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WO2007077893A1 - 肝臓疾患治療剤及び肝機能改善剤 - Google Patents

肝臓疾患治療剤及び肝機能改善剤 Download PDF

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Publication number
WO2007077893A1
WO2007077893A1 PCT/JP2006/326134 JP2006326134W WO2007077893A1 WO 2007077893 A1 WO2007077893 A1 WO 2007077893A1 JP 2006326134 W JP2006326134 W JP 2006326134W WO 2007077893 A1 WO2007077893 A1 WO 2007077893A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
rifamycin
liver disease
liver
therapeutic agent
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/326134
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masayoshi Shichiri
Yujiro Tanaka
Original Assignee
National University Corporation, Tokyo Medical And Dental University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National University Corporation, Tokyo Medical And Dental University filed Critical National University Corporation, Tokyo Medical And Dental University
Priority to JP2007552970A priority Critical patent/JP5061352B2/ja
Publication of WO2007077893A1 publication Critical patent/WO2007077893A1/ja

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    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • liver disease therapeutic agent and liver function improving agent
  • the present invention relates to a liver disease therapeutic agent and a liver function improving agent, for example.
  • the liver has various functions such as detoxification, nutrient synthesis, degradation, storage, bile secretion and! /, And is an important organ for maintaining homeostasis. Acute or chronic liver dysfunction may occur due to various factors such as drugs and alcohol. This induces liver diseases such as viral hepatitis, drug-induced liver injury, and alcoholic liver injury.
  • Viral hepatitis which is a typical liver disease, is hepatitis induced by viral infection.
  • Representative examples of viral hepatitis include hepatitis C and hepatitis B. These hepatitis is known to lead to the development of cirrhosis and liver cancer when symptoms worsen.
  • HCV hepatitis C virus
  • Non-Patent Document 1 Among hepatitis C virus carriers, 70-80% of carriers are transferred to chronic hepatitis C and become chronic hepatitis C patients. About 30% of patients with chronic hepatitis C become cirrhosis patients within 10-30 years, and about 80% of these patients with liver cirrhosis develop liver cancer within 5-10 years. Thus, because the incidence of liver cancer in patients with chronic hepatitis C is extremely high, treatment of chronic hepatitis C is extremely important.
  • interferon and ribavirin are typically used as components for the treatment of viral hepatitis. Specifically, interferon is administered to patients alone or in combination with interferon and ribavirin. As a result, hepatitis virus is removed from the body, so that viral hepatitis may be treated (see Patent Document 1).
  • Patent Document 1 JP-A-6-234657
  • Non-patent document 1 Treatment guide for chronic hepatitis, edited by the Japanese Society for Hepatology, Bunkodo, p21-p23 Disclosure of invention
  • Patent Document 1 the treatment method disclosed in Patent Document 1 involves severe side effects such as fever, thrombocytopenia, leukopenia, hair loss, headache, tinnitus, depression, and so on. It was great.
  • interferon is a protein and cannot be administered orally, it had to rely on injection administration, and there was a problem in terms of convenience and safety.
  • the treatment cost is high, and the treatment may be difficult financially.
  • liver ascending therapy may be performed to suppress progression to cirrhosis or liver cancer.
  • strong minophagen C and ursodeoxycholic acid are used as liver function improving agents. This can improve liver function, but this can be confirmed by the fact that liver function index substances such as aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) are kept at low values.
  • the powerful minophagen C is administered by injection and thus has a problem in terms of convenience and safety.
  • the injection site hardens, and it may be difficult to continue the administration.
  • Ursodeoxycholic acid can be administered orally, but it may not be effective for some patients with chronic hepatitis C that are not effective for all patients.
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic agent for liver disease that can be administered orally with few side effects, is highly versatile, and is inexpensive.
  • the present inventors have found that rifamycin antibiotics can improve liver function in liver diseases such as viral hepatitis, and as a result, suppress progression from hepatitis to cirrhosis, The present inventors have found that the onset of liver cancer can be prevented and have completed the present invention.
  • rifamycin antibiotics are rifamycin, which is a poor antibiotic produced by Streptomyces mediterranei, and its derivatives, and have been a component of tuberculosis drugs for many years. Etc. are used.
  • rifamycin antibiotics have been conventionally administered as an antibacterial agent to tuberculosis patients and patients with nosocomial diseases, and have not been used for patients who do not develop these diseases. It was.
  • rifamycin antibiotic When used for the treatment of tuberculosis, there has been concern about its liver toxicity. In particular, it has been reported that when used in combination with other antituberculosis drugs, serious side effects sometimes occur. Therefore, hitherto, rifamycin antibiotics have never been used as a liver disease therapeutic agent or a liver function improving agent.
  • the present invention provides the following.
  • a therapeutic agent for liver disease comprising rifamycin B, a rifamycin B derivative, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • rifamycin B refers to a compound synthesized by rifamycin B force directly or through a plurality of intermediates, specifically rifamycin SV, rifampicin, rifabutin, rifapentine Etc.
  • the "pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that has not lost its therapeutic effect on liver diseases, and specifically includes acid addition salts such as hydrochloride and bases such as sodium salt. Addition salts are mentioned.
  • Liver disease is a general term for chronic or acute diseases caused by endogenous or exogenous causes in liver tissue.
  • specific examples of intrinsic or extrinsic causes include obesity, These include lupus infection, alcohol consumption, immune system abnormalities, and bile retention in the liver associated with biliary abnormalities.
  • an "active ingredient” is an ingredient that exhibits a therapeutic effect on liver diseases. Further, the therapeutic agent for liver disease may contain a component other than the active ingredient as long as the therapeutic effect on the liver disease is not lost.
  • the rifamycin B or the rifamycin B derivative is a rifamycin antibiotic represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof (1) Liver disease treatment.
  • R 1 represents hydrogen or a C 1 alkyl carbonyl group
  • R 2 represents hydrogen, C 1 alkyl force
  • R 3 is hydrogen, formyl group, C alkoxyimino group Or place
  • a piperagerimino group and a 2,4-di-troa-linoimino group which may have a substituent are shown. ]
  • C alkylcarbonyl group is a straight or branched chain having 13 carbon atoms.
  • Hydrocarbomethylene group is a compound in which one of the hydrogen atoms of a hydroxycarbonyl group, a hydroxy group, is a group in which a hydroxyl group is bonded to the carbocarbon of the carbocycle group. Point to.
  • aminoaminomethylene group which may have a substituent is a group represented by the general formula ( ⁇ ).
  • each R 7 represents hydrogen or a linear or branched alkyl group having 13 carbon atoms.
  • C alkoxyimino group refers to a straight-chain or branched alkyl group having 110 carbon atoms.
  • the "piperagerimino group which may have a substituent” is a group represented by the general formula (IV).
  • R 8 to R 15 each represent hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 16 represents hydrogen, a linear chain having 1 to 6 carbon atoms or A branched alkyl group, a cyclic aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, and a benzyl group;
  • the "2,4-di-troa-linoimino group” is a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of an imino group, or a group obtained by removing one hydrogen atom from an amino group of 2,4-di-troa-line. Refers to the one that has been replaced.
  • C alkyl group is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • rifamycin antibiotic is selected from the group consisting of rifampicin, rifamycin SV, 3-formylrifamycin, rifapentine, and rifamycin B.
  • liver disease selected from the group consisting of steatohepatitis, viral hepatitis, cirrhosis, primary biliary cirrhosis, alcoholic liver disease, autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis (1) Kaya et al. (5) The therapeutic agent for liver disease according to any of V.
  • liver function is improved, and thus liver disease can be treated.
  • liver disease it is possible to prevent the development of liver cancer by preventing the development of cancer cells in the liver tissue as a result of the progression of liver disease.
  • viral hepatitis refers to hepatitis caused by the hepatitis virus, and examples thereof include hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, and hepatitis E.
  • a liver function improving agent comprising rifamycin B, a rifamycin B derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the "pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that has not lost the action of improving liver function, and specifically includes acid addition salts such as hydrochloride and sodium salts. Examples include base addition salts.
  • an “active ingredient” is an ingredient that shows an effect of improving liver function. Further, the liver function improving agent may contain components other than the active ingredient as long as the effect of improving liver function is not lost.
  • liver cancer that can develop as a result of progression of liver disease can also be prevented.
  • rifamycin antibiotics can treat liver disease with a smaller dose compared to the dose as a conventional antibacterial agent, the possibility of side effects can be reduced.
  • liver function improving agent of the present invention According to the liver function improving agent of the present invention, the following effects are obtained.
  • liver function can be improved. This can, for example, treat liver disease and prevent liver cancer that can develop as a result of progression of liver disease.
  • rifamycin antibiotics can improve liver function with a small dose compared to conventional doses of antibacterial agents, the possibility of side effects can be reduced.
  • the therapeutic agent for liver disease or the liver function improving agent of the present invention the following effects can be obtained.
  • Rifamycin antibiotics can be administered orally because they are absorbed quickly and are not easily affected by digestive enzymes.
  • Rifamycin antibiotic power For example, it is highly versatile, as it can treat viral hepatitis even in patients without effective treatment with interferon or ursodeoxycholic acid.
  • liver diseases or liver function improving agents can be provided at low cost, which can reduce the economic burden on patients.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in liver function over time of a patient after drug administration in an example of the present invention.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for liver diseases and a liver function improving agent comprising rifamycin antibiotics and Z or pharmacologically acceptable derivatives of rifamycin antibiotics as active ingredients.
  • the therapeutic agent for liver disease and the liver function improving agent of the present invention have rifamycin antibiotics and the like.
  • the active ingredient The active ingredient.
  • the rifamycin antibiotic is not particularly limited as long as it is a compound that can be used as a liver disease therapeutic agent or a liver function improving agent. That is, the rifamycin antibiotic is a compound represented by the general formula (I) or the general formula ( ⁇ ).
  • R 1 represents hydrogen and a C alkyl carbo group
  • R 2 represents hydrogen and a C alkyl carbo group.
  • R 3 has hydrogen, a formyl group, a C alkoxyimino group, and a substituent!
  • R 4 is hydrogen, C alkyl
  • R 5 represents hydrogen or a C alkyl group.
  • Aminocarbomethylene group which may have a substituent in R 2 is a group represented by the general formula (III).
  • R 7 represents hydrogen or C alkyl group, respectively.
  • the "piperagerimino group which may have a substituent" in R 3 is a group represented by the general formula (IV).
  • R 8 to R 15 represent hydrogen and C alkyl group, respectively, and R 16 represents
  • the ru group is shown.
  • C alkyl group is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • C alkyl group refers to one having 1 to 3 carbon atoms among the above C alkyl groups.
  • the "C alkoxyimino group” is a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms.
  • C cycloalkyl group refers to a cyclic aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms
  • Examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • C alkylcarbonyl group means a carbonyl group in which the C alkyl group is a carbonyl group.
  • methyl carbo yl group ethyl carbo ol group
  • examples thereof include a propyl carbo group and a 2-propyl carbo group.
  • R 1 is preferably hydrogen, a methylcarbonyl group is more preferred, and a methyl carbonyl group is more preferred.
  • R 2 is hydrogen, hydroxy.
  • Carbonylmethylene group is preferred
  • R 3 includes hydrogen, formyl group, otatanoxyimino group, 4-methylbiperadi-rimino group, 4-cyclopentylbiperadi-rimino group, 4 benzylpiperadi-rimino group, 2, 6 dimethyl-4 benzylpiperazi- Ruimino group, 2,4-di-troa-lininomino group are preferred hydrogen, formyl group, 4-methylbiperazinylimino group, 4-cyclopentylbiperazinylimino group are more preferred.
  • R 4 is preferably a hydrogen or methylcarbonyl group, more preferably a methyl carbonyl group, and R 5 is more preferably 2— A methylpropyl group is preferred.
  • rifamycin antibiotics represented by the general formula (I)
  • a pharmacologically acceptable derivative of a rifamycin antibiotic is preferable in that it can increase the solubility in a solvent (for example, water) and improve the absorption efficiency into the body.
  • the pharmacologically acceptable derivative is not particularly limited, and may be a salt generally used in pharmaceutical formulation or a hydrate of these salts.
  • examples of the pharmacologically acceptable salt include acid addition salts and base addition salts.
  • the acid addition salt is not particularly limited, and examples thereof include hydrochloride, acetate, sulfate, nitrate, oxalate, maleic acid, tartrate, kenate, carbonate, and succinate. , Benzoic acid, acetate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, fumarate, dulconate, p Examples include ruene sulfonate, methane sulfonate, and ethane sulfonate.
  • Base addition salts are not particularly limited, but include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, ethanolamine salts, triethylamine salts and methylamine salts. Organic amine salts, ammonia salts, etc.
  • the liver disease therapeutic agent or liver function improving agent of the present invention may be administered alone, but is preferably administered in the form of a pharmaceutical composition further containing a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive.
  • pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrating agents, disintegrating aids, emulsifiers, suspending agents, dispersing agents, binders, lubricants, coating agents, and dyes. , Diluents, base materials, solubilizers, solubilizers, tonicity agents, PH adjusters, stabilizers, propellants, and adhesives.
  • Examples of the excipient include glucose, lactose, D-manntol, starch, crystalline cellulose and the like, and examples of the disintegrating agent and disintegrating aid include carboxymethyl cellulose, denpun, carboxymethyl cellulose potassium, and the like.
  • examples of the emulsifier, suspending agent and dispersing agent include polyoxyl stearate, sucrose fatty acid ester, sodium lauryl sulfate and the like, and examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polybutylpyrrolidone, gelatin and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, aluminum silicate, and talc.
  • the coating agent examples include hydroxypropyl methylcellulose, sucrose, polyethylene glycol, and titanium oxide. , Serine, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, hard off at the like.
  • Additives used in the preparation for injection or infusion are not particularly limited, but examples of the solubilizer or solubilizer include distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.
  • examples of the agent include inorganic acids, organic acids, inorganic bases, organic bases and the like.
  • Rifamycin B as an example of the rifamycin antibiotic according to the present invention is a kind of an organism produced by Streptomyces mediterranei and is known from the culture solution of Streptomyces mediterranei. (Refer to JP-B-37-1697, page 8, right row, line 8 to page 4, right line, line 32).
  • Rifampicin, rifapentine, rifabutin, rifamycin SV and their derivatives can be synthesized from this rifamycin B by a known method (Japanese Examined Patent Publication No.
  • the therapeutic agent for liver disease or the liver function improving agent of the present invention includes steatohepatitis (for example, non-alcoholic steatohepatitis), viral hepatitis, cirrhosis, primary biliary cirrhosis, alcoholic liver disease, autoimmune hepatitis. It can be used for primary sclerosing cholangitis, liver cancer and the like.
  • steatohepatitis for example, non-alcoholic steatohepatitis
  • viral hepatitis include hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, and hepatitis E.
  • the present invention also provides the following methods for treating liver diseases and methods for improving liver function.
  • liver disease therapeutic agent comprising rifamycin B or a rifamycin B derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a subject suffering from liver disease (eg, human, non-human animal)
  • a method for treating liver disease comprising a step of administering to the liver.
  • [0067] Includes a procedure for administering a therapeutic agent for liver disease comprising rifamycin B or a rifamycin B derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject (eg, human, non-human animal) How to improve liver function.
  • a therapeutic agent for liver disease comprising rifamycin B or a rifamycin B derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject (eg, human, non-human animal) How to improve liver function.
  • rifampicin, rifapentine, and rifabutin are already used in a large number of patients such as tuberculosis patients, and their usage and side effects are well known. . Therefore, the therapeutic method for liver disease or the liver function improving agent of the present invention can be selected based on experience and an administration method and dosage form that can suppress side effects.
  • the therapeutic agent for liver diseases according to the present invention can be used in combination with various existing components used for the treatment of liver diseases. Specifically, it can be used in combination with at least one component selected from the group of therapeutic agents for liver diseases such as strong neominophagen C, ursodeoxycholic acid, propagegermanium, dartathione, malotilate and glycyrronic acid. Interferon- ⁇ -2, Interferon-a-2b, Interferon-alpha-2b, Interferon-j8, etc. It can be used in combination with at least one component selected from the above. Furthermore, it can be used in combination with at least one component selected from the group of antiviral drugs such as lamivudine and ribavirin.
  • therapeutic agents for liver diseases such as strong neominophagen C, ursodeoxycholic acid, propagegermanium, dartathione, malotilate and glycyrronic acid.
  • the therapeutic agent for liver disease or the liver function improving agent of the present invention can be administered in any form of oral administration or parenteral administration (eg, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection).
  • parenteral administration eg, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection.
  • the mode of administration can be appropriately selected according to the medical condition of the patient receiving the administration, but oral administration is preferred from the viewpoint of convenience and safety.
  • rifamycin antibiotics are administered in solid or liquid formulations, specifically in the form of tablets, granules, capsules, powders, troches, solutions, suspensions, emulsions, etc. it can.
  • the rifamycin antibiotic can be administered in a form dissolved in an appropriate solvent.
  • the dosage of the therapeutic agent for liver disease or the liver function improving agent of the present invention can be appropriately set depending on the target disease, administration method and the like.
  • the dosage is about 10-900 mgZ days, preferably about 50-450 mgZ days.
  • the dose is about 10 to 600 mgZ day, preferably about 20 to 300 mgZ day.
  • the dose is about 50 to 1800 mgZ weeks, preferably about 50 to 1200 mgZ weeks.
  • the therapeutic agent for liver disease or the liver function improving agent of the present invention depends on the symptoms of the patient to be administered, it is more preferable to administer it continuously every day for at least one month.
  • Example 1 Effect of treatment for improving liver function in patients with chronic hepatitis C by small doses of rifampicin
  • Chronic hepatitis C (an example of liver disease) 6 patients with rifampicin (Rifadin (registered trademark)) (Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.) are orally administered daily for 150 patients (l capsules) Collected regularly.
  • the alanine aminotransferase (ALT) value and aspartate aminotransferase (AST) value in the collected blood were measured.
  • FIG. 1 is a graph showing changes over time in the average values of ALT and AST values of six patients with chronic hepatitis C.
  • the ALT and AST values indicate the concentration of aminotransferase spilled from damaged liver cells, so a high value means that more liver cells are damaged and liver function is impaired. Suggests a decline.
  • the ALT value was measured by the following method.
  • the collected blood-powered serum is separated, and this serum is periodically measured by the lactate dehydrogenase-conjugated UV method (“Hitachi Automatic Analyzer 7350”, manufactured by Hitachi High-Technologies Corporation) in accordance with JSCC.
  • the ALT value was calculated.
  • the AST value was measured by the following method.
  • the collected blood force serum is separated, and this serum is periodically measured by the malate dehydrogenase-conjugated UV method (“Hitachi Automatic Analyzer 7350”, manufactured by Hitachi High-Technologies Corporation) in accordance with JSCC.
  • the AST value was calculated.
  • ALT and AST values markedly decreased after about 1 month after the start of administration compared to before administration of the drug, and then remained low until 6 months. It was.
  • the ALT value and AST value are normal values of 11 to 40 IUZL, and are often higher than the upper limit of normal values in patients with viral chronic hepatitis. For chronic hepatitis! When ALT and AST values fall, it is generally judged that the symptoms of hepatitis have improved. Therefore, from this result, it was found that administration of the drug improved the liver function and improved the symptoms of viral hepatitis.
  • this drug can sufficiently improve the symptoms of viral hepatitis even by oral administration.
  • Rifampicin was able to effectively improve the symptoms of hepatitis even in patients with chronic hepatitis C who carry lb hepatitis C virus.
  • liver disorders As side effects of rifampicin administration, liver disorders, gastrointestinal disorders, blood disorders, rashes, fever and the like are known. However, in the six patients who were administered rifampicin in this example, these side effects were undetectable. Rifampicin was administered to these patients for several years after the end of the evaluation period of this example, but no side effects occurred. The ALT and AST levels remained low for a long period of time, and liver cancer did not develop.
  • the amount of rifampicin as a liver disease therapeutic agent and liver function improving agent may be significantly less than that of a tuberculosis therapeutic agent (for example, about 450 mg once a day). It was important to have therapeutic effect and liver function improvement effect.
  • the LDH value was measured by separating the collected blood serum and using this serum with the paranitrophenol phosphate substrate method (“Automatic Analyzer 7170”, manufactured by Hitachi, Ltd.) in accordance with JSCC. Calculated.
  • the liver protective effect of rifampicin was evaluated using a rat viral hepatitis model induced by galactosamine (Gal). That is, as a rifampicin preparation, “GK-001” (Lupin Limited) was administered to 8 rats in each group at a dose of 50 mg / kg'day ⁇ lOOmg / kg'day ⁇ and 200 mg / kg ⁇ day. Oral administration was continued for consecutive days. One hour after administration on the fourth day, 350 mg Zkg of Gal dissolved in physiological saline was administered intraperitoneally. The same procedure was performed on rats in the group that received 200 mgZkg of GK-001 only once and in rats that did not receive GK-001. 24 hours after the administration of Gal, the rats were anesthetized and arterial blood was collected. Blood ALT, AST, and LDH levels were measured. The results are shown in Table 2.

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Abstract

　副作用が少なく、経口投与ができ、汎用性が高く、且つ、安価な肝臓疾患治療剤を提供すること。 　肝臓疾患治療剤は、リファマイシンＢ若しくはリファマイシンＢの誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする。この肝臓疾患治療剤を、肝臓疾患に罹患する患者に投与すると、肝機能が改善され、肝機能の指標であるＡＬＴ値、ＡＳＴ値が低下する。

Description

明 細 書
肝臓疾患治療剤及び肝機能改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、例えば、肝臓疾患治療剤及び肝機能改善剤に関する。
背景技術
[0002] 肝臓は、解毒作用、栄養素の合成、分解、貯蔵、胆汁の分泌と!/、つた様々な機能 を有し、生体の恒常性維持のために重要な臓器であるが、肝炎ウィルス、薬剤、アル コール等の種々の要因によって、急性又は慢性の肝機能障害を受ける場合がある。 これにより、ウィルス性肝炎、薬剤性肝障害、アルコール性肝障害等の肝臓疾患が 誘発される。
[0003] 代表的な肝臓疾患であるウィルス性肝炎は、ウィルス感染によって誘発される肝炎 である。ウィルス性肝炎の代表例として、 C型肝炎や B型肝炎が挙げられ、これらの肝 炎は、症状が悪化すると、肝硬変や肝臓癌の発症につながることが知られている。
[0004] C型肝炎ウィルス (HCV)の日本国内でのキャリア数は、 150万人と推定されて!、る
(非特許文献 1参照)。 C型肝炎ウィルスキャリアのうち、 70〜80%のキャリアが慢性 C型肝炎へと移行し、慢性 C型肝炎患者となる。慢性 C型肝炎患者のうち約 30%が、 10〜30年のうちに C型肝硬変患者となり、この C型肝硬変患者の約 80%力 5〜10 年のうちに肝臓癌を発症する。このように、慢性 C型肝炎患者の肝臓癌発生率は極 めて高いため、慢性 C型肝炎の治療が極めて重要となる。
[0005] 従来から、ウィルス性肝炎の治療用成分として、インターフェロン及びリバビリンが 代表的に使用されている。具体的には、インターフェロンを単独で、又は、インターフ ェロン及びリバビリンを併用して、患者に投与する。これにより、肝炎ウィルスが体内 カゝら除去されるため、ウィルス性肝炎を治療できる場合がある (特許文献 1参照)。 特許文献 1：特開平 6 - 234657号公報
非特許文献 1 :慢性肝炎の治療ガイド、 日本肝臓学会編、文光堂、 p21〜p23 発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0006] し力しながら、上記特許文献 1に示される治療方法は、発熱、血小板減少、白血球 減少、脱毛、頭痛、耳鳴り、鬱等の重い副作用を伴うため、患者への身体的な負担 が大き力つた。また、インターフェロンはタンパク質であることから、経口投与できない ため、注射投与に依存せざるを得ず、利便性及び安全性の面で問題があった。また 、治療費用が高額となるため、治療が金銭的に難しい場合もあった。
[0007] し力も、肝炎ウィルスの遺伝子型や、治療用成分の投与時期によっては、治療効果 を奏しない場合も少な力 ずあった。具体的には、インターフェロン及びリバビリンの 併用投与による場合でも、肝炎ウィルスを体内から除去できる割合は最大で 50%程 度であった。
[0008] これらの問題により、上記特許文献 1に示される治療方法が不適切となるときは、肝 硬変や肝臓癌への進行を抑制するため、肝庇護療法が行われる場合がある。この肝 庇護療法では、強力ミノファーゲン Cやウルソデォキシコール酸を、肝機能改善剤と して用いる。これにより、肝機能を改善できるが、これはァスパラギン酸アミノトランスフ エラーゼ (AST)、ァラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)等の肝機能指標物質値が 低値に保たれて ヽることをもって確認できる。
[0009] し力しながら、強力ミノファーゲン Cは、注射で投与するため、利便性及び安全性の 面で問題があった。また、長期間投与すると注射部位が硬化するために投与の継続 が困難になる場合もあった。
また、ウルソデォキシコール酸は、経口投与することはできるものの、全ての患者に 有効というわけではなぐ一部の慢性 C型肝炎患者に対しては、効果を奏さない場合 かあつた。
[0010] 更に、他の肝臓疾患においても、ウィルス性肝炎に見られる上記の問題と同様な問 題があった。
[0011] そこで、本発明は、副作用が少なぐ経口投与ができ、汎用性が高く且つ安価な肝 臓疾患治療剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、リファマイシン系抗生物質が、ウィルス性肝炎等の肝臓疾患におい て、肝機能を改善できること、及び、その結果、肝炎から肝硬変への進行を抑制し、 肝臓癌の発症を予防できることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0013] ちなみに、リファマイシン系抗生物質は、ストレプトマイセス メディターレーネィ（Str eptomyces mediterranei)の生産する抗生物貧であるリファマイシン (Rifamycin )、及びその誘導体であり、長年、結核治療薬の成分等として使用されている。
[0014] ところで、近年、リファマイシン系抗生物質の血管新生抑制作用が発見され、この発 見に基づき、リファマイシン系抗生物質によれば肝臓癌の進行を抑制できることが示 された (特開 2004— 75665号公報参照)。し力しながら、リファマイシン系抗生物質 の投与の目的は、肝臓疾患の治療により、この肝臓疾患によって誘発される肝臓組 織中での癌細胞の発生を予防することではな力つた。従って、リファマイシン系抗生 物質の投与の対象となる患者は、既に肝臓組織内に癌細胞が生じている可能性の 高い患者に限られていた。
[0015] また、リファマイシン系抗生物質は、従来、結核患者及びノ、ンセン病患者に抗菌剤 として投与されてきたにとどまり、これらの疾患を発症していない患者に対しては使用 されてこなかった。
[0016] カロえて、リファマイシン系抗生物質が、結核治療に用いられる場合には、その肝臓 毒性が懸念されていた。特に、他の抗結核薬と併用すると、時に重篤な副作用が表 れることが報告されていた。従って、従来、リファマイシン系抗生物質が肝臓疾患治 療剤、又は肝機能改善剤として使用されることはな力つた。唯一、一種の毒物である 四塩ィ匕炭素 (CC1 )による動物の薬剤性肝炎のモデルでは、リファンピシンの投与が
4
、肝細胞の障害を低減し、肝機能指標物質値を低下させるという報告がなされている
(Huang, R.， Okuno, H.， Takasu, M.， Shiozaki, Y.， and Ino ue， K. Protective effect of rifampicin against acute liver injury ι nduced by carbon tetrachloride in mice. Jpn J Pharmacol, 69 : 3 25 - 334, 1995. ； Takeda, K.， Watanabe, J.， Inoue, K.， and Kanamura, S . Rifampicin suppresses hepatic CYP2E 1 expression and minimizes DNA injury caused by carbon tetrachloride in periv enular hepatocytes of mice. Alcohol Clin Exp Res, 24 : 87S— 92 S， 2000. )0しかし、四塩化炭素による薬剤性肝炎は化学物質の毒性で細胞が傷 害されることにより誘導されるものであり、免疫反応が関与すると考えられている c型 肝炎とは発病機構が全く異なる。本発明は、一種の免疫反応が深く関与していると思 われる、ヒトでの C型肝炎や、マウスでの ConAあるいはラットでのガラクトサミンによる 肝炎の治療等に、リファンピシンが有効であることを示した点で、画期的である。
[0017] 本発明は、具体的には、以下のようなものを提供する。
[0018] (1) リファマイシン B若しくはリファマイシン Bの誘導体又はその薬理学的に許容し うる塩を有効成分とする肝臓疾患治療剤。
[0019] ここで、「リファマイシン Bの誘導体」とは、リファマイシン B力も直接、又は複数の中 間体を経て合成される化合物をいい、具体的にはリファマイシン SV、リファンピシン、 リフアブチン、リファペンチン等が挙げられる。
[0020] また、「薬理学的に許容しうる塩」とは、肝臓疾患の治療作用が失われていない塩を いい、具体的には、塩酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩等の塩基付加塩が挙げられ る。
[0021] 「肝臓疾患」とは、肝臓組織における、内因性又は外因性の原因による慢性又は急 性の疾患の総称であり、内因性又は外因性の原因としては、具体的には肥満、ウイ ルス感染、アルコールの摂取、免疫系の異常、胆管の異常に伴う胆汁の肝臓での滞 留等である。
[0022] 「有効成分」とは、肝臓疾患の治療効果を示す成分を!ヽぅ。また、肝臓疾患治療剤 は、肝臓疾患の治療効果が失われない限りにおいて、有効成分以外の成分を含有 していてもよい。
[0023] (2) 前記リファマイシン B又はリファマイシン Bの誘導体は、一般式 (I)で示されるリ ファマイシン系抗生物質、又はその薬理学的に許容しうる塩である（1)記載の肝臓疾 患治療剤。
[化 1]
Figure imgf000007_0001
[式中 R1は水素又は C アルキルカルボ-ル基を示し、 R2は水素、 C アルキル力
1-3 1-3 ルポ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチレン基又は置換基を有して 、てもよ 、ァミノ力 ルポ-ルメチレン基を示し、 R3は水素、ホルミル基、 C アルコキシィミノ基又は置
1-10
換基を有していてもよいピぺラジュルイミノ基、 2, 4—ジ-トロア-リノイミノ基を示す。 ]
[0024] ここで、「C アルキルカルボニル基」とは、炭素数 1 3個の直鎖状又は分枝鎖状
1-3
のアルキル基が、カルボ-ル基のカルボ-ル炭素に結合したものを指す。
[0025] 「ヒドロキシカルボ-ルメチレン基」とは、カルボ-ル基のカルボ-ル炭素にヒドロキ シル基が結合した基であるヒドロキシカルボ-ル基力 メチル基水素原子の 1つを置 換したものを指す。
[0026] 「置換基を有して 、てもよ 、ァミノカルボ-ルメチレン基」とは、一般式 (ΠΙ)で示され る基である。ここで 、 R7はそれぞれ、水素、炭素数 1 3個の直鎖状又は分枝鎖状 のアルキル基を示す。
[化 2]
Figure imgf000007_0002
• • • ( I I I )
[0027] 「C アルコキシィミノ基」とは、炭素数 1 10個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
-10
ル基が、ォキシム基の有する酸素原子に結合したものを指す。 [0028] 「置換基を有して 、てもよ 、ピぺラジュルイミノ基」とは、一般式 (IV)で示される基で ある。ここで、 R8〜R15はそれぞれ、水素、炭素数 1〜3個の直鎖状又は分枝鎖状の アルキル基を示し、 R16は水素、炭素数 1〜6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基 、炭素数 3〜8個の環状の脂肪族炭化水素基、ベンジル基を示す。
[化 3]
R9 R10
Figure imgf000008_0001
. · - ( I V )
[0029] 「2, 4—ジ-トロア-リノイミノ基」は、ィミノ基の窒素原子に結合する水素原子力、 2 , 4—ジ-トロア-リンのァミノ基から 1つの水素原子を除いた基により置換されている ものを指す。
[0030] (3) 前記リファマイシン B又はリファマイシン Bの誘導体は、一般式 (Π)で示される リファマイシン系抗生物質、又はその薬理学的に許容しうる塩である請求項 1記載の 肝臓疾患治療剤。
[化 4]
Figure imgf000008_0002
" ■ ■ · ( I I ) [式中 R4は水素又は C アルキルカルボ-ル基を示し、 R5は水素、 C アルキル基
1 -3 1 -6 を示す。]
[0031] ここで、「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル
1 - 6
基を指す。
[0032] (4) 前記リファマイシン系抗生物質は、リファンピシン、リファマイシン SV、 3 フ オルミルリファマイシン、リファペンチン、リファマイシン B力もなる群より選ばれる（2)記 載の肝臓疾患治療剤。
[0033] (5) 前記リファマイシン系抗生物質は、リフアブチンである（3)記載の肝臓疾患治 療剤。
[0034] (6) 脂肪性肝炎、ウィルス性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性 肝疾患、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎からなる群より選ばれる肝臓疾患の 治療に用いられる (1)カゝら (5) Vヽずれか記載の肝臓疾患治療剤。
[0035] (6)に記載の肝臓疾患治療剤によれば、肝機能が改善されるから、肝臓疾患を治 療できる。よって、肝臓疾患の進行の結果として起こる肝臓組織中での癌細胞の発 生を予防して、肝臓癌の発症を予防することもできる。
[0036] ここで、 「ウィルス性肝炎」とは、肝炎ウィルスにより引き起こされる肝炎をいい、例え ば、 A型肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎、 D型肝炎及び、 E型肝炎が挙げられる。
[0037] (7) リファマイシン B若しくはリファマイシン Bの誘導体又はその薬理学的に許容し うる塩を有効成分とする肝機能改善剤。
[0038] ここで、「薬理学的に許容しうる塩」とは、肝機能の改善作用が失われていない塩を いい、具体的には、塩酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩等の塩基付加塩が挙げられ る。
[0039] 「有効成分」とは、肝機能の改善効果を示す成分を!ヽぅ。また、肝機能改善剤は、肝 機能の改善効果が失われない限りにお 、て、有効成分以外の成分を含有して!/ヽても よい。
発明の効果
[0040] 本発明の肝臓疾患治療剤によれば、以下のような効果が得られる。
リファマイシン系抗生物質を有効成分としたので、肝臓疾患を治療できる。これによ り、肝臓疾患の進行の結果として発症し得る、肝臓癌を予防することもできる。
リファマイシン系抗生物質が、従来の抗菌剤としての投与量に比べ、少ない投与量 で肝臓疾患を治療できるので、副作用が発生する可能性を低減できる。
[0041] 本発明の肝機能改善剤によれば、以下のような効果が得られる。
リファマイシン系抗生物質を有効成分としたので、肝機能を改善できる。これにより、 例えば、肝臓疾患を治療でき、肝臓疾患の進行の結果として発症し得る、肝臓癌を 予防することちでさる。
リファマイシン系抗生物質が、従来の抗菌剤としての投与量に比べ、少ない投与量 で肝機能を改善できるので、副作用が発生する可能性を低減できる。
[0042] 更に、本発明の肝臓疾患治療剤又は肝機能改善剤によれば、以下のような効果が 得られる。
リファマイシン系抗生物質が消化管力 迅速に吸収されやすぐ消化酵素の影響を 受けにくいので、経口投与できる。
リファマイシン系抗生物質力 例えば、インターフェロンやウルソデォキシコール酸 による治療の効果を奏さな 、患者にぉ ヽてもウィルス性肝炎を治療できる場合がある ように、汎用性が高い。
また、リファマイシン系抗生物質は安価なので、肝臓疾患治療剤又は肝機能改善 剤も安価に提供できるから、患者に与える経済的な負担を軽減できる。
図面の簡単な説明
[0043] [図 1]本発明の実施例の薬剤投与後における、患者の肝機能の経時的変化を示す 図である。
発明を実施するための形態
[0044] 以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明は、リファマイシン系抗生物質及び Z又はリファマイシン系抗生物質の薬理 学的に許容しうる誘導体を有効成分とする肝臓疾患治療剤及び肝機能改善剤に関 する。
[0045] <組成 >
本発明の肝臓疾患治療剤及び肝機能改善剤は、リファマイシン系抗生物質等を有 効成分とする。
[0046] [有効成分]
(リファマイシン系抗生物質）
リファマイシン系抗生物質は、肝臓疾患治療剤又は肝機能改善剤として使用できる 化合物である限りにおいて、特に限定されない。即ち、リファマイシン系抗生物質は、 一般式 (I)又は一般式 (Π)に示される化合物である。ここで、一般式 (I)において、 R1 は水素、 C アルキルカルボ-ル基を示し、 R2は水素、 C アルキルカルボ-ル基
1 -3 1 -3
、ヒドロキシカルボ-ルメチレン基、置換基を有していてもよいアミノカルボ-ルメチレ ン基を示し、 R3は水素、ホルミル基、 C アルコキシィミノ基、置換基を有して!/ヽても
1 - 10
よ 、ピぺラジュルイミノ基を示す。一般式 (Π)にお 、ては、 R4は水素、 C アルキル
1 - 3 カルボ-ル基を示し、 R5は水素、 C アルキル基を示す。
1 -6
[0047] R2における「置換基を有して 、てもよ 、ァミノカルボ-ルメチレン基」は、一般式 (III )で示される基である。ここで 、 R7はそれぞれ、水素、 C アルキル基を示す。
1 -3
[0048] R3における「置換基を有して 、てもよ 、ピぺラジュルイミノ基」は、一般式 (IV)で示 される基である。ここで、 R8〜R15はそれぞれ、水素、 C アルキル基を示し、 R16は
1 -3
水素、 c アルキル基、 C シクロアルキル基、ベンジル基、 2, 4 ジニトロフエ-
1 -6 3-8
ル基を示す。
[0049] ここで、「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル
1 - 6
基を指し、具体的には、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 2—メ チルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 3—メ チルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 2, 2- ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メ チルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 4ーメチルー 1 ペンチル基、 2—メチルー 2 ペンチル基、 3—メチルー 2 ペンチル基、 4ーメチルー 2 ペンチ ル基、 2—メチルー 3 ペンチル基、 3—メチルー 3 ペンチル基、 2, 3 ジメチルー 1—ブチル基、 3, 3 ジメチルー 1—ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1—ブチル基、 2 ーェチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 2 ブチル基、 2, 3 ジメチルー 2 ブ チル基等が挙げられる。
[0050] 「C アルキル基」は、前記 C アルキル基のうち、炭素数が 1〜3個のものを指す
1 -3 1 -6
[0051] 「C アルコキシィミノ基」とは、炭素数 1〜10個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
1 - 10
ル基を指す c アルキル基が、ォキシム基の有する酸素原子に結合したものを指し
1 - 10
、具体的には、メトキシィミノ基、エトキシィミノ基、 1 プロピルォキシィミノ基、 2—プ 口ピルォキシィミノ基、 2—メチルー 1 プロピルォキシィミノ基、 2—メチルー 2—プロ ピルォキシィミノ基、 1ーブチルォキシィミノ基、 2—ブチルォキシィミノ基、 1 ペンチ ルォキシィミノ基、 2 ペンチルォキシィミノ基、 3 ペンチルォキシィミノ基、 2—メチ ルー 1ーブチルォキシィミノ基、 3—メチルー 1ーブチルォキシィミノ基、 2—メチルー 2 ブチルォキシィミノ基、 3—メチルー 2 ブチルォキシィミノ基、 2, 2 ジメチルー 1 プロピルォキシィミノ基、 1一へキシルォキシィミノ基、 2—へキシルォキシィミノ基 、 3 へキシルォキシィミノ基、 1ーォクチルォキシィミノ基、 2—ォクチルォキシィミノ 基、 3—ォクチルォキシィミノ基、 1—ノ -ルォキシィミノ基、 2 ノニルォキシィミノ基、 3 ノ-ルォキシ基、 1—デシルォキシ基、 2 デシルォキシ基、 3 デシルォキシ基 、 2—メチルー 1 ペンチルォキシィミノ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシィミノ基、 4ーメチルー 1 ペンチルォキシィミノ基、 2—メチルー 2 ペンチルォキシィミノ基、 3 ーメチルー 2 ペンチルォキシィミノ基、 4ーメチルー 2 ペンチルォキシィミノ基、 2 ーメチルー 3 ペンチルォキシィミノ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキシィミノ基、 2, 3 ジメチル 1 ブチルォキシィミノ基、 3, 3 ジメチル 1 ブチルォキシィミノ基 、 2, 2—ジメチル 1 ブチルォキシィミノ基、 2—ェチル 1 ブチルォキシィミノ基 、 3, 3 ジメチルー 2 ブチルォキシィミノ基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチルォキシィ ミノ基等が挙げられる。
[0052] 「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3〜8個の環状の脂肪族炭化水素基を指し、
3-8
例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シ クロへプチル基、シクロォクチル基が挙げられる。
[0053] 「C アルキルカルボニル基」とは C アルキル基が、カルボニル基のカルボニル
1 -3 1 -3
炭素に結合したものを指し、例えば、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、 1 プロピルカルボ-ル基、 2—プロピルカルボ-ル基が挙げられる。
[0054] 一般式 (I)で示されるリファマイシン系抗生物質では、 R1としては、水素、メチルカ ルポニル基が好ましぐメチルカルボ-ル基がより好ましぐ R2としては、水素、ヒドロ キシカルボニルメチレン基が好ましぐ R3としては、水素、ホルミル基、オタタノキシイミ ノ基、 4ーメチルビペラジ-ルイミノ基、 4ーシクロペンチルビペラジ-ルイミノ基、 4 ベンジルピペラジ-ルイミノ基、 2, 6 ジメチルー 4 ベンジルピペラジ-ルイミノ基、 2, 4ージ-トロア-リノィミノ基が好ましぐ水素、ホルミル基、 4ーメチルビペラジニル イミノ基、 4 シクロペンチルビペラジニルイミノ基がより好まし 、。
[0055] また、一般式 (Π)で示されるリファマイシン系抗生物質では、 R4としては、水素、メチ ルカルボニル基が好ましぐメチルカルボ-ル基がより好ましぐ R5としては 2—メチル プロピル基が好ましい。
[0056] また、一般式 (I)で示されるリファマイシン系抗生物質では、リファンピシン ( =メ チルカルボ-ル基、 R2 =水素、 R3 = 4—メチルビペラジ-ルイミノ基）、リファマイシン — SV(R1 =メチルカルボ-ル基、 R2 =水素、 R3 =水素）、 3—フオルミルリファマイシ ン（R1 =メチルカルボ-ル基、 R2=水素、 R"=ホルミル基）、リファペンチン（R1 =メ チルカルボ-ル基、 R2 =水素、 R3 = 4—シクロペンチルビペラジ-ルイミノ基）、リファ マイシン Β (Ι^=メチルカルボ-ル基、 R2 =ヒドロキシカルボ-ルメチレン基、 R3 =水 素）が更に好ましぐ式 (Π)であらわされるリファマイシン系抗生物質としては、リフアブ チン (R4=メチルカルボ-ル基、 R5 = 2—メチルプロピル基）が更に好ましい。
[0057] (リファマイシン系抗生物質の薬理学的に許容しうる誘導体）
リファマイシン系抗生物質の薬理学的に許容しうる誘導体は、溶媒 (例えば、水）に 対する溶解度を増加させ、身体への吸収効率を向上できる点で、好ましい。薬理学 的に許容しうる誘導体としては、特に限定されないが、医薬の製剤化において一般 的に用いられている塩や、これらの塩の水和物であってよい。ここで、薬理学的に許 容しうる塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩等が挙げられる。
[0058] 酸付加塩としては、特に限定されな ヽが、例えば、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸 塩、シユウ酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、クェン酸塩、炭酸塩、コハク酸塩、安息香酸 、酢酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、リン酸塩、フマル酸塩、ダルコン酸塩、 p ト ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩が挙げられる。
[0059] 塩基付加塩としては、特に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金 属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、エタノールアミン塩、 トリェチルァミン塩、メチルァミン塩等の有機アミン塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられる
[0060] [添加物]
本発明の肝臓疾患治療剤又は肝機能改善剤は、単独で投与してもよいが、薬理学 的及び製剤学的に許容しうる添加物を更に含む医薬組成物の形態で投与すること が好ましい。薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば賦形剤、崩 壊剤、崩壊補助剤、乳化剤、懸濁剤、分散剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色 素、希釈剤、基材、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、 PH調整剤、安定化剤、噴射剤 、粘着剤が挙げられる。
[0061] 賦形剤としては、ブドウ糖、乳糖、 D—マン-トール、デンプン、結晶セルロース等 が挙げられ、崩壊剤及び崩壊補助剤としては、カルボキシメチルセルロース、デンプ ン、カルボキシメチルセルロースカリウム等が挙げられ、乳化剤、懸濁剤及び分散剤 としては、ステアリン酸ポリオキシル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等 が挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、ポリビュルピロリドン、ゼラチン等が挙げられ、滑沢剤としては、ステア リン酸マグネシウム、ケィ酸アルミニウム、タルク等が挙げられ、コーティング剤として は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール、酸化チタン 等が挙げられ、基材としては、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラ チン、カオリン、グリセリン、精製水、ハードフアット等が挙げられる。
[0062] また、注射用又は点滴用の製剤に用いる添加物では、特に限定されないが、溶解 剤又は溶解補助剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等が 挙げられ、 pH調整剤としては、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基等が挙げられ る。
[0063] <製造方法 >
(リファマイシン系抗生物質の製造方法） 本発明に係るリファマイシン系抗生物質の一例としてのリファマイシン Bは、ストレプ トマィセス メディターレーネィ (Streptomyces mediterranei)か生産する执生物 質の一種であり、ストレプトマイセス メディターレ一ネィの培養液から、公知の方法で 分離できる (特公昭 37— 1697号公報、第 2頁右段 8行〜第 4頁右段 32行参照)。 リファンピシン、リファペンチン、リフアブチン、リファマイシン SV及びこれらの誘導体 は、このリファマイシン Bから、公知の方法によって合成できる（特公昭 62— 41671号 公報 第 2頁左段 30行〜右段 27行;特公昭 62— 41672号公報 第 2頁左段 34行 〜右段 31行;特公昭 62— 41673号公報 第 2頁左段 32行〜右段 29行;特開平 1 149790号公報 第 3頁右下段 12行〜 7頁右上段 7行、第 8頁左下段 4行〜 10頁 左下段 14行；特開平 2 - 304090号公報 第 9段 9行〜第 21段 20行；特開平 2 - 56 487号公報、第 13頁左上段 18行〜 18頁左上段 9行、第 19頁右上段 15行〜 28頁 左上段 13行;特開平 3— 169884号公報、第 17頁右下段 18行〜 22頁左下段 3行、 第 23頁右下段 10行〜 33頁左下段 20行;特開平 4 159283号公報、段落番号 00 38〜0070、 0081〜0107；特開平 4— 230688号公報、段落番号 0065〜0103、 0118〜0147；特開平 4— 247088号公報、段落番号 0076〜0120、 0136〜013 9 ;米国特許第 4, 002, 752号公報参照)。なお、リファマイシン系抗生物質としては ン錠（商品名）」（Sanofi— Aventis社製）、リフアブチンとして「リフアブチン」（U. S. P. Reference Standards社製）、リファマイシン SVとして「リファマイシン SVナトリ ゥム塩」（MP Biomedicals社製)等が市販されており、これらの製品を使用してもよ い。
[0064] <投与の対象となる疾患 >
本発明の肝臓疾患治療剤又は肝機能改善剤は、脂肪性肝炎 (例えば、非アルコー ル性脂肪性肝炎)、ウィルス性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性 肝疾患、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝臓癌等に対して使用できる。こ こで、ウィルス性肝炎としては、例えば、 A型肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎、 D型肝炎、 E 型肝炎が挙げられる。
[0065] 本発明は、以下のような、肝臓疾患の治療方法、及び、肝機能改善方法も提供す る。
[0066] リファマイシン B若しくはリファマイシン Bの誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩 を有効成分とする肝臓疾患治療剤を、肝臓疾患に罹患している対象 (例えば、ヒト、 非ヒト動物）に投与する手順を含む肝臓疾患の治療方法。
[0067] リファマイシン B若しくはリファマイシン Bの誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩 を有効成分とする肝臓疾患治療剤を、対象 (例えば、ヒト、非ヒト動物）に投与する手 順を含む肝機能改善方法。
[0068] [投与方法、投与形態]
本発明に係る肝臓疾患治療剤又は肝機能改善剤のうち、リファンピシン、リファペン チン及びリフアブチンは、既に、結核患者等の極めて多数の患者に使用されている ため、その用法や副作用が熟知されている。よって、本発明の肝臓疾患治療剤又は 肝機能改善剤は、経験に基づき、副作用を抑制できる投与方法、投与形態を選択で きる。
[0069] 本発明に係る肝臓疾患治療剤は、肝臓疾患治療のために使用される既存の様々 な成分と併用できる。具体的には、強力ネオミノファーゲン C、ウルソデォキシコール 酸、プロパゲルマニウム、ダルタチオン、マロチラート、グリチロン酸等の肝臓疾患治 療薬の群より選ばれる少なくとも 1種以上の成分と併用できる。また、インターフェロン ァノレファ（Interferon— α )、インターフェロンァノレファー 2a (Interferon— a—2a) 、インターフェロンアルファ一 2b (Interferon- a—2b)、インターフェロンベータ（In terferon- j8 )等の各種インターフェロン力もなる群より選ばれる少なくとも 1種以上 の成分と併用できる。更に、ラミブジン（Lamivudine)、リバビリン (Ribavilin)等の抗 ウィルス薬の群より選ばれる少なくとも 1種以上の成分と併用できる。
[0070] 本発明の肝臓疾患治療剤又は肝機能改善剤は、経口投与又は非経口投与 (例え ば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射)のいずれの形式でも投与できる。投与形式は、 投与を受ける患者の病状に応じて適宜選択できるが、利便性及び安全性の面から、 経口投与が好ましい。
[0071] 経口投与の場合、リファマイシン系抗生物質は、固体又は液体の製剤、具体的に は、錠剤、顆粒剤、カプセル、粉末、トローチ、溶液、懸濁液、乳液等の形態で、投与 できる。
非経口投与の場合、リファマイシン系抗生物質は、適当な溶媒に溶解させた形態 で、投与できる。
[0072] [投与量]
本発明の肝臓疾患治療剤又は肝機能改善剤の投与量は、対象となる疾患や投与 方法等によって、適宜設定できる。リファンピシンを経口投与する場合、投与量は、約 10〜900mgZ日、好ましくは約 50〜450mgZ日である。また、リフアブチンを経口 投与する場合、投与量は、約 10〜600mgZ日、好ましくは約 20〜300mgZ日であ る。また、リファペンチンを経口投与する場合、投与量は、約 50〜1800mgZ週、好 ましくは約 50〜 1200mgZ週である。
[0073] [投与期間]
本発明の肝臓疾患治療剤又は肝機能改善剤は、投与する患者の症状にもよるが、 毎日継続的に、少なくとも 1ヶ月以上投与することが好ましぐ一年以上投与すること が更に好ましい。
実施例
[0074] <実施例 1 > リファンピシン少量投与による慢性 C型肝炎患者における肝機能改 善治療効果
慢性 C型肝炎 (肝臓疾患の一例)患者 6人に、リファンピシン製剤として「リファジン（ 登録商標）」（第一製薬社製)を、毎日 150mg (lカプセル)経口投与し、各患者の血 液を定期的に採取した。採取した血液中のァラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 値及びァスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)値の測定を行った。
[0075] ここで、本実施例で被検体として選択した患者は、以下のような状態であった。
第 1に、患者 6人のうち、 5人は、肝繊維化力F3〜F4相当の C型肝硬変の患者であ ることが、生検及び血小板数力 推測された。
第 2に、全ての患者が、インターフェロンによる治療が難しいとされる lb型の C型肝 炎ウィルスを保持する慢性 C型肝炎患者であった。患者 4人に対して、インターフエ口 ンによる治療を行ったが、このうちの 1人で治療効果が見られな力つた。また、 4人で、 強い副作用が発生したために、治療を中止した。 第 3に、これら全ての患者に対して、ウルソデォキシコール酸投与による治療を行つ たが、治療効果がみられなかった。
[0076] 図 1は、慢性 C型肝炎患者 6人の ALT値及び AST値の平均値の経時的変化を示 す図である。 ALT値及び AST値は、損傷を受けた肝臓細胞カゝら流出されるァミノトラ ンスフェラーゼの濃度を示すため、これらの値が高いことは、より多くの肝臓細胞が損 傷を受け、肝機能が低下していることを示唆する。
[0077] ALT値の測定は、以下のような方法で行った。
まず、採取した血液力 血清を分離し、この血清を用いて JSCCに準拠した乳酸脱 水素酵素共役 UV法（「日立自動分析装置 7350」、日立ハイテクノロジーズ社製）に より定期的に測定し、 ALT値を算出した。
[0078] また、 AST値の測定は、以下のような方法で行った。
まず、採取した血液力 血清を分離し、この血清を用いて JSCCに準拠したりんご酸 脱水素酵素共役 UV法（「日立自動分析装置 7350」、日立ハイテクノロジーズ社製） により定期的に測定し、 AST値を算出した。
[0079] 図 1に示されるように、 ALT値及び AST値は、投与開始後において、薬剤の投与 前に比べて約 1ヶ月程度で顕著に低下し、その後、 6ヶ月まで低値を維持していた。 なお、 ALT値及び AST値は、 11〜40IUZLが正常値であり、ウィルス性慢性肝炎 患者にお ヽては正常値の上限を超える高値を示すことが多 ヽ。慢性肝炎にお!ヽては 、 ALT値及び AST値が低下すると、肝炎の症状が改善されたものと一般的に判断さ れている。従って、この結果から、薬剤投与によって、肝機能が改善され、ウィルス性 肝炎の症状が改善されて 、ることがわ力つた。
[0080] また、この薬剤は、経口投与によっても、ウィルス性肝炎の症状を充分に改善できる ことが分力つた。リファンピシンは、 lb型の C型肝炎ウィルスを保持する慢性 C型肝炎 患者に対しても、効果的に肝炎の症状を改善できた。
[0081] リファンピシンの投与による副作用としては、肝障害、胃腸障害、血液障害、発疹、 発熱等が知られている。し力しながら、本実施例においてリファンピシンを投与した患 者 6人では、これらの副作用は発見されな力つた。また、本実施例の評価期間終了 後も、数年間に亘り、これらの患者にリファンピシンを投与したが、副作用は発生せず 、長期間にわたり ALT値及び AST値が低い状態が維持され、肝臓癌の発症もみら れなかった。
[0082] 以上の結果より、リファンピシンが慢性 C型肝炎において、肝機能改善剤としての作 用を有することが明らかになった。
[0083] また、肝臓疾患治療剤及び肝機能改善剤としてのリファンピシンの投与量は、結核 治療剤としての投与量 (例えば、約 450mg、 1日 1回）に比べ大幅に少なくても、肝臓 疾患治療効果及び肝機能改善効果を奏することが分力つた。
[0084] <実施例 2> リファンピシンの投与による肝庇護効果（1)
コンカナノくリン A (ConA)により誘導されるマウスのウィルス性肝炎モデルにより、リ ファンピシンの肝庇護効果を評価した。即ち、リファンピシン製剤として「GK— 001」 ( Lupin Limited社製）を、 50mgZkg'day、 100mg/kg-day,及び 200mgZkg' dayの投与量で、各群 8匹のマウスに 4日間連続して経口投与した。 4日目の投与か ら 1時間後にリン酸生理食塩水（PBS)に溶解させた 0. 2mgの ConAを、尾静脈から 投与した。同様の操作は、 200mgZkgの GK— 001を一回のみ投与した群のマウス 、及び、 GK— 001を投与しなかった群のマウスについても行った。 ConAの投与の 2 4時間後、マウスに麻酔を施し、動脈血を採取した。血中の ALT値、 AST値、及び 血中乳酸脱水素酵素 (LDH)値を測定した。
[0085] LDH値は、採取した血液力 血清を分離し、この血清を用いて JSCCに準拠したパ ラニトロフエ-ルホスフェート基質法（「自動分析装置 7170」、日立製作所社製）によ りの測定、算出した。
[0086] 以上の結果を表 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000019_0001
平均値土標準偏差 （母数 8 )
* p < 0 . 0 5、 * * p < 0 . 0 1 、 C o n A投与 （+ ) に対して） [0087] 表 1より、リファンピシンを投与した群においては、投与量が増加するに従って、 AL T値、 AST値、及び LDH値が有意に低下していることが分かる。この結果より、リファ ンピシン力 ConAにより誘導される肝機能の低下を抑制していることが示唆された。
[0088] <実施例 3 > リファンピシンの投与による肝庇護効果（2)
ガラクトサミン (Gal)により誘導されるラットのウィルス性肝炎モデルにより、リファンピ シンの肝庇護効果を評価した。即ち、リファンピシン製剤として、「GK— 001」 (Lupin Limited社製）を、 50mg/kg'dayゝ lOOmg/kg'dayゝ及び 200mg/kg · dayの 投与量で、各群 8匹のラットに 4日間連続して経口投与した。 4日目の投与から 1時間 後に生理食塩水に溶解させた 350mgZkgの Galを、腹腔内に投与した。同様の操 作は、 200mgZkgの GK—001を一回のみ投与した群のラット、及び、 GK—001を 投与しな力つた群のラットについても行った。 Galの投与の 24時間後、ラットに麻酔を 施し、動脈血を採取した。血中の ALT値、 AST値、及び LDH値を測定した。結果を 表 2に示す。
[表 2]
Figure imgf000020_0001
平均値土標準偏差 （母数 8 )
* p < 0 . 0 5、 * * p < 0 . 0 1
( G K - 0 0 1投与量 0 m g / k g · d a y、 G a l投与 （+ ) に対して）
[0089] 表 2より、リファンピシンを投与した群においては、投与量が増加するに従って、 AL T値、 AST値、及び LDH値が有意に低下していることが分かる。この結果より、リファ ンピシン力 Galにより誘導される肝機能の低下を抑制していることが示唆された。

Claims

請求の範囲
[1] リファマイシン B若しくはリファマイシン Bの誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩 を有効成分とする肝臓疾患治療剤。
[2] 前記リファマイシン B又はリファマイシン Bの誘導体は、一般式（I)で示されるリブアマ イシン系抗生物質、又はその薬理学的に許容しうる塩である請求項 1記載の肝臓疾 患治療剤。
[化 1]
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0001
[式中 R1は水素又は C アルキルカルボ二ル基を示し、 R2は水素、 C アルキル力
1 -3 1 - 3
ルポ二ル基、ヒドロキシカルボニルメチレン基又は置換基を有して!/、てもよ!/、ァミノ力 ルポニルメチレン基を示し、 R3は水素、ホルミル基、 C アルコキシィミノ基又は置
1 - 10
換基を有していてもよいピぺラジュルイミノ基、 2 4—ジニトロア二リノイミノ基を示す。 ]
[3] 前記リブアマイシン B又はリファマイシン Bの誘導体は、一般式（II)で示されるリファ マイシン系抗生物質、又はその薬理学的に許容しうる塩である請求項 1記載の肝臓 疾患治療剤。
[化 2]
訂正された用紙 (規則 91)
Figure imgf000022_0001
[式中 R4は水素又は C アルキルカルボ二ル基を示し、 R5は水素、 C アルキル基
1 -3 1 - 6
を示す。 ]
[4] 前記リファマイシン系抗生物質は、リファンピシン、リファマイシン一 SV、 3—フオノレミ ノレリファマイシン、リファペンチン、リファマイシン B力 なる群より選ばれる請求項 2記 載の肝臓疾患治療剤。
[5] 前記リファマイシン系抗生物質は、リフアブチンである請求項 3記載の肝臓疾患治 療剤。
[6] 脂肪性肝炎、ウィルス性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾 患、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎からなる群より選ばれる肝臓疾患の治療 に用いられる請求項 1から 5いずれか記載の肝臓疾患治療剤。
[7] リファマイシン B若しくはリファマイシン Bの誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩 を有効成分とする肝機能改善剤。
訂正された用紙 (規則 91》
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