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WO2007039155A2 - Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von akuten und chronischen lungenkrankheiten - Google Patents

Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von akuten und chronischen lungenkrankheiten Download PDF

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Publication number
WO2007039155A2
WO2007039155A2 PCT/EP2006/009264 EP2006009264W WO2007039155A2 WO 2007039155 A2 WO2007039155 A2 WO 2007039155A2 EP 2006009264 W EP2006009264 W EP 2006009264W WO 2007039155 A2 WO2007039155 A2 WO 2007039155A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acute
treatment
lung diseases
compounds
pulmonary
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/009264
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2007039155A3 (de
Inventor
Thomas Krahn
Johannes-Peter Stasch
Gerrit Weimann
Wolfgang Thielemann
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to BRPI0616921-0A priority Critical patent/BRPI0616921A2/pt
Priority to EP06777198A priority patent/EP1945218A2/de
Priority to CA002624716A priority patent/CA2624716A1/en
Priority to US12/083,121 priority patent/US20090286781A1/en
Priority to JP2008533900A priority patent/JP2009510142A/ja
Priority to AU2006299149A priority patent/AU2006299149A1/en
Publication of WO2007039155A2 publication Critical patent/WO2007039155A2/de
Publication of WO2007039155A3 publication Critical patent/WO2007039155A3/de
Priority to IL190619A priority patent/IL190619A0/en

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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to the use of compounds of the formulas I-VI for the manufacture of a medicament for the treatment of acute and chronic lung diseases such as the respiratory distress syndrome (acute acute respiratory distress syndrome (ARDS)) and the treatment of COPD ,
  • ARDS acute acute respiratory distress syndrome
  • COPD COPD
  • noxae directly harmful to the lungs may cause ALI or ARDS, respectively.
  • an acute lung disease associated with bilateral infiltrates in chest x-ray and severely impaired respiration after exposure to one of the above-mentioned noxae at a ratio of PaCvFiO 2 ⁇ 300 is said to be ALI, at a ratio of PaO 2 : FiO 2 ⁇ 200 from an ARDS.
  • the associated mortality is given as more than 50% and thus represents a serious intensive medical illness.
  • Pathophysiological findings include diffuse alveolar damage with invasion of neutrophils, macrophages, erythrocytes, hyaline membrane formation, leakage of high-protein edema fluid, and interruption of the alveolar epithelial barrier with pathologically increased permeability. Histologically, after the stage of pulmonary edema formation, there is an acute and chronic inflammatory reaction with a possible transition to fibrosis. Clinically, a drastically deteriorated gas exchange with reduced oxygenation and difficult ventilation through a disturbed ventilation-perfusion distribution. Most ALI / ARDS patients also have moderate pulmonary hypertension with increased pulmonary resistance, which is due to hypoxic vasoconstriction, destruction and obstruction of the pulmonary alveolar endothelium. In some ALI / ARDS patients, this can lead to right heart failure.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. Heme-free preparations, on the other hand, can not be stimulated by NO. CO is also able to attack the iron central atom of the heme, whereby the stimulation by CO is much better than that by NO.
  • guanylate cyclase plays a crucial role in different physiological processes
  • the activators of soluble guanylate cyclase according to the invention are particularly suitable for the preparation of pharmaceutical substances / medicaments for lowering pulmonary hypertension.
  • the compounds of the formula I have to VI Regarding Improved Pharmacodynamic Properties 1
  • they exert pressure-lowering effects in the pulmonary-arterial circulation independently of the endogenous NO produced in the pulmonary circulation.
  • the stimulators of soluble guanylate cyclase enhance the effect of the endogenously produced NO and improve gas turnover through selective pulmonary vascular dilation of the ventilated areas, resulting in a reduction of the intrapulmonary shunt with an increase in oxygenation.
  • Cigarette smoke causes COPD as exogenous noxa
  • Genetic factors such as ⁇ Xi-antitrypsin deficiency or bronchial hyperreactivity play a minor role
  • Chronic bronchitis, fibrosing bronchiolitis and the Emphysema are the three pathological features of COPD, which contribute to a progressive and accelerated loss of forced endospasm vitality (FeVi)
  • cough and sputum are present for at least 3 months per year for at least two consecutive years.
  • dyspnoea occurs, first under stress, later also at rest.
  • Pulmonary vascular remodeling in COPD with fntimahyperplasia and medial hypertrophy is associated with chronic hypoxia, nicotine inflammatory stimuli and frequent bacterial exacerbations as well as hyperextension and airways obstruction.
  • moderate pulmonary arte- nal pressures greater than 40 mmHg are not uncommon in patients with at least one episode of acute respiratory failure
  • inhalative glucocorticoids are used to reduce the frequency of exacerbations and antibiotics in bacterial bronchitis or pneumonia to reduce the so-called dynamic hypnosis Disease can not be significantly influenced by any of the established therapeutic principles.
  • Long-term oxygen therapy is recommended if P A O 2 falls below 55 mmHg in respiratory global failure. Consistently applied, this therapy improves the prognosis, but it can not influence the remodeling of all layers of the pulmonary artery walls.
  • the soluble guanylate cyclase activators according to the invention are particularly suitable for the production of pharmaceutical substances / medicaments for the reduction of pulmonary hypertension.
  • the compounds of the formulas I to VI according to the invention have improved pharmacodynamic properties on the one hand irrespective of the endogenously produced in the pulmonary circulation NO even in severe endothelial damage and advanced disease pressure lowering in the pulmonary-artellen circulation addition strengthen the stimulators of the soluble guanylate cyclase the effect of the endogenously produced NO and thereby improve the gas exchange by a selective pulmonary vascular dilatation of the ventilated areas, which leads to a reduction of the intrapulmonary shunt with an increase in the oxy- gen.
  • the present invention is the use of compounds of formulas (I-VI) and their salts, hydrates, hydrates of the salts for the preparation of a medicament for the reduction of pulmonary hypertension.
  • Another object of the present invention is the use of compounds of formulas (I-VI) and their salts, hydrates, hydrates of the salts for the manufacture of a medicament for the treatment of acute and chronic lung diseases such as the Respiratory Distress Syndrome [acute lung Injury (ALI ), acute respiratory distress syndrome (ARDS)] and the treatment of COPD.
  • ALI acute lung Injury
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • An additional embodiment of the present invention comprises the procedure for the prophylaxis and / or reduction of pulmonary hypertension using at least one of the compounds of the formulas (I-VI)
  • Another object of the present invention smd drugs containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can have a systemic and / or local action.
  • they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, sal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal (topical), conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (eg, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g.
  • excipients eg, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the formula (I-VI) according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulations may contain from 0.1% to 99% active ingredient according to the procedure, suitably 25-95% for tablets and capsules and 1-50% for liquid formulations, ie the active ingredient should be present in sufficient amounts. to achieve the specified dosage margin.
  • mice were treated for 10 days with 300 ppm of Compound (IV) in the feed. At the end of the experiment, the mice were sacrificed and the lungs isolated. The histological processing and evaluation were carried out as in the above-mentioned publication. Compared with the hypoxia control animals, the non-muscularized and partially-muscularized fraction of the pulmonary vessels is significantly reduced in the mice treated with compound (IV) (FIG. 1).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formeln I-VI zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen [acute lung injury (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS)] und der Behandlung der COPD.

Description

Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formeln I- VI zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen [acute hing iηjury (ALI), acute respiratory distress Syndrome (ARDS)] und der Behandlung der COPD.
Verschiedene direkt die Lunge schädigende Noxen (Pneumonien, Aspiration, Kontusion, Fettem- bolien, Inhalationstraumen, Reperfusionsödem) und extrapulmonale Noxen (Sepsis, Massentransfusionen, Medikamentennebenwirkungen, akute Pankreatitiden) können ein ALI bzw. ARDS her- vorrufen. Nach der AECCC Definition von 1994 spricht man bei einer akut aufgetretenen, mit bilateralen Infiltraten im Röntgenthorax einhergehenden und den Gasaustausch schwer beeinträchtigenden Lungenerkrankung mit Beatmungsbedürftigkeit nach Einwirkung einer der o.g. Noxen bei einer Ratio von PaCvFiO2 < 300 von einer ALI, bei einer Ratio von PaO2:FiO2 < 200 von einem ARDS. Die damit einhergehende Mortalität wird mit über 50% angegeben und stellt somit ein schweres intensivmedizinisches Krankheitsbild dar.
Pathophysiologisch findet man einen diffusen alveolären Schaden mit Invasion von Neutrophilen, Makrophagen, Erythrocyten, Entstehung von hyalinen Membranen, Austritt von proteinreicher Ödemflüssigkeit sowie einer Unterbrechung der Alveolarepithelschranke bei pathologisch erhöhter Permeabilität. Histologisch zeigt sich nach dem Stadium der pulmonalen Ödembildung eine akute und chronische Entzündungsreaktion mit einem möglichen Übergang in eine Fibrosierung. Klinisch imponiert ein drastisch verschlechterter Gasautausch mit reduzierter Oxygenierung und erschwerter Ventilation durch eine gestörte Ventilations-Perfusions-Verteilung. Die meisten ALI/ ARDS-Patienten weisen darüber hinaus eine mittelschwere pulmonale Hypertonie mit erhöhtem pulmonalem Widerstand auf, wobei ursächlich eine hypoxische Vasokonstriktion und eine Zerstö- rung sowie eine Obstruktion des Lungenstrombahnendothels sind. Bei einigen ALI/ARDS- Patienten kann dies zu Rechtsherzversagen führen.
Bisherige Therapieversuche bei ALI/ARDS, den pulmonal-arteriellen Druck zu senken, hat man mit Hydralazin, Prostaglandin El und inhalativem NO durchgeführt, sämtliche ohne Effekt auf Mortalität oder Reduktion der Beatmungszeit.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugetierzellen ist das cyclische Guano- sinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die loslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyc- lasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich em Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhohen Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geπnger ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Protemkmasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen
Überraschenderweise ist jetzt gefunden worden, dass die unten aufgeführten erfindungsgemaßen Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase, Verbindungen I- VI, für die Herstellung von pharma- zeutischen Substanzen / Medikamenten zur Senkung des Lungenhochdrucks besonders geeignet sind Gegenüber dem Stand der Technik verfügen die erfindungsgemaßen Verbindungen der Formeln I bis VI über verbesserte pharmakodynamische Eigenschaften1 sie wirken einerseits unabhängig vom endogen in der Lungenstrombahn produzierten NO auch noch bei schwerer Endothel- schädigung und fortgeschrittenem Krankheitsverlauf drucksenkend im pulmonal-arteπellen Kreis- lauf Zusätzlich verstärken die Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase die Wirkung des endogen produzierten NO und verbessern hierüber den Gasautausch durch eine selektive pulmonale Gefassweitstellung der ventilierten Areale, was zu einer Reduktion des intrapulmonalen Shunts mit einem Anstieg der Oxygenierung führt.
Verbindung (I) entspπcht der folgenden Formel"
Figure imgf000004_0001
Verbindung (I), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 01/19780 offenbart.
Verbindung (EQ entspricht der folgenden Formel:
Figure imgf000004_0002
Verbindung (Η), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 offenbart.
Verbindimg (Hl) entspricht der folgenden Formel:
Figure imgf000005_0001
Verbindung (IE), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 und WO 02/42301 offenbart.
Verbindung (IV) entspricht der folgenden Formel:
Figure imgf000005_0002
Verbindung (IV), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 und WO 03/095451 offenbart.
Verbindung (IVa) entspricht der folgenden Formel:
Figure imgf000006_0001
Verbindung (IVa), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 und WO 03/095451 offenbart.
Verbindung (V) entspricht der folgenden Formel:
Figure imgf000006_0002
Verbindung (VI) entspricht der folgenden Formel:
Figure imgf000006_0003
(Vl). Verbindungen (V) und (VI), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO00/02851 offenbart
Die COPD wird meist durch Zigarettenrauch als exogene Noxe ausgelöst Genetische Faktoren wie ein <Xi -Antitrypsinmangel oder eine bronchiale Hyperreagibilität spielen zu einem kleineren Teil eine Rolle Entzündliche Veränderungen der Bronchialschleimhaut fuhren zu einer Schädigung von Atemwegen und Lungenparenchym Die chronische Bronchitis, die fibrosierende Bronchiolitis und das Emphysem sind die drei pathologischen Säulen der Erkrankung, die m unterschiedlicher Ausprägung bei der COPD auftreten und zu einem progredienten und beschleunigten Verlust der forcierten endexspiratoπschen Vitalkapazitat (FeVi) beitragen
Klinisch liegen Husten und Auswurf über wenigstens 3 Monate pro Jahr in wenigstens zwei aufeinanderfolgenden Jahren vor. Zusätzlich tritt eine Dyspnoe, zunächst unter Belastung, später auch m Ruhe auf Es kann eine respiratoπsche Partiahnsuffϊzienz mit Anstieg der Kohlendioxidkonzentration im Blut und spater eine Globalmsuffizienz mit zusätzlichem Abfall der arteneilen Sau- erstoffkonzentration vorliegen Häufige Exazerbationen der COPD durch bakterielle Infektionen, häufig mit Problemkeimen, fuhren zu einer beschleunigten Reduktion der FeV1
Durch chronische Hypoxie, Inflammationsreize durch Nikotin und häufige bakterielle Exazerbationen sowie Hypeπnflation und Überdehnung der Luftwege durch Obstruktion kommt es zum pulmonal-vaskulären Remodeling bei der COPD mit fntimahyperplasie und Mediahypertrophie Bei der fortgeschrittenen COPD sind mittlere pulmonal-arteπelle Drücke über 40 mmHg nicht selten, insbesondere bei Patienten mit wenigstens einer Episode von akutem Lungenversagen Es kommt dann zu einer chronischen Rechtsherzbelastung mit der Ausbildung von Knöchelddemen und chronischer Stauungsleber sowie immer schlechterer Belastbarkeit.
Bei der Therapie der COPD werden neben lang- und kurzwirksamen Bronchodilatatoren (ß-Mime- tika, Anticholinergika, Methylxanthme) zur Verminderung der sogenannten dynamischen Hypenn- flation inhalative Glukokortikoide zur Reduktion der Exazerbationshaufigkeit und Antibiotika bei bakteriellen Bronchitiden bzw. Pneumonien eingesetzt Das chronische Fortschreiten der Erkrankung kann aber durch keines der etablierten Therapieprinzipien wesentlich beeinflußt werden. Eine Langzeitsauerstofftherapie wird empfohlen, wenn bei einer respiratorischen Globalmsuffizienz der PAO2 unter 55 mmHg absinkt. Diese Therapie wirkt, konsequent angewandt, prognoseverbessernd, kann aber das Remodeling sämtlicher Schichten der pulmonal-arteπellen Gefäßwände nicht beeinflussen.
Bisher gibt es keine zugelassene Therapie, um den COPD-assoznerten pulmonalen Hochdruck zu therapieren Verschiedene systemische Vasodilatatoren wie z B Calciumkanalblocker wurden in der Vergangenheit mit enttäuschenden Ergebnissen ausprobiert. Basierend auf der Analogie zur idiopathischen pulmonal-artenellen Hypertonie wären spezifischere Dllatatoren mit Selektivität für den Lungenkreislauf wünschenswert, ggf mit Anti-Remodeling-Eigenschaften und positiven Auswirkungen auf die Rechtsherzhypertrophie
Überraschenderweise ist gefunden worden, dass die oben aufgeführten erfindungsgemäßen Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase, Verbindungen I- VI, für die Herstellung von pharmazeutischen Substanzen / Medikamenten zur Senkung des Lungenhochdrucks besonders geeignet sind. Gegenüber dem Stand der Technik verfugen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I bis VI über verbesserte pharmakodynamische Eigenschaften sie wirken einerseits unabhängig vom endogen in der Lungenstrombahn produzierten NO auch noch bei schwerer Endothelschädigung und fortgeschrittenem Krankheitsverlauf drucksenkend im pulmonal-artenellen Kreislauf Zusätzlich verstarken die Stimulatoren der loslichen Guanylatcyclase die Wirkung des endogen produzierten NO und verbessern hierüber den Gasautausch durch eine selektive pulmonale Gefassweit- stellung der ventilierten Areale, was zu einer Reduktion des intrapulmonalen Shunts mit einem Anstieg der Oxygemerung führt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln (I- VI) und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Senkung des Lungenhochdrucks.
Em weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln (I- VI) und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen [acute lung lnjury (ALI), acute respiratory distress Syndrome (ARDS)] und der Behandlung der COPD.
Em zusätzliches Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung umfasst die Prozedur für die Prophylaxe und/oder zur Senkung des Lungenhochdrucks unter Verwendung mindestens einer der Verbindungen der Formeln (I- VI)
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung smd Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfmdungsgemaßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, na- sal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal (topisch), conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinha- latoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethy- lenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I- VI), üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, pro Tag Mengen von etwa 0.01 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.5 bis 1000 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Formulierungen können dabei entsprechend des Eingriffes aktive Substanz zwischen 0.1% und 99% Wirkstoff enthalten, in geeigneter Weise 25-95% bei Tabletten und Kapseln und 1-50% bei flüssigen Formulierungen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Experimenteller Teil:
Hypoxie-Modell:
Die Untersuchungen zur Wirkung der erfϊndungsgemäßen Verbindung (IV) im Modell der experimentellen pulmonalen Hypertonie wurden methodisch wie beschrieben durchgeführt (Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Beuerlein K, Schmidt HHHW, Stasch JP, Gnoth MJ, Seeger W, Grimminger F, Schermuly RT, Activation ofsoluble guanylate cyclase reverses lung vascular re- modeling and pulmonary hypertension evoked by hypoxia in mice, Circulation 2006, 113: 286- 295). Dazu wurden männliche C57B1/6J-Mäuse (Charles River Laboratories) einer Hypoxie (10% O2) für 7 bzw. 10 Tage unterzogen. Die Kontrolltiere wurden in einer normalen Sauerstoffumge- bung gehalten. Behandelt wurden die Mäuse über 10 Tage mit 300 ppm der Verbindung (IV) im Futter. Am Ende des Versuchs wurden die Mäuse getötet und die Lungen isoliert. Die histologi- sche Aufarbeitung und Auswertung wurde wie in der oben genannten Publikation durchgeführt. Gegenüber den Hypoxie-Kontrolltieren ist in den mit Verbindung (IV) behandelten Mäusen der nicht-muskularisierte und teil-muskularisierte Anteil an den pulmonalen Gefäßen signifikant er- niedrigt (Fig. 1).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendvmg von Verbindungen der Formeln (I- VI)
Figure imgf000012_0001
(IVa)
Figure imgf000013_0001
und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Senkung des Lungenhochdrucks
2. Verwendung von Verbindungen der Formeln (I- VI) und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen [acute lung injury (ALI), acute respiratory distress Syndrome (ARDS)] und der Behandlung der COPD.
3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, woπn das Medikament für eme orale Darreichungsform verwendet wird.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, woπn das Medikament intravenös ge- geben wird.
5 Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, woπn das Medikament vorbeugend angewendet wird
6. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Lungenhochdruck, welche mindestens eine Substanz wie in Anspruch 1 beschneben enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten wie den Respiratory Distress Syndromen [acute lung mjury (ALI), acute respiratory distress Syndrome (ARDS)] und der Behandlung der COPD, welche mindestens eine Substanz wie in Anspruch 1 beschneben enthält.
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