， 1.99-2.05 (m， 2H)， 2.23 (t， J = 11.0 Hz, 2H)， 2.88 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.4 7-3.51 (m， 1H)， 3.62-3.72 (m， 5H)， 3.82-3.93 (m， 5H)， 3.97-4.05 (m， 1H)， 4.65 (t， J = 3.7 Hz, 1H)， 4.72 (d， J = 12.4 Hz, 1H)， 4.76 (d， J = 12.4 Hz, 1H)， 5.94 (d， J = 8. 3 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 8.3, 2.8 Hz, 1H)， 7.23 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.29—7.33 (m， 2 H)， 7.43-7.49 (m， 2H)， 7.71 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 7.78 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.80 (d， J= 8.7 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 533， (M+H)+.
工程 35— 4 :実施例 32で得られた化合物（4.96 g)の AcOH (84.0 mL)、 THF (42.0 m L)及び H 0 (21.0 mL)混合溶液を 50 °Cで 2.5日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し た後、残渣に CHC1及び飽和 NaHCO水溶液を加えた。有機層を水層と分離し、 Na
SOにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60
N、移動相： MeOH/CHCl = 2/98〜5/95； v/v)にて精製し、表題化合物（3.54 g，無 色固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.51-1.62 (m， 2Η)， 1.98-2.06 (m， 2Η)， 2.08 (brs, 1
Η)， 2.22 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.88 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.62—3.65 (m， 2H)， 3.66 (s， 2H)， 3.78 (t， J = 4.6 Hz, 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.95-4.06 (m， 1H)， 4.72 (s， 2H)， 5.97 ( d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.23 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.29-7· 33 (m， 2H)， 7.43 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.48 (dd， J = 8.3, 1.4 Hz, 1H)， 7.72 (s， 1 H)， 7.75 (s， 1H)， 7.79 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.81 (d， J = 8.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS m /z 449， (M+H)+.
実施例 36 : 3-メトキシ- [1-({7-[(2-ピロリジン-1-ィルェトキシ)メチル]-2-ナフチル} メチル)ピぺリジン- 4-ィル]ベンズアミドの合成
窒素雰囲気下、実施例 35で得られた化合物（322 mg)の THF (6.40 mL)溶液に、氷 冷下 Et N (150 し）及び MsCl (123 mg)を加え室温にて 45分間攪拌した。飽和 NaHC
0水溶液、 H 0及び EtOAcを加え水層と有機層を分離した。有機層を Na SOにて乾 燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の DMF (4.40 mL)溶液に、室温にて NaHCO (
60.0 mg)及びピロリジン（51.0 mg)を加え、 1時間攪拌した。更に 80 °Cで 18時間攪拌 した。反応液に H20を加え EtOAcにて 2回抽出した。有機層を合わせ Na2S〇4にて乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N 移動相： M eOH/CHCl = 10/90〜90/ 10； v/v)、続いて（クロマトレックス NH、移動相： MeOH/C
HC1 = 0/ 100〜1/99； v/v)にて順次精製し、表題化合物（89 mg)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.52- 1.64 (m， 2H)， 1.75- 1.80 (m， 4H)， 1.98-2.06 ( m， 2H)， 2.23 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.52-2.60 (m， 4H)， 2.74 (t， J = 6.0 Hz, 2H)， 2.88 (d， J = 1 1.5 Hz, 2H)， 3.63 (t， J = 6.0 Hz, 2H)， 3.66 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.97—4.05 (m， 1H)， 4.70 (s， 2H)， 5.94 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.02 (ddd, J = 8.3, 2.8, 0.9 Hz, 1H)
， 7.23 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.29—7.34 (m， 2H)， 7.44 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.47 (dd， J
= 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.71 (s， 1H)， 7.74 (s， 1H)， 7.78 (d， J = 9.2 Hz, 1H)， 7.79 (d， J =
9.2 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 502， (M+H)+.
[01 16] 実施例 37： Ν-{1-[(7-{[2- (ジメチルァミノ)エトキシ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリ ジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミドの合成
実施例 36と同様の手法を用いて、実施例 35で得られた化合物（1.00 g)及び 2 M Me NH/THF溶液（1. 12 mL)より、表題化合物（58.0 mg)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.53- 1.61 (m， 2Η)， 1.99-2.05 (m， 2Η)， 2.22 (t， J =
1 1.0 Hz, 2H)， 2.27 (s， 6H)， 2.55 (t， J = 5.7 Hz, 2H)， 2.88 (d， J= 1 1.0 Hz, 2H)， 3.58 (t， J = 5.7 Hz, 2H)， 3.66 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.98—4.05 (m， 1H)， 4.69 (s， 2H)， 5.94
(d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 8.3, 2.5 Hz, 1H)， 7.23 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.29- 7.34 (m， 2H)， 7.46 (ddd, J = 14.4, 8.3, 1.6 Hz, 2H)， 7.71 (s， 1H)， 7.74 (s， 1H)， 7.78
(d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.80 (d， J= 8.7 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 476， (M+H)+.
[01 17] 実施例 38： N-[l-({7- [(ジメチルァミノ)メチル ]_2-ナフチル }メチル)ピペリジン- 4-ィル] -3-メトキシベンズアミドの合成
工程 1 5と同様の手法を用いて、実施例 5で得られた化合物（250 mg)及び 5.6 M Me NH/EtOH ( 125 し）より、表題化合物（97.0 mg)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.53—1.71 (m， 2Η)， 1.99—2.06 (m， 2Η)， 2.20—2.28 ( m， 2Η)， 2.30 (s， 6Η)， 2.86—2.93 (m， 2Η)， 3.60 (s， 2Η)， 3.67 (s， 2Η)， 3.84 (s， 3Η)， 3. 98-4.05 (m， 1Η)， 5.92-5.96 (m， 1Η)， 7.02 (dd， J= 8.3, 2.8 Hz, 1H)， 7.23 (d， J= 7.8 Hz, 1H)， 7.29-7.34 (m， 2H)， 7.46 (t， J = 8.3 Hz, 2H)， 7.70 (s， 2H)， 7.78 (dd， J二 8.5
， 2.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 432, (M+H)+.
[0118] 実施例 38と同様の手法を用いて、実施例 39から実施例 62の化合物を得た。
[0119] [表 3 - 1]
Figure imgf000080_0001
[ε-ε挲] [ ΪΟ]
Figure imgf000081_0001
[z-z [0ΖΪ0]
6Z
T9S690/ .00Zdf/X3d 9W0/800Z OAV
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
3-5]
Figure imgf000084_0001
実施例 63： 3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(ピペリジン- 4-ィルメチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチ ル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }ベンズァミド 3塩酸塩の合成
工程 63— 1 :工程 1—5と同様の手法を用いて、実施例 5で得られた化合物（500 mg) 及び tert-ブチル 4- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-カルボキシラート（293 mg)を用いて、 tert-ブチル 4-[({[7-({4-[(3_メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナ フチル]メチル }ァミノ)メチル]ピぺリジン- 1-カルボン酸（560 mg)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.04-1.14 (m， 2Η)， 1.41 (s， 9Η)， 1.45-1.65 (m， 3Η)
， 1.67-1.73 (m， 2H)， 1.97—2.03 (m， 2H)， 2.18—2.25 (m， 2H)， 2.52 (d， J = 6.4 Hz, 2H )， 2.60-2.72 (m， 2H)， 2.84-2.90 (m， 2H)， 3.64 (s， 2H)， 3.82 (s， 3H)， 3.91 (s， 2H)， 3. 95-4. 17 (m， 3H)， 5.91-5.95 (m， 1H)， 6.98—7.01 (m， 1H)， 7.21 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7 .28 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.29—7.31 (m， 1H)， 7.38—7.41 (m， 1H)， 7.42—7.45 (m， 1H)， 7.68 (s， 1H)， 7.68 (s， 1H)， 7.75 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 7.76 (d， J = 2.8 Hz, 1H); ESI M S m/z 601， (M+H)+.
工程 63— 2 :工程 63— 1で得られた化合物（545 mg)の EtOAc (5.00 mL)懸濁液に氷 冷下、 4 M HCl/EtOAc溶液（5.00 mL)を加え、室温にて 3時間攪拌した。生じた固体 を濾取し、表題化合物（518 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, DMSO-d， δ ): 1.32- 1.42 (m， 2Η)， 1.88-2.00 (m， 5Η)， 2.01-2. 1
6
0 (m， 2Η)， 2.76-2.87 (m， 4Η)， 3.05—3. 14 (m， 2Η)， 3. 18—3.26 (m， 2Η)， 3.31—3.38 (m， 2Η)， 3.74-3.80 (m， 3Η)， 3.93-4. 14 (m， 1Η)， 4.27-4.33 (m， 2Η)， 4.40-4.53 (m， 2Η)， 7.03-7. 1 1 (m， 1Η)， 7.32 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.34-7.38 (m， 1H)， 7.39-7.47 (m， 1H)， 7.76-7.83 (m， 2H)， 7.98—8.04 (m， 2H)， 8. 1 1—8.21 (m， 2H)， 8.35—8.56 (m， 1H)， 8.66 -8.76 (m， 1H)， 8.82—8.95 (m， 1H)， 9.45—9.61 (m， 1H)， 10.86—1 1. 10 (m， 1H); ESI MS m/z 501 , [M (free)+H]+.
[0125] 実施例 63と同様の手法を用いて、実施例 64から実施例 70の化合物を得た。
[0126] [表 4- 1]
Figure imgf000086_0001
4-2]
Figure imgf000087_0001
実施例 71： N-{[7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2 -ナ フチル]メチル }-beta-ァラニンの合成
実施例 62で得られた化合物（311 mg)の THF (3.10 mL)溶液に、室温にて 2 M NaO H水溶液（1.38 mL)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応懸濁液に MeOH (3.10 mL )を加え、室温にて更に 1時間攪拌した。減圧下有機溶媒を濃縮し、氷冷下 1 M HC1 を用い pH = 1とした。 CHC1にて 2回洗浄した後、水層に 6 M NaOH水溶液を加え、 p
H = 7とし、室温にて 1時間攪拌した。生じた固体を濾取し、 H 0にて洗浄した。得られ た固体に室温にて IPAを加え、 1時間攪拌した。固体を濾取し、 IPAにて洗浄して表題 化合物（212 mg)を得た。
:H NMR (600 MHz, DMSO-d， δ ): 1.53-1.62 (m， 2H)， 1.70-1.78 (m， 2H)， 2.06 (t，
J = 11.0 Hz, 2H)， 2.41 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 2.81-2.86 (m， 2H)， 2.88 (t， J = 6.6 Hz, 2 H)， 3.62 (s， 2H)， 3.70-3.78 (m， 1H)， 3.76 (s， 3H)， 4.04 (s， 2H)， 7.02—7.05 (m， 1H)， 7.30-7.35 (m， 2H)， 7.36-7.39 (m， 1H)， 7.48 (t， J= 8.0 Hz, 2H)， 7.74 (s， 1H)， 7.82-7 .88 (m， 3H)， 8.21 (d， J = 7.8 Hz, 1H); ESI MS m/z476， (M+H)+.
実施例 72： 4-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺ リジン- 4-ィル]ベンズアミドの合成
工程 72— 1 :工程 1—5と同様の手法を用いて、工程 1—3で得られた化合物（33.5 g )及びピペリジン- 4-ィルカルバミン酸 tert-ブチル（27.5 g)より、 [1_({7_[(2-メトキシェ トキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル]力ルバミン酸 tert-ブチル（62.9 g，黄色固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.38-1.49 (m， 2Η)， 1.43 (s， 9Η)， 1.90 (d， J = 11.0
Hz, 2H)， 2.08-2.17 (m， 2H)， 2.78—2.88 (m， 2H)， 3.38 (s， 3H)， 3.43—3.53 (m， 1H)， 3. 55-3.60 (m， 2H)， 3.62 (s, 2H)， 3.63—3.66 (m， 2H)， 4.39—4.46 (m， 1H)， 4.72 (s, 2H)， 7.42-7.48 (m， 2H)， 7.69 (s， 1H)， 7.73-7.83 (m， 3H); ESI/APCI MS m/z 429， (M+H)+ 工程 72— 2：工程 7— 5と同様の手法を用いて、工程 72— 1で得られた化合物（62.9 g)より、 1-({7_[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ァミン（43 • 8 g，黄色油状)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.35-1.43 (m， 2Η)， 1.74-1.82 (m， 2Η)， 2.01-2.09 ( m， 2Η)， 2.62-2.68 (m， 1Η)， 2.81-2.88 (m， 2Η)， 3.40 (s, 3Η)， 3.56-3.60 (m， 2Η)， 3.6 2-3.66 (m， 2Η)， 3.63 (s， 2Η)， 4.72 (s， 2Η)， 7.42-7.47 (m， 2Η)， 7.69 (s， 1Η)， 7.74 (s， 1Η)， 7.75-7.81 (m， 2H); ESI/APCI MS m/z 329， (M+H)+.
工程 72— 3：工程 7— 6と同様の手法を用いて、工程 72— 2で得られた化合物（250 mg)及び 4-メトキシ安息香酸（139 mg)より、表題化合物（104 mg,無色固体）を得た。 :H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.51-1.62 (m， 2Η)， 1.98-2.05 (m， 2Η)， 2.18-2.26 ( m， 2Η)， 2.85-2.91 (m， 2Η)， 3.40 (s, 3Η)， 3.57-3.60 (m， 2Η)， 3.64-3.67 (m， 2Η)， 3.6 6 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.95—4.05 (m， 1H)， 4.73 (s， 2H)， 5.86 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 6.
88-6.93 (m， 2H)， 7.42-7.49 (m， 2H)， 7.68-7.73 (m， 3H)， 7.74-7.82 (m， 3H); ESI/AP
CI MS m/z 463， (M+H)+.
[0130] 実施例 72と同様の手法を用いて、実施例 73から実施例 108の化合物を得た。
[0131] [表 5-1]
Figure imgf000090_0001
5-2]
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
68
T9S690/Z.00Zdf/X3d 9け 0/800Z OAV
Figure imgf000092_0001
5-4] [g-g¾ [9ετο]
Figure imgf000093_0001
!■6
T9S690/ .00Zdf/X3d 9W0/800Z OAV
Figure imgf000094_0001
5-6]
Figure imgf000095_0001
5-7]
Figure imgf000096_0001
5-8] 実施例
番号 化合物名 物理データ
Ή NMR (600 MHz, CDC1], δ): 1.54-1.73 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H , 3.40 (s, 3H), 3.57-
N-[l-({7-[(2-メ トキシェトキシ)メチル ]-2- 3.60 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H , 3.71 (s, 2H), 4.12-4.20 (m, IH),
108 ナフチル }メチル)ビぺリジン ィル 1-1-ナ 4.73 (s, 2H), 5.86-5.91 (m, 1H)， 7.43-7.47 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, フトアミド 3H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.5
Hz, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H); ESI APCI MS m/z 483, (M+H)*.
[0139] 実施例 109： 3-({[l-({7- [(2-メトキシエトキシ)メチルト 2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ィル]アミノ}カルボニル)安息香酸の合成
実施例 71と同様の手法を用いて、実施例 76で得られた化合物（2.50 g)より、表題化 合物（2.41 g，淡黄色アモルファス）を得た。
LH NMR (600 MHz, MeOH— d , δ ): 1.85-1.98 (m， 2H) 2.17 (d， J = 1 1.5 Hz, 2H) 3.
1 1 (t， J = 11.5Hz, 2 H) 3.36 (s， 3H) 3.44-3.52 (m， 2H) 3.56-3.62 (m， 2H) 3.65-3.70 (m， 2H) 4.08-4.17 (m， 1H) 4.38 (s， 2H) 4.72 (s， 2H) 7.47-7.61 (m， 3H) 7.86-8.03 ( m， 5H) 8. 14 (d， J = 7.8 Hz, 1H) 8.42 (s， 1H); ESI/APCI MS m/z 477， (M+H)+.
[0140] 実施例 1 10 : N-[l- 7- [(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4- ィル] -Ν'-メチルイソフタルアミドの合成
工程 7— 6と同様の手法を用いて、実施例 109で得られた化合物（260 mg)及び 2 M
MeNH /THF (475 μ L)より、表題化合物（116 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.52-1.67 (m， 2Η)， 1.98-2.05 (m， 2Η)， 2.22 (t, J =
10.8 Hz, 2H)， 2.86-2.94 (m， 2H)， 3.02 (d， J = 5.0 Hz, 3H)， 3.40 (s， 3H)， 3.56-3.60 (m, 2H)， 3.63-3.66 (m， 2H), 3.67 (s， 2H)， 3.96—4.07 (m, 1H)， 4.73 (s， 2H)， 6. 13 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (brs, 1H)， 7.40-7.53 (m， 3H)， 7.71 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 7.77 -7.82 (m， 2H)， 7.84-7.92 (m, 2H)， 8. 13 (s， 1H); ESI/APCI MS m/z 490， (M+H)+.
[0141] 実施例 l l l : N'-[l-({7- [(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ィル] -N，N-ジメチルイソフタルアミドの合成
工程 7— 6と同様の手法を用いて、実施例 109で得られた化合物（260mg)及び Me9N H - HCK77.0 mg)より、表題化合物（112 mg,無色固体）を得た。 :H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.53-1.64 (m， 2H)， 1.98-2.04 (m， 2H)， 2.22 (t， J =
11.2 Hz, 2H)， 2.85-2.92 (m， 2H)， 2.96 (s， 3H)， 3.12 (s， 3H)， 3.40 (s， 3H)， 3.56-3.6 1 (m， 2H)， 3.63-3.67 (m， 2H)， 3.66 (s， 2H)， 3.96—4.05 (m， 1H)， 4.73 (s， 2H)， 6.02 (d , J = 8.3 Hz, 1H)， 7.42-7.53 (m， 4H)， 7.71 (s， 1H)， 7.74—7.84 (m， 5H); ESI/APCI M S m/z 504， (M+H)+.
実施例 112 : N-{l-[(7-ヒドロキシ -2-ナフチル)メチノレ]ピぺリジン- 4-ィル }-3_メトキシ ベンズアミドの合成
工程 112— 1 :窒素雰囲気下、ナフタレン- 2,7-ジオール（25.0 g)及びイミダゾール（1 0.6 g)の DMF (150 mL)溶液に、氷冷下、 TBSC1 (21.2 g)を 2回に分けて加えた。同温 下、 2.5時間攪拌した後、 H 0に加え、 Et 0にて 2回抽出した。合わせた有機層を飽 和食塩水にて洗浄し、 MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグ ラフィー（クロマトレックス NH、移動相： EtOAc/へキサン = 10/90〜50/50； v/v)にて 精製し、 7_{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2_ナフトール (23.2 g，無色油状）を 得た。
:H NMR (200 MHz, CDCl， δ ): 0.24 (s， 6Η)， 1.01 (s， 9Η)， 5.23 (s， 1Η)， 6.87—6.97 ( m， 2Η)， 6.98-7.01 (m， 1Η)， 7.01—7.04 (m， 1Η)， 7.62 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.66 (d， J = 4.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 273，（M_H)— .
工程 112— 2 :窒素雰囲気下、工程 112— 1で得られた化合物（23.0 g)の CHC1 (230 mL)溶液に氷冷下、 Py (9.94 g)及び Tf 0 (28.4 g)を加え、同温下 1時間攪拌した。 反応液に H 0を加え、 CHC1にて 3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 60 N、移動相： EtOAc/へキサン = 0/100〜 10/90; v/v)にて精製し、 7_{[tert-ブ 色油状)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDCl， δ ): 0.26 (s， 6Η)， 1.02 (s， 9Η)， 7.10-7.26 (m， 3Η)， 7.57
-7.60 (m， 1Η)， 7.76 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.82 (d， J = 9.2 Hz, 1H); ESI MS m/z 405， (M-H)— ·
工程 112— 3 :工程 112— 2で得られた化合物（25.1 g)の DMSO (176 mL)及び MeO H (126 mL)の混合溶液に Et N (13.7 g) , dppp (1.27 g)及び Pd(OAc) (693 mg)を加
3 2
え、一酸化炭素雰囲気下 75 °Cで 3時間攪拌した。反応液に H 0を加え、 Et20にて 3 回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 MgSOにて乾燥後、減圧下
4
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N 移動相： EtOAc/へキサ ン = 0/100〜 10/90; v/v)にて精製し、メチル 7_{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-2-ナフトアート（13.8 g，無色油状）を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 0.26 (s， 6Η)， 1.02 (s， 9Η)， 3.96 (s， 3Η)， 7.17 (dd， J
3
= 8.8, 2.6 Hz, 1H)， 7.27—7.31 (m， 1H)， 7.71—7.82 (m， 2H)， 7.88—7.95 (m， 1H)， 8.44 -8.48 (m， 1H); ESI/APCI MS m/z 317， (M+H)+.
工程 112— 4 : LiAlH (1.08 8)の丁^^ (270 01し）懸濁液にェ程112— 3で得られた化
4
合物（9.00 g)の THF (45.0 mL)溶液を 10 °C以下にて加えた。 0 °Cで 1時間攪拌した 後、 Na SO · 10Η 0を加え、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を CHC1 (1
2 4 2 3
35 mL)に溶かし、 MnO (24.7 g)を加えた。室温にて 18時間攪拌した後、反応液をセ ライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することで 7-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } - 2-ナフトアルデヒド（無色油状）を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 0.23—0.28 (m， 6Η)， 1.01—1.04 (m， 9Η)， 7.17—7.25 (
3
m， 1Η)， 7.29-7.36 (m， 1Η)， 7.65—7.89 (m， 3Η)， 8.18—8.21 (m， 1Η)， 10.13 (s， 1H); EI MS m/z 286， M+.
工程 112— 5 :工程 1― 5と同様の手法を用いて、工程 112— 4で得られた化合物及 び工程 1—4で得られた化合物（9.04 g)を用いて、 N-{l-[(7-{[tert-ブチル (ジメチル） シリル]ォキシ }-2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド（淡黄 色固体)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 0.25 (s， 6Η)， 1.02 (s， 9Η)， 1.48—1.71 (m， 2Η)， 1.96
3
-2.12 (m， 2Η)， 2.13-2.32 (m， 2Η)， 2.85—2.98 (m， 2Η)， 3.65 (s， 2Η)， 3.84 (s， 3Η)， 3. 93-4.13 (m， 1Η)， 5.93—6.02 (m， 1Η)， 6.99—7.08 (m， 2Η)， 7.15-7.37 (m， 5Η)， 7.59 (s ， 1H)， 7.69 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.73 (d， J = 4.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 505， (M+H)+. 工程 112— 6：工程 112— 5で得られた化合物の MeOH (110 mL)及び THF (55.0 mL )の混合溶液に K CO (39.3 g)を加え、室温にて 1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。残渣を CHC1に溶解し、飽和 NH C1水溶液を加え、有機層と
3 4
水層を分離後、水層を CHC1にて 2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて
3
洗浄し、 MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を EtOAc (100 mL)に懸濁し、室
4
温にて 1時間攪拌した後、固体を濾取し表題化合物 (8.66 g，無色固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, DMSO-d， δ ): 1.52-1.61 (m， 2H)， 1.70-1.77 (m， 2H)， 1.97-2.0
6
6 (m， 2H)， 2.79-2.86 (m， 2H)， 3.53 (s, 2H)， 3.70—3.79 (m， 4H)， 6.98—7.02 (m， 1H)， 7.02-7.06 (m， 2H)， 7.19—7.23 (m， 1H)， 7.30—7.35 (m， 2H)， 7.36—7.39 (m， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.68 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 8.17-8.21 (m， 1H)， 9.65 (s， 1H); ESI/APCI MS m/ z 391， (M+H)+.
[0143] 実施例 113 : 3-メトキシ- (1-{[7-(2-メトキシェトキシ)-2-ナフチル]メチル}ピぺリジン -4-ィル)ベンズアミドの合成
実施例 112で得られた化合物（300 mg)の DMF (3.00 mL)溶液に K CO (212 mg)及
2 3
び 1-ブロモ -2-メトキシェタン（117 mg)を加え、 100 °Cで 2.5日間攪拌した。反応液を H 0に加え、 EtOAcにて抽出した。有機層を MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残
2 4
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 0/100〜50
3
/50； v/v)にて精製した。得られた固体を EtOAc/へキサン（1/1; v/v)の混合溶液に 懸濁し、室温にて 1時間攪拌した後、固体を濾取し表題化合物（179 mg,無色固体） を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.54-1.69 (m， 2Η)， 2.00-2.05 (m， 2Η)， 2.19-2.26 (
3
m， 2Η)， 2.86-2.92 (m， 2Η)， 3.48 (s， 3Η)， 3.64 (s， 2Η)， 3.80—3.83 (m， 2Η)， 3.84 (s， 3
Η)， 3.98-4.05 (m， 1Η)， 4.21-4.25 (m， 2Η)， 5.92—5.97 (m， 1Η)， 7.02 (dd， J = 8.0, 2.5 Hz, 1H)， 7.11 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 7.16 (dd， J = 8.9, 2.5 Hz, 1H)， 7.22—7.25 (m， 1H
)， 7.31 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.32-7.35 (m， 2H)， 7.62 (s， 1H)， 7.70 (d， J = 4.1 Hz, 1H
)， 7.72 (d， J = 4.1 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 449， (M+H)+.
[0144] 実施例 113と同様の手法を用いて、実施例 114から実施例 118の化合物を得た。
[0145] [表 6-1]
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
T9S690/.00Zdf/X3d 9W0/800Z OAV 実施例 119 : 3-メトキシ-N-(l-{[7-(2-ォキソェチル)-2-ナフチル]メチル}ピぺリジン-4 -ィル)ベンズアミドの合成
工程 119— 1 :窒素雰囲気下、クロ口 (メトキシメチル)トリフエニルホスホラン（1.76 g)の THF (5.00 mL)懸濁液に 1.04 Mフエニルリチウムのシクロへキサン /Et 0溶液を加え 室温で 10分間攪拌した。反応液に実施例 5で得られた化合物（1.00 g)の THF (10.0 mL)溶液を加え、室温で 18時間攪拌した。飽和 NaHCO水溶液を加え、 EtOAcにて 3 回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na SOにて乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl =
1/120〜1/60； v/v)にて精製し、 3-メトキシ -N-[l-({7-[2-メトキシビュル] -2-ナフチ ル}メチル)ピペリジン- 4-ィル]ベンズアミド（960 mg，淡橙色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.50-1.67 (m， 2Η)， 2.00-2.05 (m， 2Η)， 2.21-2.28 ( m， 2Η)， 2.88-2.95 (m， 2Η)， 3.67 (s， 2Η)， 3.73 (s， 1.5H), 3.84 (s， 4.5H), 3.98-4.06 ( m， 1H)， 5.36 (d， J = 6.9 Hz, 0.5H), 5.94—5.99 (m， 1.5H), 6.22 (d， J = 6.9 Hz, 0.5H), 7.02 (dd， J = 8.3, 2.8 Hz, 1H)， 7.17 (d， J = 13.3 Hz, 0.5H), 7.22—7.24 (m， 1H)， 7.3 0-7.33 (m， 2H)， 7.38-7.42 (m， 1.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H), 7.68-7.74 (m， 3H)， 7.99 (s， 0.5H); ESI MS m/z 431， (M+H)+.
工程 119 2：工程 119 1で得られた化合物（950 mg)の THF (14.0 mL)溶液に濃 塩酸（5.60 mL)を加え、室温にて 2.5時間攪拌した。飽和 NaHCO水溶液を加え、更 に MeOH/CHCl (1/9; v/v)混合溶液及び H 0を加えた。有機層と水層を分離後、水 層を MeOH/CHCl (1/9; v/v)混合溶液にて 4回抽出した。合わせた有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、 Na SOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 1/100〜1/50； v/v)にて精製し、表題 化合物（530 mg,淡黄色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.50-1.68 (m， 2Η)， 2.00-2.06 (m， 2Η)， 2.22-2.31 ( m， 2Η)， 2.89-2.96 (m， 2Η)， 3.70 (s， 2Η)， 3.84 (s， 3Η)， 3.85 (d， J = 1.8 Hz, 2H)， 4.0 0-4.06 (m， 1H)， 5.94-6.00 (m， 1H)， 7.00-7.04 (m， 1H)， 7.22-7.25 (m， 1H)， 7.28-7.3 3 (m， 3H)， 7.49-7.53 (m， 1H)， 7.66 (s， 1H)， 7.73 (s， 1H)， 7.81 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7 .83 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 9.82 (t， J = 2.3 Hz, 1H); ESI MS m/z 415，（M_H)— . [0148] 実施例 120 : N-(l-{[7-(2-ヒドロキシェチル) -2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル) - 3-メトキシベンズアミドの合成
実施例 119で得られた化合物（264 mg)の MeOH (5.30 mL)及び THF (2.60 mL)混合 溶液に NaBH (48.0 mg)を加え、室温にて 14.5時間攪拌した。反応液に飽和 NH C1 水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣に飽和 NaHCO水溶液を加え、 CHC1にて 3回 抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na SOにて乾燥後、減圧下濃 縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 1
/50； v/v)にて精製し、表題化合物（110 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.52-1.63 (m， 2Η)， 1.98—2.04 (m， 2Η)， 2.19—2.26 ( m， 2Η)， 2.85-2.92 (m， 2Η)， 3.02 (t， J = 6.7 Hz, 2H)， 3.66 (s， 2H)， 3.83 (s， 3H)， 3.93 (t， J = 6.7 Hz, 2H)， 3.97-4.04 (m， 1H)， 5.92-5.97 (m， 1H)， 6.99-7.02 (m， 1H)， 7.21 -7.23 (m， 1H)， 7.28-7.34 (m， 3H)， 7.43-7.46 (m， 1H)， 7.64 (s， 1H)， 7.68 (s， 1H)， 7. 76 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 7.77 (d， J = 3.7 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 419， (M+H)+.
[0149] 実施例 121： 3-メトキシ -N-[l-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)ェチル ]-2-ナフチル }メチノレ) ピぺリジン- 4-ィル]ベンズアミドの合成
窒素雰囲気下、 30% H (360 mg)の DMF (1.40 mL)懸濁液に、氷冷下、実施例 120 で得られた化合物（93.0 mg)の DMF (500 し)溶液を加え、気泡が発生しなくなるま で攪拌した。 1-ブロモ -2-メトキシェタン（230 し）及び丁8八1 (160 0¾)を加ぇ、室温 にて 19時間攪拌した。 H 0 (6.50 mL)を加え MeOH/CHCl (1/20; v/v)の混合溶液 にて 4回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na SOにて乾燥後、減 圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス NH、移動相： CHC1 )
、 pTLC (MeOH/CHCl = 1/20; v/v)にて順次精製し、表題化合物（14.0 mg,淡黄色 固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.51-1.67 (m， 2Η)， 2.00-2.06 (m， 2Η)， 2.21-2.30 ( m， 2Η)， 2.88-2.96 (m， 2Η)， 3.07 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.38 (s， 3H)， 3.53—3.56 (m， 2H )， 3.61-3.64 (m， 2H)， 3.68 (s， 2H)， 3.76 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.98—4.06 (m， 1H)， 5.93-5.98 (m， 1H)， 7.00—7.03 (m， 1H)， 7.22—7.24 (m， 1H)， 7.29—7.35 (m， 3H)， 7.42-7.47 (m， 1H)， 7.63 (s， 1H)， 7.68 (s， 1H)， 7.74 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.76 (d , J = 8.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 499， (M+Na)+.
[0150] 実施例 122 : 4-クロロ-N-[l-({7-[(2-メトキシェトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピぺ リジン- 4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド 2塩酸塩の合成
工程 122— 1：工程 7— 6と同様の手法を用い、工程 72— 2で得られた化合物（250 m g)及び 4-クロ口ピリジン- 2-カルボン酸（144 mg)より粗体として 4-クロ口- N-[l-({7-[(2- メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル]ピリジン- 2-カルボキ サミドを得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.57-1.69 (m， 2Η)， 1.97-2.03 (m， 2Η)， 2.21-2.28 ( m， 2Η)， 2.85-2.92 (m， 2Η)， 3.40 (s, 3Η)， 3.57-3.60 (m， 2Η)， 3.63-3.66 (m， 2Η)， 3.6 7 (s， 2Η)， 3.95-4.04 (m， 1Η)， 4.72 (s， 2Η)， 7.41 (dd， J = 5.3, 2.1 Hz, 1H)， 7.45 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.46-7.49 (m， 1H)， 7.71 (s， 1H)， 7.75 (s， 1H)， 7.79 (dd， J = 1 0.6, 8.7 Hz, 2H)， 7.87—7.91 (m， 1H)， 8.18 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 8.43 (d， J = 6.0 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 468， (M+H)+.
工程 122— 2 :工程 122— 1で得られた粗体の EtOAc (1.40 mL)溶液に、 4 M HCl/Et OAc溶液（220 し）をカロえた。 Et 0 (1.40 mL)を加え、室温にて 3時間攪拌した。生じ た固体を濾取し、表題化合物（54.0 mg,淡黄色固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CD OD， δ ): 1.92-2.01 (m， 2H)， 2.16—2.23 (m， 2H)， 3.19—3.27
(m， 2H)， 3.34-3.37 (m， 3H)， 3.56-3.62 (m， 4H)， 3.65-3.69 (m， 2H)， 4.12-4.31 (m， 1 H)， 4.47-4.59 (m， 2H)， 4.72 (s, 2H)， 7.55-7.62 (m， 2H)， 7.63-7.71 (m， 1H)， 7.89-7. 93 (m， 2H)， 7.98 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.08—8.16 (m， 1H)， 8.54—8.63 (m ， 1H); ESI/APCI MS m/z 468， [M (free)+H]+.
[0151] 実施例 123 : 3-(ヒドロキシメチル),-[1-({7_[(2-メトキシェトキシ)メチル]-2-ナフチル} メチル)ピぺリジン- 4-ィル]ベンズアミドの合成
工程 1 1と同様の手法を用いて、実施例 76で得られた化合物（2.64 g)より、表題化 合物（2.34 g，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.53—1.67 (m， 2Η)， 1.95 (brs, 1Η)， 1.98—2.04 (m， 2
Η)， 2.19-2.25 (m， 2Η)， 2.86-2.92 (m， 2Η)， 3.39 (s, 3Η)， 3.56-3.59 (m， 2Η)， 3.63-3. 65 (m， 2Η)， 3.66 (s， 2Η)， 3.97—4.05 (m， 1Η)， 4.72 (s， 2Η)， 4.73 (s， 2Η)， 5.97—6.01 ( m， 1H)， 7.39-7.42 (m， 1H)， 7.43-7.49 (m， 3H)， 7.63-7.67 (m， 1H)， 7.71 (s, 1H)， 7.7 3 (s， 1H)， 7.75 (s， 1H)， 7.79 (dd， J = 10.6, 8.7 Hz, 2H); ESI/APCI MS m/z 463， (M +Η)+·
[0152] 実施例 124 : N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4- ィル]イソフタルアミドの合成
実施例 86で得られた化合物（272 mg)の DMSO (2.80 mL)溶液に、氷冷下にて 30% H 0水溶液（69.0 H L)及び K CO (12.0 mg)を加え、室温にて 3時間攪拌した。 H 0 (2 0.0 mL)を加え、 30分間攪拌した。生じた固体を濾取し、表題化合物（254 mg,無色 固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.57-1.70 (m， 2Η)， 1.98-2.05 (m， 2Η)， 2.19-2.27 ( m， 2Η)， 2.88-2.94 (m， 2Η)， 3.40 (s, 3Η)， 3.57-3.60 (m， 2Η)， 3.63-3.67 (m， 2Η)， 3.6 7 (s， 2Η)， 3.98-4.07 (m， 1Η)， 4.72 (s， 2Η)， 5.70 (brs, 1Η)， 6.17-6.22 (m， 1Η)， 6.28 (brs, 1Η)， 7.45 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.46—7.49 (m， 1H)， 7.52 (t， J = 7.8 Hz, 1H )， 7.71 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 7.79 (t， J = 8.9 Hz, 2H)， 7.91—7.95 (m， 2H)， 8.20-8.22 (m， 1H); ESI/APCI MS m/z 498， (M+Na)+.
[0153] 実施例 125 : 3-ホルミル- N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピ ペリジン- 4-ィル]ベンズアミドの合成
工程 1 3と同様の手法を用いて、実施例 123で得られた化合物（1.68 g)より、表題 化合物（945 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.56—1.65 (m， 2Η)， 2.00—2.06 (m， 2Η)， 2.19—2.26 ( m， 2Η)， 2.87-2.93 (m， 2Η)， 3.40 (s, 3Η)， 3.57-3.60 (m， 2Η)， 3.63-3.66 (m， 2Η)， 3.6 7 (s， 2Η)， 4.00-4.07 (m， 1Η)， 4.72 (s， 2Η)， 6.09—6.14 (m， 1Η)， 7.45 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.46-7.49 (m， 1H)， 7.62 (t， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.71 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 7. 79 (t， J = 8.9 Hz, 2H)， 7.98-8.01 (m， 1H)， 8.05-8.08 (m， 1H)， 8.20-8.22 (m， 1H)， 1 0.06 (s， 1H); ESI/APCI MS m/z 483， (M+Na)+.
[0154] 実施例 126： 3-(l-ヒドロキシプロピル) -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフ チル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル]ベンズアミドの合成
実施例 125で得られた化合物（729 mg)の THF (15.0 mL)溶液に氷冷下、 1 M EtMg Br/THF溶液（5.54 mL)を加え、 1時間攪拌した。室温にて 12時間攪拌し、 2 M HC1水 溶液を加えた。氷冷下、 CHC1及び 2 M NaOH水溶液を加え、セライト濾過した。濾 液の有機層と水層を分離後、水層を CHC1にて 2回抽出した。合わせた有機層を Na
SOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス N
H、移動相： CHC1 /へキサン = 100/1〜20/1； v/v)にて精製し、表題化合物（541 mg
，無色固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1 ， δ ): 0.92 (t， J = 7.3 Hz, 3H)， 1.52-1.65 (m， 2H)， 1.72-1
.86 (m， 2H)， 1.94 (brs, 1H)， 1.99-2.06 (m， 2H)， 2.20-2.27 (m， 2H)， 2.87-2.93 (m， 2 H)， 3.40 (s， 3H)， 3.57-3.60 (m， 2H)， 3.63—3.66 (m， 2H)， 3.67 (s， 2H)， 3.98-4.06 (m， 1H)， 4.66 (t， J = 6.4 Hz, 1H)， 4.73 (s， 2H)， 5.95-6.00 (m， 1H)， 7.40 (t， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.43-7.49 (m， 3H)， 7.62—7.65 (m， 1H)， 7.72 (s， 2H)， 7.76 (s， 1H)， 7.77—7.82 ( m， 2H); ESI/APCI MS m/z 491， (M+H)+.
[0155] 実施例 127 : 3-ェチル -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピ ペリジン- 4-ィル]ベンズアミドの合成
実施例 88で得られた化合物（175 mg)の MeOH (1.80 mL)及び THF (900 し）の混 合溶液に Pd/C-エチレンジァミン複合体（88.0 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて 1. 5時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 1/120〜1/45； v/v)にて精 製し、表題化合物（79.0 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1 ， δ ): 1.25 (t， J = 7.6 Hz, 3H)， 1.52-1.65 (m， 2H)， 2.00-2
.06 (m， 2H)， 2.21-2.29 (m， 2H)， 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.88—2.94 (m， 2H)， 3.40 ( s， 3H)， 3.57-3.60 (m， 2H)， 3.63—3.66 (m， 2H)， 3.68 (s, 2H)， 3.99—4.07 (m， 1H)， 4.7 3 (s, 2H)， 5.92-5.97 (m， 1H)， 7.30—7.35 (m， 2H)， 7.44—7.47 (m， 1H)， 7.47—7.53 (m， 2H)， 7.58 (s， 1H)， 7.72 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 7.79 (t， J = 8.9 Hz, 2H); ESI MS m/z 461， (M+H)+.
[0156] 実施例 128 : 3-クロ口- 4-フルォ口- N-{l-[(6-メトキシ -2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }ベンズァミドの合成
工程 1 5と同様の手法を用いて、工程 6— 3で得られた化合物（300 mg)及び 6-メト キシ -2-ナフトアルデヒド（261 mg)より、表題化合物（300 mg，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.52-1.61 (m， 2H)， 1.97—2.03 (m， 2H)， 2.15—2.24 ( m， 2H)， 2.89 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.62 (s， 2H)， 3.91 (s， 3H)， 3.93—4.02 (m， 1H)， 5. 92 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.10-7.19 (m， 3H)， 7.43 (dd， J = 8.5, 1.6 Hz, 1H)， 7.61 (ddd ， J = 8.7, 4.6, 2.3 Hz, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.69 (dd， J = 8.5, 2.1 Hz, 2H)， 7.81 (dd， J = 6.9, 1.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 427， (M+H)+.
[0157] 実施例 129 : 3-クロ口- 4-フルォ口- N-{l-[(6-ヒドロキシ -2-ナフチル)メチル]ピぺリジン -4-ィル }ベンズァミドの合成
工程 1 5と同様の手法を用いて、工程 6— 3で得られた化合物（300 mg)及び 6-ヒド ロキシ -2-ナフトアルデヒド（241 mg)より表題化合物（263 mg)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.57-1.70 (m， 2Η)， 1.99-2.09 (m， 2Η)， 2.25 (t， J =
11.2 Hz, 2H)， 3.03 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.63 (s， 2H)， 3.98—4.07 (m， 1H)， 6.04 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 6.89 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 6.93 (dd， J = 8.7, 2.3 Hz, 1H)， 7.15 (t， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.31 (dd， J = 8.5, 1.6 Hz, 1H)， 7.40 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.51 (d, J = 8
.7 Hz, 1H)， 7.57 (s， 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.1 Hz, 1H)， 7.81 (dd， J = 7.1, 2.1 Hz, 1H); ESI MS m/z 411， (M- H)— ·
[0158] 実施例 130 : 3-クロ口- 4-フルォ口- N-{l-[l-(6-メトキシ -2-ナフチル)ェチル]ピペリジ ン -4-ィル }ベンズァミドの合成
工程 6— 3で得られた化合物（300 mg)の MeOH (3.00 mL)溶液に、 1_(6_メトキシ -2- ナフチノレ)エタノン（280 mg)、 AcOH (84.0 mg)及び NaBH CN (111 mg)をカロえ、 10時 間加熱還流した。室温まで放冷した後、飽和 NaHCO水溶液を加え CHC1にて 3回抽 出した。合わせた有機層を MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 1/100〜1/20； v/v)にて精製 し、表題化合物（48.0 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.42-1.64 (m， 5Η)， 1.92-1.97 (m， 1Η)， 2.02-2.08 ( m， 1Η)， 2.12-2.26 (m， 2Η)， 2.78—2.85 (m， 1Η)， 3.02-3.09 (m， 1Η)， 3.58 (q, J = 6.4 Hz, 1H)， 3.89-3.97 (m， 1H)， 3.92 (s， 3H)， 5.85 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.11-7.16 (m， 2 H)， 7.18 (t， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.47 (dd， J = 8.5, 1.6 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.7, 4.6, 2.3 Hz, 1H)， 7.64 (s， 1H)， 7.71 (dd， J = 8.5, 2.5 Hz, 2H)， 7.80 (dd， J = 6.9, 2.3 Hz 1H); ESI MS m/z 441， (M+H)+.
[0159] 実施例 130と同様の手法を用レ、て、実施例 131及び実施例 132の化合物を得た。
[0160] [表 7]
Figure imgf000108_0001
実施例 133 : 3-クロ口- 4-フルォ口- N-(l-{[6- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピぺ リジン- 4-ィル)ベンズアミドの合成
工程 133— 1 : KOtBu (178 mg)の THF(4.00 mL)懸濁液に、 MeOH/THF (l/l; v/v, 800 L)をカロえ、室温で 1時間攪拌した。 2,6-ビス (ブロモメチノレ)ナフタレン（500 mg) を加え、室温で 15時間攪拌した。水を加え CHC1にて 3回抽出し、合わせた有機層を
MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60
N、移動相： EtOAc/へキサン = 1/20〜1/3； v/v)にて精製し、 2- (ブロモメチル) _6_ (メ トキシメチル)ナフタレン（50.0 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl ， δ ): 3.42 (s， 3Η)， 4.61 (s， 2Η)， 4.66 (s， 2Η)， 7.44—7.52 ( m， 2Η)， 7.74-7.84 (m， 4Η).
工程 133— 2 :工程 6— 3で得られた化合物（54.0 mg)の CHC1 (1.00 mL)溶液にェ 程 133— 1で得られた化合物（50.0 mg)及び Et N (23.0 mg)を加え、室温で 12時間攪 拌した。飽和 NaHCO水溶液を加え CHC1にて 3回抽出し、合わせた有機層を MgSO にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス NH、 移動相： EtOAc/へキサン = 1/10〜1/1； v/v)にて精製し、表題化合物（48.0 mg，無 色固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.52-1.62 (m， 2Η)， 1.95-2.06 (m， 2Η)， 2.22 (t， 2Η)
， 2.85-2.95 (m， 2H)， 3.42 (s, 3H)， 3.66 (s, 2H)， 3.94-4.03 (m， 1H)， 4.61 (s, 2H)， 5.8 6 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.18 (t， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.44 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.48 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.62 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.1 Hz, 1H)， 7.72 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 7.77- 7.83 (m， 3H); ESI MS m/z 441， (M+H)+.
実施例 134 : 3-クロ口- 4-フルォ口- N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピぺ リジン- 4-ィル)ベンズアミドの合成
工程 134— 1：工程 1—2と同様の手法を用いて、工程 1— 1で得られた化合物（3.50 g)より、 [7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メタノール（570 mg，無色固体）を得た。
:H NMR (200 MHz, CDCl， δ ): 3.43 (s， 3Η)， 4.62 (s， 2Η)， 4.84 (s， 2Η)， 7.41-7.50 ( m， 2Η)， 7.68-7.93 (m， 4H); ESI MS m/z 201，（M_H)— ·
工程 134— 2 :工程 134— 1で得られた化合物（300 mg)の CHC1 (3.00 mL)溶液に C
Br (590 mg)及び PPh (467 mg)を加え、室温で 12時間攪拌した。水を加え CHC1に て 3回抽出し、合わせた有機層を MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： EtOAc/へキサン = 1/20〜1/10； v/v) にて精製し、 2- (プロモメチル)- 7- (メトキシメチル)ナフタレン（210 mg,無色固体）を得 た。
:H NMR (200 MHz, CDCl， δ ): 3.43 (s， 3Η)， 4.62 (s， 2Η)， 4.66 (s， 2Η)， 7.42-7.54 ( m， 2Η)， 7.72-7.88 (m， 4Η).
工程 134— 3 :工程 133— 2と同様の手法を用いて、工程 134— 2で得られた化合物 (205 mg)及び工程 6— 3で得られた化合物（218 mg)より、表題化合物（160 mg,無 色固体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.51-1.63 (m， 2Η)， 1.96-2.06 (m， 2Η)， 2.21 (t， J =
10.8 Hz, 2H)， 2.84-2.94 (m， 2H)， 3.42 (s， 3H)， 3.66 (s， 2H)， 3.93—4.03 (m， 1H)， 4.6 1 (s， 2H)， 5.88 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.17 (t， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.43 (d， J = 8.3 Hz, 1H )， 7.47 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.62 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.1 Hz, 1H)， 7.71 (s， 1H)， 7.74 ( s， 1H)， 7.77-7.85 (m， 3H); ESI/APCI MS m/z 441， (M+H)+.
実施例 135 : 3-メトキシ- [1-(1-{7-[(2-メトキシェトキシ)メチル]-2-ナフチル}ェチル) ピぺリジン- 4-ィル]ベンズアミド塩酸塩の合成
工程 135— 1 :工程 1 3で得られた化合物（250 mg)の THF (5.00 mL)溶液に 1 M M eMgBr/THF溶液（3.00 mL)を加え、室温にて 1時間攪拌した。飽和 NH C1水溶液を
4
加え EtOAcにて抽出し、合わせた有機層を MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残
4
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： EtOAc/へキサン = 1/4〜1/ 1; v/v)にて精製し、 1-{7_[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }エタノール（259 m g，無色油状)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.57 (d， J = 6.4 Hz, 3H)， 1.90 (brs, 1H)， 3.40 (s， 3
3
H)， 3.57-3.60 (m， 2H)， 3.63—3.67 (m， 2H)， 4.73 (s， 2H)， 5.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H)， 7. 44-7.51 (m， 2H)， 7.75—7.84 (m， 4H); ESI/APCI MS m/z 283， (M+Na)+.
工程 135— 2 :工程 1—3と同様の手法を用いて、工程 135— 1で得られた化合物（25 9 mg)より、 1-{7_[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }エタノン（198 mg,無色油状
)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 2.71 (s， 3Η)， 3.40 (s， 3Η)， 3.57—3.63 (m， 2Η)， 3.65
3
-3.70 (m， 2Η)， 4.75 (s， 2Η)， 7.56-7.62 (m， 1Η)， 7.86 (t， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.91 (s， 1 H)， 7.98-8.03 (m， 1H)， 8.44 (s， 1H); ESI/APCI MS m/z 259， (M+H)+.
工程 135— 3 :実施例 130と同様の手法を用いて、工程 135— 2で得られた化合物（1 98 mg)及び工程 1 4で得られた化合物（361 mg)より、 3_メトキシ -N-[l-(l-{7_[(2-メ トキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }ェチル)ピぺリジン- 4-ィル]ベンズアミド（105 mg, 無色油状)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.49 (d， J = 6.4 Hz, 3H)， 1.53—1.99 (m， 3H)， 2.03-
3
2.08 (m， 1H)， 2.18-2.30 (m， 2H)， 2.80—2.91 (m， 1H)， 3.06—3.18 (m， 1H)， 3.40 (s, 3 H)， 3.57-3.60 (m， 2H)， 3.63-3.70 (m， 3H)， 3.83 (s, 3H)， 3.92-4.00 (m， 1H)， 4.73 (s, 2H)， 5.96-6.05 (m， 1H)， 6.99-7.03 (m， 1H)， 7.21-7.24 (m， 1H)， 7.29-7.33 (m， 2H)， 7.43-7.52 (m， 2H)， 7.70 (s， 1H)， 7.77 (s， 1H)， 7.80 (dd， J = 8.3, 5.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 477， (M+H)+.
工程 135— 4 :工程 122— 2と同様の手法を用いて、工程 135— 3で得られた化合物 (105 mg)より、表題化合物（83.9 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, DMSO-d， δ ): 1.78—2.17 (m， 8Η)， 2.81—2.93 (m， 1Η)， 2.94—3.0
6
3 (m， 1Η)， 3.17-3.23 (m， 1Η)， 3.28 (s， 3Η)， 3.50-3.55 (m， 2Η)， 3.60—3.64 (m， 2Η)， 3.79 (s， 3Η)， 3.88-3.97 (m， 1Η)， 4.56-4.64 (m， 1Η)， 4.69 (s， 2Η)， 7.05-7.12 (m， 1Η )， 7.28-7.47 (m， 3H)， 7.54 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.78-7.90 (m， 2H)， 7.96 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 8.00-8.06 (m， 1H)， 8.11—8.18 (m， 1H)， 8.52—8.60 (m， 1H); ESI/APCI MS m/z 477， [M (free)+H]+.
実施例 136 ^-[1-({7-[3-(1，3-ジォキソラン-2-ィル)プロピル]-2-ナフチル}メチル)ピ ペリジン- 4-ィル] -3-メトキシベンズアミドの合成
工程 136— 1 :ブロモ [2-(1，3-ジォキソラン- 2-ィル)ェチル]トリフエニルホスホラン（6.0 6 g)の THF (40.0 mL)懸濁液に、氷冷下、 2.66 M 8 へキサン溶液（5.13 mL)を滴 下した。同温下、 30分間攪拌した後、実施例 5で得られた化合物（5.00 g)を加えた。 室温にて 15時間攪拌した後、飽和 NH C1水溶液を加えた。 H 0を加え、 CHC1にて抽
4 2 3 出し、有機層を MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
4
(シリカゲル 60 N、移動相： EtOAc/へキサン = 67/33; v/v)にて精製し、 N-[l-({7-[3 -(1，3_ジォキソラン- 2-ィル)プロパ -1-ェン -1-ィル] -2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ィル ]-3-メトキシベンズアミド（5.73 g，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.53—4.09 (m， 20Η), 5.01 (q, J = 4.6 Hz, 0.6H), 5.1
3
7-5.23 (m， 0.4H), 5.78-5.87 (m， 0.4H), 5.95—6.07 (m， 0.6H), 6.29—6.39 (m， 1H)， 6. 65 (d， J = 16.1 Hz, 0.6H), 6.73 (d， J = 11.5 Hz, 0.4H), 6.98—7.94 (m， 10H); ESI/AP CI MS m/z 485， (M- H)— ·
工程 136— 2：工程 136— 1で得られた化合物（3· 16 g)の MeOH (20.0 mL)及び CHC 1 (10.0 mL)の懸濁液に 10% Pd/C (948 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 3日間
3
攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグ ラフィー（クロマトレックス NH、移動相： EtOAc/へキサン = 50/50; v/v)にて精製し、 得られた固体を Et O/EtOAcより濾取し、表題化合物（2.05 g，無色固体）を得た。 :H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.55—1.63 (m， 2H)， 1.65—1.71 (m， 2H)， 1.75—1.82 ( m， 2H)， 2.00-2.07 (m， 2H)， 2.20—2.28 (m， 2H)， 2.80 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.90 (d， J = 1 1.0 Hz, 2H)， 3.31 (s， 5H)， 3.67 (s， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.98-4.09 (m， 1H)， 5.96 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.04 (dd， J = 8.3, 2.8 Hz, 1H)， 7.23-7.28 (m， 1H)， 7.29-7.36 (m， 3 H)， 7.40-7.47 (m， 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.73—7.79 (m， 2H); FAB MS m/z 489， (M+H)+.
[0165] 実施例 137 : 3-メトキシ -N-( l-{[7-(4-ォキソブチル )-2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4 -ィル)ベンズアミドの合成
実施例 136で得られた化合物（648 mg)の THF (6.00 mL)懸濁液に 1 M HC1水溶液 (6.00 mL)を加え、室温にて 15時間攪拌した。氷冷下、 1 M NaOH水溶液にて塩基 性にした。生じた固体を濾取し、表題化合物（326 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.47- 1.86 (m， 2Η)， 2.01-2.08 (m， 4Η)， 2.27-2.39 ( m， 2Η)， 2.49 (td， J = 7.3, 1.4 Hz, 2H)， 2.81 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.95-3.06 (m， 2H)， 3.73-3.80 (m， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 4.00-4. 1 1 (m， 1H)， 6.02—6. 1 1 (m， 1H)， 7.00—7.04 ( m， 1H)， 7.22-7.26 (m， 1H)， 7.29—7.34 (m， 3H)， 7.48 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.59 (s， 1 H)， 7.72 (s， 1H)， 7.77 (dd， J = 12.8, 8.3 Hz, 2H)， 9.77 (t， J = 1.6 Hz, 1H); ESI/APC I MS m/z 445， (M+H)+.
[0166] 実施例 138 : N-(l-{[7-(4-ヒドロキシブチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) - 3-メトキシベンズアミドの合成
実施例 120と同様の手法を用いて、実施例 137で得られた化合物（300 mg)より、表 題化合物（135 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.50- 1.68 (m， 5Η)， 1.74- 1.83 (m， 2Η)， 1.97-2.06 ( m， 2Η)， 2. 18-2.27 (m， 2Η)， 2.80 (t， J = 7.6 Hz, 2H)， 2.84-2.92 (m， 2H)， 3.63—3.71 ( m， 4H)， 3.84 (s， 3H)， 3.97—4.06 (m， 1H)， 5.94 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 7.8, 2.3 Hz, 1H)， 7.21-7.25 (m， 1H)， 7.28-7.34 (m， 3H)， 7.40-7.45 (m， 1H)， 7.58 (s， 1 H)， 7.66 (s， 1H)， 7.75 (t， J = 9.2 Hz, 2H); ESI/APCI MS m/z 447， (M+H)+.
[0167] 実施例 139 :ェチル 3-[7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )_2_ナフチル]プロパノアートの合成 工程 139— 1 : ェチル（ジエトキシホスホリル)ァセタート（550 の DMF (12.0 mL) 溶液に氷冷下、 （109 mg)を加え、 30分間攪拌した。実施例 5で得られた化合物（ 1.00 g)を加え、室温にて 15時間攪拌した後、飽和 NH C1水溶液を加えた。 H 0を加
4 2 え、 CHC1にて抽出し、有機層を MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に Et 0を
3 4 2 用いて濾取し、ェチル 3-[7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチ ノレ) -2-ナフチル]アタリラート（1.02 g，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, DMSO-d， δ ): 1.28 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.53—1.67 (m， 2H)， 1.7
6
2-1.86 (m， 2H)， 1.99—2.15 (m， 2H)， 2.80—2.93 (m， 2H)， 3.59—3.67 (m， 2H)， 3.73—3.8 5 (m， 4H)， 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H)， 6.72-6.82 (m， 1H)， 7.04-7.12 (m， 1H)， 7.31-7. 39 (m， 2H)， 7.38-7.44 (m， 1H)， 7.50-7.60 (m， 1H)， 7.77-7.85 (m， 2H)， 7.86-7.97 (m ， 3H)， 8.16-8.30 (m， 2H); ESI/APCI MS m/z 473， (M+H)+.
工程 139— 2 :工程 136— 2と同様の手法を用いて、工程 139— 1で得られた化合物 (941 mg)より表題化合物（966 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.37 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.58—1.78 (m， 4H)， 2.11—2
3
.22 (m， 2H)， 2.46-2.61 (m， 2H)， 2.79-2.94 (m， 2H)， 3.52-3.63 (m， 2H)， 3.84 (s， 3H) ， 4.20-4.38 (m， 5H)， 6.68-6.81 (m， 1H)， 7.00-7.07 (m， 1H)， 7.28-7.36 (m， 3H)， 7.7 0-8.13 (m， 6H); ESI/APCI MS m/z 475， (M+H)+.
[0168] 実施例 140 : N-(l-{[7-(3-ヒドロキシプロピル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル） -3-メトキシベンズアミドの合成
工程 1—1と同様の手法を用いて、実施例 139で得られた化合物（516 mg)より、表題 化合物（296 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.49-1.68 (m， 4Η)， 1.94-2.06 (m， 4Η)， 2.18-2.28 (
3
m， 2Η)， 2.80-2.95 (m， 4Η)， 3.65 (s， 2Η)， 3.71 (t， J = 6.4 Hz, 1H)， 3.84 (s， 3H)， 3.96 -4.06 (m， 1H)， 5.95 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 8.3, 2.8 Hz, 1H)， 7.23 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.29-7.34 (m， 3H)， 7.43 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.60 (s， 1H)， 7.66 ( s， 1H)， 7.73-7.78 (m， 2H); ESI/APCI MS m/z 433， (M+H)+.
[0169] 実施例 141： 3-[7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナ フチル]プロパン酸の合成 実施例 139で得られた化合物（343 mg)の THF (3.00 mL)、 MeOH (1.50 mL)及び H 0 (0.50 mL)混合溶液に LiOH'H 0 (151 mg)を加え、 15時間室温にて攪拌した。氷 冷下、 1 M HC1水溶液（3.50 mL)を滴下した。 H 0を加え、 CHC1にて 3回抽出した。 合わせた有機層を MgSOにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を CHC1 /Et 0を用い て濾取し、表題化合物（34.5 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.69—2.13 (m， 7Η)， 2.42-2.56 (m， 2Η)， 3.26—3.36 ( m， 2Η)， 3.82 (s， 4Η)， 3.90 (s， 3Η)， 4.10—4.22 (m， 1Η)， 6.31 (m， 1Η)， 6.96—7.04 (m， 1Η)， 7.21-8.11 (m， 8H); ESI/APCI MS m/z 447， (M+H)+.
[0170] 実施例 142 : N-(l-{[7-(l-ヒドロキシェチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) - 3-メトキシベンズアミドの合成
実施例 126と同様の手法を用いて、実施例 5で得られた化合物（1.00 g)及び MeMgB r (3.00 mL)より、表題化合物（582 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.52-1.61 (m， 5Η)， 1.99—2.05 (m， 2Η)， 2.19—2.28 ( m， 2Η)， 2.84-2.92 (m， 2Η)， 3.66 (s， 2Η)， 3.84 (s， 3Η)， 3.97-4.06 (m， 1Η)， 5.03—5· 1 0 (m， 1Η)， 5.94 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.20-7.25 (m， 1 H)， 7.30-7.34 (m， 2H)， 7.45-7.50 (m， 2H)， 7.72 (s， 1H)， 7.76-7.84 (m， 3H)； ESI/A PCI MS m/z 419， (M+H)+.
[0171] 実施例 143： 7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナフト ヱ酸の合成
実施例 71と同様の手法を用いて、実施例 3で得られた化合物（1.47 より、表題化 合物（1.42 g，無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, DMSO-d， δ ): 1.54-1.62 (m， 2Η)， 1.71-1.78 (m， 2Η)， 2.02-2.0
8 (m， 2Η)， 2.81-2.86 (m， 2Η)， 3.62 (s， 2Η)， 3.71-3.79 (m， 4Η)， 7.02-7.05 (m， 1Η)， 7.30-7.35 (m， 2Η)， 7.37—7.40 (m， 1Η)， 7.51—7.58 (m， 1Η)， 7.85—7.92 (m， 3Η)， 7.94- 7.99 (m， 1Η)， 8.22 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 8.46-8.50 (m， 1H); ESI MS m/z 419， (M+H)+
[0172] 実施例 144： 7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル) -N-(2-ピ 口リジン- 1 -ィルェチル )-2-ナフトアミド 2塩酸塩の合成 工程 144— 1 :工程 7— 6と同様の手法を用いて、実施例 143で得られた化合物（250 mg)及び 2-ピロリジン- 1-ィルエタンァミン（82.0 mg)より、 7_({4-[(3_メトキシベンゾィ ノレ)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル) -N-(2-ピロリジン- 1-ィルェチル) -2-ナフトアミドを 得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.53—1.61 (m， 2Η)， 1.78—1.85 (m， 4Η)， 2.00—2.06 ( m， 2Η)， 2.20-2.27 (m， 2Η)， 2.56-2.61 (m， 4Η)， 2.75 (t， J = 6.0 Hz, 2H)， 2.85—2.91 ( m， 2H)， 3.59-3.63 (m， 2H)， 3.67 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.98—4.06 (m， 1H)， 5.94—5.9 8 (m， 1H)， 6.99-7.04 (m， 2H)， 7.22-7.25 (m， 1H)， 7.31 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.32-7· 34 (m， 1H)， 7.55-7.58 (m， 1H)， 7.80-7.84 (m， 3H)， 7.85-7.88 (m， 1H)， 8.27-8.28 (m ， 1H).
工程 144— 2 :工程 122— 2と同様の手法を用いて、工程 144— 1で得られた化合物 より、表題化合物（140 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, DMSO-d， δ ): 1.81—1.91 (m， 2Η)， 1.91—2.10 (m， 5Η)， 2.98—3.0
6 (m， 2Η)， 3.06-3.15 (m， 2Η)， 3.20-3.29 (m， 1Η)， 3.32-3.40 (m， 4Η)， 3.59-3.69 (m， 4Η)， 3.74-3.79 (m， 3Η)， 3.93—4.14 (m， 1Η)， 4.42-4.54 (m， 2Η)， 7.03—7.11 (m， 1Η)， 7.32 (t， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.34-7.46 (m， 2H)， 7.83—7.87 (m， 1H)， 8.02—8.08 (m， 3H)， 8.22-8.26 (m， 1H)， 8.35-8.55 (m， 1H)， 8.56 (s， 1H)， 9.08—9.13 (m， 1H)， 10.37-10· 45 (m， 1H)， 10.74-10.97 (m， 1H); ESI MS m/z 515， [M (free)+H]+.
[0173] 実施例 144と同様の手法を用いて、実施例 145から実施例 147の化合物を得た。
[0174] [表 8]
Figure imgf000116_0001
参考例 1 7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフトアルデヒドの合成
工程 1― 1：特開平 6— 107599に記載の方法に従って得られたナトリウム 7- (メトキシ カルボニル)ナフタレン- 2-カルボキシレート（12.6 g)をトルエン（126 mL)に懸濁させ 、トルエンを減圧留去した。再びトルエン（126 mL)に懸濁させ、 79 °Cに加熱した。塩 化チォニル（7.14 g)を滴下し 79 °Cにて 20分間攪拌した後、塩化チォニル（16.7 g)お よび N N-ジメチルホルムアミド（0.500 g)を滴下した。 79 °Cにて 1.5時間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。濃縮残渣を N N-ジメチルホルムアミド (63.0 mL)に懸濁さ せ懸濁液 Aを得た。 N-メトキシメタンァミン塩酸塩（5.37 g)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（37.8 mL)に懸濁させた後トリエチルァミン（12.7 g)を加え、懸濁液 Bを得た。懸濁 液 Aに懸濁液 Bを加えた。室温下で 1時間攪拌した後、トリェチルァミン（2.02 g)およ び N-メトキシメタンァミン塩酸塩 (0.490 g)を追加し、更に 30分間攪拌した。反応液に 水（300 mL)とトルエン（100 mL)を加え分液した。下層をトルエン（100 mL)で 2回再 抽出した。全有機層を合わせ水（100 mL)で 3回洗浄した後、減圧下濃縮することに よりメチノレ 7- [メトキシ (メチノレ)力ルバモイル]ナフタレン- 2-カルボキシレート（11.3 g、 淡褐色固体)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1， δ ): 3.43 (s, 3Η)， 3.57 (s, 3Η)， 3.99 (s, 3Η)， 7.84—7.94 ( m， 3Η)， 8.13 (dd， J = 8.7, 1.5 Hz, 1H)， 8.34 (d， J = 0.9 Hz, 1H)， 8.66 (brs, 1H); ESI MS m/z274， (M+H)+.
工程 1 2：工程 1 1で得られた化合物（11.3 g)をテトラヒドロフラン（113 mL)に溶解 させた。この溶液を、アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（1.88 g)のテトラ ヒドロフラン（226 mL)懸濁液に- 24〜- 19 °Cを保ちながら滴下した。 0 °Cまで徐々に 昇温し、 1時間後に酢酸ェチル（50.0 mL)を滴下した。 3 M塩酸（150 mL)を滴下し た後、トルエン（200 mL)を加え分液した。下層をトルエン（100 mL)で再抽出した。有 機層を合わせ水（100 mL)で 3回洗浄した後、減圧下濃縮することにより 7- (ヒドロキシ メチル)ナフタレン- 2-カルバルデヒド（7.34 g、淡褐色固体）を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1， δ ): 1.99 (t， J = 6.0 Hz, 1H)， 4.91 (d， J = 5.1 Hz, 2H)， 7
.64 (dd， J = 8.7, 1.8 Hz, 1H)， 7.87-8.01 (m， 4H)， 8.31 (d， J = 0.9 Hz, 1H)， 10.14 (s， 1H); EI MS m/z 186， M+.
工程 1 3 :工程 1 2で得られた化合物（7.32 g)をメタノール（146 mL)に溶解させた 。この溶液にトリメトキシメタン（14.6 g)およびピリジン p-トルエンスルホネート（0.500 g )を加え、 1.5時間加熱還流させた。室温まで冷却後、炭酸ナトリウム（1.00 g)を加え、 減圧下濃縮した。濃縮残渣にトルエン（140 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 .0 mL)、水（60.0 mL)および酢酸ェチル（140 mL)を加え攪拌溶解させた。上層を分 取し、下層を酢酸ェチル（70.0 mL)で再抽出した。有機層を合わせ水（30.0 mL)で 3 回洗浄した後、減圧下濃縮した。トルエン（100 mL)に再溶解させた後、減圧下濃縮 することにより [7- (ジメトキシメチル)ナフタレン- 2-ィル]メタノール（9.09 g、淡褐色固体 )を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1， δ ): 1.91 (t， J = 5.9 Hz, 1H)， 3.37 (s， 6H)， 4.85 (d， J= 5
.1 Hz, 2H)， 5.54 (s， 1H)， 7.42-7.60 (m， 2H)， 7.75—7.96 (m， 4H); TOF MS EI+ m/z, 232, M 工程 1 4 :アルゴン雰囲気下、 60%油性 NaH (3.14 g)をへキサン（5.00 mL)で 2回洗 浄し、ジメチルスルホキシド（45.6 mL)に懸濁させた。この懸濁液に、工程 1—3で得 られた化合物（9.09 g)のジメチルスルホキシド（45.6 mL)溶液を室温下滴下した。一 晚室温下で攪拌した後、 24〜32 °Cを保ちながら 1-ブロモ -2-メトキシェタン（10.9 g) を滴下した。室温下で 1.5時間攪拌した後、 1-ブロモ -2-メトキシェタン（10.9 g)を追 加した。次いで 60%油性 NaH (3.14 g)をへキサン（5.00 mL)で 2回洗浄したものを追 加した。 4時間かけて 80 °Cまで昇温させ、更に 1.5時間 80 °Cで加熱した。室温まで放 冷した後、メタノール（10.0 mL)と水（50.0 mL)を加えた。 2 M塩酸（120 mL)をカロえ p Hく 1とし、室温下で 10分間攪拌した。トルエン（100 mL)を加え攪拌後上層を分取した 。下層をトルエン（100 mL)で再抽出した。有機層を合わせ水（100 mL)で 3回洗浄し た後、減圧下濃縮することにより褐色油状物 (9.59 g)を得た。得られた褐色油状物の うち 4.79 gを減圧蒸留精製することにより 170-176 °C (1.5 hPa)の留分として 7_[(2_メト キシエトキシ)メチル ]_2-ナフトアルデヒド（3.64 g、淡黄色油状物）を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1， δ ): 3.42 (s， 3Η)， 3.58—3.66 (m， 2Η)， 3.67—3.74 (m， 2Η)
， 4.77 (s， 2H)， 7.64 (dd， J = 8.6, 1.7 Hz, 1H)， 7.85—8.00 (m， 4H)， 8.32 (brs, 1H)， 10 .15 (s， 1H); EI MS m/z 244， M+.
参考例 2： 2- (ジメトキシメチル)- 7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレンの合成 アルゴン雰囲気下、 60%油性 NaH (0.224 g)をへキサン（1.00 mL)で 2回洗浄し、ジメ チルスルホキシド（2.00 mL)に懸濁させた。この懸濁液に、実施例 1中の工程 1 3と 同様な方法で得られた [7- (ジメトキシメチル)ナフタレン- 2-ィル]メタノール（0.652 g) のジメチルスルホキシド（2.00 mL)溶液を室温下滴下した。 30分間攪拌した後、 1_ブ ロモ -2-メトキシェタン（0.778 g)を滴下した。ー晚室温下で攪拌した後、 50 °Cにて 30 分間加熱した。室温まで放冷した後、トルエン (20.0 mL)と水（10.0 mL)を加え、攪拌 後上層を分取した。上層を水（5.00 mL)で 3回洗浄した後、減圧下濃縮した。トルェ ン（20.0 mL)に再溶解させた後、減圧下濃縮することにより 2- (ジメトキシメチル) -7-[( 2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン (0.633 g、無色油状物）を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1， δ ): 3.37 (s， 6Η)， 3.41 (s， 3Η)， 3.57—3.62 (m， 2Η)， 3.63
-3.68 (m， 2Η)， 4.74 (s， 2Η)， 5.55 (s， 1Η)， 7.46-7.57 (m， 2Η)， 7·76— 7.94(m， 4H); EI MS m/z 290， M+.
[0177] 実施例 72と同様の手法を用いて、実施例 148から実施例 163の化合物を得た。
[0178] [表 9-1]
Figure imgf000119_0001
[0179] [表 9-2]
Figure imgf000120_0001
9-3]
Figure imgf000121_0001
実施例 164： 3-メトキシ -Ν-{1-[(6-メトキシナフタレン- 2-ィル)メチノレ]ピぺリジン- 4-ィ ノレ }ベンズァミドの合成
工程 1 5と同様の手法を用いて、 6-メトキシ -2-ナフトアルデヒド（199 mg)及び工程 1 4で得られた化合物（250 mg)より、表題化合物（331 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.50-1.62 (m， 2Η)， 1.99-2.05 (m， 2Η)， 2.22 (t， J =
11.0 Hz, 2H)， 2.88 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.63 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.91 (s， 3H)， 3. 97-4.05 (m， 1H)， 5.92 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.12 (s， 1H)， 7.13-7.15 (m， 2H)， 7.23 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.28-7.34 (m， 2H)， 7.41-7.46 (m， 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.69 (d， J = 4 .1 Hz, 1H)， 7.70 (d， J = 4.1 Hz, 1H); ESI/APCI MS 405， (M+H)+.
[0182] 実施例 165 : N-{l-[(6-ヒドロキシナフタレン- 2-ィル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }-3_メト キシベンズアミドの合成
工程 1 5と同様の手法を用いて、 6-ヒドロキシ -2-ナフトアルデヒド（184 mg)及びェ 程 1 4で得られた化合物（250 mg)より、表題化合物（268 mg,淡黄色固体）を得た。 :H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.54-1.65 (m， 2H)， 2.00-2.08 (m， 2H)， 2.25 (t， J =
11.0 Hz, 2H)， 2.95 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.63 (s， 2H)， 3.83 (s， 3H)， 3.99—4.07 (m， 1 H)， 5.96 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 6.98—7.03 (m， 3H)， 7.23 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.30 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.31-7.33 (m， 1H)， 7.35—7.39 (m， 1H)， 7.51 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.5 8-7.62 (m， 2 H); ESI/APCI MS 391， (M+H)+.
[0183] 実施例 166： 3-メトキシ -Ν-{1-[(7-メトキシナフタレン- 2-ィル)メチノレ]ピぺリジン- 4-ィ ノレ }ベンズァミドの合成
工程 166— 1：窒素雰囲気下、工程 112— 1で得られた化合物（9.82 g)の DMF (98.0 mL)溶液に、 CO (5.44 g)及び Mel (3.34 mL)を加え、室温にて 14時間攪拌した。 反応液に飽和 NH C1水溶液及び H 0を加え、 EtOAc/へキサン混合溶液（1/1; v/v) にて抽出した。有機層を H 0にて洗浄し、 Na SOにて乾燥した後、減圧下濃縮した。 残渣にへキサン (50.0 mL)を加え、室温にて 30分間攪拌し、固体を濾別した後、濾液 を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス NH、移動相： EtO Ac/へキサン = 10/90〜50/50； v/v)にて精製し、粗体の淡黄色油状化合物（5.04 g) を得た。得られた粗体の MeOH (40.0 mL)及び THF (20.0 mL)溶液に、 CO (27.6 g
)を加え、室温にて 1日間攪拌した。固体を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残 渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 2/98〜5/95
； v/v)にて精製し、淡茶色固体（1.40 g)を得た。
工程 166— 2 :工程 112— 2と同様の手法を用いて、工程 166— 1で得られた淡茶色 固体（1.38 g)より、無色油状化合物（2.40 g)を得た。
工程 166— 3 :工程 112— 3と同様の手法を用いて、工程 166— 2で得られた無色油 状化合物（2.38 g)より、無色固体（1.47 g)を得た。
工程 166— 4 :工程 112— 4と同様の手法を用いて、工程 166— 3で得られた無色固 体（1.45 g)より、 7-メトキシナフタレン- 2-カルバルデヒド（1.12 g，淡黄色固体）を得た
〇
:H NMR (200 MHz, CDC1， δ ): 3.96 (s， 3H)， 7.24—7.34 (m， 2H)， 7.74—7.91 (m， 3H)
， 8.24 (s， 1H)， 10.14 (s， 1H); ESI/APCI MS 187， (M+H)+.
工程 166— 5 :工程 1—5と同様の手法を用いて、工程 166— 4で得られた化合物（19 9 mg)及び工程 1 4で得られた化合物（250 mg)より、表題化合物（382 mg，無色固 体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.51-1.62 (m， 2Η)， 1.99-2.05 (m， 2Η)， 2.19-2.26 ( m， 2Η)， 2.89 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.65 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.91 (s， 3H)， 3.98-4.0 5 (m， 1H)， 5.93 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.00—7.04 (m， 1H)， 7.09—7.13 (m， 2H)， 7.21-7. 24 (m， 1H)， 7.29-7.36 (m， 3H)， 7.64 (s， 1H)， 7.69—7.73 (m， 2H); ESI/APCI MS 405， (M+H)+.
実施例 167 : 3-メトキシ -Ν-{1-[(8-メトキシナフタレン- 2-ィル)メチル]ピぺリジン- 4-ィ ノレ }ベンズァミドの合成
工程 167— 1 :窒素雰囲気下、 1,7-ジヒドロキシナフタレン（10.0 g)のピリジン（50.0 m L)溶液に、氷冷下、無水酢酸（14.2 mL)を加え、室温にて 18時間攪拌した。氷冷下 、反応液に氷水を加え、同温下 1時間攪拌した後、固体を濾取し、淡茶色固体（14.8 g)を得た。
工程 167- 2 :工程 167- 1で得られた淡茶色固体（7.00 g)の ブチルメチルェ 一テル（431 mL)溶液に、 H 0 (10.3 mL)及びリパーゼ PS「ァマノ」 SD (573 mg)を加え 、 25 °Cにて 36分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 1/99〜3/97； v
/v)にて精製し、淡茶色固体 (2.61 g)を得た。
工程 167— 3 :工程 112— 2と同様の手法を用いて、工程 167— 2で得られた淡茶色 固体（984 mg)より、無色油状化合物（1.56 g)を得た。
工程 167— 4 :工程 112— 3と同様の手法を用いて、工程 167— 3で得られた無色油 状化合物（1.53 g)より、粗体の淡黄色固体化合物（1.00 g)を得た。得られた粗体の MeOH (10.0 mL)溶液に、 CO (1.13 g)をカロえ、室温にて 45分間攪拌した。固体を 濾別し、固体を EtOAcにて洗浄した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を CHC1にて希 釈した後、 1 M HC1水溶液にて洗浄した。水層を CHC1にて 2回抽出し、合わせた有 機層を Na SOにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ 力ゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 1/99〜2/98； v/v)にて精製し、淡茶色固体（
761 mg)を得た。
工程 167- 5 :工程 166— 1と同様の手法を用レ、て、工程 167 4で得られた淡茶色 固体（520 mg)より、淡黄色固体（505 mg)を得た。
工程 167— 6：工程 112— 4と同様の手法を用いて、工程 167— 5で得られた淡黄色 固体（491 mg)より、 8-メトキシナフタレン- 2-カルバルデヒド（360 mg、淡茶色油状）を 得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 4.05 (s， 3Η)， 6.90(d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.46 (d， J = 8
.0 Hz, 1H)， 7.55 (t， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.86 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.96 (dd， J = 8.5, 1.6 Hz, 1H)， 8.77 (s， 1H)， 10.14 (s， 1H); ESI/APCI MS 187， (M+H)+.
工程 167— 7 :工程 1—5と同様の手法を用いて、工程 167— 6で得られた化合物（15 9 mg)及び工程 1 4で得られた化合物（200 mg)より、表題化合物（243 mg,無色固 体)を得た。
:H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.52-1.63 (m， 2Η)， 1.97-2.05 (m， 2Η)， 2.19-2.27 ( m， 2Η)， 2.88 (d， J = 11.0 Hz, 2H)， 3.68 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.97—4.05 (m， 1H)， 4. 00 (s， 3H)， 5.93 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 6.81 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 6.98—7.03 (m， 1H)， 7. 21-7.24 (m， 1H)， 7.28—7.34 (m， 2H)， 7.36 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.38—7.41 (m， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.49-7.53 (m， 1H)， 7.76 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 8.12 (s， 1H); ESI/APCI MS 405， (M+H)+.
実施例 168： 3-メトキシ -Ν-{1-[(5-メトキシナフタレン- 2-ィル)メチノレ]ピぺリジン- 4-ィ ノレ }ベンズァミドの合成
実施例 167と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl， δ ): 1.51-1.63 (m， 2H)， 1.98-2.06 (m， 2H)， 2.17-2.28 ( m， 2H)， 2.88 (d， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.66 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.95-4.06 (m， 1H)， 3. 99 (s， 3H)， 5.93 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 6.79 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.02 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.23 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.29—7.40 (m， 4H)， 7.47 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.69 (s， 1H)， 8.20 (d， J = 8.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS 405， (M+H)+.
[0186] 実施例 169 : 3-メトキシ -N-(l-{2-[7- (メトキシメチノレ)ナフタレン- 2-ィル]ェチル }ピペリ ジン- 4-ィル)ベンズアミドの合成
工程 169— 1 :窒素雰囲気下、（メトキシメチル)トリフエニルホスホニゥムクロリド（1.80 g)の THF (5.00 mL)懸濁液にフエニルリチウム溶液 (1.04 Mシクロへキサン -ジェチ ルエーテル溶液、 5.04 mL)を加え、室温にて 10分間攪拌した。反応液に工程 7— 3 で得られた化合物（1.00 g)の THF (10.0 mL)溶液を加え、室温にて 4時間攪拌した。 別の反応容器にて窒素雰囲気下、（メトキシメチル)トリフエニルホスホニゥムクロリド（8 55 mg)の THF (2.50 mL)懸濁液にフエニルリチウム溶液 (1.04 Mシクロへキサン -ジ ェチルエーテル溶液、 2.40 mL)を加え、室温にて 10分間攪拌した。この混合物を反 応液に加え、室温にて更に 30分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下 濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N 移動相： EtOAc/へキサ ン = 25/75〜30/70； v/v)にて精製し、粗体の淡黄色固体（1.08 g)を得た。
工程 169— 2 :工程 169— 1で得られた粗体の淡黄色固体（310 mg)の酢酸（3.10 mL )溶液に、濃硫酸 (310 し）を加え、室温にて 9分間攪拌した。反応液を CHC1にて 希釈し、氷水を加えた後、 CHC1にて 2回抽出した。合わせた有機層を MgSOにて乾 燥した後、減圧下濃縮して、粗体の茶色油状化合物 (401 mg)を得た。
工程 169— 3 :工程 1—5と同様の手法を用いて、工程 169— 2で得られた粗体の茶 色油状化合物（401 mg)及び工程 1 4で得られた化合物（319 mg)より、表題化合物 (11 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.53—1.64 (m， 2H)， 2.05—2.11 (m， 2H)， 2.23—2.32 ( m， 2H)， 2.66-2.73 (m， 2H)， 2.93—3.04 (m， 4H)， 3.42 (s, 3H)， 3.85 (s, 3H)， 3.98—4.0 6 (m， 1H)， 4.61 (s， 2H)， 5.94 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.00—7.05 (m， 1H)， 7.21-7.27 (m， 1H)， 7.28-7.35 (m， 3H)， 7.38-7.42 (m， 1H)， 7.63 (s， 1H)， 7.71 (s， 1H)， 7.75 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.79 (d， J = 8.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS 433， (M+H)+.
[0187] 実施例 170： 3-メトキシ -N-[l-({7-[(3-メトキシブトキシ)メチル]ナフタレン _2-ィル }メチ ル)ピぺリジン- 4-ィル]ベンズアミドの合成 工程 170— 1 :窒素雰囲気下、 3-メトキシ -1-ブタノール（2.50 g)の CHC1 (50.0 mL) 溶液に、氷冷下、ピリジン（2.91 mL)及び Tf 0 (4.85 mL)を加え、同温下 15分間攪拌 した。氷冷下、反応液に H 0を加え、 CHC1にて抽出した。有機層を H 0にて 3回洗 浄し、 Na SOにて乾燥した後、減圧下濃縮して、粗体の淡茶色油状化合物（2.86 g) を得た。
工程 170— 2 :工程 1—2と同様の手法を用いて、実施例 4で得られた化合物（500 mg )及び工程 170— 1で得られた粗体の淡茶色油状化合物（351 mg)より、表題化合物 (308 mg,淡茶色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.15 (d， J = 6.0 Hz, 3H)， 1.52-1.64 (m， 2H)， 1.70-
1.77 (m， 1H)， 1.80-1.88 (m， 1H)， 2.03 (d， J = 11.0 Hz, 2H)， 2.23 (t， J = 11.0 Hz, 2 H)， 2.89 (d， J = 10.1 Hz, 2H)， 3.31 (s， 3H)， 3.45—3.53 (m， 1H)， 3.54—3.64 (m， 2H)， 3.67 (s， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.97-4.06 (m， 1H)， 4.65 (s， 2H)， 5.93 (d， J = 7.3 Hz, 1H) ， 6.99-7.04 (m， 1H)， 7.21-7.25 (m， 1H)， 7.29-7.33 (m， 2H)， 7.43 (dd， J = 8.3, 1.8 H z， 1H)， 7.47 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.69-7.82 (m， 4H); ESI/APCI MS 491， (M+H)+. 実施例 171： 3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン _2-ィル }メチ ル) -1-ォキシドピペリジン- 4-ィル]ベンズアミドの合成
工程 1 5で得られた化合物（1.00 g)の CHC1 (5.00 mL)溶液に、氷冷下、 3_クロ口 過安息香酸 (574 mg)を加え、同温下 30分間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和チォ 硫酸ナトリウム水溶液及び飽和 NaHCO水溶液を加え、 CHC1にて抽出した。有機層 を 1 M NaOH水溶液にて 2回洗浄し、 Na SOにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl = 0/100〜1/99； v/v)にて精製し、表題化合物（904 mg,無色固体）を得た。
:H NMR (600 MHz, CDC1， δ ): 1.90—1.96 (m， 2Η)， 2.55—2.65 (m， 2Η)， 3.20—3.33 ( m， 4Η)， 3.41 (s， 3Η)， 3.57—3.62 (m， 2Η)， 3.64—3.68 (m， 2Η)， 3.82 (s， 3Η)， 3.95-4.0 4 (m， 1Η)， 4.58 (s， 2Η)， 4.75 (s， 2Η)， 6.53 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 6.99—7.03 (m， 1H)， 7 .29-7.32 (m， 2H)， 7.36-7.38 (m， 1H)， 7.54 (dd， J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.62 (dd， J = 8 • 3， 1.8 Hz, 1H)， 7.83 (s， 1H)， 7.85 (d， J = 6.0 Hz, 1H)， 7.86 (d， J = 6.0 Hz, 1H)， 7.9 1 (s， 1H); ESI/APCI MS 479， (M+H)+. [0189] [表 10-1]
Figure imgf000127_0001
[0190] [表 10-2] 6 5
7 8 ^ H
Figure imgf000128_0001
0-3]
Figure imgf000129_0001
10-4]
Figure imgf000130_0001
10-5]
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
10-6] R
B-N N-"-A1-Cy H
Figure imgf000132_0001
10-7]
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
10-8] cy
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
10-9]
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
10-10]
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
a: ピぺリジン N _ォキシド体 実施例 172 (MCH1Rカルシウム評価試験）
FDSSアツセィは細胞内のカルシウム濃度を測定することが可能であり、このカルシ ゥム濃度を指標として Gq共役受容体活性を評価することができる。例えば、 Gq共役 受容体に対して被検体が拮抗物質、逆作動性物質又は作動性物質のいずれかであ るかを決定することができる。 FDSS6000 (商標）システム（浜松ホトニタス株式会社）は ハイスループットスクリーニング用の細胞内カルシウムの測定など、機能性に基づく 評価を実施するように設計されている。カルシウム指示薬（Fluo4等）を細胞に取り込 ませることにより、 Gq共役受容体の活性化による細胞内カルシウム遊離を蛍光で測 定すること力 Sできる。一方、 Gi及び Go共役受容体の活性化はカルシウムシグナル経 路と関連してレ、な!/、ため、このアツセィでは測定することができなレ、。 蛍光画像プレートリーダーシステムを使用して、 96穴マイクロプレート又は 384穴マ イク口プレートで細胞内の蛍光の迅速で継時的な測定が可能となった。高感度、高 精度、秒単位での全ゥエル中の蛍光の同時測定は、 FDSS6000 (商標）によって行うこ と力 Sできる。 Gq共役受容体の活性化後、数秒以内に生じる細胞内カルシウムの流れ のモニタリングなど、細胞における機能的解析にこのシステムは理想的である。
試験方法
試験前日、 96穴マイクロプレートに 1ゥエル当たり 3 X 104個の非内在性、活性型の M CH1Rを安定発現させた細胞を播種した。培養には 1ゥエル当たり 100 しの培地（10 %ゥシ胎仔血清、 2 mMのグルタミン、 1 mMのピルビン酸ナトリウム及び 0.5 mg/mLの G418を含むダノレべッコ改変ィーグノレ培地、 pH 7.4)を用いた。試験当日、培地を除 去し、 2 の Fluo4-AM及び 0.04%の PluronicF127を含む評価用緩衝液 {20 mMの H EPES、 0.5 mMのプロベネシド、 0.05 mg/mLのアマランス及び 0.2%のゥシ血清アルブ ミン（BSA)を含むハンクス平衡塩溶液、 pH 7.4}を 1ゥエル当たり 100 L添加して 37 °C、 5% COインキュベーター内で 1時間培養した。その後、緩衝液を除去し、新たに それぞれの濃度の試験化合物を含む評価用緩衝液を 1ゥエル当たり 150 11 L添加し て 37 °C、 5% COインキュベーター内で 30分培養した。それぞれの濃度の MCHを含 む評価用緩衝液を 1ゥエル当たり 50 し添加し、 MCHによって誘起された細胞内力 ルシゥム濃度の一過性変化を FDSS6000 (商標）により Ex. 488 nm、 Em. 530で 180秒 間モニターした。被検体の拮抗活性を試験する場合、最終濃度が 50 nMとなる様に M CHを添加した。被検体の濃度を変えて抑制曲線を作製し、 50 nM MCHを添加した 際の細胞内カルシウムの上昇を 50%抑制する被検体の濃度（IC 値)をデータ解析ソ フト Origin Ver. 6を用いて算出した。
本発明化合物中、 IC 値が 30 nM以下の化合物を以下に示す。
実施例番号 2、 3、 4、 5、 6、 10、 12、 13、 16、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29 、 30、 31、 32、 35、 36、 37、 48、 49、 54、 59、 60、 61、 64、 66、 67、 68、 70、 82 、 83、 84、 88、 90、 93、 94、 95、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 118、 119、 1 20、 121、 127、 129、 134、 135、 138、 139、 140、 149、 153、 166及び 170 さらに、本発明化合物の IC 値を表 10に例示する。 [表 11]
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 MCH受容体拮抗作用を有し、 MCHに関連する疾患の予防薬 及び治療薬、具体的には、うつ病、不安障害 (全般性不安障害、外傷後ストレス障害 、パニック障害、強迫性障害、社会性不安障害など）、注意欠陥障害、躁病、躁うつ 病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、 認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食 症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害 (パーキ ンソン病、てんかん、痙攣、振戦など）、薬物乱用障害、薬物依存症などの予防薬及 び治療薬として利用できる。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (1)、
[化 1]
Figure imgf000139_0001
[ここで、式（I)中、 R1は式（11)、
[化 2]
Figure imgf000139_0002
[式（II)中、 ζ1は水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シク
1-6 1-6 3-6 口アルキル基で置換されていてもよい）、 C アルケニルォキシ基、モノー C アル
2-6 1-6 キルアミノ基（ここで、該モノー C アルキルアミノ基は C シクロアルキル基で置換
1-6 3-6
されていてもよい）、ジ一 C ァノレキノレアミノ基、ホルミノレ基、カルボキシル基、 C
1-6 1-6 アルコキシカルボニル基又はへテロ環基にこで、該ヘテロ環基は水酸基、 c アル
1-6 キル基 (ここで、該 C アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されて!/、てもよ!/、）又
1-6
はァミノ基で置換されて!/、る }であり、
A2は C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置換され
1—6 1 1—6
ていてもよい）であり、但し、 z1がホルミル基のとき、結合手であってもよい]、 式（111)、
[化 3]
^^-Z'-A -} (HI)
{式 (III)中、 z2は水酸基、 C アルコキシ基、 C ァラルキルォキシ基、ヘテロ環
1-6 7-10
ォキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基、ジー C アルキルアミノ基、カルボ
1-6 1-6
キシル基、 C アルカノィル基、 C ァラルキルォキシカルボニル基、ジー C ァ
2-6 7-10 1-6 ルキルアミノカルボニル基又はへテロ環基であり、
Z3は— Ο 又は NR3—であり、ここで R3は水素原子又は C アルキル基であり、
1-6 A3及び A4はそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C
1 -6 1 -6 1 アルキル基で置換されていてもよい）であり、但し、 Z2がへテロ環基のとき、 A3は結 6
合手であってもよい }、及び
式（IV)、
[化 4]
Z^-A5-^-! (IV )
{式（IV)中、 z4は C シクロアルキル基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキ
3 -6 1 -6 1 -6 シ基は C アルコキシ基で置換されていてもよい）、ァリール基又はへテロ環基であ
1 -6
り、但し、 z5がー o—のとき、ヘテロ環基ではなぐ
Z5は—O 又は NH— CO であり、
A5は C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置換され
1—6 6 1
ていてもよい） }から成る群から選ばれる置換基であり、
Bは C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C アルキル基で置換されて
1 1—6 1—6
いてもよい）であり、
A1は結合手又は C アルキレン基にこで、該 C アルキレン基は 1個又は 2個の独
1 -6 1 -6
立した C アルキル基 (ここで、該 C アルキル基は共に結合して環を形成してもよ
1 -6 1 -6
V、）又はァリール基（ここで、該ァリール基はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）で 置換されてレ、てもよ!/、 }であり、
Cyは C シクロアルキル基、ァリール基又はへテロアリール基であるにこで、該ァリ
3-6
ール基又は該ヘテロァリール基はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル
1 -6 基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子、水酸基又は C アルコキシ基で置
1 -6 1 -6
換されていてもよい）、 C アルケニル基、水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C
2-6 1 -6 1 アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジー c 6 1 ァノレキノレアミノ基、ホルミノレ基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C アルカノィ 6 2-6
ル基、ァリールカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、モノー C アルキル力
1 - 6 1 -6
ノレボニノレアミノ基、 c アルキルカルボニルォキシ基、モノー C アルキルアミノカ
1 -6 1 -6 ルボニル基、ジー c アルキルアミノカルボニル基、 C アルキルチオ基、 C ァ ルキルスルホニル基、ァリール基及びへテロアリール基からなる置換基群 Xから選ば れる置換基を 1から 3個有していてもよい }であり、
nは 0又は 1である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
式 (V)、
[化 5]
Figure imgf000141_0001
{ここで、式 (V)中、 Rla及び Rlbは、いずれか一方が水素原子であり、他方が式 (11)、 式 (III)及び式 (IV)から成る群から選ばれる置換基であり、
R2は水素原子又は C アルキル基であり、
1 -6
Cy及び nは請求項 1の定義の通りである }で表される請求項 1に記載の化合物 又はその医薬上許容される塩。
[3] 式 (V)中、
Rlaが水素原子であり、
Rlbが式 (II)、式 (III)及び式 (IV)から成る群から選ばれる置換基であり、
R2が水素原子である、請求項 2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[4] 式 (V)中、
Cyが C シクロアルキル基、ァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、シァ
3-6
ノ基、ニトロ基、 C アルキル基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子、水酸基
1 -6 1 -6
又は C アルコキシ基で置換されて!/、てもよ!/、）、 C アルケニル基、水酸基、 C
1 -6 2-6 1 -6 アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）
1 -6
、ァリールォキシ基、ジー C ァノレキノレアミノ基、ホルミノレ基、 C アルカノィル基、
1 - 6 2 -6
ァリールカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、モノー C アルキルカルボ二
1 -6 1 -6
ノレアミノ基、 C アルキルカルボニルォキシ基、モノー C アルキルアミノカルボ二
1 -6 1 -6
ル基、 C アルキルチオ基、ァリール基及びへテロアリール基からなる群から選ばれ
1 -6
る置換基を 1から 3個有して!/、てもよい }又はへテロアリール基（ここで、該ヘテロァリ 一ル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項 3に記載の化合物又 はその医薬上許容される塩。
[5] 式 (V)中、
A1が結合手又はメチレン基にこで、該メチレン基は 1個又は 2個の独立した C ァ
1-6 ルキル基 (ここで、該 c アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はァリー
1-6
ル基（ここで、該ァリ一ル基はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）で置換されてレヽ てもよい }であり、
Cyがァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C ァ
1-6 ルキル基（ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）、 C
1-6 2-6 アルケニル基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置
1-6 1-6
換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ジ C アルキルアミノ基、 C アルカノィ
1-6 2-6 ル基、 C アルコキシカルボニル基及び C アルキルチオ基からなる群から選ばれ
1-6 1-6
る置換基を 1から 3個有して!/、てもよい }又はへテロアリール基（ここで、該ヘテロァリ 一ル基はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）であり、
nが 0である、請求項 4に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[6] 式 (V)中、
Cyがァリール基にこで、該ァリール基はハロゲン原子、ニトロ基、 C アルキル基（
1-6
ここで、該 C アルキル基はハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、）、 C アルケニ
1-6 2-6 ル基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基はハロゲン原子で置換されて
1-6 1-6
いてもよい）、ジ C ァノレキノレアミノ基、 C アルカノィル基及び C アルキルチ
1-6 2-6 1-6
ォ基からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有していてもよい }であり、但し、置換 位置は 3位モノ置換、 3, 4—ジ置換、 3, 5—ジ置換又は 3, 4, 5—トリ置換である、請 求項 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[7] 式 (V)中、
Rlbが式 (11)、
[式（II)中、 Z1が水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シク
1-6 1-6 3-6 口アルキル基で置換されていてもよい）、 C アルケニルォキシ基、モノー C アル
2-6 1-6 キルアミノ基（ここで、該モノー C アルキルアミノ基は C シクロアルキル基で置換
1-6 3-6
されていてもよい）、ホルミル基、 C アルコキシカルボニル基又はへテロ環基 {ここ で、該ヘテロ環基は C アルキル基（ここで、該 C アルキル基は水酸基で置換さ
1-6 1-6
れて!/、てもよ!/、）又はアミノ基で置換されて!/、る }であり、
A2が C アルキレン基であり、但し、 Z1がホルミル基のとき、結合手であってもよい]
1-6 式（111)、
{式 (III)中、 Z2が水酸基、 C アルコキシ基、 C ァラルキルォキシ基、アミノ基、
1-6 7-10
モノー C ァノレキノレアミノ基、ジ C ァノレキノレアミノ基、 C ァラノレキノレオキシカ
1-6 1-6 7-10
ルポニル基又はへテロ環基であり、
Z3がー Ο 又は NR3—であり、ここで R3は水素原子又は C アルキル基であり、
1-6
A3及び A4がそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C
1-6 1-6 1 アルキル基で置換されてレ、てもよ!/、）であり }、及び
6
式（IV)、
{式（IV)中、 z4が C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ
1—6 6 1—
基で置換されていてもよい）又はへテロ環基であり、但し、 z5が— o—のとき、ヘテロ 環基ではなぐ
Z5が— O 又は— NH— CO であり、
A5が C アルキレン基 }から成る群から選ばれる置換基である、請求項 6に記載の化
1-6
合物又はその医薬上許容される塩。
[8] 式 (V)中、
Rlbが式 (11)、
{式（II)中、 Z1が水酸基、 C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シク
1-6 1-6 3-6 口アルキル基で置換されていてもよい）、 C アルケニルォキシ基、モノー C アル
2-6 1-6 キルアミノ基（ここで、該モノー C アルキルアミノ基は C シクロアルキル基で置換
1-6 3-6
されていてもよい）、ホルミル基、 C アルコキシカルボニル基又はへテロ環基（ここ
1-6
で、該ヘテロ環基はァミノ基で置換されている）であり、
A2が C アルキレン基であり、但し、 Z1がホルミル基のとき、結合手であってもよい } 式（111)、 {式 (III)中、 z2が水酸基、 C アルコキシ基、 C ァラルキルォキシ基、アミノ基、
1 -6 7- 10
モノー C アルキルアミノ基、ジー C アルキルアミノ基又はへテロ環基であり、
1 -6 1 -6
Z3が - O—又は一 NH—であり、
A3及び A4がそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C
1 -6 1 -6 1 アルキル基で置換されてレ、てもよ!/、）であり }、及び
6
式（IV)、
{式（IV)中、 z4が C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ
1—6 6 1—
基で置換されてレ、てもよ!/、）であり、
z5が o -であり、
A5が C アルキレン基 }から成る群から選ばれる置換基であり、
1 - 6
A1が結合手又はメチレン基にこで、該メチレン基はァリール基 (ここで、該ァリール基 はハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）で置換されて!/、てもよい }である、請求項 7 に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[9] 式 (V)中、
Rlbが式 (11)、
{式（II)中、 Z1が C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C シクロアルキ
1 -6 1 -6 3-6
ル基で置換されていてもよい）又は C アルケニルォキシ基であり、
2- 6
A2が C ァノレキレン基 }、
1 - 6
式（111)、
{式（III)中、 Z2が水酸基又は C アルコキシ基であり、
1 - 6
Z3が—o であり、
A3及び A4がそれぞれ独立して C アルキレン基（ここで、該 C アルキレン基は C
1 -6 1 -6 1 アルキル基で置換されてレ、てもよ!/、）であり }、及び
6
式（IV)、
{式（IV)中、 z4が C アルコキシ基（ここで、該 C アルコキシ基は C アルコキシ
1—6 6 1—
基で置換されてレ、てもよ!/、）であり、
z5が o -であり、
A5が C アルキレン基 }から成る群から選ばれる置換基であり、 A1が結合手である、請求項 8に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[10] 式 (I)で表される化合物が、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
N-(l-{[7- (ヒドロキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシベンズ アミド、
Ν-{1-[(7-ホルミノレ- 2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド、 3-クロ口- N-(l-{[7- (エトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -4-フルォ 口べンズアミド、、
3,5-ジメトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベン ズアミド、
3,5-ジメトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -4- メチルベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベンズァ ミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -4-メチ ノレベンズアミド、
3-クロ口- 5-メトキシ -N-(l-{[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) ベンズアミド、
メトキシベンズアミド、
ノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7- (プロポキシメチル )-2-ナフチル]メチノレ }ピペリジン- 4-ィル)ベン ズアミド、
N-[l-({7- [(ァリルォキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メトキシべ ンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィ ノレ]ベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[2- (ベンジルォキシ)エトキシ]メチル }-2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィ ル}-3_メトキシベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-エトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メト キシベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-プロポキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4 -ィノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-イソプロポキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] - 3-メトキシベンズアミド、
-ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)エトキシ]メチルト 2-ナ フチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
N-[l-({7-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メ トキシベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(2-ピロリジン- 1-ィルエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピペリ ジン- 4-ィノレ]ベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[2- (ジメチルァミノ)エトキシ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリジン- 4-ィル } -3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(テトラヒドロフラン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチルト 2-ナフチル)メ チル]ピペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[(4-メチルビペラジン- 1-ィル)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピペリ ジン- 4-ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-ピロリジン- 1-ィルェチル)ァミノ]メチル }-2-ナフチル)メチル] ピぺリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
N-(l-{[7-({[2- (ジメチルァミノ)ェチル]アミノ}メチル )-2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4 -ィル )-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-モルホリン- 4-ィルェチル)ァミノ]メチル }-2-ナフチル)メチル ]ピペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
Ν-{1-[(7-{[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィル]メチル }-2-ナフチル)メチノレ]ピ ペリジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[[2- (ジメチルァミノ)ェチル] (メチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピぺ リジン- 4-ィル }-3_メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(3-メチルブチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリジン-
4-ィル }ベンズアミド、
Ν-{1-[(7-{[(シクロプロピルメチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピぺリジン- 4-ィ ル}-3_メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-メトキシェチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピぺリジン -4-ィル }ベンズアミド、
3-メトキシ -Ν-{1-[(7-{[(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル)ァミノ]メチル }-2-ナフチル)メチル ]ピペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
ベンジル N-{[7-({4-[(3-メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナフ チル]メチル }-beta_ァラニナート、
Ν-{1-[(7-{[(2-アミノエチル)ァミノ]メチル }_2-ナフチル)メチル]ピペリジン- 4-ィル }-3_ メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -N_(l-{[7-({[2- (メチルァミノ)ェチル]アミノ}メチル )_2-ナフチル]メチル }ピぺ リジン- 4-ィノレ)ベンズアミド、
N-[l-({7-[(3-ァミノピロリジン- 1-ィル)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7- [(ピロリジン- 3-ィルァミノ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン -4-ィルコベンズアミド、
3-メトキシ _Ν-{1-[(7-{[(ピロリジン- 2-ィルメチル)ァミノ]メチルト 2-ナフチル)メチル]ピ ペリジン- 4-ィル }ベンズァミド、
3-エトキシ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4- ィノレ]ベンズアミド、
メチル 3-({[1-({7_[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2-ナフチル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] アミノ}カルボ二ノレ)ベンゾアート、
3- (ジメチルァミノ) -N-[l-({7-[(2-メトキシェ ン- 4-ィルコベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2
フルォロメチル)ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2
フルォロメトキシ)ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2
ルベンズアミド、
3-シァノ -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル] ノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2
ノキシベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2
ルベンズアミド、
3-ァセチル -N-[l-({7-[(2-メトキシェ
ィノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2
口べンズアミド、、
3-クロ口- N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル] ■2- ノレ]ベンズアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル ]-2
チルチオ)ベンズアミド、
5-クロ口- N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル] ■2- ノレ]ニコチンアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(2-メトキシエトキシ) -2 ズアミド、 4-ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(3 -メトキシプロポキシ )-2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベ ンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(2-ォキソェチル )-2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベンズ アミド、
N- (卜 {[7_(2-ヒドロキシェチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシべ ンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-({7-[2 - (2-メトキシエトキシ)ェチル ]-2-ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4 -ィノレ]ベンズアミド、
3-ェチル -N-[l-({7-[(2 -メトキシエトキシ)メチル ]-2 -ナフチル }メチノレ)ピぺリジン- 4-ィ ル]ベンズアミド、
3-クロ口- 4-フルォロ- N - (卜 {[7- (メトキシメチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィ ル)ベンズアミド、
3-メトキシ -N-[l-(l-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル] - 2-ナフチル }ェチル)ピぺリジン- 4 -ィノレ]ベンズアミド、
3-メトキシ -N-(l-{[7-(4 -ォキソブチル )-2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル)ベンズ アミド、
N-(l-{[7-(4-ヒドロキシブチル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシべ ンズアミド、
ェチル 3-[7-({4-[(3_メトキシベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }メチル )-2-ナフチ ル]プロパノアート、
N-(l-{[7-(3-ヒドロキシプロピル) -2-ナフチル]メチル }ピペリジン- 4-ィル) -3-メトキシべ ンズアミド、
7- ({4-[(3_メトキシベンゾィル)ァミノ]ピペリジン-卜ィル }メチル) -N-(2-ピロリジン-卜ィ ルェチル) -2-ナフトアミド、
2-(3，4-ジクロロフエニル) -N-(l-{[7- (メトキシメチノレ)ナフタレン -2-ィル]メチノレ }ピペリ ジン- 4-ィル)ァセトアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチノレ]ナフタレン- 2-ィル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -2 ，2-ジフエニルァセトアミド、
2,2-ビス (4-クロ口フエニル) -N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチノレ]ナフタレン- 2-イノレ} メチル)ピぺリジン- 4-ィル]ァセトアミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン- 2-ィル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル]チ ォフェン- 3-カルボキサミド、
N-[l-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン- 2-ィル }メチル)ピぺリジン- 4-ィル] -9 H-フルオレン- 9-カルボキサミド、
-4-ィルコベンズアミド、
である請求項 1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[11] 請求項 1から 10のいずれ力、 1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分として含有する医薬組成物。
[12] MCH受容体拮抗剤である請求項 11に記載の医薬組成物。
[13] 請求項 1から 10のいずれ力、 1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分として含有する、うつ病、不安障害、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失 調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、健 忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病 、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害、薬物乱用障害、薬 物依存症からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158375A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Abbott Laboratories Aza-cylic indole- 2 -carboxamides and methods of use thereof
WO2010038901A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046110A1 (ja) * 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
US20050187387A1 (en) * 2004-02-25 2005-08-25 Lynch John K. Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
JP2005325031A (ja) * 2004-05-12 2005-11-24 Astellas Pharma Inc １−シンナミルピペリジン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
CN101068773A (zh) * 2003-10-01 2007-11-07 宝洁公司 黑素聚集激素拮抗剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046110A1 (ja) * 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
US20050187387A1 (en) * 2004-02-25 2005-08-25 Lynch John K. Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
JP2005325031A (ja) * 2004-05-12 2005-11-24 Astellas Pharma Inc １−シンナミルピペリジン誘導体

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH PUBLISHERS, INC.
"Japanese Pharmacopoeia"
"Oxidations in Organic Chemistry", 1990, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
"Protective Groups in Organic Synthesis", JOHN WILEY & SONS, INC.
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, 2006, pages 5445 - 5450
DRUG DEVELOPMENT RESEARCH, vol. 65, 2005, pages 278 - 290
JIKKEN: "Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis", 1985, MARUZEN CO., LTD.
KIM N. ET AL.: "Identification of substituted 4-aminopiperidines and 3-aminopyrrolidines as potent MCH-R1 antagonists for the treatment of obesity", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, no. 20, 1 August 2006 (2006-08-01), pages 5445 - 5450, XP005645288 *
SANKA; KANGEN: "Oxidation and Reduction", vol. II, 1977, MARUZEN CO., LTD.
SANKA; KANGEN: "Oxidation and Reduction) [II", vol. 15, 1977, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry"
SANKA; KANGEN: "Oxidation and Reduction) [II]", vol. 15, 1977, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry)"
See also references of EP2098509A4
SHIN ET AL., NEW COURSES IN EXPERIMENTAL CHEMISTRY, vol. 15
SHIN JIKKEN KAGAKU KOZA, NEW COURSES IN EXPERIMENTAL CHEMISTRY, vol. 15

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158375A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Abbott Laboratories Aza-cylic indole- 2 -carboxamides and methods of use thereof
WO2010038901A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative
JP2012504549A (ja) * 2008-10-02 2012-02-23 大正製薬株式会社 ７−ピペリジノアルキル−３，４−ジヒドロキノロン誘導体
US8461182B2 (en) 2008-10-02 2013-06-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 7-piperidinoalkyl-3, 4-Dihydroquinolone derivative

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